Молекулярно-генетические аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом второго типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Исхакова Альфия Гумяровна

• Исхакова Альфия Гумяровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Исхакова Альфия Гумяровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, КЛАССИФИКАЦИИ И МЕХАНИЗМАХ ПАТОГЕНЕЗА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления об этиологии и классификации

диабетической ретинопатии

1.2 Механизмы патогенеза диабетической ретинопатии

1.2.1 Основные факторы роста сосудов и механизм их действия

1.2.2 Генетические факторы риска развития диабетической ретинопатии

1.2.2.1 Роль полиморфных маркеров гена AKR1B1, кодирующего альдозоредуктазу, в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.2 Роль полиморфных маркеров генов NOS, кодирующих NO-синтазы, в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.3 Роль полиморфных маркеров гена VEGF, кодирующего сосудистый эндотелиальный фактор роста, в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.4 Роль полиморфных маркеров гена ITGА2, кодирующего белок интегрин альфа-2, в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.5 Роль полиморфных маркеров гена ICAM1 в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.6 Роль полиморфных маркеров гена ADRB3 в развитии диабетической ретинопатии

1.2.2.7 Роль полиморфных маркеров гена APOE, кодирующего сосудистый аполипопротеин Е, в развитии диабетической ретинопатии

2.1 Формирование выборки и методология исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Общеклинические методы исследования

2.4 Молекулярно-генетические методы исследования

2.5 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Характеристика пациентов по факторам риска развития диабетической ретинопатии

3.1.1 Анализ у пациентов частот мутаций генов, ассоциированных

с диабетической ретинопатией

3.2 Межгенные взаимодействия как фактор развития

диабетической ретинопатии

3.3 Результаты когортного исследования пациентов

с диабетической ретинопатией

3.4 Результаты когортного исследования пациентов

без диабетической ретинопатии

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические аспекты патогенеза диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом второго типа»

Актуальность темы исследования

Одной из причин инвалидизации среди офтальмологических заболеваний в последние десятилетия становится диабетическая ретинопатия. Диабетическая ретинопатия - это специфическое позднее осложнение сахарного диабета, связанное с поражением сосудов сетчатой оболочки глаза, выступающее причиной инвалидности по зрению у пациентов в 80-90 % случаев.

По данным Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, представляющая наибольшую угрозу зрению пролиферативная диабетическая ретинопатия присутствует у 50 % пациентов с длительностью сахарного диабета 1-го типа 20 лет и более. При сахарном диабете 2-го типа, составляющем 90-95 % всех случаев этого заболевания, в связи с поздней диагностикой признаки диабетической ретинопатии выявляются в момент установления диагноза «сахарный диабет» в 15-30 % случаев, через 10 лет - в 50-60 %, а через 30 лет -более чем у 90 % больных [11, 18, 20].

Длительность диабета и недостаточный гликемический контроль являются двумя наиболее важными факторами в развитии ретинопатии. Однако эти факторы сами по себе не объясняют возникновение сосудистых осложнений. Кроме того, у ряда пациентов с плохим гликемическим контролем даже за длительный период диабета ретинопатия не развивается, в то время как у некоторых пациентов с хорошим гликемическим контролем ретинопатия развивается уже в течение нескольких лет. Соответственно можно предположить наличие влияния генетических факторов в развитии диабетической ретинопатии [118]. В этом аспекте изучение генетических маркеров диабетической ретинопатии имеет особую значимость в плане прогнозирования патологии и выделения групп риска на доклиническом этапе, когда профилактические меры имеют высокую эффективность действия.

Степень разработанности проблемы

Актуальные на данный момент методы исследования генетической предрасположенности основаны на изучении полиморфных маркеров генов-кандидатов, продукты экспрессии которых участвуют в формировании определенных патологий. Ретинопатия, как многофакторная патология, имеет полигенный характер и требует оценки комплексной генетической панели. Так по мнению отечественных и зарубежных авторов, полиморфизмы гена ЛКК1Б1 ((А-С)п и гб759853), кодирующего альдозоредуктазу, и гена УЕОБ (гб2010963), кодирующего фактор роста эндотелия сосудов, являются наиболее значимыми наследственными факторами, предрасполагающими к развитию диабетической ретинопатии среди всех описанных генов. Также описаны три полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота (N083): гб1799983, гб41322052 и гб3138808 [93, 112, 143]. Наиболее изученным является полиморфизм гб3138808. Полиморфизм гена АСЕ, впервые описанный и соавт. [98], представляющий собой вставку (I) или удаление 287 Ьр последовательности в 16 интроне также ассоциирован с развитием диабетической ретинопатии. Массовых исследований генетических маркеров, связанных с ретинопатией ранее не проводилось.

Цель и задачи исследования

Цель: исследовать роль молекулярно-генетических факторов в патогенезе диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повысить эффективность диагностики и лечения данной патологии.

Для реализации цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ классических метаболических и офтальмологических факторов и генетических маркеров развития патологии глаз в группах пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с наличием и отсутствием ретинопатии.

2. Изучить распределение аллелей и генотипов комплекса полиморфных маркеров генов-кандидатов развития ретинопатии: сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОБ), ЛКЯ1Б1, ЛОКБ3, 1ТСЛ2, ЛРОЕ в группах пациентов с

сахарным диабетом 2-го типа и определить наличие ассоциации полиморфных маркеров данных генов-кандидатов с риском развития диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа.

3. Оценить взаимосвязи генетических полиморфизмов генов-кандидатов, ассоциированных с диабетической ретинопатией и вариантов клинического течения заболевания.

4. Разработать диагностическую модель информативных генетических маркеров для прогнозирования развития диабетической ретинопатии, включающую функциональную, офтальмологическую и эндокринологическую диагностику, и определения тактики ведения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Научная новизна результатов исследования

Впервые изучена роль генетических факторов в развитии ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа на основе полигенного молекулярно-генетического исследования потенциальных генов-кандидатов: УЕОБ, ЛКШБ1, АОИВЗ, ГТОА2, АРОЕ. Впервые разработана диагностическая панель информативных генетических маркеров для прогнозирования риска развития диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа. Впервые разработана программа-калькулятор (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ «Калькулятор для прогнозирования риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии» № 2022614737), позволяющая прогнозировать у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа развитие и течение диабетической ретинопатии. На основе использования программы врач-офтальмолог может разрабатывать наиболее эффективные тактики ведения пациентов исходя из их индивидуальных офтальмологических, эндокринологических и молекулярно-генетических показателей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что полиморфные локусы генов VEGF ^2010963, гб759853, ГтЛ2 гб2910964, ЛБКБ3 Ы994, ЛРОЕ гб7412, ЛРОЕ 429358, рассматриваемые независимо друг от друга, не связаны с развитием диабетической ретинопатии. Но при анализе взаимосвязей двух генов установлено, что при сочетании у пациентов гомозиготы по более редкому варианту гена ЛКЯ1Б1 с гетерозиготой по редкому варианту гена УЕОБ или гомозиготой гена УЕОБ наблюдается наличие диабетической ретинопатии. При оценке взаимосвязей трех генов установлено, что ряд сочетаний генотипов определяют 100 % развития диабетической ретинопатии: сочетание гетерозиготы УЕОБ с гомозиготой по редкому типу ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ е2е3; сочетание гетерозиготы УЕОБ с гомозиготой по редкому типу ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ е2е2; сочетание гомозиготы по редкому типу гена УЕОБ с гетерозиготой гена ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ гетерозиготы; сочетание гомозиготы по дикому типу гена УЕОБ с гомозиготой по редкому типу гена ЛКЮБ1 и объединенного гена ЛРОЕ е2е3; сочетание гомозиготы по дикому типу гена УЕОБ с гетерозиготой гена ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ е4е4; сочетание гомозиготы по дикому типу гена УЕОБ гомозиготой по редкому типу ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ гетерозиготы; сочетание гомозиготы по дикому типу гена УЕОБ гомозиготой по редкому типу ЛКЯ1Б1 и объединенного гена ЛРОЕ е4е4.

Дальнейшие исследования в данной области позволят разработать эффективные варианты профилактики и лечения диабетической ретинопатии на основе комплексного подхода к болезни, которая имеет первостепенное значение и становится все более возрастающей проблемой общественного здравоохранения.

