Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика хронического илеита при болезни крона на материале эндоскопических биопсий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Селиванова, Лилия Сергеевна

• Селиванова, Лилия Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Селиванова, Лилия Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2. Клиническая характеристика воспалительных изменений подвздошной кишки при ВЗК

2.1. Частота встречаемости илеитов при язвенном колите и болезни Крона

3. Морфологическая характеристика и клеточный состав кишечной стенки в норме и их патологические изменения при воспалительных заболеваниях кишечника

3.1. Гистологическая картина илеита при болезни Крона. Описание гранулематозного воспаления подвздошной кишки. Строение гранулем

3.2. Энтеральная нервная система и ее связь с гранулематозным воспалением при болезни Крона

3.3. Иммуногистохимическая характеристика кишечной стенки при болезни Крона

4. Патогенетические основы иммунного воспаления при болезни Крона

4.1. Иммунный ответ кишечной стенки - макрофагальное звено, участие Т-клеток (Т-хелперов 1 и 2 типа), продукция цитокинов, их роль в формирующемся воспалении тонкой

кишки

4.2. Роль гормонов и нейропептидов в регуляции иммунного ответа при воспалительных заболевания кишечника

5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ БИОПТАТОВ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОДВЗДОШНОЙ КИШКИ

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ХРОМОГРАНИНА А и CD3 В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ПОДВЗДОШНОЙ КИШКИ

ГЛАВА 5. ЭКСПРЕССИЯ РЕЦЕПТОРОВ К СОМАТОСТАТИНУ В СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ПОДВЗДОШНОЙ КИШКИ У БОЛЬНЫХ С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КИШЕЧНИКА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика хронического илеита при болезни крона на материале эндоскопических биопсий»

ВВЕДЕНИЕ

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), включающие в себя две нозологические формы с неизвестной этиологией и схожим патогенезом (ЯК и БК), являются одной из самых изучаемых, и в то же время малоизученных проблем современной гастроэнтерологии. ВЗК отличаются хроническим рецидивирующим течением, быстрым развитием осложнений и высокой частотой внекишечных проявлений, что часто приводит к нетрудоспособности и инвалидизации больных и обуславливает социально-экономическую значимость этой группы заболеваний. В то же время, курация таких пациентов представляет большие сложности с клинической точки зрения: несмотря на постоянное совершенствование имеющихся и появление новых лечебных стратегий, зачастую достижение ремиссии у больных ВЗК становится неразрешимой задачей. В этом аспекте большое значение имеет углубленное понимание патогенетических звеньев формирования иммунного воспаления как зоны приоритетного терапевтического воздействия. (D.C. Baumgart 2009; N.A. Molodecky и др. 2012, 0. Hovde, B.A. Moum 2012).

Установлено, что ВЗК возникают в результате неадекватного иммунного ответа на кишечные антигены у генетически восприимчивых лиц. При этом поражение преимущественно локализуется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), но может захватывать и другие системы и органы. (D.C. Baumgart 2009; А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян 2011).

Еще одним немаловажным аспектом в формировании ВЗК является нейроэндокринная регуляция пищеварительного тракта и функционирование энтеральной нервной системы. Эти механизмы в настоящее время малоизучены и перспективны с точки зрения определения ключевого звена патологического процесса (W.P. ter Beek 2008; С.Б. Александрова 2014).

При ВЗК наблюдается существенное нарушение функционирование

кишечной иммунной системы и резкое изменение в экспрессии кишечных

нейространсмиттеров, причем как со стороны ЭНС, так и иммунных клеток -

макрофагов и лимфоцитов. Увеличивается функциональная активность

4

нейроэндокринных клеток кишечника, наблюдается нарушение про/противовоспалительного баланса, проявляясь в повышении высвобождения нейропептидов с провоспалительной активностью. Нейропептиды при ВЗК влияют на секрецию иммуноглобулинов, хемотаксис, фагоцитарную активность макрофагов и другие иммунные реакции эффекторных клеток. Тем не менее, несмотря на проведенные многочисленные исследования, область нейро-иммунных взаимодействий является перспективным направлением научной деятельности, понимание которого имеет большое значение в разработке новых терапевтических методик при ВЗК (K.J. Gross, C. Pothoulakis 2007; D.L. Sigalet и др. 2007; L.M.M. Costes и др. 2013; С.Б. Александрова 2014).

В литературе присутствуют единичные работы по оценке гистопатологических и иммуногистохимических параметров слизистой оболочки подвздошной кишки при ВЗК. В частности, было выявлено значительное преобладание экспрессии Т-лимфоцитов CD8+, а также IgG у больных ЯК по сравнению с контрольной группой. Безусловно, это направление требует дальнейшего изучения с точки зрения поиска новых методов диагностики и понимания развития воспалительного процесса в подвздошной кишке при ВЗК (J. Hinojosa и др. 2000, А.В. Ткачев и др. 2012).

Концепция нейрогенного воспаления, возникающего в результате нарушения нейро-иммунных взаимодействий в кишечной стенке при ВЗК, приобретает все большую популярность среди исследователей патогенеза этих заболеваний. Основную роль в реализации этого пути играют гормоны гипоталамо-гипофизарной системы и нейропептиды, источниками которых являются иммунные клетки (лимфоциты, макрофаги) и энтероэндокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы (W.P. ter Beek 2008, F. Magro и др. 2013).

В начале XXI века активно начала обсуждаться патогенетическая роль гормонов при ВЗК. В основном внимание исследователей привлекает ингибитор вырабатываемого гипофизом гормона роста соматостатин (СМС).

Показано, что СМС обладает массой биологических эффектов (модуляция синаптической передачи импульса, ингибирование эндокринной секреции, ингибирование пролиферации клеток и сократимости гладких мышц), обусловленных способностью непосредственного взаимодействия со специфическими рецепторами, в том числе экспрессируемыми эпителиальными клетками кишечника. (Y. Chowers и др. 2000, N. Bronstein-Sitton 2006). В желудочно-кишечном тракте СМС характеризуется широким спектром воздействия, среди которых ингибирование желудочной секреции соляной кислоты, абсорбция жидкости в кишечнике, секреция поджелудочной железы. Также СМС влияет на моторику ЖКТ. В ЖКТ представлены все 5 типов рецепторов к СМС у (РС1-5) (J. Van Bergeijk, J. Wilson 1997, G. Van Assche и др. 2012)

Еще одним аспектом влияния СМС и его синтетического аналога (октреотид) на ЖКТ является недавно обнаруженная и доказанная в экспериментах на животных способность гормона увеличивать плотность эпителиального барьера кишечника за счет стимуляции экспрессии соединительных белков межклеточных контактов (окклюдина и клаудинов 1,3). (X. Li и др. 2014, S. Lei и др. 2014).

Исходя их вышеизложенного, можно предположить, что в современных представлениях о патогенезе ВЗК ключевые позиции отводятся нейро -эндокринно-иммунным взаимодействиям, основными компонентами которых являются нервная система, гипоталамо-гипофизарная ось и желудочно-кишечный тракт. Повышение уровня понимания функционирования этих регуляторных систем может обеспечить новый взгляд на воспалительный процесс и, возможно, расширить имеющиеся терапевтические подходы к ВЗК (F. Tavano и др. 2012, B.L. Bonaz, C.N. Bernstein 2013).

Цель исследования. Изучить морфологические проявления поражения подвздошной кишки при болезни Крона с позиции нейроэндокринных и

иммунных взаимодействий для улучшения понимания пато- и морфогенеза болезни Крона.

Задачи исследования:

1. Оценить диагностическую значимость морфологических критериев хронического илеита при болезни Крона.

2. Провести оценку макрофагально-гистиоцитарного звена иммунной системы слизистой оболочки подвздошной кишки.

3. Изучить количественные изменения состава межэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки подвздошной кишки при болезни Крона.

4. Представить количественную характеристику распределения нейроэндокринных клеток в эпителии слизистой оболочки подвздошной кишки при болезни Крона.

5. Изучить особенности клеток слизистой оболочки подвздошной кишки, экспрессирующих рецепторы соматостатина 2 типа.

Научная новизна

Впервые на материале илеобиопсий была показана патогенетическая роль при болезни Крона иммунологического (Т-клеточного) и нейроэндокринного факторов. Установлен однонаправленный характер изменений иммунной и эндокринной систем: увеличение в илеобиоптатах числа нейроэндокринных клеток и интраэпителиальных лимфоцитов при неклассифицированном колите и болезни Крона по сравнению с нормальной слизистой оболочкой. Обнаружена статистически значимая взаимосвязь между повышением нейроэндокринных клеток и CD3+ клеток в подвздошной кишке при хроническом илеите.

