Морфофункциональные особенности лимфоцитов при апластической анемии у больных разных возрастных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.52, кандидат медицинских наук Рахманова, Дильбар Фархадовна

• Рахманова, Дильбар Фархадовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рахманова, Дильбар Фархадовна

Введение.4

Сокращения.

Глава I. Обзор литературы.11

Глава 2. Методы исследования и общая характеристика больных.34

2.1 Методы исследования.34

2.2 Общая характеристика больных.38

Глава 3. Результаты исследований цито-морфологических и иммунологических параметров лимфоцитов у больных АА разных возрастных групп.46

3.1. Морфологические характеристики лимфоцитов периферической крови у больных апластической анемией до лечения.47

3.2. Результаты исследования цитохимических характеристик лимфоцитов у больных апластической анемией до лечения.50

3.3. Результаты исследования показателей иммунной системы у больных апластической анемией до лечения.55

3.4. Результаты исследования компьютерной морфометрии лимфоцитов у больных апластической анемией до лечения.62

Глава 4. Морфо-функциональные показатели лимфоцитов периферической крови при проведении программ иммуносупрессивной терапии. Результаты лечения.79

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфофункциональные особенности лимфоцитов при апластической анемии у больных разных возрастных групп»

Актуальность проблемы

Апластическая анемия (АА) у взрослых - тяжёлое приобретенное заболевание системы крови, известное специалистам более века. Клинические проявления болезни изучены достаточно хорошо (Ф.Э. Файнштейн, 1965, А.И. Воробьев, 1985, K.M. Абдулкадыров, 1995). Более того, в последние два десятилетия появились эффективные программы лечения, позволяющие получить положительные результаты и длительные гематологические ремиссии, вплоть до выздоровления, при этой тяжелой болезни. Среди существующих методов лечения апластической анемии лидирует иммуносупрессивная терапия (ИСТ). С ее применением выживаемость больных достоверно увеличилась и иммуносупрессивные средства - антитимоцитарный (АТГ), антилимфоцитарный (АЛГ) глобулины и циклоспорин А (ЦСА) в настоящее время считаются препаратами первой линии в лечении апластической анемии. Несмотря на обнадеживающие результаты терапии апластической анемии иммунодепрессантами, число летальных исходов остается еще достаточно высоким, составляя до 30-40% (Lauria, 1992, Р.Н. Шишина, 1998) и более. Поэтому сохраняется актуальность дальнейших исследований механизмов развития болезни и поиска патогенетических подходов к ее лечению.

Другим актуальным вопросом являются особенности клиники и лечения АА у пациентов после 60 лет. Известно, что у них нередко могут возникать лечебные трудности из-за наличия сопутствующих заболеваний и физиологического снижения компенсаторных возможностей организма. Этой проблеме посвящены лишь единичные работы.

В связи с этим, изучение клинико-лабораторных данных и результатов лечения АА у пациентов разных возрастных групп, определение взаимосвязи между состоянием иммунокомпетентных клеток и клиническими проявлениями болезни, несомненно, будет способствовать эффективности терапии в целом при этом тяжелом заболевании.

Поскольку основным объектом современных программ ИСТ при АА являются лимфоциты и именно на них направлено действие иммуносупрессантов, мы сочли, что с теоретической и практической точки зрения, важно более полно и многофакторно изучить эти клетки и оценить их роль в механизмах развития болезни.

Цель настоящей работы - совершенствование диагностики, прогнозирования и лечения АА на основе комплексного изучения морфофункционального состояния лимфоцитов периферической крови у больных различных возрастных групп.

Задачи исследования

1. Изучить морфологические, цитохимические и иммунологические параметры лимфоцитов периферической крови в периоде развернутых клинических проявлений апластической анемии до лечения с учетом тяжести болезни и возраста больных.

2. Исследовать морфометрические характеристики лимфоцитов при апластической анемии у больных различных возрастных групп в острый период болезни.

3. Провести сравнительное изучение лечебной эффективности программ моно- и комбинированной иммуносупрессивной терапии при апластической анемии с учетом возраста больных и морфоцитохимических, иммунологических и морфометрических особенностей лимфоцитов периферической крови в острый период болезни.

4. Определить качественную и количественную информативность комплекса морфо-цитохимических параметров лимфоцитов при апластической анемии и оценить их вклад в совершенствование диагностики, лечения и прогноза заболевания.

Научная новизна работы

Впервые проведено комплексное изучение лимфоцитов периферической крови при АА у больных различных возрастных групп, включающее морфологические, цитохимические и иммунологические параметры с учетом тяжести заболевания. Выявлена значительная морфофункциональная дефектность лимфоидных клеток, которая коррелировала со степенью тяжести заболевания.

Показано, что из исследованных нами цитохимических реакций определение содержания гликогена и активности кислой фосфатазы наиболее адекватно отражает уровень функционального состояния лимфоцитов. Впервые проведен морфометрический анализ лимфоцитов у больных АА разных возрастных групп на отечественном анализаторе клеточного изображения АСПЕК.

Показано, что наиболее информативным морфометрическим параметром является площадь ядра лимфоцитов, которая может рассматриваться как фактор, ассоциирующийся с течением и исходом АА.

