Молекулярный анализ генов цитохрома Р4502С9 и витамин К-эпоксид редуктазы VKORC1 в лабораторном контроле терапии варфарином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Улитина, Анна Сергеевна

• Улитина, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Улитина, Анна Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕЙСТВИЯ ВАРФАРИНА обзор литературы).

1.1. Механизм действия и фармакокинетика варфарина.

1.2. Лабораторные методы контроля действия варфарина, методы клинической оценки эффективности и безопасности препарата.

1.3. Генетическая детерминированность эффективности и безопасности терапии варфарином.

1.3.1. Влияние аллельных вариантов гена СУР2С9 на чувствительность к варфарину.

1.3.2. Распространенность аллельных вариантов гена СУР2С9 в различных популяциях.

1.3.3. Влияние аллельных вариантов гена УКОЯС1 на чувствительность к варфарину.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.'.

2.1. Клиническая характеристика обследованных лиц.

2.2. Лабораторные методы, использованные для оценки действия варфарина.

2.3. Специальные методы молекулярно-генетических исследований.

2.3.1. Выделение ДНК из периферической крови пациентов.

2.3.2. Полимеразная цепная реакция и рестрикционный анализ.

2.3.3. Определение аллельных вариантов гена цитохрома Р450 2С9.

2.3.4. Определение аллельных вариантов гена витамин К-эпоксид редуктазы

УКОЯС1.

2.4 Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ДЕТЕКЦИИ МУТАЦИЙ В ГЕНЕ ВИТАМИН К-ЭПОКСИД РЕДУКТАЗЫ УКОЯС 1.

3.1. Разработка метода выявления мутаций в кодирующей и регуляторной областях гена УКОЯС 1.

3.2. Поиск новых мутаций в кодирующей области гена УКОЯС1.

Глава 4. ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА ЦИТОХРОМА Р450 2С9.

4.1. Результаты популяционного анализа частоты аллельных вариантов гена СУР2С9 в Северо-Западном регионе Российской Федерации.

4.2. Значение аллельных вариантов гена СУР2С9 в профилактике тромбоэмболических осложнений варфарином.

4.2.1. Зависимость индивидуальной чувствительности к варфарину от генотипов СУР2С9.

4.2.2. Алгоритм дозирования варфарина у пациентов с различной чувствительностью к препарату.

Глава 5. ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА ВИТАМИН К-ЭПОКСИД РЕДУКТАЗЫ УКОЯС 1.1.

5.1. Результаты популяционного анализа частоты мутаций в гене УКОЯС 1 в Северо-Западном регионе Российской Федерации.

5.2. Значение мутаций в регуляторной области гена УКОЯС 1 в профилактике тромбоэмболических осложнений варфарином.

5.2.1. Мутация С1173Т в интроне 1 гена УКОЯС 1.

5.2.2. Мутация в3730А в З'-нетранслируемой области гена УКОЯС1.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярный анализ генов цитохрома Р4502С9 и витамин К-эпоксид редуктазы VKORC1 в лабораторном контроле терапии варфарином»

Препаратами выбора для профилактики тромбозов и тромбоэмболий признаны антикоагулянты непрямого действия. Наиболее распространенным из них является варфарин (Takahashi Н., Echisen Н., 2001). Варфарин зарегистрирован и применяется в России с 2002 года. Доказана его эффективность при венозных тромбозах и эмболиях (Beyth R. et al., 2002), фибрилляции предсердий (Ezekowitz M.D. et al., 1992; Hurlen M. et al., 2002; Crystal E., Connolly S.J., 2004), наличии искусственных клапанов сердца (Cannegieter S.C. et al., 1995; Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П., 2001; Stein P.D. et al., 2001), инфаркте миокарда и дилятационной кардиомиопатии (Smith Р. et al., 1990; Azar A.J. et al., 1996).

Отмечается различная чувствительность пациентов к варфарину и широкий диапазон дозирования для достижения терапевтического уровня гипокоагуляции (Margaglione М. et al., 2000; Goldstein J.А., 2001; Herman D. et al., 2005). Поэтому доза подбирается индивидуально по уровню международного нормализованного отношения и требует регулярного лабораторного контроля в течение всего приема препарата. Одной из основных причин вариабельности дозы варфарина являются особенности строения гена цитохрома Р450 2С9 (ген CYP2C9) и гена витамин К-эпоксид редуктазы VKORC1.

Ген CYP2C9 кодирует ключевой фермент, определяющий метаболизм варфарина в печени (Inoue К. et al., 1997; Остроумова О.Д. и др., 2003).

Различные аллельные варианты гена CYP2C9 детерминируют каталитическую активность этого фермента и, соответственно, концентрацию варфарина в плазме крови и требуемую пациенту дозу препарата (Miners J.O., Birkett D.J., 1998). Ген VKORC1 кодирует фермент витамин К-эпоксид редутазу, который является непосредственной мишенью действия варфарина (Wallin R., Martin L.F., 1985; Suttie J.W., 1987). Получены сведения о влиянии аллельных вариантов гена VKORC1 на чувствительность к антикоагулянтам непрямого действия (Rost S. et al., 2004; D'Andréa G. et al., 2005).

Частоты аллельных вариантов генов CYP2C9 и VKORC1 и их влияние на чувствительность к варфарину в российской популяции не изучались. Исследования в других странах выявили значительные межпопуляционные различия в частотах аллельных вариантов гена CYP2C9 (Kimura M. et al., 1998; Lee C.R. et al., 2002; Adithan C. et al., 2003; Yasar U. et al., 1999; Garcia-Martin E. et al., 2001). Это не позволяет применить результаты зарубежных исследований к российским пациентам.

