Инфекционные осложнения у больных апластической анемией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Виноградова, Мария Алексеевна

• Виноградова, Мария Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Виноградова, Мария Алексеевна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Этиология и патогенез апластической анемии.

1.2 Клиническая картина. Инфекционные осложнения при апластической анемии.

1.2.1 Бактериемия.

1.2.2 Инвазивные микозы.

1.2.2.1 Инвазивный аспергиллез.

1.2.2.2 Инвазивный кандидоз.

1.2.2.3 Другие микозы.

1.2.3 Пневмоцистная пневмония.

1.3 Антибиотическая терапия инфекционных осложнений у больных АА.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика больных.

2.2 Методы исследования.

2.2.1. Протокол обследования больных с инфекционными осложнениями.

2.2.1.1. Методы скрининговых бактериологических исследований.

2.2.1.1.1. Проспективное исследование мазков, взятых со слизистых оболочек зева и прямой кишки.

2.2.1.1.2. Исследование уровня антигена Candida в сыворотке крови.

2.2.1.1.3. Исследование уровня антител против Candida в сыворотке крови.

2.2.1.1.4 Исследование IgA, IgM, IgG антител к Toxoplasma gondii в сыворотке крови.

2.3 Методы лечения.

2.3.1 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 3. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией до начала программной иммуносупрессивной терапии.

3.1 Фебрильные эпизоды.

3.2 Инфекционные эпизоды.

3.4 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 4. Инфекционные осложнения у больных апластической анемией на ранних этапах программной иммуносупрессивной терапии.

4.1 Фебрильные эпизоды.

4.2 Инфекционные эпизоды.

4.3 Терапия инфекционных осложнений.

ГЛАВА 5. Динамика инфекционных осложнений у больных апластической анемией в процессе иммуносупреесивной терапии.

5.1 Группа больных с тяжелыми инфекционными осложнениями в дебюте апластической анемии.!.

5.1.1 Иммуносупрессивная терапия.

5.1.2 Инфекционные эпизоды.

5.2. Группа больных без тяжелых инфекционных осложнений в дебюте апластической анемии.

5.2.1 Иммуносупрессивная терапия.

5.2.2 Инфекционные эпизоды.

ГЛАВА 6. Результаты бактериологических исследований у больных апластической анемией в дебюте и на ранних этапах программной терапии.

6.1 Характеристика микрофлоры слизистых оболочек.

6.1.1. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки зева.

6.1.2 Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки кишечника.

6.2. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от колонизации слизистых оболочек микроорганизмами.

6.3. Мониторинг уровня антигена Candida и антител к Candida.

6.4. Мониторинг антител к Toxoplasma gondii.Ill

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекционные осложнения у больных апластической анемией»

Актуальность проблемы.

Апластическая анемия (АА) - заболевание, характеризующееся панцитопенией вследствие угнетения костномозгового кроветворения. Наряду с геморрагическим и анемическим синдромами клиническую картину болезни определяют различные инфекционные осложнения. Известно, что при снижении количества нейтрофилов до 1,0х109/л значительно возрастает риск инфекционных осложнений, тяжесть которых во многом определяется продолжительностью нейтропении [32]. При АА независимо от формы заболевания наблюдается длительный период нейтропении. В течение нескольких месяцев, даже при максимально эффективной терапии АА, у пациентов отмечается состояние глубокой иммуносупрессии, обусловленное как аплазией костного мозга, так и специфической терапией. Длительное применение иммуносупрессивных препаратов, используемых при терапии АА, повышает восприимчивость к инфекциям.

Эффективная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) обеспечивает постепенное восстановление количества нейтрофилов в периферической крови, что приводит к активации фагоцитоза, постепенному снижению частоты бактериальных и грибковых инфекций.

За последние годы на фоне программной ИСТ 5-летняя выживаемость больных апластической анемией увеличилась до 70 — 80%. Основной причиной невозможности проведения ИСТ являются инфекционные осложнения. Инфекции остаются основной причиной смерти больных АА [10].

От адекватного назначения антибиотической терапии зависит своевременность проведения этапов программного лечения АА, а, следовательно, и прогноз заболевания. Необоснованное назначение в дебюте заболевания стероидных гормонов, ранее составлявших основу терапии апластической анемии, неизбежно приводит к возникновению инфекционных осложнений. Характер инфекционных процессов и спектр их возбудителей изменяются по мере течения болезни. На фоне сочетанной антибактериальной терапии все большее значение приобретают так называемые условно патогенные микроорганизмы, возрастает роль грибов как причины инфекции [5] [9].

Меняющийся спектр патогенов и рост их антибиотикорезистентности требуют разработки четких рекомендаций, необходимых для эффективной реализации современных протоколов комбинированной ИСТ. В связи с этим изучение частоты и характера инфекционных осложнений, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения в условиях современной программной ИСТ, является крайне актуальным.

Цель исследования - изучить характер инфекционных осложнений у больных АА в условиях современной программной терапии.

Задачи исследования.

1. проанализировать частоту и характер инфекционных осложнений у больных АА до начала и на ранних этапах программной терапии;

2. определить факторы риска возникновения инфекционных осложнений при АА;

3. изучить спектр возбудителей инфекций у этой категории больных;

4. установить причины ранней летальности больных АА;

5. исследовать влияние тяжелых инфекционных осложнений в дебюте заболевания на общую выживаемость больных АА;

6. изучить колонизацию микроорганизмами слизистых оболочек зева и прямой кишки больных АА процессе программного лечения.

Научная новизна работы.

На основании проведенных исследований выявлены особенности инфекционных осложнений у взрослых больных АА в процессе современной программной терапии. Доказано, что у большинства больных АА как до начала, так и на ранних этапах ИСТ, развиваются инфекционные осложнения, факторами риска которых являются: применение глюкокортикоидных гормонов в дебюте АА, длительная нейтропения, госпитализация из другого стационара. Установлено, что тяжелые инфекционные осложнения в дебюте АА являются фактором неблагоприятного прогноза и оказывают отрицательное влияние на общую выживаемость больных АА. В результате проспективного исследования показано, что при колонизации слизистых оболочек желудочно-кишечного такта (ЖКТ) больных АА грамотрицательными микроорганизмами возрастает риск грамотрицательной бактериемии после начала ИСТ.

Практическая ценность работы.

Выявленные факторы риска развития инфекционных осложнений у больных АА диктуют необходимость исключения из терапии АА глюкокортикоидных гормонов и госпитализации больных АА в кратчайшие сроки в специализированный стационар для установления диагноза и начала программной ИСТ. Характер и особенности инфекционных осложнений при АА требуют проведения в максимально ранние сроки комплекса диагностических мероприятий с целью установления возбудителя инфекции и назначения прецизионной антибиотической терапии. Внедрение в практику.

