Фармакоэпидемиологические и фармакогенетические подходы к оптимизации антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Корнева, Елена Валерьевна

• Корнева, Елена Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корнева, Елена Валерьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1.СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБО-ЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Фибрилляция предсердий: эпидемиология и прогноз.

1.2. Этиопатогенез и факторы риска тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий.

1.3. Профилактика тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий.

1.4. Особенности применения варфарина.

1.4.1. Фармакокинетика и фармакодинамика варфарина.

1.4.2. Нежелательные реакции при приеме варфарина.

1.4.3. Фармакогенетика варфарина.

1.4.4. Другие пути оптимизации антикоагулянтной терапии.

1.5. Фармакоэпидемиологический анализ

1.6. Клинико-экономический анализ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Фармакоэпидемиологическое исследование качества профилактики тромбоэмболических осложнений у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий.

2.3. Исследование распространенности значимых мутаций генов СУР2С9 и УКОЯС1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий.

2.4. Клинико-экономический анализ целесообразности подбора и коррекции дозы варфарина на основании определения значимых мутаций генов СУР2С9 и УКОЯС1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий

2.5. Статистическая обработка.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты фармакоэпидемиологического исследования качества профилактики тромбоэмболических осложнений у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий.

3.2. Результаты исследования распространенности значимых мутаций генов СУР2С9 и УКОЯС1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий.

3.3. Результаты клинико-экономического анализа целесообразности подбора и коррекции дозы варфарина на основании определения значимых мутаций генов СУР2С9 и УКОЯС1 у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакоэпидемиологические и фармакогенетические подходы к оптимизации антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий»

Актуальность проблемы

Патология сердечно-сосудистой системы - серьезная проблема для современного общества, так как она является основной причиной заболеваемости и смертности населения [9,31]- Немаловажную роль среди заболеваний сердечно-сосудистой системы играют аритмии, в том числе фибрилляция предсердий (ФП), наиболее часто встречающееся нарушение ритма сердца, требующее лечения [91,193]. Распространенность ее в популяции составляет 1-2% [91,193]. Число пациентов с ФП в ближайшие годы будет неуклонно расти, что иллюстрируют расчеты американских ученых, ожидающих увеличения количества таких больных в США к 2050 г. до 5,6-12,1 млн. человек [91,156]. Эта тенденция, вероятно, будет наблюдаться во всех странах со стареющим населением.

ФП нарушает внутри- и внесердечную гемодинамику и создает риск артериальных тромбоэмболических осложнений (ТЭО), прежде всего, ишемиче-ского инсульта (ИИ). Кроме того, на фоне ФП возможно развитие тромбоэмболии почечных, мезентерильных артерий, артерий верхних и нижних конечностей [44,107,172,224].

Профилактика ТЭО при ФП в настоящее время чаще всего проводится оральными антикоагулянтами (OAK) или аспирином. Выбор режима профилактики зависит от наличия у пациента ряда состояний и заболеваний (факторов риска), увеличивающих вероятность развития артериальных тромбоэмбо-лий при ФП [82,98,164]. Во многих странах мира, в том числе и в России, разработаны рекомендации, основанные на доказательной базе, дающие практикующему врачу ясное представление о том, какой препарат следует выбирать для конкретного пациента с ФП [18,82,83,94,188]. Из рекомендаций следует, что в настоящее время наиболее эффективной профилактикой ТЭО при ФП у пациентов с факторами риска остается назначение OAK [82,185,188,196,207].

Из группы OAK наиболее изученным и часто назначаемым препаратом является варфарин [170].

Однако, несмотря на многолетний опыт использования варфарина, подбор его дозы до сих пор представляет существенную проблему в связи с такими особенностями OAK, как узкий терапевтический диапазон, вариабельная фармакокинетика и фармакодинамика, многочисленные лекарственные взаимодействия, создающие угрозу развития избыточной гипокоагуляции и серьезных кровотечений [139]. Именно этот факт вероятнее всего объясняет существующую во многих странах мира ситуацию необоснованного отказа от назначения OAK, приводящую к тому, что часть пациентов получает менее эффективную профилактическую терапию, чем могла бы [10, 58,72,75,90,138,145,146].

Одной из причин вариабельного уровня гипокоагуляции при приеме варфарина является индивидуальная чувствительность к препарату, которая обусловлена в том числе и наличием у пациента того или иного полиморфизма гена CYP2C9, кодирующего цитохром Р450 CYP2C9, и полиморфизма гена VKORC1, кодирующего витамин К-эпоксид редуктазу [62,27,182,215]. Как показывают исследования, присутствие одной и более клинически значимой мутации в генах CYP2C9 (CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*2) при прочих равных условиях (характер питания, сопутствующие заболевания, проводимая фармакотерапия и др.) определяет потребность пациента в более низкой дозе варфарина и является фактором риска избыточной гипокоагуляции [62,27,215,182]. Некоторые исследователи полагают, что использование данных о генетических особенностях пациента при подборе дозы варфарина позволит минимизировать риск его передозировки и развития кровотечений, а также сократить расходы на визиты к врачу и лабораторный контроль состояния гемостаза [21,63,77,136,159,42,230]. Однако в связи с отсутствием однозначных результатов проспективных рандомизированных исследований клинической и экономической эффективности фармакогенетического тестирования, целесообразность его рутинного использования при назначении варфари-на пациентам с ФП остается не доказанной.

Таким образом, учитывая доказанную высокую эффективность варфа-рина, необходимость тщательного контроля при его назначении, отсутствие локальных данных о том, каким образом проводится профилактика ТЭО у пациентов с ФП в амбулаторных условиях, представляется целесообразным изучить реальную практику назначения антитромботических лекарственных средств (JIC) данной группе пациентов.

Для оценки клинических и экономических перспектив использования фармакогенетического скрининга перед назначением пациентам с ФП варфа-рина в амбулаторных условиях в Смоленской области необходимо изучить локальную эпидемиологию значимых полиморфизмов гена CYP2C9 и полиморфизмов гена VKORC1, а затем сравнить фармакогенетический подход с общепринятой тактикой ведения пациентов с ФП, нуждающихся в приеме OAK.