Таким образом, основанием для проведения настоящего исследования послужили следующие факты: 1) высокая медицинская, социальная и экономическая значимость проблемы фармакопрофилактики тромбозов и тромбоэмболий; 2) начало применения в России варфарина; 3) отсутствие сведений о распространенности в российской популяции аллельных вариантов генов CYP2C9 и VKORC1 и их влиянии на чувствительность к варфарину.

Цель исследования Выявить клиническое значение аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 при терапии варфарином в популяции Северо-Западного региона Российской Федерации.

Задачи исследования 1. Определить частоты аллелей CYP2C9*1, CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9 в популяции Северо-Западного региона РФ.

2. Определить значение носительства генотипов СУР2С9*1/*1, СУР2С9*1/*2, СУР2С9*2/*2, СУР2С9*1/*3, СУР2С9*2/*3, СУР2С9*3/*3 в профилактике тромбоэмболических осложнений варфарином.

3. Разработать метод определения полиморфизмов гена УКСЖС1 на основе полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа.

4. Определить частоты аллелей гена УКОШШ, обусловленных мутациями Уа129Ьеи, Уа145А1а, Ал^5801у, Ьеи128Аг§, С1173Т, 03730А, в популяции Северо-Западного региона РФ.

5. Определить значение носительства генотипов УКХЖС1, обусловленных мутациями С1173Т и 03730А, в профилактике тромбоэмболических осложнений варфарином.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частоты аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена СУР2С9 в популяции СевероЗападного региона РФ существенно выше, чем в монголоидных популяциях, и не имеют значительных различий с соответствующими частотами в популяциях стран Северной Европы.

2. При терапии варфарином носительство аллелей СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3 гена СУР2С9 сопровождается снижением средней недельной дозы препарата, причем это влияние более выражено у аллеля СУР2С9*3.

3. При терапии варфарином носительство аллеля 1173Т гена УКХЖС 1 сопровождается снижением средней недельной дозы препарата.

4. Носительство аллелей 1173Т гена УКОЯС1, СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3 гена СУР2С9 является неблагоприятным прогностическим фактором риска геморрагических осложнений у больных, получающих варфарин.

Научная новизна

Впервые определены частоты аллельных вариантов СУР2С9*1,

СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена СУР2С9 в популяции Северо-Западного региона

РФ. Впервые в популяции Северо-Западного региона РФ показано, что носители аллелей СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3 гена СУР2С9 обладают повышенной чувствительностью к варфарину, причем это влияние более выражено у аллеля СУР2С9*3. Разработан метод определения аллельных вариантов гена VK.OR.Cl на основе полимеразной цепной реакции и рестрикционного анализа. Впервые изучены частоты аллелей гена УКСЖС1, обусловленных мутациями Уа129Ьеи, Уа145А1а, Arg58Gly5 Ьеи128А^, С1173Т, С3730А, в популяции Северо-Западного региона РФ. Впервые в популяции Северо-Западного региона РФ показано, что носители аллеля 1173Т гена VK.OR.Cl обладают повышенной чувствительностью к варфарину.

Практическая значимость работы Показана целесообразность внедрения в лабораторную и клиническую практику молекулярно-генетического исследования генотипов СУР2С9 и УКОЯС1 у пациентов, нуждающихся в терапии варфарином. Разработан алгоритм начального дозирования варфарина с учетом генотипа СУР2С9 и чувствительности к препарату. Разработан и рекомендован для использования в лабораторной и клинической практике метод определения аллельных вариантов гена УКХЖС1. Показано, что определение аллельных вариантов гена УКОЯС1, обусловленных мутациями Уа129Ьеи, Уа145А1а, Аг§5801у и Ьеи128Аг§, у пациентов, нуждающихся в терапии варфарином, нецелесообразно.

Апробация работы Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в докладах на Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 110-летию со дня рождения академика П.А. Куприянова и 60-летию кафедры и клиники сердечно-сосудистой хирургии Военно-медицинской академии "Актуальные проблемы хирургии сердца и сосудов" (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийской научно-практической конференции "Современные достижения клинической генетики" (Москва, 2003); второй Всероссийской научной конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" с международным участием

Москва, 2005); V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); X Съезде педиатров России (Москва, 2005).

Результаты исследования доложены на трех международных конгрессах: "Тромбоз, гемостаз, патология сосудов" (Россия, Санкт-Петербург, 2004); 18th International Congress on Thrombosis (Slovenia, Ljubljana, 2004); XX International Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Australia, Sydney, 2005).

Программа диссертационного исследования рассмотрена и одобрена Этическим комитетом СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, разработки методов выявления мутаций в гене VKORC1, результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 151 странице машинописного текста, содержит 37 таблиц и 22 рисунка. Список литературы включает 20 источников на русском языке и 191 - на английском.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Улитина, Анна Сергеевна

125 ВЫВОДЫ

1. Полиморфные аллели СУР2С9*2 и СУР2С9*3 гена СУР2С9 обнаружены у 34,3% обследованных. Частоты аллелей СУР2С9*1, СУР2С9*2 и СУР2С9*3 составляют 0,810, 0,115 и 0,075, соответственно.

2. При терапии варфарином носительство генотипов СУР2С9*1/*2, СУР2С9*2/*2, СУР2С9*1/*3 и СУР2С9*2/*3 сопровождается снижением средней недельной дозы варфарина на 39%, 68%, 60% и 68%, соответственно.

3. Полиморфный аллель 1173Т гена УКХЖС1 обнаружен у 56,5% обследованных. Частоты аллелей 1173С и 1173Т составляют 0,623 и 0,377, соответственно. Полиморфный аллель 3730А гена УКХЖС1 обнаружен у 61,7% обследованных. Частоты аллелей 3730в и 3730А составляют 0,627 и 0,373, соответственно. Мутации Уа129Ьеи, Уа145А1а, Аг§58С1у, Ьеи128А^, в гене УКХЖС1 у обследованных лиц не обнаружены.