Определены и систематизированы особенности морфологических, цитохимических и иммунологических параметров периферической крови при АА у больных после 60 лет.

Подтверждено, что комбинированная ИСТ является более эффективным методом лечения приобретенной АА у взрослых и имеет преимущество перед монотерапией.

Научно-практическая значимость работы

Установлено, что для дискриминации лимфоцитов больных апластической анемией различной степени тяжести информативным морфометрическим параметром является площадь ядра клетки. Информативность параметра не зависит от возраста больных.

Оценка распределения лимфоцитов по морфометрическим параметрам и выделение модальных классов клеток, явилась дополнительным тестом тяжести течения апластической анемии и определила более адекватный и дифференцированный выбор иммуносупрессивной терапии.

Практическое внедрение полученных результатов

Настоящее исследование выполнено в Российском научно-исследовательском институте геронтологии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию в рамках темы НИР: «Совершенствование свойств антилимфолина с целью повышения его лечебной эффективности в качестве иммуномодулятора и иммунодепрессанта у больных разных возрастных групп» (1995-2000, №602/021/019).

Полученные результаты внедрены в практику гематологической клиники Российского научно-исследовательского института геронтологии. Разработан протокол по применению отечественного АТГ и ЦСА в лечении больных АА.

Написано и утверждено Министерством здравоохранения РФ пособие для врачей «Применение программ иммунотерапии при миелодепрессиях», М., 2000 г.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на научных конференциях:

Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 16-20 апреля 1996; Всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов, Санкт-Петербург, «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», 28 ноября 1996; Конференция «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний крови»,

ТюменьД5-16 января, 2002; VI Всероссийская научная конференция с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 20-23 мая, 2002; П Международный конгресс «Эндоэкологическая медицина», Халкидики, Греция, 20-25 мая, 2002, Юбилейная конференция «Актуальные проблемы трансфузиологии и гематологии, Санкт-Петербург, 18-20 июня, 2002; Научно-практическая конференция «Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение, особенности иммуносупрессии», Москва, 25 марта, 2004; Конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, 8-10 июня, 2004; Научно-практическая конференция «Медицина для пожилых», Москва, 27-29 сентября, 2004.

Фрагменты работы неоднократно докладывались на Ученых Советах института (октябрь 2002 г., апрель и октябрь 2003, апрель 2004 г.).

Результаты диссертации обсуждены на заседании Ученого Совета Российского НИИ геронтологии 30 ноября 2004 г. и межлабораторной конференции 1 ноября 2005 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, одно пособие для врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 стр. машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов. Библиографический указатель включает 85 отечественных и 85 иностранных источников литературы. Диссертация иллюстрирована 41 таблицами, 21 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Социология медицины», Рахманова, Дильбар Фархадовна

129 Выводы

1. Проведенный комплекс исследований выявил морфоцитохимический атипизм лимфоцитов периферической крови при апластической анемии (острая фаза болезни, до лечения) у больных во всех возрастных группах.

2. Выявлено, что частота морфологических дефектов в лимфоидных клетках у больных в возрасте 16-59 лет в 10 раз, а после 60 лет почти в 20 раз превышали нормальные пределы.

3. Обнаружено, что в период развернутых клинических проявлений апластической анемии независимо от возраста содержание гликогена в лимфоцитах увеличено в 3 раза, а активность кислой фосфатазы снижена в 2 раза по сравнению с нормой.

4. Установлено, что для дискриминации лимфоцитов больных апластической анемией различной степени тяжести информативным морфометрическим параметром является площадь ядра клетки. Информативность параметра не зависит от возраста больных.

5. Высокие значения частоты морфологических дефектов, содержания полисахаридов и площади клеточных ядер лимфоцитов с низкой активностью гидролаз ассоциируются с неблагоприятным течением заболевания и неэффективностью иммуносупрессивной терапии.

6. Оценка распределения лимфоцитов по морфометрическим параметрам и выделение модальных классов клеток, явилась дополнительным тестом тяжести течения апластической анемии и определила более адекватный и дифференцированный выбор иммуносупрессивной терапии.

Практические рекомендации

1. Разработана методология оценки распределения лимфоцитов (в мазках из лейкоконцентрата периферической крови) по морфометрическим параметрам и выделения модальных классов клеток в качестве дополнительного теста определения тяжести течения апластической анемии.

2. Проведенные исследования показали, что морфологические параметры лимфоцитов периферической крови могут быть использованы при мониторинге ответа больных АА на проводимое лечение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рахманова, Дильбар Фархадовна, 2005 год

1. Абдулкадыров Е.А., Бессемельцев С.С., Апластическая анемия. Изд. Наука, 1995,- 282 с.

2. Артеменко Е.Г., Иммуноцитохимический анализ ядерных антигенов лимфоцитов человека, выявляемых с помощью моноклональных антител. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2004 г.

3. Бачигалупо А., Лечение тяжелой апластической анемии (ТАА): сообщение Европейской Рабочей Группы ТКМ. //Гематол. и трансфузиол., 1995, Т.40, №2, С.24.

