Молекулярно-клеточные механизмы радиационного старения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Севостьянова, Наталья Николаевна

• Севостьянова, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Севостьянова, Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................6

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................8

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................17

Глава 1. ДИФФУЗНАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА И СТАРЕНИЕ.........................................................17

1.1. Нейроиммуноэндокринология старения: общие представления.........17

1.2. Возрастная инволюция основных органов, осуществляющих нейроиммуноэндокринные взаимодействия......................................20

1.3. Молекулярная нейроиммуноэндокринология старения регуляторных систем.....................................................................................49

1.4. Роль пептидных геропротекторов в регуляции функций органов

нейроиммуноэндокринной системы................................................62

Глава 2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О РАДИАЦИОННОМ МОДЕЛИРОВАНИИ СТАРЕНИЯ...............67

2.1. Взаимодействие гамма-излучения и НИЛИ с биологическими объектами.................................................................................67

2.2. Использование у-излучения в моделировании старения тимуса: достоинства и недостатки.............................................................71

2.3. Воздействие низклоинтенсивного лазерного излучения на тимус......76

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................81

3.1. Характеристика исследуемого материала..............................................81

3.2.Моделирование ускоренного старения, индуцированного гамма-излучением..............................................................................83

3.3.Моделирование ускоренного старения, индуцированного лазерным излучением..............................................................................85

3.4. Гистологический метод...........................................................................85

3.5. Иммуногистохимический метод.............................................................86

3.6. Методы с применением микроскопии....................................................87

3.7. Морфометрический метод.......................................................................87

3.8. Статистическая обработка результатов.................................................88

Глава 4. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ В ОСНОВНЫХ ОРГАНАХ В УСЛОВИЯХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ НОРМЫ

4.1. Гипофиз.............................................................................90

4.2. Эпифиз..............................................................................91

4.3. Надпочечники.....................................................................93

4.4. Тимус................................................................................96

4.5. Селезенка...........................................................................98

4.6. Желудочно-кишечный тракт..................................................100

4.7. Поджелудочная железа.........................................................110

4.8. Щитовидная железа..............................................................113

Глава 5. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ПРИ РАДИАЦИОННОМ СТАРЕНИИ ....114

5.1. Гипофиз...........................................................................114

5.2. Эпифиз.............................................................................114

5.3. Надпочечники....................................................................116

5.4. Тимус...............................................................................117

5.5. Селезенка.........................................................................119

5.6. Желудочно-кишечный тракт.................................................120

5.7. Поджелудочная железа........................................................138

5.8. Щитовидная железа............................................................141

Глава 6. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ КЛЕТОЧНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ПРИ СТАРЕНИИ, НДУЦИРОВАННОМ ЛАЗЕРНЫМ ИЗЛУЧЕНИЕМ....................................................143

6.1. Гипофиз............................................................................143

6.2. Эпифиз.............................................................................144

6.3. Над почечники.....................................................................145

6.4. Тимус..............................................................................147

6.5. Селезенка.........................................................................150

6.6. Желудочно-кишечный тракт.................................................151

Глава 7. ГЕРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕЛАТОНИНА И СЕРОТОИИНА ПРИ ИНДУЦИРОВАННОМ ЛАЗЕРНОМ СТАРЕНИИ...........................................................................166

7.1. Влияние лазерного облучения на органы нейроиммуноэндокринной системы (3 суток после окончания введения

физраствора)..........................................................................166

7.2. Влияние лазерного облучения на органы нейроиммуноэндокринной системы (12 суток после окончания введения

физраствора)..........................................................................168

7.3. Влияние лазерного облучения и мелатонина на органы нейроиммуноэндокринной системы (3 суток после окончания введения мелатонина)...........................................................................170

7.4. Влияние лазерного облучения и мелатонина на органы нейроиммуноэндокринной системы (12 суток после окончания введения мелатонина)..........................................................................172

7.5. Влияние лазерного облучения и серотонина на органы нейроиммуноэндокринной системы (3 суток после окончания введения серотонина)...........................................................................174

7.6. Влияние лазерного облучения и серотонина на органы нейроиммуноэндокринной системы (12 суток после окончания введения

серотонина)...........................................................................175

Глава 8.ВЛИЯНИЕ ТРИПЕПТИДА LYS-GLU-ASP НА ОРГАНЫ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ В МОДЕЛИ СТАРЕНИЯ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЛАЗЕРНОГО

ИЗЛУЧЕНИЯ.........................................................................180

8.1. Гипофиз............................................................................180

8.2. Эпифиз.............................................................................180

8.3. Тимус..............................................................................184

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Глава 9. НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННОГО СТАРЕНИЯ................184

ВЫВОДЫ..............................................................................191

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................192

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ...................................................193

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БА болезнь Альцгеймера

БП болезнь Паркинсона

ДНЭС диффузная нейроэндокринная система

ИБС ишемическая болезнь сердца

КМИ корково-мозговой индекс

ЛПНП липопротеины низкой плотности

ЛППП липопротеины промежуточной плотности

ЛПОНП липопротеины очень низкой плотности

МТ мелатонин

НИЛИ низкоинтенсивное лазерное излучение

омт относительная масса тимуса

ТЭК эпителиальные клетки тимуса

ХС холистерин

ЦНС центральная нервная система

АСТН аденокортикотропный гормон

ЬБОБ основной фактор роста фибробластов

С№ цилиарный нейротрофический фактор

СББ колониестимулирующий фактор

БНЕА дегидроэпиандростерон

БЫА дезоксирибонуклеиновая кислота

БОТ нейротрофический фактор глии

ЕОБ эпидермальный ростовой фактор

БЗН фолликулостимулирующий гормон

1Ш-7 гамма-интерферон

1Ь интерлейкин

ЬН лютеинизирующий гормон

матричная РНК

ж натуральные киилеры

№>С предшественники нервных клеток

8ТН соматотропный гормон

УТР вазоактивный интеинтестинальный пептид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-клеточные механизмы радиационного старения»

Актуальность темы

Старение населения признается в настоящее время глобальным явлением. Пожилые люди старше 60 лет являются самой быстро растущей группой населения [Сафарова Г.Л., 2009]. Ожидается, что средняя продолжительность жизни в России к 2015 году достигнет 70 лет.

Однако в настоящее время большинство людей не достигает биологического предела продолжительности жизни, а период старости, как правило, связан со снижением активности и ухудшением здоровья. Следовательно, увеличение продолжительности активного долголетия является одной из наиболее важных и сложных проблем геронтологии и гериатрии [Хавинсон В.Х., 2009; Агшипоу У.К, Юшушбоп У.КЪ., 2010], а разработка адекватных моделей для изучения процессов старения представляет собой одно из приоритетных направлений современной биологии и медицины [Хавинсон В.Х. и соавт., 2003].

Нейроиммуноэндокринная регуляция гомеостаза занимает важное место в сложной цепи процессов, приводящих к старению клеток, тканей, органов и организма в целом [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006; Пальцев М.А. и соавт., 2011]. Морфо-физиологическим эквивалентом старения является инволюция жизненно важных органов, в основе механизмов которой лежит нарушение локальных молекулярно-клеточных нейроиммуноэндокринных взаимоотношений [Пальцев М.А., Кветной И.М., 2006].

В последние годы широкое распространение получила модель радиационного старения, в основе которой лежит применение ионизирующего гамма-излучения, однако зачастую ионизирующая радиация вызывает необратимые изменения в клетках органов нейроиммуноэндокринной системы, гораздо более выраженные, чем при естественном старении.

В связи с этим интересным представляется сравнительное изучение радиационных моделей с применением гамма-излучения и когерентного излучения, генерируемого низкоинтенсивными лазерами. В последнее десятилетие в рамках биофизических исследований и в терапевтических целях проводятся исследования взаимодействия различных органов и тканей с фотонами - частицами, генерируемыми низкоинтенсивными лазерами. Широкий спектр и разнонаправленность действия молекулярно-клеточных эффектов, вызываемых низкоинтенсивным лазерным излучением, позволяет предположить, что его применение для создания модели ускоренного старения органов и тканей может быть более перспективно по сравнению с ионизирующими у-квантами [Bosco N.et al., 2010].

Современные методы исследования (гистохимия, иммуногистохимия, электронная микроскопия и др.) позволяют более глубоко изучать механизмы радиационного старения клеток и тканей. Они дают возможность разработать новые модели ускоренного (индуцированного) старения, оценить их адекватность и исследовать на их основе разработку геропротекторных средств.