4. При терапии варфарином носительство генотипов 1173СТ и 1173ТТ гена УКОЯС1 сопровождается снижением средней недельной дозы варфарина на 15% и 41%, соответственно.

5. Носительство аллелей 1173Т гена УКХЖС1, СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3 гена СУР2С9 является неблагоприятным прогностическим фактором риска

I ! развития геморрагических осложнений у больных, получающих варфарин. Сочетанное носительство этих аллелей увеличивает риск геморрагических осложнений на фоне терапии варфарином более, чем в 12 раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, нуждающихся в терапии варфарином, рекомендовано молекулярно-генетическое исследование генов СУР2С9 и УКОЯС1 для прогноза индивидуальной чувствительности к препарату и оценки риска геморрагических осложнений.

2. Для выявления полиморфизмов гена УКОКС1 рекомендовано использование метода полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом.

3. Определение аллелей гена УКОЯС1, обусловленных мутациями Уа129Ьеи, Уа145А1а, А^58С1у и Ьеи128А^, у пациентов, нуждающихся в терапии варфарином, нецелесообразно.

4. В период начального дозирования варфарина рекомендовано использование алгоритма, построенного на основании генотипа СУР2С9 и функциональных особенностей пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Улитина, Анна Сергеевна, 2006 год

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза — М., 2001. — 285 с.

2. Бокарев И.Н., Козлова Т.В. Принципы рациональной терапии оральными коагулянтами // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2000. — №4(4). — С. 16-21.

3. Вавилова Т.В. Гемостазиология в клинической практике: Пособие для врачей. — СПб: издательство СПбГМУ, 2005. 92 с.

4. Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. СПб: издательство СПбГМУ, 2002. - 64 с.

5. Гаранина E.H. Качество лабораторного анализа. — М: Лабинформ, 1997. — 192 с.

6. Гологорский В.А., Андрияшкин В.В. Профилактика венозных . тромбоэмболических осложнений у госпитальных больных // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9. - №3-4. - С. 18-22.

7. Горбунова В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики. — СПб: Интермедика, 1999. 212с.

8. Дземешкевич С.Л., Панченко Е.П. Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9., №10. - С.32-34.

9. Добровольский А.Б., Косырев А.Б. Протромбиновый тест: методика выполнения и клиническое значение // Информационный бюллетень Ассоциации Медицинской Лабораторной диагностики. Часть И. — 1995. -С.34-38.

10. Долгов В.В., Мошкин A.B., Малахов В.Н. и др. Обеспечение качества в лабораторной медицине: Учебное пособие. М.: Медицина, 1997. - 90 с.

11. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. - 144 с.

12. Лечение оральными антикоагулянтами: Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагии и патологии сосудов им. А.А. Шмидта Б.А. Кудряшова - М., 2002. - 32с.

13. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984. — 480 с.

14. Меньшиков В.В., Гаранина Е.Н. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Принципы и методы. — М.: Лабинформ, 1994.-152 с.

15. Остроумова О. Д., Ватутина A.M., Зыкова А.А. Лекарственное взаимодействие Русский медицинский журнал. — 2003. - Т.11 — №21. — С 8-10.

16. Пузырев В.П. Геномная медицина — настоящее и будущее. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике, выпуск 3 — Новосибирск: Альфа Виста, 2003. — 36 с.

17. Серединин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 303 с.

18. Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.И. Биоорганическая химия. — М., «Медицина», 1991.-452 с.

19. Филиппович Ю.Б. Основы биохимии. — М., Высшая школа, 1993. — 418 с.

20. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. — М. СПб.: Бином - Невский диалект, 2000. - 448с.

21. Absher R.K., Moore М.Е., Parker М.Н. Patient-specific factors predictive of warfarin dosage requirements // Ann Pharmacother. 2002. - Vol.36. -P.1512-1517.

22. Adcock D.M., Koftan C., Crisan D., Kiechle F.L. Effect of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 gene on warfarin anticoagulation // Arch Pathol Lab Med. 2004 - Vol.128 No 12. - P.l360-1363.

23. Adithan C., Gerard N., Vasu S., Balakrishnan R., Shashindran C.H., Krishnamoorthy R. Allele and genotype frequency of CYP2C9 in Tamilnadu population // Eur J Clin Pharmacol 2003 - Vol.59 No 8-9. - P.707-709.

24. Ageno W., Steidl L., Ultori C., Dentali F., Marchesi C., Mera V., Squizzato A., Venco A. The initial phase of oral anticoagulation with warfarin in outpatients with deep venous thrombosis // Blood Coagul Fibrinolysis. 2003. - Vol.14 No 1. — P.l 1-14.

25. Aithal G.P., Day C.P., Kestenev P. J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P.717-719.

26. Alving B.M., Strickier M.P., Knight R.D., Barr C.F., Berenberg J.L., Peck C.C. Hereditary warfarin resistance. Investigation of a rare phenomenon // Arch Intern Med. 1985. - Vol.145 No 3 - P.499-501.

27. Ansell J., Hirsh J., Poller L., Bussey H., Jacobson A., Hylek E. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. — 2004. Vol.126 Suppl.3. - P.204S-233S.

28. Ansell J., Hirsh J., Dalen J., Bussey H., Anderson D., Poller L., Jacobson A., Deykin D., Matchar D. Managing oral anticoagulant therapy // Chest. 2001. -Vol.119.-P.22S38S.

29. Anzenbacher P., Anzenbacherova E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics // Cellular and Molecular Life Sciences. 2001. - Vol.58. - P.737-747.

30. Azar A.J., Cannegieter S.C., Deckers J.W., Briet E., van Bergen P.F., Jonker JJ., Rosendaal F.R. Optimal intensity of oral anticoagulant therapy after miocardial infarction // J Am Coll Cardiol. 1996. - Vol.27 - P.1349-1355.