Впервые выявлены три варианта экспрессии рецепторов соматостатина 2-

го типа: - преимущественно мембранная, цитоплазматическая и мембранно-

цитоплазматическая. Показано, что патогенез болезни Крона связан с

нарушением нейро-эндокринно-иммунного взаимодействия. Начальные

изменения нейропептидной регуляции могут представлять защитную реакцию

7

на повреждение, а длительно существующие нарушения - способствовать возникновению и поддержанию хронического воспалительного процесса.

Практическая и теоретическая значимость

Признаками хронического илеита при болезни Крона являются структурная деформация ворсин и крипт, а также изменение состава и распределения воспалительного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки.

Наличие саркоидоподобных гранулем является наиболее характерной отличительной чертой болезни Крона.

Повышение числа нейроэндокринных клеток и интраэпителиальных лимфоцитов можно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев илеита при болезни Крона.

Положения, выносимые на защиту

1. Морфологические проявления хронического илеита при болезни Крона характеризуются комплексными изменениями структуры слизистой оболочки в сочетании с хроническим продуктивным воспалением.

2. Изменения в количественных характеристиках Т-клеточного звена иммунного ответа и нейроэндокринных клеток подтверждают их роль при болезни Крона и носят однонаправленный характер.

3. Характер экспрессии и повышение количества клеток, имеющих РС 2 типа при болезни Крона, свидетельствуют о нарушении межклеточных нейроэндокринных и иммунных взаимодействий в слизистой оболочке подвздошной кишки.

4. Начальные изменения нейропептидной регуляции при мембранном характере экспрессии РС 2 типа представляют собой защитный механизм в ответ на повреждение. Однако дальнейшие изменения в виде мембранно-цитоплазматической экспрессии РС 2 типа могут способствовать поддержанию хронического воспалительного процесса.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в получении исходных данных и научных экспериментах, разработке подходов к проведению иммуногистохимических реакций и выполнению морфометрических подсчетов. Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и клинико-морфологической реализации до обсуждения результатов. Автором лично выполнена обработка и интерпретация полученных данных, подготовка основных публикаций по выполненной работе. Внедрение результатов диссертации в практику

Результаты исследований используются при диагностике болезни Крона в центральном патологоанатомическом отделении Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре патологической' анатомии имени академика А.И. Струкова. Степень достоверности и апробация работы

Работа выполнена на высоком научно-методическом уровне с использованием современных морфологических и морфометрических методов исследования, адекватных поставленным задачам.

Результаты исследования докладывались и обсуждались на Всероссийской научно- практической конференции с международным участием, посвящённой 80-летию кафедр патологической анатомии и патофизиологии БГМУ (Белгород, 2013), на 39 научной сессии ЦНИИГ (Москва, 2013), на 40 научной сессии ЦНИИГ «Дискуссионные вопросы в гастроэнтерологии» (Москва, 2014), на XXV Европейском патологическом конгрессе (Лондон, 2014), на Всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры

патологической анатомии Военно-медицинской академии им С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2014), на 20 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2014), на Международном объединенном конгрессе ассоциации колопроктологов России (Москва, 2015), на 41 научной сессии ЦНИИГ «Расширяя границы» (Москва, 2014) на XXVI Европейском конгрессе

9

патологов (Белград, 2015), на Всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» (Санкт-Петербург, 2015). В 2016 году на Пленуме российского общества патологоанатомов работа награждена дипломом. Апробация диссертации состоялась на научной конференции кафедры патологической анатомии им. акад. А.И. Струкова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова 21 сентября 2016 года.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.03.02-патологическая анатомия, а также области исследования согласно пунктам 1, 2, 3 и 4.

Публикации результатов работы

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в том числе 6 работ (5 статей и 1 тезис) в журналах, рекомендованных ВАК, и 3 публикации в зарубежных изданиях. Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материал изложен на 136 страницах печатного текста, иллюстрирован 46 рисунками, в том числе микрофотографиями, 6 таблицами. Указатель литературы содержит 217 источников, из них 26 - отечественных и 191 иностранных авторов. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1. Введение.

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) аутоиммунного

характера, к которым относится язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК),

занимают среди болезней желудочно-кишечного тракта особое место, находясь

под пристальным вниманием ученых всего мира. В первую очередь, их

исключительная значимость связана с неуклонным ростом заболеваемости и

распространенности, тяжестью поражения, широтой внекишечных клинических

10

проявлений, а также недостаточным, несмотря на многочисленные исследования, пониманием этиологических и патогенетических механизмов, что влияет на эффективность разработки адекватных лечебных стратегий (D.C. Baumgart 2009; N.A. Molodecky и др. 2012, 0. Hovde, B.A. Moum 2012).

Эпидемиологические данные ВЗК характеризуются широкой географической изменчивостью. Происходящие изменения в экологической обстановке, воздействие факторов внешней среды, в том числе инфекций, характера питания, использования медикаментов, способствуют сдвигам в глобальной распространенности заболевания. Общемировая заболеваемость ВЗК в целом постепенно увеличивается, при этом ее наибольший рост наблюдается, в первую очередь, в западных развитых странах, что поддерживает гипотезу о взаимосвязи заболеваемости с «вестернизацией» образа жизни. Высокие показатели заболеваемости ВЗК отмечаются в Великобритании, Европе, Канаде и Соединенных Штатах Америки, самые высокая распространенность ЯК и БК наблюдается в Европе и составляет 505 и 322 на 100 тысяч населения соответственно. Ежегодная заболеваемость БК наивысшая в Северной Америке (20,2 на 100 тысяч человек), а ЯК - в Европе (24,3 на 100 тысяч). Заболеваемость ВЗК в целом в Западной Европе в два раза выше, чем в Восточной. Отмечено, что в последние годы заболеваемость значительно увеличилась в странах Азии и на Ближнем Востоке (6,3 на 100 тысяч) (N.A. Molodecky и др. 2012, J. Burisch, P. Munkholm 2013, A. Ponder, M.D. Long 2013, S.C. Ng 2014).

В Российской Федерации в настоящее время единые данные о

распространенности и заболеваемости ВЗК отсутствуют. По результатам

немногочисленных эпидемиологических исследований, проведенных в

регионах РФ, распространенность в европейской части России составляла в

конце прошлого века 3,7 и 20,4 случаев на 100 тысяч для БК и ЯК

соответственно. Заболеваемость БК при этом 0,3 на 100 тысяч, ЯК - 1,7 на 100

тысяч населения. В настоящее время ситуация в целом аналогична. Среди

больных в РФ преобладают жители индустриально развитых населенных

11

пунктов (городские жители), что соответствует общемировым данным. Особенностью нашей страны является значительное преобладание среди впервые выявленных ЯК и БК тяжелых форм заболевания, что обусловлено поздней диагностикой. Это приводит к значительным сложностям в лечении и, как следствие, высокой летальности среди таких пациентов (И.В. Никулина, А.Р. Златкина, Е.А. Белоусова 1997, Ю.М. Степанов, Н.С. Фёдорова 2010; А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина 2011, А.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина, А.М. Сегаль 2013; Е.С. Бодрягина, Д.И. Абдулганиева, А.Х. Одинцова 2013).

Установлено, что ВЗК возникают в результате неадекватного иммунного ответа на кишечные антигены у генетически восприимчивых лиц. При этом поражение преимущественно локализуется в желудочно-кишечном тракте, но может захватывать и другие системы и органы. Иммунологические нарушения затрагивают практически все ступени деятельности иммунной системы кишечника, от повреждения эпителия и его барьерной функции до патологии макрофагов, Т- и В-лимфоцитов (D.C. Baumgart 2009; А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян 2011).

Важными факторами, способствующими формированию патологического иммунного ответа, являются раса и этнические особенности индивидуума, среда проживания (географическая характеристика), образ жизни, наличие инфекций (D.C. Baumgart 2009). Значимую роль играют генетические факторы (идентифицировано 163 гена/локуса, ассоциированных с высоким риском ВЗК). Интересно, что большая часть локусов риска ВЗК связана также с другими иммуно-опосредованными заболеваниями (W.E. Ek, M. D'Amato, J. Halfvarson 2014). Другим доказанным патогенетическим механизмом ЯК и БК является формирование иммунного ответа на компоненты нормальной кишечной микрофлоры, то есть на микробные антигены. Влияние кишечных бактерий на развитие и проявления ВЗК является одним из важных направлений изучения патогенеза этих заболеваний (C.G. Yu, Q. Huang 2013, I. Koboziev и др. 2014).