Полученные результаты и алгоритмы обследования больных апластической анемией применяются в гематологических отделениях ГНЦ РАМН. Основные принципы предлагаемой программы обсуждались на ежегодных школах гематологов, результаты работы доложены на научно-практических конференциях. По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Виноградова, Мария Алексеевна

Выводы

1. Инфекционные осложнения развиваются у большинства больных апластической анемией как в дебюте заболевания или до начала программной иммуносупрессивной терапии (61,7%), так и в процессе комбинированного иммуносупрессивного лечения (67,9%).

2. Вероятность развития инфекционных осложнений определяется в первую очередь глубиной и продолжительностью нейтропении. Наиболее высокая частота инфекционных осложнений отмечается при тяжелой форме апластической анемии (гранулоциты <0,5 х 10%) -77% (р<0,001).

3. Доказано статистически достоверное повышение вероятности развития инфекционных осложнений у больных, получавших терапию глюкокортикоидами -66,2% (р=0,0002 ) и в случаях пребывания больных до начала программной терапии в разных стационарах - 62,3% (р<0.001).

4. Установлено, что до начала и в процессе программного лечения в структуре клинически доказанных инфекционных осложнений преобладали поражения слизистой оболочки ротоглотки (44,8% и 33,3%), отмечена высокая частота пневмонии (17,2% и 18,6%), некротической энтеропатии (7,8% и 11,3%), парапроктита и поражений слизистой оболочки дистальных отделов прямой кишки (6,9% и 3%).

5. Обнаружено, что до начала и в процессе программного лечения среди бактериологически доказанных инфекций превалировали эпизоды бактериемии (24,3% и 17,1%). У большинства больных в дебюте заболевания в качестве возбудителей первого эпизода бактериемии выявлялись грамположительные кокки (66,6%), в то время как повторные эпизоды бактериемии (в 22,2% случаев) были обусловлены грамотрицательной микрофлорой. В процессе ИСТ в качестве возбудителей бактериемии превалировали грамотрицательные бактерии (61,5%).

6. Выявлено, что инвазивные микозы и пневмоцистная пневмония развивались у больных ТАА на фоне других существующих инфекций и длительной интенсивной антибиотической терапии в до начала ИСТ у 9,5%, в процессе ИСТ у 13,2%. Основным фактором риска развития инвазивного грибкового или пневмоцистного процесса была длительная критическая нейтропения : ее суммарная продолжительность на момент диагностики составляла от 92 до 303 дней (медиана 195 дней)

7. Отмечено, что независимо от объема проведенной ИСТ, наиболее критический период развития инфекционных осложнений - 2,5 — 3 месяца от начала лечения при отсутствии хотя бы минимального эффекта от проведенного лечения.

8. Доказано, что тяжелые инфекционные осложнения в дебюте заболевания, возникающие до начала ИСТ, рецидивируют в процессе лечения у большинства больных (71,4%) и являются неблагоприятным прогностическим фактором: пятилетняя выживаемость в группе больных АА с ТИО до начала программной терапии составляет 41%, в группе больных без ТИО до начала лечения - 79% (р<0.05)

9. На фоне ИСТ повышается риск грамотрицательной бактериемии (15,8% - до начала ИСТ, 46,7% - в период ИСТ), в том числе повышается риск инфицирования кровотока колонизующим видом микроорганизма (10,5% и 40% соответственно, р<0,05).

Заключение

За последние годы на фоне современной иммуносупрессивной терапии 5-летняя выживаемость больных апластической анемией увеличилась до 70 - 80%. Многочисленные исследования, проводимые в ведущих клиниках, доказали эффективность комплексного иммуносупрессивного терапевтического воздействия у данной группы больных, не уступающего трансплантации костного мозга. Основной причиной невозможности проведения иммуносупрессивной терапии, а как следствие, смерти больных апластической анемией, являются тяжелые инфекционные осложнения, возникающие на различных этапах терапии.

Целью данного исследования явилось изучение частоты и характера инфекционных осложнений в дебюте апластической анемии и на ранних этапах программной терапии. Было проанализировано и сопоставлено течение инфекционных осложнений до начала комплексной иммуносупрессивной терапии и в течение первых четырех месяцев лечения. Проведен анализ инфекций в зависимости от формы заболевания, вида и интенсивности иммуносупрессивного воздействия, а также наличия таких факторов риска, как ранее проведенная непрограммная терапия, длительная нейтропения, предшествующие инфекционные осложнения.

Кроме того, в работе изучена этиология инфекционных осложнений. Проведен мониторинг микрофлоры слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, определение антигена грибов рода Candida и антител к Candida spp. Эти исследования проводились у больных до начала и в динамике программной терапии.

Задачами исследования являлись: анализ частоты и характера инфекционных осложнений у больных до начала и на ранних этапах программной терапии апластической анемии, определение факторов риска возникновения инфекционных осложнений, выявление причины ранней летальности больных апластической анемией, определение спектра возбудителей доказанных инфекций у этой категории больных, установление зависимости частоты возникновения инфекционных осложнений от своевременности начала адекватной программной терапии, анализ динамики инфекционных осложнений у больных апластической анемией в зависимости от наличия инфекционных осложнений до начала иммуносупрессивной терапии

Клиническая часть исследования была проведена в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН (руководитель отделения, директор НИИ молекулярной биологии и трансплантации костного мозга, член-корр. РАМН Савченко В.Г.). Микробиологические исследования выполнялись совместно с сотрудниками лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии (руководитель лаборатории - к.м.н. Клясова Г.А.).

В период с сентября 2001 по август 2006гг. в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН терапию по поводу апластической анемии получали 120 пациентов. Программу терапии апластической анемии составляли: курс антитимоцитарного глобулина, курс циклоспорина А, спленэктомия.

Следует отметить, что исследуемая группа представляет собой крайне тяжелый контингент больных: на момент госпитализации в ГНЦ медиана длительности периода цитопении у них составляла 102 дня, причем у 68,3% пациентов нейтропения была критической (менее 0,5 х 109/л). У 80% больных имел место геморрагическии синдром, инфекционные осложнения до госпитализации наблюдались у 52,5% больных, многие пациенты (44,2%) были переведены на лечение из другого стационара. Изучив течение болезни до начала иммуносупрессивной терапии, удалось отметить, что инфекционные осложнения возникали у большинства больных (61,7%), причем преимущественно у больных тяжелой формой апластической анемии (77% в сравнении с 23% при нетяжелой форме апластической анемии, р<0,001). У 74 больных до начала программной терапии зафиксировано 178 эпизодов инфекций. У большинства больных (71,6%) первый инфекционный эпизод был зафиксирован в течение первых двух суток пребывания в ГНЦ. В этот период инфекция возникала значительно чаще у больных, получавших в дебюте заболевания глюкокортикоиды в сравнении с пациентами, которые их не получали (75,5% против 24,5%, р<0,05). Инфекционные осложнения в целом чаще развивались среди больных, получавших терапию глюкокортикоидами в сравнении с теми, у кого эти препараты не назначались: 66,2% и 33,8% соответственно (р=0,0002).

