ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДОВ ЭПИФИЗА НА ФИБРОБЛАСТЫ КОЖИ ПРИ СТАРЕНИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук ОРЛОВА, ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

• ОРЛОВА, ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук ОРЛОВА, ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

СТАРЕНИЕ КОЖИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ГЕРОНТОКОСМЕТОЛОГИИ

1.1. Гистологические особенности строения кожи

1.2. Генетические и эпигенетические факторы старения кожи

1.3. Экспрессия нейроэндокринных сигнальных молекул клетками кожи при старении

1.3.1. Молекула адгезии ICAM-1: регуляция воспалительных процессов в коже при старении

1.3.2. Роль проапоптотических белков в старении эпидермиса и дермы

1.4. Иммунная функция кожи при старении

1.5. Геропротекторные средства в косметологии: гиалуроновая кислота и пептидные биорегуляторы

1.6. Аппаратная эстетическая косметология

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Выделение первичной культуры фибробластов кожи крыс

2.2. Приготовление раствора пептидов для добавления в культуру клеток

2.3. Построение кривой клеточного роста

2.4. Иммуноцитохимическое исследование

2.5. Морфометрические исследования и компьютерный анализ микроскопических изображений

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Влияние пептидов эпифиза на рост фибробластов кожи

3.1.1. Влияние пептида АБЭО на рост фибробластов кожи

3.1.2. Влияние полипептидного комплекса эпифиза на рост фибробластов кожи

2

3.2. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию проапоптотического белка р53 в фибробластах кожи при старении

3.3. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию маркера клеточного старения р16 в фибробластах кожи при старении

3.4. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию проапоптотического белка Савраве-3 в фибробластах кожи при старении

3.5. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию Sirtum-6 в фибробластах кожи при старении

3.6. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию CD98hc в фибробластах кожи при старении

3.7. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию белка ремоделирования межклеточного матрикса ММР9 в фибробластах кожи при старении

3.8. Влияние пептидов эпифиза на экспрессию пролиферотропного белка К167 в фибробластах кожи при старении

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГК гиалуроновая кислота

ИФА иммуноферментный анализ

ПЖК подкожно-жировая клетчатка

1ШЭ полипептидный комплекс эпифиза

УФ-излучение ультрафиолетовое излучение

AP-1 активаторный белок-1

CD кластер дифференцировки (cluster of differentiation)

Cdk циклин-зависимые киназы

CgA хромогранин А

CLA кожный лимфоцитарный антиген

CTACK кожный Т-клеточный хемоаттрактант

GF фактор роста

EGF эпидермальный фактор роста

ICAM молекула межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule)

IGF-1 инсулиноподобный фактор роста-1

IPL intense pulse light, IPL - технология

MMP матриксные металлопротеиназы

PBS фосфатно-солевой буфер

pRb белок ретинобластомы

RF radio frequency, RF- технология

TFG-P1 трансформирующий ростовой фактор-pi

Th Т-хелперы

TNF-а фактор некроза опухоли-а

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЛИЯНИЕ ПЕПТИДОВ ЭПИФИЗА НА ФИБРОБЛАСТЫ КОЖИ ПРИ СТАРЕНИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние годы большое число исследований посвящено изучению старения организма. Прогрессирующее увеличение доли лиц пожилого и старческого возраста в общей численности населения становится актуальной медицинской, социальной и экономической проблемой [Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения. СПб.: Наука, 2009. - 50 с.; Сафарова Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 1. - C. 49-59; Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. -2009. - Т. 148. - № 7. - C. 108]. Средняя продолжительность жизни людей за последние 20 лет в России увеличилась на 10%, а в Европе - на 15%. Первые признаки старения отмечаются в коже, выполняющей, прежде всего, барьерную функцию и наиболее подверженной неблагоприятному воздействию внешней среды [Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы в коррекции возрастных изменений // Эстетическая медицина. - 2010. - Т. 9. - № 4. - С. 23-27; Amaro-Ortiz A., Yan B., D'Orazio J.A. Ultraviolet radiation, aging and the skin: prevention of damage by topical cAMP manipulation // Molecules. - 2014. - Vol. 19. - N 5. - P. 6202-6219]. Инволютивные изменения в коже характеризуются дисфункцией защитного барьера. Кроме того, старение кожи имеет выраженные внешние проявления и способствует возникновению неблагоприятного эстетического восприятия, что особенно важно для людей, работа которых связана с активной социальной жизнью. Таким образом, старение кожи имеет функционально -физиологическое и социальное значение, что обусловливает актуальность данной проблемы.

На клеточном уровне старение кожи и других органов и тканей

проявляется в нарушении синтеза ряда сигнальных молекул, белков и

пептидов. Темп возрастной инволюции кожи определяется изменением

соотношения вступивших в апоптоз и пролиферацию клеток, что, в свою

5

очередь, связано с балансом экспрессии про- и антиапоптотических белков [Полякова В.О., Бенберин В.В. Экспрессия ключевых регуляторных белков апоптоза и их роль в возрастной инволюции тимуса человека // Успехи геронтологии. - 2006. - № 19. - C. 28; Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов А.В. и др. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения // Успехи современной биологии. - 2011а. - Т. 131. - № 2. - С. 115121]. Согласно современным представлениям, обновление клеточного состава кожи осуществляется за счет постоянно протекающих процессов пролиферации и дифференцировки полипотентных клеток, расположенных на базальной мембране эпидермиса и на волосяных фолликулах. Полипотентные клетки базального эпидермиса поддерживают пул кератиноцитов, клетки волосяного фолликула способны дифференцироваться в кератиноциты и в различные типы клеток дермы. Для активации и регуляции процессов клеточного обновления необходим каскад физиологических реакций, реализуемый цитокинами, факторами роста и другими сигнальными молекулами, синтез которых регулируется микроокружением и непосредственно фибробластами кожи [Akhalaya M.Y., Maksimov G.V., Rubin A.B. et al. Molecular action mechanisms of solar infrared radiation and heat on human skin // Ageing Res Rev. - 2014. - P. 16C: 1-11; Gontijo Guerra S., Vasiliadis H.M., Preville M. etal. Skin conditions in community-living older adults: prevalence and characteristics of medical care service use // J Cutan Med Surg. - 2014. - V. 18. - P. 1-9]. Вследствие возрастного снижения функциональной активности клеток кожи количество синтезируемых в ней сигнальных молекул и эндогенных пептидов становится недостаточным для пролиферации и дифференцировки фибробластов кожи [Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Basel: Karger AG, 2005. - 104 p.]. То есть при старении на клеточном и субклеточном уровне организации наблюдается нарушение синтеза пептидов [Хмельницкий О.К., Белянин В.Л., Гринцевич И.И. и др. Морфофункциональное состояние органов иммуногенеза и

надпочечников при введении препарата из тимуса (тималина) // Арх. патологии. - 1983. - Т. 45. - № 3. - C. 18; Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В. Пептидная регуляция генома и старение. М: Изд-во РАМН, 2005. - 208 с.]. Кроме того, возрастная инволюция организма связана с потерей чувствительности к пептидам клеток-мишеней в различных органах и тканях [Гунин А.Г., Корнилова Н.К., Петров В.В. и др. Возрастные изменения численности и пролиферации фибробластов в коже человека // Успехи геронтологии. - 2011. - Vol. 24. - P. 43-47].

Поиск новых эффективных и безопасных низкомолекулярных веществ, стимулирующих процессы регенерации кожи, является актуальной задачей геронтокосметологии. Регуляция репаративных процессов в тканях организма может осуществляться короткими пептидами. Применение коротких пептидов является одной из инноваций в медицине и позволяет существенно замедлить темпы старения за счет стимуляции пролиферации и регенерации тканей [Хавинсон В.Х. Перспективы применения пептидных биорегуляторов для увеличения ресурса жизнедеятельности организма // Российский семейный врач. - 2013. - Т. 17. - № 3. - С. 11-13].

По данным ранее проведенных экспериментов в культурах клеток и на животных пептид AEDG обладает антиоксидантной активностью, регулирует синтез мелатонина, обладает иммуностимулирующими свойствами, снижает риск развития опухолевых заболеваний, регулирует функциональную активность нейроиммуноэндокринной системы, способствует увеличению длины теломер в нормальных фибробластах и преодолению лимита Хейфлика [Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. - 2010. - N. 11. - P. 139-149]. Применение пептида AEDG у животных приводило к замедлению процессов старения, снижению темпов развития возрастной патологии и увеличению продолжительности жизни [Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. Патент РФ № 2157233 от 10.10.2000]. На

органотипических культурах клеток кожи крыс разного возраста было показано, что пептид AEDG стимулирует рост эксплантатов [Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 1. - С. 11-23].