Изучению геропротекторного действия наиболее значимого природного геропротектора мелатонина и синтетических пептидов в моделях радиационного старения, вызванного ионизирующим излучением посвящено значительное количество работ [Kvetnoy I.M. et al., 1995]. В то же время, геропротекторное действие мелатонина и пептидов при лазерном облучении практически не изучено.

В этой связи, помимо мелатонина и его основного предшественника серотонина, наиболее значимый интерес представляет синтетический трипептид Lys-Glu-Asp, созданный в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН. Он обладает выраженными геропротекторными свойствами, стимулируя пролиферацию, дифференцировку клеток и подавляя их апоптоз, что было показано на

«старых» культурах клеток нейроиммуноэндокринной системы [Хавинсон В.Х. исоавт., 2011].

В связи с этим изучение молекулярно-клеточных механизмов радиационного старения в двух принципиально разных моделях (основанных на применении ионизирующего и неионизирующего излучения) и биологической активности синтетических и природных геропротекторных средств, тропных к клеткам диффузной нейроиммуноэндокринной системы, представляется крайне актуальным для современной геронтологии и гериатрии.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение молекулярно-клеточных механизмов радиационного старения и биологической активности синтетических и природных геропротекторных средств, тропных к клеткам диффузной нейроиммуноэндокринной системы в двух принципиально разных моделях (основанных на применении ионизирующего и неионизирующего излучения).

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Исследовать нейроиммуноэндокринные молекулярно-клеточные взаимоотношения в висцеральных органах, наиболее подверженных возрастной инволюции (гипофиз, пинеальная железа, надпочечники, тимус, селезенка, желудочно-кишечный тракт, поджелудочная железа, щитовидная железа) в норме;

2. Изучить молекулярно-клеточные особенности ускоренного старения в клетках диффузной нейроиммуноэндокринной системы указанных органов, возникающие под влиянием ионизирующего гамма-излучения.

3. Изучить молекулярно-клеточиые особенности ускоренного старения в клетках диффузной нейроиммуноэндокринной системы указанных органов, возникающие под влиянием когерентного лазерного излучения.

4. Провести сравнительный анализ молекулярно-клеточных механизмов радиационного старения в двух принципиально разных моделях (при воздействии гамма- и лазерного излучения).

5. Изучить влияние природных и синтезированных геропротекторов -мелатонина, серотонина и трипептида ЬуБ-ОЬд-АБр на процессы ускоренного старения, индуцированные лазерным и гамма-излучением.

6. Разработать перспективы методологического применения лазерного излучения для моделирования процессов естественного старения.

Научная новизна работы

В работе впервые проведен сравнительный анализ молекулярно-клеточных механизмов радиационного старения в двух принципиально разных моделях - с применением ионизирующего гамма-излучения и неионизирующего низкоинтенсивного лазерного излучения.

Впервые установлено, что лазерное излучение оказывает менее выраженное деструктивное воздействие на органы, наиболее подверженные возрастной инволюции (тимус, пинеальная железа, селезенка, желудочно-кишечный тракт), что позволило детально обосновать перспективы применения данной модели в сравнении с гамма-излучением.

Показано, что при индуцированном старении, вызванном действием ионизирующего гамма-излучения, происходит нарушение структуры пинеалоцитов и снижение их функциональной активности (уменьшение синтеза мелатонина и серотонина), тогда как основной мишенью лазерного

облучения в пинеальной железе являются глиальные клетки и эндотелий капилляров, причем эти изменения являются обратимыми.

Впервые установлено, что под действием лазерного излучения не наблюдается снижения клеточности и нарушения гистологической архитектоники иммунных органов (тимуса и селезенки) и желудочно-кишечного тракта, а незначительное снижение пролиферации их клеток восстанавливается через 3 недели после окончания действия излучения.

Таким образом, впервые показано более «мягкое» течение инволютивных процессов при лазерном облучении по сравнению с ионизирующим излучением, что позволяет считать «лазерную» модель старения более физиологической и адекватно отражающей процесс возрастной инволюции при естественном старении организма.

Впервые проведено изучение влияния мелатонина, серотонина и геропротекторного трипептида Ьуз-С1и-А8р в модели лазерного старения на нейроиммуноэндокринные клетки органов, наиболее подверженных возрастной инволюции. При этом установлена геропротекторная эффективность указанных средств, что является еще одним подтверждением методологической адекватности и перспективности применения данной модели ускоренного старения.

Практическая значимость работы

Сравнительное изучение молекулярно-клеточных механизмов индуцированного старения, под воздействием лазерного и гамма-излучения позволило расширить представления об инволютивных процессах, развивающихся в органах и тканях при старении и выявить молекулярно-клеточные мишени геропротекторного действия мелатонина, серотонина и пептида ЬуБ-ОШ-Азр. Установлено, что лазерное излучение во многом является более адекватной моделью ускоренного старения, не оказывая выраженного деструктивного действия на органы диффузной

нейроиммуноэндокринной системы. Полученные результаты открывают новые перспективы для разработки эффективных геропротекторов, регулирующих межклеточные нейроиммуноэндокринные взаимодействия.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Лазерное излучение вызывает инволютивные изменения в основных органах и системах организма, что позволяет рассматривать его в качестве модели радиационного старения.

2. В сравнении с молекулярно-клеточными признаками старения, индуцированного гамма-излучением, лазерное излучение оказывает менее выраженное деструктивное воздействие на клетки пинеальной железы (эпифиза), тимуса, селезенки, желудка и кишечника. Старение тканей, индуцированное лазерным излучением, носит обратимый характер, последствия которого нивелируются при прекращении лазерного облучения.

3. Модель радиационного старения пинеальной железы индуцированного лазерным излучением, более адекватна естественному процессу, поскольку в эпифизе лазерное излучение вызывает обратимые изменения микроокружения, не затрагивая пинеалоциты. Гамма-излучение индуцирует необратимую деструкцию пинеалоцитов.

4. Применение гамма-излучения для индукции ускоренного старения органов иммунной системы и желудочно-кишечного тракта позволяет оценивать репарационные возможности этих органов, тогда как при гамма-облучении наблюдаются выраженные морфо-функциональные признаки их дисфункции, практически не поддающиеся коррекции.

5. Установлена эффективность использования данной модели для оценки активности геропротекторных средств гормональной и

пептидной природы - мелатонина и синтетического трипептида Lys-Glu-Asp.

6. Сочетание двух моделей ускоренного старения, с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения и гамма-квантов позволяет всестороннее оценить молекулярно-клеточные механизмы старения различных органов и систем.

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в разработке новой модели ускоренного старения органов диффузной нейроиммуноэндокринной системы, индуцированного низкоинтенивным лазерным излучением. Для сравнительной оценки предложенной ранее модели ускоренного старения с использованием гамма-излучения и предложенного нового метода автор использовал современные методы молекулярно-биологических исследований: метод иммуногистохимии, метод, различные гистологические окраски, методы электронной микроскопии и морфометрии, наиболее полно характеризующие процессы старения на различных уровнях организации живой материи. Кроме того, на основании проведенного анализа всех полученных данных автором сделаны важные выводы, имеющие ценность для развития идеи пептидной регуляции нейроиммуноэндокринных взаимодействий при индуцированном старении.

Таким образом, автор предложил новую модель индуцированного старения различных органов и систем, позволяющую оценивать биологическую активность различных классов потенциальных геропротекторов, что в дальнейшем позволит получать важные практические и фундаментальные результаты, существенно расширяющие возможности клинической и теоретической геронтологии.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XIV научно-практической конференции «Современные возможности лазерной терапии» (Великий Новгород, Калуга, 2004), XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2010), Всероссийской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт-Петербург, 2010), Международной конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010), научно-практической конференции преподавателей и студентов Новгородского филиала СПбГУЭФ «Актуальные проблемы современной экономики России» (Великий Новгород, 2010), на XVII научной конференции преподавателей, аспирантов и студентов НовГУ (Великий Новгород, 2010), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010).

