Особенности экспрессии рецепторов эпидермального фактора и белка STATI в уротелиальных опухолях мочевого пузыря тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Шалавин, Илья Анатольевич

• Шалавин, Илья Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шалавин, Илья Анатольевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Морфогенетические особенности уротелиальных опухолей мочевого пузыря.

1.1.1. Гистологическая характеристика уротелиальных новообразований

1.1.2. Генетическая характеристика уротелиальных опухолей.

1.2. Экспрессия белков опухолевого роста в уротелиальных опухолях.

1.2.1. Рецепторы эпидермальных факторов роста.

1.2.1.1. Особенности активации РЭФР.

1.2.1.2. Условия активации с-егЬВ-2.

1.2.1.3. Мутации внутриклеточного компонента РЭФР в злокачественных новообразованиях.

1.2.1.4. Мутации РЭФР и эффективность антагонистов РЭФР при РМП.

1.2.1.5. Структурная взаимосвязь РЭФР и сигнальных белков.

1.2.1.6. Сигнальный путь Ras/MAPK и белки She, Grb2.

1.2.1.7. Сигнальные пути JAK/STAT.

1.2.1.8. Семейство киназ Src.

1.2.1.9. Фосфолипаза D, фосфолипаза Су и PI3-K.

1.2.1.10. Прогностическое значение РЭФР при РМП.:.

1.2.2. Белки STAT и опухолевая трансформация.

1.2.3. Экспрессия низкомолекулярного цитокератина 20.

1.2.4. Экспрессия белка Р53 и онкогенез уротелиальных опухолей.

1.2.5. Маркер пролиферации Ki-67.

Глава 2. Материал и методика исследования.

2.1. Гистологический метод.

2.2. Иммуногистохимический метод.

2.3. Статистический метод.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Гистологическая характеристика уротелиальных опухолей.

3.1.1. Инвертированная уротелиальная папиллома.

3.1.2. Уротелиальная опухоль низкого злокачественного потенциала.

3.1.3. Инвазивная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности.

3.1.4. Инвазивная уротелиальная карцинома высокой степени злокачественности.

3.1.5. Уротелиальная карцинома с инвазией в мышечную оболочку.

3.2. Иммуногистохимическая характеристика уротелиальных опухолей.

3.2.1. Экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста — 1.

3.2^2. Экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста - 2.

3.2.3. Экспрессия STAT1.

3.2.4. Экспрессия цитокератина 20.

3.2.5. Экспрессия Р53.

3.2.6. Экспрессия Ki-67.

3.2.7. Диагностическое значение иммуногистохимических маркеров.

3.3. Значение РЭФР, белка STAT1 и регуляторов клеточного цикла в онкогенезе уротелиальных опухолей.

3.3.1. Влияние факторов STAT1 и Р53 на опорные структуры.

3.3.2. Влияние РЭФР, белка STAT1 и регуляторов клеточного цикла на пролиферативную активность.

3.4. Прогностическое значение экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста и регуляторов клеточного цикла.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности экспрессии рецепторов эпидермального фактора и белка STATI в уротелиальных опухолях мочевого пузыря»

Актуальность проблемы

В настоящее время уротелиальные опухоли занимают седьмое — десятое место в структуре злокачественных новообразований (Суринов А.Е., 2006). Темпы прироста заболеваемости уротелиальными опухолями постоянно увеличиваются, составляя 40 — 49% в десятилетнем интервале. Ежегодно в России от рака мочевого пузыря (РМП) умирают 7,4 тысячи человек (Аксель Е.М., 2005). Высокая смертность от РМП свидетельствует о неэффективности терапевтического вмешательства, и диктует необходимость исследования молекулярных механизмов опухолевой прогрессии.

Неопластическая трансформация представляет собой результат разбалан-сировки протоонкогенных рецептор — опосредованных механизмов и функционального состояния системы подавления опухолевого роста (Vogelstein В., Kinzler К. W., 1993).

Известно, что активация системы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР) может быть связана с прогрессией и неблагоприятным прогнозом мышечноинвазивного уротелиального рака мочевого пузыря (Chow N.H., Chan S. Н. et al., 2001). Рецептор c-erbB-2 для проявления своего онкогенного потенциала должен обязательно активироваться другой рецепторной молекулой, связанной с лигандом (Shankaran Н., Wiley Н. et al., 2008). В отсутствии второй поддерживающей разновидности РЭФР неопластическая трансформация предполагается не высокой. Мало изучена роль одиночной экспрессии c-erbB-2 в индукции пролиферации клеток при РМП.

По литературным данным роль белков STAT в неопластической трансформации клетки противоречива. С одной стороны, при стимуляции цитокина-ми белки STAT способствуют клеточной дифференцировке и остановке клеточного цикла (Egwuagu С.Е. et al., 2006). С другой стороны, экспрессия STAT приводит к индукции пролиферации и блокированию апоптоза в клетках (Lassmann S. et al., 2007; Wu F. et al., 2008). Факторы STAT1 могут быть активированы рецепторами эпидермального фактора роста (Park O.K., Schaefer Т. S. et al., 1996; Xia L., Wang L. et al., 2002). В тоже время анализ литературы не выявил экспериментальных свидетельств участия STAT1 в сигналинге РЭФР в уротелиальных новообразованиях. В данное время отсутствуют сведения, связывающие экспрессию белков STAT1 со стадией и степенью злокачественности РМП, представляющих важные гистологические критерии прогрессии уротелиальных опухолей.

Основной проблемой оперативного лечения уротелиальных опухолей мочевого пузыря остается высокая частота рецидивирования. Неинвазивные Та опухоли рецидивируют у 35 - 71% больных (Мартов А.П., Гущин Б. JI. и др., 2004). Пациенты с поверхностными Та-Т1 опухолями для выявления рецидивов вынуждены проходить многократные цистоскопические исследования.

В последнее время ведутся поиски маркеров, позволяющих прогнозировать клиническое течение рака мочевого пузыря у конкретного больного. Подобными молекулярными показателями могут быть рецепторы эпидермального фактора роста, регуляторы клеточного цикла Р53 и Ki-67, поскольку имеются сообщения, что они могут быть связанными с рецидивированием, метастазиро-ванием и низкой выживаемостью (Habuchi Т., Marberger М. et al., 2005). Однако результаты различных исследований противоречат друг другу, прогностическая значимость этих факторов рядом авторов оспаривается (Jimenez R.E., Hussain М. et al., 2001; Peyromaure M., Weibing S. et al., 2002)1

Таким образом, актуальность темы настоящей диссертации обусловлена высокой распространенностью эпителиальных опухолей мочевого пузыря, их частым рецидивированием после оперативного лечения и неопределенностью многих аспектов онкогенеза уротелиальных новообразований.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явился анализ молекулярных механизмов, лежащих в основе злокачественной трансформации неинвазивных и инвазив-ных уротелиальных опухолей мочевого пузыря.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение особенностей экспрессии РЭФР (EGFR, с-егЬВ-2) и фактора STAT1 в неинвазивных и инвазивных опухолях низкой и высокой степени злокачественности;

2. Исследование взаимосвязи между экспрессией РЭФР, фактора STAT1 и пролиферативной активностью клеток в новообразованиях мочевого пузыря;

3. Изучение типоспецифической экспрессии измененного белка Р53 в группах уротелиальных опухолей отличающихся по прогнозу, стадии и степени злокачественности;

4. Изучение экспрессии цитокератина 20 в неинвазивных и инвазивных уротелиальных опухолях низкой и высокой степени злокачественности и ее зависимость от факторов STAT1 и Р53;

5. Оценка корреляции клинического течения и экспрессии РЭФР, транскрипционного фактора STAT1, низкомолекулярного цитокератина 20, белка Р53 и пролиферативной активности клеток (по белку Ki-67).