Цель исследования

Оптимизировать применение оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий на основании оценки проводимой профилактики тромбоэмболических осложнений в амбулаторных условиях и клинико-экономической целесообразности фармакогенетического скрининга при назначении варфарина.

Задачи исследования 1. Проанализировать практику применения лекарственных средств для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Смоленска в сравнении с существующими рекомендациями.

2. Изучить распространенность значимых полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УК(ЖС1 (УК(ЖС1*2), определяющих гиперчувствительность к варфарину среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Определить возможность более быстрого достижения и стабилизации целевого уровня гипокоагуляции и снижения риска геморрагических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий при назначении им варфарина с учетом полиморфизма генов СУР2С9 и УКОЯС1.

4. Оценить возможность сокращения затрат на профилактику тромбоэмболиче-ских осложнений варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях с помощью проведения фармакогенетического исследования (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЫС1) до начала терапии по сравнению с традиционным методом подбора дозы варфарина.

Научная новизна Впервые:

1. Проанализирована практика назначения лекарственных препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий у пациентов г. Смоленска в амбулаторных условиях; установлено, что качество профилактики тромбоэмболических осложнений не соответствует существующим рекомендациям.

2. Получены данные о распространенности полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС1*1, УКОЯС1*2) среди пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий; показано, что мутации в генах СУР2С9 (СУР2С9*2 и/или СУР2С9*3) и/или УКОЯС1 (УКОЛС 1*2), определяющие гиперчувствительность к варфарину, широко распространены среди исследованной популяции.

3. Изучена клиническая и экономическая целесообразность рутинного фармакогенетического скрининга (определение полиморфизмов генов СУР2С9 и

УК(ЖС1) у пациентов Смоленской области с фибрилляцией предсердий при назначении варфарина; выявлена тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции и более стабильному пребыванию уровня гипокоа-гуляции в целевом диапазоне.

Практическая значимость работы

1. Внедрено исследование полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УК(ЖС1 (УК(ЖС1*1, УК(ЖС1*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину.

2. Разработан и внедрен алгоритм выбора стартовой дозы варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий, основанный на учете возраста, анамнеза, генотипа, сопутствующих заболеваний и получаемой фармакотерапии, что индивидуализирует подход к использованию оральных антикоагулянтов (варфарина).

3. Разработаны брошюры для пациентов с рекомендациями по применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии.

4. Открыт прием специалиста по вопросам использования антитромботиче-ских препаратов, повышающий уровень доступности и качества оказания медицинской помощи пациентам, нуждающимся в антикоагулянтной терапии в Смоленской области.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторных условиях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям.

2. Клинически значимые мутации в генах СУР2С9 и УКСЖС1, определяющие избыточную чувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области.

3. Учет генетических особенностей пациентов с фибрилляцией предсердий не ведет к более быстрому достижению целевого уровня гипокоагуляции, но может снизить риск избыточной гипокоагуляции и обеспечить более стабильное пребывание международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне.

4. Определение полиморфизмов генов СУР2С9 (СУР2С9*1, СУР2С9*2, СУР2С9*3) и УКОЯС1 (УКОЯС1*1, УКОЯС1*2) у амбулаторных пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области до начала приема варфарина не приводит к сокращению затрат на профилактику тромбоэм-болических осложнений по сравнению с методом традиционного подбора дозы препарата.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Корнева, Елена Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий в амбулаторно-поликлинических учреждениях г. Смоленска не соответствует существующим рекомендациям, лекарственные средства для профилактики не получают 30% пациентов; адекватная профилактика тромбоэмболических осложнений проводится только 2% больных.

2. Мутации в генах СУР2С9 и/или УКОЯС1, определяющие гиперчувствительность к варфарину, широко распространены среди пациентов с фибрилляцией предсердий в Смоленской области (выявлены у 54% обследованных).

3. У 19,5%) лиц с фибрилляцией предсердий обнаружены комбинации мутантных аллелей в генах СУР2С9 и/или УКОЯС1: СУР2С9*1/1 + УКОЯС 1*2/2, СУР2С9*1/3 + УКОЯС1*2/2, СУР2С9*1/2 + УКОЯС1*2/2, СУР2С9*1/3 + УКОЯС 1*1/2 СУР2С9*2/3 + УКОЯС1*1/2, требующие существенного снижения дозы варфарина.

4. У пациентов с фибрилляцией предсердий при выборе стартовой дозы варфарина с учетом генотипа наблюдалась тенденция к снижению частоты случаев избыточной гипокоагуляции (48 уб 61% в группе традиционного подбора дозы варфарина) и более стабильному пребыванию международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне (100 уб 86% в группе традиционного подбора дозы варфарина).

5. При выполнении фармакогенетического тестирования у лиц с фибрилляцией предсердий выявлено достоверное увеличение прямых затрат на профилактику тромбоэмболических осложнений в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции (1848 уб 1233 руб. в группе традиционного подбора дозы варфарина).

6. Общие затраты на профилактику тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий в группе фармакогенетического тестирования в период лечения до достижения стабильного уровня гипокоагуляции и последующего наблюдения составили 2041 и 4814 руб. и достоверно не отличались от затрат в группе традиционного подбора дозы варфарина (1233 и 4622 руб.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения качества профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий в амбулаторной практике г. Смоленска необходима разработка и внедрение комплекса мер образовательного и административного характера, направленного на повышение приверженности врачей современным рекомендациям.

2. При назначении варфарина амбулаторным пациентам с фибрилляцией предсердий в Смоленской области в настоящее время предпочтительно использовать традиционный метод подбора дозы варфарина, основанный на учете возраста, анамнеза, сопутствующих заболеваний и фармакотерапии.

3. Выявление клинически значимых полиморфизмов генов СУР2С9 и УКОЯС1 до начала терапии варфарином при фибрилляции предсердий следует проводить пациентам с высоким риском кровотечений и/или нестабильной гипокоагуляцией при предшествующем приеме оральных антикоагулянтов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корнева, Елена Валерьевна, 2011 год

1. Авксентьева М.В., Воробьев П.А. Учет и оценка затрат // Клинико-экономический анализ / Под ред. П.А. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2004. -С. 176-201.