Комплексный персонализированный подход, включающий функциональную, офтальмологическую и эндокринологическую диагностику (в том числе исследование крови на гликированный гемоглобин, глюкозу, триглицериды и холестерин), повышает эффективность прогноза развития диабетической ретинопатии за счет научно обоснованного расчета с помощью разработанной

программы-калькулятора степени риска на основании широкого спектра клинически значимых показателей, влияющих на развитие, либо сопровождающих микрососудистые поражения сетчатки, что, в свою очередь, обеспечит возможность оказания своевременных профилактических мероприятий. Внедрение в схему диагностики диабетической ретинопатии молекулярно-генетического тестирования пациентов предоставит возможность выявлять наследственные маркеры предрасположенности к развитию диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и определять тактику их лечения.

Вышеперечисленные причины обуславливают научный и практический интерес к повышению эффективности прогноза развития диабетической ретинопатии на основе комплексного персонализированного подхода, включающего систему генетического скрининга, функциональные исследования сетчатки и эндокринологическую диагностику у больных сахарным диабетом.

Методология и методы исследования

Для достижения цели и решения поставленных задач проведено офтальмологическое, эндокринологическое и молекулярно-генетическое исследование 475 пациентов с диагнозом «сахарный диабет 2-го типа». Базисом для разработки дизайна исследования был анализ современной литературы, имеющихся методологических подходов к реализации поставленных задач, а также гипотеза об ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов (VEGF, ЛКЕ1Б1, ЛОКБЗ, ГТСЛ2, APOE) с риском развития диабетической ретинопатии при сахарном диабете 2-го типа.

В работе применяли следующие методы исследования: общеклиническое обследование (офтальмологический осмотр и анализ биохимических показателей крови), позволяющие характеризовать основные клинические факторы развития осложнений при сахарном диабете 2-го типа и специальные - амплификация полиморфных участков исследуемых генов при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим изучением различий в частотах распределения отдельных аллелей/генотипов исследуемых полиморфных маркеров у лиц с

наличием и отсутствием диабетической ретинопатии. Полиморфные маркеры определяли электрофорезом на гелях и в режиме реального времени, Realtime ПЦР.

Клинические исследования проводились на базе ГБУЗ «Самарская областная клиническая офтальмологическая больница имени Т.И. Ерошевского». Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и анализ полиморфных участков маркеров генов осуществлялись на базе ООО «ТестГен» (г. Ульяновск).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности распределения аллелей и генотипов комплекса полиморфных маркеров генов-кандидатов развития ретинопатии: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), AKR1B1, ADRB3, ITGA2, APOE в группах пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

2. Диагностическая модель информативных генетических маркеров для прогнозирования развития диабетической ретинопатии.

3. Программа «Калькулятор для прогнозирования риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии» - основа прогнозирования течения диабетической ретинопатии и тактики ведения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.

Степень достоверности и апробация результатов научных исследований

Клинические исследования проводились на базе Научно-исследовательского института глазных болезней Самарского государственного медицинского университета (ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России, СамГМУ). Выделение ДНК и анализ полиморфных маркеров генов осуществлялись на базе ООО «ТестГен» (г. Ульяновск) (договор о научно-техническом сотрудничестве и конфиденциальности № 241 от 19 января 2015 г).

Статистический анализ данных выполняли в среде пакета IBM SPSS 21. Для сравнения количественных признаков применяли критерий Манна-Уитни-Вилкоксона. Для сопоставления частот генотипов с наличием диабетической

ретинопатиии применяли критерий хи-квадрат Пирсона (х2) и рассчитывали отношение шансов (ОШ) и его 95 % доверительный интервал (95 % ДИ). Для разработки прогностической модели риска развития ретинопатии применяли множественную логистическую регрессию. Качество прогнозирования оценивали с помощью ROC-кривых.

Для выделения мультилокусных генотипов применяли метод MDR (multifactor dimensionality reduction), реализованный в программном продукте MDR software (version 3.0.2).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 статья в журнале, индексируемом медицинской базой данных Scopus, 1 статья в журнале, индексируемом в базе данных Web of Science, 1 патент, 1 свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 191 источник литературы (из них 91 отечественные и 100 зарубежные). Работа иллюстрирована 39 таблицами и 29 рисунками.

11

ГЛАВА 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, КЛАССИФИКАЦИИ И МЕХАНИЗМАХ ПАТОГЕНЕЗА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления об этиологии и классификации

диабетической ретинопатии

Диабет - это совокупность эндокринных заболеваний, объединенных нарушением процесса усвоения глюкозы и, соответственно, нарушением всех обменных процессов в организме. Начальные стадии диабета могут протекать скрытно, не имея ярко выраженных патологических признаков, поэтому заболевание обнаруживается на поздних стадиях развития и уже сопровождается многочисленными системными осложнениями [4, 25, 54].

По данным статистических исследований, в настоящее время количество больных, страдающих сахарным диабетом (СД), составляет более 130 миллионов человек и продолжает расти. Согласно Всемирной организации здравоохранения к 2025 году количество больных может увеличится до 350 миллионов [5, 20].

Диабет характеризуется множественными осложнениями: микро- и макроангиопатия, нефропатия, нейропатия, ретинопатия.

Так как на качество жизни пациента особо влияет функционирование органов зрения, подробнее рассмотрим проблему диабетической ретинопатии.

Диабетическая ретинопатия - это специфическое позднее осложнение сахарного диабета, связанное с поражением сосудов сетчатой оболочки глаза, выступающее причиной инвалидности по зрению у пациентов в 80-90 % случаев.

Диабетическая ретинопатия (ДР) и макулярный отек (МО) являются наиболее частыми причинами нарушения зрения у пациентов в возрасте 20-74 лет и рассматриваются в качестве основных причин слепоты у людей с СД [20, 40, 53].

По данным Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, диабетическая ретиноаптия в пролиферативной стадии присутствует у 50 % пациентов с длительностью СД 1-го типа более 20 лет, а при СД 2-го типа, в связи с поздней диагностикой, признаки ДР выявляют в момент установления диагноза СД в 15-30 % случаев, через 10 лет - в 50-60 %, а через 30 лет - более чем у 90 % больных [35, 40, 156, 191].

Согласно Всемирной организации здравоохранения, ДР является основной причиной слепоты у трудоспособного населения развитых стран и входит в число главных причин снижения зрения в возрасте 65 лет и старше. Установлено, что чем больше «стаж» СД, тем выше шансы на развитие диабетической ретинопатии. В среднем патологические изменения сетчатки выявляются примерно у 80 % пациентов, страдающих СД в течение 10 и более лет [17, 18, 40, 74, 86].

Следует также учитывать значительные расхождения между фактической и регистрируемой распространенностью как СД, так и ДР [23, 24].

Риск возникновения отека макулы выше у пациентов с СД 2-го типа. С увеличением тяжести ДР частота МО возрастает, достигая 70 % при пролиферативной стадии данного осложнения [9, 74, 85,144].

В патогенетическом лечении ДР основными факторами, на которые необходимо оказать влияние, являются гипоксия, ацидоз и венозный застой.

В настоящее время различают несколько форм ДР.

Непролиферативная ДР (НПДР) - первая стадия ДР, которая характеризуется окклюзией и повышенной проницаемостью мелких сосудов сетчатки (микрососудистая ангиопатия). Для этой стадии характерно многолетнее течение при полном отсутствии нарушения зрения.

Пролиферативная ДР (ПДР) развивается на фоне непролиферативной ДР, когда окклюзия капилляров ввиду уменьшения количества опорных клеток перицитов, имеющих свойство гладкомышечных клеток, приводит к возникновению обширных зон ишемии с формированием микроаневризмов и к нарушениям кровоснабжения сетчатки. Пролиферативные изменения сетчатки

могут выражаться в двух вариантах: первый - формирование новообразованных сосудов; второй - разрастание соединительной ткани [94].

Обычно пролиферативная ДР начинается с неоваскуляризации, за которой в дальнейшем может последовать формирование фиброзных разрастаний. Новообразованные сосуды могут расти над поверхностью ретины как горизонтально, так и вертикально - в сторону стекловидного тела. В последнем случае они могут вызвать отслоение задней гиалоидной мембраны стекловидного тела, либо прорываются внутрь его, создавая риск кровоизлияний. Офтальмоскопически преретинальная неоваскуляризация видна как хаотичное или сетевидное разрастание тонких сосудов, анастомозирующих друг с другом. Она определяется гораздо раньше при проведении флуоресцентной ангиографии (ФАГ). Характерными свойствами новообразованных сосудов являются их патологическая проницаемость, что на ФАГ наглядно проявляется в ее начальных фазах [20, 23, 24, 30, 91, 125].

