Клинико-лабораторные и морфологические критерии различного течения болезни Крона у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Шумилова, Ольга Владимировна

• Шумилова, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Шумилова, Ольга Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Клинико-эндоскопические и морфологические особенности болезни Крона у детей (обзор литературы)

1.1 Клинико - эндоскопические особенности болезни Крона у детей

1.2 Морфологические особенности слизистой оболочки кишечника при болезни Крона у детей

Глава 2. Объём и методы исследования

Глава 3. Клинические и лабораторно-инструментальные особенности различных вариантов течения болезни Крона у детей

3.1 Сравнительная характеристика клинических симптомов у детей с различными вариантами течения болезни Крона

3.2 Сравнительная характеристика лабораторно-инструментальных данных у детей с различными вариантами течения болезни Крона

Глава 4. Сравнительная морфологическая характеристика слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки у детей с различными вариантами

течения болезни Крона

Глава 5. Алгоритмы прогнозирования течения болезни Крона и ведения пациентов с болезнью Крона в зависимости от прогнозируемого течения в педиатрической практике

5.1 Алгоритмы прогнозирования течения болезни Крона у детей

5.2 Использование прогностического алгоритма на клинических примерах

5.3 Алгоритмы врачебной тактики в зависимости от прогнозируемого течения болезни Крона в педиатрической практике

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список условных сокращений

Список литературы

Список илюстративного материала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные и морфологические критерии различного течения болезни Крона у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В настоящее время болезнь Крона (БК) является одной из самых сложных патологий в детской гастроэнтерологии, что обусловлено особенностями локализации и течения патологического процесса, «омоложением» данного заболевания, развитием резистентности к консервативной базисной терапии, и, как следствие, высоким риском развития жизнеугрожающих инвалидизирующих осложнений, связанных с развитием стриктур, свищей и тяжелых внекишечных проявлений [15, 28, 70, 76, 83, 107].

Эпидемиологические данные очень разноречивы. В среднем, распространенность БК в разных регионах мира по данным разных авторов колеблется от 10 до 199 случаев, заболеваемость - от 2 до 20 на 100 000 населения в год. По общемировой тенденции отмечается неуклонный рост заболеваемости населения БК в разных регионах мира. Важно отметить, что четверть диагностируемых случаев БК приходится на детский и подростковый возраст. Причём в последнее время отмечена тенденция к смещению манифестации заболевания в более ранние возрастные периоды [2, 7, 13, 14, 37].

Этиопатогенез БК до сих пор до конца не раскрыт. Общепризнано, что БК является аутоиммунным заболеванием с преобладанием реакций ТЫ-клеточного типа и повышением продукции провоспалительных цитокинов макрофагального происхождения [36, 43, 60, 119]. Известны различные фенотипические варианты заболевания: инфильтративная (или воспалительная, неосложненная), свищевая (или пенетрирующая), стенозирующая (или стриктурирующая) формы, имеющие принципиальные отличия для исхода болезни [8, 9, 123], что определяет разную тактику ведения пациентов. Ранний прогноз формы БК очень важен для предотвращения осложнений (свищей, стриктур). В настоящее время большинством авторов признается теория детерминирующего генетического фактора в их развитии [19, 78, 92, 99, 101, 123]. Однако диагностическая ценность одних и тех же мутаций неоднозначна, что не позволяет использовать

генетические маркёры в качестве единых критериев прогноза течения БК [50, 73, 77, 80].

Показания к выбору той или иной терапии, своевременность её назначения и длительность лечения на данный момент ограничиваются критериями тяжести и активности заболевания [20, 52, 81, 89, 113]. В настоящее время достигнуты определенные успехи в отношении определения клинических и параклинических прогностических критериев течения БК у взрослых [79, 118, 124]. Однако эти данные неоднозначны. Были предложены клинико-лабораторные и морфологические прогностические критерии осложненного и неосложненного течения БК у детей [58, 67, 93, 97]. В то же время не были выделены критерии, определяющие ранний прогноз свищевой и стенозирующей форм БК у детей.

Известно, что изменения на клеточном уровне опережают клинические и эндоскопические симптомы болезни, что может быть определяющим моментом в ранней диагностике течения заболевания [4, 44, 47, 51, 100]. Однако механизмы взаимодействия клеточных элементов, сосудов микроциркуляторного русла, соединительнотканных структур в слизистой оболочке (СО) кишечника, иммуно-гуморальных механизмов регуляции воспалительного ответа при разных формах БК, приводящих в одном случае к избыточной альтерации, а в другом - к развитию фиброза изучены недостаточно [6, 36, 41, 46, 61, 87]. В частности, недостаточно ясна роль тучных клеток в формировании хронического воспаления [30, 114, 119]. Тогда как ключевые моменты патогенеза, лежащие в основе прогнозирования, имеют неоспоримое значение для выбора терапевтической стратегии, предотвращающей развитие осложнений [55].

Ввиду увеличения случаев неэффективности консервативной терапии, роста гормонозависимых и гормонорезистентных форм БК, развития первичной и вторичной рефрактерности к препаратам генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) в практической медицине всё больше возникает потребность к дифференцированному подходу терапии, основанному на прогнозе течения заболевания и риска развития осложнений. В связи с этим является актуальным

определение прогностических критериев течения БК для дифференциального подхода к ведению пациента.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и лечения болезни Крона у детей на основе выявленных предикторов стенозирующей и свищевой форм заболевания.

Задачи исследования

1. Определить клинико-анамнестические особенности у детей с инфильтративной, стенозирующей и свищевой формами болезни Крона.

2. Выделить лабораторно-инструментальные критерии разных форм болезни Крона у детей.

3. Выявить ранние морфологические изменения слизистой оболочки кишечника, определяющие развитие стенозов и свищей при болезни Крона у детей.

4. Разработать алгоритм прогнозирования стенозирующей и свищевой форм болезни Крона у детей на основе выявленных клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных и морфологических критериев.

Научная новизна работы

1. Выделены клинико-лабораторные и инструментальные предикторы стенозирующей и свищевой форм болезни Крона у детей.

2. Выявлены ранние изменения клеточного состава и сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки при стенозирующей и свищевой формах болезни Крона у детей, имеющие прогностическое значение. Установлено, что плотность и состав клеточного инфильтрата определяют вариант течения болезни Крона у детей до формирования осложнений.

3. Впервые предложен алгоритм прогнозирования стенозирующей и свищевой форм болезни Крона у детей, основанный на выявленных предикторах течения заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Выявлены прогностические критерии, позволяющие сопоставить клинические, лабораторно-инструментальные особенности и ранние морфологические изменения слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки при болезни Крона у детей с формой заболевания.

2. На основе выявленных предикторов разработан и предложен в практическое здравоохранение алгоритм прогнозирования течения болезни Крона у детей, позволяющий определить вероятное развитие стенозов/свищей.

3. В практическое здравоохранение, с целью предупреждения инвалидизирующих осложнений и повышения качества жизни у детей с болезнью Крона, предложен дифференцированный подход к ведению пациента в зависимости от прогноза заболевания.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Стенозирующая и свищевая формы болезни Крона у детей имеют отличия в клинической картине и лабораторно-инструментальных показателях до развития осложнений.