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное изучение экспрессии рецепторов эпи-дермального фактора роста EGFR, с-егЬВ-2 и транскрипционного фактора STAT1 в новообразованиях мочевого пузыря. Показано, что интенсивность и локализация экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста положительно коррелируют друг с другом и с пролиферативной активностью опухоли.

Впервые установлено, -что транскрипционный фактор STAT1 принимает участие в опухолевой трансформации неинвазивных опухолей и Т1 карцином низкой степени злокачественности за счет индукции пролиферации. Выявлена экспрессия белка STAT1 на плазматической мембране и в цитоплазме опухолевых клеток. Показана роль фактора STAT1 в сигналинге рецептора с-егЬВ-2.

Впервые получены экспериментальные данные, подтверждающие положительное влияние транскрипционного фактора STAT1 на экспрессию опорного цитокератина 20 в уротелиальных опухолях мочевого пузыря. Установлено, что сцепление опухолевых клеток между собой и их инвазивные свойства определяются состоянием цитоскелета низкомолекулярных цитокератинов. Показано, что патологическая экспрессия цитокератина 20 связана со стадией и степенью злокачественности.

Показано, что функциональная недостаточность опухолевого супрессора р53 является важным звеном онкогенеза неинвазивных и инвазивных карцином низкой степени злокачественности. Экспрессия Р53 коррелирует с интенсивностью и локализацией экспрессии с-егЬВ-2, что свидетельствует о сопряженности активации протоонкогенной рецепции эпидермальных факторов роста и подавления систем опухолевой супрессии.

Доказана взаимосвязь иммуногистохимических особенностей уротелиальных опухолей и прогноза заболевания. Установлено, что диффузный тип экспрессии рецептора с-егЬВ-2, патологическая реакция с СК20 и интенсивная экспрессия измененного белка Р53 коррелируют с частотой рецидивирования.

Теоретическая и практическая ценность исследования

В настоящем исследовании показана роль рецепторов эпидермального фактора роста в онкогенезе неинвазивных и инвазивных уротелиальных опухолей мочевого пузыря. Установлено, что в неинвазивных опухолях и Т1 карциномах экспрессируются рецепторы с-егЬВ-2 и транскрипционные факторы STAT.

Полученные результаты обращают внимание на важность дальнейшей иммуноморфологической оценки механизмов сигналинга рецепторов эпидермального фактора роста. Распространенность экспрессии рецепторов с-егЬВ-2, определяемая по интенсивности и локализации, и транскрипционного фактора STAT1 в неинвазивных и инвазивных уротелиальных опухолях достаточно высокая.

При продолжающихся исследованиях эффективности и безопасности применения антагонистов РЭФР и ингибиторов транскрипционных факторов представляется важным применение иммуногистохимической методики для оценки чувствительности новообразования к селективным лекарственным средствам.

В работе показано, что синтез цитокератинов влияет на инвазивные свойства и степень атипии опухолевых клеток. В связи с этим подчеркивается необходимость дальнейшего исследования роли цитоскелета низкомолекулярных цитокератинов в прогрессии уротелиальных новообразований.

Представленный комплексный иммуногистохимический подход к морфологическому исследованию операционного материала уротелиальных опухолей позволяет объективизировать оценку стадии и степени злокачественности новообразования. Описанная типоспецифическая экспрессия с-егЬВ-2, цитокера-тина 20 и белка Р53 могут быть использованы для прогнозирования течения и определения тактики лечения пациентов с неинвазивными опухолями и Т1 карциномами мочевого пузыря.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Выявление рецепторов эпидермального фактора роста и белка STAT1 позволяет дать патогенетическую прогностическую оценку различных уротелиальных опухолей мочевого пузыря. Биологическое поведение неинвазивных и инвазивных опухолей также определяется состоянием цитоскелета по экспрессии низкомолекулярных цитокератинов (СК20), пролиферативной активностью клеток (Ki-67) и связано со степенью повреждения системы опухолевой супрессии р53.

2. Уротелиальные опухоли характеризуются тремя видами --экспрессии EGFR: нормальным, базальным и диффузным. В качестве наиболее информативного показателя следует рассматривать диффузный тип экспрессии EGFR, так как он не встречается в уротелиальных папилломах, слабо выражен в опухоли низкого злокачественного потенциала и преобладает в мышечноинвазив-ных карциномах высокой степени злокачественности. Интенсивная экспрессия EGFR при диффузном типе ее локализации характеризует высокий уровень рецидивирования уротелиальных новообразований.

3. Рецепторы с-егЬВ-2 в уротелиальных опухолях характеризуются тремя видами экспрессии: нормальным, поверхностным и диффузным. Диффузный тип экспрессии с-егЬВ-2 является наиболее информативным показателем. Диффузная экспрессия с-егЬВ-2 преобладает в рецидивных новообразованиях и характеризует неблагоприятный иммунофенотип опухоли. Показатели экспрессии EGFR и с-егЬВ-2 сильно коррелируют друг с другом.

4. Белок STAT1 характеризуется двумя типами реакции: отрицательной и положительной, в форме цитоплазматического окрашивания. Положительная реакция со STAT1 обратно коррелирует со стадией и степенью злокачественности уротелиальных опухолей и преобладает в неинвазивных Та опухолях и Т1 карциномах низкой степени злокачественности. В Т2 карциномах и РМП высокой степени злокачественности доминирует отрицательная реакция.

5. Особенности экспрессии белковых молекул позволяют проводить дифференциальную диагностику новообразований мочевого пузыря, отражают вероятность рецидивирования и могут использоваться в качестве прогностических иммуногистохимических маркеров.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Шалавин, Илья Анатольевич

Выводы

1. Выявление рецепторов эпидермального фактора роста и белка STAT1 позволяет дать патогенетическую прогностическую оценку различных уротелиальных опухолей мочевого пузыря. Биологическое поведение неинвазивных и инвазивных опухолей также определяется состоянием цитоскелета по экспрессии ни'зкомолекулярных цитокератинов (СК20), пролиферативной активностью клеток (Ki-67) и связано со степенью повреждения системы опухолевой супрессии р53.

2. Уротелиальные опухоли характеризуются тремя видами экспрессии EGFR: нормальным, базальным и диффузным. В качестве наиболее информативного показателя следует рассматривать диффузный тип экспрессии EGFR, так как он не встречается в уротелиальных папилломах, слабо выражен в ОНЗП и преобладает в мышечноинвазивных карциномах высокой степени злокачественности. Интенсивная экспрессия EGFR при диффузном типе, ее локализации характеризует высокий уровень рецидивирования уротелиальных новообразований.

3. Рецепторы с-егЬВ-2 в уротелиальных опухолях характеризуются тремя видами экспрессии: нормальным, поверхностным и диффузным. В качестве наиболее информативного показателя следует рассматривать диффузный тип экспрессии с-егЬВ-2, поскольку частота диффузного типа экспрессии с-егЬВ-2 возрастает в ряду Та — Т1 — Т2 опухолей и последовательности: карциномы низкой степени злокачественности — карциномы высокой степени злокачественности. Диффузная экспрессия с-егЬВ-2 преобладает в рецидивных новообразованиях и сильно коррелирует с экспрессией EGFR.