2. Алексеевская И.Н., Персидских Ю.А., Корнелюк И.В. с соавт. Факторы, ассоциированные с возникновением тромбоза ушка левого предсердия у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии. 2009. - № 56. - С. 20 - 24.

3. Аркадьева Г.В., Радзевич А.Э., Козлова Т.В.и др. Лечение оральными антикоагулянтами: Метод, рекомендации. М.: Изд-во ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава, ГОУ ВПО ММА им.И.М. Сеченова, 2009. - 48 с.

4. Байдак Д.В. Влияние полиморфизма гена, кодирующего витамин К эпоксид редуктазу (VKORC1) на эффективность и безопасность непрямых антикоагулянтов варфарина и аценокумарола: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. - М., 2007. - 24 с.

5. Зеленин В.Ф. Болезни сердечно-сосудистой системы. М.: Медгиз, 1956. -331 с.

6. Инструкция по медицинскому применению препарата Варфарин Нико-мед // Доступно на сайте: http://medi.ru/doc/a7956.htin.

7. Карпов P.C. Аритмии и блокады сердца // Внутренние болезни / Под ред. А.И. Мартынова, H.A. Мухина, B.C. Моисеева. В 2-т. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002.-Т. I. -600 с.

8. Концепция развития здравоохранения Российской Федерации до 2020 года. // Доступно на сайте: http://www.minzdravsoc.ru/map.

9. Корпачева Е. Эволюция системы стратификации риска тромбоэмболиче-ских осложнений у больных мерцательной аритмией // Русский медицинский журнал. 2010. - № 22. - С. 1307-1311.

10. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. - 938 с.

11. Лаборатория НИИ антимикробной химиотерапии. Виды и стоимость исследований (метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени) // Доступно на caйтe:http://www.infections.ru/laboratories/pcr/ price-pcr.html

12. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. В 2 т. М.: Медицина, 1991. Т. I. - 656 с.

13. Мешков А.П. Электрокардиография. Горький: Горьковский медицинский институт им. С.М. Кирова, 1983. -104 с.

14. Нестерова О., Рычков А., Хорькова Н. и др. Риск тромбоэмболических осложнений и адекватность применения варфарина при фибрилляции предсердий неклапанной этиологии // Вестник аритмологии. 2010. - № 62.-С. 41-44.

15. Орлов В.Н. Руководство по электрокардиографии. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001. - 528 с.

16. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии / Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М.: Бионика, 2002. - 368 с.

17. Панченко Е.П. Профилактика кардиоэмболического инсульта у больных мерцательной аритмией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2003.-№3,-С. 64-69.

18. Парфенов В., Хатькова С., Воронцов М. Факторы риска, течение и вторичная профилактика при патогенетических подтипах ишемических инсультов // Неврологический журнал. 2010. - № 6. - С. 16-20.

19. Приказ №397 Минздрава РФ «Об организации работ по внедрению Федерального Руководства для врачей по использованию лекарственных средств»от 10.11.2000г.//Доступно на сайте: http://www.rspor.ru/mods/normdoc/mz3972000.pdf

20. Сироткина О., Вавилова Т. Фармакогенетике антитромботических препаратов // Тромбоз, гемостаз и реология. 2007. - № 2. - С. 3-9.

21. Сироткина О.В., Улитина A.C., Тараскина А.Е. и соавт. Клиническое значение аллельных вариантов гена цитохрома CYP2C9 при антикоагулянт-ной терапии варфарином // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 4. - С. 61-63.

22. Средняя зарплата в Смоленской области выросла за год на 13 процентов // Доступно на сайте: http://www.smolnews.ru/news/63766.

23. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фар-макогенетика. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 50 с.

24. Улитина А.С. Молекулярный анализ генов цитохрома Р450 2С9 и витамин К-эпоксид редуктазы VKORC1 в лабораторном контроле терапии варфарином: Автореф. дисс. . канд. мед. наук СПб., 2006. - 16 с.

25. Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология практика приемлемых решений / Под ред. В.Б. Герасимова, А.Л.Хохлова, О.И.Карпова. - М.: Медицина, 2005. - 352 с.

26. Фогельсон Л.И. Нарушения ритма сердца: Руководство по внутренним болезням / Под ред. А.Л. Мясникова. В 2-т. М.:Медгиз, 1962. Т. I. - С. 143 -242.

27. Чазов Е.И. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний // Доступно на сайте: http: / /то smedc 1 i ni с. ru/ne ws/160.

28. Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillations: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomized clinical trial // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 633-638.

29. Agarwal S., Bennett D., Smith D. Predictors of warfarin use in atrial fibrillation patients in the inpatient setting // Am J Cardiovasc Drugs. 2010. - Vol. 10(1) .-P. 37-48.

30. Agmon Y., Khandheria B.K., Gentile F., Seward J.B. Echocardiographic assessment of the left atrial appendage // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 34. -P. 1867-1877.

31. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P. J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications//Lancet. 1999.-Vol. 353.-P. 717-719.

32. Anderson J.L., Home B.D., Stevens S.M., et al. Randomized Trial of Genotype-Guided Versus Standard Warfarin Dosing in Patients Initiating Oral Anticoagulant // Circulation. 2007. - Vol. 116. - P. 2563-2570.

33. Ansell J., Hirsh J., Hylek E., et al. The Pharmacology and Management of the Vitamin К Antagonists. American College of Chest Physicians Evidence

34. Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. - Vol. 133. -P. 160-198.

35. Asalcura H., Hifumi S., Jokaji H., et al. Prothrombin fragment Fl+2 and thrombin-antithrombin III complex are useful markers of the hypercoagulable state in atrial fibrillation // Blood Coagul Fibrinolysis. 1992. - Vol. 3. - P. 469-473.

36. Asinger R.W., Koehler J., Pearce L.A., et al. Pathophysiologic correlates of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation, II:dense spontaneous echo-cardiographic contrast (SPAF-III study) // J Am Soc Echocardiogr. 2000. -Vol. 12.-P. 1080-1087.