Реализация результатов исследования

Результаты исследований используются в научной, педагогической и практической деятельности Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии и НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Новгородского государственного университета и Белгородского государственного национального исследовательского университета.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 27 научных работ, в том числе 16 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации диссертационных исследований.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 9 глав, выводов и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 219 страницах, содержит 7 таблиц, иллюстрирован 42 рисунками. Список литературы содержит 250 источников, из них отечественных - 110, зарубежных - 140.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1

ДИФФУЗНАЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННАЯ СИСТЕМА

И СТАРЕНИЕ

1.1. Нейроиммуноэндокринология старения: общие представления

Нейроиммуноэндокринная гормональная регуляция гомеостаза занимает важное место в сложной цепи процессов, приводящих к старению клеток, тканей, органов и организма в целом [Polak J.M., Bloom S.R., 1986]. Морфо-физиологическим эквивалентом старения является инволюция жизненно важных органов, и прежде всего основных регуляторных («управляющих») систем - нервной, эндокринной и иммунной [Анисимов В.Н., Соловьев М.В., 1999].

Имеется достаточное количество работ, свидетельствующих о возрастной гипоплазии, а в ряде случаев и об атрофии пинеальной железы (эпифиза), тимуса, нейронов коры головного мозга и подкорковых структур, сетчатки глаза, сосудистой стенки, половых органов и других клеток и тканей [Науменко Е.В., Попович Н.К., 1975; Акмаев Г.И., 1996; Кветной И.М., Южаков В.В., 2001]. Инволютивные изменения органов и тканей при старении приводят к ослаблению их функций, что на клеточном уровне прежде всего проявляется в нарушении синтеза и секреции сигнальных молекул, прежде всего пептидов [Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., 1991; 1993; Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А., 2007].

Принципиально важным является факт резкого снижения синтеза многих регуляторных пептидов и чувствительности к ним клеток-мишеней при старении. Учитывая широкий спектр биологического действия этих

веществ, можно предположить, что такое изменение их продукции приводит к нарушению деятельности всех звеньев пептидергической регуляции и постепенному угасанию функций в стареющем организме.

Следует отметить, что пептидные гормоны принимают участие в регуляции старения через разные механизмы действия - эндокринный, нейрокринный, паракринный и аутокринный [Науменко Е.В., 1971]. Так, например, эндокринный механизм действия характерен для рилизинг-гормонов гипоталамуса. Показано, что у пожилых мужчин гипоталамус вырабатывает меньше гонадотропин-рилизинг гормона (люлиберина), а клетки Лейдига в семенниках слабее отвечают на действие гонадотропинов гипофиза. У старых крыс ответ нейросекреторных клеток гипоталамуса, синтезирующих люлиберин, на возбуждение ]ЧМБОРА-рецепторов, ослаблен. Результатом таких нарушений пептидергической регуляции является ослабление с возрастом секреции ЬН клетками аденогипофиза, что приводит к серьезным расстройствам менструального цикла и климактерическому синдрому. Установлено снижение синтеза и других пептидов и их биологической активности при старении. Так, у старых крыс в гипоталамусе обнаружен низкий уровень тК1ЧА кортикотропин-рилизинг гормона, показано снижение концентрации аргинин-вазопрессина в супрахиазматическом ядре и в крови портальной вены.

Как уже отмечалось, кроме снижения уровня синтеза пептидов, происходит и ослабление рецепторного восприятия их многими клетками и тканями - мишенями. Так, например, действие экзогенно введенного БР на нейроны ядра солитарного тракта у старых крыс значительно менее выражено, чем у молодых. По-видимому, это связано с обнаруженным уменьшением количества КК-1-рецепторов (специфических к 8Р) в данной области мозга. Также было показано ослабление эффективности действия ЭР на гладкие мышцы дыхательных путей. Немаловажное значение в описанных феноменах может иметь факт снижения по мере старения

количества mRNA, необходимой для синтеза предшественника SP -препротахикинина А.

У старых мышей стимулирующее действие бомбезина, гастрин-рилизинг пептида и активного фрагмента холецистокинина - октапептида ССК8 на хемотаксис лимфоцитов тормозится или совсем исчезает. Кроме того, при старении GRP и октапептид ССК8 слабее стимулируют цитотоксическую активность естественных киллеров. Уровень VIP в ganglion stellatum с возрастом снижается, а ответ гладких мышц стенки тонкой кишки свиньи на действие VIP также ослабевает.

При анализе динамики пептидных факторов роста в процесе старения обнаруживаются неоднозначные изменения. Так, синтез основного фактора роста фибробластов, необходимого для репарации нейронов и их отростков при травматическом повреждении, с возрастом значительно снижается, тогда как уровень тромбоцитарного фактора роста, наоборот, возрастает [Прощаев К.И. и соавт., 2008]. Старение сопровождается также повышением уровня фактора некроза опухолей. Такая дезорганизация выработки пептидных факторов роста может приводить ко многим негативным последствиям. В качестве одного из примеров можно привести данные об изменении в этих условиях структурно-функциональной организации внеклеточного матрикса стенки вен с последующим развитием их варикозного расширения.

Таким образом, при анализе широкого спектра возрастных нарушений нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза отчетливо прослеживается общая тенденция - старение сопровождается почти тотальным снижением синтеза и секреции пептидов и других сигнальных молекул, а также ослаблением чувствительности к ним клеток - мишеней [Анисимов В.Н., 2000; 2008].

1.2. Возрастная инволюция основных органов, осуществляющих нейроиммуноэндокринные взаимодействия

Тимус. Возрастная инволюция тимуса характеризуется наиболее выраженными (по сравнению с другими органами) изменениями. Процесс инволюции начинается очень рано - в течение первого года жизни, а по некоторым данным, возможно, ещё до рождения [Полякова В.О. и соавт., 2001; Полякова В.О., Кветной И.М., 2004]. Относительная масса тимуса к моменту рождения достигает максимальной величины. После рождения она постепенно уменьшается за счет опережающего роста общей массы тела. При этом абсолютная масса тимуса растет, достигая максимума ко времени полового созревания. С этого момента масса тимуса уменьшается экспоненциально в большей степени за счет коркового слоя и в меньшей -мозгового, с замещением их соединительной и жировой тканью.

Имеются данные о том, что замещение паренхимы тимуса жировой тканью представляет собой непрерывный процесс, достигающий максимума у людей в возрасте 50 лет [Соловьев М.М. и соавт., 1983; Трофимов A.B., 2009]. Более того, количество нежировой ткани в тимусе может не снижаться далее после достижения 30-летнего возраста. При этом атрофируются тельца Гассаля, нарушается правильное расположение эпителиальных клеток, уменьшается общее число лимфоцитов, накапливаются макрофаги, содержащие различные включения и обломки клеток, плазматические и тучные клетки [Aw D., Silva A.B., Palmer D.B., 2010].

Скорость уменьшения клеточного микроокружения тимуса у человека составляет 3-5% в год до достижения среднего возраста, а затем снижается до менее чем 1% ежегодно. При изучении ультраструктуры микроокружения тимуса у старых мышей описаны клеточные

повреждения, которые со временем оказывали все большее влияние на строму тимуса. На поздних стадиях (т.е. у мышей в возрасте около 18-20 месяцев) наблюдалось исчезновение органной архитектуры и резкое снижение количества лимфоцитов.

Отмечалась гипоплазия клеток микроокружения с лизисом клеточных мембран. Многочисленные липидные включения, окружающие отдельные эпителиальные клетки, группируются в округлые образования и/или граничат с полостями, которые также присутствуют в тимусах

V

старых мышей. Поскольку тимическое микроокружение играет важную роль в "обучении" и функциональном использовании Т-клеток, можно предположить, что повреждения мембран, нарушение целостности клеточного микроокружения и дисфункция Т-клеток коррелируют между собой.

С возрастом изменяется ультраструктура эпителиальных клеток и лимфоцитов. Снижается уровень тимусных гормонов, циркулирующих в крови и оказывающих выраженное влияние на развитие и функционирование Т- и, в некоторой степени, В-лимфоцитов, а также на различные виды иммунологических реакций [Кветной И.М., Балмасова И.П., 1982; Кветной И.М. и соавт., 2005; Ьткоуа & а1., 2011].

С 20-летнего возраста в сыворотке крови человека начинается постепенное снижение концентрации тимического сывороточного фактора, завершающееся полным его исчезновением к 50-60 годам. В отличие от этого, уровень тимозина-а 1 и тимопоэтина снижается значительно раньше - с 10-летнего возраста.

Необходимо отметить, что функциональная инволюция тимуса начинается ещё раньше, чем регистрируемая морфологически. При этом утрата разных функций происходит в различной последовательности и не в одинаковой степени. На основе многочисленных экспериментально полученных данных можно представить последовательность снижения/потери различных функций тимуса:

• снижение влияния на репопуляцию Т-зависимых участков лимфоузлов;

• ослабление регуляции хелперной активности Т-клеток селезенки;

• снижение влияния на реактивность клеток селезенки к аллогенным лимфоцитам.