Среди инфекционных осложнений преобладали клинически доказанные инфекции, составив 65,2%. Доля лихорадки с неуточненным очагом была сравнительно невелика (17,4%). Бактериологически доказанные инфекции, такие как бактериемия, инвазивные микозы, пневмоцистная пневмония были диагностированы в 17,4% случаев. Лихорадка с неуточненным очагом инфекции чаще наблюдалась при нетяжелой форме апластической анемии, в то время как при тяжелой форме апластической анемии превалировали клинически и бактериологически доказанные инфекции. Инвазивные микозы или пневмоцистная пневмония были диагностированы только у больных тяжелой формой апластической анемии.

Частота инфекционных осложнений до программной терапии была значимо выше у больных, переведенных из других стационаров (62,3% в сравнении с 19,4%, р<0.001). У больных тяжелой формой апластической анемии, находившихся в других стационарах, зафиксировано больше инфекционных осложнений, чем у больных нетяжелой формой

71,1% в сравнении с 40%, р=0,04). Только у больных тяжелой формой апластической анемии, поступивших из других стационаров, развились такие тяжелые осложнения, как бактериемия, инвазивный аспергиллез, парапроктит. Соответственно, больным, поступившим из других стационаров, чаще и в более ранние сроки назначались антибиотики в сравнении с пациентами, поступившими из дома (45,3% против 7,5%, р=0,004). Не было выявлено существенных различий в частоте инфекций у больных тяжелой и нетяжелой формой апластической анемии, если они поступали из дома.

Редко инфекционный процесс у больных апластической анемией проявлялся одним очагом инфекции или только лихорадкой. Часто имело место сочетание инфекционных очагов (45,9%), что значительно усугубляло тяжесть состояния больного.

До начала иммуносупрессивной терапии у больных апластической анемией преобладали поражения слизистой оболочки ротоглотки (44,9%). Отмечена высокая частота возникновения пневмонии, которая развилась у 17,2% больных. Также обращает на себя внимание нередкое возникновение в данной группе больных некротической • энтеропатии (7,8%), парапроктита и анальной трещины (6,9%), герпесвирусной инфекции (6,9%).

Среди бактериологически доказанных инфекций основную часть составили эпизоды бактериемии, которые возникли у 24,3% больных. В качестве возбудителей первого эпизода бактериемии до начала ИСТ превалировали грамположительные кокки, которые выявлены у 66,6% больных. У 22,2% больных отмечалось повторное выделение микроорганизмов из крови на фоне терапии антибиотиками. Повторная бактериемия была обусловлена грамотрицательной микрофлорой.

Инвазивные микозы и пневмоцистная пневмония возникли у 7 больных. В 3 случаях диагностирован инвазивный аспергиллез, у 2 больных пневмоцистная пневмония, у 1 больной выявлено инвазивное поражение грибами рода Acremonium spp, а у 1 больного был инвазивный аспергиллез и пневмоцистная пневмония. Инвазивные микозы возникали у больных тяжелой формой АА, всем им в дебюте заболевания проводилась терапия преднизолоном, медиана продолжительности нейтропении с момента диагностики АА до развития инвазивного грибкового процесса составила 72 дня. У всех больных инвазивные микозы развивались на фоне других инфекций, их возникновению предшествовало от 4 до 7 различных инфекционных осложнений у каждого больного. Во всех случаях проводилась массивная антибиотическая терапия, длительность которой составляла от 9 до 37 дней (медиана 19). Летальность больных инвазивными микозами и пневмоцистной пневмонией до программного лечения была крайне высокой: погибли 6 из 7 больных.

В целом, антибиотическая терапия оказалась эффективной у 90,5% больных с инфекционными осложнениями до начала ИСТ. Антибиотиками первого этапа удалось купировать проявления инфекции только у 17,6% больных, среди них преобладали больные НАА. Остальным больным потребовалось модифицировать лечение (82,4% в целом, 93% больным тяжелой формой апластической анемии, 47,1% больным нетяжелой формой апластической анемии)

Без инфекционных осложнений первые этапы терапии АА удалось провести 32,1% больным. У 76 больных за 4 месяца ИСТ зарегистрировано 294 эпизода инфекции. В этот период инфекции значимо чаще возникали у больных ТАА (79,9% в сравнении с 20,1% у больных НАА). Фактически, половина больных с выявленными инфекциями на раннем этапе ИСТ были в дебюте АА преддечены глюкокортикоидными гормонами (42,9% больных ТАА, 66,7% больных НАА). У большинства больных ТАА с инфекционными осложнениями на данном этапе (87,8%) были зафиксированы эпизоды инфекции и до начала ИСТ. У больных ТАА чаще диагностировались повторные эпизоды инфекции, чем у больных НАА (44,9% в сравнении с 26%).

Также как до начала ИСТ, у больных ТАА инфекционные эпизоды возникали чаще, чем при НАА, среди инфекционных эпизодов на данном этапе преобладали клинически доказанные (69,4%). Более чем у половины больных (55,3%) имела место лихорадка с неуточненным очагом, но доля ее в общей структуре инфекционных эпизодов на раннем этапе ИСТ остается небольшой (17%), Бактериологически доказанные инфекции возникали только у больных ТАА в связи длительным периодом глубокой нейтропении. У больных НАА преобладали клинически доказанные инфекции (74,6%).

Медиана развития первого инфекционного эпизода после начала ИСТ -10-й день. После выполнения спленэктомии инфекционные осложнения развивались раньше, чем после курса АТГ: после СЭ первый инфекционный эпизод регистрировался в среднем на 5й день, тогда как после курса АТГ - на15й день. После начала ИСТ у больных так же преобладали поражения слизистой оболочки ротоглотки.