37. Bar-Sela S., Ehrenfeld M., Eliakim M. Arterial embolism in thyrotoxicosis with atrial fibrillation//Arch Intern Med. 1981.-Vol. 141.-P. 1191-1192.

38. Becquemont L. Evidence for pharmacogenetic adapted dose of oral anticoagulant in routine medical practice // Eur J Clin Pharmacol. 2008. - Vol. 64 (10) .-P. 953-960.

39. Begley C.E., Famulari M., Annegers J.F., et al. The cost of epilepsy in the United States: an estimate from population-based clinical and survey data // Epilepsia. 2000. - Vol. 41. - P. 342-351.

40. Benjamin E.J, Wolf P.A., D'Agnostico R.B., et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingam Heart study // Circulation. 1998. - Vol. 98.-P. 946-952.

41. Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M., D'Agostino R.B., Belanger A.J., Wolf P.A. Independent risk factors for atrial fibrillation in population-based cohort: the Framingham Heart Study // JAMA. 1994. - Vol. 271. - P. 840-844.

42. Beyth R.J., Quinn L., Landefeld C.S. A multicomponent intervention to prevent major bleeding complications in older patients receiving warfarin: a randomized controlled trial // Ann Intern Med. 2000. - Vol. 133. - P. 687-695.

43. Bogousslavsky J, Van Melle G, Regly F., Kappenberg L. Pathogenesis of anterior circulation stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: the Lausanne Stroke Registry//Neurology. 1990. - Vol. 40. - P. 1046-1050.

44. Bogousslavsky J., Cachin C., Regli F., et al. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction clinical consequences and vascular concomitants: the Lausanne Stroke Registry//Neurology. - 1991. - Vol. 21. - P. 855-859.

45. Bombardier C. Research challenges; overview of epidemiological study design. // J Reumatol. 1998. - Vol. 15 (Suppl. 17). - P. 5-8.

46. Boysen G., Nyboe J., Appleyard M. Et al. Stroke incidence and risk factors for stroke in Copenhagen, Denmark // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 1345-1353.

47. Brodie D.C. Drug utilization review: planning. Hospitals 1972; 46: P. F03-12.

48. Brophy M., Snyder K., Gaehde S., et al. Anticoagulant use for atrial fibrillation in the elderly // J Am Geriatr Soc. 2004. - Vol. 52. - P. 1151-1156.

49. Cairns J.A., Connolly S.J. Nonrheumatic atrial fibrillation: risk of stroke and role of antithrombotic therapy // Circulation. 1991. - Vol. 84. - P. 469-481.

50. Chiquette E., Amato Mg., Bussey H.I. Comparison of an anticoagulation clinical and usual medical care: anticoagulation control, patients outcomes, and health care costs//Arch Intern Med. 1998. - Vol. 158.-P. 1641-1647.

51. Choonara I.A., Malia R.G., Haynes B.P., et al. The relationship between inhibition of vitamin K 1,2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin // Br J Clin Pharmacol. 1988. - Vol. 25. - P. 1-7.

52. Choudhry N.K., Anderson G.M., Laupacis A., et. al Impact of adverse events on prescribing warfarin in patients with atrial fibrillation; matched pair analysis // BMJ. 2006. - Vol. 332. - P. 141-145.

53. Choudhry N.K., Soumerai S.B., Normand S.L., et. al Warfarin prescribing in atrial fibrillation : the impact of physician, patient and hospital characteristics // Am J Med. 2006. - Vol. 199(7). - P. 607-615.

54. Cohen N., Almoznino-Sarafian D., Alon I., et. al. Warfarin for stroke prevention still underused in atrial fibrillation: patterns of omission // Stroke. 2000. -Vol. 31.-P. 1217-1222.

55. Connolly S.J., Eikelboom J., Joyner C., et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. // N Engl J Med. -2011. Vol.364(9). - P. 806-817.

56. Connolly S .J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2009. - Vol. 361. - P. 11391151.

57. Conolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study // J Am Coll Cardiol. 1991. - Vol. 18. - P. 349355.

58. Cooper G.M., Johnson J.A., Langaee T.Y., et al. A genom-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose // Blood. 2008. - Vol. 112. - P. 1022-1027.

59. Critical Path Initiative: warfarin dosing. US Food and Drug Administration. On the Internet: http://www.fda.gov./oc/initiatives/criticalpath/warfarin.html. Accessed 5 Sep 2007.

60. Cushman M., Booth S.L., Possidente C.J. et al. The association of vitamin K status with warfarin sensitivity at the onset of treatment // Br J Haematol. -2001,-Vol. 112.-P. 572-577.

61. D'Andrea G., D'Ambrosio R., Di Perna P., et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood. 2005. - Vol. 105(2). - P. 645-649.

62. Dittrich H.C., Pearce L.A., Asinger R.W. et al., for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Left atrial diameter in nonvalvular atrial fibrillation: an Echocardiographic study // Am Heart J. 1999. - Vol. 137. - P. 494499.

63. Drug information for the Health Care Professional. USP DI. 23rd edition. 6200 S. 2003.

64. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1255-1262.

65. Echocardiographic predictors of stroke in patients with atrial fibrillation:a prospective study of 1066 patients from 3 clinical trials // Arch Intern Med. -1998.-Vol. 158.-P. 1316- 1320.

66. Eckman M., Rosand J., Greenberg S., et al. Cost-effectiveness of using phar-macogenetic information in warfarin dosing for patients with nonvalvular atrial fibrillation // Ann Intern Med. 2009. - Vol. 150. - P. 73-83.

67. Einarson T.R., Bergman U., Wiholm B.E. Principles and practice of pharmacoepidemiology. In: Speight T.M., Holford N.H.G., editors. Avery's Drug Treatment. 4th ed. New Zealand: Adis International Limited; 1997. p.371-392.

68. Elliott R., Woodward M., Oborone C. Antithrombotic prescribing in atrial fibrillation: application of a prescribing indicator and multidisciplinary feedback to improve prescribing // Age Ageing. 2002. - Vol. 31(5). - P. 327-328.