Изменения иммунной системы, связанные с инволюцией тимуса, оказывают влияние на общий гомеостаз организма. Установлено, что наступающее с возрастом истощение иммунной системы способствует повышению заболеваемости злокачественными новообразованиями, снижению резистентности к инфекциям и более частому возникновению аутоиммунных нарушений [Зайратьянц О.В., Хавинсон В.Х., Кузьменко Л.Г., 1990; Кочеткова Н.Г., 2008]. При этом регистрируется уменьшение количества Т-лимфоцитов, нарушается дифференциация B-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие антитела [Fujikura Y et 1., 1997]. Предполагается, что нарушение регуляторной функции Т-клеток играет критическую роль в этих процессах.

Снижению иммунной функции Т-клеток способствуют следующие факторы:

• дефекты стволовых клеток,

• инволюция тимуса,

• дефекты в клетках, вырабатывающих антигены,

• старение покоящихся иммунных клеток,

• нарушение путей активации иммунных клеток,

• репликативное истощение клонально размножающихся клеток.

Несмотря на то, что клеточный и гуморальный иммунные ответы с

возрастом претерпевают изменения, снижение иммунореактивности, наблюдаемые у пожилых людей в основном, связано с изменениями в ответе Т-клеток [Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., 1984; Crippen T.L., Jones I.M., 1989]. Потеря эффективной иммунной активности в значительной

мере обусловлена изменениями в компартменте Т-клеток, которые происходят отчасти как результат инволюции тимуса.

С возрастом отмечается развитие существенных изменений как в функциональном, так и в фенотипическом профилях Т-клеток. Фактически, двумя наиболее характерными признаками снижения иммунитета являются изменение фенотипа и снижение ответа Т-клеток [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., 1992]. Одним из наиболее существенных изменений, отмечаемых с возрастом для популяции Т-клеток, является изменение их соотношения: снижение доли естественных Т-клеток и увеличение доли сопутствующих Т-клеток, обладающих "иммунной памятью".

Кроме того, имеются доказательства того, что популяция Т-клеток у пожилых людей характеризуется сниженной реактивностью [Гринцевич И.М. и соавт., 1984; Морозов В.Г. Хавинсон В.Х., 1984; корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1988]. К отмеченным функциональным изменениям относятся: ослабление ответа на стимуляцию рецепторов Т-клеток, нарушение пролиферативной способности Т-клеток, снижение частоты экспрессии CD4 Т-клетками, продуцирующими интерлейкин-2 (IL-2), снижение экспрессии рецепторов интерлейкинов [Филев JI.B. и соавт., 1982; Berthiaume F. et al., 1999; Becker A.M. et al., 2010].

Эти добстоятельства, вероятно, могут объяснить потерю пролиферативной способности Т-клеток у лиц пожилого возраста. Имеются также доказательства снижения частоты ранних событий сигнальной трансдукции; подавления индуцированного активацией внутриклеточного фосфорилирования; снижения клеточного пролиферативного ответа на стимуляцию рецепторов Т-клеток.

Пинеальная железа (эпифиз). Возрастная инволюция пинеальной железы характеризуется определенными изменениями структуры, внутриорганного распределения сосудов и функциональной активности [Анисимов В.Н., 1980; 1997; Linkova et al., 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Севостьянова, Наталья Николаевна, 2013 год

- 208 с.

93. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.Г. Свободнорадикальное окисление и старение.- СПб.: Наука, 2003.- 327 с.

94. Хавинсон В.Х., Дурнова А.О., Полякова В.О., Толибова Г.Х., Линькова Н.С., Кветной И.М., Кветная Т.В., Тарновская С.И.Влияние панкрагена на дифференцировку клеток поджелудочной железы при их старении // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2012. - Т. 154, №10. - С. 498-501.

95. Хавинсон В.Х., Жуков В.В. Пептиды тимуса и механизмы иммуномодуляции // Успехи современной биологии. - 1992. - Т. 112, вып. 4.-С. 554-570.

96. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Ингель И.Э., Марьянович А.Т. Возрастная инволюция органов и тканей // Успехи физиологических наук.

- 2003. - Т. 34, № 1. - С. 79-92.

97. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В. и др. Пептидергическая регуляция гомеостаза. СПб.: Наука. - 2003. - 238 с.

98. Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Южаков В.В., Попучиев В.В., Коновалов С.С. Пептидергическая регуляция гомеостаза. - СПб.: Наука, 2003. - 194 с.

99. Хавинсон В.Х., Коновалов С.С. Избранные лекции по геронтологии. -СПб., 2008. - 896 с.

100. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов A.B., Полякова В.О., Севастьянова H.H., Кветной И.М. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения. // Успехи современной биологии. - 2011. -Т. 131, №2.-С. 115-121.

101. Хавинсон В.Х., Никольский И.С., Никольская В.В., Зубов Д.А., Галицкая С.Н., Тарануха Л.И., Семенова Я.-М.А., Лисица H.A., Линькова Н.С., Бутенко Г.М. Влияние трипептидов на лимфоидные и стволовые клетки. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, №6.-С. 668-671.

102. Хавинсон В.Х., Федореева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Короткие пептиды моделируют действие эндонуклеаз из проростков пшеницы. // Доклады Академии наук. - 2011. - Т. 437, № 1. - С. 124-127.

103. Хавинсон В.Х., Федореева Л.И., Ванюшин Б.Ф. Сайт-специфическое взаимодействие коротких пептидов с ДНК модулирует действие эукариотических эндонуклеаз. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2011.-Т. 151, № 1.-С. 76-81.

104. Хмельницкий O.K., Гринцевич И.И., Гримгорьева З.Г., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Морфофункциональное состояние вилочковой железы морских свинок при воздействии препаратов тимуса и костного мозга // Бюллетень экспериментальной биологи и медицины. - 1985. - Т. 100, № 7. -С. 83-86.

105. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. - М.: Наука, 1974. - 238 с.

106. Южаков В.В., Хавинсон В.Х., Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопросы онкологии. -2001. - Т. 47, № 3. - С. 328-334.

107. Южаков В.В.,Хавинсон В.Х, Кветной И.М., Фомина Н.К., Кузнецова

М.Н. Кинетика роста и функциональная морфология саркомы М-1 у интактных крыс и после гамма-облучения // Вопр. Онкологии. - 2001. - Т. 47, №3.-С. 328-334.

108. Южаков В.В.,Хавинсон В.Х, Курилец Э.С., Фомина Н.К., Кветной И.М. Функциональная морфология саркомы М-1 в «норме» и после гамма-облучения // Высокие технологии в онкологии: Материалы V Всероссийского съезда онкологов. Казань, 4-7 октября 2000. - Т. 1. -Ростов: изд-во РГМУ, РНИОИ, 2000. - С. 237-240.

109. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина. - 1999. - 348 с.

110. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. - 1996. - № 1. - С. 4-10.

111. Andriichuk T.R., Raksha N.H., Tsudzevych В.О. et al. Participation of proteolytic enzymes in radiation-induced apoptosis of rat thymocytes // Ukr. Biokhim. Zh. - 2009. - Vol. 81, N 3. - P. 102-107.

112. Aw D., Silva A.B., Palmer D.B. The effect of age on the phenotype and function of developing thymocytes // J. Сотр. Pathol. - 2010. - Suppl. 1. -P. S45-59.

113. Aw D., Silva A.B., Palmer D.B.Is thymocyte development functional in the aged? // Aging (Albany N.Y.). 2009. - Vol. 17, N 1-2. - P. 146-153.

114. Bach A.G., Mtihlbauer E., Peschke E. Adrenoceptor expression and diurnal rhythms of melatonin and its precursors in the pineal gland of type 2 diabetic goto-kakizaki rats // Endocrinology. - 2010. - Vol. 151, N 6. - P. 24832493.

115. Barcellos-Hoff M.H., Brooks A.L. Extracellular signaling via the microenvironment: a hypothesis relating carcinogenesis, bystander effects and genomic instability // Radiat. Res. - 2001. - Vol. 156. - P. 618-627.

116. Barcellos-Hoff M.H., Park C., Wright E.G. Radiation and the microenvironment-tumorigenesis and therapy // Nat. Rev. Cancer. - 2005.-Vol. 5, N 11. - P. 867-875.