Полипептидный комплекс эпифиза (ППЭ) выделен из эпифиза головного мозга телят, и является эффективным средством в лечении гормонозависимых опухолей, дисгормональной миокардиодистрофии, последствий стрессорных воздействий на организм, восстанавливает гистологическую структуру селезенки после эпифизэктомии и способствуют нормализации ее иммунной функции [Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Семенова В.И., Чайка О.В., Рыжак Г.А. Способ получения из животного сырья комплекса биологически активных полипептидов, обладающих антиоксидантным и геропротекторным действием, фармакологическое средство и способ его применения. Патент РФ № 2163129 от 20.02.2001; Линькова Н.С., Хавинсон В.Х., Трофимов А.В., Дудков А.В. Компенсаторное действие пептидов эпифиза на органы иммунной и эндокринной систем у эпифизэктомированных крыс // Научные ведомости. - 2011. - Т. 13. - № 4. -С. 81-85; Прилепская В.Н., Богатова И.К., Радзинский В.Е. Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома // Гинекология. - 2016.

- Т. 18. - № 1. - С. 7-12]. Этот пептидный препарат в экспериментах способствовал достоверному увеличению средней и максимальной продолжительности жизни мышей и крыс, замедлению у них старения репродуктивной системы, повышению двигательной активности и физической выносливости [Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. - 2009.

- Т. 22. - № 1. - С. 11-23].

Таким образом, физиологическая стимуляция пептидами может способствовать восстановлению функционирования кожи на молекулярно-клеточном уровне. В основе молекулярного механизма действия коротких пептидов лежит их способность эпигенетически регулировать экспрессию

генов, синтез белков и активировать пролиферацию и дифференцировку клеток [Khavinson V.Kh., Soloviev A.Yu., Tarnovskaya S.I. et al. Mechanism of biological activity of short peptides: Cell penetration and epigenetic regulation of gene expression // Biology Bulletin Reviews. - 2013. - V. 3. - N. 6. - P. 451-455]. Использование коротких пептидов в эстетической медицине с целью профилактики возрастных изменений организма может способствовать торможению дегенеративных изменений в коже [Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. -2010. - V. 11. - P. 139-149]. Однако влияние пептида AEDG и ППЭ на процессы старения фибробластов кожи до сих пор изучено недостаточно.

Цель и задачи исследования Целью диссертационного исследования явилось изучение молекулярных механизмов действия пептидов эпифиза на процессы старения фибробластов кожи. Для достижения указанной цели поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить влияние пептида AEDG и полипептидного комплекса эпифиза в концентрациях 10, 100 и 1000 нг/мл на ход кривой клеточного роста фибробластов кожи и выявить для каждого пептида эффективную концентрацию.

2. Изучить влияние пептида AEDG и полипептидного комплекса эпифиза на экспрессию проапоптотических белков p53, р16, Caspase-3 в культурах фибробластов кожи при старении.

3. Изучить влияние пептида AEDG и полипептидного комплекса эпифиза на экспрессию «белков молодости» Sirtuin-6, CD98hc в культурах фибробластов кожи при старении.

4. Изучить влияние пептида AEDG и полипептидного комплекса эпифиза на экспрессию маркера ремоделирования межклеточного матрикса ММР9 в культурах фибробластов кожи при старении.

5. Изучить влияние пептида ЛЕВО и полипептидного комплекса эпифиза на экспрессию пролифератропного белка К167 в культурах фибробластов кожи при старении.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для диссертации служат данные экспериментов по геропротекторному действию пептида ЛЕВО и ППЭ. Было показано, что применение пептида ЛЕВО и ППЭ приводило к снижению темпов развития возрастной патологии нейроиммуноэндокринной, сердечно-сосудистой систем организма, увеличению средней и максимальной продолжительности жизни животных, преодолению лимита Хейфлика делящимися фибробластами [Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. Патент РФ № 2157233 от 10.10.2000; Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Семенова В.И., Чайка О.В., Рыжак Г.А. Способ получения из животного сырья комплекса биологически активных полипептидов, обладающих антиоксидантным и геропротекторным действием, фармакологическое средство и способ его применения. Патент РФ № 2163129 от 20.02.2001; Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 1. - С. 11-23]. На органотипических культурах клеток кожи крыс разного возраста было показано, что пептид AEDG стимулирует рост эксплантатов [Войцеховская М.А., Чалисова Н.И., Концевая Е.А. Влияние коротких пептидов на развитие органотипической культуры ткани кожи молодых и старых крыс // Профилактическая и клиническая медицина. — 2011. - Т. 2, №1. - С. 110113]. При этом, на молекулярной уровне, влияние пептида ЛЕВО и ППЭ на старение фибробластов кожи человека не изучено.

Научная новизна

При изучении кривой клеточного роста фибробластов кожи впервые

установлено, что эффективная концентрация для пептида ЛЕВО составляет

10

100 нг/мл, а для ППЭ - 1000 нг/мл. В работе впервые проведено сравнительное изучение влияния пептида ЛЕВО и ППЭ на экспрессию сигнальных молекул (р53, р16, СаБраБе-З, 8п1:шп-6, СВ98Ие, ММР9, К167) в культурах фибробластов кожи при их старении пассажами. Установлено, что пептид ЛЕВО и ППЭ снижают уровень апоптоза в фибробластах кожи при их старении, оцениваемый по экспрессии белков р53, р16. При этом ППЭ оказывает более выраженное действие в «молодых» и «старых» культурах клеток кожи.

Впервые показано, что пептид ЛЕВО повышает экспрессию белка репарации Бйшп-б в «молодых» культурах, а ППЭ стимулирует экспрессию Бйшп-б в «старых» культурах фибробластов кожи. Пептиды ЛЕВО и ППЭ повышают экспрессию гликопротеина СВ98Ие в «старых» культурах, не влияя на этот показатель в «молодых» культурах клеток кожи. ППЭ стимулирует снижающуюся при клеточном старении экспрессию транскрипционного фактора К167 в «молодых» и «старых» культурах фибробластов, причём его эффект более выражен, чем у пептида ЛЕВО.

Впервые показано, что пептид ЛЕВО повышает экспрессию белка ММР9, вовлеченного в ремоделирование межклеточного матрикса, в «молодых» и «старых» фибробластах кожи крыс.

Практическая значимость

Полученные результаты позволили провести сравнительный анализ молекулярных механизмов биологической активности пептида ЛЕВО и ППЭ в отношении пула сигнальных молекул - маркеров обновления и процессов клеточного старения - р53, р16, СаБраБе-З, 8п1:шп-6, СВ98Ие, ММР9, К167. Полученные данные свидетельствуют о том, что использование пептида ЛЕВО и ППЭ может являться эффективным методом повышения функциональной активности фибробластов кожи.

Положения, выносимые на защиту

1. При старении фибробластов кожи в культуре экспрессия проапоптотических белков р53, р16 и Савраве-3 возрастает. Пептид AEDG и полипептидный комплекс эпифиза снижают уровень экспрессии проапоптотического протеина р53 в 3-7 раза и уровень экспрессии протеина р16 - в 1,7-7,5 раза. Полипептидный комплекс эпифиза снижает экспрессию Савраве-3 в «молодых» и «старых» культурах фибробластов в 1,4 - 2,3 раза. Таким образом, пептиды эпифиза способствуют снижению выраженности апоптоза клеток кожи.

2. Экспрессия маркера репарации 8п1:шп-6 снижается в 2 раза в фибробластах кожи крыс при их старении в культуре, а экспрессия гликопротеина СВ98Ие не изменяется. Пептид ЛЕВО повышает экспрессию 81г1шп-6 в «молодых культурах фибробластов, а полипептидный комплекс эпифиза - в «старых» культурах. Пептид ЛЕВО и полипептидный комплекс эпифиза стимулируют экспрессию белка СВ98Ие в «старых» культурах фибробластов кожи.

3. Экспрессия пролифератропного белка Ю67 при старении фибробластов кожи крыс снижается. Пептид ЛЕВО и полипептидный комплекс эпифиза повышают экспрессию транскрипционного фактора Ю67 в «молодых» и «старых» культурах фибробластов кожи.

4. Пептид ЛЕВО и полипептидный комплекс эпифиза обладают выраженным геропротекторными свойствами в отношении фибробластов кожи крыс и человека, а в основе молекулярного механизма их действия лежит регуляция синтеза белков - маркеров функциональной активности фибробластов.

Связь с научно-исследовательской работой института

Диссертационная работа является темой, выполняемой по основному

плану Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии.

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 30 работ: 4 статьи в журналах по перечню ВАК, 4 главы в монографиях, 4 статьи в других журналах, 18 тезисов докладов.