4. Белок STAT1 характеризуется двумя типами реакции: отрицательной и положительной, в форме цитоплазматического окрашивания. Положительная реакция со STAT1 обратно коррелирует со стадией и степенью злокачественности уротелиальных опухолей. Положительная реакция со STAT1 преобладает в неинвазивных Та опухолях и Т1 карциномах низкой степени злокачественности, тогда как в Т2 карциномах и РМП высокой степени злокачественности доминирует отрицательная реакция.

5. Уротелиальные новообразования обладают двумя видами экспрессии измененного белка Р53: слабой и интенсивной. Наибольшую ценность представляет интенсивная экспрессия Р53, так как она преобладает в инвазивных карциномах (Т1) высокой степени злокачественности и всех мышечноинвазивных карциномах (Т2). Нарушение функционирования системы Р53 и транскрипционный фактор STAT1 связаны с процессами онкогенеза неинвазивных и Т1 опухолей низкой степени злокачественности, увеличивая синтез опорных ци-токератинов, повышающих клеточную жизнеспособность.

6. Для уротелиальных опухолей мочевого пузыря свойственны два вида экспрессии СК20: нормальный и патологический. В качестве наиболее информативного показателя следует рассматривать патологический тип экспрессии СК20, так как он не встречается в уротелиальных папилломах, выражен в ОНЗП, и доминирует в Т2 карциномах и карциномах высокой степени злокачественности. Проявление инвазивных свойств уротелиальной опухоли сопровождается патологической экспрессией СК20.

7. Особенности экспрессии белковых молекул позволяют проводить дифференциальную диагностику новообразований мочевого пузыря. Т1 карциномы низкой степени злокачественности характеризуются экспрессией с-егЬВ-2, STAT1 и низкомолекулярного цитокератина СК20. В инвазивных опухолях высокой степени злокачественности отмечаются высокие уровни СК20 и Р53, а для мышечноинвазивного РМП свойственна диффузная экспрессия EGFR практически при полном отсутствии иммунореактивности со STAT1.

8. Диффузный тип экспрессии рецептора с-егЬВ-2, патологическая реакция с СК20 и интенсивная экспрессия измененного белка Р53 в неинвазивных и инвазивных опухолях мочевого пузыря отражают вероятность рецидивирования и могут использоваться в качестве прогностических иммуногистохимических маркеров.

Практические рекомендации

Иммуногистохимическое исследование является дополнительным критерием дифференциальной диагностики неинвазивных и инвазивных карцином, а также уротелиальных опухолей низкой и высокой степени злокачественности. В неинвазивных опухолях мочевого пузыря преобладает нормальная экспрессия c-erbB-2, СК20, в мышечноинвазивных карциномах выявляется диффузный тип экспрессии EGFR. В уротелиальных опухолях низкой степени злокачественности доминирует положительная реакция со STAT1 и слабая экспрессия Р53, тогда как высокая степень злокачественности характеризуется отрицательной реакцией со STAT1 и интенсивной экспрессией измененного белка Р53.

Локализация и интенсивность экспрессии онкомаркеров характеризуют агрессивный фенотип уротелиальных новообразований и рекомендуются для прогнозирования клинического течения РМП. Диффузная экспрессия с-егЬВ-2, патологический тип экспрессии СК20 и интенсивная экспрессия Р53 представляют собой высоковоспроизводимые качественные показатели, указывающими на вероятность раннего рецидива опухоли. Высокие значения пролиферативной активности, определяемые по ядерному белку Ki-67, количественно подтверждают склонность к вторичному росту уротелиальных карцином.

Широкое распространение селективных фармацевтических препаратов в онкологической практике приводит к необходимости индивидуального подбора лекарственных средств. Иммуногистохимическое исследование на с-егЬВ-2 рекомендуется для оценки чувствительности опухолевой ткани к низкомолекулярным ингибиторам и антителам к РЭФР.

Адъювантная иммунотерапия уротелиальных опухолей должна сопровождаться иммуногистохимическим анализом системы рецепции цитокинов. Положительная реакция со STAT1 в неинвазивных уротелиальных опухолях и Т1 карциномах НСЗ может служить показанием для применения интерферона и вакцины БЦЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шалавин, Илья Анатольевич, 2009 год

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология.-2005.-№1.-С. 6-9.

2. Андреева Ю.Ю., Завалишина JI. Э., Петров А. Н. и др. Значимость экспрессии онкопротеина her-2/neu и компонента межклеточного матрикса тенас-цина для метастатической активности рака мочевого пузыря // Онкоурология.-2007.-№ 1.-С. 37-40.

3. Гистологическая классификация опухолей мочевого пузыря / Ф.К.Мостофи, Л.Г.Собин, Г.Торлони; ВОЗ. Международная гистологйческая классификация опухолей Т. 10. 1977. -С. 15-20.

4. Здравоохранение в России, 2005 : стат. сб. / А.Е.Суринов; Росстат.-Росстат, 2006.-С.60-61.

5. Магер В.О., Казанцева Н. В. Прогностическое значение биологических маркеров у больных поверхностным и инвазивным раком мочевого пузыря // 0нкоурология.-2006.~№ 4.-С. 30-35.

6. Мартов А.П., Гущин Б. JL, Гнатюк А. П. Ранняя повторная цистоскопия и биопсия в диагностике рака мочевого пузыря // Урология.-2004.-№3.-С. 54-58.

7. Маслюкова ЕА., Пожарисский К. М., Карелин М. И. и др. Роль Ki-67, му-тантного гена-супрессора р53 и онкопротеина HER-2neu в прогнозе и клиническом течении рака мочевого пузыря // Вопр. 0нкол.-2006.~т. 52, Вып 6.-С. 643648.

8. Матвеев Б. П., Фигурин К. М., Карякин О. Б. Рак мочевого пузыря-М.-Вердана, 2001.-С.91

9. Andius P., Johansson S. L., Holmang S. Prognostic factors in stage T1 bladder cancer: tumor pattern (solid or papillary) and vascular invasion more important than depth of invasion //Urology .-2007.-Vol. 70, Issue 4.-P. 758-762.

10. Batzer A.G., Rotin D., Urena J. M. et al. Hierarchy of binding sites for Grb2 and She on the epidermal growth factor receptor // Mol. Cell Biol.-1994.-Vol. 14, Issue 8.-P. 5192-5201.

11. Belsches A.P., Haskell M. D., Parsons S. J. Role of c-Src tyrosine kinase in

12. EGF-induced mitogenesis //Front Biosci.-1997.-Vol. 2, P. d501-d518.

13. Berclaz G., Altermatt H. J., Rohrbach V. et al. EGFR dependent expression of STAT3 (but not STAT1) in breast cancer // Int. J. Oncol.-2001.-Vol. 19, Issue 6.-P. 1155-1160.

14. Bohm M., Kleine-Besten R., Wieland I. Loss of heterozygosity analysis on chromosome 5p defines 5pl 3-12 as the critical region involved in tumor progression of bladder carcinomas // Int. J. Cancer.-2000.-Vol. 89, Issue 2.-P. 194-197:1. V V * '

15. Bousquet O., Ma L., Yamada S. et al. The nonhelical tail domain of keratin 14 promotes filament bundling and enhances the mechanical properties of keratin intermediate filaments in vitro // J. Cell Biol.-2001.-Vol. 155, Issue 5.-P. 747-754.

16. Bouyain S., Longo P. A., Li S. et al. The extracellular region of ErbB4 adopts a tethered conformation in the absence of ligand // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-2005.-Vol. 102, Issue 42.-P. 15024-15029.