Бактериемия возникала только у больных ТАА при сохраняющейся критической нейтропении в период от 5 до 121 дня с момента начала ИСТ. В качестве возбудителей первого эпизода бактериемии после начала ИСТ превалировали грамотрицательные энтеробактерии, которые выявлены у 61,5% больных. Инвазивные микозы и пневмоцистная пневмония после начала программной терапии возникли у 10 больных. В 4 случаях диагностирован инвазивный аспергиллез, у 3 больных пневмоцистная пневмония, у 3 больных - инвазивный аспергиллез и пневмоцистная пневмония. Значение преднизолона в дебюте АА как фактора риска развития инвазивного грибкового процесса на данном этапе практически нивелировалась: только 33,3% больным программному лечению предшествовала терапия глюкокортикоидами. Основным фактором риска развития инвазивного микоза или пневмоцистной пневмонии была длительная нейтропения: медиана ее продолжительности составила 195 дней на момент диагностики грибкового процесса. После начала ИСТ микозы или пневмоцистная пневмония возникали в среднем на 65 день. Медиана длительности массивной антибиотической терапии до развития инвазивного грибкового или пневмоцистного процесса составила 55 дней. Летальность больных инвазивными микозами оставалась крайне высокой: несмотря на проводимую терапию, погибли 75% больных.

Антибиотическая терапия оказалась эффективной 85,5% больных с инфекционными осложнениями на раннем этапе ИСТ. У 14,5% больных эффекта достичь не удалось, они умерли от инфекционных осложнений. У всех умерших больных была диагностирована ТАА. Причиной смерти больных, так же как и до начала ИСТ была смешанная инфекция бактериально-грибковой этиологии. У всех умерших больных из крови были выделены бактерии.

Проведен анализ частоты повторных тяжелых инфекционных осложнений у больных, перенесших их до начала ИСТ. Тяжелые инфекционные осложнения, которые удалось купировать до начала ИСТ, зафиксированы у 18,8% больных АА.

У подавляющего большинства больных (95,2%) с тяжелыми инфекциями в дебюте АА инфекционные эпизоды рецидивировали после начала ИСТ. 71,4% больных перенесли после начала ИСТ вновь тяжелые инфекционные осложнения. Бактериемия после начала ИСТ выявлена у 38,1% больных этой группы. Если в дебюте превалировала грамположительная бактериемия, то после начала ИСТ этиологическим фактором септицемии у всех умерших больных была грамотрицательная микрофлора. Необходимо отметить, что у всех 6 умерших больных кроме бактериемии диагностировались инвазивные микозы или пневмоцистная пневмония, тогда как у выживших больных из этой группы микотической или пневмоцистной инфекции не выявлено. Инвазивные микозы и пневмоцистная пневмония в группе больных с ТИО в дебюте АА диагностированы после начала ИСТ в целом у 7 больных. Лишь у одного больного из этой группы антибиотическая терапия оказалась эффективной. Всего за время наблюдения умерли 42,9% больных этой группы. В том числе от рецидивировавших после начала ИСТ тяжелых инфекционных осложнений умерли 38,1% больных. У всех этих больных не было получено эффекта от проведенного иммуносупрессивного воздействия, и сохранялась глубокая панцитопения, на фоне чего персистировали инфекционные осложнения, в результате приведшие к смерти.

ТИО в дебюте заболевания не были зафиксированы у 81,2% больных. После начала ИСТ в данной группе ТИО диагностированы у 28,6% больных. Бактериемия выявлена у 19,2% из этих пациентов, у 69,2% больных регистрировалась пневмония, у 42,3% некротическая энтеропатия.

Инвазивные микозы и пневмоцистная пневмония после начала ИСТ в группе больных без ТИО в дебюте АА диагностированы у 5 больных (ИАЛ у 1, пневмоцистная пневмония у 2, ИАЛ и пневмоцистная пневмония у 2 больных). Лишь у одного больного из этой группы антибиотическая терапия оказалась успешной на фоне достижения эффекта от курса АТГ, остальные 4 больных умерли в сроки от 15 до 32 дней после диагностики микотического процесса. После начала ИСТ умерли 19 из 91 (20,9%) больных данной группы. В том числе от рецидивировавших после начала ИСТ тяжелых инфекционных осложнений умерли 6 (6,6%) больных. У этих 6 больных не было получено эффекта от проведенного иммуносупрессивного воздействия.

Таким образом, у большинства больных ТАА с тяжелыми инфекциями до ИСТ наблюдался рецидив инфекционных осложнений после начала программной терапии АА, причем смертность в этой категории больных очень высока. Пятилетняя выживаемость в группе больных с ТИО в дебюте АА составляет 41%, в группе больных без ТИО в дебюте АА - 79%. При анализе инфекционных осложнений установлено, что развитие тяжелых инфекционных осложнений является прогностически неблагоприятным фактором, приводя к сокращению общей выживаемости больных.

Поскольку наиболее частыми инфекционными осложнениями раннего периода в нашем исследовании был стоматит и некротическая энтеропатия, нами был подробно изучен состав микрофлоры слизистой желудочно-кишечного тракта. Мониторинг проводился до начала и далее через каждые 15 дней после начала ИСТ. С момента госпитализации, когда частота выявления грамположительных кокков составила более 67%, ведущая роль их после начала ИСТ несколько снизилась (58,1%). Тогда как доля грамотрицательных палочек увеличилась с 13,1% до 27,9%. Среди грамотрицательных палочек на всех этапах исследования отмечалось незначительное преобладание неферментирующих бактерий. Однако обращает на себя внимание видовое разнообразие выявленных из зева грамотрицательных микроорганизмов кишечной группы. Встречаемость дрожжевых грибов достоверно за время мониторинга не изменилась, можно отметить лишь уменьшение за период наблюдения выявления С. albicans.

При исследовании микрофлоры слизистой оболочки кишечника на момент госпитализации наиболее часто выделялись ассоциации грамположительных кокков и грамотрицательных палочек (66,7%). После начала терапии их доля значительно уменьшалась (28,6%), а ведущие позиции приобрели ассоциации грамотрицательных бактерий с грибами рода Candida. Среди микроорганизмов слизистой оболочки кишечника до начала ИСТ доля грамотрицательных и грамположительных бактерий в микрофлоре кишечника существенно не отличалась (41,5% и 47,2% соответственно). Через месяц после начала ИСТ соотношение несколько изменилось в пользу грамотрицательных палочек (48,1% против 37%). Среди грамотрицательных микроорганизмов на всех этапах исследования доминировали энтеробактерии, в первую очередь, Escherichia coli. К завершению первого месяца ИСТ незначительно возрастает доля неферментирующих бактерий (с 12% до 15,4%).