69. European Atrial Fibrillation Trail Study Group. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia // N Engl J Med. 1995. - Vol. 333. - P. 5-10.

70. Evans W., Swann P. Lone auricular fibrillation // Br Heart J. 1954. Vol. 16. -P. 189-194.

71. Fang M.C., Stafford R.S., Ruskin J.N., et al. National trends of antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation // Arch Intern Med. -2004,-Vol. 164.-P. 55-60.

72. Fatlcin D., Kelly R.P., Feneley M.P. Relations between left atrial appendage blood flow velocity, spontaneous echocardiographic contrast and thromboembolic risk in vivo // J Am Coll Cardiol. 1994. - Vol. 23. - P. 961-969.

73. FDA approves updated warfarin (Coumadin) prescribing information. 16 Aug 2007. US Food and Drug Administration. On the Internet: http://www.fda.gov./bbs/topics/NEWS/2007/NEW01684.html. Accessed 4 Sep 2007.

74. Feinberg W.M., Seeger J.F., Carmody R., et al. Epidemiologic features of asymptomatic cerebral infarction in patients with nonvalvular atrial fibrillation // Arch Intern Med. 1990. - Vol. 150. - P. 2340-2344.

75. Foster E.J., Velasco J.M., Hieken T.J. Adverse outcomes associated with noncompliance with melanoma treatment guidelines // Ann Surg Oncol. 2008. -Vol. 15(9).-P. 2395-2402.

76. Friberg L., Hammar N., Rosenquist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation // Eur Heart J. 2010. -Vol. 31.-P. 967-975.

77. Furberg C.D., Psaty B.M., Manolio T.A., Gardin J.M., Smith V.E. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study) // Am J Cardiol. 1994.-Vol. 74. - P. 236-241.

78. Fuster V. et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of patients with Atrial Fibrillation // JACC. 2006. - V. 48 (4). - P. 854-906.

79. Gage B., Eby C., Johnson J., et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clin Pharmacol Ther. 2008. -Vol. 84(3) .-P. 326-331.

80. Gage B.F. Can we rely on RE-LY?//N Engl J Med 2009. Vol. 361:1200-02.

81. Gage B.F., van Walraven C., Pearce R., et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin // Circulation. 2004. - Vol. 110(16). - P. 2287-2292.

82. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation // JAMA. 2001. - Vol. 285. - P. 2864-2870.

83. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., et. Al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF)//Am Heart J. 2006. - Vol. 151(3).-P. 713-719.

84. Geisen C., Watzka M., Sittinger K., et al. VKORC1 haplotypes and their impact on the inter-individual and inter-ethnical variability of oral anticoagulation // Thrombosis and Haemostasis. 2005. - Vol. 94. - P. 773-779.

85. Glazer N., Dublin S., Smith N., et al. Newly detected atrial fibrillation and compliance with antithrombotic guidelines // Arch Intern Med. 2007. - Vol. 167(3) .-P. 246-252.

86. Goeree R., O'Brien B.J., Blackhouse G., et al. The valuation of Productivity Costs Due to Premature Mortality: a Comparison of the Human-Capital and Friction-Cost Methods for Schizophrenia // Canadian Journal of Psychiatry. -1999.-Vol. 44.-P. 455-463.

87. Guidelines for the management of atrial fibrillation. The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // European Heart Journal. 2010. - Vol. 31. - P. 2369-2429.

88. Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation // Arch Intern Med. 1999. - Vol. 159. - P. 1322-1328.

89. Hart R.G. Intensity of anticoagulation to prevent stroke in patients with atrial fibrillation (Letter) // Ann Intern Med. 1998. - Vol. 128. - P. 408.

90. Hart R.G., Benavente O., McBride R., et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patient with atrial fibrillation: a meta-analysis // Ann Intern Med. -1999.-Vol. 131.-P. 492-501.

91. Hart R.G., Halperin J.L. Atrial fibrillation and thromboembolism: a decade of progress in stroke prevention // Ann Intern Med. 1999. - Vol. 131. - P. 688695.

92. Hart R.G., Pearce L.A., Rothbart R.M., et al. Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in

93. Atrial Fibrillation Investigators // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 35. - P. 183-187.

94. Hartzema A.G. Pharmacoepidemiology its relevance to clinical practice // J Clin Pharm and Therapeutics. - 1992. - Vol. 17. - P. 73-74.

95. Heerdink E.R, Urquhart J, Leufkens HG. Changes in prescribed Drug doses after market introduction // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002. - Vol. 11.-P. 447-453.

96. Heeringa J., van der Kuip D., Hofman A., et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: the Rotterdam study // Eur Heart J. 2006. -Vol. 27.-P. 949-953.

97. Heneghan C., Alonso-Coello P., Garcia-Alamino J.M., et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systemic review and meta-analysis // Lancet. 2006. -Vol. 367.-P. 404-411.

98. Heppell R.M., Berkin K.E., Mc Lenachan J.M., Davies J.A. Haemostatic and haemodinamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation // Heart. 1997. - Vol. 77. - P. 407-411.

99. Higashi M.K., Veenstra D.L., Kondo L.M., et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy // JAMA. 2002. - Vol. 287. - P. 1690-1698.

100. Hillman M.A., Wilke R.A., Yake S.H., et al. A prospective, randomized pilot trail of model-based warfarin dose initiation using CYP2C9 genotype and clinical data // Clin Med Res. 2005. - Vol. 3. - P. 137-145.

101. Hirsh J., Dalen J.E., Poller L., et al. Oral anticoagulants: mechanism of action, clinical effectiveness and optimal therapeutic range // Chest. 1998. - Vol. 114.-P. 445-469.

102. Hirth R.A., Chernew M.E., Miller E., et al. Willingness to Pay for a Quality-Adjusted Life Year: in Search of a Standard // Medical Decision Making. -2000.-Vol. 20.-P. 332-342.

103. Holbrook A.M., Pereria J. A., Labiris R. et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions // Arch Intern Med. 2005. - Vol. 165. - P. 1095-1106.

