Молекулярно-генетические и физиолого-эмбриологические аспекты технологии получения трансгенных кроликов-продуцентов биологически активных веществ человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Тевкин, Сергей Иванович

• Тевкин, Сергей Иванович
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тевкин, Сергей Иванович

Введение.

1.Обзор литературы.

1.1 Трансгенные кролики - источники биологически активных рекомбинант-ных белков и модели болезней человека.

1.2. Основные способы введения генно-инженерных конструкций в эмбрионы животных.

1.3. Эффективность интеграции трансгена в геном млекопитающих.

2. Материалы и методы исследований.

2.1. Получение кроличьих эмбрионов.

2.2. Генно-инженерные конструкции использованные в работе.

2.3. Получение культуральной среды, содержащей ретровирусную конструк-цю.

2.4. Микроинъекция генно-инженерных конструкций в зиготы.

2.5. Культивирование кроличьих эмбрионов in vitro.

2.6. Трансплантация эмбрионов самкам-реципиентам.

2.7. Определение интеграции трансгена в геном эмбрионов и рождённого потомства.

3. Результаты собственных исследований.

3.1. Изучение факторов, влияющих на эффективность получения потомства кроликов из зигот, микроинъецированных различными генно-инженерными конструкциями.

3.1.1 Суперовуляция у крольчих доноров эмбрионов разных пород и разного возраста.

3.1.2. Приживляемость эмбрионов в организме крольчих-реципиентов в зависимости от числа трансплантированных зигот, микроинъецированных генно-инженерными конструкциями.

3.1.3. Влияние породы и возраста крольчих-реципиентов на сукрольность и приживляемость эмбрионов.

3.2. Влияние микроинъекции в перивителлиновое пространство зигот культу-ральной среды, содержащей генно-инженерную конструкцию, встроенную в ретровирусный вектор, на жизнеспособность эмбрионов и интеграцию трансгена в геном первичных трансгенных кроликов.

3.2.1. Приживляемость эмбрионов, развившихся из зигот, микроинъеци-рованных генно-инженерной конструкцией aSl-Cn-hG-CSF, встроенной в ретровирусный вектор, и интеграция трансгена в геном рожденных кроликов.

3.2.2. Передача трансгена потомству первичными трансгенными животными, полученными с использованием генно-инженерной конструкции, встроенной в ретровирусный вектор.

3.3. Изучение возможности получения трансгенных кроликов при введении рет-ровирусной конструкции в перивителлиновое пространство яйцеклеток, находящихся на стадии метафазы II.

3.3.1. Приживляемость эмбрионов при трансплантации крольчихам-донорам извлечённых у них зигот (метод донор-реципиент).

3.3.2. Изучение возможности получения трансгенных животных при введении генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, в ещё неоплодотворённые яйцеклетки, извлечённые из яйцеводов крольчих, осеменённых самцом.

3.4. Влияние микроинъекции в пронуклеусы зигот различных плазмидных генно-инженерных конструкций на жизнеспособность кроличьих эмбрионов и частоту интеграции трансгена в геном рождённого потомства.

3.4.1. Влияние различных плазмидных генно-инженерных конструкций на жизнеспособность кроличьих эмбрионов и частоту интеграции трансгена на стадии эмбриона.

3.4.2. Приживляемость эмбрионов, микроинъецированных плазмидными генно-инженерными конструкциями, в организме самок-реципиентов и частота интеграции трансгена в геном рожденного потомства.

3.5. Влияние микроинъекции в пронуклеусы кроличьих зигот плазмидной генно-инженерной конструкции совместно с рестриктазой на жизнеспособность и интеграцию трансгена в геном эмбрионов.

3.5.1. Влияние совместной микроинъекции плазмидной генно-инженерной конструкции с рестриктазой Xbal на жизнеспособность кроличьих эмбрионов и частоту интеграции трансгена, определенную на стадии бла-стоцисты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и физиолого-эмбриологические аспекты технологии получения трансгенных кроликов-продуцентов биологически активных веществ человека»

Получение трансгенных животных, продуцирующих с молоком биологически активные вещества лекарственного назначения, считается в настоящее время одним из наиболее быстро окупаемых направлений трансгенной технологии, разработке которого уделяется наибольшее внимание. Принципиальная возможность получения трансгенных животных, продуцирующих с молоком биологически активные вещества белковой природы, обусловлена механизмом тканеспецифической экспрессии трансгена в клетках секреторного эпителия молочной железы, определяемой регуляторными последовательностями генов основных белков молока, используемых в качестве промоторов при создании генно-инженерных конструкций.

Среди биологически активных веществ, имеющих терапевтическое значение, наибольшее внимание исследователей привлекают: колониестимули-рующие факторы, интерлейкины, антитромбин, урокиназа, эритропоэтин, фактор некроза опухолей и другие. Получение белков этого класса с помощью рекомбинантных бактерий в ряде случаев принципиально невозможно из-за неспособности прокариот осуществлять сложные посттрансляционные модификации синтезируемых белков (гликозилирование, карбоксилирование и др.), которые в совокупности обеспечивают функциональную активность этих белков.

Разработанные в настоящее время технологии получения некоторых лекарственных биологически активных веществ на основе использования культур клеток млекопитающих животных, которые способны в определенной степени осуществлять посттрансляционные модификации белков, являются слишком трудоемкими и дорогостоящими. Расчеты, основанные на результатах первых экспериментов, свидетельствуют, что разработка технологии получения трансгенных животных, продуцирующих лекарственные биологически активные вещества с молоком, позволит решить проблему более быстрыми темпами и с наименьшими затратами. Эти животные-суперпродуценты могут стать высокоэффективными экологически чистыми биофабриками по производству биологически активных веществ, необходимых для медицины и сельского хозяйства по несравненно низкой себестоимости. Кроме того, получение этих веществ из молока позволит устранить опасность заражения их вирусами гепатита, СПИДа и др., которая существует при традиционной технологии получения этих веществ из тканей человека.

В связи с тем, что некоторые лекарственные вещества имеют высокую биологическую активность и малые терапевтические дозы, а потребности их на мировом рынке исчисляются в граммах. Многие исследователи приходят к выводу, что очень удобным объектом для получения с молоком высокоактивных лекарственных веществ белковой природы является кролик. Основными достоинствами кролика для технологии получения суперпродуцентов биологически активных веществ с молоком являются его высокая скоро-плодность и одноразовое кормление крольчихами своего потомства, в результате которого от крольчихи можно получать до 150-200 мл молока в сутки. Исходя из этих соображений, возникает необходимость в разработке эффективной технологии получения трансгенных кроликов, продуцирующих с молоком биологически активные вещества лекарственного назначения.

Для получения трансгенных животных наиболее широко используется метод микроинъекции плазмидных генно-инженерных конструкций в пронук-леусы зигот. Однако, при использовании этого метода общая эффективность переноса генов остается на низком уровне. По современным представлениям низкая эффективность получения трансгенных сельскохозяйственных животных обусловлена низкой частотой интеграции рекомбинантных конструкций в геном животных и снижением жизнеспособности зигот, микроинъеци-рованных различными генно-инженерными конструкциями, в организме животных-реципиентов.

В значительной степени эффективность технологии получения трансгенных животных зависит от жизнеспособности и приживляемости зигот, подвергнутых различным процедурам, связанным с введением в их пронуклеусы генно-инженерных конструкций.