Формирующаяся при пролиферативной стадии соединительная ткань распространяется по поверхности задней гиалоидной мембраны стекловидного тела, вызывая в дальнейшем ее частичную отслойку. Преретинальная неоваскуляризация может сформироваться в любом отделе глазного дна, но чаще она развивается по ходу ретинальных сосудов. Патогенез ее формирования заключается в выработке биохимических неоваскулярных факторов (представленных простагландинами и факторами роста сосудов) неперфузируемой ишемической зоной сетчатки. Считается, что вазопролиферативный фактор оказывает действие лишь тогда, когда его количество достигает определенной критической величины. Существует также гипотеза выработки неоваскулярного фактора, заключающаяся в том, что толщина аваскулярно развивающейся сетчатки онтогенетически строго обусловлена. При ее утолщении (характерном для ДР тромбозе центральной вены сетчатки) ее снабжение кислородом лишь из хориокапилляров становится недостаточным, и «включается» пусковой механизм неоваскуляризации сетчатки. Непосредственно область макулы, как правило, не затрагивается неоваскуляризацией. Это обусловлено особенностями архитектоники сосудистого русла в данном отделе - плотность хориокапиллярного

слоя сосудистой оболочки под макулой настолько велика, что она в любых условиях продолжает снабжать эту область сетчатки кислородом. Именно поэтому область макулы не покрывается и пролиферативной тканью.

Полная потеря зрения чаще всего связана с развитием пролиферативного процесса, происходящего почти бессимптомно для пациента, что приводит к значительному снижению зрения, которое на поздних стадиях развития заболевания необратимо [5, 10, 15, 26].

Диабетическая макулопатия по характеру течения подразделяется на экссудативную, ишемическую и тракционную формы.

Экссудативная форма - встречается наиболее часто: формируются кольца «твердых» экссудатов, которые постепенно увеличиваются в сторону фовеолы. В целом твердые экссудаты - это отложения липидов, липопротеинов в сетчатке вследствие их пропотевания из сосудистой стенки. Они чаще проникают из ретинальных микроаневризм и капилляров. Высказано также предположение, что «твердые» экссудаты - продукт дегенерации клеток Мюллера, содержащих желтый пигмент.

Ишемическая макулопатия - наихудший прогноз в отношении центрального зрения. Встречается гораздо реже, чем экссудативный МО. Характерным ее признаком является отсутствие перфузии перифовеолярной зоны. На ФАГ перифовеолярные капилляры выглядят как бы обрубленными, их терминальная часть расширена.

Тракционный МО, как правило, возникает при посттравматических и воспалительных поражениях сетчатки, формируются витреоретинальные сращения в результате разрастания и сокращения фиброзной ткани. Вследствие этого стекловидное тело оказывает тракционное (тянущее) воздействие на сетчатку, таким образом вызывая отек макулы, а иногда и отслоение или разрыв сетчатки [27, 36, 95, 96].

Механизмы развития МО и ДР многообразны и в настоящее время изучены далеко не полностью, но в качестве ведущих путей развития рассматриваются повреждения белков, которые обладают каталитическими и регуляторными функциями. Основной патогенетический механизм, приводящий к повреждению эндотелия сосудов при СД, - хроническая гипергликемия, приводящая к активации альдозоредуктазы, интенсификации неферментативного гликозилирования белков, нарушению миоинозитол фосфатидилинозитолового механизма, повышению активности протеинкиназы С, активации полиолового пути окисления глюкозы с образованием высоко осмотических соединений, активации конечных продуктов усиленного гликозилирования, усилению перекисного окисления липидов и, как следствие, накоплению свободных радикалов, что способствует нарушению целостности клеточных мембран и повышению проницаемости сосудистой стенки [97, 116, 122, 148, 151]. Однако поражение тканей на биохимическом уровне также может быть вызвано некаталитическим гликированием белков и гипоксией. Также при развитии диабетического МО пусковую роль играет не только хроническая гипергликемия, но и нарушение функций гематоофтальмического барьера [3, 16].

При избытке внутриклеточной глюкозы ее расщепление идет по полиоловому пути, и в клетках пигментного эпителия, эндотелия сосудов и периваскулярных ретинальных астроцитах накапливаются продукты обмена -сорбитол и фруктоза, провоцируя осмотический отек клеток, в конечном итоге ведущий к их полному разрушению. В конечной стадии процесса в слое Генле и внутреннем ядерном слое сетчатки накапливается внеклеточная жидкость [18, 121, 150].

Некаталитическое (неферментное) гликирование белков является модификацией белковых молекул за счет их связывания с глюкозой без участия ферментов, что приводит к каскаду биохимических реакций с образованием структур, называемых конечными продуктами гликирования (КПГ).

На первой стадии гликозилирования образуется соединение глюкозы с белком с формированием альмидина или К-гликозиламина. Данное соединение весьма лабильное и может распадаться. Для его образования достаточно нескольких часов. Если уровень гликемии остается высоким, образуется субстанция Амадори или 1 -амино-1-деоксикетоза. Данное соединение является стабильным и затем окисляется до реактивных дикарбонильных интермедиатов (РДИ): 3-деоксиглюкозон и метилглиоксаль.

Последней ступенью окисления РДИ является появление КПГ. Нужно отметить, что РДИ также могут инактивироваться специфическими ферментами класса редуктаз, что является наиболее предпочтительным путем для метаболизма в организме. Для преимущественной активации данного пути используется тиоктовая (а-липоевая) кислота, что выражается в уменьшении количества РДИ, повышении активности редуктазы, снижении скорости образования КПГ, а, следовательно, ведет к замедлению прогрессирования сосудистых осложнений диабета [34].

По данным исследований, КПГ могут образовываться и коротким путем -за счет металкатализируемого аутоокисления различных сахаров их превращения в РДИ [34, 58]. До недавнего времени глюкоза считалась практически единственным сырьем для образования КПГ, однако путем иммунохимических исследований с помощью меченных аутоантител установили наличие в составе КПГ различных сахаров [61, 163].

Установлено, что накопление КПГ в организме приводит к различным метаболическим изменениям, среди которых нарушение формирования, пространственной укладки и обновления белковых молекул, утолщение базальных мембран, увеличение ригидности тканей в связи с появлением перекрестных сшивок между белками. Также на поверхности клеток имеются специфические рецепторы к КПГ, что обусловливает возможность их накопления в тканях и способность вызывать множественные структурные изменения. Взаимодействие КПГ с рецепторами макрофагов активирует синтез

цитокинов, в том числе интерлейкина-1, способствующего пролиферации клеток стенок сосудов и матрикса [45, 66, 76, 134].

Также установлено, что гликирование снижает активность ингибиторов протеаз, ферментов, отвечающих за антиоксидантную защиту. При взаимодействии с рецепторами эндотелиоцитов КПГ индуцируют ускоренный синтез эндотелина, одновременно ингибируя образование простациклина, а в тромбоцитах стимулируется синтез тромбоксана. Соотношение простациклин/тромбоксаны смещается в сторону увеличения последних, что дополнительно стимулирует аггрегацию тромбоцитов, и развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания [75, 81, 132].

Возрастает также количество гликогемоглобина, а его гликозилирование влияет на сродство к кислороду и считается одним из главных механизмов гипоксического состояния ткани при диабете. На сегодняшний день накоплено немало доказательств вклада неферментного гликирования белковых молекул в формировании и прогрессировании микрососудистых осложнений при сахарном диабете [89, 90, 162].

Нарушения, связанные с повышением концентрации глюкозы в крови и тканях, приводят к изменениям, похожим на гипоксические. На ранних стадиях патологического процесса происходит нарастание кровотока в результате активации синтеза оксида азота (N0), мощного вазодилятатора. Затем, при возникновении глубоких структурных изменений происходит как угнетение синтеза N0, так и снижение чувствительности к нему, что сопровождается повышенной продукцией эндотелина и способствует дальнейшей вазоконстрикции [1, 11, 43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исхакова Альфия Гумяровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, И.Б. К вопросу о роли окислительного стресса в патогенезе диабетической ретинопатии при сахарном диабете II типа [Текст] / И.Б. Алексеев, С.А. Кочергин, И.В. Воробьева // Российский офтальмологический журнал. -2013. - Т. 6. - № 4. - С. 99-102.