Еще одним немаловажным аспектом в формировании ВЗК является нейроэндокринная регуляция желудочно-кишечного тракта и функционирование энтеральной нервной системы. Эти механизмы в настоящее время малоизучены и перспективны с точки зрения определения ключевого звена патологического процесса (W.P. ter Beek 2008; С.Б. Александрова 2014).

Патогенез ВЗК представляет собой сложный и многофакторный процесс, основанный на взаимодействии иммунных, генетических, нейроэндокринных механизмах регуляции, лучшее понимание которых может стать основной для определения точки приложения лечебного воздействия.

2. Клиническая характеристика воспалительных изменений подвздошной кишки при ВЗК.

Впервые поражение подвздошной кишки как воспалительное заболевание кишечника было описано еще в 1932 году американским хирургом B.B. Crohn с соавторами, и было названо автором «регионарный илеит». Эти ученые полагали, что воспаление локализуется в терминальном отделе подвздошной кишки, имеет аутоиммунное происхождение и клинически проявляется диареей и болью в животе. Впоследствии аналогичные процессы были описаны и в других отделах кишечника, а само заболевание получило название «БК» (B.B. Crohn, L. Ginzburg, G.D. Oppenheimer 2000; R. Kostka 1994; А.И. Парфенов 2002).

Кроме болезни Крона, илеит может быть вызван большим спектром других заболеваний. К ним относятся кишечные инфекции (иерсиниоз, псевдотуберкулез, сальмонеллез), спондилоартропатии, васкулит, ишемия кишечника, новообразования, эозинофильный энтерит и другие. Реже поражение подвздошной кишки встречается при язвенном колите. Клиническая картина илеитов различной этиологии может быть схожей, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику. Типичными признаками илеита при ВЗК является боль в правом нижнем квандранте живота, диарея, потеря массы тела. Выраженный болевой синдром (схваткообразные боли) чаще

свидетельствуют о трансмуральном поражении, характерном для БК, сужении просвета кишки, затруднения проходимости. В основном такая картина наблюдается в дебюте заболевания. Иногда рецидивирование симптомов илеита на фоне лечения при БК свидетельствует о новообразовании подвздошной кишки (S. Dilauro, N.F. Crum-Cianflone 2010, S. O'Donnell и др. 2013). Диарея развивается в подавляющем большинстве случаев илеитов при ВЗК, может иметь примесь крови и различную степень тяжести. Иногда диарея является единственным симптомом ВЗК. При поражении подвздошной кишки патогенетическим обоснование развития диареи является преимущественно нарушение всасывания солей желчных кислот, что приводит к повышению секреции воды и ионов (хологенная диарея). Клинически диарея при ВЗК часто напоминает инфекционную диарею, особенно если имеется примесь крови. Для верификации диагноза необходима подробная клиническая информация (продолжительность симптомов, сопутствующая симптоматика, предшествующее лечение), а также эндоскопические данные. Еще одним клиническим признаком воспалительных илеитов является пальпаторно определяемое в правой подвздошной области образование (инфильтрат), представляющий собой плотную отечную стенку подвздошной кишки. Обычно это наблюдается при длительно персистирующих хронических илеитах. Другие проявления илеитов при ВЗК являются неспецифичными: потеря массы тела, обусловленная мальабсорбцией, лихорадка или субфебрилитет вследствие выраженного воспалительного процесса, внекишечные проявления, что характерно для ВЗК в целом (А.И. Парфенов 2002, R. Durai и др. 2011, F. Magro и др. 2013).

На данный момент не существует единого стандартизованного протокола

диагностики илеитов. Некоторыми исследователями было показано, что в

большинстве случаев острого илеита наблюдается стойкая симптоматика

терминального поражения подвздошной кишки, однако всего лишь у 12-14%

пациентов при этом определяются четкие рентгенологические,

эндоскопические или гистологические признаки болезни Крона. В трети

14

случаев выявляется инфекционное поражение (чаще всего бактериями рода Yersinia). Это свидетельствует о важности проведения всесторонней дифференциальной диагностики илеитов в терапевтической практике (E. Garrido и др. 2009, S. O'Donnell и др. 2013).

Ранее считалось, что в сомнительных случаях, когда илеит протекает без четкой клинической картины, в частности, имеется только болевой синдром и общие признаки воспалительного процесса в виде лихорадки или субфебрилитета, диагноз ВЗК может быть определен или подтвержден при проведении лапароскопии. В настоящее время, с развитием неинвазивных диагностических методов, лапароскопия с диагностической целью теряет свою актуальность, а основное значение в диагностике илеитов приобретают эндоскопические, иммунологические и иммуногистохимические методики диагностики (О.Ю. Бронов и др. 2012, В.Т. Ивашкин и др. 2013, X. Bosch 1998, a Bourreille и др. 2009, D.C. Baumgart, W.J. Sandborn 2012).

2.1. Частота встречаемости илеитов при язвенном колите и болезни Крона.

Известно, что при БК илеит является наиболее частой локализацией

патологического процесса, его частота, по разным данным, варьируется от 40 до 55%, причем в трети случаев распространение БК в кишечнике ограничивается подвздошной кишкой, чаще всего - ее терминальным отделом. Среди пациентов с илеоколитом частота терминального илеита достигает 90% (О.Ю. Бронов и др. 2012, G.-F. Wang и др. 2012, S. O'Donnell и др. 2013). При ЯК илеит встречается значительно реже,

Ретроградный илеит (в зарубежной литературе характеризуется как «промывной», «backwash») является относительно редким проявлением язвенного колита и наблюдается приблизительно у 10-20% больных. Ретроградный илеит представляет собой переход воспаления со слепой кишки на дистальные участки подвздошной. Ученые полагают, что тонкая кишка при ЯК непосредственно не вовлекается в патологический процесс, илеит

встречается только при тотальном колите, является обратимым и редко требует хирургического лечения (Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф 2008, F. Magro и др. 2013).

Ретроградным илеитом обычно считается поражение нескольких сантиметров терминального отдела подвздошной кишки. Среди причин такого поражения называют заброс содержимого толстой кишки в подвздошную, воздействие бактериальных факторов и медиаторов воспаления. Тяжесть поражения подвздошной кишки в случае ретроградного илеита коррелирует с тяжестью и активностью процесса в толстом кишечнике, степень воспаления аналогична или более высокая, чем в слепой кишке. В случае панколита в сочетании с ретроградным илеитом с выраженными клиническими проявлениями при ЯК могут возникнуть трудности дифференциальной диагностики с БК (S. Dilauro, N.F. Crum-Cianflone 2010). Эндоскопически ретроградный илеит проявляется небольшим количеством язв и стриктур подвздошной кишки, что в целом соответствует классической картине ЯК. Учитывая сложность осуществления интубации подвздошной кишки при проведении колоноскопии и невысокую частоту илеитов при ЯК, эндоскопическое исследование илеитов при ЯК не является скрининговым методом при рутинной колоноскопии, о чем свидетельствует исследование, проведенное в клинике Мейо ( G. Kennedy и др. 2008, G. Seven и др. 2012). Существует мнение, что ретроградный илеит является предиктором неблагоприятного прогноза при ЯК и связан с риском развития дисплазии и, вероятно, злокачественных новообразований толстого кишечника. Однако это предположение пока не имеет убедительных доказательств (U. Navaneethan и др. 2013).