В настоящее время при получении трансгенных кроликов исследователи используют отдельные этапы технологии трансплантации эмбрионов поздних стадий развития, разработанной ранее для изучения некоторых вопросов биологии развития. Однако применительно к технологии получения трансгенных животных к этим этапам предъявляются значительно более жесткие требования в связи с тем, что в этой технологии используются эмбрионы на стадии зиготы, которая имеет продолжительность всего 6-8 часов. В связи с этим для разработки эффективной технологии получения трансгенных кроликов микроинъекционным методом, необходимы исследования по изучению влияния различных факторов на жизнеспособность и приживляемость зигот, микроинъецированных генно-инженерными конструкциями.

Одним из факторов, значительно снижающих эффективность технологии получения трансгенных животных, является низкий уровень интеграции чужеродных генов в геном хозяина. Это обстоятельство вынуждает использовать для получения одного трансгенного животного большое количество эмбрионов на стадии зиготы и большое число реципиентов, что значительно удорожает технологию.

Поиск путей, способствующих повышению интеграции рекомби-нантных ДНК в геном эмбрионов и рожденного потомства, является одной из главных проблем при разработке технологии трансгеноза.

Существует мнение, что использование генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусные вектора, является одним из направлений, с помощью которого возможно повышение частоты интеграции трансгена в геном животных. Однако вопрос о характере интеграции этих конструкций в геном эмбрионов и рождённого потомства остаётся ещё недостаточно изученным.

Поэтому возникает необходимость в изучении влияния генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, на жизнеспособность инъецированных эмбрионов, а также в изучении характера интеграции трансгена в геном первичных трансгенных животных.

Современные достижения цитогенетики дают основание полагать, что встраивание чужеродной ДНК происходит в местах естественных разрывов хромосомной ДНК хозяина. Вследствие этого возникло предположение, что при микроинъекции в пронуклеусы зигот вместе с генно-инженерными конструкциями рестриктаз, с помощью которых осуществлялось вырезание этих конструкций из плазмиды, может способствовать разрезанию хромосомной ДНК с образованием липких концов комплементарных липким концам вводимой генно-инженерной конструкции. В результате чего может возрасти вероятность встраивания генно-инженерной конструкции.

Исходя из вышеизложенного, для повышения эффективности технологии получения трансгенных животных необходимо изучение факторов, влияющих на интеграцию трансгена в геном хозяина и на жизнеспособность эмбрионов, инъецированных генно-инженерными конструкциями, при получении трансгенных животных.

Цель и задачи исследований

Целью настоящей работы являлось изучение жизнеспособности эмбрионов и характера интеграции трансгена в геном кроликов при введении в зиготы различных генно-инженерных конструкций.

Для достижения поставленной цели считали необходимым решить следующие задачи:

- изучить влияние некоторых физиолого-эмбриологических факторов на жизнеспособность и приживляемость зигот, микроинъецирован-ных различными генно-инженерными конструкциями;

- изучить влияние генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, на жизнеспособность кроличьих эмбрионов, при введении этих конструкций в перивителлиновое пространство зигот;

- исследовать частоту и характер интеграции в геном эмбрионов и рожденного потомства генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, при введении их в перивителлиновое пространство зигот;

- изучить влияние микроинъекции в пронуклеусы зигот плазмидных конструкций на жизнеспособность эмбрионов и частоту интеграции трансгена в геном животных.

Научная новизна исследований

Получены трансгенные кролики с интегрированным геном грануло-цит-колониестимулирующего фактора человека под промотором гена сь^У-казеина крупного рогатого скота путем микроинъекции в перивителлиновое пространство зигот генно-инженерной конструкции, встроенной в ретровирусный вектор {Rv-aSl-Cn-hG-CSF). Изучен характер интеграции этой конструкции в геном рожденного потомства кроликов и передача трансгена по наследству. Установлено, что при введении ретровирус-ной конструкции в перивителлиновое пространство зигот интеграция трансгена носит мозаичный характер.

Получены трансгенные кролики, несущие ген лактоферрина человека под контролем регуляторных элементов гена а5/-казеина и /?-лактоглобулина крупного рогатого скота {aSi-Cn-hLf и fiLg-hLf), путем микроинъекции в пронуклеусы зигот плазмидных генно-инженерных конструкций. Изучена частота интеграции в геном эмбрионов и рожденного потомства кроликов генно-инженерных конструкций aSj-Cn-hLf и fiLg-hLf человека при введении их в пронуклеусы зигот.

Практическая значимость

Результаты исследований, о влиянии генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, на жизнеспособность эмбрионов, частоту и характер интеграции трансгена в геном рожденного потомства могут быть использованы в работах по получению трансгенных животных с целью повышения общей эффективности технологии трансгено-за. Результаты исследований, полученные в экспериментах по совместному введению в пронуклеусы зигот рестриктазы Xbal с генно-инженерной конструкцией, могут быть использованы для дальнейшей разработки способов, повышающих частоту интеграции трансгена в геном животных. Данные по развитию кроличьих зародышей после различных эмбриоин-женерных манипуляций могут быть использованы при разработке технологии трансгеноза и при проведении исследований в области экспериментальной эмбриологии млекопитающих.

Положения, выносимые на защиту

1. Микроинъекция в перивителлиновое пространство зигот генно-инженерных конструкций, встроенных в ретровирусный вектор, способствует увеличению частоты интеграции трансгена в геном эмбрионов и рожденного потомства, по сравнению с введением плазмидных конструкций в пронуклеусы зигот, но интеграция трансгена в геном первичных трансгенных кроликов при этом носит мозаичный характер.

2. При микроинъекции в пронуклеусы кроличьих зигот плазмидных генно-инженерных конструкций /3Lg-hLf и aSrCn-hLf частота интеграции трансгена в геном первичного рождённого потомства кроликов достоверно ниже, чем частота интеграции в эмбрионы, определённая на стадии бластоцисты.

3. Крольчихи в возрасте до 2-х лет лучше реагируют на гормональную обработку при вызывании суперовуляции и являются лучшими реципиентами для трансплантации зигот, микроинъекцированных генно-инженерными конструкциями.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Тевкин, Сергей Иванович

5. ВЫВОДЫ

1. Крольчихи пород шиншилла, калифорнийский и серебристый в возрасте до двух лет лучше реагируют на гормональную обработку при вызывании суперовуляции, по сравнению с крольчихами породы белый великан. Крольчихи этих же пород в возрасте до двух лет являются лучшими реципиентами для трансплантации зигот, микроинъецированных генно-инженерными конструкциями.

2. Приживляемость эмбрионов кролика, развившихся из зигот, инъецированных в перивителлиновое пространство генно-инженерной конструкцией, встроенной в ретровирусный вектор, колебалась от 20% до 48% в расчете на всех реципиентов и от 28% до 48% в расчете на сукрольных реципиентов в зависимости от числа трансплантированных зигот. Частота интеграции в геном рожденного потомства гена гранулоцит-колониестимулирующего фактора человека под промотором aSl-казеина крупного рогатого скота, встроенного в ретровирусный вектор, составила 19,5%.

3. Интеграция трансгена в геном первичных трансгенных кроликов, полученых в результате микроинъекции в перивителлиновое пространство зигот генно-инженерной конструкции, встроенной в ретровирусный вектор, носила мозаичный характер.

4. Трансплантация крольчихам-донорам не оплодотворённых яйцеклеток, извлечённых из яйцеводов этих же крольчих, через 12,5-14,0 часов после введения им ХГч и через 0,5-2 часа после осеменения их самцами, не приводит к сукрольности этих крольчих.

5. Совместное введение в пронуклеусы кроличьих зигот генно-инженерной конструкции fiLg-hG-CSF с рестриктазой у Xbal не привело к увеличению частоты интеграции трансгена в геном эмбрионов.