2. Алексеев, И.Б. Результаты применения антиоксидантной терапии у пациентов с непролиферативной диабетической ретинопатией при сахарном диабете 2-го типа [Текст] / И.Б. Алексеев, И.В. Воробьева, Л.Г. Михалева // Вестник офтальмологии. - 2013. - Т. 129. - № 6. - С. 66-71.

3. Алексеева, Л.Л. Гемодинамические изменения при диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом [Текст] / Л.Л. Алексеева, А.П. Ноева // Вестник Северо-Восточного федерального университета им. М. К. Аммосова. -2010. - Т. 7. - № 4. - С. 27-31.

4. Аметов, А.С. Современные подходы к лечению сахарного диабета 2-го типа и его осложнений [Текст] / А.С. Аметов, Е.В. Доскина // Проблемы эндокринологии. - 2012. - № 3. - С. 61-64.

5. Амиров, А.Н. Диабетический макулярный отек: эпидемиология, патогенез, диагностика, клиническая картина, лечение [Текст] / А.Н. Амиров, Э.А. Абдулаева, Э.Л. Минхузина // Казанский медицинский журнал. - 2015. -№ 1 (96). - С. 70-76.

6. Анализ влияния структурной перестройки промотора гена NOS3 на продукцию вазоактивных эндотелиальных факторов [Текст] / А.В. Хромова [и др.] // Журнал медико-биологических исследований (с 2017 года). - 2015. -№ 4. - С. 107-115.

7. Анализ частоты мутации генов, ассоциированных с диабетической ретинопатией, в поволжской популяции [Электронный ресурс] / А.Г. Исхакова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6. - Режим

доступа: http://science-education.ru/ru/article/view7id = 29283. - Загл. с экрана (Дата обращения: 09.01.2021).

8. Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-УЕОБ-терапии (обзор литературы) [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Офтальмохирургия. - 2013. - № 4. - С. 111-115.

9. Анти-VEGF препараты в лечении диабетического макулярного отека [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Офтальмология. Сахарный диабет. - 2013. -№ 4. - С. 78-84.

10. Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии [Текст] / А.Г. Кузьмин [и др.] // Офтальмология. - 2009. - № (3). - С. 53-57.

11. Антиоксидантная терапия непролиферативной диабетической ретинопатии [Текст] / Ю.А. Трахтенберг [и др.] // Врач. - 2006. - № 11. - С. 15-18.

12. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNF А) с сахарным диабетом 2-го типа у женщин [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. -№ 3. - С. 4-10.

13. Ассоциация генов ITGB3 и NOS3 с тяжестью течения ишемической болезни сердца при наличии и отсутствии сахарного диабета 2-го типа [Текст] / Э.Ф. Муслимова [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19. - № 4. - С. 303-308.

14. Ассоциация полиморфизмов I/D и Т-786С генов ACE и NOS3 с особенностями течения ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета 2-го типа [Текст] / С.А. Афанасьев [и др.] // Кардиология. - 2016. - С. 5-10.

15. Астахов, Ю.С. Диабетическая ретинопатия (тактика ведения пациента) [Текст] / Ю.С. Астахов, Ф.Е. Шадричев, А.Б. Лисочкина // Клиническая офтальмология. - 2004. - № 2. - С. 85-88.

16. Астахов, Ю.С. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе сосудистых заболеваний органа зрения [Текст] / Ю.С. Астахов, С.Н. Тульцева, А.И. Титаренко // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2016. - № 4. - С. 5-16.

17. Балаболкин, М.И. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета [Текст] / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Клиническая эндокринология. - 2008. - № 2. - С. 23-25.

18. Балашевич, Л.И. Диабетическая офтальмопатия [Текст] / Л.И. Балашевич, А.С. Измайлов. - СПб.: Человек, 2012. - 336 с.

19. Бахарева, Ю.С. Гемодинамические, биохимические, воспалительные, ростовые факторы у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и доклинической диабетической нефропатией [Текст] / Ю.С. Бахарева, О.Д. Рымар, Н.Н. Чапаева // Лечение и профилактика. - 2016. - № 2. - С. 77-83.

20. Бездетко, П.А. Лекарственная терапия диабетической ретинопатии на этапах ее развития (проблемы, сомнения, решения) [Текст] / П.А. Бездетко // Офтальмология Восточная Европа. - 2016. - № 1 (28). - С. 109-123.

21. Бойко, Е.Р. Апопротеин Е и его значение в клинической физиологии [Текст] / Е.Р. Бойко, А.М. Канева // Успехи физиологических наук. - 2009. -Т. 40. - № 1. - С. 3-15.

22. Бойко, Е.Р. Функциональное значение аполипопротеина-Е в липидном обмене у жителей европейского Севера [Текст] / Е.Р. Бойко, А.М. Канева, Н.Н. Потолицына // Физиология человека. - 2010. - Т. 36. - № 2. - С. 138-144.

23. Величко, П.Б. Комбинированное хирургическое лечение диабетического макулярного отека и катаракты [Текст] / П.Б. Величко, О.Л. Фабрикантов // Актуальные проблемы офтальмологи: 7 Всерос. науч. конф. молодых ученых: сб. науч. работ ; под ред. Б.Э. Малюгина. - М.: Офтальмология, 2012. - С. 52-54.

24. Величко, П.Б. Современные методические подходы к лечению диабетической ретинопатии [Текст] / П.Б. Величко, Э.М. Османов // Вестник ТГУ. -2013. - Т. 18. - № 6. - С. 3248-3249.

25. Величко, П.В. Комплексное лечение диабетического макулярного отека. [Текст] / П.В. Величко // Вестник ТГУ. - 2014. - № 14 (19). - С. 1097-1101.

26. Ветров, Ю.Д. Клинико-лабораторная характеристика ранних стадий диабетической ретинопатии у больных инсулинозависимым сахарным диабетом

[Текст] / Ю.Д. Ветров // VII съезд офтальмологов России : тез. докл. - М., 2000. -Ч. 1. - С. 422.

27. Воробьева, И.В. Диабетическая ретинопатия у больных сахарным диабетом второго типа. Эпидемиология, современный взгляд на патогенез. Обзор [Текст] / И.В. Воробьева, Д.А. Меркушенкова // Офтальмология. - 2012. - Т. 9. -№ 4. - С. 18-21.

28. Галиева, О.Р. Лечение диабетической нейропатии [Текст] / О.Р. Галиева, П.Х. Джанашия, Е.Ю. Мирина // Международный неврологический журнал. -2008. - Т. 17. - № 1. - С. 49-53.

29. Генетика сахарного диабета у детей и подростков: пособие для врачей [Текст] / И.И. Дедов [и др.]; под общ. ред. И.И. Дедова. - М., 2003. - 74 с.

30. Генетические маркеры развития диабетической ретинопатии [Текст] / А.В. Щулькин [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 4. - Ч. 2. -С. 411-414.

31. Генетические факторы в развитии хронической болезни почек при сахарном диабете [Текст] / О.К. Викулова [и др.] // Генетика. - 2017. - Т. 53. -№ 4. - С. 411-425.

32. Генетические факторы индукции нарушений регуляции ангиогенеза при сахарном диабете 2-го типа [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Медицинская иммунология. - 2012. - № 6. - С. 489-500.

33. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц; пер. с англ. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

34. Гогина, И.Ф. Состояние энергетического обмена при диабетической ангиоретинопатии [Текст] / И.Ф. Гогина, Е.В. Плешанов, П.Д. Горгий // Офтальмологический журнал. - 1989. - № 2. - С. 96-98.

35. Дедов, И.И. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» [Текст] / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М., 2012. - 144 с.

36. Ермакова, Н.А. Диабетическая ретинопатия. Клиника, диагностика, классификация, лечение [Текст] / Н.А. Ермакова // Клиническая офтальмология. -2013. - № 1. - С. 33.

37. Ефимов, А.С. Клиническая диабетология [Текст] / А.С. Ефимов, Н.А. Скробонская. - 1-е изд. - Киев: Здоровья, 1998. - С. 5. - 320 с.

38. Железнякова, А.В. Поль Лангерганс. 140 лет открытия островков поджелудочной железы [Текст] / А.В. Железнякова // Сахарный диабет. - 2009. - № 2.

39. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия [Текст] / Л.А. Животовский. - М.: Наука, 1991. - 271 с.

40. Измайлов, А.С. Диабетическая ретинопатия. Глазные проявления диабета [Текст] / А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич. - СПб.: СПбМАПО, 2004. -С. 123-213.