При БК поражение подвздошной кишки, в отличие от ЯК, является

основной локализацией патологического процесса. Морфологически

терминальный илеит характеризуется наличием гранулематозного воспаления,

поражающего все слои кишечной стенки, с образованием инфильтратов,

абсцессов и межкишечных свищей, стриктур с осложнением в виде кишечной

непроходимости. Классическим является описание слизистой оболочки в виде

16

«булыжной мостовой» и глубокие язвы с неровными краями вдоль продольной оси кишки. Основным методом диагностики является илеоколоноскопия или энтероскопия с последующей биопсией, но при БК воспаление может локализоваться в участках подвздошной кишки, находящихся за пределами эндоскопа. В этом случае применяются лучевые методы исследования (КТ, МРТ), позволяющие определить место и степень поражения, а также капсульная эндоскопия (при отсутствии подозрений на стриктуры) (G. Van Assche и др. 2010, D.C. Baumgart, W.J. Sandborn 2012, В.Т. Ивашкин и др. 2013). Также с целью диагностики поражений тонкой кишки при БК, в том числе илеита, применяется двойная баллонная энтероскопия, позволяющая достоверно выявить наличие воспаления (D. Ang, W. Luman, C.J. Ooi 2007). Терминальный илеит при БК характеризуется прогрессирующим течением, в течение 10 лет после установления диагноза у 90% пациентов развиваются осложнения в виде свищей и стриктур. Отсюда следует необходимость своевременных диагностических мероприятий и контроля течения болезни (В.Т. Ивашкин и др. 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Селиванова, Лилия Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. М.: Издат. дом «Геотар-Мед», 2001. 527 с.

2. Александрова С.Б. Провоспалительные нейропептиды в патогенезе, диагностике и прогнозировании результатов лечения язвенного колита. Ставрополь, 2014.

3. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А., Сегаль А.М. Новая система оказания больным с воспалительными заболеваниями кишечника специализированной гастроэнтерологической помощи в Санкт-Петербурге // Терапевтический архив. 2013. № 2. С. 17-20.

4. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. 128 с.

5. Биология диффузной эндокринной эпителиальной системы/ Яглов В.В., Михайлюк И.А., Яглова Н.В.-Ивано-Франковск: Симфония фортэ, 2013.-168с.

6. Бодрягина Е.С., Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х. Клинико-эпидемиологические показатели воспалительных заболеваний кишечника по Республике Татарстан // Лечащий врач. 2013. № 7.

7. Ботина А.В. Иммуноморфологическая характеристика стромы и эндокринного аппарата слизистой оболочки толстой кишки у больных неспецифическим язвенным колитом. Дисс. канд. мед. наук. Санкт Петербург. 2006. 120 с.

8. Бронов О.Ю. и др. Рентгеновская компьютерная томография в диагностике болезни Крона (клинико-рентгенологическое исследование) // Вестник НМХЦ им. Н.И. Пирогова. 2012. Т. 7. № 4. С. 58-63.

9. Василенко И.В. Морфологическая диагностика неспецифического язвенного колита // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. 2010. Т. 313.

10.Воробьев Г.И., Халиф И.Л. Воспалительные заболевания кишечника. Москва, 2008. Вып. Милош.

11.Ивашкин В.Т. и др. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона // Колопроктология. 2013. Т. 3. № 45. С. 22-34.

12.Капуллер Л.Л., Конович Е.А. Неспецифическое гранулематозное воспаление при болезни Крона//Архив патологии 2012; 5: 57-60

13. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона, 2013 г.

14. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с язвенным колитом, 2013

15.Кучумова С.Ю. и др. Физиологическое значение кишечной микрофлоры // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2011. № 5. С. 17-27.

16.Логинов А.С., Парфенов А.В. Руководство для врачей. Москва:, 2009. Вып. Медицина.

17.Никулина И.В., Златкина А.Р., Белоусова Е.А. Оценка клинико-эпидемиологических показателей воспалительных заболеваний кишечника в Московской области // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1997. № 2. С. 67-70.

18.Пальцев М.А. и др. Оптимизация диагностики социально значимых заболеваний//Молекулярная медицина, 2012. №4. С.2-6

19.Парфенов А.И. Болезнь крона: к 70-летию описания терминального илеита // Cons. medicum. 2002. № 5.

20.Пауков В.С., Коган Е.А. Иммунное гранулематозное воспаление как приспособительная реакция организма//Архив патологии, 2014. №4. С39-44.

21.Потехин П.П. Закономерности эпителиально-стромальных взаимодействий в условиях эрозивно-язвенного процесса при различных нозологических формах у детей: Дисс. докт. мед. наук. Нижний Новгород. 1999. 189 с

22. Рахимова О.Ю. Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки. Москва: , 2010.

23.Рахимова О.Ю., Пайзуллаева З.К., Александров В.Б. Нейроэндокринные изменения при

24. Степанов Ю.М., Фёдорова Н.С. Реалии и перспективы в диагностике заболеваний кишечника // Сучасна гастроентеролопя. 2010. Т. 1. № 51. С. 109-114.

25.Ткачев А.В. и др. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрестке проблем // Практическая медицина. 2012. № 03.

26.Ткачев А.В., Мкртчян Л.С., Никитина К.Е. Особенности эпидемиологии и этиопатогенеза воспалительных заболеваний кишечника:состояние проблемы // Научная мысль Кавказа. 2011. № 2. С. 175-180.

27.Abad C., Gomariz R, Waschek J VIP in inflammatory bowel disease: state of the art. // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2012. Т. 12. № 4. С. 316-22.

28.Acker A. Van, Filtjens J, Van Welden S Ly49E Expression on CD8aa-Expressing Intestinal Intraepithelial Lymphocytes Plays No Detectable Role in

118

the Development and Progression of Experimentally Induced Inflammatory Bowel Diseases. // PLoS One. 2014. T. 9. № 10. C. e110015.

29.Ang D., Luman W., Ooi C.J. Early experience with double balloon enteroscopy: a leap forward for the gastroenterologist. // Singapore Med. J. 2007. T. 48. № 1. C. 50-60.

30.Assche G. Van, Dignass A, Reinisch W, van der Woude C J et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. // J. Crohns. Colitis. 2010. T. 4. № 1. C. 7-27.

31.Baert F, Hart J, Blackstone MO. A case of diclofenac-induced colitis with focal granulomatous change. Am J Gastroenterol, 1995; 90: 1871-1873.

32.Barros M.H., Hauck F, Dreyer JH, et al. Macrophage polarisation: an immunohistochemical approach for identifying M1 and M2 macrophages. // PLoS One. 2013. T. 8. № 11. C. e80908.

33.Baumgart D.C. The diagnosis and treatment of Crohn's disease and ulcerative colitis. // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. T. 106. № 8. C. 123-33.

34.Baumgart D.C., Sandborn W.J. Crohn's disease. // Lancet. 2012. T. 380. № 9853. C. 1590-605.

35.Beek W.P. ter. Neuropeptide Receptor Expression in Inflammatory Bowel Disease Pascale ter Beek. , 2008.

36.Beinborn M., Blum A, Hang L, et al. TGF-beta regulates T-cell neurokinin-1 receptor internalization and function. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010. T. 107. № 9. C. 4293-8.

37.Bergeijk J. van. Somatostatin and Intestinal Inflammation. , 1999.

38.Bergeijk J., Hagen P., et al. Somatostatin receptors in inflammatory bowel disease: in vitro detection by a polyclonal antisomatostatin receptor subtype 2A antiserum and in vivo visualization with [IIIIn-DTPA-D-PheI]-octreotide scintigraphy. In part published as abstract: Gastroenterology 1997; 112:AIII0.

39.Bergeijk J., Wilson J. Somatostatin in inflammatory bowel disease. // Mediators of Inflammation 1997 (6): 303-309.,4 4. Reinshagen M. Neuropeptides in Inflammatory Bowel Disease: An Update. Inflammatory Bowel Diseases 3(4):303-313

40.Bertiaux-Vandaele N., Youmba SB, Belmonte L et al. The expression and the cellular distribution of the tight junction proteins are altered in irritable bowel syndrome patients with differences according to the disease subtype. // Am. J. Gastroenterol. 2011. T. 106. № 12. C. 2165-73.

41.Bonaz B.L., Bernstein C.N. Brain-gut interactions in inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. 2013. T. 144. № 1. C. 36-49.

42.Bosch X. Laparoscopy to correctly diagnose and treat Crohn's disease of the ileum. // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. A. 1998. T. 8. № 2. C. 95-8.

43.Boué J., Basso L, Cenac N et al. Endogenous regulation of visceral pain via production of opioids by colitogenic CD4(+) T cells in mice. // Gastroenterology. 2014. T. 146. № 1. C. 166-75.

44.Bourreille A., Ignjatovic A, Aabakken L et al. Role of small-bowel endoscopy in the management of patients with inflammatory bowel disease: an international OMED-ECCO consensus. // Endoscopy. 2009. T. 41. № 7. C. 618-37.

