Клинико-иммунологическое прогнозирование и оптимизация тактики хирургического лечения осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Курчаева, Зайнап Вахмурадовна

• Курчаева, Зайнап Вахмурадовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Курчаева, Зайнап Вахмурадовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, распространенность, факторы риска развития и прогрессирования диабетическойретинопатии

1.2.Патогенез осложненнойПДР

1.3.Рольвазоактивных факторов в патогенезеосложненной ПДР

1.3.1. Эндотелин

1.3.2. Эритропоэтин

1.3.3. УЕСТ-А

1.4.Использование ультразвукового дуплексного сканирования в диагностике ПДР

1.5.Применение ингибиторов ангиогенеза в лечении пациентов с диабетической ретинопатией

1.6. Современные подходы к хирургическому лечению пациентов с осложненной ПДР

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая характеристика клинического материала

2.2.Методы обследования пациентов

2.3. Методика проведения трансцилиарной витрэктомии у пациентов с осложненной ПДР и РОС

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ И ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С

ОСЛОЖНЕННОЙПДР

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАЗА И

ОРБИТЫ УПАЦИЕНТОВ С ОСЛОЖНЕННОЙ ПДР

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ И СИСТЕМНОЙ ПРОДУКЦИИ

ЭРИТРОПОЭТИНА, ЭНДОТЕЛИНА И VEGF-А У ПАЦИЕНТОВ С ОСЛОЖНЕННОЙ ПДР

5.1.Результаты исследования уровней эритропоэтина в биологических жидкостях пациентов с осложненной ПДР

5.2. Результаты исследования уровней эндотелина в биологических жидкостях пациентов с осложненной ПДР

5.3.Результаты исследования уровней УЕОБ-А в биологических жидкостях пациентов с осложненной ПДР

Глава 6. ОБОСНОВАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОРИЕНТИРОВАННЫХ ПОДХОДОВ К ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ПДР И РАЗВИТИЯ ИНТРАОПЕРАЦИОННЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ

ОСЛОЖНЕНИЙ (НА ОСНОВЕ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГА глазная артерия

ДЗН диск зрительного нерва

ДР диабетическая ретинопатия

ЗКЦА задние короткие цилиарные артерии

ИД импульсная допплерография

ИФА иммуноферментный анализ

МКОЗ максимально корригированная острота зрения

ОКТ оптическая когерентная томография

ПДР пролиферативная диабетическая ретинопатия

ПФОС перфторорганическое соединение

ПЭ пигментный эпителий

РОС регматогенная отслойка сетчатки

СД сахарный диабет

СЖ слезная жидкость

СК сыворотка крови

СТ стекловидное тело

СРЖ субретинальная жидкость

ТОС тракционная отслойка сетчатки

УЗДС ультразвуковое дуплексное сканирование

ФАГ флюоресцентная ангиография

ЦАС центральная артерия сетчатки

ЦДК цветовое допплеровское картирование

ЭТ эндотелин

ЭПО эритропоэтин

HbA1c гликированный гемоглобин

М индекс резистентности

Vdiast конечная диастолическая скорость кровотока

Vsyst максимальная систолическая скорость кровотока

VEGF-А сосудистый эндотелиальный фактор роста А (vascularendotheHalgrowthfactor)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическое прогнозирование и оптимизация тактики хирургического лечения осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии»

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) признан Всемирной Организацией Здравоохранения первой неинфекционной пандемией. По оценкам Международной Федерации Диабета в 2015 году в мире диабетом страдали более 415 миллионов человек, причем за последние 10 лет количество больных увеличилось более чем в 2 раза. Согласно прогнозам, к 2040 году число пациентов с СД достигнет 642 миллиона человек [2, 23,327].

Диабетическая ретинопатия (ДР) является ведущей причиной слепоты и слабовидения среди трудоспособного населения. В настоящее время в мире 4,8 миллионов людей слепы вследствие ДР[2, 23, 67, 328].

В Российской Федерации также отмечаются высокие темпы роста заболеваемости СД. По данным Федеральной статистики в России на начало 2015 года зарегистрировано 4 045 564больных СД. В то же время, по результатам эпидемиологических исследований Эндокринологического научного центра, истинная численность больных СД в нашей стране достигает 10,8 миллионовчеловек, что составляет 7% населения, проблемы со зрением имеют 17,6 % пациентов с СД [2, 67].