17. Bozlu M., Orhan D., Baltaci S. et al. The prognostic value of proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 and nucleolar organizer region in transitional cell carcinoma of the bladder30 // Int. Urol. Nephrol.-2002.-Vol. 33, Issue l.-P. 59-66.

18. Bridger J.M., Kill I. R., Lichter P. Association of pKi-67 with satellite DNA of the human genome in early G1 cells // Chromosome. Res.-1998.-Vol. 6, Issue l.-P. 13-24.

19. Broussard J.N., Tan P. H., Epstein J. I. Atypia in inverted urothelial papillomas: pathology and prognostic significance // Hum. Pathol.-2004.-Volv35, Issue 12.-P. 1499-1504.

20. Brown F.M. Urine cytology. It is still the gold standard for screening? // Urol. Clin. North Am.-2000.-Vol. 27, Issue l.-P. 25-37.

21. Burgess A.W., Cho H. S., Eigenbrot C. et al. An open-and-shut case? Recent insights into the activation of EGF/ErbB receptors // Mol. Cell.-2003.-Vol. 12, Issue 3.-P. 541-552.

22. Bush C., Price P., Norton J. et al. Proliferation in human bladder carcinomameasured by Ki-67 antibody labelling: its potential clinical importance // Br. J. Can-cer.-1991.-Vol. 64, Issue 2.-P. 357-360.

23. Bykov V.J., Issaeva N., Shilov A. et al. Restoration of the tumor suppressor function to mutant p53 by a low-molecular-weight compound // Nat. Med.-2002.-Vol. 8, Issue 3.-P. 282-288.

24. Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science.-2002.-Vol. 296, Issue 5573.-P. 1655-1657.

25. Carpenter C.L., Auger K. R., Chanudhuri M. et al. Phosphoinositide 3-kinase is activated by phosphopeptides that bind to the SH2 domains of the 85-kDa subunit // J. Biol. Chem.-1993.-Vol. 268, Issue 13.-P. 9478-9483.

26. Casalini P., Iorio M. V., Galmozzi E. et al. Role of HER receptors family in development and differentiation // J. Cell Physiol.-2004.-Vol. 200, Issue 3.-P. 343350.

27. Chan K.W., Lam K. Y., Srivastava G. Accumulation of p53 protein in inverted transitional cell papilloma of the urinary bladder // Clin. Mol. Pathol.-1996.-Vol. 49, Issue l.-P. M43-M45.

28. Chang J.H., Gill S., Settleman J. et al. c-Src regulates the simultaneous rearrangement of actin cytoskeleton, pl90RhoGAP, and pl20RasGAP following epidermal growth factor stimulation // J. Cell Biol.-1995.-VoL 130, Issue 2.-P. 355-368.

29. Chattopadhyay A., Vecchi M., Ji Q. et al. The role of individual SH2 domains in mediating association of phospholipase C-gammal with the activated EGF receptor//J. Biol. Chem.-1999.-Vol. 274, Issue 37.-P. 26091-26097.

30. Cheng L., Darson M., Cheville J. C. et al. Urothelial papilloma of the bladder. Clinical and biologic implications // Cancer.-1999.-Vol. 86, Issue lO.-Pi 2098-2101.

31. Cheng L., Neumann R. M., Bostwick D. G. Papillary urothelial neoplasms of low malignant potential. Clinical and biologic implications // Cancer.-1999.-Vol. 86, Issue 10.-P. 2102-2108.

32. Cheng L., Neumann R. M., Weaver A. L. et al. Grading and staging of bladder carcinoma in transurethral resection specimens. Correlation with 105 matched cystectomy specimens //Am. J. Clin. Pathol.-2000.-Vol. 113, Issue 2.-P. 275-279.

33. Cho H.S., Mason K., Ramyar К. X. et al. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab // Nature.-2003.-Vol. 421, Issue 6924.-P. 756-760.

34. Chopin D.K., Gattegno B. Superficial bladder tumors // Eur. Urol.-2002.-Vol. 42, Issue 6.-P. 533-541.

35. Chow N.H., Chan S. H., Tzai T. S. et al. Expression profiles of ErbB family receptors and prognosis in primary transitional cell carcinoma of the urinary bladder // Clin. Cancer Res.-2001 .-Vol. 7, Issue 7.-P. 1957-1962.

36. Christoph F., Weikert S., Wolff I. et al. Urinary cytokeratin 20 mRNA expression has the potential to predict recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder// Cancer Lett.-2007.-Vol. 245, Issue 1-2.-P. 121-126.

37. Chu P., Wu E., Weiss L. M. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in epithelial neoplasms: a survey of 435 cases // Mod. Pathol.-2000.-Vol. 13, Issue 9.-P. 962-972.

38. Clasen S., Schulz W. A., Gerharz C. D. et al. Frequent and heterogeneous expression of cyclin-dependent kinase inhibitor WAFl/p21 protein and mRNA in urothelial carcinoma //Br. J. Cancer.-1998.-Vol. 77, Issue 4.-P. 515-521.

39. Comperat E., Camparo P., Haus R. et al. Immunohistochemical expression of p63, p53 and MtB-1 in urinary bladder carcinoma. A tissue microarray study of 158 cases//Virchows Arch.-2006.-Vol. 448, Issue 3.-P. 319-324. • ; .

40. Connett J.M., Hunt S. R., Hickerson S. M. et al. Localization of IFN-gamma-activated Statl and IFN regulatory factors 1 and 2 in breast cancer cells // J. Interferon Cytokine Res.-2003.-Vol. 23, Issue 1 l.-P. 621-630.

41. Coulombe P.A., Omary M. B. 'Hard' and 'soft' principles defining the structure, function and regulation of keratin intermediate filaments // Curr. Opin. Cell Biol.2002,-Vol. 14, Issue l.-P. 110-122.

42. Coulombe P.A., Wong P. Cytoplasmic intermediate filaments revealed as dynamic and multipurpose scaffolds //Nat. Cell Biol.-2004.-Vol. 6, Issue 8.-P. 699-706.

43. Daly RJ. Take your partners, please—signal diversification by the erbB family of receptor tyrosine kinases // Growth Factors.-1999.-Vol. 16, Issue 4.-P. 255-263.

44. David M., Wong L., Flavell R. et al. STAT activation by epidermal growth factor (EGF) and amphiregulin. Requirement for the EGF receptor kinase but not for tyrosine phosphorylation sites or JAK1 // J. Biol. Chem.-1996.-Vol. 271, Issue 16.-P. 9185-9188.

45. DePianto D., Coulombe P. A. Intermediate filaments and tissue repair // Exp. Cell Res.-2004.-Vol. 301, Issue l.-P. 68-76.

46. Desai S., Lim S. D., Jimenez R. E. et al. Relationship of cytokeratin 20 and CD44 protein expression with WHOflSUP grade in pTa and pTl papillary urothelial neoplasia//Mod. Pathol.-2000.-Vol. 13, Issue 12.-P. 1315-1323.

47. Dimberg A., Karlberg I., Nilsson K. et al. Ser727/Tyr701 -phosphorylated Statl is required for the regulation of c-Myc, cyclins, and p27Kipl associated with ATRA-induced G0/G1 arrest of U-937 cells // Blood.-2003.-Vol. 102, Issue 1 .-P. 254-261.

48. Djordjevic S., Driscoll P. C. Structural insight into substrate specificity and regulatory mechanisms of phosphoinositide 3-kinases // Trends Biochem. Sci.-2002.-Vol. 27, Issue 8.-P. 426-432.