2. Клеточный состав воспалительного инфильтрата и изменение эпителиально-стромальных соотношений в слизистой оболочке подвздошной и толстой кишки могут служить ранними критериям фиброзирования и гистолизиса с деструкцией кишечной стенки при болезни Крона у детей.

3. Выделенные клинико-анамнестические, лабораторно-инструментальные и морфологические особенности осложнённых форм болезни Крона у детей являются предикторами развития стенозов и свищей.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности работы базируется на репрезентативной выборке пациентов, достаточном объёме выполненных наблюдений. Использованные методики информативные и современные. Достоверность статистико-математической обработки материалов не вызывает сомнения и отражает основные положения диссертации.

Материалы работы доложены и одобрены на научных форумах: XI Международный медицинский форум «Нижегородская ярмарка» (г. Н. Новгород, 2010), XVI Конгресс педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Москва, 2012).

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании учёного совета ФГБУ «ПФМИЦ» Минздрава России (протокол № 10, 19.10.2016 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 7 статей в научных журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских и докторских диссертаций».

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс педиатрического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская клиническая больница № 1», педиатрического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Нижегородская областная детская клиническая больница».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего в себя 1 24 источников (65 отечественных, 59 зарубежных). Работа иллюстрирована 35 таблицами, 1 7 рисунками, 2 клиническими примерами.

Личный вклад автора

Диссертантом предложена тема диссертационной работы, определены цель, задачи, подготовлена программа исследования по всем разделам диссертации и определены методы исследования. Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии автора. Составлены базы данных, произведён анализ и статистическая обработка полученных результатов. Формулировка положений, выносимых на защиту, выводов, практических рекомендаций принадлежит лично автору. Диссертантом подготовлены доклады и публикации по теме диссертации. Написан текст диссертации и автореферата, подготовлена электронная версия доклада для апробации и защиты.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации и результаты исследования соответствуют паспорту специальности 14.01.08 - Педиатрия.

ГЛАВА 1.

КЛИНИКО - ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БК У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

БК - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением стенки пищеварительного тракта с сегментарным поражением различных его отделов, от ротовой полости до ануса [1, 10, 68, 75, 88].

Первое описание БК следует отнести к 1932 г. В этом году американский гастроэнтеролог Б.СгоИп со своими коллегами опубликовали данные по 18 случаям заболевания, протекающего с острым воспалительным процессом, с характерной хронической болью, диарейным синдромом, сужением просвета терминального отдела подвздошной кишки. Впервые случай этой болезни у подростка опубликован В.СгоЬп в 1934 г. Через 11 лет описаны наблюдения уже за 48 детьми с подобными симптомами заболевания. Имя первого врача, выделившего таких пациентов в отдельную группу, определило название данной нозологической единицы. Многие десятилетия заболевание было известно как «болезнь Крона» или «терминальный илеит» [49, 58, 124].

Этиопатогенез БК до сих пор до конца не раскрыт [17, 23, 84].

К настоящему времени известно, что БК имеет полигенный характер наследования с неполной пенетрантностью [73, 118, 123]. Доказана несомненная роль CARD15/NOD2 гена 16-й хромосомы в предрасположенности к развитию БК, активация которого происходит под воздействием компонентов бактериальной стенки. NOD2/CARD15 экспрессируется на моноцитах и активирует нуклеарный к^-фактор (NF-кP), вызывая изменения в иммунном ответе на бактериальные триггеры [12, 48, 121]. Получены данные о значительном полиморфизме антигенов главного комплекса гистосовместимости, что объясняет индивидуальные особенности клинической картины заболевания и ответ на проводимую терапию. В частности, лица, имеющие НЬА-ОЯ 103-й аллель,

подвержены высокому риску развития острого реактивного полиартрита, тогда как носители HLA-DR В1* 0301 - риску развития осложненного течения БК с развитием свищей [80, 86, 91, 121].

Однако диагностическая ценность одних и тех же мутаций в разных странах мира различна, что, вероятно, обусловлено расовой принадлежностью исследуемых групп, и не позволяет использовать генетические маркеры в качестве единых критериев диагностики БК [50, 73, 101].

Внешние и внутренние средовые факторы являются триггерами для развития патологического иммунного ответа при БК. Среди триггерных факторов рассматривают алиментарный, стресс, повышенную проницаемость кишечного барьера, первичные и приобретенные дефекты в гуморальном и клеточном звеньях иммунного ответа, микробные антигены и, в частности, вирус кори [83, 94]. Предполагается, что парамиксовирусы, попадая на СО кишечника, инициируют иммунный ответ с гранулематозным васкулитом и мультифокальными инфарктами [18, 34, 123]. В то же время взаимосвязь развития БК и грудного вскармливания, пассивного курения, низкой массы тела при рождении и недоношенности не выявлена [13, 62, 110].

Известно, что иммунный ответ при БК протекает по Т1-хелперному типу, что определяет повышение продукции провоспалительных медиаторов, преимущественно макрофагального происхождения (интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и другие, Т№-а, интерферон-гамма), при дефиците противовоспалительных регуляторных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ-1, трансформирующий ростовой фактор-Ь) [36, 43, 60, 119]. В слизистой оболочке кишечника снижается синтез естественных ингибиторов TNF-a и повышается местный синтез специфических секреторных ^ О, что приводит к дополнительной стимуляции провоспалительных факторов и к деструкции кишечной стенки [42, 43, 60, 116].

Вопросы понимания патогенеза имеют определяющее значение для выбора терапевтической стратегии. Широко используемая на современном этапе медицины генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) с применением

специфических моноклональных антител к провоспалительным цитокинам позволяет точечно воздействовать на конкретное звено патогенеза, «выключая» его из каскада иммунных реакций [33, 90, 117]. Однако ГИБТ назначается при тяжелом, рефрактерном к консервативной терапии или осложненном течении БК и зачастую не предотвращает развитие осложнений [9, 53, 90]. Медикаментозная терапия БК комплексная и включает разнообразные группы препаратов -5-аминосалицилаты, цитотоксические цитостатики, топические и системные глюкокортикостероиды [5, 21, 72, 85, 112], в том числе рекомбинантный препарат инфликсимаб, вызывающий лизис клеток воспалительного инфильтрата, усиливающий апоптоз активированных Т-лимфоцитов. Доказана его высокая эффективность с достижением ремиссии, преимущественно при неосложненной форме БК [59, 72, 103]. Однако у пациентов со стенозирующей и свищевой формами БК подобные исследования отсутствуют. Предполагая, что механизмы клеточной кооперации и иммуно-гуморальных взаимодействий при разных формах БК отличаются, приводя в одном случае к избыточной альтерации, а в другом - к развитию фиброза, ответ на антицитокиновую терапию может существенно отличаться, что, в свою очередь, должно определять более дифференцированный подход к выбору ГИБТ.

1.1 Клинико-эндоскопические особенности БК у детей

Следует отметить, что несмотря на многочисленные факторы, являющиеся триггерами заболевания (острая кишечная инфекция, стресс, острая аллергическая реакция, оппортунистические инфекции, вакцинация, пищевая непереносимость), зачастую определить провоцирующий фактор не представляется возможным. Особенностями детского возраста является малосимптомность. В дебюте БК часто выявляются отставание в массе, задержка роста, полового развития, нарастание астенических жалоб на фоне «мнимого ранее благополучия» [1 1, 13, 37, 83, 94, 98].