Одной из наиболее частых причин значительного снижения зрения и инвалидизации пациентов с диабетическим поражением глаз является прогрессирование патологического процесса до осложненных форм пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), характеризующейся выраженной фиброваскулярной пролиферацией, тракционной деформацией и отслойкой сетчатки, гемофтальмом, рубеозом радужки и развитием неоваскулярной глаукомы [23, 193, 210].

Микроинвазивная витрэктомия является патогенетически обоснованным методом лечения, способствует стабилизации процесса на глазном дне и сохранению зрительных функций у пациентов с осложненной ПДР [19, 20, 21, 29, 54, 66, 70]. Однако, несмотря на современные достижения микроинвазивных технологий, хирургические вмешательства при ПДР сопряжены с высоким риском интра- и послеоперационных осложнений, включая рецидивы гемофтальма, прогрессирование рубеоза радужки и

4

витреоретинальной пролиферации [1,60,142, 319]. Наиболее частым интраоперационным осложнением является массивное кровотечение, что затрудняет проведение хирургических манипуляций в полном объеме, а в дальнейшем организовавшаяся кровь способствует развитию тракционной деформации или отслойки сетчатки, оказывает токсическое действие на нейроэпителий, что значительно снижает анатомические и функциональные результаты операции [8, 9, 193,210].

На сегодняшний день основная роль в иммунопатогенезе микрососудистых изменений при СД отводится ряду вазоактивных соединений.

Эндотелин (ЭТ) - мощнейший из известных вазоконстрикторов, секретируется эндотелиальными клетками. Действуя ауто- и паракринно, эндотелин активирует пролиферацию фибробластов и миоцитов, стимулирует формирование внеклеточного матрикса и фибронектина [13, 22, 69,146, 254].

Эритропоэтин (ЭПО) - гормон, стимулирующий выработку эритроцитов. Его продукция обнаружена в клеточных слоях сетчатки и пигментном эпителии. Действуя локально, ЭПО стимулирует пролиферацию эндотелия, является мощным фактором роста новообразованных сосудов сетчатки, независимо от VEGF [3, 25, 30, 58, 68,113, 133, 147, 156].

Сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF-А(vascularendothelialgrowthfactor) - основной индуктор ангиогенеза, повышает проницаемость сосудов, способствует синтезу проапоптотических белков и медиаторов воспаления [17, 31, 52,249,288,289, 290].

За последние годы проведен ряд исследований, посвященных изучению вазоактивных соединений и поиску патогенетически обоснованных способов снижения риска осложнений хирургии ПДР [12, 42, 53]. В исследовании Илюхина П.А.установлена эффективность интравитреального введения ингибитора ангиогенеза препарата Ранибизумаб с целью профилактики интраоперационных геморрагий в ходе последующего витреоретинального вмешательства [32].

В то же время, неясна роль ряда иммунологических факторов при различных клинических вариантах осложненной ПДР, не разработаны принципы дифференцированного подхода к иммунокоррекции.

При планировании оперативного вмешательства у пациентов с ПДР основной диагностической методикой визуализации внутриглазных структур в условиях непрозрачных оптических сред остается эхографическое исследование [4, 18, 43]. В то же время, недостаточно систематизированы данные о дополнительных возможностях ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике патологических изменений, в том числе фиброваскулярных и фиброзных мембран, псевдомембран.

Интерес представляет изучение особенностей глазного кровотока с помощью ультразвуковых методик цветового допплеровского картирования (ЦДК) и импульсной допплерографии (ИД), что позволит получить дополнительные сведения о нарушениях гемодинамики при различных проявлениях осложненной ПДР, прогнозировать осложнения хирургии.

В связи с вышесказанным углубление знаний о патогенезе осложненной ПДР, прогнозирование прогрессирования изменений и осложнений хирургии, оптимизация принципов дифференцированного подхода к тактике ведения таких пациентов представляется актуальной медико-социальной задачей.

Цель исследования - разработка клинико-иммунологических и эхографических критериев прогноза прогрессирования диабетических изменений глаз и риска интраоперационных осложнений хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии, принципов

дифференцированной тактики ведения пациентов.

Задачи

1. Оценить особенности соматического статуса и изменений биохимических

показателей крови у пациентов со стабильной ПДР и различными

клиническими проявлениями осложненной ПДР, выделить критерии прогноза прогрессирования диабетических изменений глаз.

2. Изучить дополнительные возможности объемной 3Э эхографии, ультразвукового дуплексного сканирования в дифференциальной диагностике внутриглазных изменений при планировании тактики хирургического вмешательства у пациентов с осложненной ПДР.