49. Du J., Wilson P. D. Abnormal polarization of EGF receptors and autocrine stimulation of cyst epithelial growth in human ADPKD // Am. J. Physiol.-1995.-Vol. 269, Issue 2 Pt l.-P. C487-C495.

50. Duchrow M., Schmidt M. H., Zingler M. et al. Suppression of cell division by pKi-67 antisense-RNA and recombinant protein // Cell Physiol Biochem.-2001.-Vol. 11, Issue 6.-P. 331-338.

51. Eckert R.L., Welter J. F. Transcription factor regulation of epidermal keratino-cyte gene expression// Mol. Biol. Rep.-1996.-Vol. 23, Issue l.-P. 59-70.

52. Effert P.J., Seifert P. Invasive potential of "noninvasive" human bladder carcinoma. An electron microscopy study // Am. J. Clin. Pathol.-2003.-Vol. 120, Issue 2.-P. 188-193.

53. Egwuagu C.E., Li W., Yu C. R. et al. Interferon-gamma induces regression of epithelial cell carcinoma: critical roles of IRF-1 and ICSBP transcription factors // Oncogene.-2006.-Vol. 25, Issue 26.-P. 3670-3679.

54. Endo Y., Sugiyama A., Li S. A. et al. Regulation of clathrin-mediated endocy-tosis by p53 // Genes Cells.-2008.-Vol. 13, Issue 4.-P. 375-386.

55. Ferguson K.M. Structure-based view of epidermal growth factor receptor regulation // Annu. Rev. Biophys.-2008.-Vol. 37, P. 353-373.

56. Fleshner N., Kapusta L., Ezer D. et al. p53 nuclear accumulation is not associated with decreased disease-free survival in patients with node positive transitional cell carcinoma of the bladder// J. Urol.-2000.-Vol. 164, Issue 4.-P. 1177-1182.

57. Franke K.H., Miklosi M., Goebell P. et al. Cyclin-dependent kinase inhibitor P27(KIP1) is expressed preferentially in early stages of urothelial carcinoma // Urol-ogy.-2000.-Vol. 56, Issue 4.-P. 689-695.

58. Gao J.P., Uchida Т., Wang C. et al. Relationship between p53 gene mutation and protein expression: clinical significance in transitional cell carcinoma of the bladder//Int. J. Oncol.-2000.-Vol. 16, Issue 3.-P. 469-475.

59. Gardmark Т., Wester K., de la Т. M. et al. Analysis of HER2 expression in primary urinary bladder carcinoma and corresponding metastases // BJU. Int.-2005.-Vol. 95, Issue 7.-P. 982-986.

60. Garrett T.P., McKern N. M., Lou M. et al. The crystal structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an active conformation, poised to interact with other ErbB receptors // Mol. Cell.-2003.-Vol. 11, Issue 2.-P. 495-505.

61. Garrett T.P., McKern N. M., Lou M. et al. Crystal structure of a truncated epidermal growth factor receptor extracellular domain bound to transforming growth factor alpha // Cell.-2002.-Vol. 110, Issue 6.-P. 763-773.

62. Gudemann C.J., Weitz J., Kienle P. et al. Detection of hematogenous microme-tastasis in patients with transitional cell carcinoma // J. Urol.-2000.-Vol. 164, Issue 2.-P. 532-536.

63. Habuchi Т., Marberger M., Droller M. J. et al. Prognostic markers for bladder cancer: International Consensus Panel on bladder tumor markers // Urology .-2005.-Vol. 66, Issue 6 Suppl l.-P. 64-74.

64. Hafiier C., Knuechel R., Stoehr R. et al. Clonality of multifocal urothelial carcinomas: 10 years of molecular genetic studies // Int. J. Cancer.-2002.-Vol. 101, Issue l.-P. 1-6.

65. Hallberg В., Rayter S. I., Downward J. Interaction of Ras and Raf in intact mammalian cells upon extracellular stimulation // J. Biol. Chem.-1994.-Vol. 269, Issue 6.-P. 3913-3916.

66. Harnden P., Eardley I., Joyce A. D. et al. Cytokeratin 20 as an objective marker of urothelial dysplasia//Br. J. Urol.-1996.-Vol. 78, Issue 6.-P. 870-875.

67. Harnden P., Mahmood N., Southgate J. Expression of cytokeratin 20 redefines urothelial papillomas of the bladder // Lancet.-1999.-Vol. 353, Issue 9157.-P. 974977.

68. Harris R.C., Chung E., Coffey R. J. EGF receptor ligands // Exp. Cell Res.-2003.-Vol. 284, Issue l.-P. 2-13.

69. Hartmann A., Moser K., Kriegmair M. et al. Frequent genetic alterations in simple urothelial hyperplasias of the bladder in patients with papillary urothelial carcinoma // Am. J. Pathol.-1999.-Vol. 154, Issue 3.-P. 721-727.

70. Hashimoto A., Kurosaki M., Gotoh N. et al. She regulates epidermal growth factor-induced activation of the JNK signaling pathway // J. Biol. Chem.-1999.-Vol. 274, Issue 29.-P. 20139-20143.

71. Heidebrecht H.J., Buck F., Haas K. et al. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 yield new data on the 'Ki-67' proteins // Cell Prolif.-1996.-Vol. 29, Issue 7.-P. 413-425.

72. Hellyer N.J., Cheng K., Koland J. G. ЕгЬВЗ (HER3) interaction with the p85 regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase // Biochem. J.-1998.-Vol. 333 ( Pt 3), P. 757-763.

73. Hendrix M.J., Seftor E. A., Chu Y. W. et al. Role of intermediate filaments in migration, invasion and metastasis // Cancer Metastasis Rev.-1996.-Vol. 15, Issue 4.-P. 507-525.

74. Herrmann H., Aebi U. Intermediate filaments: molecular structure, assembly mechanism, and integration into functionally distinct intracellular Scaffolds // Annu. Rev. Biochem.-2004.-Vol. 73, P. 749-789.

75. Hofer F., Berdeaux R., Martin G. S. Ras-independent activation of Ral by a Ca(2+)-dependent pathway // Curr. Biol.-1998.-Vol. 8, Issue 14.-P. 839-842.

76. Hofmann K., Bucher P. The FHA domain: a putative nuclear signalling domain found in protein kinases and transcription factors // Trends Biochem. Sci.-1995.-Vol. 20, Issue 9.-P. 347-349.

77. Hoglund M. On the origin of syn- and metachronous urothelial carcinomas // Eur. Urol.-2007.-Vol. 51, Issue 5.-P. 1185-1193.

78. Holmang S., Hedelin H.,:Anderstrom C. et al. Recurrence and progression in low grade papillary urothelial tumors // J. Urol.-1999.-Vol. 162, Issue 3 Pt l.-P. 702707.

79. Houle M.G., Bourgoin S. Regulation of phospholipase D by phosphorylation-dependent mechanisms // Biochim. Biophys. Acta.-1999.-Vol. 1439, Issue 2.-P. 135149.

80. Hubbard S.R., Till J. H. Protein tyrosine kinase structure and function // Annu. Rev. Biochem.-2000.-Vol. 69, P. 373-398.

81. Hynes N.E., Lane H. A. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors //Nat. Rev. Cancer.-2005.-Vol. 5, Issue 5.-P. 341-354.

82. Ihle J.N., Nosaka Т., Thierfelder W. et al. Jaks and Stats in cytokine signaling // Stem Cells.-1997.-Vol. 15 Suppl 1, P. 105-111.