Грамположительная микрофлора кишечника на всех этапах исследования была представлена преимущественно Enterococcus spp. (68,2% в дебюте и 80% через месяц терапии). Необходимо отметить, что Staphylococcus aureus выявлялся со слизистой оболочки кишечника лишь до начала ИСТ, тогда как доля Staphylococcus coagulase-negative оставалась практически неизменной на фоне проводимой ИСТ (22,7% и 20%)

Дрожжевые грибы у больных АА чаще выделялись на 10-15 день с момента начала ИСТ (31,6% против 11,3% до начала ИСТ и 14,8% через 30 дней после начала ИСТ). Частота возникновения инфекционных осложнений у больных АА была проанализирована в зависимости от такого фактора как колонизация слизистых оболочек микроорганизмами. Колонизация грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта на разных этапах определялась у всех обследованных 22 больных АА. Обращает на себя внимание тот факт, что у 40% больных после начала ИСТ колонизующий слизистые вид грамотрицательного микроорганизма становится этиологическим фактором бактериемии. До начала ИСТ причиной бактериемии, вызванной колонизующим грамположительным микроорганизмом, были Staphylococcus CN и Enterococcus spp., далее роль Staphylococcus CN как возможного возбудителя бактериемии нивелировалась. Но после начала ИСТ у 27,8% больных с выявленной колонизацией слизистых зева и прямой кишки грамположительным микроорганизмом диагностирован энтерококковый сепсис.

Таким образом, инфекционные осложнения у больных апластической анемией являются одной из самых серьезных проблем на ранних этапах течения болезни. Этиология инфекций у данной категории больных весьма разнообразна, при этом отмечается увеличение доли осложнений, вызванных грибами и другими редко встречаемыми патогенами, для лечения которых необходима прецизионная терапия. В этой связи крайне важным становится активное проведение диагностических мероприятий, направленных как на поиск очага инфекции, так и на идентификацию патогена. Прецизионная терапия позволит не только успешно излечить инфекцию, но и снизить стоимость всего объема терапии. А главное, эффективная антибиотическая терапия у данного крайне тяжелого контингента больных дает возможность в полном объеме и своевременно проводить все этапы комплексной иммуносупрессивной терапии, позволяющей значимо повысить выживаемость больных АА.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Виноградова, Мария Алексеевна, 2009 год

1. Арчуадзе Ш.З., Михайлова Е.А., Савченко В.Г Иммунологические аспекты патогенеза апластической анемии. Пробл гематологии и переливания крови. 2005/1, с. 16 — 25.

2. Глушко Н.И., Смирнова P.JL, Агафонова Е.В., Нефедов В.П. Антигенные и аллергические свойства маннопротеидного аллергена Candida albicans. Современная микология в России. 1й Съезд микологов.- Москва: Национальная академия микологии. 2002. С.354-355.

3. Готман JI. Н., Яцык Г. А., Клясова Г. А. Ранние компьютерно-томографические признаки в диагностике некоторых микозов легких при миелотоксическом агранулоцитозе. Тер. Архив. 2008. 80(7), с.30-33.

4. Климко Н.Н. Инвазивный аспергиллез у гематологических и онкологических больных. Онкогематология. 2006. 1-2, с. 1-12.

5. Клясова Г.А., Петрова Н.А., Галстян Г.М. и соавт. Инвазивный аспергиллез у иммунокомпрометированных больных. Тер. Архив. 2003, 75(7), с.63-68.

6. Клясова Г.А., Сперанская JI.JI., Миронова А.В. и соавт. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематол. и трансфузиол., 2007, т.52, №1, с. 11-18.

7. Клясова Г.А. Инвазивные микозы в онкогематологии. Антибиотики и химиотерапия. 2007;52(4-5), с.21-29.

8. Лебедева Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор). Пробл мед микол. 2004. Т.6, №4, с.8-16.

9. Масчан А.А., Клясова Г.А., Веселов А.В. Обзор рекомендаций американского общества по инфекционным болезням по лечению аспергиллеза. Клин микробиол антимикроб химиотер. 2008, том 10, №2, с. 1-38.

10. Михайлова Е.А., Клясова Г.А., Устинова Е.Н.,Савченко В.Г. Программная терапия апластической анемии. Клинические рекомендации (пособие для врачей-гематологов). Москва, 2008.

11. Михайлова Е.А. Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 2000.

12. Михайлова Е.А., Ядрихинская В.Н., Савченко В.Г. Апластическая анемия и вирусные гепатиты (постгепатитная апластическая анемия). Тер. Архив. 1999. 71(7), с. 64-69.

13. Михайлова Е.А., Савченко В.Г., Устинова Е.Н. и соавт. Эффективность циклоспорина А в терапии взрослых больных апластической анемией. Тер. Архив. 2001.73(7), с.56-61.

14. Петрова Н.А., Кляеова Г.А. Возможные источники аспергиллезной инфекции в гематологической больнице. Тер арх. 2005. 77(7), с.71-77.

15. Ричардсон М., Кокки М. Руководство по лечению системных микозов. Current Medical Literature LTD London, UK, 1998. Перевод Н.Н.Климко, 1999.

16. Anaissie E.J., Vartivarian S., Bodey G.P. et al. Randomized comparison between antibiotics alone and antibiotics plus granulocyte-macrophage colony stimulating factor in cancer patients with fever and neutropenia. Ann J Med. 1996; vol.100, p. 17-23.

17. Attia M., Welsh J.P., Laing K.L. et al. TNF-alpha causes an autocrine IFN-gamma response in CD34+ cells. J Haematol. 2004. Vol.5 (suppl.2), p. 193

18. Bacigalupo A., Valle M., Podesta M. et al. T-cell suppression mediated by mesenchymal stem cells is deficient in patients with severe aplastic anemia. Exp Hematol. 2005. vol.33, p.819-827.

19. Bodey G.P., Buckley M., Sathe Y.S., Freireich E.J. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Int Med. 1966, Vol. 64, p.328-340.

20. Bodey G.P., Bueltmann В., Duguid W. et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1992, Vol. 11, p. 99-109.

21. Boutati E.I., Anaisse E.J. Fusarium, a significant emerging pathogen in patients with hematologic malignancy. Ten years experience at a cancer center and implications for management. Blood. 1997; vol 36, p.223-228.

22. Bozza S., Perrucio K., Montagnoli et al. A dendritic cell vaccine against invasive aspergillosis in allogenic hematopoietic transplantation. Blood. 2003. vol. 102(10), p.3807-3814.

23. Cavallo J.D., Hocquet D., Plesiat P. et al. Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to antimicrobials: a 2004 French multicentre hospital study. J Antimicrob Chemother. 2007. vol.5

24. Chen J., Lipovsky K., Ellison F.M. et al. Bystander destruction of hematopoietic progenitor and stem cells in a mouse model of infusion-induced bone marrow failure. Blood. 2004. vol.104, p.1671-1678.

25. Chung I.J., Lee J.J., Nam C.E. et al. Increased inducible nitric oxide synthase expression and nitric oxide concentration in patients with aplastic anemia. Ann Hematol. 2003. Vol. 82, p. 104-108.