6. Частота интеграции плазмидных генно-инженерных конструкций {aSi-Cn-hLf и fiLg-hLf), микроинъецированных в пронуклеусы зигот, определенная в геноме кроличьих бластоцист, развившихся in vitro, составила

30% и 10,4%, соответственно. Частота интеграции трансгена в геном рожденного потомства составила для гена лактоферрина под промотором гена aSy-казеина крупного рогатого скота — 16,6% и под промотором /?-лактоглобулина - 5%, при использовании для ПЦР-анализа праймеров на часть структурного гена и участок регуляторной области.

7. Получены трансгенные кролики с интегрированными в их геном нуклеотидными последовательностями гена лактоферрина человека под промотором гена aSl-казеина и гена /?-лактоглобулина крупного рогатого скота, путем микроинъекции в пронуклеусы кроличьих зигот плазмидных генно-инженерных конструкций.

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. В работах по получению трансгенных кроликов в качестве реципиентов для трансплантации зигот, микроинъецированных различными генно-инженерными конструкциями, наиболее целесообразно использовать крольчих пород калифорнийская, шиншилла и серебристый в возрасте до двух лет, а в качестве доноров эмбрионов крольчих тех же пород, в возрасте одного года.

2. Наиболее целесообразно пересаживать крольчихам-реципиентам от 30 до 40 зигот, микроинъецированных в пронуклеус плазмидными генно-инженерными конструкциями, и от 8 до 13 зигот, микроинъецированных в перивителлиновое пространство генно-инженерными конструкциями, встроенными в ретровирусный вектор.

3. Созданные во ВНИИФБиП генно-инженерные конструкции, включающие нуклеотидные последовательности гена лактоферрина человека, под контролем регуляторных элементов генов с^-казеина и /?-лактоглобулина крупного рогатого скота {cxSj-Cn-hLf и fiLg-hLf) рекомендуем для использования в работах по получению трансгенных животных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тевкин, Сергей Иванович, 2009 год

1. Адаме, Р. Методы культуры клеток для биохимиков / Р. Адаме. — М.: Мир, 1983.-263 с.

2. Андреева, JI.E. Влияние различных манипуляций, используемых для трансгеноза на развитие мышей / JI.E. Андреева, И.А. Серова // Онтогенез. -1992. -Т. 23, №6. С. 637-643.

3. Вирусология: в 3 т. / отв. ред.: Б. Филдс, Д. Найп. М.: Мир, 1989. -1 т.

4. Гены и геномы: в 2 т. / М. Сингер, П. Берг. М.: Мир, 1998. - 1 т.

5. Гловер, Д. Клонирование ДНК. Методы / Д. Гловер. М.: Мир, 1988. -538 с.

6. Гловер, Д. Новое в клонировании ДНК. Методы / Д. Гловер. — М.: Мир, 1989.-368 с.

7. Езерский, В.А. Получение плазмиды, содержащей структурный ген лактоферрина человека под контролем регуляторных элементов гена asl-казеина быка / В.А. Езерский, Л.Б. Иванова, В.Г. Шевченко // Труды ВНИ-ИФБиП. Боровск, 2004. - Т. 43. - С. 52-67.

8. Зиновьева, Н.А. Получение и молекулярно-генетический анализ трансгенных кроликов с тканеспецифическими для молочной железы генными конструкциями: автореф. дис.канд. биол. наук: 03.00.13 / Зиновьева Наталья Анатольевна. Дубровицы, 1994.-25 с.

9. Зиновьева, Н.А. Трансгенные животные и возможности их использования / Н.А. Зиновьева, Л.К. Эрнст, Г. Брем. ВИЖ, 2001. - 128 с.

10. Козикова, ЛВ. Структурно-функциональная организация хромосом и изменение генома у трансгенных сельскохозяйственных животных: автореф. дис.д-ра биол. наук: 03.00.15 / Козикова Лариса Васильевна. — Санкт-Петербург, 2005. 35 с.

11. Кузнецов, А.В. Попытки получения трансгенных животных с помощью подвижных векторов / А.В. Кузнецов, И.В. Кузнецова // Генноинже-нерные сельскохозяйственные животные. М., 1995. - №1. — С. 173-180.

12. Льюин, Б. Гены / Б. Льюин. М.: Мир, 1987. - 544 с.

13. Магда, И.И. Оперативная хирургия / И.И. Магда. М.: Агропромиз-дат, 1990.-333 с.

14. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис. М.: Мир, 1984.-479 с.

15. Молекулярная клиническая диагностика. Методы / под. ред. С. Хер-рингтона, Дж. Макги. М.: Мир, 1999. - 558 с.

16. Никитин, В.А. Техника изготовления микроинструментов для исследования клеток под микроскопом / В.А. Никитин. — Пущино.: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1986.- 123 с.

17. Общая вирусология / С. Лурия, Дж. Дарнел, Д. Балтимор, Э.- М. Кэм-пбелл; под ред. Ю.З. Гендона. М.: Мир, 1981. - 680 е.: ил.

18. Плохинский, Н.А. Биометрия / Н.А. Плохинский. Новосибирск.: СО АН СССР, 1961.-364 с.

19. Рябых, В.П. Эффективность получения потомства кроликов из зигот, микроинъецированных генно-инженерными конструкциями / В.П. Рябых, Е.Г. Сапунова, Т.П. Трубицина, Л.И. Маркина II Труды ВНИИФБиП. Боровск, 1999. - Т. 28. - С. 546-549.

20. Шишиморова, М.С. Частота интеграций генно-инженерных конструкций при различных способах введения их в эмбрионы: автореф. дис.канд. биол. наук: 03.00.23 / Шишиморова Мария Сергеевна. Боровск, 2003. - 27 с.

21. Шумаков, В.И. Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы / В.И. Шумаков, В.Н. Блюмкин, Н.Н. Скалецкий и др. М.: Канон, 1995.-383 с.

22. Adams, С.Е. Studies on prenatal mortality in the rabbit, Oryctolagus cuniculus: the effect of transferring varying numbers of eggs / C.E. Adams // J. Endocrinology. 1962. - Vol. 24. - P. 471-490.

23. Adams, C.E. The influence of advanced maternal age on embryo survival in the rabbit / C.E. Adams // Proc. Vth. Int. Congr. Anim. Reprod. A.I. Trento. — 1964.-Vol. 2.-P. 305-308.

24. Aguerre, A. Expression of human erythropoetin transgenic and of the endogenous WAP gene in the mammary gland of transgenic rabbit during gestating and lactation / A. Aguerre, N. Castro-Palomino // Transgenic Res. -1998. Vol. 7. — P. 311—317.

25. Aigner, B. Expression of the murinewild-type tyrosinasegene in ransgenic rabbits / B. Aigner, U. Besenfelder, I. Seregi // Transgenic Res. 1996. - Vol. 5. -P. 405-411.

26. Anderson, G.B. Isolation and of embryonic stem cells from livestock species / G.B. Anderson // Animal Biotech. 1992. - Vol. 3. - P. 165-175.

27. Auerbach, A.B. Strain-dependent differences in the efficiency of transgenic mouse production / A.B. Auerbach, R. Norinsky, W. Ho, K. Losos, Q. Guo, S. Chatterjee, A.L. Joyner // Transgenic Res. 2003. - Vol. 12. - P. 59-69.

28. Bayna, E.M. Tissue-specific, high level expression of the rat whey acidic protein gene in transgenic mice / E.M. Bayna, J.M. Rosen // Nucl. Acids Res. — 1990.-Vol. 18.-P. 2977-2985.

29. Behringer, R.R. Synthesis of functional human hemoglobin in transgenic mice / R.R. Behringer, T.M. Ryan, M.P. Reilly, T. Asakura, R.D. Palmiter, R.L. Brinster, T.M. Townes // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 971-973.