Манифестировать заболевание может остро, когда клиника заболевания разворачивается в течение нескольких недель. Однако более чем в 60 % случаев

имеет место постепенное начало, когда от первых симптомов болезни до развернутой клинической картины проходит от нескольких месяцев до нескольких лет [10, 16, 56, 111].

Симптомы БК многогранны, что зависит от локализации патологического процесса и глубины поражения стенки пищеварительного тракта, тяжести течения, наличия или отсутствия осложнений и внекишечных проявлений [69, 96].

Следует отметить, что по данным разных авторов изолированный илеит отмечается в 30-40 % случаев, изолированный колит - у 15-25 % пациентов, илеоколит - у 40-55 % больных БК [69, 118, 120].

При тонкокишечной локализации БК в 90 % случаев имеет место терминальный илеит. При толстокишечной локализации процесса примерно в 30 % случаев отмечаются перианальные проявления БК. По данным разных авторов, среди детского населения отмечается более высокая частота поражения толстой кишки - в 78,6 % случаев, при этом изолированный колит имеет место у 38,6 % пациентов, изолированный терминальный илеит - у 19 %, сочетанное поражение тонкой и толстой кишки по типу илеоколита - в 40 % случаев [13, 65]. У детей, по сравнению со взрослыми, чаще наблюдается вовлечение в патологический процесс двенадцатиперстной, тощей кишки и обширное поражение тонкой кишки по типу еюноилеита [25, 40, 94]. По данным нашего института, за период с 1984 по 2011 годы, явления терминального илеита (как изолированного, так и в сочетании с другой локализацией БК) у детей встречались в 83 % случаев, явления колита - в 60 % случаев, при этом изолированное поражение толстой кишки отмечено лишь у 17 % детей. В 54 % случаев поражения толстой кишки имело место сегментарное поражение, в 6 % случаев - тотальное, поражение аппендикса - в 3 %, аноректальной зоны - в 31 %. При других локализациях поражение пищевода встречалось в 31 %, желудка - в 6 %, 12-перстной кишки -в 17 %, тощей кишки - в 6 % случаев, в единичных случаях отмечалось поражение корня языка, слизистой оболочки ротовой полости [11, 58, 66, 67].

В ряду общих клинических проявлений БК следует выделить: абдоминальный болевой синдром, диарейный синдром, похудание, системные внекишечные проявления, явления эндогенной интоксикации, симптомы метаболических расстройств [17, 29, 76, 105].

Наиболее частыми симптомами манифестации БК являются: абдоминальный болевой синдром - у 62-95 % больных, хроническая диарея (более 6 недель) - в 52-78 % случаев, причём в 14-60 % случаев имеет место синдром гемоколита, потеря веса или отставание в массе, а в более тяжелых случаях задержка роста и полового развития, встречается в 43-92 % случаев, синдром метаболических нарушений - у 75-80 % пациентов, лихорадка, анемия неясного генеза - у 11-48 %. У части пациентов первыми проявлениями являются внекишечные симптомы - в 15-25 % случаев, перианальные изменения - в 16-25 % [10, 14, 76, 123].

Выраженность клинических проявлений во многом определяется локализацией патологического процесса. При тонкокишечной локализации на первое место выступает синдром мальабсорбции с нарастающими проявлениями нутритивной недостаточности [25, 113]. При этом метаболические расстройства, обусловленные избыточной потерей белка, нарушением всасывания с развитием электролитных нарушений, дефицитных состояний по микро- и макроэлементам, витаминам, определяют клинические симптомы заболевания. В ряде случаев развивается вторичный синдром экссудативной энтеропатии на фоне основного заболевания, связанный с поражением целостности эпителиального барьера и выходом белков интерстициальной жидкости в просвет кишки. Первыми клиническими проявлениями у таких пациентов становятся астенические жалобы, трофические нарушения, потеря массы (вплоть до степени истощения), задержка роста, отставание в половом развитии, анемия, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, метаболические расстойства [13, 40, 110]. Болевой синдром может проявить себя значительно позже. Боли при тонкокишечной локализации БК определяются, как правило, параумбиликально, имеют схваткообразный характер и провоцируются приемом пищи [25].

При терминальном илеите заболевание может манифестировать клиникой «острого аппендицита». Основной жалобой у таких пациентов является резкая боль в животе, чаще в правой подвздошной области. Боли могут сопровождаться лихорадкой, редко - рвотой, послаблением стула. Лабораторно, как правило, выявляются воспалительные изменения в виде повышения СОЭ, лейкоцитоза, нейтрофилеза в формуле [122, 123]. Такие пациенты могут неоднократно госпитализироваться с подозрением на острую хирургическую патологию. В ряде случаев проводится аппендэктомия. Интраоперационно, при ревизии кишечника, нередко, выявляется измененная подвздошная кишка или периаппендикулярный инфильтрат. Для малосимптомного варианта манифестации «терминального илеита» характерно длительное скрытое течение заболевания. Основными жалобами могут быть прогрессирующая астения, нестойкий субфебрилитет неясного генеза, похудание, анемия, реже - задержка в росте, половом развитии [40, 58, 67, 68, 120]. Следует отметить, что при малосимптомном течении первой жалобой пациента может быть случайно выявленный пальпируемый инфильтрат в правой подвздошной области, рефрактерный к антисклерозирующей терапии [32, 38, 39, 123].

При толстокишечной локализации заболевание чаще манифестирует с колитического синдрома. Проявления кишечного синдрома могут быть различны: от появления кашицеобразного стула до диареи с кратностью дефекаций до 5 и более раз в сутки, в том числе в ночное время. Выделение крови может отсутствовать или носить непостоянный характер и зависит от локализации и глубины язвенных дефектов [7, 22, 69, 105]. Степень выраженности метаболических расстройств коррелирует с выраженностью колитического синдрома. Дизентериеподобное начало заболевания с резким ухудшением состояния, повышением температуры тела, интоксикацией, болями в животе, появлением жидкого стула с кровью, императивными позывами и тенезмами, для БК не характерно. Профузное кровотечение также наблюдается редко [13, 68, 107]. Абдоминальная боль определяется в левой подвздошной области или по ходу толстой кишки. Характерно усиление болей при позывах на дефекацию и

ослабление болей после опорожнения кишечника. При толстокишечной локализации часто отмечаются системные проявления в виде артралгий, артритов, анкилозирующего спондилоартрита, узловатой эритемы, пиодермии, рецидивирующего конъюнктивита, увеита, афтозного стоматита [10, 14, 84].

При сегментарном поражении толстой кишки в дебюте заболевания могут быть только внекишечные проявления, тогда как кишечная симптоматика манифестирует позже [18, 28, 119].

В 16-25 % случаев первым симптомом болезни являются перианальные проявления. Поражение перианальной области характеризуется отеком складок кожи вокруг сфинктера, хроническими анальными трещинами и изъязвлениями самого сфинктера, которые могут быть безболезненными либо умеренно болезненными при пальпации и дефекации. Для перианальной локализации БК характерно образование прямокишечных свищей, проникающих в брюшную полость, во влагалище или мочевой пузырь, развитием параректальных абсцессов, парапроктита [69, 116].