117. Becker A.M., Blevins J.S., Tomson F.L., Eitson J.L., Medeiros J.J.,

Yarovinsky F., Norgard M.V., van Oers N.S. Invariant NKT cell development requires a full complement of functional CD3 zeta immunoreceptor tyrosine-based activation motifs // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184, N 12. - P. 6822-6832.

118. Berthiaume F., Aparico C.L., Eungdamroung J., Yarmush M.L. Age- and disease-related decline in immune function: an opportunity for "thymus-boosting" therapies // Tissue Eng. - 1999. - Vol. 5, N 6. - P. 499-514.

119. Bolus N.E. Basic review of radiation biology and terminology // J. Nucl. Med. Technol. - 2001. - Vol. 29. - P. 67-73.

120. Borjigin J., Li X., Snyder S.H. The pineal gland and metationin: molecular and pharmacologic regulation // Annu Rev. Pharmacol. Toxicol. -1999.-Vol. 39.-P. 53-65.

121. Bosco N., Swee L.K., Benard A. et al. Auto-reconstitution of the T-cell compartment by radioresistant hematopoietic cells following lethal irradiation and bone marrow transplantation // Exp. Hematol. - 2010. - Vol. 38, N 3. - P. 222-232.

122. Bristow R.G., Hill R.P. Comparison between in vitro radiosensitivity and in vivo radioresponse following fractionated treatment and in vitro/in vivo correlations // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 18. - P. 331-345.

123. Buliakova N.V., Azarova V.S. Morphofunctional characteristics of the thymus and the muscle regenerating under laser irradiation and alloplasty of the adult muscle tissue in the trauma region // Izv. Akad. Nauk Ser. Biol. - 2009. Vol. 1. - P. 18-26.

124. Calhoun M.E., Wiederhold K.H., Amramowski D., Phinney A.L., Probst A., Sturchler-Pierrat C. Neuron loss in APP transgenic mice // Nature. -1998. -Vol. 395.-P. 755-756.

125. Cao Y., Xu Q., Lu M.X. et al. Antagonistic effect of microwave on hematopoietic damage of mice induced by gamma-ray irradiation // Radiats. Biol. Radioecol. - 2009. - Vol. 27, N 9. - P. 525-952.

126. Cho D.H., Nakamura T., Lipton S.A. Mitochondrial dynamics in cell death and neurodegeneration // Cell Mol Life Sci. - 2010. - Vol. 132. - P. 56204

127. Connelly J.T., Gautrot J.E., Trappmann B., Tan D.W., Donati G., Huck W.T., Watt F.M. Actin and serum response factor transduce physical cues from the microenvironment to regulate epidermal stem cell fate decisions // Nat. Cell Biol. - 2010. - Vol. 12, N 7. - P. 711-718.

128. Crippen T.L., Jones I.M. Cell proliferation in the bone marrow, thymus and spleen of mice studied by continuous, in vivo bromodeoxycytidine labelling and flow cytometric analysis // Cell Tissue Kinet. - 1989. - Vol. 22, N 3. - P. 203-212.

129. Crippen T.L., Jones I.M. Cell proliferation in the bone marrow, thymus and spleen of mice studied by continuous, in vivo bromodeoxycytidine labelling and flow cytometric analysis // Cell Tissue Kinet. - 1989. - Vol. 22, N 3. - P. 203-212.

130. Czeisler C.A., Shanahan T.L., Klerman E.B. et al. Supression of melatonin secretion in some blind patients by exposure to bright light // N.Engl.J.Med. - 1995.-Vol. 332, № l.-P. 6-11.

131. da Silva J.M., Villares C.A., Monteiro Mdo S., Colauto C., dos Santos A.F., Mattar R. Validation of a rapid stool antigen test for diagnosis of Helicobacter pylori infection // Rev. Inst .Med. Trop. Sao Paulo. - 2010. - Vol. 52, N3,-P. 125-128.

132. D'Alessio D.A., Torsten P. et al. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Amer. Journ. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 286. - P. E882 - E890.

133. de Waard M.C., van der Pluijm I., Zuiderveen Borgesius N., Comley L.H., Haasdijk E.D., Rijksen Y., Ridwan Y., Zondag G., Hoeijmakers J.H., Elgersma Y., Gillingwater T.H., Jaarsma D. Age-related motor neuron degeneration in DNA repair-deficient Erccl mice // Acta Neuropathol. - 2010. -Vol. 21.-P. 134-139.

134. De Zio D., Ferraro E., D'Amelio M., Simoni V., Bordi M., Soroldoni D., Berghella L., Meyer B.I., Cecconi F. Fafl is expressed during

neurodevelopment and is involved in Apafl-dependent caspase-3 activation in proneural cells // Cell Mol. Life Sci. - 2008. - Vol. 65, N 11. - P. 1780-1790.

135. DeFronzo R. Glucose intolerance and aging // Diabetes Care. - 1981. -Vol. 4.-P. 493-501.

136. Dickon D.W. The pathogenesis of senile plaques // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1997. - Vol. 56. - P. 321-339.

137. Dollins A.B., Lynch H.J., Wurtman R.G. Effects of illumination on human nocturnal serum melatonin levels and performance //Physiol.Behav. -1993.-Vol. 53, № l.-P. 153-160.

138. Douek D.C., Koup R.A. Evidence for thymic function in the elderly // Vaccine. - 2000. - Vol. 18, N 16. - P. 1638-1641.

139. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2929 - 2940.

140. Drucker D.J. Minireview: the glucagon-like peptides // Endocrinology.-2001. - Vol. 142, N 2. - P. 521 - 527.

141. Duszczyszyn D.A., Williams J.L., Mason H., Lipiere Y., Antel J., Haegert D.G. Thymic involution and proliferative T-cell responses in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. - 2010. - Vol. 15, N 1-2. - P. 73-80.

142. Dysken M.W., Falk A., Pew B., Kuskowski M., Krahn D.D. Gender differences in TRH-stimulated TSH and prolactin in primary degenerative dementia and eldery controls // Biol. Psychiatry. - 1990. - Vol. 28. - P. 144150.

143. Ellis L. C. Arginine vasotocin enhanced levels of plasma glucose and insulin and changes in liver, heart, and skeletal giycogen levels / L. C. Ellis, A. Rich, M. D. Groesbeck // In : Matthews C.D, Seamark R.F, editors. Pineal Function. Amsterdam : Elsevier - 1981. - P. 103 - 112.

144. El-Sokkary G.H., Reiter R.J., Abdel-Ghaffar S.K. Melatonin supplementation respores cellular proliferation and DNA syntesis in the splenic and thymic lymphocytes of old rats // Neuroendocrinol. Lett. - 2003. - Vol. 24, N3-4.-P. 215-223.

145. El-Sokkary G.H., Reiter R.J., Abdel-Ghaffar S.K. Melatonin supplementation respores cellular proliferation and DNA syntesis in the splenic and thymic lymphocytes of old rats // Neuroendocrinol. Lett. - 2003. - Vol. 24, N3-4.-P. 215-223.

146. Espino J., Bejarano I., Paredes S.D., González D., Barriga C., Reiter R.J., Pariente J.A., Rodríguez A.B. Melatonin counteracts alterations in oxidative metabolism and cell viability induced by intracellular calcium overload in human leucocytes: changes with age // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2010. -Vol. 107, N 1. - P. 590-597.

147. Evans W. J. Exercise training guidelines for theelderly. // Med. Sci. Sports Exerc. - 1999. - V. 31. - P. 12 - 17.

148. Fabris N., Vocchegiani E., Provinciali M. Plasticity of neuroendocrine-thymus interaction during aging // Exp. Gerontol. - 1997. - Vol. 32, N 4-5. - P. 415-429.

149. Falcon J., Besseau L., Fuentes M., Sauzet S., Magnanou E., Boeuf G. Structural and functional evolution of the pineal melatonin system in vertebrates // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 2009. -Vol. 63. - P. 101-111.

150. Farilla L., Angela B. et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, N 12. - P. 5149-5158.

151. Friedman E.A. Renal Syndromes in Diabetes //Endocrinol. Metab. Clin.North.Am. - 1996. - Vol. 25, № 2. - P. 293-324.

152. Fujikura Y., Wang Y.H., Tsuchida M. Morphological and flow cytofluorometrical analyses of regenerated rat thymus after irradiation // Arch. Histol. Cytol. - 1997. - Vol. 60, N 1. - P. 79-87.