Апробация и реализация диссертации

Результаты диссертационного исследования доложены на Международном форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2014, 2017); конференции «Актуальные аспекты геронтологии и гериатрии: от теории к практике» (Киев, 2014); конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2014); конференции «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2014); 13th Aesthetic & Anti-aging Medicine World Congress "Euromedicom" (MonakoSpain, 2015); республиканской международной конференции с международным участием «Организация оказания медицинской помощи лицам пожилого и старческого возраста» (Уфа, 2016); научно-практической конференции с международным участием «Проблемы возрастной патологии в Арктическом регионе: биологические, клинические и социальные аспекты» (Якутск, 2016); Сочинской третьей международной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты медицинской приматологии» (Сочи, 2016);V European Congress of Preventive, Regenerative and Anti-Aging Medicine (Санкт-Петербург, 2016); International symposium Expert's opinion on current approaches in anti-ageing medicine and gerontology (Geneva, Switzerland, 2017); VI Ежегодной международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицины» (Азербайджан, Баку, 2017), Aestetic & Anti-aging Medicine World Congress (Monako, Spain, 2017).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в составлении плана работы, проведении опытов, статистической обработке и анализе данных сравнительного молекулярного механизма

действия пептида ЛЕВО и ППЭ в культурах фибробластов кожи при их старении. В ходе выполнения исследования автором освоена методика диссоциированного культивирования фибробластов кожи, метод иммуноцитохимического исследования, метод иммунофлуоресцентной конфокальной микроскопии, метод иммуноферментного анализа. Автор принимала участие во всех экспериментах, включавших в себя культивирование клеток, иммуноцитохимическое окрашивание, микроскопию, морфометрию и статистический анализ данных. Кроме того, автор работы принимала участие в написании тезисов, статей и глав в монографиях по результатам проведенных исследований, неоднократно участвовала с устными докладами на российских и международных конференциях по проблемам геронтологии и косметологии.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания результатов собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 11 5 страницах и иллюстрирован 22 рисунками. Список литературы содержит 193 источника, из них на русском языке - 58, на английском - 135.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ СТАРЕНИЕ КОЖИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ГЕРОНТОКОСМЕТОЛОГИИ

1.1. Гистологические особенности строения кожи

Кожный покров человека представляет сложную многоуровневую

взаимосвязанную систему, состоящую из 3-х основных слоев: эпидермиса,

дермы и внутреннего слоя (подкожная жировая клетчатка). Эпидермис

состоит из верхнего слоя - многослойного эпителия, поверхностные клетки

которого (чешуйки) ороговевают и слущиваются, заменяются новыми. Под

слоем ороговевших клеток, заполненным воздухом, расположен глубокий

слой живых клеток с ядрами, способных к размножению (базальные клетки).

В глубоких слоях эпидермиса клетки содержат меланин, защищающий кожу

человека от воздействия ультрафиолетового излучения (УФ-излучение).

Дерма состоит из фибробластов и представлена волокнистой соединительной

тканью с эластичными волокнами (коллагенами), придающими коже

эластичность и упругость [Кряжева С.С., Снарская Е.С. Фотостарение кожи

(клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации для врачей.

М-2010 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; Огрызко Е.В., Иванов

М.А. Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости кожи в Российской

Федерации в 2000—2006 гг. // Росс. журн. кожн. и вен. Болезней. - 2008. - №

6. - C. 4-8]. Здесь расположены кровеносные, лимфатические сосуды и

нервы, рецепторы, потовые и сальные железы, волосяные луковицы.

Подкожная клетчатка состоит из волокон рыхлой соединительной ткани и

жировых долек. С возрастом кожа претерпевает структурные и

функциональные изменения [Miranda A.F., Kenneth W.M., Peter E., Howard

I.M. Characteristics of the Aging Skin // Advances in Wound Care. - 2013. V. 2. -

N 1. P. 5-10]. Старение кожи отличается во всех ее слоях и сопровождается

истончением эпидермиса, что выражается в уменьшении его толщины и

количества рядов клеток. Это происходит за счет уменьшения содержания

коллагеновых и эластических волокон, снижения синтеза эпидермальных

липидов и скорости обновления клеток эпидермиса [Glogau R.G. Physiologic and structural changes associated with aging skin. // Dermatol Clin. - 1997. - V. 15. - P. 555-559; Longo C., Casari A., Beretti F. Skin aging: In vivo microscopic assessment of epidermal and dermal changes by means of confocal microscopy // JAAD. - 2013. - V. 68. - N 3. - P. 73-82]. С возрастом процесс восстановления кожи замедляется, и скорость обновления клеток снижается почти в 2 раза [Seifert A.W., Voss S.R. Revisiting the relationship between regenerative ability and aging // BMC Biology. - 2013. - V. 11. doi: 10.1186/1741-7007-11-2]. Уменьшение числа меланоцитов приводит к увеличению их размера и количества меланина в них. Внешне это проявляется возникновением на коже гипермеланозных и гипомеланозных пятен. В дерме также происходит уменьшение числа и размеров клеток. Вследствие уменьшения количества фибробластов снижается синтез коллагена [Li Y., Lei D., Swindell W.R. Age-Associated Increase in Skin Fibroblast-Derived Prostaglandin E2 Contributes to Reduced Collagen Levels in Elderly Human Skin // J Invest Dermatol. - 2015. -V.135. - N 9. - P. 2181-2188]. Дегенеративные изменения коллагеновых и эластических волокон, изменение структуры их сети, уменьшение плотности дермы, выражается в появлении морщин, кожа становится менее пластичной, утрачивает упругость и эластичность [Lubkowska B., Grobelna B., Mackiewicz Z. Synthesis of a-collagen fragments and research of their influence on the degree of hydration of a model of epidermis // Postepy Dermatol Alergol. - 2013. - V. 30. - N 1. - P. 6-12]. Возрастные изменения гиподермы (подкожно-жировой клетчатки) включают в себя уменьшение количества жира, содержащегося в подкожной клетчатке [Миринова Л.Г. Медицинская косметология. - М.: «КРОН-ПРЕСС», 2000. - 242 с.]. В сочетании с истончением дермы и снижением эластичности кожи это приводит к тому, что на коже появляются глубокие складки [Ахаладзе Н.Г. Биологический возраст как проблема теоретической и практической медицины // Предиктивная медицина. - 2010. -№ 5-6. - С. 18-22].

1.2. Генетические и эпигенетические факторы старения кожи

Процесс старения кожи обусловлен как эпигенетическими, так и

генетическими факторами. Генетические структурные изменения кожи являются следствием метилирования генов, кодирующих сигнальные молекулы, регулирующие функциональную активность клеток кожи, и носят индивидуальный характер [Günter R., Sabine H., Dvir A. et al. Aging is associated with highly defined epigenetic changes in the human epidermis // Epigenetics & Chromatin. - 2013. - V. 6. - P. 36]. Генетические и эпигенетические факторы старения вызывают гистологические изменения кожи, которые заключаются в уплощении эпидермальных гребней, ослаблении поверхностных контактов между эпидермисом и дермой, что приводит к ухудшению обмена питательными веществами и метаболитами между слоями кожи. Скорость процесса старения неодинакова у мужчин и женщин и зависит от гормонального фона организма [Thornton M.J. Estrogens and aging skin // Dermato-Endocrinology. - 2013. - V. 5. - N 2. - P. 264-270; Castelo-Branco C., Davila J. Menopause and Aging Skin in the Elderly. -Springer, 2015. - P. 345-357]. Эпигенетические факторы, включающие воздействие солнечных лучей, загрязнение окружающей среды, курение, повторяющиеся движения лицевых мышц, образ жизни, могут контролироваться с помощью различных профилактических мер [Kligman L.H. Photoaging. Manifestations, prevention, and treatment // Clin Geriatr Med. -1989. - V. 5. - P. 235-251]. К эпигенетическим факторам, прежде всего, относят повреждение кожи ультрафиолетом, который проникает внутрь дермы и инициирует каскад молекулярных и клеточных ответов, тем самым, являясь причиной повреждений кожи и ее старения [Thomas A.R., Howard Y.C. Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock // Cell. - 2012. - V. 148. - N 1-2. - P. 46-57; Amy R.V., Rafael A.I., Kasper D.H. et al. Age and sun exposure-related widespread genomic blocks of hypomethylation in nonmalignant skin // Genome Biology. - 2015. - V. 16. - N 1. - P. 80]. Индуцируемый ультрафиолетом синтез матриксных