3. Изучить особенности регионарного глазного кровотока при различных

клинических проявлениях осложненной ПДР, разработать критерии прогноза осложнений оперативного лечения.

4. Провести сравнительный анализ особенностей локальной и системной

продукции эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, определить их роль в патогенезе.

5. На основании клинико-иммунологических корреляций выявить критерии

прогноза интраоперационных осложнений хирургии ПДР.

6. Определить принципы дифференцированной тактики ведения пациентов с

осложненной ПДР на основе комплекса разработанных прогностических тестов.

Научная новизна исследования

1. Изучена роль особенностей течения СД и сопутствующей патологии,

изменений биохимических показателей крови в прогрессировании диабетических изменений глаз до осложненной ПДР.

2. Определены дополнительные возможности объемной эхографии, ультразвуковогодуплексного сканирования в дифференциальной диагностике и наглядной реконструкции внутриглазных изменений при планировании тактики хирургического лечения осложненной ПДР.

3. Выделены особенности глазного кровотока при различных клинических

проявлениях осложненной ПДР, выявлена их роль в прогнозировании осложнений хирургии.

4. Впервые проведен сравнительный анализ особенностей локальной и

системной продукции эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А при различных клинических проявлениях осложненной ПДР, определена их роль в прогрессировании осложненной ПДР.

5. Впервые на основании клинико-иммунологических корреляций оценена роль

эндотелина, эритропоэтина и VEGF-А в развитии интраоперационных осложнений хирургии ПДР.

6. На основании клинических, эхографических и иммунологических корреляций обоснованы принципы дифференцированной тактики ведения пациентов с осложненной ПДР.

Практическая значимость

1. Выделены клинические, биохимические, ультразвуковые и иммунологические факторы риска прогрессирования диабетических изменений глаз до осложненных форм ПДР, предложены направления патогенетически ориентированной профилактики.

2. Оптимизированы ультразвуковые критерии диагностики внутриглазных

патологических изменений при планировании тактики хирургического лечения осложненной ПДР.

3. Разработаны клинические, гемодинамические и иммунологические критерии

прогноза геморрагических осложнений хирургии ПДР.

4. Оптимизирована тактика предоперационного обследования,предложены

направления патогенетически ориентированной профилактики интраоперационных осложнений, разработан алгоритм

дифференцированной тактики анти-УЕОБ терапии как первого этапа хирургического лечения ПДР.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне про- и ретроспектиного открытого сравнительного нерандомизированного исследования с использованием клинических, инструментальных и статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинические, биохимические, ультразвуковые и иммунологические факторы риска,направления патогенетически ориентированной профилактикипрогрессирования ПДР до крайне тяжелых форм.

2. Дополнительные ультразвуковые критерии диагностики внутриглазных патологических изменений,информативные при планировании тактики хирургического лечения ПДР.

3. Клинические, гемодинамические и иммунологические критерии прогноза интраоперационных геморрагических осложнений хирургии ПДР.

4. Алгоритм дифференцированной тактики анти-VEGF терапии как первого этапа хирургического лечения пациента с ПДР, направления патогенетически ориентированной профилактики геморрагических осложнений хирургии ПДР.

Внедрение

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБУ МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Материалы диссертации включены в программы лекций для клинических ординаторов, на курсах повышения квалификации специалистов, сертификационных циклах последипломного образования для врачей офтальмологов, проводимых на базе Института.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности полученных результатов исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок исследований и использованием современных методов обследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации положения, выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа.

Основные положения диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «VIII Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2015), XXVISIDUOКонгрессе (Италия, Неаполь,2016).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12печатных работ, из них 6 - в центральных рецензируемых журналах из списка ВАК, 2 - в зарубежной печати, подана заявка на патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, включающих описание материалов, методов и результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.Работа изложена на 176страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц, 49 рисунков. Указатель литературы включает 332 источников, из них 74 отечественных и 258 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология, распространенность, факторы риска

развития и прогрессирования диабетической ретинопатии.

Сахарный диабет (СД) является одной из важнейших медико-социальных проблем современности. По данным Международной Федерации Диабета в 2015 году в мире диабетом страдали более 415 миллионов человек, причем за последние 10 лет численность больных увеличилась более чем в 2 раза. Согласно прогнозам, к 2040 году количество больных СД достигнет 642 миллиона [2, 23, 327].

Диабетическая ретинопатия (ДР) является ведущей причиной слепоты и слабовидения среди трудоспособного населения. В настоящее время в мире 4,8 миллионов людей слепы вследствие ДР, причем основная часть этих людей проживают в странах с низким и средним уровнем социально-экономического развития [2, 23, 67, 328].