153. Galand P., Degraef C. Cyclin/PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labelling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell & Tissue Kinetics.- 1989. - Vol. 22, N 5. - P. 383-392.

154. Gallelli L., Pelaia G., Fratto D., Muto V., Falcone D., Vatrella A., Curto L.S., Renda T., Busceti M.T., Liberto M.C., Savino R., Cazzola M., Marsico S.A., Maselli R. Effects of budesonide on P38 MAPK activation, apoptosis and IL-8 secretion, induced by TNF-alpha and Haemophilus influenzae in human bronchial epithelial cells // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. - 2010. - Vol. 23, N 2. - P. 471-479.

155. Gerdes J., Shwab U., Lemke H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation // Int. J. Cancer. - 1983. - Vol. 31. - P. 3-20.

156. Gu X.L., Long C.X., Sun L., Xie C., Lin X., Cai H. Astrocytic expression of Parkinson's disease-related A53T alpha-synuclein causes neurodegeneration in mice //Mol. Brain. - 2010. - Vol. 3, N 12. - P. 235-242.

157. Hall E.J., Giaccia A.J. Acute effects of total-body irradiation // Radiobiology for the radiobiologist, 6th ed., Lippincott Co. Philadelphia-Tokyo. -2006. - P. 117-128.

158. Hall E.J., Giaccia A.J. Clinical response of normal tissues // Radiobiology for the radiobiologist, 6th ed., Lippincott Co. Philadelphia-Tokyo. - 2006. - P. 327-348.

159. Han D., Ding Y., Liu S.L., Wang G., Si I.C., Wang X., Cui L., Huang D. Double role of Fas ligand in the apoptosis of intervertebral disc cells in vitro // Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai). - 2009. - Vol.41, N 11. - P. 938-947.

160. Harlin H., Reffey S.B., Duckett C.S., Lindsten T., Thompson C.B. Characterization of XIAP-deficient mice // Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 21, N 10. - P. 3604-3608.

161. Harman D. A hypothesis on the pathogenesis of Alzheimer's disease // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1996. - Vol. 786. - P. 152-68.

162. Haynes B.F., Markert M.L., Sempowski G.D. The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation and HIV-1 infection // Annu. Rev. Immunol. - 2000. - Vol. 18. - P. 529-560.

163. Huang G., Wang H., Yang L.X. Encancement of radiation induced DNA damage and inhibition of its repair by a novelcamptotecin analog // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30, N 3. - P. 937-944.

164. Huh H., Lee Y.J., Kim J.H., Kong M.H., Song K.Y., Choi G. The Effects of TWEAK, Fnl4, and TGF-betal on Degeneration of Human Intervertebral Disc // J. Korean Neurosurg Soc. - 2010. - Vol. 47, N 1. - P. 30-35.

165. Jichen Q.V., Shen Z., Jiang G. The immune effect of intrathymic inoculation and whole body irradiation on production of xenoantibody in a pig-to-monkey heart transplantation model // Transpl. Immunol. - 2008. - Vol. 20, N 1-2. - P. 73-77.

166. Jost W.H, Del Tredici K., Landvogt C., Braune S. Importance of I-Metaiodobenzylguanidine Scintigraphy/Single Photon Emission Computed Tomography for Diagnosis and Differential Diagnostics of Parkinson Syndromes // Neurodegener Dis. - 2010. - Vol. 7, N 5. - P. 341-347.

167. Justino L., Kergoat H., Kergoat M.J. Changes in the retonocortical evoked potentials in subjects 75 years of age and older // Clin. Neurophysiol. - 2001. -Vol. 112, N7.-P. 1343-138.

168. Kelley K.W., Davila D.R., Brief S., Simon J., Arkins S. A pituitary-thymus connection during aging // Ann. N.Y. Acad. Sei. - 1988. - Vol. 521. - P. 88-98.

169. Khavinson V. Kh. Peptides and aging // Neuroendocrinology Lett. - 2002. - Vol. 23. - Suppl. 3. - Special Issue. - 144 p.

170. Khavinson V. Kh., Goncharova N., Lapin B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 251-254.

171. Khavinson V.Kh., Fedoreeva L.I., Vanyushin B.F. Short Peptides Modulate the Effect of Endonucleases of Wheat Seedling. // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2011. - Vol. 437. - P. 64-67.

172. Khavinson V.Kh., Izmaylov D.M., Obukhova L.K., Malinin V.V. Effect of Epitalon on the lifespan increase in Drosophila malanogaster // Mech. Aging. Dev. - 2000. - Vol. 120. - P. 141-149.

173. Khavinson V.Kh., Linkova N.S. Morphofunctional and Molecular Bases of Pineal Gland Aging//Human Physiology. -2012. - Vol. 38 , N.l. - P. 101110.

174. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Polyakova V.O., Kheifets O.V., Tarnovskaya S.I., Kvetnoy I.M. //Bull. Exp. Biol. Med. -2012. - Vol. 153 , N.l. -P. 148-151.

175. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Trofimov A.V., Polyakova V.O., Sevostyanova N.N., Kvetnoy I.M. Morphofunctional Fundamentals for Peptide Regulation of Aging. // Biology Bulletin Reviews. - 2011. - Vol. 1, № 4. - P. 389-393.

176. Khavinson V.Kh., Malinin V.V., Trofimova S.V., Zemchikhina V.N. Inductive activity of retinal peptides // Bull. Exp. Biol. Med. - 2002. - Vol. 134, N5.-P. 482-484.

177. Kamisawa T., Takuma K., Egawa N., Tsuruta K., Sasaki T. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related sclerosing disease // Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol. - 2010. -Vol. 7. - P. 401-409.

178. Katsanos K.H., Tatsioni A., Tsakiris V., Christodoulou D., Tsianos E.V. Helicobacter pylori is a major public health priority in western Balkans: An endoscopy referral center experience // Eur. J. Intern. Med. - 2010. - Vol. 21, N 4.-P. 306-309.

179. Kriegebaum C., Gutknecht L., Schmitt A., Lesch K.P., Reif A. Serotonin now: Part 1. Neurobiology and developmental genetics // Fortschr. Neurol. Psychiatr.-2010.-Vol. 78, N6.-P. 319-331.

180. Kurt G., Cemil B., Borcek A.O., Borcek P., Akyurek N., Sepici A., Ceviker N. Infliximab administration reduces neuronal apoptosis on the optic pathways in a rabbit hydrocephalus model: a preliminary report // Br. J. Neurosurg. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P. 275-279.

181. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin: location and role within diffuse neuroendocrine messengers in secretory system // Histoch. J. - 1999. - Vol. 31. -P. 1-12.

182. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Tsyb A. Diffuse neuroendocrine system: effects of non-lethal doses of ionizing radiation ?(clinical and experimental aspects) // Pathol. Res. Pract. - 1995. - Vol. 191, N 7-8. - P. 705-706.

183. Laine C., Caro J.F. Preventing complications in diabetes melitus //Medical clinics of North America. - 1996. - Vol. 80. - № 2. - P. 457-474.

184. Lane M. A. Diet restriction in rhesus-monkeys lovers fasting and glucose-stimulated glucoregulatory end-points / M. A. Lane, S. S. Ball, D. K. Ingram, R. G. Cutler, J. Engel, V. Read, G. S. Roth // American journal of physiology-endocrinology and metabolism - 1995. - Vol. 31, N 5. - P. E941 - E948.

185. Larson M.M., Panciera D.L. et al. Age-related changes in the ultrasound appearance of the normal feline pancreas // Veterinary Radiology & Ultrasound. - 2005. - Vol. 46, Iss. 3. - P. 238.

186. Lausch E., Keppler R., Hilbert K., Cormier-Daire V., Nikkei S., Nishimura G., Unger S., Spranger J., Superti-Furga A., Zabel B. Mutations in MMP9 and MMP13 determine the mode of inheritance and the clinical spectrum of metaphyseal anadysplasia // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 85. - P. 168178.

187. le Due Q., Shi Q., Blonk I., Sonnenberg A., Wang N., Leckband D., de Rooij J. Vinculin potentiates E-cadherin mechanosensing and is recruited to actin-anchored sites within adherens junctions in a myosin II-dependent manner //J. Cell Biol.-2010-Vol. 189, N7.-P. 1107-1115.

188. Lemke J., Noack A., Adam D., Tchikov V., Bertsch U., Roder C., Schutze S., Wajant H., Kalthoff H., Trauzold A. TRAIL signaling is mediated by DR4 in pancreatic tumor cells despite the expression of functional DR5 // J. Mol. Med. -2010.- Vol. 88, N 7.-P. 729-740.