26. Choudhry V.P., Gupta S., Gupta M. et al. Pregnancy associated aplastic anemia a series of 10 cases with review of literature. Hematology. 2002. vol.7, p.233-238.

27. Cometta A., Calandra Т., Billr J., Glauser M.P. Escherichia coli resistant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med. 1994; vol. 350, p.1240-1241.

28. Dale D.C., Bolyard A.A., Schwinzer B.G. et al. The severe chronic neutropenia International Registry: 10-year follow-up report. Support Cancer Ther. 2006, Jul 1; 3 (4), p. 220-234.

29. Demeter J., Messer G., Schrezenmeier H. Clinical relevance of the THF-alpha promoter/enhancer polymorphism in patients with aplastic anemia. Ann Hematol. 2002, vol.81, p.566-569.

30. Denning D., Kibbler C., Barnes R.A. British Society for Medical Mycology proposed standards of care for patients with invasive fungal infections. Lancet. 2003. vol.3, p.230-240.

31. Donowitz G.R., Maki D.G., Crnich C.J., Pappas P.G., Rolston K.V.I. Infections in the Neutropenic Patient New Views of an Old Probllem. - Hematology. 2001. P. 113-139.

32. Dufour C., Capasso M., Svahn J.et al. Homozygosis for (12) CA repeats in the first intron of the human IFN-gamma gene is significantly associated with the risk of aplastic anemia in Caucasian population. Br J Haematol. 2004. vol. 126, p.682-685.

33. Edmond M.C., OberJ.F., Weinbaum D.L et al. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: risk factors for infection. Clin Infect Dis. 1995; vol. 20, p.1126-1133.

34. Elting L.S., Rubinstein E.B., Rolston K.V.I., Bodey G.P. Outcomes of bacteremia in patients with cancer and neutropenia: observation from two decades of epidemiological and clinical trial. Clin Infect Dis. 1997; Vol. 25, p.247-259.

35. Elting L.S., Rubinstein E.B., Rolston K.V.I, et al. Time toclinical response: an outcome of antibiotic therapy of febrile neutropenia with implication for quality and cost of care. J Clin Oncol. 2000; vol.18, p.3699-3706.

36. EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group. Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients. Am J Med. 1989; vol.86, p.668-672.

37. Fogarty P.F., Yamaguchi H., Wiestner A. Et al. Late presentation of dysceratosis congenital as apparently acquired aplastic anemia due to mutations in telomerase RNA. Lancet. 2003. vol.362, p. 1628-1630.

38. Giamarellou H., Antoniadou A. Infectious complications of febrile neutropenia. Infect Dis Clinics of N Am. 2001, Vol. 15, p.457-482.

39. Girmenia C, Pizzarelli G, Pozzi E, et al. Improving outcomes of acute invasive Aspergillus rhinosinusitis in patients with hematologic malignancies or aplasticanemia: the role of voriconazole. Haematologica. 2008 Jan;93(l), p.159-160.

40. Gutierrez J., Maroto C., Piedrola G., Martin E., Perez J.A. Circulating Candida Antigens and Antibodies: Useful markers of Candidemia. J Clin Microb. 1993. Vol 31, №9. p.2550-2552.

41. Howe E.C., Wlodarski M., Ball E.J. et al. Killer immunoglobulin-like receptore genotype in immune-mediated bone marrow failure syndromes. Exp Hematol. 2005. vol.33, p. 1357

42. Huang L., Morris A., Limper A.H., Beck J.M. An official ATS Workshop Summary: Recent advances and future directions in Pneumocystis Pneumonia (PCP). Proc Am Thorac Soc. 2006. vol.3, p.655-664.

43. Hubel K., Dale D.C., Engert A., Liles W.C. Current status of granulocyte (neutrophil) transfusion therapy for infectious diseases. J Infect Dis. 2001; vol 183, p.321-328.

44. Hughes W.T, Armstrong D., Bodey G.P. et al. 1997 Guidelines for the use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Unexplained Fever: Guidelines for the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 1997, Vol. 25, p.551-573.

45. Jones R.N. Contemporary antimicrobal susceptibility patterns of bacterial pathogens commonly associated with febrilr patients with neutropenia. Clin Infect Dis. 1999; vol 29, p.495-502.

46. Karadimitris A., Notaro R., Koehne G. et al. PNH cells are as sensitive to T-cell-mediated lysis as their normal counterparts: implications for the pathogenesis of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2000. vol.111, p. 1158-1163.

47. Kibbler C.C., Mackenzie D.W.R., Odds F.C. Principles and practice of clinical mycology. Chichester, N Y, John Wiley&Sons, 1996.

48. Kojima S., Ohara A., Tsuchida M. et al. Risk factors for evolution of acquired aplastic anemia into myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after immunosuppressive therapy in children. Blood. 2002. vol.100, p.786-790.

49. Kollef M.H., Vlasnik J., Sharpless L. et al. Scheduled change of antibiotic classes; a strategy to decrease the incidence of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 1997. vol. 156, p.1040-1048.

50. Kondori N., Edebo L., Mattsby-Baltzer I. Circulating p (1-3) Glucan and Immunoglobulin G Subclass Antibodies to Candida albicans. Cell Wall Antigens in Patients with Systemic Candidiasis. Clin Diagn Lab Immunol. Mar. 2004, Vol.11, №2, p. 344-350.

51. Kontoyiannis D.P., Lionakis M.S., Lewis R.E. et al. Zygomyeosis in the era of Aspergillus-active antifungal therapy in a tertiary care cancer center: a case-control observational study of 27 recent cases. J Infect Dis. 2005. vol. 191, p. 1350-1360.

52. Kook H., Risitano A.M., Zeng W. et al. Changes in T-cell receptor VB repertoire in aplastic anemia: effect of different immunosuppressive regimens. Blood. 2002. Vol. 99, p. 3668 -3675.

53. Lin M.T., Lu H.C., Chen W.L. et al. Improving efficacy of antifungal therapy by polymerase chain reaction-based strategy among febrile patients with neutropenia and cancer. Clin Infect Dis. 2001, vol. 33, p. 1621-1627.

54. Lionakis M.S., Lewis R.E., Torres H.A. et al. Increased frequency of non-fumigatus Aspergillus species in amphotericin В or triazole-pre-exposed cancer patients with positive cultures for aspergilli. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005. vol.52, p. 15-20.

55. Lu J., Basu A., Melenhorst J. et al. Analysis of T-cell repertoire in hepatitis-associated aplastic anemia. Blood. 2004, vol.103, p.4588-4593.