31. Begent L.A., Hill A.P., Steventon G.B., Hutt A.J., Pallister CJ. Cowell D.C. Characterization and purification of the vitamin Ki 2,3-epoxide reductase system from rat liver // J Pharm Pharmacol. -2001.- Vol.53. P.481 -486.

32. Beyth R., Milligan P.E., Gage B.F. Risk factors for bleeding in patients taking warfarin // Curr Hem Reports. 2002. - Vol.1 - P.41-49.

33. Blann A., Hewitt J., Siddiqui F., Bareford D. Racial background is a determinant of average warfarin dose required to maintain the INR between 2.0 and 3.0 // Br J Haematol. 1999. - Vol.107. - P.207-209.

34. Cain D., Hutson S.M., Wallin R. Assembly of the warfarin-sensitive vitamin K 2,3-epoxide reductase enzyme complex in the endoplasmic reticulum membrane // J. Biol. Chem. 1997. - Vol.272 - P.29068-29075.

35. Campbell P.M., Radensky P.W., Denham C.R. Econjmic analysis of systematic anticoagulation management vs routine medical care for patients on oral warfarin therapy // Dis. Manage Clin. Outcomes. 2000. - Vol.2 No 1. -P.8.

36. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Wintzen A.R., van der Meer F.J., Vandenbroucke J.P., Briet E. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves // N Eng J Med. 1995. - Vol.333. - P.l 1-17.

37. Chan T.Y. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance // Ann Pharmacother. 1995. - Vol.29 No 12. - P.1274-1283.

38. Chatellier G., Colombet I., Degoulet P. An overview of the effect of computerassisted management of anticoagulant therapy on the quality of anticoagulation // Int J Med Inform. 1998. - Vol.49 No 3. - P.311-320.

39. Chiba K. Genetic polymorphism of the CYP2C subfamily // Nippon Yakurigaku Zasshi. 1998. - Vol.112 Nol - P. 15-21.

40. Chiquette E., Amato M.G., Bussey H.I. Comparison of an anticoagulation clinic with usual medical care: anticoagulation control, patient outcomes, and health care costs // Arch Intern Med. 1998. - Vol.158 No 15. - P. 1641-1647.

41. Couris R.R., Tataronis G.R., Dallal G.E., Blumberg J.B., Dwyer J.T. Assessment of healthcare professionals' knowledge about warfarin-vitamin K drug-nutrient interactions // J Am Coll Nutr. 2000. - Vol.19 No 4. - P.439-445.

42. Crespi C.L., Miller V.P. The R144C change in the CYP2C9*2 allele alters interaction of the cytochrome P450 with NADPH: cytochrome P450 oxidoreductase // Pharmacogenetics. 1997. - Vol.7 - P.203-210.

43. Crowther M.A., Ginsberg J.B., Kearon C., Harrison L., Johnson J., Massicotte M.P., Hirsh J. A randomized trial comparing 5-mg and 10-mg warfarin loading doses // Arch Interl Med. 1999. - Vol.159. - P.46-48.

44. Crystal E., Connolly S.J. Role of oral anticoagulation in management of atrial fibrillation // Heart. 2004. - Vol.90 - P.813-817.

45. Daly A.K., Aithal G.P. Genetic regulation of warfarin metabolism and response // Semin Vase Med. 2003. - Vol.3 No 3. - P.231-238.

46. Daly A.K., King B.P. Pharmacogenetics of oral anticoagulants // Pharmacogenetics. 2003. - Vol.13 No 5. - P.247-252.

47. Dentali F., Ageno W. Management of coumarin-associated coagulopathy in the non-bleeding patient: a systematic review // Haematologica. — 2004. Vol.89 No 7. — P.857-862.

48. Dowd P., Hershline R., Ham S.W., Naganathan S. Vitamin K and energy transduction: a base strength amplification mechanism // Science.— 1995. — Vol.269 No 5234. P. 1684-1691.

49. Eckhoff C.D., Didomenico R.J., Shapiro N.L. Initiating warfarin therapy: 5 mg versus 10 mg// Ann Pharmacother. 2004. -Vol.38 No 12.-P.2115-2121.

50. Eckman M.H., Levine HJ., Pauker S.G. Effect of Laboratory Variation in the Prothrombin-Time Ratio on the Results of Oral Anticoagulant Therapy // The New England Journal of Medicine. 1993. - Vol.329. - P.696-702.

51. El Rouby S., Mestres C.A., LaDuca F.M., Zucker M.L. Racial and ethnic differences in warfarin response // J Heart Valve Dis. — 2004. Vol.13 No 1. — P. 15-21.

52. Fasco M.J., Principe L.M., Walsh W.A., Friedman P.A. Warfarin inhibition of vitamin K 2,3-epoxide reductase in rat liver microsomes // Biochemistry. — 198.3 Vol.22. - P.5655-5660.

53. Fennerty A., Dolben J., Thomas P., Backhouse G., Bentley D.P., Campbell I.A., Routledge P.A. Flexible induction dose regimen for warfarin and prediction of maintenance dose // Br Med J. 1984. - Vol.288. - P. 1268-1270.

54. Fitos I., Visy J., Simonyi M., Hermansson J. Stereoselective distribution of acenocoumarol enantiomers in human plasma // Chirality. 1993. — Vol.5. — P.346.

55. Fitzmaurice D.A., Kesteven P., Gee K.M., Murray E.T., McManus R. A systematic review of outcome measures reported for the therapeutic effectiveness of oral anticoagulation // J Clin Pathol. 2003. - Vol.56 No 1. -P.48-51.