4. Бачигалупо А., Дифференциальная диагностика апластической анемии и миелодисплазии. //Гематол. и трансфузиол., 1995, Т.40, №2,СЛ0.

5. Бронде Б.Д., Т Лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании. -М., 1987, - 138 с.

6. Вавилова Л.М., Козлов Л.В., Голосова Т.В., Определение функциональной активности системы комплемента. //Лаб. дело, 1984, -№12, С. 743-746.

7. Воробьев А.И., Руководство по гематологии. -М., Медицина,1985, -Т.2,363 с.

8. Воробьев А.И., Дризе Н.И., Чертков И.Л., Схема кроветворения. Пробл. гематол., 1995, Т.1, №1, С.7-13.

9. Гаврилов O.K., Фанштейн Ф.Э., Турбина Н.С., Депрессии кроветворения. -М., Медицина, 1987,- 252 с.

10. Гольдберг Е.Д., Дыгай А.М., Карпова Т.В., Роль лимфоцитов в регуляции гемопоэза. Томск,1983, - 158 с.

11. Горбунова И.А., Турбина Н.С., Севастьянова М.Г., Михайлова Е.А. Колониеобразующая способность клеток костного мознв больных с различными лейкопеническими состояниями, изучение в диффузных камерах. Гематол. трансфузиол., 1986,4-15.

12. Дыгай А.М., Зарицкий А.Ю., Ивасенко И.Н. и др., Роль стромального микроокружения в регуляции костномозгового кроветворения при стрессе. Бюлл. экспер. биол. и мед., 1988, №3, С. 270-272.

13. Жданов В.В., Дыгай А.М., Михайлова М.Ю. и др., Участие процессов связывания кроветворных клеток со стромальными элементами костного мозга в восстановлении гемопоэза при цитостатических миелодепрессиях. //Гематол. и трансфузиол., 1998, -№4, С. 14-18.

14. Захаров Г.Н., Транскатеторная хирургия селезенки в лечении заболеваний системы крови. Афтореф. дисс. д-ра мед. наук, 1991,-М., 39 с.

15. Збарский И.Б. Связь ядерной оболочки со структурами и механизмы ядерно-цитоплазматических отношений. Усп. совр. биол., 1972. т. 73, №1, - с. 3-25.

16. Збарский И.Б. Организация клеточного ядра М., Медицина, 1988, с. 368.

17. Иванова Т.В. Клиническое значение компьютерной морфометрии тромбоцитов при хроническом мегакариоцитарном лейкозе. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002 г.

18. Идельсон Л.И. А пластическая анемия в кн. «Руководство по гематологии» под ред. Воробьева А.И. 1985. с. 2-135.

19. Идельсон Л.И., Гусейнова Л.А., Погорельская Е.П. с соавт. Апластическая анемия после острого вирусного гепатита. Тер. арх., 1985, с. 7-66.

20. Иегер Л., Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с нем., -М., Медицина, 1988, Т.1,181 е.; Т. Ш, 486 с.

21. Иммунология под ред. Поля У. Перев. с англ., -М., 1987, Т. 1-3, 1291 с.

22. Исаков В.Л., Пинчук В.Г., Исакова Л.М. Современные методы автоматизации исследований. Киев Науков. Дума. 1988, с. 216.

23. Капустин С.И., Попова Т.И., Лыщев A.A. с соавт. Особенности аллельного полиморфизма локуса HLA-DR у больных апластической анемией. Гематол. трансфузиол., 1999, 44, с. 3-16.

24. Козинец Г.И., Быкова Е.А., Сукиасова Т.Г. и др., Применение PAS-реакции для оценки неэффективного эритропоэза. //Лабор. дело, 1978, №9, С. 518-522.

25. Козинец Г.И., Быкова И.А., Эффективный и неэффективный эритропоэз и его клиническое значение. Сов. мед., 1980, №11, С. 76-79.

26. Козинец Г.И., Захарова A.B., Погорелов В.В. и др., Кариотип гемопоэтических клеток человека в норме и при некоторых заболеваниях системы крови. Методические рекомендации, -М., 1982, 21 с.

27. Козинец Г. И., Быкова И.А., Сукиасова Т.Г., Кинетика эритрона (кинетические аспекты гемопоэза). -Томск, 1989, С. 79-148.

28. Козинец Г.И., Погорелов Г.М., Хазем Г.М. и др. Физиологическая (запрограммированная) гибель клеток при гемопоэзе. //Клин. лаб. диагност., 1996. -№1, С. 35-38.

29. Козинец Г.И., Котельников В.М., Дульцина С.М. и др. //Общие вопросы пролиферации клинические аспекты гемопоэза. Томск, 1982, с. 478.

30. Колесникова А.И., Культуры кроветворных клеток в гематологии. //Тер. арх., 1983, №2, С. 122-130.

31. Кравец В.Н., Петрова И.Н., Нефедова В.А., Иммунологические методы диагностики и терапии различных патологических состояний. -Л., 1986, С. 102-106.

32. Кульберг А.Я., Мононуклеарная иммунология. -М., 1985.

33. Маматов С.М., Клиническая картина и морфофункциональные особенности гемопоэза у больных с депрессиями кроветворения в процессе горноклиматического лечения. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Бишкек, 2000 г.