30. Berkel, P.H. Large scale production of recombinant human lactoferrin in the milk of transgenic cows / P.H. Berkel, M.M. Welling, M. Geerts, V.V. Ha, B. Ravensbergen, M. Salaheddine // Nat. Biotechnol. 2002. - Vol. 20, № 5. - P. 484-487.

31. Besenfelder, U. Generation and application of transgenic rabbits / U. Besenfelder, B. Aigner, M. Miiller and G. Brem // In: A. Cid-Arregui and A. Garcia-Carranca, Microinjection and Transgenesis. 1998. - P. 561-586.

32. Biery, K.A. Gene transfer by pronuclear injection in the bovine / K.A. Biery, K.R. Bondioli and F.J. DeMayo // Theriogenology. 1988. - Vol. 29. - P. 224-231.

33. Biggers, J.D. Problems concerning the uterine causes of embryonic death, with special reference to the effects of ageing of the uterus / J.D. Biggers // J. Reprod. Fert. Suppl. 1969. - Vol. 8. - P. 27-32.

34. Bijvoet, A.G. Human acid alpha-glucosidase from rabbit milk has therapeutic effect in mice with glycogen storage disease type II / A.G. Bijvoet, H. Van Hirtum, M.A. Kroos // Hum. Mol. Genet. 1999. - Vol. 8. - P. 2145-2153.

35. Bishop, OJ. Mechanism of Chromosomal integration of microinjection DNA / O.J Bishop and P. Smith // Mol. Biol. Med. 1989. - Vol. 6. - P. 283-298.

36. Blin, N. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes / N. Blin and D.V. Stafford // Nucl. Acids Res. 1976. - Vol. 3. - P. 2303-2308.

37. Bozse, Z. The transgenic rabbit as model for human diseases and as a source of biologically active recombinant proteins / Z. Bozse, L. Hiripi, J.W. Carnwath and H. Nieman // Transgenic Res. 2003. - Vol. 12. - P. 541-553.

38. Brackett, B.G. Uptake of heterologous genome by mammalian spermatozoa and its transfer to ova through fertilization / B.G. Brackett // PNAS. 1971. - Vol. 68, №2. -P. 353-357.

39. Brem, G. Production of transgenic mice, rabbits and pigs by microinjection into pronuclei / G. Brem, B. Brenig, H.M. Goodman // Zychthygience. 1985. -Vol. 20.-P. 251-252.

40. Brem, G. Transgenic animals. In: Puhler A, editor. Genetic engineering of animals / G. Brem // New York: VCH Publishers. 1993. - P. 84-170.

41. Brem, G. Expression of synthetic cDNA sequences encoding human insulinlike growth factor-1 (IGF-1) in the mammary gland of transgenic rabbits / G. Brem, P. Hard, U. Besenfelder // Gene. 1994a. - Vol. 149. - P. 351-355.

42. Brem, G. Large transgenic mammals / G. Brem and M. Muller // In Animals with Novel Gene. 19946. - P. 179-245.

43. Brem, G. Mammary gland-specific expression of chymosin constructs in transgenic rabbits / G. Brem, U. Besenfelder, N.A. Zinovieva, R. Pfaller //

44. Theriogenology. 1995. - Vol. 43. - P. 175-179.

45. Brem, G. YAC transgenesis in farm animals: rescue of albinism in rabbits / G. Brem, U. Besenfelder, B. Aigner // Mol. Reprod. Dev. 1996. - Vol. 44. - P. 56-62.

46. Brem, G. Transgenesis in rabbits. In F. Castro and J. Janne, Mammary gland transgenesis: therapeutic protein production / G. Brem, U. Besenfelder, F. Castro and M. Muller // Berlin: Springer-Verlag and Landes Bioscience. 1998. - P. 106142.

47. Brinster, R.L. Factors affecting the efficiency of introducing foreign DNA into mice by microinjecting eggs / R.L. Brinster, H.Y. Chen, M.E. Trumbauer, M.K. Yagle and R.D. Palmiter // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82. -P. 4438-4442.

48. Brousseau, M.E. Transgenic rabbits as models for atherosclerosis research / M.E. Brousseau and J.M. Hoeg // J. Lipid. Res. 1999. - Vol. 40. - P. 365-375.

49. Bucchini, D. В is lei cells of pancreas are the silc of expressionof the human insulin gene in transgenic mice / D. Bucchini, G. Madsen, P. Desbois // Exp. Cell Res. 1989. - Vol. 180. - P. 467-474.

50. Buhler, T.A. Rabbit beta-casein promoter directs secretion of human interleukin-2 into the milk of transgenic rabbits / T.A. Buhler, T. Bruyere, D.F. Went // Bio/Technology. 1990. - Vol. 8. - P. 140-143.

51. Burdon, T.G. Fate of microinjected genes in implantation mouse embryos / T.G. Burdon, R.J. Wall // Mol. Reprod. Dev. 1992. - Vol. 33. - P. 436-442.

52. Campbell, K.H. Sheep cloned by nuclear transfer from a cultured cell line / K.H. Campbell, J. McWhir, W.A. Ritchie and I. Wilmut // Nature. 1996. - Vol. 380.-P. 64-66.

53. Chada, K. Specific expression of a foreign beta-globin gene in erytroid cells of transgenic mice / K. Chada, J. Magram, K. Raphael // Nature. 1985. -Vol. 314.-P. 377-381.

54. Chan, A.W. Transgenic cattle produced by reverse transcribed gene transfer in oocytes / A.W. Chan, EJ. Homan, L.U. Ballou, J.C. Burns and R.D. Bremel // Proc. Nat. Acad. Sci. 1998. - Vol. 24. - P. 14028-14033.

55. Chan, A.W. Timing of DNA integration, transgenic mosaicism and pronuclear microinjection / A.W. Chan, G. Kukolj, A.M. Skalka and R.D: Bremel // Mol. Reprod. Dev. 1999. - Vol. 52. - P. 406-413.

56. Chan, A.W. Transgenic monkeys produced by retroviral gene transfer into, mature oocytes / A.W. Chan, K.Y. Chong, C. Martinovich, C. Simerly, G: Schatten // Science. 2001. - Vol. 291. - P. 309-312.

57. Chen, C.M. Frequent detection and sequence aberration at the transgene junctions of transgenic mice carrying the papilloma virus and the SV40 Tag gene sequence / C.M. Chen, K.B. Choo and W.T. Chen // Transgenic Res. 1995. — Vol. 4. - P. 52-59.

58. Chesne, P. Cloned rabbits produced by nuclear transfer from adult somatic cells / P. Chesne, P.G. Adenot, C. Viglietta, M. Baratte, L. Boulanger and J.P. Renard // Nat. Biotechnol. 2002. - Vol. 20. - P. 366-369.

59. Chrenek, D.D. Detection of human protein С integration in transgenic rabbits by polymerase chain reaction / D.D. Chrenek, A.V. Makarevich, T.

60. Gajarska 11 Vet. Med. 1994. - Vol. 44. - P. 79-82.

61. Chrenek, P. Effects of superovulation, culture and microinjection on development of rabbit embryos in vitro / P. Chrenek, A. Makarevich, D. Vasicek, J. Laurineik, J. Bulla, T. Gajarska and J. Rafay // Theriogenology. 1998. - Vol. 50. - P. 659-666.

62. Constantini, J. Introduction of a rabbit beta-globin gene into the mouse germ line / J. Constantini, F. Lacy // Nature. 1981. - Vol. 294. - P. 92-94.

63. Costa, C. Transgenic rabbits overexpressing growth hormone develop acromegaly and diabetes mellitus / C. Costa, G. Solanes, J. Visa and F. Bosch // FAS EBJ.- 1998.-Vol. 12.-P. 1455-1460.