45.Bronstein-Sitton N., Somatostatin and the Somatostatin Receptors: Versatile Regulators of Biological Activity. Pathways No.2 Spring 2006; 25-28

46.Burisch J., Munkholm P. Inflammatory bowel disease epidemiology. // Curr. Opin. Gastroenterol. 2013. T. 29. № 4. C. 357-62.

47.C A Rubio, A Orrego, G Nesi, Y Finkel Frequency of epithelioid granulomas in colonoscopic biopsy specimens from paediatric and adult patients with Crohn's colitis J Clin Pathol 2007;60:1268-1272.

48.Camacho F.I., Muñoz C, Sánchez-Verde L et al. CD44v6 expression in inflammatory bowel disease is associated with activity detected by endoscopy and pathological features. // Histopathology. 1999. T. 35. № 2. C. 144-9.

49.Carvalho A.T. Elia CC, de Souza HS. et al. Immunohistochemical study of intestinal eosinophils in inflammatory bowel disease. // J. Clin. Gastroenterol. 2003. T. 36. № 2. C. 120-5.

50.Cescato R, Schulz S, Waser B, et al., JC 2006 Internalization of sst2, sst3 and sst5 receptors: effects of somatostatin agonists and antagonists. J Nucl Med 47:502-511

51.Chambers TJ, Morson BC. The granuloma in Crohn's disease. Gut, 1979; 20: 269-274.

52.Chandrasekharan B., Jeppsson S, Pienkowski S, et al. Tumor necrosis factor-neuropeptide Y cross talk regulates inflammation, epithelial barrier functions, and colonic motility. // Inflamm. Bowel Dis. 2013. T. 19. № 12. C. 2535-46.

53.Chin A., Svejda B, Gustafsson B, et al. The role of mechanical forces and adenosine in the regulation of intestinal enterochromaffin cell serotonin secretion. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012. T. 302. № 3. C. G397-405.

54.Chojnacki C., Wisniewska-Jarosinska M, Kulig G, et al. Evaluation of enterochromaffin cells and melatonin secretion exponents in ulcerative colitis. // World J. Gastroenterol. 2013. T. 19. № 23. C. 3602-7.

55.Chowers Y. Cahalon L, Lahav M, et al. Somatostatin Through Its Specific Receptor Inhibits Spontaneous and TNF- - and Bacteria-Induced IL-8 and IL-1 Secretion from Intestinal Epithelial Cells // J. Immunol. 2000. T. 165. № 6. C. 2955-2961.

56.Chowers Y., Somatostatin Through Its Specific Receptor Inhibits Spontaneous and TNFa - and Bacteria-Induced IL-8 and IL-1 b Secretion from Intestinal Epithelial Cells. 2000; J Immunol 165: 2955-2961

57.Clinical significance of granuloma in Crohn's disease colitis J Clin Pathol 2007;60:1268-1272.

58.Corridoni D., Arseneau K.O., Cominelli F. Inflammatory bowel disease. // Immunol. Lett. 2014. T. 161. № 2. C. 231-5.

59.Corridoni D., Arseneau KO1, Cifone MG, et al. The dual role of nod-like receptors in mucosal innate immunity and chronic intestinal inflammation. // Front. Immunol. 2014. T. 5. C. 317.

60.Costa M., Brookes S.J., Hennig G.W. Anatomy and physiology of the enteric nervous system. // Gut. 2000. T. 47 Suppl 4. C. iv15-9; discussion iv26.

61.Costes L.M., Boeckxstaens GE, de Jonge WJ, et al. Neural networks in intestinal immunoregulation. // Organogenesis. 2013. T. 9. № 3. C. 216-23.

62.Crohn B.B., Ginzburg L., Oppenheimer G.D. Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. 1932. // Mt. Sinai J. Med. 2000. T. 67. № 3. C. 263-8.

63.Cronin C.G., Delappe E, Lohan DG,et al. Normal small bowel wall characteristics on MR enterography. // Eur. J. Radiol. 2010. T. 75. № 2. C. 207-11.

64.Damin D.C., Santos FS, Heck R, et al. Effects of the gastrin-releasing peptide antagonist RC-3095 in a rat model of ulcerative colitis. // Dig. Dis. Sci. 2010. T. 55. № 8. C. 2203-10.

65.Dammen R., Haugen M, Svejda B, et al. The stimulatory adenosine receptor ADORA2B regulates serotonin (5-HT) synthesis and release in oxygen-depleted EC cells in inflammatory bowel disease. // PLoS One. 2013. T. 8. № 4. C. e62607.

66.Delgado M., Pozo D., Ganea D. The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. // Pharmacol. Rev. 2004. T. 56. № 2. C. 24990.

67.Denoya P., Haugen M, Svejda B et al. Granulomas in Crohn's disease: does progression through the bowel layers affect presentation or predict recurrence? // Colorectal Dis. 2011. T. 13. № 10. C. 1142-7.

68.Desmet VJ, Geboes K. Liver lesions in inflammatory bowel disorders. J Pathol, 1987; 151: 247-255.

69.Dilauro S., Crum-Cianflone N.F. Ileitis: when it is not Crohn's disease. // Curr. Gastroenterol. Rep. 2010. Т. 12. № 4. С. 249-58.

70.Durai R., Husain F, Oke T, Siddiqui M., et al. Ileo-ileal intussusception from Crohn's ileitis. // Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2011. Т. 72. № 11. С. 653.

71.Edelblum K., Dynamic migration of y5 intraepithelial lymphocytes requires occludin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 1;109(18):7097-102.

72.Eduardo Garcia Vilela, Henrique Osvaldo da Gama Torres, Fabiana Paiva Martins, Maria de Lourdes de Abreu Ferrari, et al. Evaluation of inflammatory activity in Crohn's disease and ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9)

73.Eduardo Garcia Vilela, Henrique Osvaldo da Gama Torres, Fabiana Paiva Martins, Maria de Lourdes de Abreu Ferrari, et al. Evaluation of inflammatory activity in Crohn's disease and ulcerative colitis. World J Gastroenterol 2012 March 7; 18(9)

74.Ek W.E., D'Amato M., Halfvarson J. The history of genetics in inflammatory bowel disease. // Ann. Gastroenterol. Q. Publ. Hell. Soc. Gastroenterol. 2014. Т. 27. № 4. С. 294-303.

75.Engel M.A., Becker C, Reeh PW, et al. Role of sensory neurons in colitis: increasing evidence for a neuroimmune link in the gut. // Inflamm. Bowel Dis. 2011. Т. 17. № 4. С. 1030-3.

76.Epithelioid granulomas, pattern recognition receptors,

77.Esworthy R.S., Kim BW, Chow J, et al. Nox1 causes ileocolitis in mice deficient in glutathione peroxidase-1 and -2. // Free Radic. Biol. Med. 2014. Т. 68. С. 315-25.

78.Farmer R.G., Whelan G., Fazio V.W. Long-term follow-up of patients with Crohn's disease. Relationship between the clinical pattern and prognosis. // Gastroenterology. 1985. Т. 88. № 6. С. 1818-25.

79.Feakins R.M. Биопсии воспалительной болезни кишечника: обновления рекомендаций по составлению заключения Британского общества гастроэнтерологов // 1997. С. 1-40.

80.Fernandez A. A "false positive" octreoscan in ileal Crohn's disease // World J. Gastroenterol. 2008. Т. 14. № 34. С. 5349.

81.Fernandez A., Tabuenca O., Peteir A., A "false positive" octreoscan in ileal Crohn's disease. World J Gastroenterol 2008 September 14; 14 (34): 53495352

82.Fitzpatrick L.R. Inhibition of IL-17 as a pharmacological approach for IBD. // Int. Rev. Immunol. Т. 32. № 5-6. С. 544-55.

83.Franze E., Caruso R, Stolfi C., et al. Lesional accumulation of CD163-expressing cells in the gut of patients with inflammatory bowel disease. // PLoS One. 2013. T. 8. № 7. C. e69839.

84.Freeman H.J. Granuloma-positive Crohn's disease. // Can. J. Gastroenterol. 2007. T. 21. № 9. C. 583-7.

85.Friedrich M., Diegelmann J1, Schauber J., et al. Intestinal neuroendocrine cells and goblet cells are mediators of IL-17A-amplified epithelial IL-17C production in human inflammatory bowel disease. // Mucosal Immunol. 2014.

86.Fries W., Belvedere A., Vetrano S. Sealing the broken barrier in IBD: intestinal permeability, epithelial cells and junctions. // Curr. Drug Targets. 2013. T. 14. № 12. C. 1460-70.