34. Марш Дж.К., Патогенетические аспекты лечения апласгической анемии. //Гематол. и трансфузиол., 1994, Т.39, №1, С. 3-6.

35. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М. в соавт. Эффективность комбинированной иммуносупрессивной терапии в лечении приобретенной апласгической анемии у детей. Гематол. и трансфузиол., 1998, 43, с. 5-37.

36. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Юрлова Н.И., Румянцев А.Г., Применение циклоспорина А при приобретенных апластическтх анемиях у детей. //Клин, фамак. и терапия, 1995, №4, С. 21-23.

37. Масчан A.A., Богачева Н.Ю., Крыжановский О.И. и др., Эффективность циклоспорина А в лечении гипопласгических анемий у детей. Педиатрия, 1995, №2, С. 37-40.

38. Менделеева Л.П. Характеристика раннего периода после алломиелотрансплантации у больных острыми лейкозами и гипопластической анемией. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1985.

39. Михайлова Е.А., Савченко Е.Г., Пашинин А.М. и др., Альтернативные подходы к лечению больных апластической анемией. //Гематол. и трансфузиол., 1992, №4, С. 68-74.

40. Михайлова Е.А., Савченко Е.Г., Устинова E.H., Маслова Е.Р. с соавт. Лечение апластической анемии антилимфоцитарным глобулином. Тер. арх., 1997, с. 7-33.

41. Ниссен К. Патофизиология апластической анемии. Гематол. трансфузиол., 1993, т. 38, №1, с. 7-11.

42. Петров Р.В., Хаитов Р.В., Манько В.М., Михайлова A.A., Контроль и рефляция имммуного ответа. -Л., 1981, 128 с.

43. Петров Р.В., Иммунология. -М., Медицина, 1995, 368 с.

44. Пивник A.B., Идельсон Л.И., Кравченко С.К. и др., Применение циклоспоринов лечение парциальной красноклеточной аплазии костного мозга и апластической анемии. //Гематол. и трансф., 1992, Т.37, №1, С. 7477.

45. Погорелов В.М., Сулейман С., Михайлова Е.А., Турбина Н.С., Компьютерная морфометрия лимфоцитов периферической крови больных апластической анемией до и после применения АЛГ. Клинич. Диагнос., -1992,-№5, с. 24-30.

46. Погорелов В.М., Морфологические особенности нуклеологенеза лимфоидных клеток в норме, при лимфосаркомах и остром лимфобластном лейкозе. Дисс. д-ра мед. наук., М., 1992., с. 250.

47. Пол У. Иммунология. -М., Медицина, 1987, Т.З, 360 с.

48. Пономаренко В.М., Руголь В.И., Нарушения межклеточной регуляции при апластической анемии. //Гематол. и трансфузиол., 1994, V. 39, №1, С. 26-29.

49. Розанова Н.С., Патологическая анатомия апластической анемии и ее особенности при современных методах лечения. Дисс. д-ра мед. наук., -М., 1972, 392 с.

50. Рой Т.А. Основы иммунологии, (пер. с англ.), М., «Мир», 1991, с. 328.

51. Савченко В.Г., Михайлова Е.А., Любимова Л.С. и др., Сравнительная эффективность спленэктомии и терапии антилимфоцитарным глобулином у больных апластической анемией. //Тер. арх., 1990,-Т.62, №7, С.76-81.

52. Савченко В,Г., Михайлова Е.А., Захаров Г.Н., Результаты применения антилимфоцитарного глобулина и спленэктомии у больных апластической анемией. В сб. тезисов Ш Всесоюзного съезда гематологов и трансфузиологов, -М., 1993, С. 253.

53. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Михайлова Е.А. и др., Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения. //Тер. арх., 1996, -№7, С. 31-37.

54. Самойлова P.C., Манько В.М., B-клеточный иммунитет. //Гемат. и трансф., 1993, -№4, с. 15-19.

55. Сарычева Т.Г. Морфофункциональная характеристика эритрона пр гематологических заболеваниях и хронической почечной недостаточности. Автореф. д-ра мед. наук, -М.,2000 г.

56. Семикина E.JL, Торубарова H.JI., Жаров В.Н. Мембранные маркеры и рецептор к интерлейкину-2 лимфоцитов селезенки у детей с апластической анемией: выявление активных субпопуляций. Гематол. трансфузиол., 1990, -т. 35, №8, с. 24-26.

57. Сокольский Б.З. Методика и применение автоматизированной эритроцитометрии. Автореф. канд. мед. наук, -М.,2001 г.

58. Стрелецкая Е.А. Компьютерная томография эритроцитов и лимфоцитов периферической крови. Автореф. канд. мед. наук, -М.,1999 г.

59. Сукиасова Т.Г., Еременко JI.JL, Быкова И.А.", Козинец Г.И., //Проблемы гематол., 1982, Т.27, №2, С. 11-13.

60. Сулейман С., Якубова Н.И., Погорелов В.М. и др., Анализ изображения эритроцитов в клинике аплапстической анемии. Республ. съезд по гематологии, -Баку, 1990, С. 28-29.