Симптомы эндогенной интоксикации определяются у всех пациентов с БК. К ним следует отнести: астенические проявления, трофические нарушения, лихорадку, ускорение СОЭ, лейкоцитоз с левосторонним сдвигом в формуле, токсическую зернистость нейтрофилов, тромбоцитоз, повышение «острофазных» белков в протеинограмме, С-реактивного белка, фибриногена, электролитные нарушения. Степень выраженности этих симптомов зависит не от локализации патологического процесса, а от активности воспаления, площади поражения и степени поражения барьерной функции кишечной стенки [14, 25, 83].

Необходимо отметить, что у 15-25 % пациентов БК дебютирует с внекишечных проявлений [58, 67, 76]. Среди внекишечных проявлений выделяют аутоиммунные (иммунного генеза) и обусловленные иными причинами, в частности, длительностью воспалительного процесса, метаболическими нарушениями. Аутоиммунные внекишечные проявления, в свою очередь, подразделяют на связанные и не связанные с активностью воспалительного процесса. К первой группе относят артралгии и артриты, поражение кожи

(узловатая эритема, гангренозная пиодермия), рецидивирующий афтозный стоматит, поражение глаз (увеит, ирит, иридоциклит, кератит, эписклерит), реактивный гепатит, реактивный панкреатит [8, 107]. Эти проявления, как правило, возникают одновременно с атакой заболевания или незадолго до неё, и исчезают по мере стихания обострения. Наиболее часто встречаются артропатии -до 45-60 %. Преимущественно вовлекаются крупные суставы - плечевые, коленные, голеностопные. Предполагают, что как первые проявления БК, они могут опережать кишечные проявления на несколько месяцев или даже лет [9, 14, 37, 94]. К группе кишечных проявлений, не связанных с активностью заболевания, относят ревматоидный артрит (серонегативный), анкилозирующий спондилоартрит, сакроилеит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный склерозирующий холангит, остеопороз, остеомаляция, псориаз. К группе внекишечных проявлений, обусловленных длительностью воспалительного процесса, метаболическими нарушениями, относят: холелитиаз, стеатоз печени, стеатогепатит, тромбоз периферических вен, тромбоэмболию легочной артерии, амилоидоз - встречается у 1-4% больных БК, обструктивный гидронефроз (обусловленный ретроперитонеальным распространением воспалительного процесса в дистальной части кишки, что способствует сдавлению мочеточников), нефролитиаз [15, 68, 76].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумилова, Ольга Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адлер, Г. Болезнь Крона и язвенный колит : пер. с нем. / Г. Адлер. -М. : ГОЭТАР-Медиа, 2001. - 527 с.

2. Алексеева, О.П. Динамика клинического течения, диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника в нижегородской области в 2005-2010 годы / О.П. Алексеева, Е.Н. Колодей, Н.Н. Миронов // Медицинский альманах. - 2013. - № 1. - С.71-73.

3. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки: клинико-морфологические сопоставления / И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной, В.В. Попучиев // Терапевтический архив. -2000. - Т. 72, № 2. - С. 32-35.

4. Баранов, А.А. Современные технологии диагностики и лечения воспалительных заболеваний кишечника у детей / А.А. Баранов, А.С. Потапов, Е.Г. Цимбалова // Вестник РАМН. - 2011. - № 6. - С. 36-41.

5. Баринов, Э.Ф. Роль серотонина в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта / Э.Ф. Баринов, О.Н. Сулаева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 21, № 2. - С. 4-13.

6. Белоусова, Е.А. Заболеваемость, эпидемиологические тенденции и особенности клинического течения воспалительных заболеваний кишечника в мире и в России [Электронный ресурс] / Е.А. Белоусова // I Евразийская конференция по редким заболеваниям и редким лекарствам (Москва, 21-23 июня 2012 г.). - Режим доступа: www.rareconf2012.org.

7. Белоусова, Е.А. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона (2013) / Белоусова Е.А. // Фарматека. - 2013. - № 14. - С. 34-43.

8. Богомолов, А.Р. Клинические особенности заболеваний, протекающих с кровью в стуле, у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.09 / Богомолов Андрей Романович. - Н. Новгород, 2004. - 24 с.

9. Болезнь Крона и адгезивно-инвазивные Escherichia coli: патогенетические параллели / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Д.В. Ракитина [и др.] // Consilium Medicum. - 2015. - Т. 17, № 12. - С. 40-43.

10. Болезнь Крона и язвенный колит у детей и подростков / Р. Беренс, Ш. Будерус, К.-М. Келлер, И. фон дер Остен-Сакен. - Германия : Dr. Falk Pharma Gmbh, 2005. - 48 с.

11. Болезнь Крона у детей / Г.Н. Румянцева, Т.Н. Минько, А.Г. Еремеев, И.А. Соколова // Верхневолжский медицинский журнал. - 2016. - Т. 15, № 1. -С. 24-30.

12. Вдовиченко, В.И. Воспалительные заболевания кишки (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит): распространенность, факторы риска, клинические формы / В.И. Вдовиченко, Я.В. Нагурная // Современная гастроэнтерология. - 2012. - № 6. - С. 107-111.

13. Воробьев, Г.И. Воспалительные заболевания кишечника / Г.И. Воробьев, И.Л. Халиф. - М. : Миклош, 2008. - 424 с.

14. Воспалительные заболевания кишечника у детей / Е.А. Яблокова, А.В. Горелов, М.А. Ратникова [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 5. - С. 99-104.

15. Генетические факторы предрасположенности к болезни Крона / Ю.А. Насыхова, Т.Э. Иващенко, Н.В. Семёнов [и др.] // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6, № 5. - С. 35-38.

16. Голованчикова, В.М. Современные подходы к лечению хронических воспалительных заболеваний кишечника / В.М. Голованчикова, О.С. Шифрин,

B.Т. Ивашкин // Российский медицинский вестник. - 2009. - Т. 14, № 3. -

C. 29-37.

17. Горгун, Ю.В. Медикаментозная терапия болезни Крона: рекомендации Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита / Ю.В. Горгун, А.С. Портянко, О.М. Жарская // Лечебное дело. - 2014. -№ 5. - С. 22-28.

18. Григорьев, Е.Г. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона / Е.Г. Григорьев // Колопроктология. - 2013. - № 3. - С. 22-38.

19. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. - М. : Медицина, 1990. - 296 с.

20. Дуброва, С.Э. Болезнь Крона тонкой кишки / С.Э. Дуброва, Г.А. Сташук, Ю.В. Горбачева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

- 2014. - № 4. - С. 60-62.

21. Значимость определения основных метаболитов серотонина и катехоламинов (HVA, VMA, 5-HIAA) в клинической и лаборатоорной диагностике / И.С. Мамедов, Л.Б. Глаговский, И.А. Тюрин, Р.Т. Тогузов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 80.

22. Иванова, А.С. Фиброзирующие процессы. Патофизиология соединительной ткани. Методы диагностики и принципы коррекции фиброза : диагностический справочник / А.С. Иванова, Э.А. Юрьева, В.В. Длин. - М. : Оверлей, 2008. - 196 с.

23. Иванова, О.Н. Болезнь Крона / О.Н. Иванова // Medicus. - 2015. - № 4.

- С. 57-58.

24. Ивашкин, В.Т. Болезни пищевода, желудка, кишечника / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 176 с.