64. Coulibaly, S. Human nerve growth factor beta (hNGF-beta): mammary gland specific expression and production in transgenic rabbits / S. Coulibaly, U. Besenfelder, M. Fleischmann // FEBS Lett. 1999. - Vol. 44. - P. 111-116.

65. Duby, R.T. Effect of milking frequency on collection of milk from nursing New Zealand white rabbits / R.T. Duby, M.B. Cunniff, J.M. Belak // Anim. Biotechnol. 1993. - Vol. 4. - P. 31-42.

66. Dunn, C.S. Human immunodeficiency virus type 1 infection of human CD4-transgenic rabbits / C.S. Dunn, M. Mehtali, L.M. Houdebine, J.P. Gut, A. Kirn, A.M. Aubertin // J. Gen. Virol. 1995. - Vol. 76. - P. 1327-1336.

67. Duverger, N. Inhibition of atherosclerosis development in cholesterol-fed human apolipoprotein A-I-transgenic rabbits / N. Duverger, H. Kruth, F.

68. Emmanuel, J-M. Caillaud, C. Viglietta, G. Castro // Circulation. 1996. - Vol. 94. -P. 713-717.

69. Ebert, K.M. Transgenic production of a variant of human tissue-type plasminigen activator in goat milk: generation of transgenic goats and analysis of expression / K.M. Ebert, J.P. Selgrath, P. DiTullio // Bio/Technol. 1991. - Vol. 9.-P. 835-838.

70. Emi, N. Pseudotype formation of murine leukemia virus with the G protein of vesicular stomatitis virus / N. Emi, T. Friedmann and J-K.Yee // Virol. 1991. - Vol. 65. - P. 1202-1207.

71. Evans, M.J. Transgenic rodents. In: N. Maclean, editor. Animal with novel genes / M.J. Evans, D.T. Gilmour, W.H. Colledge // Cambridge, England: Cambridge University Press. 1994. - P. 138-178.

72. Fan, J. Overexpression of human apolipo-protein B-100 in transgenic rabbits results in increased levels of LDL and decreased levels of HDL / J. Fan, S.P. McCormick, R.M. Krauss // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. -P. 1889-1899.

73. Fan, J. Transgenic rabbit models for biomedical research: current status, basic methods and future perspectives / J. Fan, M. Challah and T. Watanabe // Pathol. Int. 1999. - Vol. 49. - P. 583-594.

74. Fan, J. Cholesterol-fed and transgenic rabbits for the study of atherosclerosis / J. Fan and T. Watanabe // J. Atheroscler. Thromb. 2000. - Vol. 7. - P. 26-32.

75. Fan, J. Transgenic rabbits as therapeutic protein bioreactors and human disease models / J. Fan and T. Watanabe // Pharmacol. Therapeut. 2003. - Vol.99.-P. 261-282.

76. Fernandes, J.C. In vivo transfer of interleukin-1 receptor antagonist gene in osteoarthritic rabbit knee joints: prevention of osteoarthritis progression / J.C.

77. Fernandes, G. Tardif, J. Martel-Pelletier, V. Lascau-Coman, M. Dupuis, F. Moldovan, M. Sheppard, B.R. Krishnan, J.P. Pelletier // Am. J. Pathol. 1999. -Vol. 39.-P. 583-594.

78. Fujiwara, Y. High-level expressing YAC vector for transgenic animal bioreactors / Y. Fujiwara, M. Miwa, R. Takahashi, K. Kodaira, M. Hirabayashi, T. Suzuki and M. Ueda // Mol. Reprod. Dev. 1999. - Vol. 52. - P. 414-420.

79. Gandolfi, F. Characterization of proteins secreted by sheep oviduct epithelial cells and their function in embryonic development / F. Gandolfi, T. Brevini, L. Richardson, C.R. Brown, R.M. Moor // J. Reprod. Fert. 1989. - Vol. 4. - P. 1017.

80. Gazaryan, K.G. Production of transgenic rabbit and mice containing the bovine growth hormone gene / K.G. Gazaryan, L.E. Andreeva, I.A. Serova // Mol. Genetics, Microbiology and Virology. 1988. - Vol. 10. - P., V. 28-34.

81. Giraldo, P. Size matters: use of YACs, BACs and PACs in transgenic animals / P. Giraldo and L. Montoliu // Transgenic Res. 2001. - Vol. 10. - P. 83103.

82. Gordon, J. Genetic transformation of mouse embryos by microinjection of purified DNA / J. Gordon, G. Scangos and F. Ruddle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1980. - Vol. 77. - P. 7380-7384.

83. Gordon, J.W. Integration and stable germ line transmission of genes injected into mouse pronuclei / J.W. Gordon and J.W. Gordon // Science. -1981. -Vol. 214.-P. 1244-1246.

84. Graur, D. Phylogenetic position of the order Lagomorpha (rabbits, hares and allies) / D. Graur, L. Duret and M. Gouy // Nature. 1996. - Vol. 379. - P. 333335.

85. Hagemann, L.J. Pronuclear injection of MOPS-buffered medium does not affect bovine embryo development / L.J. Hagemann // Theriogenology. 1995. -Vol. 43, № l.-P. 229-337.

86. Hammer, R.E. Production of transgenic rabbits, sheep and pigs by microinjection / R.E. Hammer, V.G. Purselt, C.E. Rexroad, R.J. Wall, D.J. Boltt, K.M. Ebert, R.D. Palmiter and R.L. Brinster // Nature. 1985. - Vol. 315. - P. 680-683.

87. Harper, M.J. The mechanisms involved in the movement of newly ovulated eggs through the ampulla of the rabbit Fallopian tube / M.J. Harper // Annual conference «Proceedings of the society for the study of fertility». 1961. - P. 522— 524.

88. Harvey, M.J. Production of transgenic lamb fetuses by subzunal injection of feline leukaemia virus / M.J. Harvey, S.J. Hettle, E.R. Cameron // Transgenic models in medicine and agriculture. 1990. - Vol. 116. - P. 11-19.

89. Haskell, R.E. Efficient production of transgenic cattle by retroviral injection of early embryos / R.E. Haskell, R.A. Bowen // Mol. Reprod. Dev. -1995. Vol. 40. - P. 386-340.

90. Henninghausen, L. The mammary gland as a bioreactor: Production of foreign protein in milk / Henninghausen L. // Protein expression and purification. — 1990.-Vol. l.-P. 3-8.

91. Hirabayashi, M. Viabilityof transgenic rat embryos after freezingand thawing / M. Hirabayashi, R. Takahashi, I. Sckiguchi and M. Ueda // Exp. Anim. — 1997a.-Vol. 46.-P. 111-115.

92. Hirabayashi, M. Factors affecting the producingefficiency of transgenic rats (in Japanese) / M. Hirabayashi, R. Takahashi, К. Ho // Reprod. Dev. 19976. -Vol. 43.-P. 15-19.

93. Hirabayashi, M. Production of transgenic rabbits using centrifuged pronuclear zygotes / M. Hirabayashi, M. Hirao, R. Takahashi, K. Kimura, K. Hirasawa, M. Ueda and S. Hochi // J. Vet. Med. Sci. 2000. - Vol. 62. - P. 10471052.

94. Hill, K. Production of transgenic cattle by pronuclear injection / K. Hill, J. Curry, F. DeMayo, K. Jones-Diller, J. Slapak, K. Bondioli // Theriogenology. -1992. Vol. 37. - P. 222-229.