41. Изменение функции нейронов сетчатки и глиальных клеток Мюллера у больных сахарным диабетом 2-го типа при лечении диабетической ретинопатии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента [Текст] / М.В. Зуева [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2013. - № 3. - С. 44-47.

42. Исхакова, А.Г. Роль генетических факторов риска в развитии диабетической ретинопатии [Текст] / А.Г. Исхакова // Вестник медицинского института «Реавиз». - 2018. - № 5. - С. 41-49.

43. Ищенко, И.А. Эффективность применения антиоксидантов в лечении диабетической ретинопатии [Текст] / И.А. Ищенко, Т.М. Миленькая // Клиническая офтальмология. - 2007. - Т. 8. - № 3. - С. 97-101.

44. Клинические и метаболические факторы, ассоциированные с хроническим воспалением низкой интенсивности, у больныхсахарным диабетом 2-го типа [Текст] / В.В. Климонтов [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - № 19 (4). -С. 295-301.

45. Комбинации полиморфизмов в регуляторных участках генов цитокинов ассоциированы с диабетической ретинопатией у больных сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. -2017. - № 16 (4). - С. 173-183.

46. Коненков, В.И. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых заболеваний [Текст] / В.И. Коненков, В.В. Климонтов // Сахарный диабет. - 2012. - № 15 (4). - С. 17-27.

47. Коненков, В.И. Ангиогенез при пролиферативной диабетической ретинопатии: перспективы анти-уе§1-терапии (обзор литературы) [Текст] /

B.И. Коненков, В.В. Климонтов, В.В. Черных // Офтальмохирургия. - 2013. -№ 4. - С. 111-115.

48. Консервативное лечение диабетического макулярного отека [Текст] / Н.В. Яблокова [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 4 (59). - Т. 2. -

C. 156-158.

49. Крыжановская, Т.В. Патогенетические аспекты реабилитации больных диабетической ретинопатией [Текст] / Т.В. Крыжановская // Современные аспекты сосудисто-эндокринных заболеваний органа зрения: материалы 2-й между нар. конф. - Киев, 2005. - С. 73-74.

50. Кузьмин, А.Г. Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии [Текст] / А.Г. Кузьмин [и др.] // Офтальмохирургия. - 2009. - № 3. -С. 34-37.

51. Мальцев, Э.В. Васкуляризация, аваскулярность и степени нейродегенеративных изменения сетчатки при сахарном диабете [Текст] / Э.В. Мальцев, А.В. Зборовская, А.Э. Дорохова // XIII з''зд офтальмолопв Укрш'ш, 21-23 травш 2014. - Одесса, 2014. - С. 186-187.

52. Мальцев, Э.В. Роль непосредственной васкуляризации сетчатки в нейропротекции ее структур при развитии диабетической нейропатии [Текст] / Э.В. Мальцев, А.В. Зборовская, А.Э. Дорохова // Филатовские чтения - 2015: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 140-летию со дня рождения акад. В.П. Филатова, 21-22 мая 2015 г. - Одесса, 2015. - С. 131-132.

53. Мартопляс, К.В. Деформащя сггавки в област макули у хворих на цукровий дiабет II типу шсля факоемульсифшацп катаракти [Текст] / К.В. Мартопляс, М.П. Кульбща // Фшатовсью читання - 2015 : матерiали наук.-

практ. конф. з мiж - нар. участю, присвячена 140^ччю з дня народження акад. В.П. Фшатова, 21-22 травня 2015 р. - Одесса, 2015. - С. 132.

54. Маслова, О.В. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистых осложнений [Текст] / О.В. Маслова, Ю.И. Сунцов // Сахарный диабет. - 2011. -№ 3. - С. 7-11.

55. Могилевский, С.Ю. Связь полиморфизмов RS759853 и RS9640883 гена AKR1B1 с клинико-лабораторными показателями при диабетической ретинопатии [Текст] / С.Ю. Могилевский, О.В. Бушуева, С.В. Зяблицев // Офтальмология. Восточная Европа. - Минск. - Т. 7. - № 1. - 2017. - С. 8-17.

56. Науменко, В.А. Критерии ранней диагностики пролиферативной стадии диабетической ретинопатии [Текст] / В.А. Науменко, Н.Н. Крыжова // Офтальмология. Восточная Европа. - 2013. - № 1 (16). - С. 82-87.

57. Нероев, В.В. Диагностика и лечение диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека [Текст] / В.В. Нероев // Российский офтальмологический журнал. - 2014. - Т. 7. - № 3. - С. 71-84.

58. Нероев, В.В. Изменение функциональной активности сетчатки и гемодинамики глаза у пациентов с тяжелыми стадиями диабетической ретинопатии [Текст] / В.В. Нероев, А.А. Колчин, М.В. Зуева // Российский офтальмологический журнал. - 2014. - Т. 7. - № 3. - С. 19-26.

59. Нестеров, А.П. Диабетическая ретинопатия [Текст] / А.П. Нестеров // Русский медицинский журнал. - 2000. - Т. 8. - № 1. - С. 3-9.

60. Никберг, И.И. Вклад отечественных ученых-медиков в теоретическую и клиническую диабетологию [Текст] / И.И. Никберг // Диабет: Образ жизни. -2013. - № 2. - С. 38-43.

61. Олейник, Т.В. Состояние процессов гашения свободно-радикальных форм кислорода в сетчатке при развитии экспериментального диабета [Текст] / Т.В. Олейник // Офтальмологический журнал. - 2006. - № 6. - С. 50-52.

62. Павлюченко, К.П. Влияние витамина В6 на процессы пероксидации и гликозилирования у больных диабетической ретинопатией [Текст] /

К.П. Павлюченко, С.Ю. Могилевский, А.Л. Чуйко // Офтальмологический журнал. - 2012. - № 4. - С. 52-56.

63. Патогенетическое значение однонуклеотидного полиморфизма С774Т гена эндотелиальной NO-синтазы в развитии метаболического синдрома [Текст] / Н.С. Фаттахов [и др.] // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62. - Вып. 4. - С. 447-452.

64. Повышенная концентрация воспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных сахарным диабетом 2-го типа с хронической болезнью почек [Текст] / В.И. Коненков [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - № 87 (6). -С. 45-49.

65. Полиморфизм гена АРОЕ и литогенность желчи у женщин с желчнокаменной болезнью [Текст] / И.Н. Григорьева [и др.] // Гастроэнтерология. -2009. - № 8. - С. 56-60.

66. Полякова, М.А. Современные представления о патогенетических механизмах развития диабетической оптической нейропатии [Текст] / М.А. Полякова, Н.А. Гаврилова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - № 3. - С. 129-132.

67. Протеолитически неактивные рекомбинантные формы урокиназы подавляют миграцию эндотелиальных клеток [Текст] / И.Б. Белоглазова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - № 12 (156). -С. 715-719.

68. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica [Текст] / О.Ю. Реброва. -М.: Медиасфера, 2002. - 312 с.

69. Региональные особенности полиморфизма генов, ассоциированных с ожирением (^9939609 гена FTO и Тгр64А^ гена АОКВ3), у населения России [Текст] / А.К. Батурин [и др.] // Вопросы питания. - 2014. - № 2. - С. 35-41.

70. Репкина, М.Ю. Оксид азота в патогенезе диабетической ретинопатии [Текст] / М.Ю. Репкина // Российская педиатрическая офтальмология. - 2010. -№ 3. - С. 24-28.

71. Роль LEU28/28PRO полиморфизмов гена АРОЕ в регуляции липидного обмена у высококвалифицированных спортсменов республики Адыгея [Текст] / Д.В. Муженя [и др.] // Вестник Адыгейского государственного университета. -2013. - № 1 (116). - С. 73-80.

72. Роль рецепторов VEGFR в неопластическом ангиогенезе и перспективы терапии опухолей мозга [Текст] / А.А. Корчагина [и др.] // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2015. - № 12 (187). - С. 244-249.

73. Роль факторов роста сосудов в развитии диабетической ретинопатии и макулярного отека [Текст] / А.Г. Исхакова [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2018. - № 11 (2). - С. 62-69.

74. Романенко, И.А. Диабетический макулярный отек. Классификация, клиника, лечение [Текст] / И.А. Романенко, В.В. Черкасова, Е.А. Егоров // РМЖ. Клиническая Офтальмология. - 2010. - Т. 11. - № 1. - С. е.3033.