металлопротеиназ (MMP), сериновых протеаз (эластазы нейтрофилов), эластазы фибробластов, свободных радикалов и фактора пигментной ксеродермы приводит к деградации или повреждению дермального коллагена и компонентов внеклеточного матрикса, способствуя инвагинации эпидермиса [Amano S. Possible Involvement of Basement Membrane Damage by Matrix Metalloproteinases, Serine Proteinases, and Heparanase in Skin Aging Process. Springer, 2016. - P. 149-160]. Кроме того, УФ-излучение является причиной истощения клеточных и ферментативных антиоксидантов (супероксиддисмутазы и каталазы) и активирует нейроэндокринную систему, приводя к иммуносупрессии и высвобождению нейроэндокринных медиаторов [Pandel R., Poljsak B., Godic A., Dahmane R. Skin Photoaging and the Role of Antioxidants in Its Prevention // ISRN Dermatology. - 2013. - V. 2013: 930164]. На клеточном уровне УФ-изучение индуцирует продукцию цитокинов, поверхностную экспрессию адгезионных молекул и воздействует на такие клеточные процессы, как митоз, апоптоз и некроз [Чайковская Е., Губанова Е. Фотостарение и биологическое старение кожи. - М.: Нувель Эстетик — «Алмаз-пресс», 2003. - № 4. - С. 44-50]. ММР-1 инициирует расщепление фибриллярного коллагена I и III типа в дерме, который в дальнейшем разрушается ММР-2 и ММР-9 [Yao C., Lee D.H., Oh J.H. Poly(I:C) induces expressions of MMP-1, -2, and -3 through various signaling pathways including IRF3 in human skin fibroblasts // Journal of Dermatological Science. - 2015. - V. 80. - N 1. - P. 54-69]. Коэкспрессия ММР-2, ММР-3 и ММР-9 приводит к деградации неколлагеновых компонентов дермы, включая гликопротеины и протеогликаны базальной мембраны [Ravanti L., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in wound repair (review) // Int J Mol Med. - 2000. - V. 6. - P. 391-407]. В коже при старении ММР присутствуют в более активном состоянии, поскольку уровень тканевых ингибиторов ММР снижается [Yao C., Lee D.H., Oh J.H. Poly(I:C) induces expressions of MMP-1, -2, and -3 through various signaling pathways including IRF3 in human skin fibroblasts // Journal of Dermatological Science. - 2015. - V. 80. - N 1. - P. 5418

69]. Взаимодействие кожи с УФ в первые часы приводит к легкому снижению уровня гиалуроновой кислоты (ГК), а затем к его увеличению и активному обновлению в дерме. Вследствие этого, кожа, стареющая в результате УФ облучения, содержит меньше ГК, чем молодая кожа, так как происходит истощение ее клеток [Papakonstantinou E., Roth M., Karakiulakis G. Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging // Dermato-Endocrinology. -2012. - V. 4. - N 3. - P. 253-258]. Дополнительный негативный эффект от УФ облучения включает прямые воздействия на кератиноциты, такие как индукция некоторых интерлейкинов (IL) и фактора некроза опухоли-a (TNF-а), приводящие к инфильтрации кожи фагоцитами, которые секретируют эти цитокины [Снарская Е.С., Рябцева А.А., Сурикова Н.Н. Кумулятивные эффекты воздействия ультрафиолетового излучения на развитие патологии кожи и глаз // Вестник оптометрии. - 2009. - № 6. - C. 53—58]. IL-1 и TNF-a увеличивают скорость деградации протеоглиганов и ингибируют их биосинтез. TGF-P и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) оказывают противоположный эффект, индуцируя синтез протеогликанов [Kim M.S., Song H.J., Lee S.H., Lee C.K. Comparative study of various growth factors and cytokines on type I collagen and hyaluronan production in human dermal fibroblasts // Journal of cosmetic dermatology. - 2014. - V. 13. - N 1. - P. 44-51]. Уровень простагландинов и других медиаторов воспаления, таких как гистамин и лейкотриены, а также гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора также возрастает в ответ на взаимодействие с УФ. Эти провоспалительные медиаторы увеличивают проницаемость капилляров, приводя к инфильтрации и активации нейтрофилов и других фагоцитирующих клеток в коже [Muller H.K., Woods G.M. Ultraviolet Radiation Effects on the Proteome of Skin Cells // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2013. - V. 990. - P. 111-119]. Активные формы кислорода продуцируются, главным образом, фагоцитами и многоядерными лимфоцитами и являются причиной оксидативных повреждений клеточных белков, жиров, углеводов и ДНК [Clinical

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ОРЛОВА, ОКСАНА АНАТОЛЬЕВНА, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Ахаладзе Н.Г. Биологический возраст как проблема теоретической и практической медицины // Предиктивная медицина. - 2010. - № 5-6. - С. 1822.

2. Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 1. - С. 41-55.

3. Боровик Т.Э., Макарова С.Г., Дарчия С.Н. и др. Орган иммунной системы // Педиатрия. - 2010. - № 2. - С. 10-18.

4. Виноградова И.А., Илюха В.А., Юнаш В.Д., Хижкин Е.А., Унжаков А.Р., Морозов А.В. Влияние функциональной активности эпифиза и геропротекторов на возрастные изменения физической работоспособности и некоторых биохимических показателей скелетных мышц крыс // В сборнике: Физическая культура, спорт, здоровье и долголетие IV международная научная конференция, посвящённая 100-летию ЮФУ. - 2015. - С. 205-213.

5. Войцеховская М.А., Чалисова Н.И., Концевая Е.А. Влияние коротких пептидов на развитие органотипической культуры ткани кожи молодых и старых крыс // Профилактическая и клиническая медицина. — 2011. - Т. 2, № 1. -С. 110-113.

6. Вульф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Фотодерматозы и лучевой дерматит — дерматология по Томасу Фицпатрику. Атлас-справочник. - 2-ое изд. М.: «Практика», 2007. - 234 с.

7. Газитаева З.И., Чеонг Й., Линькова Н.С. и др. Молекулярная морфология кожи. Оптимизация диагностики старения и изучения пептидных геропротекторов. - Санкт-Петербург: Свое издательство, 2015. -122 с.

8. Гриценко М.А. Фибробласты в процессе развития и старения организма // The Journal of V.N.Karazin Kharkiv National University. Series: biology. - 2013. - Т. 17. - № 1056. - С. 10-16.

9. Гунин А.Г., Корнилова Н.К., Петров В.В. и др. Возрастные изменения численности и пролиферации фибробластов в коже человека // Успехи геронтологии. - 2011. - Vol. 24. - P. 43-47.

10. Гусев В.А. Свободнорадикальная теория старения в парадигме геронтологии // Успехи геронтологии. - 2000. - Вып .4. - С. 41-49.

11. Канцерогенез. Под ред. чл.-корр. РАМН проф. Заридзе Д.Г. - М.: Научный мир, 2000; 418 с.

12. Камилов Ф.Х., Муфазалова Н.А., Капулер О.М. и др. Цитокиновый дисбаланс в иммунопатогенезе псориаза // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1. - С. 1065-1071.

13. Картамышев А.И., Арнольд В.А. Врачебная косметика. - М.: Медгиз, 2005. - 302 с.

14. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин, роль и значение в возрастной патологии. - Спб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

15. Кветной И.М., Смирнова И.О., Дурнова А.О., Волкова Е.Н., Шехватова А.С., Григорьева А.А. Meso-Wharton P199: клеточная регенетация возрастной кожи как результат пептидной регуляции активности собственных стволовых клеток // Метаморфозы. - 2015. - № 10. - С. 44-48.

16. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы // Успехи геронтологии. - 1998. - Вып.2. - С. 37-42.

17. Кондакова И.В., Загребельная Г.В., Реутов В.П. Влияние пероксидных радикалов и оксида азота на пролиферирующую активность опухолевых клеток // Известия национальной академии наук Беларуси. Серия медико-биологических наук. - 2003. - №1. - С. 78-82.

18. Кряжева С.С., Снарская Е.С. Фотостарение кожи (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации для врачей. М-2010 ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.

19. Линькова Н.С., Полякова В.О., Трофимов А.В. Влияние пептидов эпифиза на функции тимуса при старении // Успехи геронтологии. - 2010. - Т. 23. - № 4. - С. 543-546.

20. Линькова Н.С., Проняева В.Е., Дудков А.В., Трофимова С.В. Молекулярные механизмы ретинопротекторного действия коротких пептидов // Российский семейный врач. - 2013. - Т. 17. - № 3. - С. 22-24.

21. Линькова Н.С., Хавинсон В.Х., Трофимов А.В., Дудков А.В. Компенсаторное действие пептидов эпифиза на органы иммунной и эндокринной систем у эпифизэктомированных крыс // Научные ведомости. -2011. - Т. 13. - № 4. - С. 81-85.

22. Льюин Б. Клетки. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. - 2011. - 951 с.

23. Миринова Л.Г. Медицинская косметология. - М.: «КРОН-ПРЕСС», 2000. - 242 с.

24. Молочков В.А., Шабалин В.Н., Кряжева С.С. Руководство по геронтологической дерматологии. - М.: МОНИКИ, 2005. - 376 с.

25. Обухова Л.К., Эммануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов // Успехи химии. - 1983. - Т. 52. - С. 353-372.

26. Огрызко Е.В., Иванов М.А. Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости кожи в Российской Федерации в 2000—2006 гг. // Росс. журн. кожн. и вен. Болезней. - 2008. - № 6. - С. 4-8.

27. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. - 3-е изд. М.: Шико, 2014. - 752 с.

28. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О. Сигнальные молекулы: место и роль в персонифицированной диагностике, лечении и профилактике социально значимых заболеваний // Молекулярная медицина. - 2012. - № 5. -С. 3-8.

29. Пинегин Б.В., Иванов О.Л., Пинегин В.Б. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза // Иммунология. - 2012. - Т. 33. -№ 4. - С. 213-219.

30. Полякова В.О., Бенберин В.В. Экспрессия ключевых регуляторных белков апоптоза и их роль в возрастной инволюции тимуса человека // Успехи геронтологии. - 2006. - № 19. - С. 28.

31. Прилепская В.Н., Богатова И.К., Радзинский В.Е. Новое в профилактике и терапии климактерического синдрома // Гинекология. - 2016. - Т. 18. - № 1. - C. 7-12.

32. Сафарова Г.Л. Демография старения: современное состояние и приоритетные направления исследований // Успехи геронтологии. - 2009. -Т. 22. - № 1. - C. 49-59.

33. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома. - М.: Медицина, 2003. - 136 с.

34. Снарская Е.С., Рябцева А.А., Сурикова Н.Н. Кумулятивные эффекты воздействия ультрафиолетового излучения на развитие патологии кожи и глаз // Вестник оптометрии. - 2009. - № 6. - C. 53—58.

35. Справочник по медицинской косметике. Под ред. А.Ф.Ахабадзе. - М.: «Медицина», 2005. - 253 с.

36. Томас П. Хебиф. Кожные болезни: диагностика и лечение. Пер. с англ.; под общим ред. акад. РАМН, проф. А.А. Кубановой. - М.: МЕД-пресс-информ, 2008. - 672 с.

37. Франк Г.А., Снарская Е.С., Завалишина Л.Э. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при базально-клеточном и метатипическом раке кожи // Архив патологии. - 2005. - № 1. - С. 12—15.

38. Хавинсон В.Х. Перспективы применения пептидных биорегуляторов для увеличения ресурса жизнедеятельности организма // Российский семейный врач. - 2013. - Т. 17. - № 3. - С. 11-13.

39. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В. Пептидная регуляция генома и старение. М: Изд-во РАМН, 2005. - 208 с.

40. Хавинсон В.Х. Пептидная регуляция старения. СПб.: Наука, 2009. - 50 с.

41. Хавинсон В.Х. Тетрапептид, обладающий геропротекторной активностью, фармакологическое средство на его основе и способ его применения. Патент РФ № 2157233 от 10.10.2000.

42. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2009. - Т. 148. - № 7. - С. 108.

43. Хавинсон В.Х., Анисимов В.Н. 35-летний опыт исследований пептидной регуляции старения // Успехи геронтологии. - 2009. - Т. 22. - № 1.

- С. 11-23.

44. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Чалисова Н.И., Дудков А.В., Концевая Е.А. Влияние коротких пептидов на экспрессию сигнальных молекул в органотипической культуре клеток эпифиза // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2011б. - № 3. - С.151-154.

45. Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Трофимов А.В. и др. Морфофункциональные основы пептидной регуляции старения // Успехи современной биологии. - 2011. - Т. 131. - № 2. - С. 115-121.

46. Хавинсон В.Х., Тарновская С.И., Линькова Н.С., Проняева В.Е., Шатаева Л.К., Якуцени П.П. Короткие пептиды, проникающие в клетку: модель взаимодействия с промоторными участками генов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - №10. - С. 391-396.

47. Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы в коррекции возрастных изменений // Эстетическая медицина. - 2010. - Т. 9. - № 4. - С. 2327.

48. Хансон К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии // Успехи геронтологии. - 1999. - Вып. 3. - С. 103-110.

49. Хейфлик Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне // Биохимия. - 1997. - Т.62. - С. 1380-1393.

50. Хмельницкий О.К., Белянин В.Л., Гринцевич И.И. и др. Морфофункциональное состояние органов иммуногенеза и надпочечников при введении препарата из тимуса (тималина) // Арх. патологии. - 1983. - Т. 45. - № 3. - С. 18.

51. Хохлов А.Н. Тестирование геропротекторов в экспериментах на клеточных культурах: за и против // Проблемы старения и долголетия. - 2009.

- Т. 18. - № 1. - С. 3236.

52. Хохлов А.Н. Эволюция термина «cellular senescence» и ее влияние на состояние современных цитогеронтологических исследований // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. 2013. № 4. С. 18-22.

53. Хохов А.Н. Клебанов А.А., Кармушаков А.Ф., Шиловский Г.А., Насонов М.М., Моргунова Г.В. Тестирование геропротекторов в экспериментах на клеточных культурах: выбор оптимальной модельной системы // Вестник Московского университета. Серия 16: Биология. - 2014. -№ 1. - С. 13-18.

54. Чайковская Е., Губанова Е. Фотостарение и биологическое старение кожи. - М.: Нувель Эстетик — «Алмаз-пресс», 2003. - № 4. - С. 44—50.

55. Чалисова Н.И., Линькова Н.С., Жекалов А.Н., Орлова А.О., Рыжак Г.А., Хавинсон В.Х. Короткие пептиды стимулируют клеточную регенерацию в коже при старении // Успехи геронтологии. - 2014. - Т. 27. - № 4. - С. 699 -703.

56. Чиркова Е.Ю., Головина М.Э., Наджарян Т.Л., Хохлов А.И. Клеточно-кинетическая модель для изучения геропротекторов и геропромоторов // Доклады Академии наук. - 1984. - Т. 278. - № 6. - С. 1474.

57. Чумаков П. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биологической химии. 2007. Т.47. С. 38-52.

58. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система // Косметика и медицина. -2001. - № 2. - С. 5—13.

59. Adatto M.A., Adatto-Neilson R.M., Morren G. Reduction in adipose tissue volume using a new high-power radiofrequency technology combined with infrared light and mechanical manipulation for body contouring // Lasers in Medical Science. - 2014. - V. 29. - N 5. - P. 1627-1631.

60. Adhoute H., Hamidou Z., Humbert P. et al. Randomized study of tolerance and efficacy of a home-use intense pulsed light (IPL) source compared to the hot-wax method // J Cosmet Dermatol. - 2010. - V. 9. - N 4. - P. 287-290.

61. Akhalaya M.Y., Maksimov G.V., Rubin A.B. et al. Molecular action mechanisms of solar infrared radiation and heat on human skin // Ageing Res Rev. - 2014. - P. 16C:1-11.

62. Alcorta D.A., Xiong Y., Phelps D. et al. Involvement of the cyclin-dependent kinase inhibitor p16 (INK4a) in replicative senescence of normal human fibroblasts // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1996. - V. 93. - N 24. - P. 1374213747.

63. Al-Khalaf H.H., Aboussekhra A. Survivin expression increases during aging and enhances the resistance of aged human fibroblasts to genotoxic stress // Age (Dordr). - 2013. - V. 35. - N 3. - P. 549-562.

64. Amano S. Possible Involvement of Basement Membrane Damage by Matrix Metalloproteinases, Serine Proteinases, and Heparanase in Skin Aging Process. Springer, 2017. - P. 149-160.

65. Amaro-Ortiz A., Yan B., D'Orazio J.A. Ultraviolet radiation, aging and the skin: prevention of damage by topical cAMP manipulation // Molecules. - 2014. -V. 19. - N 5. - P. 6202-6219.

66. Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al. BCL-2 is involved in preventing oxidant-induced cell death and in decreasing oxygen radical production // Redox Report. - 2001. - V. 6. - N 6. - P.351-362.

67. Amy R.V., Rafael A.I., Kasper D.H. et al. Age and sun exposure-related widespread genomic blocks of hypomethylation in nonmalignant skin // Genome Biology. - 2015. - V. 16. - N 1. - P. 80.

68. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects // Biogerontology. - 2010. - V. 11. - P. 139-149.

69. Baohua Y., Li L.Effects of SIRT6 silencing on collagen metabolism in human dermal fibroblasts // Cell Biol. Int. - 2012. - V. 36. - N 1. - P. 105-108.

70. Belenky I., Margulis A., Elman M. et al. Exploring channeling optimized radiofrequency energy: a review of radiofrequency history and applications in esthetic fields // Adv Ther. - 2012. - V. 29. - N 3. - P. 249-266.

71. Bernstein E.F., Chen Y.Q., Kopp J.B. et al. Longterm sun exposure alters the collagen of the papillary dermis. Comparison of sunprotected and photoaged skin by northern analysis, immunohistochemical staining, and confocal laser scanning microscopy // J Am Acad Dermatol. -1996. - V. 34. - P. 209-218.