95. Hofmann, A. Efficient transgenesis in farm animals by lentiviral vectors / A. Hofmann, B. Kessler, S. Ewerling, M. Weppert, B. Vogg, M. Stojkovic, M. Boelhauve, G. Brem, E. Wolf, A. Pfeifer // Embo. Rep. 2003. - Vol. 4, № 11. -P. 1054-1060.

96. Houdebine, L.M. The production of pharmaceutical proteins from the milk of transgenic animals / L.M. Houdebine // Reprod. Nutr. Dev. 1995. - Vol. 35. - P. 609-617.

97. Houdebine, L.M. Transgenic animal bioreactors / L.M. Houdebine // Transgenic Res. 2000. - Vol. 9. - P. 305-320.

98. Huang, Y. Apolipoprotein E2 transgenic rabbits / Y. Huang, S. Schwendner, S. Rail // J Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 22685-22694.

99. Huguet, E. Foreign DNA introduced into the vas deferens is gained by mammalian spermatozoa / E. Huguet, P. Esponda // Mol. Reprod. Dev. 1998. -Vol. 51.-P. 42-52.

100. Ignatowski, A.C. Influence of animal food on the organism of rabbits / A.C. Ignatowski // Izv. Imp. Voennomed. Akad. S. Petersbg. 1908. - Vol. 16. - P. 154-173.

101. Ikawa, M. A rapid and non-invasive selection of transgenic embryos before implantation using green fluorescent protein (GFP) / M. Ikawa, K. Kominami, Y. Yoshimura, K. Tanaka, Y. Nishimune and M. Okabe // FEBS Lett. 1995. - Vol. 375.-P. 125-128.

102. Iwakura, Y. Male sterility of transgenic mice carrying exogenous mouse interferon-/3 gene under the control of metallothionein enhancer-promoter / Y. Iwakura, M. Asano, Y. Nishimune and Y. Kawade // EMBOJ. 1988. - Vol. 7. -P. 3757-3762.

103. Jaenisch, R. Infection of mouse blastosysts with SV40 DNA: Normal development of injected embryos and persistence SV40-specific DNA sequences in the adult animals / R. Jaenisch // Cold Spring Harbor Symp. 1974. - Vol. 39. -P. 375-380.

104. Jaenisch, R. Germ line integration and Mendelian transmission of the exogenous Molony leukemia vims / R. Jaenisch // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. Vol. 73. - P. 1260-1267.

105. Kajiwara, N. Productionof transgenic rats using pregnant and pseudopregnant rats prepared at a breeding / N. Kajiwara, F. Sugiyama, Y. Goto // Exp. Anim. 1993. - Vol. 42. - P. 463^166.

106. Kane, M.T. Variability in different lots of commercial bovine serum albumin affects cell multiplication and hatching of rabbit blastocysts in culture / M.T. Kane // J. Reprod. Fertil. 1983. - Vol. 69. - P. 555-558.

107. Kato, Y. Eight calves cloned from somatic cells of a single adult / Y. Kato, T. Tani, Y. Sotomaru, // Science. 1998. - Vol. 282. - P. 2095-2098.

108. Kato, M. Efficient selection of transgenic mouse embryos using EGFP as a marker gene / M. Kato, K. Yamanouchi, M. Ikawa, M. Okabe // Mol. Reprod. Dev. 1999. - Vol. 54. - P. 43—48.

109. Kim, SJ. High-level expression of human lactoferrin in milk of transgenic mice using genomic lactoferrin sequence / S.J. Kim, K.W. Lee, D.-Y. Yu // J. Biochem. 1999. - Vol. 126. - P. 320-325.

110. Kim, T. First gene transfer in bovine blastocysts using replication-defective retroviral vectors packaged with gibbon ape leukemia virus envelopes / T. Kim, L. Mary, Leibfried-Rutledge, L. Neal // Mol. Reprod. Dev. 1993. - Vol. 35. - P. 105-113.

111. Kim, J-H. Development of a positive method for male stem cell-mediated gene transfer in mouse and pig / J-H. Kim, H-S. Jung-Ha, H-T. Lee, K-S. Chung // Mol. Reprod. Dev. 1997. - Vol. 46. - P. 515-526.

112. Lai, L. Transgenic pig expressing the enhanced green fluorescent protein produced by nuclear transfer using colchicine-treated fibroblasts as donor cells / L. Lai, K-W. Park, H-T. Cheong // Mol. Reprod. Dev. 2002. - Vol. 62. - P. 300306.

113. Lavitrano, M. Sperm cells as vectors for introducing foreign DNA into eggs: genetic transformation of mice / M. Lavitrano, A. Camaioni, V.M. Fazio, S. Doici, M.G. Farace, C. Spadafora // Cell. 1989. - Vol. 57. - P. 717-723.

114. Leno, M. HIV-l mediates rapid apoptosis of lymphocytes from human CD4 transgenic but not normal rabbits / M. Leno, B.F. Hague, R. Teller and T.J. Kindt //

115. Virology. 1995. - Vol. 213. - P. 450-454.

116. Lieshke, G.J. Mice lacking granulocyte colony-stimulating factor have chronic neutropenia, granulocyte and macrophage progenitor deficiency, and impaired neutrophil mobilization / G.J. Lieshke // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 1737-1746.

117. Limonta, J.M. Transgenic rabbits as bioreactors for the production of human growth hormone / J.M. Limonta, F.O. Castro, R. Martinez, P. Puentes, B. Ramos, A. Aguilar, R.L. Lleonart, J. De La Fuente // J. Biotechnol. 1995. - Vol. 40. - P. 4958.

118. Lonnerdal, B. Lactoferrin: molecular structure and biological function / B. Lonnerdal and S. Iyer // Annu. Rev. Nutr. 1995. - Vol. 15. - P. 93-110.

119. Lubon, H. Transgenic animal bioreactors-where we are / H. Lubon and C. Palmer // Transgenic Res. 2000. - Vol. 9. - P. 301-304.

120. Maclean, N. Transgenic animals in perspective. In: N. Maclean, editor. Animals with novel genes / N. Maclean // Cambridge, England: Cambridge University Press. 1994. - P. 1-20.

121. Mann, J. Factors influencing frequency production of transgenic mice / J. Mann, A. McMahon // Methods Enzymol. 1993. - Vol. 225. - P. 771-781.

122. Maurer, R.R. Maternal ageing and embryonic mortality in the rabbit I. Repeated superovulation, embryo culture and transfer / R.R. Maurer and R.H. Foote // J. Reprod. Fert. 1971. - Vol. 25. - P. 329-341.

123. Maurer, R.R. Maternal ageing and embryonic mortality in the rabbit II. Hormonal changes in young and ageing females / R.R. Maurer and R.H. Foote // J. Reprod. Fert. 1972. - Vol. 31. - P. 15-22.

124. Mead, H. Bovine alpha si-casein gene sequences direct high level expression of active human urokinase in mouse milk / H. Mead, L. Gates, E. Lacy // Bio. Technol. 1990. - Vol. 8. - P: 443-446.

125. Mintz, B. Normal genetically mosaic mice produced from' malignant teratocarcinoma cells / B. Mintz, K. Umenesee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1975. Vol. 72. - P. 3585-3589.

126. Murakami, H. Factors influencing efficient production of transgenic rabbits / H. Murakami, T. Fujimura, K. Nomura, H. Imai // Theriogenology. 2002. - Vol. 57.-P. 2237-2245.

127. Murrey, J.D. Production of transgenic Merino sheep by microinjection of ovine metallothinein-ovine growth hormone fusion gene / J.D. Murrey, C.D. Nancarrow, J.T. Marshall // Reprod. Fertil. Dev. 1989. - Vol. l.-P. 147-155.