83. Inada H., Izawa I., Nishizawa M. et al. Keratin attenuates tumor necrosis factor-induced cytotoxicity through association with TRADD // J. Cell Biol.-2001.-Vol. 155, Issue 3.-P. 415-426.

84. Ivaska J., Vuoriluoto K., Huovinen T. et al. PKCepsilon-mediated phosphorylation of vimentin controls integrin recycling and motility // EMBO J.-2005.-Vol. 24, Issue 22.-P. 3834-3845.

85. Jacobs M.A., Wotkowicz C., Baumgart E. D. et al. Epidermal growth factor receptor status and the response of bladder carcinoma cells to erlotinib // J. Urol.-2007.-Vol. 178, Issue 4 Pt l.-P. 1510-1514.

86. Jiang J., Ulbright Т. M., Younger C. et al. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 in primary urinary bladder carcinoma and matched lymph node metastasis // Arch. Pathol. Lab Med.-2001.-Vol. 125, Issue 7.-P. 921-923.

87. Johnson G.L., Vaillancourt R. R. Sequential protein kinase reactions controlling cell growth and differentiation // Curr. Opin. Cell Biol.-1994.-Vol. 6, Issue 2.-P. 230-238.

88. Jones P.F., Jakubowicz Т., Pitossi F. J. et al. Molecular cloning and identification of a serine/threonine protein kinase of the second-messenger-subfamily // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-1991.-Vol. 88, Issue 10.-P. 4171-4175.

89. Kakehi Y., Ozdemir E., Habuchi T. et al. Absence of p53 overexpression and favorable response to cisplatin-based neoadjuvant chemotherapy in urothelial carcinomas // Jpn. J. Cancer Res.-1998.-Vol. 89, Issue 2.-P. 214-220.

90. Kelsey K.T., Hirao Т., Schned A. et al. A population-based study of immuno-histochemical detection of p53 alteration in bladder cancer // Br. J. Cancer.-2004.-Vol. 90, Issue 8.-P. 1572-1576.

91. Kendall R.L., Rutledge R. Z., Мао X. et al. Vascular endothelial growth factor receptor KDR tyrosine kinase activity is increased by autophosphorylation of two acr tivation loop tyrosine residues // J. Biol: Chem.-1999.-Vol. 274, Issue 10.-P. 64536460.

92. Kim S., Wong P., Coulombe P. A. A keratin cytoskeletal protein regulates protein synthesis and epithelial cell growth // Nature.-2006.-Vol. 441, Issue 709l.-P. 362-365.

93. Kloth M.T., Laughlin К. K., Biscardi J. S. et al. STAT5b, a Mediator of Synergism between c-Src and the Epidermal Growth Factor Receptor // J. Biol. Chem.-2003.-Vol. 278, Issue 3.-P. 1671-1679.

94. Koss L.G. Natural history and patterns of invasive cancer of the bladder // Eur. Urol.-1998.-Vol. 33 Suppl 4, P. 2-4.

95. Ku N.O., Omary M. B. A disease- and phosphorylation-related nonmechanical function for keratin 8 //J. CellBiol.-2006.-Vol. 174, Issue l.-P. 115-125.

96. Lamy A., Gobet F., Laurent M. et al. Molecular profiling of bladder tumors based on the detection of FGFR3 and TP53 mutations // J. Urol;-2006.-Vol. 176, Issue 6 Pt l.-P. 2686-2689:

97. Langlois W.J., Sasaoka Т., Saltiel A. R. et al. Negative feedback regulation and desensitization of insulin- and epidermal growth factor-stimulated p21ras activation // J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270, Issue 43.-P. 25320-25323.

98. Lassmann S., Schuster I., Walch A. et al. STAT3 mRNA and protein expression in colorectal cancer: effects on STAT3-inducible targets linked to cell survival and proliferation // J. Clin. Pathol.-2007.-Vol. 60, Issue 2.-P. 173-179.

99. Leonard'W.J1 Role of Jak kinases and STATs in cytokine signal transduction // Int. J. Hematol.-2001.-Vol. 73, Issue 3.-P. 271-277.

100. Li В., Kanamaru H., Noriki S. et al. Reciprocal expression of bcl-2 and p53 oncoproteins in urothelial dysplasia and carcinoma of the urinary bladder // Urol.

101. Res.-1998.-Vol. 26, Issue 4.-P. 235-241.

102. Li S., Schmitz K. R., Jeffrey P. D. et al. Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab // Cancer Cell.-2005.-Vol. 7, Issue 4.-P. 301-311.

103. Lianes P., Charytonowicz E., Cordon-Cardo C. et al. Biomarker study of primary nonmetastatic versus metastatic invasive bladder cancer. National Cancer Institute Bladder Tumor Marker Network // Clin. Cancer Res.-1998.-Vol. 4, Issue 5.-P. 1267-1271.

104. Lin H., Chen M. C., Chiu C. Y. et al. Cdk5 regulates STAT3 activation and cell proliferation in medullary thyroid carcinoma cells // J. Biol. Chem.-2007.-Vol. 282, Issue 5.-P. 2776-2784.

105. Lindboe C.F., Torp S. H. Comparison of Ki-67 equivalent antibodies // J. Clin. Pathol.-2002.-Vol. 55, Issue 6.-P. 467-471.

106. Liu M.C., Gelmann E. P. P53 gene mutations: case study of a clinical marker for solid tumors // Semin. Oncol.-2002.-Vol. 29, Issue 3.-P. 246-257.

107. Lopez-Beltran A., Cheng L. Stage pTl bladder carcinoma: diagnostic criteria, pitfalls and prognostic significance // Pathology.-2003.-Vol. 35, Issue 6.-P. 484-491.

108. Lowenstein E.J., Daly R. J., Batzer A. G. et al. The SH2 and SID domain-containing protein GRB2 links receptor tyrosine kinases to ras signaling // Cell.-1992.-Vol. 70, Issue 3.-P. 431-442.

109. Lu H., Hesse M., Peters B. et al. Type II keratins precede type I keratins during early embryonic development // Eur. J. Cell Biol.-2005.-Vol. 84, Issue 8.-P. 709-718.

110. Luttrell D.K., Luttrell L. M., Parsons S. J. Augmented mitogenic responsiveness to epidermal growth factor in murine fibroblasts that overexpress pp60c-src // Mol. Cell Biol.-1988.-Vol. 8, Issue l.-P. 497-501.

111. MacCallum D.E., Hall P. A. The location of pKi67 in the outer dense fibrillary compartment of the nucleolus points to a role in ribosome biogenesis during the cell division cycle // J. Pathol.-2000.-Vol. 190, Issue 5.-P. 537-544.

112. Malats N., Bustos A., Nascimento С. M. et al. P53 as a prognostic marker for bladder cancer: a meta-analysis and review // Lancet Oncol.-2005.-Vol. 6, Issue 9.-P. 678-686.

113. Margolis S.S., Perry J. A., Forester С. M. et al. Role for the PP2A/B56delta phosphatase in regulating 14-3-3 release from Cdc25 to control mitosis // Cell.-2006.-Vol. 127, Issue 4.-P. 759-773.

114. May F., Treiber U., Hartung R. et al. Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer // Eur. Urol.-2003.-Vol. 44, Issue l.-P. 47-50.

115. Mazzalupo S., Wong P., Martin P. et al. Role for keratins 6 and 17 during wound closure in embryonic mouse skin // Dev. Dyn.-2003.-Vol. 226, Issue 2.-P. 356-365.

116. Meisner H., Czech MI P. Coupling of the proto-oncogene product c-Cbl to the epidermal growth factor receptor // J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270, Issue 43 .-P. 25332-25335.