72. Bhan C., Purohit J.P., Singh M. An Immunological Evaluation of Squamous Cell Carcinoma Oral Cavity, Pharynx and Larynx by Skin Window Test // International Journal of Scientific Reseach. - 2015. - V. 4. - N 12. - P. 188-191.

73. Biedermann T., Rocken M., Carballido J.M. TH1 and TH2 lymphocyte development and regulation of TH cell-mediated immune responses of the skin // J Invest Dermatol Symp Proc. - 2004. - V. 9. - P. 5-14.

74. Bos J.D., de Boer O.J., Tibosch E. et al. Skin-homing T lymphocytes: detection of cutaneous lymphocyteassociated antigen (CLA) by HECA-452 in normal human skin // Archives of Dermatological Research. - 1993. - V. 285. - N 4. - P. 179-183.

75. Boulter E., Estrach S., Errante A. et al. CD98hc (SLC3A2) regulation of skin homeostasis wanes with age // The journal of experimental medicine. - 2013.

- V. 210. - N 1. - P. 173-190.

76. Brash D.E. Cancer. Preprocancer // Science. - 2015. - V. 348. - N 6237. - P. 867-868.

77. Brennan M., Bhatti H., Nerusu K.C. et al. Matrix metalloproteinase-1 is the major collagenolytic enzyme responsible for collagen damage in UV-irradiated human skin // Photochem Photobiol. - 2003. - V. 78. - P. 43-48.

78. Brown S.A., Greenbaum L., Shtukmaster S. et al. Characterization of nonthermal focused ultrasound for noninvasive selective fat cell disruption (lysis): technical and preclinical assessment // Plast Reconstr Surg. - 2009. - V. 124. - N 1.

- P. 92-101.

79. Bullwinkel J., Baron-Lühr B., Lüdemann A. et al. Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells // J Cell Physiol. - 2006. - V. 206. - N 3. - P. 624-635.

80. Castelo-Branco C., Davila J. Menopause and Aging Skin in the Elderly. -Springer, 2015. - P. 345-357.

81. Clausen B.E., Stoitzner P. Functional Specialization of Skin Dendritic Cell Subsets in Regulating T Cell Responses // Front Immunol. - 2015. - V. 6. - P. 534.

82. Clinical Dermatology: Color Guide to Diagnosis and Therapy. Thomas P. Habif, M.D. Light-Related Disease and Disorders of Pigmentations. - 3rd ed.Mosby. Hanover, New Hapshire, 1996. - 608 p.

83. Costin G.E., Hearing V.J. Human skin pigmentation: melanocytes modulate skin color in response to stress // The FASEB Journal. - 2007. - V. 21. - N 4. - P. 976-94.

84. Czarnowicki T., Malajian D., Shemer A. et al. Skin-homing and systemic T-cell subsets show higher activation in atopic dermatitis versus psoriasis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2015. - V. 136. - P. 208-211.

85. Dawood M.S. The effects of ultrasound and alternating current on the laser penetration in the tissue // Lasers in Medical Science. - 2016. - V. 31. - N 31. - P. 955-964.

86. Dazard J., Gal H., Amariglio N. Genome-wide comparison of human keratinocyte and squamous cell carcinoma responses to UVB irradiation: implications for skin and epithelial cancer // Oncogene. - 2003. - V. 22. - P. 2993-3006.

87. de la Ballina L.R., Cano-Crespo S., González-Muñoz E. Amino Acid Transport Associated to Cluster of Differentiation 98 Heavy Chain (CD98hc) Is at the Cross-road of Oxidative Stress and Amino Acid Availability // J Biol Chem. -2016. - V. 291. - N 18. - P. 9700-9711.

88. Divaris M., Blugerman G., Paul M.D. Face expressive lifting (FEL): an original surgical concept combined with bipolar radiofrequency // Eur J Plast Surg. - 2014. - V. 37. - P. 69-76.

89. Donehower L.A. Does p53 affect organismal aging? // J Cell Physiol. -2002. - V. 192. - N 1.- P. 23-33.

90. Dressler J., Bachmann L., Kasper M. et al. Time dependence of the expression of ICAM-1 (CD 54) in human skin wounds // Int J Legal Med. - 1997.

- V. 110. - N 6. - P. 299-304.

91. Elman M., Harth Y. Novel multi-source phase-controlled radiofrequency technology for non-ablative and micro-ablative treatment of wrinkles, lax skin and acne scars // Laser Ther. - 2011. - V. 20. - N 2. - P. 139-144.

92. Fernandez T.L., Van Lonkhuyzen D.R., Dawson R.A. et al. Characterization of a Human Skin Equivalent Model to Study the Effects of Ultraviolet B Radiation on Keratinocytes // Tissue Eng Part C Methods. - 2014. - V. 20. - N 7. - P. 588598.

93. Fu H., Wang A., Mauro C., Marelli-Berg F. T lymphocyte trafficking: molecules and mechanisms // Frontiers in Bioscience. - 2013. - V. 18. - P. 422440.

94. Gerber P.A., Buhren B.A., Schrumpf H. et al. Mechanisms of skin aging induced by EGFR inhibitors // Supportive Care in Cancer. - 2016. - V. 24. - N 10.

- p. 4241-4248.

95. Ghosh P., Guidolin D. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effect molecular weights dependent? // Semin Arthr Rheum. - 2002. - V. 32. - N 10. - P. 10-37.

96. Glogau R.G. Physiologic and structural changes associated with aging skin. // Dermatol Clin. - 1997. - V. 15. - P. 555-559.

97. Gold M.H., Adelglass J. Evaluation of safety and efficacy of the TriFractional RF technology for treatment of facial wrinkles // J Cosmet Laser Ther. - 2014. - V. 16. - N 1. - P. 2-7.

98. Gontijo Guerra S., Vasiliadis H.M., Preville M. et al. Skin conditions in community-living older adults: prevalence and characteristics of medical care service use // J Cutan Med Surg. - 2014. - V. 18. - P. 1-9.

99. Greussing R., Hackl M., Charoentong P. et al. Identification of microRNA-mRNA functional interactions in UVB-induced senescence of human diploid fibroblasts // Eur J Dermatol. - 2014. - V.4. - N 14. - P. 224.

100. Grunebaum L.D., Baumann L.S. Nonprescription topical treatments for skin rejuvenation // Facial Plast Surg. - 2014. - V. 30. - N 1. - P. 3-11.

101. Günter R., Sabine H., Dvir A. et al. Aging is associated with highly defined epigenetic changes in the human epidermis // Epigenetics & Chromatin. - 2013. -V. 6. - P. 36.

102. Heath W.R., Carbone F.R. The skin-resident and migratory immune system in steady state and memory: innate lymphocytes, dendritic cells and T cells // Nature Immunology. - 2013. - V. 14. - P. 978-985.

103. Hijnen D., de Bruin-Weller M., Oosting B. et al. Serum thymus and activation-regulated chemokine (TARC) and cutaneous T cell-attracting chemokine (CTACK) levels in allergic diseases: TARC and CTACK are disease-specific markers for atopic dermatitis // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2004. - V. 113. - N 2. - P. 334-340.

104. Hockenbery D.M., Oltvai Z.N., Yin X.M. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis // Cell. - 1993. - V. 75. - N 2. - P. 241-251.

105. Hubbard B.A., Unger J.G., Rohrich R.J. Reversal of skin aging with topical retinoids // Plast Reconstr Surg. - 2014. - V. 133. - N 4. - P. 481e-490e.

106. Husain Z., Alster T.S. The role of lasers and intense pulsed light technology in dermatology // Clin Cosmet Investig Dermatol. - 2016. - V. 9. - P. 29-40.

107. Ikeda K., Torigoe T., Matsumoto Y. Resveratrol inhibits fibrogenesis and induces apoptosis in keloid fibroblasts // Wound repair and regeneration. - 2013. -V. 21. - N 4. - P. 616-623.

108. Ismail S.A. Long-pulsed Nd:YAG laser vs. intense pulsed light for hair removal in dark skin: a randomized controlled trial // Dermatological surgery and lasers. - 2012. - V. 166. - N 2. - P. 317-321.

109. Judith T., Todor K., Stephan W. Biomarkers for atopic dermatitis: a systematic review and meta-analysis // Current Opinion in Allergy & Clinical Immunology. - 2015. - V. 15. - N 5. - P. 453-460.

110. Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin // Eur J Dermatol. - 1998. - V. 8. - P. 539—547.

111. Kennedy J.E., Ter Haar G.R., Cranston D. High intensity focused ultrasound: surgery of the future? // Br J Radiol. - 2003. - V. 76. - N 909. - P. 590-9.

112. Kessela D., Arroyoa A.S. Apoptotic and autophagic responses to Bcl-2 inhibition and photodamage // Photochemical & Photobiological Sciences. - 2007. - V. 6. - P. 1290-1295.