56. Freeman B.D., Zehnbauer B.A., McGrath S., Borecki I., Buchman T.G. Cytochrome P450 polymorphisms are associated with reduced warfarin dose // Surgery. -2000. Vol.128 No 2. -P.281-285.

57. Furie B., Furie B.C. Molecular basis of vitamin K-dependent y-carboxylation // Blood. 1990. - Vol.75 No 9. - P. 1753-1762.

58. Gaedigk A., Casley W.L., Tyndale R.F., Sellers E.M., Jurima-Romet M., Leeder J.S. Cytochrome p4502c9 (CYP2c9) allele frequencies in Canadian Native Indian and Inuit populations // Can J Physiol Pharmacol. — 2001. — Vol.79. -P.841-847.

59. Gage B.F., Eby C., Milligan P.E., Banet G.A., Duncan J.R., McLeod H.L. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarin // Thromb Haemost. 2004. - Vol.91 No 1. - P.87-94.

60. Garcia-Martin E., Martinez C., Ladero J.M., Gamito F J., Agundez J.A. High frequency of mutations related to impared CYP2C9 metabolism in a Caucasian population // Eur J Clin Pharmacol. 2001. - Vol.5 No 7. - P.47-49.

61. Goldstein J.A. Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily // Br J Clin Pharmacology. 2001. - Vol.52. - P.349-355.

62. Goldstein J.A, de Morais S.M. Biochemistry and molecular biology of the human CYP2C subfamily // Pharmacogenetics. 1994. - Vol.4 No 6. - P.285-299.

63. Goodstadt L., Ponting C.P. Vitamin K epoxide reductase: homology, active site and catalytic mechanism // TRENDS in Biochemical Sciences. 2004. -Vol.29 No 6. - P.289-292.

64. Greaves J.H., Ayres P. Heritable resistance to warfarin in rats // Nature. — 1967.-Vol.215.-P.877-878.

65. Greenblatt D.J., von Moltke L.L. Interaction of warfarin with drugs, natural substances, and foods // J Clin Pharmacol. 2005. - Vol.45 No 2. - P.127-132.

66. Gurwitz J.H., Avorn J., Ross-Degnan D., Choodnovskiy I., Ansell J. Aging and the anticoagulant response to warfarin therapy // Ann Intern Med. — 1992. Vol.116.-P.901-904.

67. Hall A.M., Wilkins M.R. Warfarin: a case history in pharmacogenetics // Heart. 2005. - Vol.91 No 5. - P.563-564.

68. Hanatani T., Fukuda M., Imaoka S., Hiroi T., Funae Y., Azuma J. CYP2C9*3 influences the metabolism and drug-interaction of candesartan in vitro // The Pharmacogenetics Journal. 2001. - Vol.1. - P.288-292.

69. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P., Crowther M., Moffat K., Hirsh J. Comparison of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy // Ann Intern Med. 1997. - Vol.126. - P. 133-136.

70. Henne K.R., Gaedigk A., Gupta G., Leeder J.S., Rettie A.E. Chiral phase analysis of warfarin enantiomers in patient plasma in relation to CYP2C9 genotype // J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1998. - Vol.710. - P.143-148.

71. Hermida J., Zarza J., Alberca I., Montes R., Lopez M.L., Molina E., Rocha E. Differential effects of 2C9*3 and 2C9*2 variants of cytochrome P-450CYP2C9 on sensitivity to acenocoumarol // Blood. 2002. - Vol.99. -P.4237-4239.

72. Higashi M.K., Veenstra D.L. Managed care in the genomics era: assessing the cost effectiveness of genetic tests // Am J Manag Care. — 2003. Vol.9. — P.493-500.

73. Hillman M.A., Wilke R.A.; Caldwell M.D., Berg R.L., Glurich I., Burmester J.K. Relative impact of covariates in prescribing warfarin according to CYP2C9 genotype // Pharmacogenetics. 2004. - Vol.14 No 8. - P.539-547.

74. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R., Poller L., Bussey H., Ansell J., Deykin D. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range // Chest. 2001. - Vol.119. - P.8-21.

75. Hirsh J., Fuster V., Ansell J., Halperin J. American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy // Circulation. 2003. - Vol. 107 No 12. - P. 1692-1711.

76. Holbrook A.M. Pereira J.A., Labiris R., McDonald H., Douketis J.D., Crowther M., Wells P.S. Systematic overview of warfarin and its drug andfood interactions // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 23 No 165. - P. 10951106.

77. Horton J., Bushwick B. Warfarin therapy: Evolving strategies in anticoagulation // Am. Family Physician. 1999. - Vol.59. - P.635-647.

78. Hurlen M., Abdelnoor M., Smith P., Erikssen J., Arnesen H. Warfarin, aspirin, or both after myocardial infarction // The New England Journal of Medicine. — 200.2 Vol.347 No 13. - P.969-974.

79. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation // The New England Journal of Medicine. — 1996. Vol.335. - P.540-546.

80. Hylek E.M., Heiman H., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation // JAMA. 1998. - Vol.279 No 9. - P.657-662.

81. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann Intern Med. 1994. - Vol.120. - P.897-902.

82. Inoue K., Yamazaki H., Imiya K., Akasaka S., Guengerich F.P., Shimada T. Relationship between CYP2C9 and 2C19 genotypes and tolbutamide metyl hydroxylation and S-mephenytoin 4'-hydroxylation activities in livers of

83. Japanese and Caucasian population // Pharmacogenetics. — 1997. — Vol.7 No 2. -P.103-113.

84. Izzo A.A., Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review //Drugs. -2001. Vol.61 No 15. -P.2163-2175.

85. James A.H., Britt R.P., Raskino C.L., Thompson S.G. Factors affecting the maintenance dose of warfarin // J Clin Pathol. 1992. - Vol.45 No 8. - P.704-706.