25. Ильин, Д.А. Аспекты изучения тучных клеток / Д.А. Ильин // Актуальные проблемы современной науки. - 2012. - Т. 1, № 2. - С. 54-58.

26. Иммуносупрессоры в современных подходах к терапии воспалительных заболеваний кишечника / О.Б. Щукина, А.Г. Харитонов, А.М. Харитидис [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 2. - С. 71-78.

27. Ионов, А.Л. Хирургическая тактика лечения детей с воспалительными заболеваниями толстой кишки / А.Л. Ионов, О.В. Щербакова, В.А. Лука // Материалы VII Конгресса педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее». - М. : Б.и., 2002. - С. 117.

28. Калашникова, Т.А. Особенности иммунного статуса у пациентов с болезнью Крона на фоне терапии инфликсимабом / А.А. Яковлев, Л.П. Сизякина // Иммунология. - 2016. - Т. 37, № 1. - С. 22-25.

29. Клиника и микробиота кишечника у пациентов с болезнью Крона / Е.Б. Авалуева, М.А. Шевяков, С.И. Ситкин [и др.] // Проблемы медицинской микологии. - 2013. - Т. 15, № 4. - С. 40-44.

30. Козлова, И.В. Клинико-диагностическое значение содержания тканевых нейротрансмиттеров при функциональных и воспалительных заболеваниях кишечника / И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина, О.Е. Бадиева // Молекулярная медицина. - 2015. - № 3. - С. 8-13.

31. Конович, Е.А. Иммунопатогенез воспалительных заболеваний кишечника / Е.А. Конович, И.Л. Халиф, М.В. Шапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 4. - С.69-78.

32. Корниенко, Е.А. Воспалительные заболевания кишечника с очень ранним началом / Е.А. Корниенко, А.Н. Крупина, Т.В. Габрусская, Н.М. Калинина // Альманах. - 2016. - № 44. - С. 719-733.

33. Костенко, Н.В. Дифференциальный диагноз и хирургическая тактика при инфильтратах брюшной полости: болезнь Крона, болезнь Ормонда, дивертикулярная болезнь, аппендицит? / Н.В. Костенко, А.И. Гвоздюк, Э.А. Кчибеков, А.Г. Разувайлова // Колопроктология. - 2016. - № 1. - С. 96.

34. Лапароскопические резекции кишечника у детей с болезнью Крона / И.В. Поддубный, Э.И. Алиева, В.О. Трунов [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2015. - Т. 94, № 6. - С. 79-81.

35. Маркеры метаболизма соединительной ткани и серотонинсекретирующие клетки в диагностике и оценке динамики неспецифического язвенного колита / М.С. Громов, А.Г. Чиж, Е.А. Исламова [и др.] // Современные наукоемкие технологии. - 2007. - № 7. - С. 85-87.

36. Маянский, А.Н. Лекции по иммунологии / А.Н. Маянский. -Н. Новгород : НГМА, 2003. - 272 с.

37. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский - М. : Медицина, 1991. - 272 с.

38. Насонов, Е.Л. Нарушения иммунитета при аутоиммунных заболеваниях / Е.Л. Насонов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1999. - Т. IX. № 4. - С. 43-48.

39. Омельяненко, Н.П. Соединительная ткань (гистофизиология и биохимия). В 2 т. Т. 1 / Н.П. Омельяненко, Л.И. Слуцкий ; под ред. С.П. Миронова. - М. : Известия, 2009. - 380 с.

40. Осадчук, А.М. Морфофункциональное обновление эпителиальных клеток толстой кишки и апудоцитов в патогенезе и прогнозировании течения неспецифического язвенного колита / А.М. Осадчук, М.А. Осадчук // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, № 12. - С. 35-38.

41. Особенности роста комменсальных Escherichia coli кишечной микрофлоры больных болезнью Крона / Г. Гаспарян, М. Балаян, А. Григорян [и др.] // Биофизика. -2013. - Т. 58, № 4. - С. 690-696.

42. Парфенов, А.И. Болезнь Крона: к 80-летию описания / А.И. Парфенов // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 8. - С. 35-42.

43. Полиморфизм генов NOD2/CARD15, OCTN1 и OCTN2 у детей с болезнью Крона и язвенным колитом // П.В. Шумилов, О.Г. Зоненко, А.А. Касперович [и др.] // Лечение и профилактика. - 2011. - № 1. - С. 16-21.

44. Потехин, П.П. Закономерности эпителиально-стромальных соотношений в пато- и морфогенезе эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта у детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.15 / Потехин Павел Павлович. - М., 1999. - 46 с.

45. Применение инфликсимаба при воспалительных заболеваниях кишечника у детей / Н.Е. Щиголева, И.А. Матина, А.П. Пономарева [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 7. - С. 62-67.

46. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению воспалительных заболеваний кишечника // Колопроктология. - 2013. - № 3. -С. 2-38.

47. Рахимова, О.Ю. Роль и место мелатонина в патогенезе и лечении воспалительных заболеваний кишечника и рака толстой кишки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 ; 14.01.12 / Рахимова Ольга Юрьевна. - М., 2010. - 21 с.

48. Реброва, О.Ю. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М. : Медиа-Сфера, 2002. - 312 c.

49. Ривкин, В.Л. Неспецифический язвенный колит и болезнь Крона толстой кишки - одно заболевание? / В.Л. Ривкин, Л.Л. Капуллер // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2015. - № 1. - С. 29-32.

50. Роль молекул адгезии для оценки эффективности стандартной биологической терапии больных с болезнью Крона / Л.Б. Лазебник, О.Н. Болдырева, А.И. Парфенов [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2013. - № 3. - С. 31-38.

51. Сагынбаева, В.Э. Показатели клеточного иммунитета у больных болезнью Крона в зависимости от степени активности / В.Э. Сагынбаева, Л.Б. Лазебник, Т.А. Астрелина // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2015. -№ 1-2. - С. 26.

52. Секреторная активность дермальных фибробластов детей с болезнью Крона / Е.А. Васильева, И.В. Маянская, Н.И. Толкачева [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2015. - Т. 94, № 3. - С. 221-222.

53. Солдатова, А.И. Сравнительная характеристика заболеваний кишечника: болезнь Крона и неспецифический язвенный колит / А.И. Солдатова, А.В. Ладягина, А.О. Суворова // Научный аспект. - 2016. - № 1. - С. 105-108.

54. Спектр белков, продуцируемый дермальными фибробластами, у детей с болезнью Крона / В.С. Кропотов, С.А. Колесов, Е.А. Васильева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 6. - С. 120-122.

55. Стволовые клетки и регенеративная медицина : сборник статей / под ред. В.А. Ткачука ; сост. А.Ю. Ефименко, П.И. Макаревич. - М. : МАКС Пресс, 2012. - 263 с.

56. Терещенко, С.Ю. Болезнь Крона у детей и подростков: диагностика и современные подходы к терапии / С.Ю. Терещенко // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6, № 2. - С. 58-67.

57. Тутина, О.А. Клинико-иммунологические особенности и коррекция терапии хронических воспалительных заболеваний толстой кишки у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Тутина Ольга Анатольевна. -Н. Новгород, 2010. - 25 с.

58. Федулова, Э.Н. Клинико-патогенетические особенности язвенного колита и болезни Крона у детей: диагностика, прогнозироание и лечение : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.08 / Федулова Эльвира Николаевна. -Н. Новгород, 2013. - 32 с.