128. Murphy, L.J. Expression of human insulin-like growth factor-binding protcin-3 in transgenic mice / L.J. Murphy, P. Molnar, X. Lu and H. Huang // Mol. Endocrinol. 1995. - Vol. 15. - P. 29330-29333.

129. Nagano, M. Lentiviral vector transduction of male germ line stem cells in mice / M. Nagano // FEBS Letters. 2000. - Vol. 524. - P. 111-115.

130. Ninomiya, T. Functions of milk protein gene 5' flanking regions on human growth hormone gene / T. Ninomiya, M. Hirabayashi, J. Sagara, A.Yuki // Mol. Reprod. Devel. 1994. - Vol. 37. - P. 276-283.

131. Onishi, A. Pig cloning by microinjection of fetal fibroblast nuclei / A. Onishi, M. Iwamoto, T. Akita, S. Mikawa, K. Takeda, T. Awata, H. Hanada, A.C. Perry // Science. 2000. - Vol. 289. - P. 1188-1190.

132. Osman, G. SWR: an inbred strain suitable for generating transgenic mice /

133. G. Osman, D. Jacobson, S. Li, L. Hood, H. Liggitt, W. Ladiges // Lab. Anim. Sci. 1997.-Vol. 47.-P. 167-171.

134. Overstreet, J.W. Sperm transport in the reproductive tract of the female rabbit: II. The sustained phase of transport / J.W. Overstreet and G.W. Cooper // Biology of reproduction. 1978. - Vol. 19. - P. 115-132.

135. Palmiter, R.D. Metallothinein-human GH fusion gene stimulate growth of mice / R.D. Palmiter, R.E. Norstedt // Science. 1983. - Vol. 222. - P. 809-814.

136. Palmiter, R.D. Transmission distortion and mosaicism in an unusual transgenic mouse pedigree / R.D. Palmiter, T.M. Wilkie, H.Y. Chen, R.L. Brinster // Cell. 1984. - Vol. 36. - P. 869-877.

137. Palmiter, R.D. Heterologous introns can enhance expression of transgenes in mice / R.D. Palmiter, E.P. Sandgren, M.R. Avarbock, D.D. Allen and R.L. Brinster // PNAS USA. 1991. - Vol. 188, № 2. - P. 478-482.

138. Paris, D. A comparison between an inbred strain and hybrid lines to generate transgenic mice / D. Paris, P. Toyama, P. Sinet, P. Kamoun, J. London // Mouse Genome. 1995. - Vol. 93. - P. 21-30.

139. Patel, R. Simvastatin induces regression of cardiac hypertrophy and fibrosis and improves cardiac function in a transgenic rabbit model of human hypertrophic cardiomyopathy / R. Patel, S. Nagueh, N. Tsybouleva, M. Abdellatif, S. Lutucuta,

140. H.A. Kopelen // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 317-324.

141. Pascoe, W.S. Genes function trapping and targeting in embryonic sperm cell / W.S. Pascoe, K.M. Kember, S.A. Wood // Biochim. Biophys. Act. 1992. - Vol. 114.-P. 209-271.

142. Peng, X. Papillomas and carcinomas in transgenic rabbits carrying EJ-ras DNA and cottontail rabbit papillomavirus DNA / X. Peng, R. Olson, C. Christian, C.M. Lang and J. W. Kreider//J. Virol. 1993. - Vol. 67.-P. 1698-1701.

143. Peng, X. Methylation of cottontail rabbit papillomavirus DNA and tissue-specific expression in transgenic rabbits / X. Peng, C.M. Lang and J.W. Kreider // Virus Res. 1995. - Vol. 35. - P. 101-108.

144. Peng, X. Development of keratoacanthomas and squamous cell carcinomas in transgenic rabbits with targeted expression of EJras oncogene in epidermis / X. Peng, J.W. Griffith, R. Han // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 115. - P. 315-324.

145. Peng, X. Reinitiated expression of EJras transgene in targeted epidermal cells of transgenic rabbits by cottontail rabbit papillomavirus infection / X. Peng, J.W. Griffith and C.M. Lang // Cancer. Lett. 2001. - Vol. 171. - P. 193-200.

146. Popova, E. Comparison between PMSG-and FSH-induced superovulation for the generation of transgenic rats / E. Popova, A. Krivokharchenko, D. Ganten, M. Bader // Mol. Reprod. Dev. 20026. - Vol. 63. - P. 177-182.

147. Prieto, P.A. Transgenic animals and nutrition research / P.A. Prieto, J.J. Kopchick and B. Kelder // J .Nutr. Biochem. -1999. Vol. 10. - P. 682-695.

148. Pursel, V.G. Recent progress in the transgenic modification of swine and sheep / V.G. Pursel and C.E. Rexroad // Mol.Reprod. Dev. 1993a. - Vol. 36. - P. 251-254.

149. Pursel, V.G. Status of research with transgenic farm animals / V.G. Pursel and C.E. Rexroad // Anim. Sci. 19936. - Vol. 71. - P. 10-19.

150. Raymond, L.P. Transgenic mice by cytoplasmic injection of polylysine DNA mixtures / L.P. Raymond, S.P. Butler, J.L. Johnson, B.W. Pogue // Transgenic Res. 1995. - Vol. 4. - P. 353-360.

151. Reigo, E. Production of transgenic mice and rabbits that carry and express the human tissue plasminogen activator cDNA under the control of a bovine alpha

152. SI casein promoter / E. Reigo, J. Limonta, A. Aguilar // Theriogenology. 1993. -Vol. 39.-P. 1173-1185.

153. Rexroad, C.E. Progress on gene transfer in animals / C.E. Rexroad, V.G. Pursel, C. Pincert // Vet. Immunol. Immunopathol. 1987. - Vol. 17. - P. 303312.

154. Robertson, E. Germ-line transmission of genes introduced into cultured pluripotential cells by retroviral vector / E. Robertson, A. Bradley, M. Kuehn and M. Evans // Nature. 1986. - Vol. 323. - P. 445-448.

155. Rodriguez, A. Expression of active human erythropoietin in the mammary gland of lactating transgenic mice and rabbits / A. Rodriguez, F. Castro, A. Aguilar // Biol. Res. 1995. - Vol. 28. - P. 141-153.

156. Rogart, J.N. Articular collagen degradation in the Hulth-Telhag model of osteoarthritis / J.N. Rogart, H.J. Barrach and C.O. Chichester // Osteoarthritis Cartilage. 1999. - Vol. 7. - P. 539-547.

157. Rottmann, O.J. Tissue-specific expression of hepatitis В surface antigen in mice following hiposome-medicated gene transfer into blastocysts / O.J. Rottmann, C. Stratowa, M. Hornstein and J. Hughes // Zbl. Vot. Med. 1985. - Vol. 32. - P. 676-682.

158. Sakuma, Y. Repeated superovulation test by fsh on the same rabbits with special reference to antihormone production / Y. Sakuma, Y. Ishijima and K. Ishida // Jap. J. Fert. Steril. 1964. - Vol. 13. - P. 1-17.

159. Sato, M. Direct injection of foreign DNA into mouse testis as a possible alternative of sperm-mediated gene transferr / M. Sato, R. Iwase, K. Kasai // Animal Biotechnology. 1994. - Vol. 5, № 1. - P. 19-31.

160. Schnieke, A.E. Human factor IX transgenic sheep produced by transfer of nuclei from transfected fetal fibroblasts / A.E. Schnieke, A.J. Kind, W.A. Ritchie,

161. К. Мусоск, A.R. Scott, М. Ritchie, I. Wilmut, A. Colman, K.H. Campbell // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 2130-2133.