117. Mellon J.K., Lunec J., Wright C. et al. C-erbB-2 in bladder cancer: molecular' biology, correlation with epidermal growth,factor receptors and prognostic value // J. Urol.-1996.-Vol. 155, Issue l.-P. 321-326.

118. Moles J.P., Schiller J. Т., Tesniere A. et al. Analysis of HPV16 E6 and mutant p53-transfected keratinocytes in reconstituted epidermis suggests that wild-type p53 inhibits cytokeratin 19 expression // J. Cell Sci.-1994.-Vol. 107 ( Pt 2), P. 435-441.

119. Mukhopadhyay Т., Roth J. A. Functional inactivation of p53 by antisense RNA induces invasive ability of lung carcinoma cells and downregulates cytokeratin synthesis//Anticancer Res.-1996.-Vol. 16, Issue 4A.-P. 1683-1689.

120. Nicholson K.M., Anderson N. G. The protein kinase B/Akt signalling pathway in human malignancy // Cell Signal.-2002.-Vol. 14, Issue 5.-P. 381-395.

121. Nikolova P.V., Wong К. В., Decker B. et al. Mechanism of rescue of common p53 cancer mutations by second-site suppressor mutations // EMBO J.-2000.-Vol. 19, Issue 3.-P. 370-378.

122. Normanno N., Bianco C., De L. A. et al. Target-based agents against ErbB receptors and their ligands: a novel approach to cancer treatment // Endocr. Relat Can-cer.-2003.-Vol. 10, Issue l.-P. 1-21.

123. Ord J.J., Agrawal S., Thamboo T. P. et al. An investigation into the prognostic significance of necrosis and hypoxia in high grade and invasive bladder cancer // J. Urol.-2007.-Vol. 178, Issue 2.-P. 677-682.

124. Orlow I., Larue H., Osman I. et al. Deletions of the INK4A gene in superficial bladder tumors. Association with recurrence // Am. J. Pathol.-1999.-Vol. 155, Issue l.-P. 105-113:

125. Orntoft T.F., Wolf H. Molecular alterations in bladder cancer // Urol. Res.-1998.-Vol. 26, Issue 4.-P. 223-233.

126. Osherov N., Levitzki A. Epidermal-growth-factor-dependent activation of the src-family kinases //Eur. J. Biochem.-1994.-Vol. 225, Issue 3.-P. 1047-1053.

127. Paiss Т., Wohr G., Hautmann R. E. et al. Some tumors of the bladder are polyclonal in origin // J. Urol.-2002.-Vol. 167, Issue 2 Pt l.-P. 718-723.

128. Park O.K., Schaefer T. S., Nathans D. In vitro activation of Stat3 by epidermal growth factor receptor kinase // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-1996.-Vol. '93, Issue 24.-P. 13704-13708.

129. Pathology and genetics of tumours of the urinary system and male genital organs / J.N.Eble, G.Sauter, J.LEpstein, I.A.Sesterhenn. World Health Organization classification of tumours Vol. 6. 2004. P.90-154.

130. Petitjean A., Mathe E., Kato S. et al. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database // Hum. Mutat.-2007.-Vol. 28, Issue 6.-P. 622-629.

131. Peyromaure M., Weibing S., Sebe P. et al. Prognostic value of p53 overexpres-sion in T1G3 bladder tumors treated with bacillus Calmette-Guerin therapy // Urolo-gy.-2002.-Vol. 59, Issue 3.-P. 409-413.

132. Pfister C., Flaman J. M., Martin C. et al. Selective detection of inactivating mu- ~ tations of the tumor suppressor gene p53 in bladder tumors // J. Urol.-1999.-Vol. 161, Issue 6.-P. 1973-1975.

133. Pomerance M., Multon M. C., Parker F. et al. Grb2 interaction with MEK-kinase 1 is involved in regulation of Jun-kinase activities in response to epidermal growth factor// J. Biol. Chem.-1998.-Vol. 273, Issue 38.-P. 24301-24304.

134. Quintero A., varez-Kindelan J., Luque R. J. et al. Ki-67 MIB1 labelling index and the prognosis of primary TaTl urothelial cell carcinoma of the bladder // J. Clin. Pathol.-2006.-Vol. 59, Issue l.-P. 83-88.

135. Raghavan D. Chemotherapy and cystectomy for invasive transitional cell carcinoma of bladder // Urol. Oncol.-2003.-Vol. 21, Issue 6.-P. 468-474.

136. Rahmanzadeh R., Huttmann G., Gerdes J. et al. Chromophore-assisted light in-activation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis // Cell Prolif.-2007.-Vol. 40, Issue 3.-P. 422-430.

137. Ramana C.V., Chatterjee-Kishore M., Nguyen H. et al. Complex roles of Statl in regulating gene expression // Oncogene.-2000.-Vol. 19, Issue 21.-P. 2619-2627.

138. Ramana C.V., Grammatikakis N., Chernov M. et al. Regulation of c-myc expression by IFN-gamma through Statl-dependent and -independent pathways // EMBO J.-2000.-Vol. 19, Issue 2.-P. 263-272.

139. Ribeiro J.C., Barnetson A. R., Fisher R. J. et al. Relationship between radiation response and p53 status in human bladder cancer cells // Int. J. Radiat. Biol.-1997.-Vol. 72, Issue l.-P. 11-20.

140. Richter J., Jiang F., Gorog J. P. et al. Marked genetic differences between stage pTa and stage pTl papillary bladder cancer detected by comparative genomic hybridization// Cancer Res.-1997.-Vol. 57, Issue 14.-P. 2860-2864.

141. Riese D.J., Gallo R. M., Settleman J. Mutational activation of ErbB family receptor tyrosine kinases: insights into mechanisms of signal transduction and tumori-genesis // Bioessays.-2007.-Vol. 29, Issue 6.-P. 558-565.

142. Roche,S., Koegl M., Barone M. V. et al. DNA synthesis induced by some but not all growth factors requires Src family protein tyrosine kinases // Mol. Cell Biol.-1995.-Vol. 15, Issue 2.-P. 1102-1109.

143. Roepstorff K., Grovdal L., Grandal M. et al. Endocytic downregulation of ErbB receptors: mechanisms and relevance in cancer // Histochem. Cell Biol.-2008.-Vol. 129, Issue 5.-P. 563-578.

144. Rotterud R., Nesland J. M., Berner A. et al. Expression of the epidermal growth factor receptor family in normal and malignant urothelium // BJU. Int.-2005.-Vol. 95, Issue 9.-P. 1344-1350.

145. Saiwaki Т., Kotera I., Sasaki M. et al. In vivo dynamics and kinetics of pKi-67: transition from a mobile to an immobile form at the onset of anaphase // Exp. Cell Res.-2005.-Vol. 308, Issue l.-P. 123-134.

146. Sakaguchi K., Okabayashi Y., Kido Y. et al. She phosphotyrosine-binding domain dominantly interacts with epidermal growth factor receptors and mediates Ras activation in intact cells // Mol. Endocrinol.-1998.-Vol. 12, Issue 4.-P. 536-543.

147. Sarkis A.S., Dalbagni G., Cordon-Cardo C. et al. Nuclear overexpression of p53 protein in transitional cell bladder carcinoma: a marker for disease progression // J. Natl. Cancer Inst.-1993.-Vol. 85, Issue l.-P. 53-59.

148. Sasaoka Т., Langlois W. J., Leitner J. W. et al. The signaling pathway coupling epidermal growth factor receptors to activation of p21ras // J. Biol. Chem.-1994.-Vol. 269, Issue 5l.-P. 32621-32625.