189. Leibowich G.,Cerasy E. Sulphonylurea treatment of NIDDM patients with cardiovascular disease: a mixed blessing? //Diabetologia. - 1996. - Vol. 39, № 5.-P. 503-514.

190. Leigh B.R., Khan W., Hancock S.L., Knox S.J. Stem cell factor enhances the survival of murine intestinal stem cells after photon irradiation // Radiat. Res. - 1995. - Vol. 142, N.l. - P. 12-15.

191.Lejeune C., Laporte M., Musette S., Petein M., Heenen M. Interest of immunohistochemic markers (Ki67, HMB45, p53) in risk analysis of congenital naevi of little and middle size // Rev. Med. Brux. - 2009. - Vol. 30, N 5. - P. 477-82.

192.Lemke J., Noack A., Adam D., Tchikov V., Bertsch U., Roder C., Schutze S., Wajant H., Kalthoff H., Trauzold A. TRAIL signaling is mediated by DR4 in pancreatic tumor cells despite the expression of functional DR5 // J. Mol. Med. -2010.- Vol. 88, N 7.-P. 729-740.

193. Lin'kova N.S., Polyakova V.O. and Kvetnoy I. M. // Role of Dendritic Cells in the Formation of Subpopulation of Cytotoxic T-Lymphocytes in the thymus during Its Aging // Bui. Exp. Biol. Med. -2011. - Vol.151 , N.4. - P. 457-459.

194. Lin'kova N.S., Polyakova V.O., Kvetnoy I. M., Trofimov A.V., Sevostianova N.N. // Specific Featurea in the Pineal Gland -Thymus Relationships during Aging// Advances in Gerontology. -2011. - Vol. 1 , N.4. -P. 295-298.

195. Lin'kova N.S., Polyakova V.O., Trofimov A.V., Kvetnoy I.M., Khavinson V.Kh. Peptidergic Regulation of Thymocyte Differentiation, Proliferation, and Apoptosis during Aging of the Thymus. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2011. - Vol. 151, № 2. - P. 239-242.

196. Lopez-Munoz F., Marin F., Alamo C. The historical background of the pineal gland: II. From the seat of the soul to a neuroendocrine organ // Rev. Neurol.-2010.-Vol. 50, N2.-P. 117-125.

197. Lopez-Munoz F., Marin F., Alamo C. The historical background of the pineal gland: II. From the seat of the soul to a neuroendocrine organ // Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 50, N 2. - P. 117-125.

198. Lundy S.K., Fox D.A. Reduced Fas ligand-expressing splenic CD5+ B lymphocytes in severe collagen-induced arthritis // Arthritis Res. Ther. - 2009. -Vol. 11, N. 4.-P. 123-129.

199. Lundy S.K., Fox D.A. Reduced Fas ligand-expressing splenic CD5+ B lymphocytes in severe collagen-induced arthritis // Arthritis Res. Ther. - 2009. -Vol. 11, N. 4.-P. 123-129.

200. Magloire Ketcha Wanda G.J., Njamen D., Tagatsing F.M., Yankep E., Vollmer G.N. Regulation of CD1, Ki-67, PCNA mRNA expression, and Akt activation in estrogen-responsive human breast adenocarcinoma cell line, MCF-7 cells, by griffonianone C, an isoflavone derived from Millettia griffoniana // Pharm Biol.-2011.-Vol. 11.-P. 1243-1248.

201. Meltzer C.C., Smith G., DeKosky S.T., Pollock B.G., Mathis C.A., Moore R.Y. Serotonin in aging, late-life depression, and Alzheimer's disease: the emerging role of functional imaging // Neuropsychopharmacology. - 1998. -Vol. 18.-P. 407-430.

202. Miyachi K., Fritzler M.J., Tan E.M. Autoantibody to a nuclear antigen in proliferating cells. // J. Immunol. - 1978. - Vol. 121. - P. 2228-2234.

203. Montie E.W., Pussini N., Schneider G.E., Battey T.W., Dennison S., Barakos J., Gulland F. Neuroanatomy and volumes of brain structures of a live California sea lion (Zalophus californianus) from magnetic resonance images // Anat. Rec. (Hoboken). - 2009. - Vol. 292, N 10. - P. 1523-1547.

204. Moraes A.S., Mondin M., Beletti M.E., Aguiar-Perecin M.L., Guaraldo A.M., Mello M.L. Age-related association of rDNA and telomeres with the nuclear matrix in mouse hepatocytes // Cell Biol. Int. - 2010. - Vol. 23. - P. 321-328.

205. Moreno S., Ferraro E., Eckert S., Cecconi F. Apafl reduced expression levels generate a mutant phenotype in adult brain and skeleton // Cell Death Differ. - 2002. - Vol. 9, N 3. - P. 340-342.

206. Moroz B.B., Deshevoi I.B., Sukoian G.V. et al. The influence of mexidol on post-radiation recovery of hemopoietic system // Radiats. Biol. Radioecol. -2009.-Vol. 49, N1,-P. 90-6.

207. Morozov V.G., Khavinson V. Kh. Natural and syntetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacol. - 1997. - Vol. 19.-P. 501-505.

208. Morozov V.G., Khavinson V. Kh. Natural and syntetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacol. - 1997. - Vol. 19.-P. 501-505.

209. Motta-Ramirez G., Ortiz-Leon J., Urbina De la Vega F., Mejia-Nogales R., Barinagarrenteria-Aldatz R. Duodenal diverticular disease as incidental finding in computed tomography // Rev. Gastroenterol Mex. - 2010. - Vol. 75, N 2. - P. 165-170.

210. Muskhelishvili L., Latendresse J.R., Kodell R. L., Henderson E. B. Evaluation of cell proliferation in rat tissues with BrdU, PCNA, Ki-67 (MIB-5) Immunohistochemistry and in situ hybridization for histone mRNA // J. Histochem. Cytochem. - 2003. - Vol. 51, N 12. - P. 1681-1688.

211. Nakajima T., Nakashima T., Okada Y., Jo M., Nishikawa T., Mitsumoto Y., Katagishi T., Kimura H., Itoh Y., Kagawa K., Yoshikawa T. Nuclear size measurement is a simple method for the assessment of hepatocellular aging in non-alcoholic fatty liver disease: Comparison with telomere-specific quantitative FISH and p21 immunohistochemistry // Pathol. Int. - 2010. - Vol. 60, N3,-P. 175-183.

212. Nakasu S., Nakasu Y., Fukami T., Matsuda M. Immunohistochemical proliferation markers may overestimate the growth potential after ionizing radiation //Neurol. Med. Chir. - 2003.- Vol. 43. - P. 521-527.

213. Nawa A., Fujita-Hamabe W., Tokuyama S. Regulatory Action of Nitric Oxide Synthase on Ileal P-glycoprotein Expression under Streptozotocin-Induced Diabetic Condition // Biol Pharm Bull. - 2011- Vol. 34, N 3. P. 436438.

214. Neufeld A. Aging is risk factor for the loss of retinal ganglion cell // Abst. of Conference on «Agig retina and early degeneration». - Boston, 2001. - P. 23.

215. Ng C.P., Bonavida B. X-liked inhibitor of apoptosis (XIAP) blocks Apo2 ligand/ tumor necrosis factor-related apoptosis-inducting ligand-mediated apoptosis of prostate cancer cells in the presence of mitochondrial activation: sensitilization by overexpression of second mitochondria-derived activator of caspase / direct /IAP-binding protein with low pi (Smac/ D/IABLO) // Mol. Cancer Ther. - 2002. - Vol. 1,N12.-P. 1051-1058.

216. Ng C.P., Zisman A., Bonavida B. Synergy is achieved by complementation with Apo2L/ TRAIL and actinomycin D in Apo2L/ TRAIL-mediated apoptosis of prostate cancer cells: role of XIAP in resistance // Prostate. - 2002. - Vol. 53, N 4. - P. 286-299.

217. Pecaut M.J., Gridley D.S. The impact of mouse strain on iron ion radioimmune response of leukocyte populations // Int. J. Radiat. Biol. - 2010. - Vol. 86, N5. - P. 409-419.