86. Janes S., Challis R., Fisher F. Safe introduction of warfarin for thrombotic prophylaxis in atrial fibrillation requiring only a weekly INR // Clin Lab Haematol. 2004. - Vol.26 No 1. - P.43-47.

87. Joffe H.V., Xu R., Johnson F.B., Longtine J., Kucher N., Goldhaber S.Z. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms // Thromb Haemost. 2004. - Vol.92. - P. 1123-1128.

88. Kamali F., Edwards C., Butler T.J., Wynne H.A. The influence of (R)- and (S)-warfarin, vitamin K and vitamin K epoxide upon warfarin anticoagulation // Thromb Haemost. 2000. - Vol.84 No 1. - P.39-42.

89. Kamali F., Khan T.I., King B.P., Frearson R., Kesteven P., Wood P., Daly A.K., Wynne H. Contribution of age, body size, and CYP2C9 genotype to anticoagulant response to warfarin // Clin Pharmacol Ther. 2004. - Vol.75 No 3. — P.204-212.

90. Kaminsky L.S., de Morais S.M., Faletto M.B., Dunbar D.A., Goldstein J.A. Correlation of human cytochrome P4502C substrate specificities with primary structure: warfarin as a probe // Mol Pharmacol. 1993. - Vol.43 No 2. -P.234-239.

91. Kelly J.J., Sweigard K.W., Shields K., Schneider D. Patient Safety Awards. Safety, effectiveness, and efficiency: a Web-based virtual anticoagulation clinic // Jt Comm J Qual Saf. 2003. - Vol.29 No 12. -P.646-651.

92. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., Taub N.A., Hunt B.J., Hughes G. R.V. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome // The New England Journal of Medicine. — 1995. — Vol.332. — P.993-997.

93. Khan T., Wynne H., Wood P., Torrance A., Hankey C., Avery P., Kesteven P., Kamali F. Dietary vitamin K influences intra-individual variability in anticoagulant response to warfarin // Br J Haematol. 2004. - Vol.124 No 3. -P.348-354.

94. Kidd R.S., Curry T.B., Gallagher S., Edeki T., Blaisdell J., Goldstein J.A. Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenytoin // Pharmacogenetics. 2001. - Vol.11. - P.803-808.

95. Kimura M., Ieiri I., Mamiya K., Urae A., Higuchi S. Genetic polymorphism of cytochrome P450s, CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population // Ther Drug Monit. 1998. - Vol.20 No 3. - P.243-247.

96. King B.P., Khan T.I., Aithal G.P., Kamali F., Daly A.K. Upstream and coding region CYP2C9 polymorphisms: correlation with warfarin dose and metabolism // Pharmacogenetics. 2004. - Vol.14 No. 12. - P.813-822.

97. Kohn M.H., Pelz H.J. A gene-anchored map position of the rat warfarin-resistance locus, Rw, and its orthologs in mice and humans // Blood. 2000. -Vol.96.-P.1996-1998.

98. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive rewiew of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics. — 2002. Vol.12. -P.251-263.

99. Lee S., Kim J.M., Chung C.S., Cho K.J., Kim J.H. Polymorphism in CYP2C9 as a non-critical factor of warfarin dosage adjustment in Korean patients // Arch Pharm Res. 2003. - Vol.26 No 11. - P.967-972.

100. Levine M., Raskov G.E., Landefeld S., Hirsh J. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment // Chest. 1995. - Vol.107 No 4, suppl. - P.276S-290S.

101. Lewis R.J., Spivack M., Spaet T.H. Warfarin resistance // Am J Med. 1967. -Vol.42 No 4. - P.620-624.

102. Li T., Chang C.Y., Jin D.Y., Lin P.J., Khvorova A., Stafford D.W. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase // Nature. — 2004. — Vol.427.-P.541-544.

103. Lim V., Pande I. Leflunomide can potentiate the anticoagulant effect of warfarin // BMJ. 2002. - Vol.325. - P. 1333-1334.

104. Linder M.W., Looney S., Adams J.E. 3rd, Johnson N., Antonino-Green D., Lacefield N., Bukaveckas B.L., Valdes RJ. Warfarin dose adjustments based on CYP2C9 genetic polymorphisms // J Thromb Thrombolysis. 2002. -Vol. 14 No 3. — P.227-232.

105. Linder M.W. Genetic mechanisms for hypersensitivity and resistance to the anticoagulant Warfarin // Clin Chim Acta. 2001. - Vol.308 No 1-2. - P.9-15.

106. Loebstein R., Yonath H., Peleg D., Almong S., Rotenberg M., Lubetsky A., Roitelman J., Harats D., Halkin H., Ezra D. Interinduvidual variability in sensitivity to warfarin — nature or nurture? // Clin Pharmacol Ther. — 2001. — Vol.70.-P.159-164.

107. MacCallum P.K., Brennan P.J., Meade T.W. Minimum effective intensity of oral anticoagulant therapy in primary prevention of coronary heart disease // Arch Intern Med. -2000. Vol.160 No 16. -P.2462-2468.

108. Mannucci P.M. Genetic control of anticoagulation // Lancet. 1999. - Vol.353 No 9154. -P.688-689.

109. Margaglione M., Colaizzo D., D'Andrea G., Brancaccio V., Ciampa A., Grandone E., Di Minno G. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin // Thromb Haemost. 2000. - Vol.84 No 5. - P.775-778.

110. Markoff A., Savov A., Vladimirov V. Bogdanova N, Kremensky I, Ganev V. Optimization of single-strains conformation polimorphism analysis in the presence of polyethylene glycol // Clinical Chemistry. 1997. - Vol.43 No 1. -P. 30-33.

111. Martin A.D., Steed L.C., Redfern R., Gill J.E., Huson L.W. Warfarin-resistance genotype determination in the Norway rat, Rattus norvegicus // Lab.Anim. 1979. - Vol.13. -P.209-214.