87.Fujino S., Andoh A, Bamba S et al. Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. // Gut. 2003. T. 52. № 1. C. 65-70.

88.Gálvez J. Role of Th17 Cells in the Pathogenesis of Human IBD. // ISRN Inflamm. 2014. T. 2014. C. 928461.

89. Garrido E., Sanromán AL, Rodríguez-Gandía MA, et al. Optimized protocol for diagnosis of acute ileitis. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009. T. 7. № 11. C. 1183-8.

90.Geboes K, Vantrappen G. The value of colonoscopy in the diagnosis of Crohn's disease. Gastrointest Endosc, 1975; 22: 18-23.

91.Geboes K., van den Oord J, De Wolf-Peeters C., et al. The cellular composition of granulomas in mesenteric lymph nodes from patients with Crohn's disease. // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1986. T. 409. № 5. C. 679-92.

92.Geiger B.M., Gras-Miralles B, Ziogas DC, et al. Intestinal upregulation of melanin-concentrating hormone in TNBS-induced enterocolitis in adult zebrafish. // PLoS One. 2013. T. 8. № 12. C. e83194.

93.Ginj M, Chen J, Walter MA, Eltschinger V, et al., HR 2005 Preclinical evaluation of new and highly potent analogues of octreotide for predictive imaging and targeted radiotherapy. Clin Cancer Res 11:1136-1145

94.Gougeon P.-Y., Lourenssen S, Han TY, et al. The pro-inflammatory cytokines IL-1P and TNFa are neurotrophic for enteric neurons. // J. Neurosci. 2013. T. 33. № 8. C. 3339-51.

95.Gross K.J., Pothoulakis C. Role of neuropeptides in inflammatory bowel disease. // Inflamm. Bowel Dis. 2007. T. 13. № 7. C. 918-32.

96.Gut 2005;54:215-222.

97.Hansen M.B. The enteric nervous system I: organisation and classification. // Pharmacol. Toxicol. 2003a. T. 92. № 3. C. 105-13.

98.Hansen M.B. The Enteric Nervous System III: A Target for Pharmacological Treatment // Pharmacol. Toxicol. 2003b. T. 93. № 1. C. 1-13.

99.Heimesaat M.M., Dunay IR, Schulze S.,et al. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide ameliorates experimental acute ileitis and extraintestinal sequelae. // PLoS One. 2014. T. 9. № 9. C. e108389.

100. Heresbach D, Heresbach-Le Berre N, Ramée MP, Sémana G, Gosselin M, Bretagne JF. Fréquence et valeur pronostique du granulome épithélioïde au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Gastroenterol Clin Biol, 1999; 23: 1376-1387.

101. Heresbach D., Branger, et al. Frequency and significance of granulomas in a cohort of incident cases of Crohn's disease Gut 2005;54: 215-222.

102. Hinojosa J. et al. [Morphological, histochemical and immunochemical characteristics of the terminal ileum of patients with ulcerative colitis. Relationship with the development of pouchitis]. // Gastroenterol. Hepatol. 2000. T. 23. № 6. C. 263-8.

103. Hodgson H.J. Pathogenesis of Crohn's disease. // Baillieres. Clin. Gastroenterol. 1998. T. 12. № 1. C. 1-17.

104. Hofstaedter F. Granulomas may be more than diagnostic tools and could be significant in the biology and clinical course of Crohn's disease Gut 2005;54:180-181

105. Hovde 0., Moum B.A. Epidemiology and clinical course of Crohn's disease: results from observational studies. // World J. Gastroenterol. 2012. T. 18. № 15. C. 1723-31.

106. Imaeda H. et al. Epithelial expression of interleukin-37b in inflammatory bowel disease. // Clin. Exp. Immunol. 2013. T. 172. № 3. C. 410-6.

107. Janssen C.E.I. et al. Morphologic and immunohistochemical characterization of granulomas in the nucleotide oligomerization domain 2-related disorders Blau syndrome and Crohn disease. // J. Allergy Clin. Immunol. 2012. T. 129. № 4. C. 1076-84.

108. Jiang W. et al. Elevated levels of Th17 cells and Th17-related cytokines are associated with disease activity in patients with inflammatory bowel disease. // Inflamm. Res. 2014. T. 63. № 11. C. 943-50.

109. Jouret A, Mainguet P. Diagnostic value of systematic endoscopic biopsies in ileocolonic Crohn's disease. Acta Gastroenterol Belg, 1993; 56: C71.

110. Jung S.H. et al. The role of adipose tissue-associated macrophages and T lymphocytes in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. // Cytokine. 2013. T. 61. № 2. C. 459-68.

111. Kalafatakis K., Triantafyllou K. Contribution of neurotensin in the immune and neuroendocrine modulation of normal and abnormal enteric function. // Regul. Pept. 2011. T. 170. № 1-3. C. 7-17.

112. Kaser A. et al. XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease. // Cell. 2008. T. 134. № 5. C. 743-56.

113. Kayser K, Probst F, Gabius HJ, Müller KM. Are there characteristic alterations of lung tissue associated with Crohn's disease. Path Res Pract, 1990; 186: 485-490.

114. Kelly JK, Sutherland LR. The chronological sequence in the pathology of Crohn's disease. J Clin Gastroenterol, 1988; 10: 28-33.

115. Kennedy G. et al. Routine ileal intubation during screening colonoscopy: a useful maneuver? // Surg. Endosc. 2008. T. 22. № 12. C. 2606-8.

116. Koboziev I. et al. Role of the enteric microbiota in intestinal homeostasis and inflammation. // Free Radic. Biol. Med. 2014. T. 68. C. 122-33.

117. Koksal A.R. et al. How does a biopsy of endoscopically normal terminal ileum contribute to the diagnosis? Which patients should undergo biopsy? // Libyan J. Med. 2014. T. 9. C. 23441.

118. Kostka R. [Acute terminal ileitis and Crohn's disease]. // Rozhl. Chir. 1994. T. 73. № 1. C. 38-40.

119. Kovi J., Duong H.D., Hoang C.T. Ultrastructure of intestinal lymphatics in Crohn's disease. // Am. J. Clin. Pathol. 1981. T. 76. № 4. C. 385-94.

120. Kuroki T. et al. Imbalance in the stress-adaptation system in patients with inflammatory bowel disease. // Biol. Res. Nurs. 2011. T. 13. № 4. C. 3918.

121. Lambrecht B. Immunologists getting nervous: neuropeptides, dendritic cells and T cell activation. Respirator Res 2001, 2: 133-138

122. Lee FD, Maguire C, Obeidat W, Russell RI. Importance of cryptolytic lesions and pericryptal granulomas in inflammatory bowel disease. J Clin Pathol, 1997; 50: 148-152.

123. Lei S. et al. Somatostatin ameliorates lipopolysaccharide-induced tight junction damage via the ERK-MAPK pathway in Caco2 cells. // Eur. J. Cell Biol. 2014. T. 93. № 7. C. 299-307.

124. Lemmens B, Arijs I, Van Assche G, Sagaert X, Geboes K, Ferrante M, Rutgeerts P, Vermeire S, De Hertogh G. Correlation between the endoscopic and histologic score in assessing the activity of ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2013 May; 19(6): 1194-201.

125. Li X. et al. Somatostatin regulates tight junction proteins expression in colitis mice // 2014. T. 7. № 5. C. 2153-2162.

126. Lichtenauer-Kaligis1 E., Somatostatin receptor subtypes in human immune cells. European Journal of Endocrinology (2000) 143: 21-2

127. Liu Q, Cescato R, Dewi DA, et al., Schonbrunn A 2005 Receptor signaling and endocytosis are differentially regulated by somatostatin analogs. Mol Pharmacol 68:90-101

128. Lomax A.E. et al. Effects of gastrointestinal inflammation on enteroendocrine cells and enteric neural reflex circuits. // Auton. Neurosci. 2006. T. 126-127. C. 250-7.

129. MacDonald T.T. et al. What's the next best cytokine target in IBD? // Inflamm. Bowel Dis. 2012. T. 18. № 11. C. 2180-9.

130. Magro F. et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. // J. Crohns. Colitis. 2013. T. 7. № 10. C. 827-51.