56. Maciejewski J.P., Follmann D., Rivera C.E. et al. Increased frequency of HLA-DR2 in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and PNH/aplastic anemia syndrome. Blood. 2001. Vol 98, p.3513-3519.

57. Maciejewski J.P., Risitano A.M., Nunez O., Young N.S. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia. Blood. 2002. vol.99, p.3129-3135.

58. Maertens J., Raad I., Petrikkos G. et al. Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory or intolerant to conventional antifungal therapy. Clin Infect Dis. 2004. vol. 39, p.1563-1571.

59. Maschmeyer G., Beinert Т., Buchheidt D. et al. Diagnosis and antimicrobial therapy of pulmonary infiltrates in febrile neutropenic patients. Guidelines of the Infectious Diseases

60. Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2003. vol .82(2), SI 18-126.

61. Maschmeyer G., Link H., Hiddeman W. et al. Pulmonary infiltrations in febrile neutropenic patients. Risk factors and outcome under empirical antimicrobial therary in a randomized multicenter trial. Cancer. 1994. vol. 73, p.2296-2304.

62. Mathe G., Amiel J.L., Schwarzenberg L et al. Bone marrow graft in man after conditioning by antilymphocyte serum. Br Med J. 1970, apr 18; 2(5702), p. 131-136.

63. McAllister F., Steele C, Zheng M. et al. T-cytotoxic-1 CD8+ T cells are effector cells against Pneumocystis in mice. J Immunol. 2004. vol. 172, p.l 132-1138.

64. Melenhorst J., Fibbe W.E., Struyk L. et al. Analysis of T-cell clonality in bone marrow of patients with acquired aplastic anemia. Br J Haematol. 1997; vol 96, p. 85-91.

65. Meunier F., Aoun M., Bitar N. Candidemia in immunocompromised patients. Clin Infect Dis. 1992; vol. 14 (Suppl), S49-53.

66. Nseir S., Di Pompeo C., Diarra M. et al. Relationship between immunosupression and intensive care unit-acquired multidrug-resistant bacteria: a case-control study. Crit Care Med. 2007.

67. Nucci M., Spector N., Bueno A.P. et al. Risk factors and attributable mortality associated with superinfection in neutropenic patients with cancer. Clin Infect Dis. 1997; vol.25, p.572-579.

68. Ozer H., Armitage J.O., Bennet C.L. et al. 2000 update of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based clinical practice guidelines. J Clin Oncol. 2000; Vol. 18, p.3558-3585.

69. Pappas P.G., Rex J.H., Sobel J.D. et al. Guidelines for Treatment of Candidiasis. — Clin Infect Dis. 2004, Vol. 38, p.161-189.

70. Peng J., Liu C., Zhu K. et al. The TNF2 allele is a risk factor to severe aplastic anemia independent of HLA-DR. Hum Immunol. 2003. vol 64, p.896-901.

71. Perfect J.R., Schell W.A. The new fungal opportunists are coming. Clin Infect Dis. 1996; vol. 22 (Suppl. 2), SI 12-118.

72. Pfaller M.A., Diekema D J. Twelve years of fluconazole in clinical practice: global trends in species distribution and fluconazole susceptibility of bloodstream isolates of Candida. Clin Microbiol Infect. 2004; Vol. 10 (Suppl 1), p.l 1-23.

73. Pfeiffer C., Fine J., Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2006. vol.42, p. 1417-1427.

74. Pizzo P.A. Fever in Immunocompromised patients. N Engl J Med. 1999; vol. 341, p.893

75. Poggi A., Negrini S., Zocchi M.R. et al. Patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria have a high frequency of peripheral-blood T cells expressing activating isoforms of inhibiting superfamily receptors. Blood. 2005. vol.106, p.2399-2408.

76. Pourmand G, Pourmand M, Salem S. et al. Posttransplant infectious complications: a prospective study on 142 kidney allograft recipients. Urol J. 2006 Winter; 3(1), p. 23-31.

77. Prentice H.G., Kibbler C.C., Prentice A.G. Toward a targeted, risk based antifungal strategy in neutropenic patients. Br J Haematol. 2000. vol.110, p.273-284.

78. Qian X, Zheng Y, Zhang G, Jiao X, Li Z. Relationship between human parvovirus B19 infection and aplastic anemia. Chin Med Sci J. 2001 Sep;16(3):p.l72-174.

79. Raymond D.P., Pelletier S.J., Crabtree T.D. et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med. 2001. vol 29, p. 1101-1108.

80. Redhead S.A., Cushion M.T., Frenkel J.K., Stringer J.R. Pneumocystis and Trypanosoma cruzi: nomenclature and typifications. J Eukaryot Microbiol. 2006. vol.53, p.2-11.

81. Remington J.S., Thulliez P., Montoya J.G. Recent developments for diagnosis of Toxoplasmosis. Minireview. J Clin Microbiol. Mar 2004, vol.42, No3, p. 941-945.

82. Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D. et al. Practice guidelines for the treatment of candidiasis. Clin Infect Dis. 2000; vol.30, p.662-678.

83. Risitano A.M., Maciejewski J.P., Green S. et al. In-vivo dominant immune responses in aplastic anemia: molecular tracking of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 sequencing. Lancet. 2004., vol.364, p.355-364.

84. Rolston K.V.I., Berkley P., Bodey G.P. et al. A comparison of imipinem to ceftazidime with or without amicacin as empiric therapy in febrile neutropenic patients. Arch of Intern Med. 1992; vol.152, p.283-291.

85. Romani L. Immunity to fungal infections. Nat Rev Immunol. 2004. vol.4, p.1-23.

86. Sato Т., Selleri C., Young N.S. et al. Inhibition of interferon regulatory factor-1 expression results in predominance of cell growth stimulatory effects of interferon-y due to phosphorylation of Statl and Stat3. Blood. 1997. vol 90, p. 4749-4758.

87. Savage S.A., Calado R.T., Lansdorp P.M. et al. Genetic variation in telomeric repeat binding factor 1 but not telomeric repeat binding factor 2 are associated with aplastic anemia. Exp Hematol. 2006. vol.34, p.664-671.

88. Scheinberg P., Wu C.O., Nunez O. et al. Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study. Haematologica. 2009. 94(3), p.348 354.

89. Schimpff S.C., Satterlee W., Young V.M., Seprick A. Empiric therapy with carbenicillin and gentamycin for febrile patients with cancer and granulocytopenia. N Engl J Med. 1971; vol. 204, p. 1061- 1065.

90. Sims C.R., Ostrosky-Zeichner L., Rex J.H. Invasive Candidiasis in Immunocompromised Hospitalized Patients. Arch Med Res. 2005, Nov-Dec; 36(6), p.660-671.