162. Seo, B.B. Co-transfer of restriction enzyme with foreign DNA into the pronucleus for elevating production efficiencies of transgenic animals / B.B. Seo, C.H. Kim, K. Yamanouchi // Animal Reprod. Sci. 2000. - Vol. 63. - P. 113— 122.

163. Sethupathi, P. Lymphoid and non-lymphoid tumors in E kappa-myc transgenic rabbits / P. Sethupathi, H. Spieker-Polet, H. Polet // Leukemia. 1994. -Vol. 8.-P. 2144-2155.

164. Shen, J. Macrophage-mediated 15-lipoxy-genase expression protects against atherosclerosis development / J. Shen, E. Herderick, J. Cornhill // J. Clin. Invest. -1996. Vol. 98. - P. 2201-2208.

165. Snyder, B.W. Mammary gland specific expression of chymosin constructs in transgenic rabbits / B.W. Snyder, G. Brem, U. Besenfelder // Theriogenology. -19956.-Vol. 43.-P. 175-181.

166. Sperandio, S. Sperm-mediated DNA transfer in bovine and swine species / S. Sperandio, V. Lulli, M.L. Bacci, M. Forni, B. Maione, C. Spadafora, M. Lavitrano // Animal Biotechnology. 1999. - Vol. 7, № 1. - P. 59-77.

167. Spieker-Polet, H. Rabbit monoclonal antibodies: Generating a fusion partner to produce rabbit-rabbit hybridomas / H. Spieker-Polet, P. Sethupathi, P-C. Yam and K. Knight // Proc. Null. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 9348-9352.

168. Stewart, C.L. Expression of foreign gene retroviral vectors in mouse teratocarcinoma chimaeras / C.L. Stewart, M. Vanek, E.F. Wagner // EMBO J. — 1985. Vol. 4. - P. 3701-3719.

169. Stewart, C.L. Expression of retroviral vectors in transgenic mice obtained by embryo infection / C.L. Stewart, M. Vanek, S. Schuelze // EMBO J. 1987. -Vol. 6.-P. 383-388.

170. Takcto, M. An inbred mouse strain preferable for transgenic analyses / M. Takcto, A. Sehroeder, L. Mobraaten // Proc. Nail. Acad. Sci. USA. 1991. - Vol. 88.-P. 2065-2069.

171. Takahashi, R. Production of transgenic rats using cryopreserved pronuelear-stage zygotes / R. Takahashi, M. Hirabayashi and M. Ueda // Transgenic Res. -1999. Vol. 8. - P. 397-400.

172. Talbert, G.B. Effect of maternal age on reproductive capacity / G.B. Talbert // Am. J. Obstet. Gynec. 1968. - P. 451-463.

173. Taylor, M. Transgenic rabbit models for the study of atherosclerosis / M. Taylor and J. Fan // Front. Biosci. 1997. - Vol. 2. - P. 298-308.

174. Van den Putten, H. Efficient insertion of genes into mouse germ line via retroviral vector / H. Van den Putten, F.M. Botteri, A.D. Miller, M.G. Rosenfeld,

175. H. Fan, R.M. Evans, I.M. Verma I I Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82.-P. 6148-6152.

176. Van den Hout, H.H. Recombinant human alpha-glucosidase from rabbit milk in Pompe patients / H.H. Van den Hout, A.J. Reuser, A.G. Vulto, M.C. Loonen, A. Cromme-Dijkhuis, A.T. Van der Ploeg // Lancet. 2000. - Vol. 356. -P. 397-398.

177. Vicente, J.S. Effect of recipient does genotype on survival rate at birth of frozen rabbit embryos / J.S. Vicente and F. Garcia-Ximenez // Reprod. Nutr. Dev. 1993. - Vol. 33. - P. 229-234.

178. Viglietta, C. The generation of transgenic rabbits. In: L.M. Houdebine Transgenic Animals: Generation and Use / C. Viglietta, M. Massoud and L. Houdebine // Harwood, New York. 1997. - P. 1-3.

179. Vize, P.D. Introduction of porcine growth hormone fusion gene into transgenic pigs promotes growth / P.D. Vize, A.E. Michalska, R. Ashman, B. Lloyd, В .A. Stone, P. Quinn, J.R. Wells, R.F. Seamark // Cell Sei. 1988. - Vol. 90. - P. 295-300.

180. Wakayama, T. Full-term development of mice from enucleated oocytes injected with cumulus cell nuclei / T. Wakayama, A.C. Perry, M. Zuccotti, K.R. Johnson, R. Yanagimachi // Nature. 1998. - Vol. 394. - P. 369-374.

181. Wall, R.J. Production of transgenic rabbits, sheep and pigs by microinjection / R.J. Wall, V.G. Pursel, R.E. Hammer and R.L. Brinster // Biol. Reprod. 1985. - Vol. 32. - P. 645-651.

182. Wall, R.J. Transgenic farm animals a critical analysis / R.J. Wall, G.E. Siedel // Theriogenology. - 1992. - Vol. 38. - P. 337-357.

183. Wall, R.J. Synthesis and secretion of the mouse whey acidic protein in transgenic sheep / R.J. Wall // Transgenic Res. 1996. - Vol. 5, № 1. - P. 67-72.

184. Wall, R.J. Transgenic dairy cattle: genetic engineering on a large scale / R.J. Wall, D.E. Korr, K.R. Bondioli // J. Dairy Sci. 1997. - Vol. 80. - P. 22132224.

185. Wall, R.J. DNA preparation method can influence outcome of transgenic animal experiments / R.J. Wall, R.K. Paleyanda, J.A. Foster, A. Powell, C. Rexroad, H. Lubon // Anim. Biotechnol. 2000. - Vol. 11. - P. 19-32.

186. Wang, X. Development of cloned embryos from fetal transgenic rabbit fibroblasts: a study on factors that may influence the rabbit cloning by nuclear transfer / X. Wang, M. Challah, T. Watanabe // Cytotechnology. 2003. - Vol. 40. - P. 237-257.

187. Ward, K.A. The genetic engineering of production traits in domestic animals / K.A. Ward, C.D. Nancarrow // Experimental. 1991. - Vol. 47. - P. 913-922.

188. Wilmut, I. Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells /1. Wilmut, A.E. Schnieke, J. McWhir, A.J. Kind, K.H. Campbell // Nature. 1997. -Vol. 385.-P. 810-813.

189. Wilki, T.M. Germline and somatic mosaicism in transgenic mice / T.M. Wilki, R.L. Brinster and R.D. Palmiter // Developmental Biology. 1986. - Vol. 118. T P. 9-18.

190. Wright, G. High level expression of active human alpha-1-antitrypsin in the milk of transgenic sheep / G. Wright, A. Carver, D. Cottom, D. Reeves, A. Scott,

191. P. Simons, I. Wilmut, I. Garner, A. Colman // Bio/Technol. 1991. - Vol. 9. - P. 830-834.

192. Yee, J.K. Generation of high-titer pseudotyped retroviral vectors with very broad host range / J.K. Yee, T.F. Friedmann and J.C. Burns // Methods Cell Biol. 1994. - Vol. 43. - P. 99-112.

193. Yom, H.C. Genetic engineering of milk composition: modification of milk components in lactating transgenic animals / H.C. Yom, R.D. Bremel // Am. J. Clin. Nutz. 1993. - Vol. 58. - P. 2995-3065.

194. Yorifuji, T. Co-transfer of restriction endonucleases and plasmid DNA into mammalian formation / T. Yorifuji, H. Mikawa // Mutation Res. 1990. - Vol. 243.-P. 121-126.

195. Ziomek, C.A. Commercialization of proteins produced in the mammary gland / C.A. Ziomek // Theriogenology. 1998. - Vol. 49. - P. 139-144.