131. Magroa F,Langnerb A., et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. Journal of Crohn's and Colitis (2013) 7, 827851

132. Marco Volante., Somatostatin receptor type 2A immunohistochemistry in neuroendocrine tumors: a proposal of scoring system correlated with somatostatin receptor scintigraphy. Modern Pathology (2007 ) 20, 1172-1182

133. Marszalek A. et al. Inflammatory bowel disease - is there something new in the immunological background? // Folia Histochem. Cytobiol. 2011. T. 49. № 2. C. 357-62.

134. Mathew RC, Weinstock JV. Granuloma formation: Inflammatory Bowel Disease : from bench to bedside. Edited by Targan SR, Shanahan F.Baltimore, Williams & Wilkins, 1994, pp 151-159.

135. Miller LJ. Gastrointestinal hormones and receptors. // Textbook of gastroenterology, 3rd edn. Philadelphia, PA: Lippincott-Williams and Wilkins, 1999:35-66.

136. Molander P. et al. Achievement of deep remission during scheduled maintenance therapy with TNFa-blocking agents in IBD. // J. Crohns. Colitis. 2013. T. 7. № 9. C. 730-5.

137. Molnar T, Tiszlavicz L, Gyulai C, Nagy F, Lonovics J. Clinical significance of granuloma in Crohn's disease. World J Gastroenterol 2005; 11(20): 3118-3121

138. Molnar T. et al. Clinical significance of granuloma in Crohn's disease. // World J. Gastroenterol. 2005. T. 11. № 20. C. 3118-21.

139. Molodecky N.A. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. // Gastroenterology. 2012. T. 142. № 1. C. 46-54.e42; quiz e30.

140. Morita K. et al. Molecular architecture of tight junctions of periderm differs from that of the maculae occludentes of epidermis. // J. Invest. Dermatol. 2002. T. 118. № 6. C. 1073-9.

141. Mozaffari S., Abdollahi M. Melatonin, a promising supplement in inflammatory bowel disease: a comprehensive review of evidences. // Curr. Pharm. Des. 2011. T. 17. № 38. C. 4372-8.

142. Muñoz M., Coveñas R. Involvement of substance P and the NK-1 receptor in human pathology. // Amino Acids. 2014. T. 46. № 7. C. 1727-50.

143. Navaneethan U. et al. Backwash ileitis and the risk of colon neoplasia in ulcerative colitis patients undergoing restorative proctocolectomy. // Dig. Dis. Sci. 2013. T. 58. № 7. C. 2019-27.

144. Neurath M.F. Cytokines in inflammatory bowel disease. // Nat. Rev. Immunol. 2014. T. 14. № 5. C. 329-42.

145. Ng S.C. Epidemiology of inflammatory bowel disease: focus on Asia. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2014. T. 28. № 3. C. 363-72.

146. Nijhuis L.E.J., Olivier B.J., Jonge W.J. de. Neurogenic regulation of dendritic cells in the intestine. // Biochem. Pharmacol. 2010. T. 80. № 12. C. 2002-8.

147. Nock BA, Nikolopoulou A, Galanis A, et al., 2005 Potent bombesin-like peptides for GRP-receptor targeting of tumors with 99mTc: a preclinical study. J Med Chem 48:100-110

148. O'Donnell S. et al. Isolated active ileitis: is it a mild subtype of Crohn's disease? // Inflamm. Bowel Dis. 2013. T. 19. № 9. C. 1815-22.

149. Ohta H. et al. CD4+ T cell cytokine gene and protein expression in duodenal mucosa of dogs with inflammatory bowel disease. // J. Vet. Med. Sci. 2014. T. 76. № 3. C. 409-14.

150. Okita Y. et al. Ulcerative colitis with severe backwash ileitis successfully treated by staged operation without sacrificing any involved ileum. // J. Pediatr. Surg. 2009. T. 44. № 1. C. e37-9.

151. Ordás I. et al. Ulcerative colitis. // Lancet. 2012. T. 380. № 9853. C. 1606-19.

152. Overman E.L., Rivier J.E., Moeser A.J. CRF induces intestinal epithelial barrier injury via the release of mast cell proteases and TNF-a. // PLoS One. 2012. T. 7. № 6. C. e39935.

153. Padmanabhan V, Callas PW, Li SC, Trainer T.D. Histopathologic features of the terminal ileum in lymphocytic and collagenous colitis: a study of 32 cases and review of the literature. // Mod Pathol 2003;16:115-9

154. Padmanabhan V, Callas PW, Li SC, Trainer T.D. Histopathologic features of the terminal ileum in lymphocytic and collagenous colitis: a study of 32 cases and review of the literature. // Mod Pathol 2003;16:115-9.

155. Paine E.R. Colonoscopic evaluation in ulcerative colitis. // Gastroenterol. Rep. 2014. T. 2. № 3. C. 161-8.

156. Parfenov A.I. [Crohn's disease: on the occasion of the 80th anniversary of description]. // Ter. Arkh. 2013. T. 85. № 8. C. 35-42.

157. Pierik M. et al. Epithelioid granulomas, pattern recognition receptors, and phenotypes of Crohn's disease. // Gut. 2005. T. 54. № 2. C. 223-7.

158. Pizarro T.T., La Rue S.A. De, Cominelli F. Role of interleukin 6 in a murine model of Crohn's ileitis: are cytokine/anticytokine strategies the future for IBD therapies? // Gut. 2006. T. 55. № 9. C. 1226-7.

159. Ponder A., Long M.D. A clinical review of recent findings in the epidemiology of inflammatory bowel disease. // Clin. Epidemiol. 2013. T. 5. C. 237-47.

160. Prestifilippo A., Blanco G., Vitale M.P., Giuffrida D. (2012). Chromogranin A and Neuroendocrine Tumors, Neuroendocrine Tumor, Dr. Anthony Lowell (Ed.) , In Tech, Available from: http://www.intechopen.com/books/neuroendocrine-tumor/chromogranin-a-and-neuroendocrine-tumors

161. Prestifilippo A., Blanco G., Vitale M.P., Giuffrida D. (2012). Chromogranin A and Neuroendocrine Tumors, Neuroendocrine Tumor, Dr. Anthony Lowell (Ed.) , In Tech, Available from: http://www.intechopen.com/books/neuroendocrine-tumor/chromogranin-a-and-neuroendocrine-tumors

162. Quinson N. et al. Effects of tumor necrosis factor a on leptin-sensitive intestinal vagal mechanoreceptors in the cat. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2013. T. 91. № 11. C. 941-50.

163. Reinshagen M. et al. Neuropeptides in inflammatory bowel disease: an update. // Inflamm. Bowel Dis. 1997. T. 3. № 4. C. 303-13.

164. Reinshagen M., Neuropeptides in Inflammatory Bowel Disease: An Update. Inflammatory Bowel Diseases 3(4):303-313

165. Reubi J., Illuminating somatostatin analog action at neuroendocrine tumor receptors. Trends Pharmacol Sci. 2013 December ; 34(12)

166. Reubi J., Internalized Somatostatin Receptor Subtype 2 in Neuroendocrine Tumors of Octreotide-Treated Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010 May; 95(5): 2343-2350.

167. Roberts PL, Schoetz DJ, Pricolo R, Veidenheimer MC. Clinical course of Crohn's disease in older patients. A retrospective study. Dis Colon Rectum, 1990; 33: 958-962.

168. Romero M. et al. Evaluation of the immunoexpression of COX-1, COX-2 and p53 in Crohn's disease. // Arq. Gastroenterol. 2008. T. 45. № 4. C. 295300.

169. Rosenberg L. et al. Histologic markers of inflammation in patients with ulcerative colitis in clinical remission. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013. T. 11. № 8. C. 991-6.

170. Rotterdam H, Korelitz BI, Sommers SC. Microgranulomas in grossly normal rectal mucosa in Crohn's disease. Am J Clin Pathol, 1977; 67: 550-554.

171. Rubio C.A., A Orrego, G Nesi et al. Frequency of epithelioid

granulomas in colonoscopic biopsy specimens from paediatric and adult patients with Crohn'scolitis J Clin Pathol 2007;60:1268-1272.

172. Sanders DSA. The differential diagnosis of Crohn's disease and ulcerative colitis. Bailliere's Clinical Gastroenterology, 1998; 12: 19-33.

173. Sapp H, Ithamukkala S, Brien TP, et al. The terminal ileum is affected in patients with lymphocytic or collagenous colitis. // Am J Surg Pathol. 2002;26(11): 1484-92.] h ot 4,7 go 14,7

174. Sapp H, Ithamukkala S, Brien TP, et al. The terminal ileum is affected in patients with lymphocytic or collagenous colitis. // Am J Surg Pathol. 2002;26(11): 1484-92.