75. Сарыгина, О.И. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе диабетической ретинопатии [Текст] / О.И. Сарыгина, В.В. Нероев, O.A. Левкина // Вестник офтальмологии. - 2009. - № 2. - С. 58-60.

76. Сдобникова, С.В. Патогенетические особенности и методы лечения различных стадий диабетической ретинопатии [Текст] / С.В. Сдобникова, К.А. Мирзабекова // Вестник офтальмологии. - 2013. - № 3. - С. 54-57.

77. Скибчик, В.А. Риск микро- и макрососудистых осложнений у больных сахарным диабетом [Текст] / В.А. Скибчик, Т.М. Соломенчук // Международный эндокринологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 61-68.

78. Смирнова, О.М. Диабетическая ретинопатия. Современные проблемы [Текст] / О.М. Смирнова // Сахарный диабет. - 2008. - № 3. - С. 12-15.

79. Стаценко, М.Е. Эффективность добезилата кальция в комплексной терапии диабетических микроангиопатий [Текст] / М.Е. Стаценко, Н.В. Соболевская // Consilium medicum. - 2012. - № 1. - С. 70-75.

80. Тихонович, М.В. Роль эндотели ального фактора роста сосудов в физиологии сетчатки [Текст] / М.В. Тихонович, Е.Э. Иойлева // Вестник оренбургского государственного университета. - 2015. - № 12 (187). - С. 244-249.

81. Цисельский, Ю.В. Биохимия глазных осложнений сахарного диабета [Текст] / Ю.В. Цисельский // Офтальмологический журнал. - 2004. - № 3. - С. 11-16.

82. Чак, Т.А. Генетические аспекты сахарного диабета 2-го типа [Текст] / Т.А. Чак // Лечебное дело. - 2014. - № 6 (40).- С. 58-65.

83. Чак, Т.А. Патофизиология нейрососудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [Текст] / Т.А. Чак // Лечебное дело. - 2013. -№ 3 (31). - С. 65-70.

84. Частота встречаемости полиморфизмов генов системы гемостаза у больных с тромбоэмболией легочной артерии [Текст] / А.И. Субботовская [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. - № 3 (55). - С. 70-75.

85. Чеберда, А.Е. Фармакоэкономический анализ применения ранибизумаба и афлиберцепта для лечения пациентов с диабетическим макулярным отеком [Текст] / А.Е. Чеберда, Д.Ю. Белоусов, М.М. Шишкин // Качественная клиническая практика. - 2017. - № 4. - С. 17-30.

86. Чиж, Л.В. Диабетический маулярный отек (обзор литературы) [Текст] / Л.В. Чиж // Офтальмохирургия и терапия. - 2004. - Т. 4. - № 3. - С. 47-54.

87. Шадричев, Ф.Е. Использование анти-VEGF терапии в лечении диабетического макулярного отека [Текст] / Ф.Е. Шадричев, Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева // Офтальмологические ведомости. - 2011. - Т. IV. - № 1. -С. 83-93.

88. Шестакова, М.В. Современный подход к профилактике и лечению диабетической ретинопатии: результаты исследования DIRECT [Текст] / М.В. Шестакова, М.Ш. Шамхалова // Справочник поликлинического врача. -2009. - № 1. - С. 37-39.

89. Шуко, А.Г. Изменение уровня внутриглазных цитокинов у пациентов с сосудистой и неоваскулярной патологией сетчатки в зависимости от активности патологического процесса [Текст] / А.Г. Шуко, Н.В. Зайцева, И.В. Злобин // Вестник офтальмологии. - 2013. - T. 129. - № 3. - С. 74-77.

90. Эндокринология и метаболизм в 2 томах [Текст] / под ред. Ф. Фелига [и др.]. - М.: Медицина, 1985.

91. Эпидемиологические аспекты поражения сетчатки у больных сахарным диабетом (результаты скрининга диабетической ретинопатии в Санкт-Петербурге) [Текст] / Ф.Е. Шадричев [и др.] // Офтальмологические ведомости. - 2009. -№ 4 (2). - С. 13-18.

92. A common polymorphism in the 5'-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes [Text] / T. Awata [et al.] // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. - Р. 1635-1639.

93. A systematic meta-analysis of genetic association studies for diabetic retinopathy [Text] / S. Abhary [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58 (9). - P. 2137-2147.

94. Adamiec-Mroczek, J. Proliferative diabetic retinopathy-the influence of diabetes control on the activation of the intraocular molecule system [Text] / J. Adamiec-Mroczek, J. Official ska-Mlynczak, M. Misiuk-Hojlo // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2009. - Vol. 21. - P. 145-148.

95. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema [Text] / J.A. Wells [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372. -№ 13. - P. 1193-1203.

96. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema: Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial [Text] / J.A. Wells [et al.] // Ophthalmology. - 2016. - Vol. 123. - Р. 1351-1359.

97. Ahmed F. N. Lipid peroxidation and serum antioxidant enzymes in patients with type 2 diabetes mellitus [Text] / F.N. Ahmed, F.N. Naqvi, F. Shafiq // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - Vol. 1084. - P. 481-489.

98. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels [Text] / B. Rigat [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1990. - Vol. 86. - P. 1343-1346.

99. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor comparative effectiveness trial for diabetic macular edema [Text] / L. Jampol [et al.] // JAMA Ophthalmology. - 2016. -Vol. 134 (12). - Р. 1429.

100. Anti-vascular endothelial growth factor therapy for diabetic macular edema [Text] / D.S. Boyer [et al.] // Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. -2013. - № 4 (6). - P. 151-169.

101. Apolipoprotein E genetic polymorphism, remnant lipoproteins, and nephropathy in type 2 diabetic patients [Text] / M. Eto [et al.] // American Journal of Kidney Diseases. - 2002. - Vol. 40. - P. 243-251.

102. Apolipoprotein E genotype and plasma lipid levels in Caucasian diabetic patients [Text] / L. Morbois-Trabut [et al.] // Diabetes & Metabolism. - 2006. -Vol. 32. - P. 270-277.

103. Apolipoprotein E polymorphism in the Tunisian population: frequency and effect on lipid parameters [Text] / R. Jemaa [et al.] // Clinical Biochemistry. - 2006. -Vol. 39. - P. 816-820.

104. Apolipoprotein E polymorphism in type 2 diabetic patients of Talca [Text] / E. Leiva [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2005. - Vol. 68. - P. 244-249.

105. Apolipoprotein E polymorphism modifies the alcohol-HDL association observed in the National Heart, Lung and Blood Institute Family Heart Study [Text] / L. Djousse [et al.] // American Journal of Clinical Nutrition. - 2004. - Vol. 80. - P. 1639-1644.

106. Association of beta3-adrenergic receptor (ADRB3) Trp64Arg gene polymorphism with obesity and metabolic syndrome in the Balinese: a pilot study [Text] / S.G. Malik [et al.] // BMC Research Notes. - 2011. - Vol. 4. - № 1. - P. 167.

107. Association of the VEGF gene polymorphism with diabetic retinopathy in type 2 diabetes patients [Text] / M. Buraczynska [et al.] // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2007. - Vol. 22 (3). - P. 827-832.

108. Audrey B. Davis, Circulation Physiology and Medical Chemistry in England 1650-1680 [Text] / Audrey B. Davis. - Lawrence, Kansas, 1973.

109. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab [Text] / N. Papadopoulos [et al.] // Angiogenesis. - 2012. - Vol. 15 (2). - P. 171-185.

110. Blanco, R. VEGF and Notch in tip and stalk cell selection [Text] / R. Blanco, H. Gerhardt // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2013. - Vol. 3. - № 1. -P. 1-19.

111. Bloomgarden, Z.T. Diabetic retinopathy and diabetic neuropathy [Text] / Z.T. Bloomgarden // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - № 3. - P. 760-765.

112. Bragge, P. Screening for presence or absence of diabetic retinopathy: a metaanalysis [Text] / P. Bragge, R.L. Gruen, M. Chau // Archives of Ophthalmology. -2011. - Vol. 129. - P. 435-444.

113. Caballero, S. Ischemic vascular damage can be repaired by healthy, but not diabetic, endothelial progenitor cells [Text] / S. Caballero, N. Sengupta, A. Afzal // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 960-967.

114. Cai, X-L. Risk factors of diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients [Text] / X-L. Cai, F. Wang, L. Ji // Chinese Medical Journal. - 2006. - Vol. 119. -№ 10. - P. 822-826.