По данным Федеральной статистики в России на начало 2015 года зарегистрировано 4 045 564 больных СД. В то же время, по результатам эпидемиологических исследований Эндокринологического научного центра, истинная численность больных СД в нашей стране достигает 10,8 миллионов человек, что составляет 7% населения, проблемы со зрением имеют 17,6% пациентов с СД [2, 67].

По результатам международного

исследованияWisconicEpidemiologicStudyofDiabeticRetinopathy (WESDR) при СД 1 типа и длительности заболевания 15 летПДР развивается в 56% случаев, при СД 2 типа у пациентов, применяющих и не применяющих инсулин, через 15 лет после дебюта заболевания частота ПДР достигает 85% и 58%, соответственно [284].

ДР была обнаружена у 89% лиц с началом заболевания СД до 30 лет, у 79% пациентов с началом СД после 30 лет, получавших заместительную

инсулинотерапию, и у 67% пациентов, проводящих контроль гликемии с помощью оральных гипогликемических препаратов [190].

В исследовании EURODIAB было выявлено, что у пациентов с СД 1 типа через 20 лет после дебюта заболевания ДР развивается в 82% случаев [138].

Основным фактором риска возникновения и прогрессирования ДР признаны давность СД, некомпенсированная гликемия и артериальная гипертензия [16, 23]. Результаты исследования United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) подтверждают значение компенсации содержания глюкозы в крови для снижения риска возникновения микроваскулярных осложнений, в том числе ДР, и прогрессирования последней до пролиферативной стадии у пациентов с СД 2 типа [291].

В исследовании WESDR при анализе частоты возникновения и прогрессирования ДР учитывалась степень компенсации гликемии на момент начала исследования и уровень гликированного гемоглобина (HbAlc). Было выявлено, что снижение показателей НЬА1сна 1,5% по отношению к начальным цифрам способствовало снижению частоты возникновения ПДР на 33% у пациентов с СД 1 типа длительностью более 10 лет [189, 190].

Исследование Diabetic Control and Complications Trial (DCCT) показало, что поддержание оптимальных показателей гликемии на протяжении длительного времени приводит к сокращению частоты возникновения ДР на 27%, а ее прогрессирования до пролиферативной стадии - на 54-76% у пациентов с СД 1 типа [275].

Эпидемиологические данные, касающиеся влияния нормализации артериального давления на прогрессирование ДР, не столь многочисленны. 9-летнее наблюдение UKPDS выявило, что компенсация артериального давления у пациентов с СД 2 типа позволяет сократить риск возникновения микроваскулярных осложнений на 37%, снизить частоту прогрессирования ДР до ПДР на 34%, предотвратить снижение остроты зрения у 47% больных [291]. Негативное влияние артериальной гипертензии на развитие глазных

осложнений СД подтверждено также в отечественных исследованиях [65].

12

В исследовании WESDR освещена связь между наличием протеинурии и тяжестью ДР [188, 284]. Доказано, что выявление протеинурииявляетсяфактором риска развития ПДР у пациентов с ранним началом СД (до 30 лет). Эта зависимость в группе пациентов с поздним возникновением заболевания (после 30 лет) была менее выражена. Показано, что микроальбуминурия является маркером ПДР у пациентов, применяющих заместительную инсулинотерапию с целью контроля гликемии [270]. В диссертационной работе Сыроедовой О.Н. показано значительное увеличение маркеров оксидантного стресса у пациентов с диабетической нефропатией и ДР, что расценено как показатель общности изменений микроциркуляции почек и глаз [65].

У пациентов с СД одной из наиболее частых причин снижения зрения, инвалидизации пациентов являются осложненные формы ПДР, сопровождающиеся выраженной фиброглиальной пролиферацией и неоваскуляризацией сетчатки, гемофтальмом, тракционной и тракционно -регматогенной отслойкой сетчатки, рубеозом радужки, вторичной неоваскулярной глаукомой.

Основные эпидемиологические данные слепоты и слабовидения вследствие прогрессирования ПДР были получены на основании крупномасштабных исследований, проведенных в США и странах Европы. Как показало исследование WESDR среди пациентов с СД,возникшим до 30 лет (раннее начало), рапространенность слепоты составляет 3,6%, а среди заболевших СД в возрасте после 30 лет (позднее начало) - 1,6%. В этих группах пациентов случаи слабовидения составили 1,4% и 3%соответственно [188, 189, 190, 284].