175. Scharl M., Vavricka S.R., Rogler G. Review: new anti-cytokines for IBD: what is in the pipeline? // Curr. Drug Targets. 2013. T. 14. № 12. C. 1405-20.

176. Seven G. et al. Use of anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody for ulcerative jejunoileitis. // World J. Gastroenterol. 2012. T. 18. № 36. C. 5135-7.

177. Sharkey K.A., Kroese A.B. Consequences of intestinal inflammation on the enteric nervous system: neuronal activation induced by inflammatory mediators. // Anat. Rec. 2001. T. 262. № 1. C. 79-90.

178. Shen J. et al. Intestinal protein expression profile identifies inflammatory bowel disease and predicts relapse. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2013. T. 6. № 5. C. 917-25.

179. Shim J.O., Seo J.K. Very early-onset inflammatory bowel disease (IBD) in infancy is a different disease entity from adult-onset IBD; one form of interleukin-10 receptor mutations. // J. Hum. Genet. 2014. T. 59. № 6. C. 33741.

180. Shioya M. et al. Epithelial overexpression of interleukin-32alpha in inflammatory bowel disease. // Clin. Exp. Immunol. 2007. T. 149. № 3. C. 480-6.

181. Sigalet D.L. et al. Enteric neural pathways mediate the anti-inflammatory actions of glucagon-like peptide 2. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007. T. 293. № 1. C. G211-21.

182. Sjojund K, Sanden G, Hakanson R, Sundler F. Endocrine cells in human intestine: an immunocytochemical study. Gastroenterology 1983; 85; 1120±1130

183. Sjojund K, Sanden G, Hakanson R, Sundler F. Endocrine cells in human intestine: an immunocytochemical study. Gastroenterology 1983; 85; 1120±1130.

184. Smyth C.M. et al. Activated eosinophils in association with enteric nerves in inflammatory bowel disease. // PLoS One. 2013. T. 8. № 5. C. e64216.

185. Sobczak M. et al. Nociceptin / orphanin FQ (NOP) receptors as novel potential target in the treatment of gastrointestinal diseases. // Curr. Drug Targets. 2013. T. 14. № 10. C. 1203-9.

186. Sostegni R., Daperno M., Scalglione N. (2003) Review article: Crohn's disease: monitoring disease activity. Aliment Pharmacol. Ther. 7; 2: 11>17

187. Sunil Samuel, David H. Bruining, Edvard V. Loftus JR, et al. Validation of the Ulcerative Colitis Colonoscopic Index of Severity and Its Correlation With Disease Activity Measures

188. Sura R., Colombel J.-F., Kruiningen H.J. Van. Lymphatics, tertiary lymphoid organs and the granulomas of Crohn's disease: an immunohistochemical study. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2011. T. 33. № 8. C. 930-9.

189. Surawicz CM, Belic L. Rectal biopsy helps to distinguish acute self-limited colitis form idiopathic inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 1984; 86: 104-113.

190. Surawicz CM, Rubin CE. Epithelioid granuloma and related histologic features which may differentiate Crohn's disease from ulcerative colitis in rectal biopsies: Inflammatory bowel diseases. Edited by Rachmilewitz D. The Hague, Martinus Nijhoff publishers, 1982, pp 19-26.

191. Talero E., Garcia-Maurino S., Motilva V. Melatonin, autophagy and intestinal bowel disease. // Curr. Pharm. Des. 2014. T. 20. № 30. C. 4816-27.

192. Taupenot L., Harper K.L., O'Connor D.T. The Chromogranin-Secretogranin Family. // N Engl J Med. 2003;348(12): 1134-49.

193. Tavano F. et al. Neuroimmune interactions in patients with inflammatory bowel diseases: disease activity and clinical behavior based on Substance P serum levels. // J. Crohns. Colitis. 2012. T. 6. № 5. C. 563-70.

194. ten Bokum AM, Hofland LJ, van Hagen PM., Somatostatin and somatostatin receptors in the immune system: a review. Eur Cytokine Netw. 2000 Jun;11(2):161-76.

195. Troncone E. et al. Th17 cytokines in inflammatory bowel diseases: discerning the good from the bad. // Int. Rev. Immunol. T. 32. № 5-6. C. 52633.

196. Tsutsumi A, Takano H, Ichikawa K, et al.,1997. Expression of somatostatin receptor subtype 2 mRNA in human lymphoid cells. Cell Immunol. 181: 44.

197. Turner K. et al. Significance of the epithelioid granuloma in biopsies of Crohn's colitis. // Inflamm. Bowel Dis. 2014. T. 20. № 12. C. 2271-5.

198. Valdez-Morales E. et al. Release of endogenous opioids during a chronic IBD model suppresses the excitability of colonic DRG neurons. // Neurogastroenterol. Motil. 2013. T. 25. № 1. C. 39-46.e4.

199. van Hagen P M, Krenning E P, Kwekkeboom D J, Reubi J C, et al.,1994. Somatostatin and the immune and haematopoietic system; a review. Eur. J. Clin. Invest. 24: 91.

200. Van Patter WN, Bargen JA, Dockerty MB, Feldman WH, Mayo CW, Waugh JM. Regional enteritis. Gastroenterology, 1954; 26: 347-375.

201. Vanuytsel T. et al. Psychological stress and corticotropin-releasing hormone increase intestinal permeability in humans by a mast cell-dependent mechanism. // Gut. 2014. T. 63. № 8. C. 1293-9.

202. Vereecke L. et al. A20 controls intestinal homeostasis through cell-specific activities. // Nat. Commun. 2014. T. 5. C. 5103.

203. Vermeulen W. et al. Neuroanatomy of lower gastrointestinal pain disorders. // World J. Gastroenterol. 2014. T. 20. № 4. C. 1005-20.

204. Vivinus-Nebot M. et al. Functional bowel symptoms in quiescent inflammatory bowel diseases: role of epithelial barrier disruption and low-grade inflammation. // Gut. 2014. T. 63. № 5. C. 744-52.

205. Vossenkämper A. et al. A CD3-specific antibody reduces cytokine production and alters phosphoprotein profiles in intestinal tissues from patients

with inflammatory bowel disease. // Gastroenterology. 2014. T. 147. № 1. C. 172-83.

206. Wakefield A.J., Montgomery S.M. Immunohistochemical analysis of measles related antigen in IBD. // Gut. 2001. T. 48. № 1. C. 136-7.

207. Wang G.-F. et al. Clinical characteristics of non-perianal fistulating Crohn's disease in China: a single-center experience of 184 cases. // Chin. Med. J. (Engl). 2012. T. 125. № 14. C. 2405-10.

208. Waser B, Tamma ML, Cescato R, et al., 2009 Highly efficient in vivo agonist-induced internalization of sst2 receptors in somatostatin target tissues. J Nucl Med 50:936-941

209. Winter B.Y. De, Wijngaard R.M. van den, Jonge W.J. de. Intestinal mast cells in gut inflammation and motility disturbances. // Biochim. Biophys. Acta. 2012. T. 1822. № 1. C. 66-73.

210. World J Gastroenterol 2005; 11(20): 3118-3121

211. Xiao L., et al. Somatostatin regulates tight junction proteins expression in colitis mice. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(5): 2153-2162

212. Yu C.G., Huang Q. Recent progress on the role of gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. // J. Dig. Dis. 2013. T. 14. № 10. C. 513-7.

213. Zatelli M.C., Torta M., Leon A. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neuplasia: an Italian multicenter Study. // Endocr Relat Cancer. 2007;14(2):473-82

214. Zhang B. et al. [Expression of interleukin 18 in intestinal mucosa of patients with inflammatory bowel disease and its implications]. // Beijing Da Xue Xue Bao. 2003. T. 35. № 2. C. 150-3.

215. Zhang Y., Li Y., Inflammatory bowel disease: Pathogenesis. // World J Gastroenterol. 2014; 20(1): 91-99

216. Ziogas D.C. et al. Anti-melanin-concentrating hormone treatment attenuates chronic experimental colitis and fibrosis. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013. T. 304. № 10. C. G876-84.

217. Zurawski J. et al. Ki-67 and p53 expression in ileal pouches. // Pol. J. Pathol. 2012. T. 63. № 2. C. 126-30.