61. Сулейман С., Цитофотометрия эритроцитов у больных анемическим синдромом. //Гематол. и трансфузиол., 1991, №3, С. 34-35.

62. Сулейман С., Цитоморфометрическая характеристика эритроцитов и лимфоцитов при апластической анемии. Автореф. дисс. канд. мед. наук, -М., 1991,-20 с.

63. Сущенко И.Б., Изменив кроветворения у больных гипопластической и апластической анемией под влинением комплексного лечения, включающего спленэктомию. Дисс. канд. мед. наук, -Москва, 1966, 326 с.

64. Тимкина E.H. Острый лимфобластный лейкоз: компьютерный цитологический анализ бластных клеток. Автореф. дисс. канд. мед. наук, -М., 1989 г.

65. Торубарова H.A. Клинические и иммунологические механизмы развития гипопластических состояний кроветворения у детей. Автореф. д-ра мед. наук, -М., 1989, с. 24.

66. Торубарова H.A., Кошелев И.В. Алыкумова З.Д. Клиническое значение определения дифференцировочных антигенов лимфоцитов при апластической анемии у детей. Гематол. трансфузиол., 1987, №12, с. 15-20.

67. Турбина Н.С., Гипопластическая анемия (аспекты обмена железа и процессов гемолиза). Дисс. д-ра мед. наук, -М., 1976,398 с.

68. Турбина Н.С., Омарова P.A., Шишина Р.Н. и др., Морфологический состав лейкококонцентрата при некоторых нарушениях гемопоэза, включая предлейкоз. В сб.: Предлейкозные состояния и некоторые вопросы эпидемиологии лейкозов. -Тбилиси, 1982, С.95-97.

69. Фанштейн Ф.Э., Апластические и гипопластические анемии (некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения). Дисс. д-ра мед. наук. -М., 1962.

70. Фанштейн Ф.Э., Апластические и гипопластические анемии. — Москва, 1965,238 с.

71. Фанштейн Ф.Э., Турбина Н.С., Шишина Р.Н. и др., Предлейкоз и миелодиспластические синдромы (дискуссионные вопросы). //Гематол. и трасфузиол., 1984, -№10, С. 3-7.

72. Федоровская H.A., Клинические, морфологические, иммунологические особенности и дифференцированная терапия гипопластической (апластической) анемии. Автореф. дисс. док. мед. наук, -Л., 1986, 50 с.

73. Федоровская H.A., Истомина Л. А., Копанева Т.Г., с соавт. Использование циклофосфана в иммунодепрессивной терапии тяжелых апластических анемий. Гематол. трансфузиол., 1997,69, С. 4-61.

74. Филина О.Ю. Биологичнские особенности кроветворения при миелодиспластических синдромах у детей. Автореф. дисс. канд. мед. наук, -М., 2003 г.

75. Хазем Г., Морфометрическая характеристика лимфоцитов при апластической анемии на фоне иммуносупрессивной терапии. Автореф. дисс. канд. мед.наук, -М., 1995, 26 с.

76. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., Экологическая иммунология. -М., ВНИРО, 1995, 219 с.

77. Харазашвили Д.В. Морфометрический анализ В-кл сточных новообразований лимфатической системы. Автореф. дисс. канд. мед.наук, -М., 2001 г.

78. Чертков И.Л., Нормальное кроветворение: стволовая кроветворная клетка. //Гематол. и трансф., 1993. №4,С. 3-9.

79. Чертков И.Л., Дризе Н.И., Как обеспечить поддержание кроветворной системыю //Гематол. и трансф., 1998, №4, С. 3-8.

80. Шилова Е.Н., Использование антилимфоцитарного глобулина (антилимфолина) в лечении больных апластической анемией. Автореф. дисс. канд. мед. наук, -С-Петербург, 1995. 22 с.

81. Шишина Р.Н. Апластическая анемия (патогенез, клиника и лечение). Дисс. д-ра мед. наук., М., 1999., с. 338.

82. Шишина Р.Н., Быкова И.А., Савенко Т.А. и др., Клиническая эффективность иммунотерапии у больных апластической анемией. Тезисы. Трансфузиология и служба крови. -Москва, 1998, С. 52.

83. Шкловская Е.В., Орловская И.А., Козлов В.А., Негативные регуляторы гемопоэза. //Гематол. и трансфузиол., 1998, №6, С. 39-44.

84. Шмаров Д.А., Оценка пролиферативной активности клеток костного мозга методом проточной цитофлюориметрии. //Клин, лабор. диагностика, 1993, №5, С. 40-44.

85. Шмаров Д. А., Клеточный цикл кроветворных клеток при гематологических заболеваниях до и после воздействия цитостатических факторов, Автореф. дисс. д-ра мед. наук, -М., 1997,41 с.

86. Andreu J., Campistol J. Monotherapy with cyclosporine in kidney transplantation. //Transplant. P. roc., -1990, v.22, p.2270-2271.

87. Appelbaum F., Fefer A., Thomas E., et al. Treatment of aplastic anaemia by bone marrow transplantation of identical twins. //Blood, -1980, v.55, p. 19331939.