1.2. Патогенез осложненнойпролиферативной диабетической

ретинопатии

Патогенез ПДР исключительно сложен и до конца не изучен.Однако, в настоящее время накоплено немало информации, способствующей пониманию причин и механизма развития фиброваскулярной пролиферации у пациентов с ДР.

Главным звеном в развитии сосудистых осложнений СД, в том числе ДР, является повышение уровня глюкозы в крови. При гипергликемии наблюдается процесс гликозилирования - неэнзиматическогосвязывания молекулы глюкозы с аминогруппами белков, липидами и ДНК. В результате образуются конечные продукты гликозилирования - advanced glycation end products, играющие одну из основных ролей в патогенезе диабетических осложнений. Онимогутбыстроформироватьсяприрезкомповышениисодержанияглюкозывкро ви [76]. Доказано, чтоконечные продукты гликозилирования повышаютэкспрессиюУЕОЕвсетчаткенетолькотуйго [78, 100, 238],ноиту1уо [79, 238].

Неферментативное гликозилирование белков вследствие гипергликемии приводит к развитию функциональных и структурных изменений в ретинальных сосудах [73]. Гликозилирование коллагена базальной мембраны капилляров сетчатки отражается на его количественном и качественном составе.Помимо основного, IV типа коллагена, перициты синтезируют нехарактерный для них III тип [178]. В результате нарушаются физиологические свойства мембран: увеличивается их толщина, снижается эластичность, повышается риск разрыва с появлением кровоизлияний [60]. Избыток гликированного гемоглобина способствует нарушению транспорта кислорода и гипоксии тканей, усугубляющей микроциркуляторные расстройства [116].

В условиях гипергликемии повышается экспрессия гена фермента

альдозоредуктазы и, как следствие, активируется полиоловый путь

метаболизма глюкозы. Это приводит к грубому нарушению внутриклеточного

метаболизма, истощению антиоксидантных резервов, накоплению свободных

радикалов и повреждению клеточных мембран. Подобные изменения также

14

могут служить причиной нарушения проницаемости гематоретинального барьера.Активация полиолового пути обмена глюкозы приводит к избыточному накоплению сорбитола в перицитах капилляров, отеку эндотелия и потере перицитов вследствие осмотического эффекта сорбитола [26, 49, 230]. M. van den Enden с соавторами назвали данный механизм «гипергликемическая псевдогипоксия», так как за счет него происходит гораздо большее накопление внутриклеточного окислительного никотинамид-аденин-динуклеотида, чем при «истинной» гипоксии [124].

Роль системных факторов в возникновении и прогрессировании ДР до пролиферативной стадии изучена крупномасштабными исследованиями [138, 188, 189, 190,270, 284, 290]. Среди местных факторов, влияющих на возникновение и развитие ПДР, Нестеров А.П. выделяет высокую интенсивность ретинального метаболизма, изолированность сетчатки от хориоидеи из-за наличия пигментного эпителия и мембраны Бруха, которая приводит к накоплению продуктов патологического обмена в условиях венозного стаза, особенности строения сосудистой сети сетчатки (дихотомическое деление и неравномерность распределения сосудов, концевой характер кровоснабженияретинальных зон, плотное соединение эндотелиальных клеток), а также морфофункциональные изменения стенки сосудов при СД (утолщение базальной мембраны, гибель перицитов, пролиферация эндотелия) [52].

Патогенез неоангиогенеза до конца не ясен. В настоящее время концепция ишемической природы новообразованных сосудов поддерживается большинством ученых [6, 8, 19, 29, 35, 52,72].Ещё в 1948г. Михельсон выдвинул гипотезу, что существуют некие диффузные факторы (X-факторы), которые выделяются ишемизированной сетчаткой и способствуют возникновению эмбриональной сосудистой сети [179].

Неоваскуляризация возникает в венозном отрезке капиллярной сети и поражает те участки глазного дна, где отсутствует перфузия сосудов сетчатки. Данный процесс происходит через дефекты в базальной мембране сосуда при

её механическом повреждении или локальном лизисе. Эндотелиальные клетки образуют отростки, мигрируют и пролиферируют навстречу факторам роста сосудов, которые секретируются в ходе хемотоксической реакции в ишемизированной сетчатке. Высвободившиеся эндотелиоциты удлиняются, формируют трубчатые структуры и затем новообразованные сосуды [14, 57, 128,301].