104. Hughes M., Lip G.Y. Stroke and thrombormbolism in atrial fibrillations systematic review of stroke risk factors, risk stratification schema and cost effectiveness data // Thromb Haemost. 2008. - Vol. 99. - P. 295-304.

105. Hurley D.M., Hunter A.N., Hewett M.J., Stocking J.R. Atrial fibrillation and arterial embolism in hyperthyroidism // Aust N Z Med. 1981. - Vol. 11. - P. 391-393.

106. Hwang J.J., Ко F.N., Li Y.H. Clinical implications and factors related to left atrial spontaneous echo contrast in chronic nonvalvular atrial fibrillation // Cardiology. 1994. - Vol. 85. - P. 69-75.

107. Hylelc E.M., Go A.S.,Chang Y., et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality of atrial fibrillation // N Engl J Med. 2003. -Vol. 349.-P. 1019-1026.

108. Hylek E.M., Singer D.E. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin // Ann Intern Med. 1994. - Vol. 120. - P. 897-902.

109. Important Variant Information for VKORC: портал Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.pharmgkb.org/search/annotatedGene/vkorcl/variant.isp . Дата обращения: 18.11.2008 г.

110. Joffe H.V., Xu R., Johnsos F.B., et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms // Thromb Haemost. 2004. - Vol. 91. - P. 11231128.

111. Kangelaris K., Bent S., Nussbaum R., et al. Genetic testing before anticoagulation? A systematic review of pharmacogenetic dosing of warfarin // J Gen Intern Med. 2009. - Vol. 24(5). - P. 656-64.

112. Kempster P.A., Gerraty R.P., Gates P.C. Asymptomatic cerebral infarction in patients with chronic atrial fibrillation // Stroke. 1988. - Vol. 19. - P. 955957.

113. Kennedy D. Assessing national drug utilization in the United States. WHO Drug Utilization Research Group Meeting. 1983 Aug 5; Washington, USA.

114. Khan T., Wynne H., Wood P., et al. Dietary vitamin K influences intra-individual variability in anticoagulant response to warfarin // Br J Haematol. -2004. Vol. 124. - P. 348-354.

115. Koopmanschap M.A., Rutten F.F.H., van Ineveld B.M., et al. The Friction Cost Method for Measuring Indirect Costs of Disease // Journal of Health Economics. 1995. - Vol. 14. - P. 171-189.

116. Kopecky S.L., Gersh B.J., McGoon M.D. et al. The natural history of lone atrial fibrillation: a population-based study over three decades // N Engl J Med. -1987.-Vol. 317.-P. 669-674.

117. Lackner T.E. Pharmacogenomic dosing of warfarin: ready or not? // Consult Pharm. 2008. - Vol. 23(8). - P. 614-619.

118. Landefeld C.S., Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy // Am J Med. 1989. - Vol. 87. - P. 144-152.

119. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics. 2002. - Vol. 12. - P. 251-263.

120. Lee J.A.H., Draper P.A., Weatherall M. Prescribing in three English towns // Milbank Mem Fund Q. 1965. - Vol. 43. - P. 285-290.

121. Leey J., McCabe S., Koch J., et al. Cost-effectiveness of genotype-guided warfarin therapy for anticoagulation in elderly patients with atrial fibrillation // Am J Geriatr Pharmacother. 2009. - Vol. 7(4) . - P. 197-203.

122. Levine N.M., Schulman S., Beyth R., et al. Hemorrhagic Complications of anticoagulant Treatment. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. - Vol. 133. - P. 257-298.

123. Li T., Chang C.Y., Jin D.Y., et al. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase // Nature. 2004. - Vol. 427. - P. 493-494.

124. Li T., Lange L.A., at al. Polymorphisms in the VKORC1 gene are strongly associated with warfarin dosage requirements in patient receiving anticoagulation // J Med Genet. 2006. - Vol. 43. - P. 740-749.

125. Lin H.J., Wolf P.A., Kelly-Hayes M., et al. Stroke severity in atrial fibrillation: the Framingham Study // Stroke. 1996. - Vol. 27. - P. 1760-1764.

126. Lin L., Cheng M., Lee C., et al. Compliance with antithrombotic prescribing guidelines for patients with atrial fibrillation a nationwide descriptive study in Taiwan // Clin Pharm. - 2008. - Vol. 30(9). - P. 1726-1736.

127. Linkins L.A., Choi P.T., Douketis J.D. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meat-analysis // Ann Intern Med. 2003. - Vol. 139 (11). - P. 839-900.

128. Lip G.Y. Hypercoagulability and haemodynamic abnormalities in atrial fibrillation (comment) // Heart. 1997. - Vol. 77. - P. 395-396.

129. Lip G.Y., Lowe G.D., Rumley A., et al. Fibrinogen and fibrin D-dimer levels in paroxysmal atrial fibrillation: evidence for intermediate elevated levels of intravascular thrombogenesis // Am Heart J. 1996. - Vol. 131. - P. 724-730.

130. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circulation. 2004. - Vol. 110. -P. 1042-1046.

131. Mahmud A., Bennett K., Okechukwu I, et al. National underuse of antithrombotic therapy in chronic atrial fibrillation identified from digoxin prescribing // Br J Clin Pharmacol. 2007. - Vol. 64(5). - P. 706-709.

132. Majeed A., Moser K., Caroll K. Trends in the prevalence and management of atrial fibrillation in general practice in England and Wales, 1994-1998: analysis of data from the general practice research database // Heart. 2001. - Vol. 86.-P. 284-288.

133. Manotti C., Moia M., Palareti G., et al. Effect of computer aided management on the quality of treatment in anticoagulated patients: a prospective, randomized, multicenter trial of APROAT // Haematologica. 2001. - Vol. 86. - P. 1060-1070.

134. Manucci P.M. Genetic control of anticoagulation. Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 688-689.

135. Margaglione M., Colazzo D., D'Andrea G., et al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin// Thromb Haemost. 2000. - Vol. 84. - P. 775778.