115. Cheung, N. Diabetic retinopathy [Text] / N. Cheung, P. Mitchell, T.Y. Wong // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 124-136.

116. Clinically significant macular edema and survival in type 1 and type 2 diabetes [Text] / F.E. Hirai [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2008. -Vol. 145. - P. 700-706.

117. Coordinated interaction of neurogenesis and angiogenesis in the adult songbird brain [Text] / A. Louissaint [et al.] // Neuron. - 2002. - Vol. 34. - № 6. -P. 945-960.

118. DCCT Research Group. Clustering of long term complications in families with diabetes in the Diabetes Control and Complications Trial [Text] // Diabetes. -1997. - Vol. 46. - P. 1829-1839

119. De Falco, S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity [Text] / S. De Falco // Experimental & Molecular Medicine. - 2012. - Vol. 44. - № 1. -P. 1-9.

120. Detailed physiologic characterization reveals diverse mecha- nisms for novel genetic loci regulating glucose and insu- lin metabolism in humans [Text] / E. Ingelsson [et al.] // Diabet. - 2010. - Vol. 59. - P. 1266-1275.

121. Diabetic macular edema: pathogenesis and treatment [Text] / N. Bhagat [et al.] // Survey of Ophthalmology. - 2009. - Vol. 1 (54). - P. 1-32.

122. Diabetic retinopathy clinical research network. Retinal thickness on Stratus optical coherence tomography in people with diabetes and minimal or no diabetic retinopathy [Text] / N.M. Bressler [et al.] // American Journal of Ophthalmology. -2008. - Vol. 145. - № 5. - P. 894-901.

123. Diabetic Retinopathy Research Group Vienna. A systematic correlation between morphology and functional alterations in diabetic macular edema [Text] / G.G. Deak [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2010. -Vol. 51. - № 12. - P. 6710-6714.

124. DIRECT Programme Study Group. Effect of Candesartan on progression and regression retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial [Text] / A.K. Sjolie [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 1385-1393.

125. Dorin, G. The treatment of diabetic retinopathy (DR): Laser surgery or laser therapy? [Text] / G. Dorin // Retina Today. - 2008. - Vol. 6. - № 1.

126. Endothelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy [Text] / C.D.A. Stehouwer [et al.] // Cardiovascular Research. - 1997. - Vol. 34. - P. 55-68.

127. Evolution of neovascularization in mice with overexpression of vascular endothelial growth factor in photoreceptors [Text] / T. Tobe [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 1998. - Vol. 39. - № 1. - P. 180-188.

128. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress [Text] / N. Ferrara // Endocrine Reviews. - 2004. - Vol. 25. - P. 581-611.

129. Galvez, M.I. Rubosixtaurin and other PKC inhibitors in diabetic retinopathy and macular edema [Text] / M.I. Galvez // Current Diabetes Reviews. - 2009. -Vol. 5. - № 1. - P. 14-17.

130. Giove, T.J. Increased neuronal nitric oxide synthase activity in retinal neurons in early diabetic retinopathy [Text] / T.J. Giove, M.M. Deshpande, C.S. Gagen // Molecular Vision. - 2009. - Vol. 15. - P. 2249-2258.

131. Guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA) [Text] / U. Schmidt-Erfurth [et al.] // Ophthalmologica. - 2017. - Vol. 237 (4). - P. 185-222.

132. Hashim, Z. Osmotic stress induced oxidative damage: possible mechanism of cataract formation in diabetes [Text] / Z. Hashim, S. Zarina // Journal of Diabetes and its Complications. - 2012. - Vol. 26. - № 4. - P. 275-279.

133. ICAM-1 regulates neutrophil adhesion and transcellular migration of TNF-alpha-activated vascular endothelium under flow [Text] / L. Yang [et al.] // Blood. -2005. - Vol. 106 (2). - P. 584-592.

134. Increased levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humorof diabetics with macular edema [Text] / H. Funatsu [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 2002. - Vol. 1 (133). - P. 70-77.

135. Jusufbegovic, D. Evolution of controlling diabetic retinopathy: changing trends in the management of diabetic macular edema at a single institution over the past decade [Text] / D. Jusufbegovic, M.O. Mugavin, S. Schaal // Retina. - 2015. -Vol. 35. - № 5. - P. 929-934.

136. Kirchhof, M. A Historical Perspective of the Diagnosis of Diabetes [Text] / M. Kirchhof, N. Popat, J. Malowany // Diagnostic Review. - 2008. - № 78 (1).

137. Kowluru, R.A. Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy: potential role of MMP-9 [Text] / R.A. Kowluru, Q. Zhong, J.M. Santos // Expert opinion on investigational drugs. - 2012. - Vol. 21. - № 6. - P. 797-805.

138. Leal, E.C. Inducible nitric oxide synthase isoform is a key mediator of leukostasis and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy [Text] / E.C. Leal, A. Manivannan, K-I. Hosoya // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2007. - Vol. 48. - P. 5257-5265.

139. Lindholm, E. Candidate genes for late diabetic complications: academic dissertation [Text] / E. Lindholm. - Malmö, Sweden, 2007. - 117 p.

140. Long-term Results of Kumamoto Study on Optimal Diabetes Control in Type 2 Diabetes Patients [Text] / M. Shichiri [et al.] // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. Suppl. 2. - P. B21-B29.

141. Lotery, A.J. Long-term therapies for diabetic macular edema [Text] / A.J. Lotery // European Ophthalmic Review. - 2012. - Vol. 6. - № 4. - P. 236-241.

142. Maessen, D.E.M. The role of methylglyoxal and the glyoxalase system in diabetes and other age-related diseases [Text] / D.E.M. Maessen, C.D.A. Stehouwer, C.G. Schalkwijk // Clinical Science. - 2015. - Vol. 128. - № 12. - P. 839-861.

143. MetaAnalysis for Eye Disease (META-EYE) Study Group. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy [Text] / J.W.Y Yau [et al.] // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - P. 556-564.

144. Murakami, T. Structural changes in individual retinal layers in diabetic macular edema [Text] / T. Murakami, N. Yoshimura // Journal of Diabetes Research. -2013. - P. 920713.

145. Muranaka, K. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor y and its ligand on blood-retinal barrier in a streptozotocin-induced diabetic model [Text] / K. Muranaka, Y. Yanagi, Y. Tamaki // Investigative Ophthalmology & Visual Science. -2006. - Vol. 47. - P. 4547-4552.

146. Namipashaki, A. The Essentiality of Reporting Hardy-Weinberg Equilibrium Calculations in Population-Based Genetic Association Studies [Text] / A. Namipashaki, Z. Razaghi-Moghadam, N. Ansari-Pour // Cell. - 2015. - Vol. 17 (2). - P. 187-192.

147. Navale, A.M. Role of inflammation in development of diabetic complications and commonly used inflammatory markers with respect to diabetic complications [Text] / A.M. Navale, A.N. Paranjape // International Journal of Pharmaceutical Research. -2013. - Vol. 5. - P. 1-5.

148. Neurodegeneration: an early event of diabetic retinopathy [Text] / V. Marta [et al.] // World Journal of Diabetes. - 2010. - Vol. 1. - № 2. - P. 57-64.

149. Nitric oxide synthase 3 (NOS3) 4b/a, T-786C and G894T polymorphisms in association with diabetic retinopathy susceptibility: a meta-analysis [Text] / S. Zhao [et al.] // Ophthalmic Genetics. - 2012. - Vol. 33 (4). - P. 200-207.

150. Noda, K. Role of chronic inflammation in diabetic retinopathy [Text] / K. Noda, S. Ishida // Inflammation and Regeneration. - 2013. - Vol. 33. - № 5. -P. 230-237.

151. Obrosova, I.G. Aldose reductase / polyol inhibitors for diabetic retinopathy [Text] / I.G. Obrosova, F. Kador, Peter // Current Pharmaceutical Biotechnol. - 2011. -Vol. 12. - № 3.- P. 373-385

152. Obrosova, I.G. Early diabetes-induced biochemical changes in the retina: comparison of rat and mouse models [Text] / I.G .Obrosova, V.R. Drel, A.K. Kumagai // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 13-17.

153. Obrosova, I.G. Role for nitrosative stress in diabetic neuropathy: evidence from studies with a peroxynitrite decomposition catalyst [Text] / I.G. Obrosova, J.G. Mabley, Z. Zsengeller // FASEB Journal. - 2005. - Vol. 19. - P. 401-404.