88. Bacigalupo A., M., Van Lint M. Conviu M et al. Treatment of SAA in Europe 1970-1985: a report of SAA Working Party.// Bone marrow transplantation, v.l, №3, p. 19-21.

89. Bacigalupo A., Frassani F., Podesta M., et al. Cyclosporin A does not enhance CFU-e growth in patients with severe aplastic anaemia. // Scand. J. Haemat.,-1985, v.34, p.133-136.

90. Bacigalupo A., Hows J., Gluckman C., et al. Bone marrow transplantation (BMT) versus immunosuppressions for treatment of severe aplastic anaemia (SAA); a report of the EBMT SAA Working Party. // British J. Haematol., -1988, v.70, p. 177-182.

91. Bagby J. C., Joodnight S.H., Mooury W. M., Prednisone-responsive aplastic anaemia: a mechanism of glucocorticoid action. //Blood, -1979, №54, p.322-333.

92. Bergman R.A., Afifi A.K., Heidger P.M. In: Atlas of microscopic anatomi. Section 4: Blood. The University of Iowa. - 1992-2004/

93. Boultwood J., Abrahamson G., Buckle V. J. et. al. Colony-stimulating Factor Gene in structure of the Granulocyte-Macrophage-Patients with the Myelodysplastic Syndroms.// Brit. J. Haemat., -1982, v.51, p.200-206.

94. Bowen J. D., Bowen S. M. Programmed Sell Death in Tumors and Tissues. //London, -1990, p.4-45

95. Burckart G., Stazze T., Williams L., et. al. Cyclosporine monitoring and pharmacokinetics in pediatric liver transplant patients. // Transplant. Proc., -1985, v. 17, p. 1172-1175.

96. Caizerguos-Forer V., Matheu C., Mariottini P., et al. Fibrillarin and U3 RNA expression during xenopus oogenesis and embrio development. Vol. Biol. Aep. 1990/ Vol. 14, N2-3, p 107-108.

97. Camitta B. M., Rappaport J. M., Parkman R., et. al. Selection of patients for bone marrow transplantation in severe aplastic anaemia. // Blood, -1985,v.45, p.355.

98. Camitta B. M., Storb R., Thomas E. D. Aplastic anaemia .Patogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. //New Engl. J. Med., -1982, v.306, №12, p.712-718.

99. Champlin R., Horowitz M., Gluckman E. A randomized study comparin Sandimmun (SIM) and antithimocyte globin (ATG) for treatment of severe aplastic anaemia.//Bone Marrow Transplantation, 1988, v.3, p.241.

100. Champlin R., Feig S. A., Sparkes R. S., Jale R. P. Bony marrow transplantation from identical twins in the treatment of aplastic anaemia: implication for the pathogenesis of the disease. // Brit. J. Haematol., -1984, v.56, p.455-463.

101. Conlon I, Raff M. Differences in the way a mammalian cell and yeast cells coordinate cell growth and cell-cycle progression. // J. Biology. 2003,2:7

102. Crocer J., Nar P. Nucleonar organizer regions in lymphomas. J. Pathol. -1987, Vol. 151, N2, p. 111-118.

103. Crocer J., Egan M.J. Correlation between NJR size and non-Hodgkins lymphomas. J. Pathol. -1988, Vol. 156, N3, p. 233-239.

104. Chiccapa G. Sandimmun (SIM) for the treatment of pure red cell aplasia in a pat-with chronic lymphocytic leukemia. // Amer. J. Haemat., -1987, v.26, p.179-189.

105. Cohen D., Loertscher R., Rubin M. Cyclosporin a new immunesuppressive agen for organ transplantation. // Ann. Intern. Med., -1984, v. 101, p. 667-682.

106. Dameshek W. Bone marrow transplantation a presentday challong.// Blood, -1957, v.12, p.324.

107. Davis S., Rubin A. Treatment and prognosis in aplastic anaemia. // Lancet, -1982, v.77, №2, p.871.

108. Debusscher L. et. al. Sandimmun for pure red cell aplasia. A case report. // Blood,-1985, v.65, p.249.

109. Diamond L., Shahidi N. Treatment of aplastic anaemia in children. // Seminars of Hacmatology,-1967, v.4, p.178.

110. Doney H., Storb R., Buckner C., et al. Treatment of aplastic anaemia with antithymocyte globulin, high-dose corticosteroids and androgens. // Exp. Hematol., -1987, v. 15, p. 239-242.

111. Erhlich P. On immunity with special reference to cell life. //Proc. R. Soc. Lond (Biol), -1900, v.66, p.448.

112. Ferrik D. A., Ohashi P. S., Wallace V., et al. Thymic ontogeny and selection of af3 and ya T-cells. // Immunol. Today, -1989, № 12, p. 403-407.

113. Frickhofen N., Lin J. M., Young N. S. Etiologic Mechanisms of Hematopoietic failure. //The American Journal of Pediatric Hematology-0ncology.,-1990, v. 1214, p.385-395.

114. Frickhofen N., Kaltwasser J., Schrezenmeier H., et al. Treatment of aplastic anaemia with antilymphocyteglobulin and methilprednizolone with or without cyclosporine. //NewEngl. J. Med., -1991, v.324, №19, p.1297-1303.