136. Meade T.W. Prescribing of chloramphenicol in general practice // BMJ. -1967. Vol. 1 (5541). - P. 671-674.

137. Meckley L.M., Wittkowsky A.K., Rieder M.J., et al. An analysis of the relative effects of VKORC1 and CYP2C9 variants on anticoagulation relates outcomes in warfarin-treated patients // Thromb Haemost. 2008. - Vol. 100. - P. 229239.

138. Menendez R., Ferrando D., Vallès J.M., et al. Influence of deviation from guidelines on the outcome of community-acquired pneumonia // Chest. 2002. -Vol. 122(2).-P. 612-617.

139. Micieli G., Cavallini A., Quaglini S., et al. Guideline compliance improves stroke outcome: a preliminary study in 4 districts in the Italian region of Lom-bardia // Stroke. 2002. - Vol. 33(5). - P. 1341-1347.

140. Miller V.T., Rothrock J.F., Pearce L.A., et al. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // Neurology. 1993. - Vol. 43. - P. 32-36.

141. Mitush R., Lange V., Stierle U., Maurer B., et al. Transesophageal echocardio-graphic determinants of embolism in nonrheumatic atrial fibrillation // Int J Card Imaging. 1995. - Vol. 11. - P. 27-34.

142. Miyasaka Y., Barnes M.E., Gersh B.J., et al. Secular trends in incidence of atrial fibrillation in Olmest County, Minnesota, 1980 to 2000, and implicationson the projections for future prevalence // Circulation. 2006. - Vol. 114. - P. 119-125.

143. Naccarelli G.V., Varker H., Lin J., et al. Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in United States// Am J Cardiol. 2009. - Vol. 104. - P. 15341539.

144. Nelsestuen G.L., Zytcovicz T.H., Howard J.B. The mode of action of vitamin K: identification of carboxiglutamic acid as a component of prothrombin // J Biol Chem. 1974. - Vol. 249. - P. 6347-6350.

145. Oldenburg J., Bevans C.G. et al. Current pharmacogenetic developments in oral anticoagulation therapy: the influence of variant VKORC1 and CYP2C9 alleles // Thromb Haemost. 2007. - Vol. 98(3). - P. 570-578.

146. O'Reilly R., Rytand D. Resistance to warfarin due to unrecognized vitamin K supplementation//N Engl J Med. 1980. -Vol. 303.-P. 160-161.

147. Orszulak T.A., Schaff H.V., Pluth J.R., et al. The risk of stroke in the early postoperative period following mitral valve replacement // Eur J Cardiothorac Surg 1995. Vol. 9. - P. 615-619.

148. Palareti J., Legnani C., Guazzaloca G., et al. Risk factors for highly unstable response to oral anticoagulation: a case-control study // Br J Haematol. -2005. -Vol. 129.-P. 72-78.

149. Petersen P., Hansen J.M. Stroke in thyrotoxicosis with atrial fibrillation // Stroke. 1988.-Vol. 19.-P. 15-18.

150. Petersen P., Madsen E.B., Brun B., et al. Silent cerebral infarction in chronic atrial fibrillation //Stroke. 1987. -Vol. 18.-P. 1098-1100.

151. Peverill R.E., Harper R.W., Grlman J., et al. Determinants of increased regional left atrial coagulation activity in patients with mitral stenosis // Circulation. 1996.-Vol. 94.-P. 331-339.

152. Peyavandi F., Spreafico M., Siboni S.M., et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy // Clin Pharmacol Ther. 2004. - Vol. 75. - P. 198-203.

153. Piccini J.P., Lopes R.D., Mahaffey K.W. Oral factor Xa inhibitors for the prevention of stroke in atrial fibrillation // Curr Opin Cardiol. 2010. - Vol. 25(4).-P. 312-320.

154. Pirmohamed M. Warfarin: almost 60 years old and still causing problems // Br J Clin Pharmacol. 2006. - Vol. 62. - P. 509-511.

155. Pop G.A., Meeder H.J., Roelandt J.R. Transthoracic echo/Doppler in the identification of patients with chronic nonvalvular atrial fibrillation at risk for thromboembolic events//Eur Heart J. 1994.-Vol. 15.-P. 1545-1551.

156. Prystowsky E.N. Management of atrial fibrillation: therapeutic options and clinical decisions // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 85. - P. 3-11.

157. Quaglini S., Cavallini A., Gerzeli S., et al. Economic benefit from clinical practice guideline compliance in stroke patient management //Health Policy. -2004.-Vol. 69(3).-P. 305-315.

158. Redman A.R. Implications of cytochrome P450 2C9 polymorphism on metabolism and dosing // Pharmacotherapy. 2001. - Vol. 21. - P. 235-242.

159. Reider M.J., Reiner A.P., Gage B.F., et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // N Engl J Med. 2005. - Vol. 352.-P. 2285-2293.

160. Rettie A.E., Wienkers L.C., Gonzales F.J., et. al Impaired (s)-warfarin metabolism catalyzed by the R144C allelic variant of CYP2C9 // Pharmacogenetics. 1994. - Vol. 4.-P. 39-42.

161. Rice D.P., Miller L.S. Health economics and cost implications of anxiety and other mental disorders in the United States // Br J Psychiatry Suppl. 1998. -Vol. 34.-P. 4-9.

162. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch Intern Med. 1994. - Vol. 154(13). - P. 1449-1457.

163. Rowan S., Bailey D., Bublitz C., et al. Trends in anticoagulation for atrial fibrillation in U.S. An analysis of the National Ambulatory Medical Care Survey Database // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 49. - P. 1561-1565.

164. Salzberg S.P., Plass A., Emmert M.Y., et al. Left atrial appendage clip occlusion: early clinical results // J Thorac Cardiovasc Surg. 2010. - Vol. 139. - P. 1269-1274.

165. Schwartz U.I., Ritche M.D., Bradford Y. et al. Genetic determinations of response to warfarin during initial anticoagulation // N Engl J Med. 2008. -Vol. 358.-P. 999-1008.

166. Scone E.A., Khan T.I., Wynne H.A., et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen // Blood. 2005. - Vol. 106.-P. 2329-2333.

167. Scordo M.G., Pengo V., Spina E., et al. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms maintenance dose and metabolic clearance // Clin Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 72. - P. 702-710.

168. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke. EAFT Study Group // Lancet. 1993. - Vol. 342.-P. 1255-1262.

169. Segel J.E. Cost-of-Illness Studies a Primer // Available from: http://www.rti.org/page.cfm/HealthEconomics.

170. Serradel J.S., Bjornson D.C., Hartzema A.G. Drug utilization study methodologies: national and international perspectives // Drug Intell Clin Pharm. -1987.-Vol. 21.-P. 994-1001.

171. Singer D., Albers G., Dalen J., et al. Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. 2008. - Vol. 133 - P. 546-529.

172. Staffurth J.S., Gibberd M.C., Fui S.N. Arterial embolism in thyrotoxicosis with atrial fibrillation // BMJ. 1977. - Vol. 2. - P. 688-690.

173. Stehle S., Kirchheiner J., Lazar A., et al. Pharmacogenetics of oral anticoagulants: a basis for dose individualization // Clin Pharmacokinet. 2008. - Vol. 47(9) .-P. 565-594.

174. Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., et al. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year of follow-up of the Renfrwe/Paisley study // Am J Med. 2002. - Vol. 113. - P. 359-364.

175. Stewart S., Hart C.L., Hole D.J., et al. Population prevalence, incidence and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study // Heart. 2001. -Vol. 86.-P. 516-521.

176. Storm B.L. Study designs available for pharmacoepidemiology studies. In: Strom B.L., editor. Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994. p. 15-29.

177. Stroke in AF working group. Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation: a systematic review // Neurology. 2007. - Vol. 69:546-54.

178. Stroke Prevention in Atrial Fibrillatio Study: final results // Circulation. -1991.-Vol. 84.-P. 527-539.

179. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation, II: Echocardiographic features of patients at risk // Ann Intern Med. 1992. - Vol. 116. - P. 6-12.

180. Strom B.L. When should one perform pharmacoepidemiology studies? In: Strom B.L., editor. Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc.; 1994. p. 57-69.

181. Strom B.L. What is pharmacoepidemiology? In: Strom B.L., editor. Pharmacoepidemiology. 2nd ed. New York: John Wiley & Sons, Inc. 1994; p.3-15.

182. Sullivan-Klose T.H., Ghanayem B.I., Bell D.A., et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorohism // Pharmacogenetics. 1996. - Vol. 6. - P. 341-349.

183. Sunderberg M.I., Daly A.K., Nebert D.W. Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature committee home page. Available from: http://www.imm.ki.se/CYPalleles. Accessed Feb 2006.

184. Suttie J.W., Muhah-Schendel L.L., Shah D.V., et al. Vitamin K deficiency from dietary vitamin K restriction in humans // Am J Clin Nutr. 1988. - Vol. 47.-P. 475-480.

185. Tabrizi A., Zehnabeur B., Borecki I., et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J Am Coll Surg. 2002. - Vol. 194. - P. 267-273.

186. Taube J., Halsell D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 polymorphisms on warfarine sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-tern treatment // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 1816-1819.

187. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with non-rheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators //N Engl J Med. 1990. - Vol. 323. - P. 1505-1511.

188. Viles-Gonzalez J.F., Fuster V., Halperin J.L. New anticoagulants for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation // J Cardiovasc Electrophysiol. -2011. Vol. 22(8). - P. 948-955.

189. Voora D., Eby C., Linder M.W., et al. Prospective dosing of warfarin based on cytochrome P-450 2C9 genotype // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 93. - P. 700-705.

190. Wadelius M., Chen L.Y., Lindh J.D., et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting // Blood. 2009. - Vol. 113. - P. 784-792.

191. Waif P.A., Dawber T.R., Thomas H.E., et al. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study // Neurology. 1978. - Vol. 28. - P. 973-977.

192. Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study // Lancet. 1994. - Vol. 343.-P. 687-691.

193. Watson T., Shantsila E., Lip G.Y. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virhov's triad revisited // Lancet. 2009. - Vol. 373. - P. 155-166.

194. Wells P.S., Holbrook A.M., Crowther N.R., et al. The interaction of warfarin with drugs and food: a critical review of the literature // Ann Intern Med. -1994.-Vol. 121.-P. 676-683.

195. WHO Drug Utilization Research Group (DURG). Validation of observed differences in the utilization of antihypertensive and anti-diabetic drugs in Northern Ireland, Norway and Sweden // Eur J Clin Pharmacol. 1985. - Vol. 29. -P. 1-8.

196. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 1991. - Vol. 22. - P. 983988.

197. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly: the Framingham Study // Arch Intern Med. 1987. - Vol. 147. - P. 1561-1564.

198. Wolf P.A., D'Agostino R.B., Belanger A.J., et al. Probability of stroke: a risk profile from the Framingham study // Stroke. 1991. - Vol. 22. - P. 312-318.

199. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E., Kannel W.B. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham Study // Neurology. 1978. - Vol. 28. - P. 973-977.

200. World Health Organization Expert Committee. The selection of essential drugs. Geneva: World Health Organization, 1977.

201. Wyse D., Waldo A., DiMarco J., et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Investigators. A comparison of rate and rhythm control in patients with atrial fibrillation // N Engl J Med. 2002. -Vol. 347.-P. 1825-1833.

202. Wysowslci D., Nourjan P., Swartz L. Bleeding complications with warfarin use: a prevalent adverse effect resulting in regulatory action // Arch Intern Med.-2007.-Vol. 167.-P. 1414-1419.

203. Yamamoto K., Ikeda U., Seino Y., et al. Coagulation activity is increased in the left atrium of patients with mitral stenosis // J Am Cardiol. 1995. - Vol. 25.-P. 107-112.

204. Yin T., Miyata T. Warfarin dose and the pharmacogenetics of CYP2C9 and VKORC1 rationale and perspectives // Thrombosis Research. - 2007. - Vol. 120.-P. 1-10.

205. Zimetbaum P.J., Thosani A., Yu H.T., et al. Are atrial fibrillation patients receiving warfarin in accordance with stroke risk? // Am J Med. 2010. -Vol. 123.-P. 446-453.