113. Khavinson V.Kh., Malinin V.V. Gerontological aspects of genome peptide regulation. Basel: Karger AG, 2005. - 104 p.

114. Khavinson V.Kh., Soloviev A.Yu., Tarnovskaya S.I. et al. Mechanism of biological activity of short peptides: Cell penetration and epigenetic regulation of gene expression // Biology Bulletin Reviews. - 2013. - V. 3. - N. 6. - P. 451-455.

115. Khavinson V.Kh., Tendler S.M., Kasyanenko N.A. et al. Tetrapeptide KEDW Interacts with DNA and Regulates Gene Expression // American Journal of Biomedical Sciences. - 2015. - V. 7. - N 3. - P. 156-169.

116. Kim M.S., Song H.J., Lee S.H., Lee C.K. Comparative study of various growth factors and cytokines on type I collagen and hyaluronan production in human dermal fibroblasts // Journal of cosmetic dermatology. - 2014. - V. 13. - N 1. - p. 44-51.

117. Kimber I., Griffiths C.E.M., Basketter D.A. et al. Epicutaneous exposure to proteins and skin immune function // European Journal of Dermatology. - 2014. -V. 24. - N 1. - P. 10-14.

118. Kligman L.H. Photoaging. Manifestations, prevention, and treatment // Clin Geriatr Med. - 1989. - V. 5. - P. 235-251.

119. Koga T., Duan H., Urabe K., Furue M. Immunohistochemical localization of activated and mature CD83+ dendritic cells in granulomas of sporotrichosis // European Journal of Dermatology. - 2001. - V. 11. - N 6. - P. 527-529.

120. Korkushko O.V., Khavinson V.Kh., Shatilo V.B., Magdich L.V. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2004. - V. 137. - N 4. - P. 389.

121. Lamkanfi M., Declercq W., Berghe T.V., Vandenabeele P. Caspases leave the beaten track: caspase-mediated activation of NF-kB // J Cell Biol. - 2006. - V. 173. - N 2. - P. 165-171.

122. Lemaitre G., Stella A., Feteira J. et al. CD98hc (SLC3A2) is a key regulator of keratinocyte adhesion // J. Dermatol. Sci. - 2011. - V. 61. - P. 169-179.

123. Levesque M., Feng Y., Jones R.A., Martin P. Inflammation drives wound hyperpigmentation in zebrafish by recruiting pigment cells to sites of tissue damage // Dis Model Mech. - 2013. - V. 6. - N 2. - P. 508-515.

124. Li Y.H., Wu Y., Chen J.Z. et al. Application of a new intense pulsed light device in the treatment of photoaging skin in Asian patients // Dermatol Surg. -2008. - V. 34. - N 11. - P. 1459-1464.

125. Li Y., Lei D., Swindell W.R. Age-Associated Increase in Skin Fibroblast-Derived Prostaglandin E2 Contributes to Reduced Collagen Levels in Elderly Human Skin // J Invest Dermatol. - 2015. - V.135. - N 9. - P. 2181-2188.

126. Li X., Miao X., Wang H. The tissue dependent interactions between p53 and Bcl-2 in vivo // Oncotarget. - 2015. - V. 6. - N 34. - P. 35699-35709.

127. Lichtman M.R., Otero-Vinas M., Falanga V. Transforming growth factor beta (TGF-P) isoforms in wound healing and fibrosis // Wound repair and regeneration. - 2016. - V. 24. - N 2. - P. 215-222.

128. Lim W.C. Activation of regulatory T cells by endothelial cells in inflammatory skin disease. Doctoral Thesis, 2015. - 356 p.

129. Ljungman M., Lane D.P. Transcription - guarding the genome by sensing DNA damage // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - V. 4. - N 9. - P. 727-737.

130. Longo C., Casari A., Beretti F. Skin aging: In vivo microscopic assessment of epidermal and dermal changes by means of confocal microscopy // JAAD. -2013. - V. 68. - N 3. - P. 73-82.

131. Lorencini M., Brohem C.A., Dieamant G.C. et al. Active ingredients against human epidermal aging // Ageing Res Rev. - 2014. - P. S1568-1637.

132. Loriaux M., Hoffmann A. A Protein Turnover Signaling Motif Controls the Stimulus-Sensitivity of Stress Response Pathways // PLoS Comput. Biol. 2013. Vol. 9. № 2. P. 1-12.

133. Lowes M.A., Suarez-Farinas M., Krueger J.G. Immunology of Psoriasis // Annu Rev Immunol. - 2014. - V. 32. - P. 227-255.

134. Lubkowska B., Grobelna B., Mackiewicz Z. Synthesis of a-collagen fragments and research of their influence on the degree of hydration of a model of epidermis // Postepy Dermatol Alergol. - 2013. - V. 30. - N 1. - P. 6-12.

135. Makpol S., Abdul Rahim N., Hui C.K. et al. Inhibition of mitochondrial cytochrome c release and suppression of caspases by gamma-tocotrienol prevent apoptosis and delay aging in stress-induced premature senescence of skin fibroblasts // Oxid Med Cell Longev. - 2012. - P. 785743.

136. McCord R.A., Michishita E., Hong T., et al. SIRT6 stabilizes DNA-dependent Protein Kinase at chromatin for DNA double-strand break repair // Aging (Albany NY). - 2009. - V.1. - N 1. - P. 109-121.

137. Mehul B., Asselineau D., Bernard D. et al. Gene expression profiles of three different models of reconstructed human epidermis and classical cultures of keratinocytes using cDNA arrays // Arch Dermatol Res. - 2004. - V. 296. - P. 14556.

138. Mercurio D.G., Wagemaker T.A.L., Alves V.M. et al. In vivo photoprotective effects of cosmetic formulations containing UV filters, vitamins, Ginkgo biloba and red algae extracts // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2015. - V. 153. - P. 121-126.

139. Miller D.L. Overview of experimental studies of biological effects of medical ultrasound caused by gas body activation and inertial cavitation // Prog Biophys Mol Biol. - 2007. - V. 93. - N 1-3. - P. 314-330.

140. Miranda A.F., Kenneth W.M., Peter E., Howard I.M. Characteristics of the Aging Skin // Advances in Wound Care. - 2013. V. 2. - N 1. P. 5-10.

141. Muller H.K., Woods G.M. Ultraviolet Radiation Effects on the Proteome of Skin Cells // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2013. - V. 990. -P. 111-119.

142. Moorchung N., Vasudevan B., Kumar S.D., Muralidhar A. Expression of apoptosis regulating proteins p53 and bcl-2 in psoriasis // Indian journal of pathology and microbiology. - 2015. - V. 58. - N 4. - P. 423-426.

143. Munoz-Espin D., Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology // Nature reviews Molecular cell biology. - 2014. - V. 15. - P. 482-496.

144. Orringer J.S., Hammerberg C., Hamilton T. et al. Molecular effects of photodynamic therapy for photoaging // Arch Dermatol. - 2008. - V. 144. - N 10. -P. 1296-1302.

145. Pai G.S., Bhat P.S., Mallya H. et al. Safety and efficacy of low-fluence, high-repetition rate versus high-fluence, low-repetition rate 810-nm diode laser for permanent hair removal. A split-face comparison study // J Cosmet Laser Ther. -2011. - V. 13. - N 4. - P. 134-137.

146. Pandel R., Poljsak B., Godic A., Dahmane R. Skin Photoaging and the Role of Antioxidants in Its Prevention // ISRN Dermatology. - 2013. - V. 2013: 930164.

147. Patroi I., Annessi G., Girolomoni G. Mid-dermal elastolysis: a clinical, histologic, and immunohistochemical study of 11 patients // J Am Acad Dermatol.-2003. - V. 4. - N 6. - P. 846-851.

148. Palumbo P., Cinque B., Miconi G. et al. Biological effects of low frequency high intensity ultrasound application on ex vivo human adipose tissue // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2011. - V. 24. - N 2. - P. 411-422.

149. Papakonstantinou E., Roth M., Karakiulakis G. Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging // Dermato-Endocrinology. - 2012. - V. 4. - N 3. - P. 253258.

150. Pickart L., Vasquez-Soltero J.M., Margolina A. GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration // BioMed Research International. - 2015. - V. 2015. - P. 648108.

151. Pober J.S., Sessa W.C. Inflammation and the Blood Microvascular System // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2014. - V. 7. - N 1:a016345.

152. Pratsinis H., Armatas A., Dimozi A. et al. Paracrine anti-fibrotic effects of neonatal cells and living cell constructs on young and senescent human dermal fibroblasts // Wound Repair Regen. - 2013. - V. 21. - N 6. - P. 842-851.

153. Prescott S.L., Macaubas C., Smallacombe T. et al. Development of allergen-specific T-cell memory in atopic and normal children // The Lancet. - 1999. - V. 353. - N 9148. - P. 196-200.