154. Ocular neovascularization [Text] / P. Campochiaro [et al.] // Angiogenesis: An integrative approach from science to medicine. - 2008. - Vol. 91. - № 3. - P. 517- 531.

155. Photoreceptor cells are major contributors to diabetes-induced oxidative stress and local inflammation in the retina [Text] / Y. Du [et al.] // Proceedings National Acad. Sciences. - 2013. - Vol. 110. - № 41. - P. 16586-16591.

156. Placental growth factor contributes to micro-vascular abnormalization and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy [Text] / L. Kowalczuk [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 (3). - P. e17462.

157. Placental growth factor-1 and epithelial haemato-retinal barrier breakdown: potential implication in the pathogenesis of diabetic retinopathy [Text] / N. Miyamoto [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 2 (50). - P. 461-470.

158. Predicting development of proliferative diabetic retinopathy [Text] / K.H. Nwanyanwu [et al.] // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36. - P. 1562-1568.

159. Reddy, G.B. Erythrocyte aldose reductase activity and sorbitol levels in diabetic retinopathy [Text] / G.B. Reddy, A. Satyanarayana, N. Balakrishna // Molecular Vision. - 2008. - Vol. 14. - P. 593-601.

160. Regulation of angiogenesis in diabetic retinopathy: possible balance between vascular endothelial growth factor and endostatin [Text] / H. Noma [et al.] // Archives of Ophthalmology. - 2002 Aug. - Vol. 120 (8). - P. 1075-1080.

161. Relationship of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene polymorphisms with diabetic retinopathy in Caucasians with type 2 diabetes [Text] / K.G. Santos [et al.] // Ophthalmic Genetics. - 2012. - Vol. 33 (1). - P. 23-27.

162. Relationship of macular microcirculation and retinal thickness with visual acuity in diabetic macular edema [Text] / K. Sakata [et al.] // Ophthalmology. - 2007. -Vol. 114. - № 11. - P. 2061-2069.

163. Santos, J.M. compensatory mechanism protects retinal mitochondria from initial insult in diabetic retinopathy [Text] / J.M. Santos , S. Tewari, R.A. Kowluru // Free Radical Biology and Medicine. - 2012. - Vol. 53. - № 9. - P. 1729-1737.

164. Schaffer, S.W. Role of oxidative stress in diabetes-mediated vascular dysfunction: unifying hypothesis of diabetes revisited [Text] / S.W. Schaffer, C.J Jong, M. Mozaffari // Vascular Pharmacology. - 2012. - Vol. 57. - № 5. - P. 139-149.

165. Schwartz, S.G. Genetics and diabetic retinopathy [Text] / S.G. Schwartz, M.A. Brantley, H.W. Flynn // Current Diabetes Reviews. - 2013. - Vol. 9. - № 1. -P. 86-92.

166. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor-dependent and independent regulation of angiogenesis [Text] / M. Shibuya // BMB Reports. - 2008. - Vol. 41. -№ 4. - P. 278-286.

167. Simó, R. Ocular anti-VEGF therapy for diabetic retinopathy: the role of VEGF in the pathogenesis of diabetic retinopathy [Text] / R. Simó, J.M. Sundstrom, D.A. Antonetti // Diabetes Care. - 2014. - Vol. 37. - № 4. - P. 893-899.

168. Singh, A. Pathophysiology of diabetic macular edema [Text] / A. Singh, J.M. Stewart // Clinical Ophthalmology. - 2009. - Vol. 49. - № 2. - P. 1-11.

169. Stadler, K. Oxidative stress in diabetes [Text] / K. Stadler // Diabetes. -New York : Springer, 2013. - P. 272-287.

170. Stewart, M.W. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and pre-clinical characteristics of ophthalmic drugs that bind VEGF [Text] / M.W. Stewart // Expert Review of Clinical Pharmacology. - 2014. - Vol. 7. - № 2. - P. 167-180.

171. Stitt, A.W. Impaired retinal angiogenesis in diabetes [Text] / A.W. Stitt,

C. McGoldrick, A. Rice-McCaldin // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 785-794.

172. Sun, W. A selective aldose reductase inhibitor of a new structural class prevents or reverses early retinal abnormalities in experimental diabetic retinopathy [Text] / W. Sun, P.J. Oates, J.B. Coutcher // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - P. 2757-2762.

173. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions [Text] / H. Takahashi, M. Shibuya // Clinical Science. - 2005. - Vol. 109. - № 3. - P. 227-241.

174. Tang, W. Aldose reductase, oxidative stress, and diabetic mellitus [Text] / W. Tang, K.A. Martin, J. Hwa // Frontiers in pharmacology. - 2012. - Vol. 3. - P. 87.

175. The ADRB3 Trp64Arg variant and BMI: a meta-analysis of 44 833 individuals [Text] / N. Kurokawa [et al.] // International Journal of Obesity. - 2008. -Vol. 32. - P. 1240-1249.

176. The change of oxidative stress products in diabetes mellitus and diabetic retinopathy [Text] / H.-Z. Pan [et al.] // British Journal of Ophthalmology. - 2008. -Vol. 92. - P. 548-551.

177. The effect of intensive insulin treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin dependent diabetes mellitus [Text] /

D.M. Nathan [et al.]; Diabetes Control and Complications Trial Research Group // The New England Journal of Medicine. - 1993. - Vol. 329. - P. 977-986.

178. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) eye study [Text] / E.Y. Chew [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. -P. 2443-2451.

179. The Role of Oxidative Stress in Diabetic Neuropathy: Generation of Free Radical Species in the Glycation Reaction and Gene Polymorphisms Encoding Antioxidant Enzymes to Genetic Susceptibility to Diabetic Neuropathy in Population of

Type I. Diabetic Patients [Text] / M.A. Babizhayev [et al.] // Cell Biochemistry and Biophysics. - 2015. - Vol. 71. - № 3. - P. 1425-1443.

180. Uhlmann, K. Genetics of diabetic retinopathy [Text] / K. Uhlmann, P. Kovacs, Y. Boettcher // Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. -2006. - Vol. 114. - № 6. - P. 275-294.

181. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)-induced retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) [Text] / K. Miyamoto [et al.] // American Journal of Pathology. - 2000. - Vol. 156. - P. 1733-1739.

182. Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: role of oxidative stress [Text] / R.B. Caldwell [et al.] // Current Drug Targets. - 2005. - Vol. 6. - № 4. -P. 511-524.

183. Vascular endothelial growth factor up-regulates its receptor like tyrosine kinase 1 (fl t-1) and a soluble variant of fl t.1 in human vascular endothelial cells [Text] / B. Barleon [et al.] // Cancer Research. - 1997. - Vol. 57. - P. 5421-5425.

184. VEGF is major stimulator in model of choroidal neovascularization [Text] / N. Kwak [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2000. - Vol. 41. -№ 10. - P. 3158-3164.

185. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina [Text] / S. Ishida [et al.] // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2003. - Vol. 44. - № 5. - P. 2155-2162.

186. VEGF-B inhibits apoptosis via VEGFR-1-mediated suppression of the expression of BH3-only protein genes in mice and rats [Text] / Y. Li [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 2008. - Vol. 3 (118). - P. 913-923.

187. Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor arerelated to diabetic macular edema [Text] / H. Funatsu [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 2 (113). - P. 294-301.

188. Wang, S. Novel targets against retinal angiogenesis in diabetic retinopathy [Text] / S. Wang, J.K. Park, E.J. Duh // Current diabetes reports. - 2012. - Vol. 12. -№ 4. - P. 355-363.

189. Weerasekera, L.Y. Characterization of Retinal Vascular and Neural Damage in a Novel Model of Diabetic Retinopathy [Text] / L.Y. Weerasekera, L.A. Balmer,

R. Ram // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2015. - Vol. 56. - № 6. -P. 3721-3730.

190. Yadav, U.C.S. Prevention of VEGF-induced growth and tube formation in human retinal endothelial cells by aldose Reductase Inhibition [Text] / U.C.S. Yadav, S.K. Srivastava, K.V. Ramana // Journal of Diabetes and its Complications. - 2012. -Vol. 26. - № 5. - P. 369-377.

191. Zehetner, C. Plasma levels of vascular endothelial growth factor before and after intravitreal injection of bevacizumab, ranibizumab and pegaptanib in patients with age-related macular degeneration, and in patients with diabetic macular oedema [Text] / C. Zehetner // British Journal of Ophthalmology. - 2013. - Vol. 97. - № 4. -P. 454-459.