59. Халиф, И.Л. Болезнь Крона. Что нужно знать клиницисту / И.Л. Халиф // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2008. - № 2. - С. 46-49.

60. Харитонова, А.Г. Гормональная резистентность при воспалительных заболеваниях кишечника / А.Г. Харитонова, О.Б. Щукина, Э.А. Кондрашина // Альманах. - 2016. - № 44. - С. 734-743.

61. Хирургическое лечение детей с осложненной болезнью Крона: доклад / О.В. Щербакова, А.Л. Ионов, С.Г. Врублевский [и др.] // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2015. - Т. 5, № 2. -С. 116-119.

62. Цимбалова, Е.Г. Эффективность применения инфликсимаба в терапии болезни Крона у детей / Е.Г. Цимбалова, А.С. Потапов, А.А. Шавров // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 35-42.

63. Шумилов, П.В. Патогенетические факторы развития и течения болезни Крона и неспецифического язвенного колита у детей : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.08 / Шумилов Пётр Валентинович. - М., 2010. - 50 с.

64. Эндоскопия органов пищеварительного тракта у детей : монография / С.Я. Долецкий, В.П. Стрекаловский, Е.В. Климанская, О.А. Сурикова. - М. : Медицина, 1984. - 280 с.

65. Язвенный колит или болезнь Крона? / Р.Г. Артамонов, А.С. Тертычный, Л.В. Глазунова [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 59, № 1. - С. 98-101.

66. Abraham, C. Inflammatory bowel disease / C. Abraham, J.H. Cho // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 2066-2078.

67. Allez, M. Role of endoscopy in predicting the disease course in inflammatory bowel disease / M. Allez, M. Lemann // World. J. Gastroenterol. - 2010.

- Vol. 16. - P. 2626-2632.

68. Baumgart, D.C. Special issues in pediatric inflammatory bowel disease / D.C. Baumgart // World. J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, № 3. - P. 413-420.

69. Burke, J.P. Fibrogenesis in Crohn's disease / J.P. Burke, J.J. Mulsow, C. O'Keane [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - P. 439-444.

70. Chronic idiopathic inflammatory bowel diseases: The histology report / M. Cornaggiaa, M. Leutner, C. Mescolic [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2011.

- Vol. 43. - P. 293-303.

71. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease / W. Afif, E.V. Loftus, W.A. Faubion [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 105. - P. 1133-1139.

72. Cucchiara, S. Role of CARD 15, DLG5, OCTN genes polymorphisms in children with inflammatory bowel disease / S. Cucchiara, A. Latino, O. Palmieri // World. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 8. - P. 1221-1229.

73. Cukovic-Cavka, S. NOD2/CARD15 mutations in Croatian pations with Crohn's disease: prevalence and genotype-phenotype relationship / S. Cukovic-Cavka, S. Vermeire, I. Hrstic // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 18, № 8. -P. 895-899.

74. Diagnostic worlup of paediatric patients with inflammatory bowel disease in Europe: results of a 5-year audit of the EUROKIDS registry / C.I. de Bie, S. Burderus, B.K. Sandhu [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol. 54. -P. 374-380.

75. Dietrich, C.F. Significance of abdominal ultrasound in inflammatory bowel disease / C.F. Dietrich // Dig. Dis. - 2009. - Vol. 27. - P.482-493.

76. Differences in phenotype and disease course in adult and paediatric inflammatory bowel disease - a population-based study / C. Jakobsen, J. Bartek, V. Wewer [et al.] / Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 34. - P. 1217-1224.

77. Dubinsky, M.C. Serologic and laboratory markers in prediction of the disease course in inflammatory bowel disease / M.C. Dubinsky // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. - P. 2604-2608.

78. Ekblad, E. Innervation of the gastric mucosa / E. Ekblad, Q. Mei,

F. Sundler // Microsc. Res. Tech. - 2010. - Vol. 58. - P. 241-257.

79. Extreme heterogeneity in CARD15 and DLG5 Crohn's disease-associated polymorphisms between German and Norwegian population / V. Medici, S. Masheretti, P.J. Croucher [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. - 2006. - Vol. 14, № 4. - P. 459-468.

80. Fibrotic strictures and anti-TNF-alpha therapy in Crohn's disease / D. Sorrentino, G. Terrosu, S. Vadala, C. Avellini // Digestion. - 2007. - Vol. 75. -P. 22-24.

81. Galen, C. Enteroendocrine cell dysgenesis and malabsorption, a histopathologic and immunohistochemical characterization / C. Galen, N.S. Chandra,

G.F. Douglas [et al.] // Human Pathology. - 2007. - Vol. 38, № 4. - P. 570-580.

82. Genital fistulas in female Crohn's disease patients. Clinical characteristics and respose to therapy / G. De la Poza, A. Lopez-Sanroman, C. Taxonera [et al.] // J. of Crohns & Colitis. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 276-281.

83. Gershon, M.D. The serotonin signaling system: From basic understanding to drug development for functional GI disorders / M.D. Gershon, J. Task // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 132. - P. 397-414.

84. Ghosh, S. Results of the European Federation of Crohn's and Ulcerative Colitis Associations (EFCCA) patient survey: prevalence and impact on quality of life. Presented at UEGW 2006. O (Systematic Review of the Evidence Base for the Medical Treatment of Paediatric Inflammatory Bowel Disease Wilson et al.) / S. Ghosh, R. Mitchell // JPGN. - 2010. - Vol. 50. - P. 14-34.

85. Guanglin, C. Physiological and clinical significance of enterochromaffin-like cell activation in the regulation of gastric acid secretion / C. Guanglin, L.W. Helge // World J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 13, № 4. - P. 493-496.

86. Hommel, K.A. Brief report: barriers to treatment adherence in pediatric inflammatory bowel disease / K.A. Hommel, R.N. Baldassano // J. of Ped. Psychology.

- 2010. - Vol. 35. № 9. - P.1005-1010.

87. Hommel, K.A. Oral medication adherence and disease severity in pediatric inflammatory bowel disease / K.A. Hommel, L.A. Denson, R.N. Baldassano // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 23, № 3. - P. 250-254.

88. Human mast cells are capable of serotonin synthesis and release / N.M. Kushnir-Sukhov, J.M. Brown, Y. Wu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007.

- Vol. 119. - P. 498-499.

89. Increased immune reactive predicts aggressive complicating Crohn's disease in children / M.C. Dubinsky, Y.C. Lin, D. Dutridge [et al.] // Clin. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 6. - P. 1105-1111.

90. Induction of mast cell interactions with blood vessel wall components by direct contact with intact T cells or T cell membranes in vitro / A. Brill, D. Baram, U. Sela, P. [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2004. - Vol. 34, № 11. - P. 1725-1731.

91. Influence of phenotype at diagnosis and of other potential prognostic factors on the course of inflammatory bowel disease / M.J. Romberg-Camps, P.C. Dagnelie, A.D. Kester [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104. -P. 371-383.

92. Involvement of CD44 in mast cell proliferation during terminal differentiation / H. Takano, S. Nakazawa, N. Shirata [et al.] // Lab. Invest. - 2009. -Vol. 89, № 4. - P.446-455.

93. Laboratory values for children with newly diagnosed inflammatory bowel disease / D.R. Mack, C. Langton, J. Markowitz [et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol. 119.