112. McAleer S.D., Chrystyn H., Foondun A.S. Measurement of the (R)- and (S)-isomers of warfarin in patients undergoing anticoagulant therapy // Chirality. — 1992.-Vol.4No8.-P.488.

113. Miners J.O., Birkett DJ. Cytochrome P450 2C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism // British Journal of Clinical Pharmacology. 1998. - Vol.45 No 6. - P.525-536.

114. Mueller R.L., Scheidt S. History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future // Circulation. 1994. — Vol.89 No 1. -P.432-449.

115. Nasu K., Kubota T., Ishizaki T. Genetic analysis of CYP2C9 polymorphism in a Japanese population // Pharmacogenetics. 1997. - Vol.7 No 5. - P.405-409.

116. Nebert D.W., Nelson D.R., Coon M.J., Estabrook R.W., Feyereisen R., Fujii-Kuriyama Y., Gonzalez F.J., Guengerich F.P., Gunsalus I.C., Johnson E.F. The

117. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, and recommended nomenclature //DNA Cell Biol. 1991. - Vol.10 No 1. - P. 1-14.

118. O'Reilly R.A., Aggeler P.M., Hoag M.S., Leong L.S., Kropatkin M.L. Hereditary transmission of exceptional resistance to coumarin anticoagulant drugs //N Engl J Med. 1964. - Vol.271. - P.809-815.

119. Oden A., Fahlen M. Oral anticoagulation and risk of death: a medical record linkage study // BMJ. 2002.- Vol.325. - P. 1073-1075.

120. O'Reilly R.A. The second reported kindred with hereditary resistance to oral anticoagulant drugs // N Engl J Med. 1970. - Vol.282 No 26. - P. 1448-1451.

121. Pengo V., Biasiolo A., Pegoraro C. A simple scheme to initiate oral anticoagulant treatment in outpatient with nonrheumatic atrial fibrillation // Am J Cardiol. 2001. - Vol.88. - P.1214-1216.

122. Peyvandi F., Spreafico M., Siboni M.S., Moia M., Mannucci P.M. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2004. — Vol.75 No 3.-P. 198-203.

123. Pool J.G., O'Reilly R.A., Schneiderman L.J., Alexander M. Warfarin resistance in the rat // Am J Physiol. 1968. - Vol.215 No 3. - P.627-631.

124. Presnell S.R., Stafford D.W. The vitamin K-dependent carboxylase // Thromb. Haemost. 2002. - Vol.87. - P.937-946.

125. Reitsma P.H., van der Heijden J.F., Groot A.P., Rosendaal F.R.; Buller H.R. A C1173T dimorphism in the VKORC1 gene determines coumarin sensitivity and bleeding risk // PLoS Med. 2005. - Vol.2 No 10. - P.e312.

126. Rettie A.E., Haininga R.L., Bajpaib M., Levy R.H. A common genetic basis for idiosyncratic toxicity of warfarin and phenytoin // Epilepsy Research. — 1999. Vol.35 No 3. - P.253-255.

127. Sadler J.E. K is for koagulation // Nature. 2004. - Vol.427. - P.493-494.

128. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose, and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic review and meta-analysis // Genet Med. 2005. - Vol.7 No 2. - P.97-104.

129. Saour J.N., Sieck J.O., Mamo L.A., Gallus A.S. Trial of different intensities of anticoagulation in patients with prosthetic heart valves // The New England Journal of Medicine. 1990. - Vol.322. -P.428-432.

130. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U., Dahl M.L., Spina E., Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of cytochrome p450 2c9 in a Caucasian and a black African population // Br J Clin Pharmacol. 2001. - Vol.52. - P.447-450.

131. Scordo M.G., Pengo V., Spina E., Dahl M.L., Gusella M., Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clearance // Clin Pharmacol Ther. 2002. - Vol.72 No 6. — P.702-710.

132. Shine D., Patel J., Kumar J., Malik A., Jaeger J., Maida M., Ord L., Burrows G. A randomized trial of initial warfarin dosing based on simple clinical criteria // Thromb Haemost. 2003. - Vol.89 No.2. - P.297-304.

133. Smith P., Arnesen H., Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction // The New England Journal of Medicine. 1990. - Vol.323. - P. 147-152.

134. Spear B.B., Haeth-Chiozzi M., Huff J. Clinical application of pharmacogenetics // Trends in Molecular Medicine. 2001. - Vol.7 No 5. -P.201-204.

135. Stein P.D., Alpert J.S., Bussey H.I., Dalen J.E., Turpie A.G.G. Antitrombotic therapy in patients with mechanical and biological prostetic heart valves // Chest. 2001. - Vol.119. - P.220S-227S.

136. Stenflo J., Fernlund P., Egan V., Roepstorff P. Vitamin K dependent modification of glutamic acid residues in prothrombin // Proc. Natl. Sci. USA.- 1974. -Vol.71.-P.2730-2733.

137. Steward D.J., Haining R.L., Henne K.R., Davis G., Rushmore T.H., Trager W.F., Rettie A.E. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3 // Pharmacogenetics. 1997. - Vol.7 No 5. - P.361-367.

138. Stubbins M.J., Harries L.W., Smith G., Tarbit M.H., Wolf C.R. Genetic analysis of the human cytochrome P450 CYP2C9 locus // Pharmacogenetics. -1996.-Vol.6.-P.429-439.

139. Sun J., Chang M.W. Initialization of warfarin dosages using computer modeling // Arch Phys Med Rehabil. 1995. - Vol.76 No 5. - P.453-456.