115. Gascon P., Zoumbas N. S., Young N. Analisis of natural killer cells in patients with aplastic anaemia. //Blood, 1986, №67, p.1349-1355

116. George J. N., Woolf S. H., Raskob G. E. et. al. // Blood, 1996, v. 88, p.3-40.

117. Gibson F. M., Scopes J., Lauril A., Gordon-Smith E. Bone marrow growth in agar-gel (DKKM). //Exp. Haemat., -1991,v.78, p.258.

118. Gluckman E., Esperon-Bourdean H, Baruchel A., et. al. Multicenter Randomized Study Compuring Ciclosporine A Alone and Antithymocyte Globulin with Prednizone for Treatment of Severe Aplastic Anaemia. // Blood, 1992, v. 79, №10, p. 2540-2545.

119. Gudmundsdottir H., Turka L. A. A closer look at homeostatic proliferation of CD4+ T cells: costimulatory requirements and role in memory formation. // -J. Immunology. -2001. Vol. 167. - p. 3699-3707.

120. Henney C. S., Gillis S. T-cell cytotoxition.// Immunology, -1989, v.3, p. 126-152,

121. Hinstein B., Kurrle E., Fricknafen N., Heil G, Heimpel H. Agressive polychimiotherapia at acufe myelofibrosis. // Europe J. Haematol., -1990, v. 44, №4, p.213-219.

122. Hill W.,Landgraf R. Sandimmun for thrombocytopenic purpure. A case report. //N. Engl. J. Med.,-1985, v.312, p.1060-1061.

123. Hodes R. J. Molecular alterations in the immune sistem. // J. Exp. Med., -1995, v.182, №1, p. 1-3.

124. Hows J. Severe aplastic anaemia: the patient without a HZA-identical sibeing. //Brit. J. Haemat., -1991, v. 77, p. 1-4.

125. Hu H.-M., Poehlein C.H., Urba W. J., Fox B.A. Development of antitumor immune responses in reconstituted lymphopenic hosts. // Cancer Research. -2002. Vol 62. - p. 3914-3919.

126. Ito T., Hiraiwa M., Ishikawa I., et. al. Limphocytapheresis in Patient with severe Aplastic Anaemia.//Acta Haematol (Basel), -1988, v. 80, №3, p. 167-170.

127. Jamieson S.C. et al., Turnover and proliferation of NK cells in steady state and lymphopenic conditions. // J.Immunol. 2004. - Vol. 172. - p. 864-870.

128. Jensen I. R. Sandimmun therapy for mycosis fungoides. A report of 2 cases .//Arch. Dermat., 1997, v. 123, p. 160-163.

129. Jorgen J. H. Hypoplastic anemia: Pathophysiology and therapy. // Med. Clin. N. Amer., -1993, v. 57, №4, p. 1070.

130. Kahan B. D. Cyclosporin: a powerful addition to the immunosuppresive armanentarium. //Am. J. Kidney Dis., -1984, v. 3, p. 445-455.

131. Kaplan C., Morient F., Cartron J. Virus-Induced Autoimmune Thrombocytopenia and Neutrocytopenia. // Sem. Hemat. -1992, v. 29, p. 34-44.

132. Kojita S. Sandimmun and recombinary human granulocyte human granulocyte colony stimulatihg factor (rhg-CSF) in severe aplastic anemia. //N. Engl. J. Med.,-1990, v. 323, p.920-921.

133. Kristensen J. Hokland P. Monoclonal antibody ratios in malignant myeloid diseases: diagnostic and prognostic use in myelodysplastic sindromes. // Brit. J. Haematol., -1990, v. 74, №3, p. 270-276.

134. Leonard E. Raefsky E., Griffith P., et. al. Cyclosporin therapy of aplastic anaemia, congenital and aquired red cell aplasia. // Br. J. Haematol., -1989, v. 72, p. 2540-2546.

135. Leonard E. M., et. al. Sandimmun therapy of severe aplastic anemia, congenital and aquired red cell aplasia. // Br. J. Haematol., -1989, v. 72, p. 278284.

136. Mathe D., Amiel J., Schwarzenberg I., et. al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocyte serum. // BMJ., -1970, v. 2, p. 31-36.

137. Mathe D., Amiel J. Bone marrow transplantation. // Brit. Med. J., -1970, v. 2, p. 181.

138. Meloni C., Haliassos A., Chomel J. C., Miglino M., et. al. Ras activation in mielodisplastic syndromes: clinical and molecular study of the chronic phase of the disease. //Brit. J. Haematol, -1990, v. 74, №4, p. 408-413.

139. Mehta J. Treatment of severe aplastic anaemia with total lymphoid irradiation and methylprednizolone. // . Brit. J. Haematol, -1992, v. 81, p. 127128.

140. Najean Y., Haguenauer O. Long-term (5 to 20 years) evolution of Nongrafted apeasfie anemias //Blood, 1990, v.76, №11, p. 2222-2228.

141. Nilka J., Barrios N., Dahlia Y., et. al. Successful cyclosporin A treatment of aplastic anemia in Shwachman—Diamond Syndrome. // Brit. J. Haemat., -1990, v. 74, p. 540.