- P. 1113-1119.

94. Lakatos, P.L. Is the disease course predictable in inflammatory bowel disease? / P.L. Lakatos, L.S. Kiss // World. J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16. -P. 2591-2599.

95. Laparoscopic approach for children with inflammatory bowel disease / G. Mattioli, A. Pini-Prato, A. Barabino [et al.] // Pediatr. Surg. Int. - 2011. - Vol. 27. -P. 839-846.

96. Lewis, J.D. The utility of biomarkers in the diagnosis and therapy of inflammatory bowel disease / J.D. Lewis // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140. -P. 1817-1826.

97. MacDonald, T.T. Adaptive immunity: effector and inhibitory cytokine pathways in gut inflammation / T.T. MacDonald, G. Monteleone // Inflammatory bowel disease. Translating basic science into clinical practice / eds. S.R. Targan, F. Shanahan, L.C. Karp. - Chichester : Wiley-Blackwell, 2010. - P. 82-91.

98. Maillard, M.H. Cytokines and chemokines in mucosal homeostasis. In Inflammatory bowel disease / M.H. Maillard, S.B. Snapper // Inflammatory bowel disease. Translating basic science into clinical practice / eds. S.R. Targan, F. Shanahan, L.C. Karp. - Chichester : Wiley-Blackwell, 2010. - P. 119-156.

99. Mast cells regulate procollagen I (alpha 1) production by bronchial fibroblasts derived from subjects with asthma through IL-4/IL-4 delta 2 ratio / S. Plante, A. Semlali, P. Joubert [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117, № 6. -P. 1321-1327.

100. MMP dependence of fibroblast contraction and collagen production induced by human mast cell activation in a three-dimensional collagen lattice / A. Margulis, K.H. Nocka, N.L. Wood [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2009. - Vol. 296, № 2. - P. 236-247.

101. Mutation, selection and evolution of the Crohn's disease susceptibility gene CARD15 / K. King, M.E. Sheikh, A.P. Curbert [et al.] // G. Hum. Mutat. - 2006. -Vol. 27, № 1. - P.44-54.

102. Notch signaling confers antigen-presenting cell functions on mast cells / N. Nakano, C. Nishiyama, H. Yagita [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. -Vol. 123, № 1. - P. 74-81.

103. Ozen, S.C. NOD2/CARD15, NOD1/CARD4 and ICAM-1 gene polymorphisms in Turkish patients with inflammatory bowel disease / S.C. Ozen, U. Dagli, M.Y. Kilic // J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 41, № 4. - P. 112-120.

104. Pediatric modification of Montreal classification for inflammatory bowel disease: the Paris classification / A. Levine, A. Griffiths, J. Markowitz [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2011. - Vol. 17. - P.1314-1321.

105. Perianal disease, small bowel disease, smoking, prior steroid or early azathioprine/biological therapy are predictors of disease behavior change in patients with Crohn's disease / P.L. Lakatos, Z. Czegledi, T. Szamosi [et al.] // World. J. Gastroentero. - 2009. - Vol. 15. - P. 3504-3510.

106. Predictors of fibrostenotic Crohn's disease / F. Rieder, I.C. Lawrance, A. Leite [et al.] // Inflamm. Bowel. Dis. - 2011. - Vol. 17, № 9. - P. 2000-2007.

107. Predictors of medication adherence in pediatric inflammatory bowel disease patients at the Stollery Children's hospital / L. Kitney, J.M. Turner, D. Spady [et al.] // Can. J. Gastroenteroly. - 2009. - Vol. 23, № 12. - P. 811-815.

108. Reed-Knight, B. Association of Disease, Adolescent, and Family factors with Medication Adherence in Pediatric inflammatory Bowel Disease / B. Reed-Knight, J.D. Lewis, R.L. Blount // J. Pediatr. Psychol. - 2011. - Vol. 36, № 3. - P. 308-317.

109. Sand, E. Mast cells reduce survival of myenteric neurons in culture / E. Sand, A. Themner-Persson, E. Ekblad // Neuropharmacology. - 2009. - Vol. 56, № 2. - P. 522-530.

110. Second European evidence-based consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease / J.F. Rahier, F. Magro, C. Abreu [et al.]; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) // J. Crohns. Colitis. - 2014. - Vol. 8, № 6. - P. 443-468.

111. Serologic Investigations in Children with Inflammatory Bowel Disease and Food Allergy / U. Grzybowska-Chlebowczyk, H. Wos, A.L. Sieron [et al.] // Mediators Inflamm. - 2009. - Vol. 209. - P. 512-695.

112. Serotoninergic receptors on human airway epithelial cells / H. Bayer, T. Muller, D. Myrtek, S. Sorichter // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2007. - Vol. 36, № 1.

- P. 85-93.

113. Systematic review of the evidence base for the medical treatment of paediatric inflammatory bowel disease / D.C. Wilson, A.G. Thomas, N.M. Croft [et al.] // JPGN. - 2010. - Vol. 50. - P. 14-34.

114. Szigethy, E. Inflammatory Bowel Disease / E. Szigethy, L. McLafferty, A. Goyal // Pediatr. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 15. - P. 115-120.

115. Targeted next-generation sequencing: a novel diagnostic tool for primary immunodeficiencies / I.J. Nijman, J.M. van Montfrans, M. Hoogstraat [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - - Vol. 133, № 2. - P. 529-534.

116. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties / C.T. Weaver, L.E. Harrington, P.R. Mangan [et al.] // Immunity. - 2006. - Vol. 24. -P. 677-688.

117. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease / H.H. Uhlig, T. Schwerd, S. Koletzko [et al.]// Gastroenterology. - 2014.

- Vol.147, № 5. - P. 990-1007.

118. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohns disease: Special situations / G. van Assche, A. Dignass, W. Reinisch [et al.] // J. Crohns colitis. - 2010. - Vol. 4. - P. 63-101.

119. Toll-like receptor 4 and NOD2/CARD15 mutations in Hungarian IBD pations with Crohn's disease: phenotype-genotipe correlations // P.L. Lakatos, L. Lakatos, F. Szalay [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11. - P. 14891495.

120. Treatment adherence in adolescents with inflammatory bowel disease: the collective impact of barriers to adherence and anxiety/depressive symptoms /

W.N. Gray, L.A. Denson, R.N. Baldassano, K.A. Hommel // Journal of Pediatric Psychol. - 2012. - Vol. 37. - P. 282-291.

121. Upper gastrointestinal involvement in paediatric onset crohns disease: Prevalence and clinical implications / S. Crocco, S. Martelossi, N. Giurici [et al.] // J. of Crohns & Colitis. - 2012. - Vol. 6, № 1. - P. 51-56.

122. Variants in nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase complex components determine susceptibility to very early onset inflammatory bowel disease / S.S. Dhillon, R. Fattouh, A. Elkadri [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol. 147, № 3. - P. 680-689.

123. Vermeire, S. Role of genetics in prediction of disease course and response to therapy / S. Vermeire, G. Van Assche, P. Rutgeerts // World. J. Gastroenterol. -2010. - Vol. 16. - P. 2609-2615.