140. Suttie J.W. The biochemical basis of warfarin therapy // Adv. Exp. Med. Biol. -1987.-Vol.214.-P.3-16.

141. Tabrizi A.R., Freeman B.D., Buchman T.G., Zehnbauer B.A. Genetic susceptibility to hemorrhagic complications during warfarin therapy // Surgery.- 200.1 Vol. 129. - P.645-646.

142. Tabrizi A.R., McGrath S.D., Blinder M.A., Buchman T.G., Zehnbauer B.A., Freeman B.D. Extreme warfarin sensitivity in siblings associated with multiple cytochrome P450 polymorphisms // Am J Hematol. 2001. - Vol.67. - P. 144146.

143. Tabrizi A.R., Zehnbauer B.A., Borecki I.B., McGrath S.D., Buchman T.G., Freeman B.D. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J. Am. Coll. Surg. 2002. -Vol.194 No 3. - P.267-273.

144. Takahashi H., Echisen H. Pharmacogenetics of warfarin elimination and its clinical implications // Clin Pharmacokinet. 2001. - Vol.40 No 8. - P.587-603.

145. Takanashi K., Tainaka H., Kobayashi K.Yasumori T., Hosakawa M., Chiba K. CYP2C9 Ile359 and Leu359 variants: enzyme kinetic study with seven substrates // Pharmacogenetics. 2000. - Vol.10. - P.95-104.

146. Taube J., Halsall D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment // Blood. 2000. - Vol.96. - P.1816-1819.

147. Topic E., Stefanovic M., Samardzija M. Association between the CYP2C9 polymorphism and the drug metabolism phenotype // Clin Chem Lab Med. 2004. Vol.42 No 1. - P.72-78.

148. Udall J.A. Clinical implications of warfarin interactions with five sedatives // Am J Cardiol. 1975. - Vol.35 No 1. - P.67-71.

149. Verstuyft C., Morin S., Robert A., Loriot M.A., Beaune P., Jaillon P., Becquemont L. Early acenocoumarol overanticoagulation among cytochrome P450 2C9 poor metabolizers // Pharmacogenetics. 2001. - Vol.11. - P.735-737.

150. Verstuyft C., Robert A., Morin S., Loriot M.A., Flahault A., Beaune P., Funck-Brentano C., Jaillon P., Becquemont L. Genetic and environmental risk factorsfor oral anticoagulant overdose // Eur J Clin Pharmacol. 2003. - Vol.58 No 11. -P.739-745.

151. Voora D., McLeod H.L., Eby C., Gage B.F. Use of pharmacogenetics to guide warfarin therapy // Drugs Today (Bare). 2004. - Vol.40 No 3. - P.247-257.

152. Wallin R., Sane D.C., Hutson S.M. Vitamin K 2,3-epoxide reductase and the vitamin K-dependent y-carboxylation system // Throm. Res. — 200 — Vol.10 — P.221-226.

153. Wallin R., Hutson S.M., Cain D., Sweatt A., Sane D.C. A molecular mechanism for genetic warfarin resistance in the rat // FASEB J. — 2001. — Vol. 1.5 — P.2542-2544.

154. Wallin R., Martin L.F. Vitamin K-dependent carboxylation and vitamin K metabolism in liver. Effects of warfarin // Clin. Invest. 1985. - Vol.76. -P. 1879-1884.

155. Walton R., Dovey S., Harvey E., Freemantle N. Computer support for determining drug dose: systematic review and meta-analysis // BMJ. 1999. -Vol.318 No 7189. -p.984-990.

156. Wang S.L., Huang J., Lai M.D., Tsai J J. Detection of CYP2C9 polymorphism based on the polymerase chain reaction in Chinese // Pharmacogenetics. -1995.-Vol.1.-P.37-42.

157. Waterman A.D., Milligan P.E., Banet G.A., Gatchel S.K., Gage B.F. Establishing and running an effective telephone-based anticoagulation service // J Vase Nurs. 2001. - Vol.1. - P. 126-132.

158. Whitlon D.S., Sadowski J.A., Suttie J.W. Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition // Biochemistry. — 1978. Vol.17 No 8. - P.1371-1377.

159. Williams P.A., Cosme J., Ward A., Angove H.C., Matak Vinkovic D., Jhoti H. Crystal structure of human cytochrome P450 2C9 with bound warfarin // Nature. 2003. - Vol.424 No 6947. - P.464-468.

160. Xie H.G., Prasad H.C., Kim R.B., Stein C.M. CYP2C9 allelic variants: ethnic distribution and functional significance // Adv Drug Deliv Rev. — 2002. — Vol.54.-P.1257-1270.

161. Yamazaki H., Inoue K., Shimada T. Roles of two allelic variants (Argl44Cys and Ile359Leu) of cytochrome P4502C9 in the oxidation of tolbutamide and warfarin by human liver microsomes // Xenobiotica. 1998. - Vol.28 No.2. -P.103-115.

162. Yasar U., Eliasson E., Forslund-Bergengren C., Tybring G., Gadd M., Sjoqvist F., Dahl M.L. The role of CYP2C9 genotype in the metabolism of diclofenac in vivo and in vitro // Eur J Clin Pharmacol. 2001. - Vol.57 No 10. - P.729-735.

163. Yoon Y.R., Shon J.H., Kim M.K., Lim Y.C., Lee H.R., Park J.Y., Cha I.J., Shin J.G. Frequency of cytochrome P450 2C9 mutant alleles in a Korean population // Br J Clin Pharmacol. 2001. - Vol.51 No 3 - P.277-280.

164. Yu H.C., Chan T.Y., Critchley J.A., Woo K.S. Factors determining the maintenance dose of warfarin in Chinese patients // QJM. 1996. - Vol.89 No 2. — P.127-135.

165. Zimmerman A., Matschiner J.T. Biochemical basis of hereditary resistance to warfarin in the rat // Biochem. Pharmacol. 1974. - Vol.23. - P.1033-1040.