142. Nakao S. Immune mechanism of aplastic anemia. // Int. J. Hematol. -1997. Vol. 66, №2. - p. 127-134.

143. Ogata K., Yamada T., Ito S. et all. Low-clase etoposide; a potential tlurapy for myelodysplasia syndromes. British J. Of Haematol., 1992,82, p. 354-357.

144. Panayi G. S. // Brit. Med. Bull., -1995, v.51, p. 462.

145. Prilc M., Blazar B.R., Farrar M.A., Jamieson S.C. In vivo survival and homeostatic proliferation of natural killer cells // J.Experimental Medicine. -2003. Vol. 197, № 8. - p. 967-976

146. Platanias L., Gascon P., Biclory I. Et. al. Lymphocyte phenotype and lymphokines following antithymocyte globulin therapy in patients with aplastic anaemia. //Brit. J. Haematol., 1987, v. 66, p. 437-443.

147. Pajor A., Janossa M., Keleman E. Pregnaney in myelodisplastic sindroms tuated with fetal liver and bone marrow hemopoietic cells. //Aremives of Gynecology. Obstetaics. 1992, v.251, №4, p. 207-210.

148. Raefsky E., Gorcon P., Gratwohl A., et. al. Biologicol and immunologicol characterization ATGand ALG. //Blood., -1986, v. 68, p 712-718.

149. Ramon D. Et. al. Remission of Sezary's syndrome with Sandimmun. Mild capillary leak syndrome as an unusual side effect. // Acta derm-venereal., -1986, v.66, p. 80-82.

150. Raza A., Alvi S., Broadly-Robinson L., et. al. Cell cycle kinetic studies in 68 patients with myelodisplastic syndromes following intravenous iodo and/or bromodeoxyuiridine. //Exp. Hematol., -1997 jun, 25(6), p. 530-535.

151. Redd H. et. al. // J. Infect. Dis P-705-712, 1988/-Vol. 157.-№4.

152. Riccardi A., Montecucco C., Danova M., et. al. Flow cytometric evaluation of proliferation activity and ploidy in mielodysplastic syndromes and acute leukemias. //Basis. Appl. Histochem., -1986, v. 30, №2, p. 181-192.

153. Rioperez E. et. al. Sandimmun treatment of refractory pure red cell aplasia (PRCA). //An. Med. Interna (Madrid), -1987, v.4, p. 663-665.

154. Robert R., Auk B., Stiehm E. Enhancement of normal neutrophil chemiluminescense by chronic granulomatous disease neutrophils. // Inflammation ,-1989v. 13, №6, p. 631-640.

155. Robert T., Means J., Emmanuel N. Et. al. Treatment of refractory pure red cell aplasia with cyclosporin A: desappea ranee of Ig G inhibitor associated with clinical response. //Brit. J. Haemat., -1991 v.78, p. 114-119.

156. Smetana K., Synek P., Micankova M. The lymphocytic reaction to blood donation in peripheral blood of healthy blood donors. // Folia Haematol. 1983. -B. 110,2.-S. 177-186.

157. Smetana K., Synek P., Micankova M. The lymphocytic reaction to blood donation in peripheral blood of healthy blood donors. // Folia Haematol. 1983. -B. 110,2.-S. 177-186.

158. Shimizu S. Bcl-2 blocks loss of mitochondrial membrane potential while ICE inhibitors act at different step during inhibition of death induced by respiratory chain inhibitors. // Oncogene, B: 21,1996.

159. Shiobara G. S. Sandimmun aplastic anemia: a case report. // Acta Haematol., Jap., -1986, v. 49, p. 1287.

160. Tanigushi J., Frickhofen N., Raghavacher A. Antilymphocyte immunoglobulins stimulate peripheral blood lymphocyte to proforate and release lymphokins. //Europ. J. of Haematol, -1990, v. 44, №4, p. 244-251.

161. Wu J., Zhou T, He J., Mountz J.D. Autoimmune disease in mice due to intergration of an endogenous retrovirus in an apoptosis gene. // J. Exp. Med., -1993, v. 178, p. 461-468.

162. Young N., Griffith P., Brittain., Elfenbein G., Gardner T. A multicenter trial of antithymocyte globulin in aplastic anemia and related diseases. // Blood, -1988, №72, p. 7861.

163. Young N. S. Haematology, Basic Principles and Practice. Eds. R. Hoffman. // Edinburgh, -1991, p. 122-159.

164. Young N.S., Abkowitz J.L., Luzzatto L. New insights into the pathophysiology of asquired cytopenias. // Hematology. -2000.h

165. Zoumbos N., Jascon P., Young N. The fonction of lymphocytes in normal and suppesed hematopoiesis. // Blut.,-1984, v. 48., p. 1-9.

166. Zoumbos N., Jascon P., Trost S. Circulating activated supress T-lymphocyte in aplastic anemia. // N. Engl. J. Med., -1985, v. 312, p. 257-265.

167. Zoumbos N., Jascon P., Djen J., Young N. Interferon is a mediator of hematopoietic suppression in aplastic anemia in vitro and possibly in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sic USA, 82, -1985, p. 188-192.