149. Sato K., Gotoh N., Otsuki T. et al. Tyrosine residues 239 and 240 of She are phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate-dependent phosphorylation sites by c-Src // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1997.-Vol. 240, Issue 2.-P. 399-404.

150. Sauter G., Gasser Т. C., Moch H. et al. DNA aberrations in urinary bladder cancer detected by flow cytometry and FISH // Urol. Res.-1997.-Vol. 25 Suppl 1, P. S37-S43.

151. Sauter G., Moch H., Wagner U. et al. Y chromosome loss detected by FISH in bladder cancer // Cancer Genet. Cytogenet.-1995.-Vol. 82, Issue 2.-P. 163-169.

152. Schlessinger J. Ligand-induced, receptor-mediated dimerization and activation of EGF receptor // Cell.-2002.-Vol. 110, Issue 6.-P. 669-672.

153. Schmitz-Drager B.J., Schulz W. A., Jurgens B. et al. c-myc in bladder cancer. Clinical findings and analysis of mechanism // Urol. Res.-1997.-Vol. 25 Suppl 1, P. S45-S49.

154. Scholzen Т., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J. Cell Physiol.-2000.-Vol. 182, Issue 3.-P. 311-322.

155. Selivanova G., Ryabchenko L., Jansson E. et al. Reactivation of mutant p53 through interaction of a G-terminal peptide with the core domain // Mol. Cell Biol.--1999.-Vol. 19, Issue 5.-P. 3395-3402.

156. Shariat S.F., Kim J. H., Ayala G. E. et al. Gyclooxygenase-2 is highly expressed in carcinoma in situ and T1 transitional-cell carcinoma- of the bladder // J. Urol.-2003.-Vol. 169, Issue 3.-P. 938-942.

157. Shariat S.F., Zlotta A. R., Ashfaq R. et al. Cooperative effect of cell-cycle regulators expression on: bladder cancer development and biologic aggressiveness // Mod. Pathol.-2007.-Vol. 20, Issue 4.-P. 445-459.

158. Slaaby R., Jensen Т., Hansen H. S; et al. PLD2 complexes with the EGF receptor and undergoes tyrosine phosphorylation at a single site upon agonist stimulation // J. Biol. Chem;-1998.-Vol. 273, Issue 50.-P. 33722-33727.

159. Stover D.R., Becker M., Liebetanz J. et al. Src phosphorylation of the epidermal growth factor receptor at novel sites mediates receptor interaction with Src and P85 alpha// J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270, Issue 26.-P. 15591-15597.

160. Su W.P:, Tu I. H:, Hu S. W. et al. HER-2/neu raises SHP-2, stops IFN-gamma anti-proliferation in bladder cancer // Biochem. Biophys. Res. Commun.-2007.-Vol. 356, Issue l.-P. 181-186.

161. Sylvester R.J:, Van Der M. A., Witjes J. A. et al. High-grade Та urothelial carcinoma and carcinoma in situ of the bladder // Urology.-2005.-Vol. 66, Issue 6 Suppl l.-P: 90-107.

162. Tice D.A., Biscardi J: S., Nickles A. L. et al. Mechanism of biological synergy1.\ tbetween cellular Src and epidermal growth factor receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-1999.-Vol. 96, Issue 4.-P. 1415-1420.

163. Traut W., Endl E., Garagna S. et al. Chromatin preferences of the perichromo-somal layer constituent pKi-67 // Chromosome. Res.-2002.-Vol. 10, Issue 8.-P. 685694.

164. Trkova M., Babjuk M., Duskova J. et al. Analysis of genetic events in 17pl3 and 9p21 regions supports predominant monoclonal origin of multifocal and recurrent bladder cancer // Cancer Lett.-2006.-Vol. 242, Issue l.-P. 68-76.

165. Urakami S., Igawa M., Shirakawa H. et al. Inverted papilloma of the urinary bladder: a case evaluated for malignant potential // Int. Urol. Nephrol.-1997.-Vol. 29, Issue 2.-P. 181-187.

166. Vassar R., Coulombe P. A., Degenstein L. et al. Mutant keratin expression in transgenic mice causes marked abnormalities resembling a human: genetic skin disease // Cell.-1991.-Vol. 64, Issue 2.-P. 365-380.

167. Verheijen R., Kuijpers H. J., Schlingemann R. O. et al. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. I. Intracellular localization during interphase // J. Cell Sci.-1989.-Vol. 92 ( Pt 1), P. 123-130.

168. Vogelstein В., Kinzler K. W. The multistep nature of cancer // Trends Genet.-1993.-Vol. 9, Issue 4.-P. 138-141.

169. Watson E.D., Geary-J00 C., Hughes M. et al. The Mij co-chaperone mediates keratin turnover and prevents the formation of toxic inclusion bodies in trophoblast cells of the placenta//Development.-2007.-Vol. 134, Issue 9.-P. 1809-1817.

170. Wolff E.M., Liang G., Jones P. A. Mechanisms of Disease: genetic and epige-netic alterations that drive bladder cancer // Nat. Clin. Pract. Urol.-2005.-Vol. 2, Issue 10.-P. 502-510.

171. Wright J.D., Reuter C. W., Weber M. J. An incomplete program of cellular tyrosine phosphorylations induced by kinase-defective epidermal growth factor receptors // J. Biol. Chem.-1995.-Vol. 270, Issue 20.-P. 12085-12093.•»* ■ т

172. Wu F., Chen Y., Li Y. et al. RNA-interference-mediated Cdc42 silencing down-regulates phosphorylation of STAT3 and suppresses growth in human bladder-cancer cells // Biotechnol. Appl. Biochem.-2008.-Vol. 49, Issue Pt 2.-P. 121-128.

173. Xu X.X., Yi Т., Tang B. et al. Disabled-2 (Dab2) is an SID domain-bindingpartner of Grb2//Oncogene.-1998.-Vol. 16, Issue 12.-P. 1561-1569.

174. Yang X., Wang J., Liu C. et al. Cleavage of p53-vimentin complex enhances tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-mediated apoptosis of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts // Am. J. Pathol.-2005.-Vol. 167, Issue 3.-P. 705719:

175. Yarden Y., Sliwkowski M. X. Untangling the ErbB signalling network // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.-2001.-Vol. 2, Issue 2.-P. 127-137.

176. Yurakh A.O., Ramos D., Calabuig-Farinas S. et al. Molecular and immunohis-tochemical analysis of the prognostic value of cell-cycle regulators in urothelial neoplasms of the bladder//Eur. Urol.-2006.-Vol. 50, Issue 3.-P. 506-515.

177. Yuzawa S., Opatowsky Y., Zhang Z. et al. Structural basis for activation of the receptor tyrosine kinase KIT by stem cell factor // Cell.-2007.-Vol. 130, Issue 2.-P. 323-334.

178. Zhang G., Fu Y. Antiproliferative effect of indomethacin on.CML cells is related to the suppression of STATs/Bcl-XL signal pathway // Ann. Hematol.-2006.-Vol. 85, Issue 7.-P. 443-449.

179. Zhang X., Gureasko J., Shen K. et al. An allosteric mechanism for activation of the kinase domain of epidermal growth factor receptor // Cell.-2006.-Vol. 125, Issue 6.-P. 1137-1149.

180. Zhao J., Richter J., Wagner U. et al. Chromosomal imbalances in noninvasive papillary bladder neoplasms (pTa) // Cancer Res.-1999.-Vol. 59, Issue 18.-P. 46584661.