91. Singh N. Trends in the epidemiology of opportunistic fungal infections: predisposing factors and the impact of antimicrobial use practices. Clin Infect Dis. 2001. vol. 33, p. 16921696.

92. Sloand E.M., Kim S., Maciejewski J.P et al. Intracellular interferon-y in circulating and marrow T cells detected by flow cytometry and the response to immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia. Blood. 2002. vol.100, p.l 185-1191.

93. Sloand E.M., Fuhrer M., risitano A. et al. Preferential suppression of trisomy 8 versus normal hematopoietic cell growth by autologous lymphocytes in patients with trisomy 8 myelodysplastic syndrome. Blood. 2005. vol.106, p.841-851.

94. Sloand E.M., Chen G., Pfannes L. et al. CD34 cells from trisomy 8 myelodysplastic syndrome (MDS) patients express early apoptotic markers but avoid programmed cell death by upregulation of anti-apoptotic proteins. Blood. 2007.

95. Sloand E.M., Yong A., Ramkissoon S. et al. Granulocyte colony-stimulating factor preferentially stimulates proliferation of monosomy 7 cells which express a truncated G-CSF receptor isoform. Proc Natl Acad Sci USA. 2007.

96. Solomou E.E., Keyvanfar K., Young N.S. T-bet, a Thl transcriptional factor, is up-regulated in T cells from patients with aplastic anemia. Blood. 2006. Vol.107, p.3983-3991.

97. Steinbach W.J., Benjamin D.K., Kontoyiannis D.P. et al. Infections due to Aspergillus terreus: multicenter retrospective analysis of 83 cases. Clin Infect Dis. 2004. vol. 39, p. 192198.

98. Steinbach W.J., Stevens D.A. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003. vol.37(3), SI57-187.

99. Stevens D.A., Kan V.L., Judson M.A. et al. Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus. Clin Inf Dis. 2000; 30 (April): 696-709.

100. Strauss R.G. Clinical perspectives of granulocyte transfusion: efficacy to date. J Clin Apheresis. 1995; vol.10, p.l 14-118.

101. Sugimori С., Chuhjo Т., Feng X. et al. Minor population of CD55-CD59- blood cells predicts response to immunosuppressive therapy and prognosis in patients with aplastic anemia. Blood. 2006. vol. 107, p. 1308-1314.

102. Suljagic V., Cobeljic M., Jankovic S. et al. Nosocomial bloodstream infections in ICU and non-ICU patients. Am J Infect Control. 2005. 33(6), p.333-340.

103. Takami A., Zeng W., Wang H. et al. Cytotoxity against lymphoblastoid cells mediated by a T-cell clone from aplastic anemia patient: role of CD59 on target cells. Br J Haematol. 1999. vol. 107, p.791-796.

104. Takesue Y., Ohge H., Sakashita M. et al. Effect of antibiotic heterogeneity on the development of infections with antibiotic-resistant gram-negative organisms in non-intensive care init surgical ward. World J Surg. 2006. vol.30, p.1269-1276.

105. Van Eldere J. Multicentre surveillance of Pseudomonas aeruginosa susceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother. 2003. vol.51 (2), p.347-352.

106. Vartivarian S.E., Anaisse E.J., Bodey G.P. Emerging fungal pathogens in immunocompromised patients: classification, diagnosis and management. Clin Infect Dis. 1993; vol.17 (suppl)2, S487-491.

107. Verma A., Deb D.K., Sassano A. et al. Cutting edge: Activation of the p38 Mitogen-activated protein kinase signaling pathway mediates cytokine-induced hematopoietic suppression in aplastic anemia. J Immunol. 2002. Vol. 168, p. 5984-5988.

108. Walsh T.J., Pizzo P.A. Fungal infections in granulocytopenic patients: current approaches to classifications, diagnosis. In Holmberg K., Meyer R., Eds. Diagnosis and Therapy of Systemic Fungal Infections. New York: Raven; 1989, p.47-70.

109. Warren D.K., Hill H.A., Merz L.R et al. Cycling empirical antimicrobial agents to prevent emergence of antimicrobial resistant gram-negative bacteria among intensive care unit patients. Crit Care Med. 2004. vol.32, p, 2450-2456.

110. Wingard J.R., Garrett Nichols W., McDonald G.B. Supportive Care. Hematology. 2004, p.372-389.

111. Wingard J.R. Infection due to resistant Candida species in patients with cancer who are receiving chemotherapy. Clin Infect Dis. 1994; vol. 19 (Suppl), S49-53.

112. Wiseman J., Brown C.V., Weng J. et al. Splenectomy for trauma increases the rate of early postoperative infections. Am Surg. 2006 0ct;72(10), p.947-950.

113. Wodnar Filipowicz A., Lyman S.D., Gratwohl A. et al. Flt3 ligand level reflects hematopoietic progenitor cell function in aplastic anemia and chemotherapy-induced bone marrow aplasia. Blood. 1996, vol. 88, p. 4493-4499.

114. Xu J.L., Nagasaka Т., Nakashima N. Involvement of cytotoxic granules in the apoptosis of aplastic anemia. Br J Haematol. 2003. vol. 120, p.850-852.

115. Yamaguchi H., Calado R.T., Ly H. Et al. Mutations in TERT, the gene for telomerase reverse transcriptase, in aplastic anemia. N Engl J Med. 2005. vol.352, p.1413-1424.

116. Young N.S. Pathophysiologic mechanisms in acquired aplastic anemia. Hematology. 2006. p.72-77.

117. Young N.S. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current issues in pathophysiology and treatment. Curr Hematol Rep. 2005. vol.4, p.103-109.

118. Young N.S., Abkowitz J.L, Luzzatto L. New insights into the pathophisiology of acquired cytopenias. American Society of Hematology. Education Program Book. 2000. P. 18 38.

119. Zarakolu P., Hascelik G., Unal C. Antimicrobial susceptibility pattern of nosocomial gram negative pathogens: results from MYSTIC study Hacettepe University Adult Hospital (2000 -2004). Mikrobiyol Bui. 2006. vol. 40 (3), p. 147-154.

120. Zeng W., Kajigaya S., Chen G. et al. Transcript profile of CD4+ and CD8+ cells from the bone marrow of acquired aplastic anemia patients. Exp Hematol. 2004. vol. 32, p.806-814.

121. Zinner S.H. Changing epidemiology of infections in patients with neutropenia and cancer: emphasis on gram-positive and resistant bacteria. Clin Infect Dis. 1999, vol. 29, p.490-494.

122. Zoumbus N.C., Gascon P., Djei J.Y. et al. Circulated activated suppressor T lymphocytes in aplastic anemia. N.E.J.M. 1985. Vol.312, p. 257 265.