154. Pricea R.D., Berryc M.G., Navsariab H.A. Hyaluronic acid: the scientific and clinical evidence // Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery. -2007. - V. 60. - N 10. - P. 1110-1119.

155. Prignano F., Ricceri F., Bonan P. et al. Induction of apoptosis by fractional CO2 laser treatment // J Cosmet Laser Ther. - 2012. - V. 14. - N 6. - P. 267-271.

156. Rahmanzadeh R., Huttmann G., Gerdes J., Scholzen T. Chromophore-assisted light inactivation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis // Cell Prolif. - 2007. - V. 40. - N 3. - P. 422-430.

157. Ramot Y., Paus R. Harnessing neuroendocrine controls of keratin expression: A new therapeutic strategy for skin diseases? // BioEssays. - 2014. -V. 36. - N 7. - P. 672-686.

158. Ratz-Lyko A., Arct J., Pytkowska K. Methods for evaluation of cosmetic antioxidant capacity // Skin Res Technol. - 2012. - V. 18. - N 4. - P. 421-430.

159. Raulin C., Greve B., Grema H. IPL technology: a review // Lasers Surg Med. - 2003. - V. 32. - N 2. - P. 78-87.

160. Ravanti L., Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in wound repair (review) // Int J Mol Med. - 2000. - V. 6. - P. 391-407.

161. Régnier M., Schmidt R, Bernerd F. Gene expression profiles of three different models of reconstructed human epidermis and classical cultures of keratinocytes using cDNA arrays // Arch Dermatol Res. - 2004. - V. 296. - P. 14556.

162. Ressler S., Bartkova J., Niederegger H. et al. p16INK4A is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin // Aging Cell. - 2006. - V. 5. - N 5. - P. 379-389.

163. Robson C.N., Gnanapragasam V., Byrne R.L. et al. Transforming growth factor-beta1 up-regulates p15, p21 and p27 and blocks cell cycling in G1 in human prostate epithelium // J Endocrinol. - 1999. - V. 160. - N 2. - P. 257-266.

164. Rodriguez-Martin M., Martin-Ezquerra G., Man M.Q. et al. Expression of epidermal CAMP changes in parallel with permeability barrier status // J Invest Dermatol. - 2011. - V. 131. - N 11. - P. 2263-2270.

165. Romagnani S. T-cell subsets (Th1 versus Th2) // Annals of Allergy, Asthma & Immunology. - 2000. - V. 85. - N 1. - P. 9-18.

166. Roussy G., Willmann B. Look at European RF industrial applications // J Microw Power Electromagn Energy. - 2001. - V. 36. - N 4. - P. 251-256.

167. Ruiz A., Rivero M. Clinical Evaluation of Intense Pulsed Light vs. Combined Treatment of Intense Pulsed Light and NDYAG Laser for Facial Rejuvenation in Latin American Women // Journal of Pigmentary Disorders. -2014. - V. 1. - N 6. - P. 142.

168. Santos M.S., Leka L.S., Ribaya-Mercado J.D. et al. Short- and long-term beta-carotene supplementation do not influence T cell-mediated immunity in healthy elderly persons // Am J Clin Nutr. - 2007. - V. 66. - N 4. - P. 917-924.

169. Sathish P.B. Efficacy and Safety of Long Pulsed Neodymium-Doped Yitrium Aluminium Garnet Laser for Hair Reduction in Patients of Skin of Colour // International Journal of Contemporary Medical Research. - 2016. - V. 3. - N 5.

- P. 1389-1391.

170. Seifert A.W., Voss S.R. Revisiting the relationship between regenerative ability and aging // BMC Biology. - 2013. - V. 11. doi: 10.1186/1741-7007-11-2.

171. Seite S., Moyal D., Verdier M.P. et al. Accumulated p53 protein and UVA protection level of sunscreens // Photodermatol Photoimmunol Photomed. - 2000.

- V. 16. - P. 3-9.

172. Silva J.G.M., Filoni E., Fitz F.F. Physical therapy in the treatment of body aesthetics dysfunctions-literature review // Manual Therapy, Posturology & Rehabilitation Journal. - 2014. - V. 12. - P. 220-230.

173. Slominski A.T., Zmijewski M.A., Skobowiat C. et al. Biogenic Amines in the Skin // Advances in Anatomy, Embryology and Cell Biology. - V. 212. - P. 726.

174. Tadini K.A., Mercurio D.G., Campos P.M. Acetyl hexapeptide-3 in a cosmetic formulation acts on skin mechanical properties - clinical study // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - V. 51. - N 4. - P. 901909.

175. Tanemura A., Yang L., Yang F. et al. An immune pathological and ultrastructural skin analysis for rhododenol-induced leukoderma patients // Journal of Dermatological Science. - 2015. - V. 77. - N 3. - P. 185.

176. Theoharides T.C., Stewart J.M., Taracanova A. Neuroendocrinology of the skin // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. - 2016. V. 17. - P. 1-8.

177. Thomas A.R., Howard Y.C. Aging, Rejuvenation, and Epigenetic Reprogramming: Resetting the Aging Clock // Cell. - 2012. - V. 148. - N 1-2. - P. 46-57.

178. Thornton M.J. Estrogens and aging skin // Dermato-Endocrinology. - 2013. - V. 5. - N 2. - P. 264-270.

179. Tomkova H., Fujimoto W., Arata J. Expression of the bcl-2 homologue bax in normal human skin, psoriasis vulgaris and non-melanoma skin cancers // European Journal of Dermatology. - 1998. - V. 8. - N 4. - P. 256-260.

180. Unver N., Freyschmidt-Paul P., Hörster S. et al. Alterations in the epidermal-dermal melanin axis and factor XIIIa melanophages in senile lentigo and ageing skin // Br J Dermatol. - 2006. - V. 155. - N 1. - P. 119-128.

181. Vandooren J., Van den Steen P.E., Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9): the next decade // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 2013. - V. 48. - N 3. - P. 222-272.

182. Vestergaard C., Johansen C., Otkjaer K. Tumor necrosis factor-a-induced CTACK/CCL27 (cutaneous T-cell-attracting chemokine) production in keratinocytes is controlled by nuclear factor kB // Cytokine - 2005. - V. 29. - N 2. - P. 49-55.

183. Voelcker V., Gebhardt C., Averbeck M. et al. Hyaluronan fragments induce cytokine and metalloprotease upregulation in human melanoma cells in part by signaling via TLR4 // Exp Dermatol. - 2008. - V. 17. - P. 100-107.

184. Wanitphakdeedecha R., Iamphonrat T., Thanomkitti K. Treatment of abdominal cellulite and circumference reduction with radiofrequency and dynamic muscle activation // Journal of Cosmetic and Laser Therapy. - 2015. - V. 17. - N 5. - P. 246-251.

185. Weiss R.A. Noninvasive Radio Frequency for Skin Tightening and Body Contouring // Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery. - 2013. - V. 32. - N 1. - P. 9-17.

186. Wenzel J., Worenkamper E., Freutel S. et al. Enhanced type I interferon signalling promotes Th1-biased inflammation in cutaneous lupus erythematosus // The Journal of Patology. - 2005.- V. 205. - N 4. - P. 435-442.

187. Witting M., Boreham A., Brodwolf R. et al. Interactions of Hyaluronic Acid with the Skin and Implications for the Dermal Delivery of Biomacromolecules // Mol. Pharmaceutics. - 2015. - V. 12. - N 5. - P.1391-1401.

188. Wood G.S. Lymphocyte Activation in Cutaneous T-Cell Lymphoma // Journal of Investigative Dermatology. - 1993. - V.105. - P. 105S-109S.

189. Wong V.W., Garg R.K., Sorkin M. et al. Loss of keratinocyte focal adhesion kinase stimulates dermal proteolysis through upregulation of MMP9 in wound healing // Ann Surg. - 2014. - Vol. 260. - N 6. - P. 1138-1146.

190. Wong M.T., Ong D.E.H., Lim F.S.H. et al. A High-Dimensional Atlas of Human T Cell Diversity Reveals Tissue-Specific Trafficking and Cytokine Signatures // Immunity. - 2016. - V. 45. - N 2. - P. 442-456.

191. Wulf H.C., Sandby-M0ller J., Kobayasi T., Gniadecki R. Skin aging and natural photoprotection // Micron. - 2004. - V. 35. - N 3. - P. 185-191.

192. Xue S.N., Lei J., Lin D.Z. et al. Changes in biological behaviors of rat dermal fibroblasts induced by high expression of MMP9 // World J Emerg Med. -2014. - V. 5. - N 2. - P. 139-143.

193. Yao C., Lee D.H., Oh J.H. Poly(I:C) induces expressions of MMP-1, -2, and -3 through various signaling pathways including IRF3 in human skin fibroblasts // Journal of Dermatological Science. - 2015. - V. 80. - N 1. - P. 54-69.