218. Pieper A.A., Xie S., Capota E., Estill S.J., Zhong J., Long J.M., Becker G.L., Huntington P., Goldman S.E., Shen C.H., Capota M., Britt J.K., Kotti T., Ure K., Brat D.J., Williams N.S., MacMillan K.S., Naidoo J., Melito L., Hsieh J., De Brabander J., Ready J.M., McKnight S.L. Discovery of a proneurogenic, neuroprotective chemical // Cell. - 2010 - Vol. 142, N 1. - P. 39-51.

219. Pierrefiche G., Laborit H. Oxygen free radicals, melatonin, and aging // Exp. Gerontol. - 1995. - Vol. 30, N 3-4. - P. 213-227.

220. Pinti M., Nasi M., Lugli E. et al. T cell homeostasis in centenarians: from the thymus to the periphery // Curr. Pharm. Des. - 2010. - Vol. 16, N 6. - P. 597603.

221. Polak J.M., Bloom S.R. J. Immunocytochemistry of the diffuse neuroendocrine system // Immunocytochemistry: modern methods and applications / Eds. J. Polak, S. Van Noorden. John Wrihgt and Sons - 1986. -Vol. 27,N 10.-P. 328-248.

222. Price D.L., Walker L.C., Martin L.J., Sisodia S.S. Amiloidosis in aging and Alzheimer's disease // Am. J. Pathol. - 1992. - Vol. 141. - P. 767-772.

223. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normall and pathological states // Physiol. Gen. Biol. Rev. - 1994. -Vol. 8,N4.-P. 1-44.

224. Redondo E., Franco A., Garcia A., Masot A.J.Changes in concentrations of Cortisol and melatonin in plasma, expression of synaptophysin, and ultrastructural properties of pinealocytes in goat kids in situations of stress due to early weaning: the effect of melatonin // N. Z. Vet. J. - 2010. -Vol. 3. - P. 160-167.

225. Reiter R.J., Coto-Montes A., Boga J.A., Fuentes-Broto L., Rosales-Corral S., Tan D.X. Melatonin: new applications in clinical and veterinary medicine, plant physiology and industry // NeuroEndocrinol Lett. - 2011/ - Vol. 32, N 5. -P. 575-587.

226. Reiter R.J., Richardson B.A., Matthews S.A., Lane S.J., Ferguson B.N. Rhythms in immunoreactive melatonin in the retina and Harderian gland of rats: persistence after pinealectomy // Life Sci.- 1983.- Vol. 32.- P. 1229-1236.

227. Reiter R.J., Tan D.X., Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule//Prog. Brain Res. - 2010. - Vol. 181. - P. 127-151.

228. Reiter R.J., Tan D.X., Fuentes-Broto L. Melatonin: a multitasking molecule//Prog. Brain Res. -2010. - Vol. 181.-P. 127-151.

229. Rodriguez Rilo H.L., Ahmad S.A., D'Alessio D., Iwanaga Y., Kim J., Choe K.A., Moulton J.S., Martin J., Pennington L.J., Soldano D.A., Biliter J., Martin S.P., Ulrich C.D., Somogyi L., Welge J., Matthews J.B., Lowy A.M. Total pancreatectomy and autologous islet cell transplantation as a means to

treat severe chronic pancreatitis // J. Gastrointest Surg. - 2003. - Vol. 7, N 8. -P. 978-989.

230. Rose A., Grandoch M., Vom Dorp F., Rubben H., Rosenkranz A., Fischer J.W., Weber AA. Stimulatory effects of the multi-kinase inhibitor sorafenib on human bladder cancer cells // Br. J. Pharmacol. - 2010. - Vol. 160, N7.-P. 1690-1698.

231. Roy A., Hong J.H., Lee T.H., Lee Y.T., Lee B.J., Kim K.S. In vitro activation of procaspase-8 by forming the cytoplasmic component of the death-inducing signaling complex (cDISC) // Mol. Cells. - 2008.-Vol. 26, N 2. - P. 165-170.

232. Ruckert F., Samm N., Lehner A.K., Saeger H.D., Grutzmann R., Pilarsky C. Simultaneous gene silencing of Bcl-2, XIAP and Survivin re-sensitizes pancreatic cancer cells towards apoptosis // BMC Cancer. - 2010. -Vol. 10, N 1. -P. 379-384.

233. Sastry P.S., Rao K.S. Apoptosis and the nervous system // J. Neurochem. -2000.-Vol. 74.-P. 1-20.

234. Schaue D., McBride W.H. Links between innate immunity and normal tissue radiobiology. Review // Radiat. Res. - 2010. - Vol. 174, N 3. - P. 406-417.

235. Sharma V., Tewari R., Sk U.H., Joseph C., Sen E. Ebselen sensitizes glioblastoma cells to Tumor Necrosis Factor (TNFalpha)-induced apoptosis through two distinct pathways involving NF-kappaB downregulation and Fasmediated formation of death inducing signaling complex // Int. J. Cancer. -2008. - Vol. 123, N 9.- P. 2204-2212.

236. Shayanfar N., Mashayekh M., Mohammadpour M. Expression of progestrone receptor and proliferative marker Ki67 in various grades of meningioma // Acta Med Iran. - 2010. - Vol. 48, N 3. - P. 142-147.

237. Shilo K., Mani H., Deshpande C., Ozbudak I.H., Travis W.D., Galvin J.R., Franks T.J. Diffuse thymic fibrosis: histologic pattern of injury or distinct entity? // Am. J. Surg Pathol. - 2010. - Vol. 34, N 2. - P. 211-215.

238. Singh S., Kumar S., Dikshit M. Involvement of the mitochondrial apoptotic pathway and nitric oxide synthase in dopaminergic neuronal death induced by 6-hydroxydopamine and lipopolysaccharide // Redox. Rep. -2010. -Vol. 15, N 3. -P. 115-122.

239. Spira A.W., Shimizu Y., Rorstad O.P. Localization, chromatographic characterization, and development of somatostatin-like immunoreactivity in the guinea pig retina // J. Neurosci.- 1984.- Vol. 4.- P. 3069-3079.

240. Xu Z., Tang K., Wang M., Rao Q., Liu B., Wang J. A new caspase-8 isoform caspase-8s increased sensitivity to apoptosis in Jurkat cells // J. Biomed. Biotechnol. -2009. -P. 1234-1239.

241. Yoo N.J., Kim H.S., Kim S.Y. Immunogistocemical analysis of Smac/DIABLO expression in human carcinomas and sarcomas // Acta Path. Microbiol. Et Immunel Scand. -2003. - Vol. 111, N 3. - P. 382-388.

242. Yamamoto T., Morita S., Go R. et al. Clonally expanding thymocytes having lineage capability in gamma-ray-induced mouse atrophic thymus // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Vol. 77, N 1. - P. 235-243.

243. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tombe Y., Kobayashi M., Mitsui Y., Yazaki Y., Goto K., Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature (Lond).- 1988.- Vol. 332.-P. 411-415.

244. Young M.R., Young M.E., Wright M.A. Stimulation of immune-suppressive bone marrow cells by colony-stimulating factors // Exp. Hematol.-1990.- V. 18, N7.- P. 806-811.

245. Yu H.S., Pang S.F., Tang P.L. Increases in the level of retinal melatonin and persistence of the rhythm in rats after pinealectomy // J. Endocrinol.- 1981.-Vol. 91.-P. 477-481.

246. Zhang L., Niu T., Yang S.Y., Lu Z., Chen B. The occurrence and regional distribution of DR4 on herniated disc cells: a potential apoptosis pathway in lumbar intervertebral disc // Spine (Phila Pa 1976). - 2008. - Vol. 33, N 4. - P. 422-427.

247. Zhang L., Smyrk T.C. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases// Int J Clin Exp Pathol. - 2010. - Vol. 3, N 5. - P. 491-504.

248. Zhang X., Vallabhaneni R., Loughran P.A., Shapiro R., Yin X.M., Yuan Y., Billiar T.R. Changes in FADD levels, distribution, and phosphorylation in TNFalpha-induced apoptosis in hepatocytes is caspase-3, caspase-8 and BID dependent // Apoptosis. - 2008. - Vol. 8. - P. 983-992.

249. Zhao J., Bowman L., Zhang X., Shi X., Jiang B., Castranova V., Ding M. Metallic nickel nano- and fine particles induce JB6 cell apoptosis through a caspase-8/AIF mediated cytochrome c-independent pathway // J. Nanobiotechnology. - 2009. - Vol. 7, N 2. - P. 342-349.

250. Zhang L., Smyrk T.C. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases// Int J Clin Exp Pathol. - 2010. - Vol. 3, N 5. - P. 491-504.