124. Ximenes, V.F. Serotonin as a physiological substrate for myeloperoxidase and its superoxide-dependent oxidation to cytotoxic tryptamine4,5-dione // V.F. Ximenes, G.J. Maghzal, R. Turner // Biochem. J. - 2009. - Vol. 425, № 1. -P. 285-293.

Список иллюстративного материала

Таблица 3.1.1 - Распределение детей с болезнь Крона по половой

принадлежности..................................................................................37

Таблица 3.1.2 - Возраст детей с болезнью Крона на момент первичной

госпитализации в клинику института......................................................37

Рисунок 3.1.1 - Структура факторов, отягощающих преморбидный фон,

у детей с болезнью Крона......................................................................38

Рисунок 3.1.2 - Отягощённый преморбидный фон у детей с разными

формами болезни Крона...............................................................................................39

Таблица 3.1.3 - Факторы, определяющие отягощенный преморбидный фон

у детей с болезнью Крона.......................................................................39

Таблица 3.1.4 - Триггерные факторы в развитии болезнью Крона у детей.........40

Рисунок 3.1.3 - Возраст больных с болезнью Крона на период манифестации

заболевания.......................................................................................41

Таблица 3.1.5 - Особенности манифестации заболевания у детей с разными

формами болезни Крона........................................................................42

Рисунок 3.1.4 - Структура симптомов манифестации болезни Крона у детей......43

Таблица 3.1.6 - Частота симптомов манифестации у детей с разными

формами болезни Крона........................................................................44

Таблица 3.1.7 - Частота госпитализаций детей с болезнью Крона в профильные

стационары........................................................................................45

Рисунок 3.1.5 - Сроки постановки диагноза у детей с болезнью Крона с момента

манифестации заболевания....................................................................46

Рисунок 3.1.6 - Диаграмма размаха временных периодов до первичного обращения за медицинской помощью и до постановки диагноза от момента

манифестации заболевания....................................................................48

Таблица 3.1.8 - Структура больных с болезнью Крона в зависимости от

получаемой терапии на момент начала исследования...................................49

Рисунок 3.1.7 - Структура клинических проявлений у детей в разными формами болезни Крона в периоде обострения заболевания.......................................49

Таблица 3.1.9 - Клинические проявления у детей с разными формами болезни

Крона в периоде обострения заболевания..................................................50

Таблица 3.1.10 - Внекишечные проявления у наблюдаемых пациентов с разными

формами болезни Крона........................................................................52

Таблица 3.2.1 - Показатели гемограммы у детей с разными формами болезни

Крона в периоде обострения заболевания..................................................55

Таблица 3.2.2 - Биохимические показатели крови у детей с разными формами

болезни Крона в периоде обострения заболевания.......................................57

Таблица 3.2.3 - Структура больных с болезнью Крона по степени тяжести в

соответствии с Педиатрическим индексом активности (PUDAI)......................57

Таблица 3.2.4 - Локализация воспалительного процесса у наблюдаемых пациентов

с разными формами болезни Крона..........................................................58

Таблица 3.2.5 - Структура поражения аноректальной зоны у наблюдаемых

пациентов с болезнью Крона...................................................................59

Таблица 3.2.6 - Частота встречаемости эндоскопических признаков у детей с

болезнью Крона в зависимости от формы..................................................60

Таблица 4.1 - Частота выявления морфологических изменений слизистой

оболочки подвздошной кишки при разных формах болезни Крона у детей.......63

Таблица 4.2 - Частота выявления основных морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки при разных формах болезни Крона

у детей.............................................................................................65

Таблица 4.3 - Морфометрические показатели репаративного потенциала слизистой

оболочки подвздошной кишки при разных формах болезни Крона у детей...........67

Таблица 4.4 - Морфометрические показатели репаративного потенциала слизистой

оболочки толстой кишки при разных формах болезни Крона у детей.................68

Таблица 4.5 - Клеточный состав эпителиального пласта слизистой оболочки

подвздошной кишки при разных формах болезни Крона у детей.....................70

Таблица 4.6 - Клеточный состав эпителиального пласта слизистой оболочки толстой кишки при разных формах болезни Крона у детей............................70

Рисунок 4.1 - Экспрессия серотонина эндокринными клетками в слизистой оболочке подвздошной кишки при свищевой форме болезни Крона у ребёнка.. ..72 Рисунок 4.2 - Экспрессия серотонина эндокринными клетками в слизистой оболочке толстой кишки при инфильтративной форме болезни Крона у ребёнка...72 Таблица 4.7 - Клеточный состав собственной пластинки слизистой оболочки

подвздошной кишки при разных формах болезни Крона у детей....................74

Таблица 4.8 - Клеточный состав собственной пластинки слизистой оболочки

толстой кишки при разных формах болезни Крона у детей............................75

Таблица 4.9 - Клеточная плотность слизистой оболочки подвздошной кишки при

разных формах болезни Крона у детей......................................................76

Таблица 4.10 - Клеточная плотность слизистой оболочки толстой кишки при

разных формах болезни Крона .....................76

Рисунок 4.3 - Диссоциация мышечной пластинки слизистой оболочки

подвздошной кишки у ребёнка с болезнью Крона........................................77

Рисунок 4.4 - Диссоциация мышечной пластинки слизистой оболочки толстой

кишки у ребёнка с болезнью Крона...........................................................77

Таблица 4.11 - Клеточный состав межклеточного матрикса слизистой оболочки

подвздошной кишки при разных формах болезни Крона у детей....... 80

Таблица 4.12 - Клеточный состав межклеточного матрикса слизистой оболочки

толстой кишки при разных формах болезни Крона..............................81

Рисунок 4.5 - Триптаза тучных клеток в слизистой оболочке толстой кишки при

свищевой форме болезни Крона у ребёнка.................................................82

Рисунок 4.6 - Триптаза тучных клеток в слизистой оболочке толстой кишки при

свищевой форме болезни Крона у ребёнка.................................................82

Рисунок 4.7 - Триптаза тучных клеток слизистой оболочки при неосложненной

форме болезни Крона у ребёнка...............................................................83

Рисунок 4.8 - Триптаза тучных клеток слизистой оболочки при свищевой форме

болезни Крона у ребёнка........................................................................83

Таблица 5.1.1 - Информативность и прогностическая значимость клинических признаков стенозирующего и свищевого течения болезни Крона у детей..........85

Таблица 5.1.2 - Информативность и прогностическая значимость лабораторных

показателей стенозирующего и свищевого течения болезни Крона у детей........87

Таблица 5.1.3 - Информативность и прогностическая значимость эндоскопических признаков стенозирующего и свищевого течения болезни

Крона у детей.............................................................................................87

Таблица 5.1.4 - Информативность и прогностическая значимость морфологических признаков стенозирующего и свищевого течения болезни

Крона у детей.....................................................................................88

Таблица 5.1.5 - Прогностическая таблица течения болезни Крона по клинико-анамнестическим, лабораторно- инструментальным и морфологическим

данным............................................................................................................................89

Рисунок 5.1.1 - Схема алгоритма прогнозирования течения болезни Крона у

детей................................................................................................91

Таблица 5.1.6 - Результаты проверки прогностического алгоритма..................91

Таблица 5.1.7 - Определение чувствительности и специфичности

прогностического алгоритма..................................................................92

Рисунок 5.3.1 - Схема алгоритма ведения пациентов в детском стационаре в зависимости от прогноза течения болезни Крона.......................................102