Новообразованные сосуды обладают повышенной ломкостью, которая приводит к частым рецидивирующим гемофтальмам и, в конечном итоге, к тракционной отслойке сетчатки (ТОС).

Начиная с 80-х годов прошлого столетия, в научной литературе обсуждается иммунологическая концепция патогенеза ПДР, которая рассматривает ДР как следствие депонирования в базальной мембране сосудов иммунных комплексов антиген (инсулин) - антитело [24]. Исследования стенки сосудов сетчатки и стекловидного тела (СТ) пациентов с ПДР показали наличие в них лейкоцитарных антигенов, компонентов комплемента, антител к антигенам СТ, большое количество ^ классов А, М, G, циркулирующих иммунных комплексов, что подтверждает факт нарушения гематоретинального барьера и присутствие аутоиммунного компонента в патогенезе заболевания [27,41,48, 165].

Для ДР свойственно развитие сенсибилизации к аутоантигенам тканей глаза. Наиболее изученным из известных аутоантигенов сетчатки является S-антиген [5, 10, 40].Исследования некоторых ученых показали, что повышение уровней антител разных классов к -антигену сетчатки в СЖ пациентов с СД 1 типа служит признаком прогрессирования ДР и перехода ее в пролиферативную стадию [5, 17].

Нарушение микрогемодинамики и изменение реологических свойств крови отмечаются уже в начале развития ДР [11, 15,26]. При этом наблюдается замедление скорости кровотока, увеличение в 3-4 раза вязкости крови, агрегации эритроцитов и уменьшение деформируемости их стенки, снижение

фибринолитической активности, образование микротромбов. Патологические изменения также затрагивают тромбоцитарное звено гемостаза [72].

У пациентов с ПДР отмечается повышение В-тромбоглобулина, а2-макроглобулина, V, VII, VIII и X факторов свертывания крови, стимулирующих агрегацию тромбоцитов. В кровоток из тромбоцитов попадают биологически активные вещества (серотонин, гистамин, в-тромбоглобулин), способствующие спазму сосудов, повреждению эндотелия капилляров, возникновению капиллярного стаза, что приводит к нарушению перфузии сетчатки и ишемии тканей [11, 26].

Wang X и соавт. исследовали уровень VEGF и НШ-1а(фактор, индуцируемый гипоксией 1 альфа) в СТ и сыворотке крови (СК) у пациентов с ПДР. Уровень VEGF и HIF-1a в витреальной жидкости были значительно выше у пациентов с активной формой ПДР, чем у пациентов с неактивной формой [318].

Кроме этого, при ПДР определяются патологические изменения СТ, глубокие нарушения обменных процессов в витреальной полости и окружающих тканях, нарушение кислотно-щелочного состояния, накопление промежуточных продуктов обмена, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на течении обменных реакций [20].

В многочисленных клинических исследованиях уделяется особое внимание значению СТ в развитии осложнений ПДР.М.М. Краснов с соавторами [28], Н.К. Мазурина [47], С.В. Сдобникова [59],D. Ochoa-Contreras [229]отмечают важную роль СТ в развитии ПДР. Значение СТ в развитии ПДР было описано также P. Kroll с соавторами, что нашло отражение в предложенном ими термине «диабетическая витреоретинопатия»[197].

Глинчук Я.И.,изучая физико-химические изменения СТу пациентов с ПДР, выявил, что при данном заболевании происходит истощение буферных систем СТ: для начальных стадий диабетического процесса характерны ацидоз и гистотоксическая гипоксия, в финальных же стадиях пролиферативного процесса показатели рН СТприближаются к нормальным значениям,

повышается содержание метаболических компонентов в бикарбонатной буферной системе. Одновременно в витреальной полости накапливается значительное количество малонового диальдегида, конечного продукта распада перекисного окисление липидов с повышением количества общего белка и мочевины [19, 20].

Новообразованные сосуды на глазном дне находятся в достаточно плотном контакте с задней поверхностью СТ. Морфологически это проявляется при возникшей отслойке СТ рядом с участком неоваскуляризации, вследствие чего происходит тракционное воздействие на новообразованные сосуды со стороны задней поверхности СТ [118]. Тракции могут быть причинами рецидивирующих кровоизлияний. Если сокращение продолжается, то плотная адгезия фиброваскулярной ткани с сетчаткой может привести к её регматогенным разрывам и тракционной отслойке [112,260,263].

Кровоизлияния в СТприводят к накоплению продуктов метаболизма, что негативно сказывается на структуре СТи состоянии нейроэпителия. Недоокисленные продукты метаболизма в преретинальном пространстве способствуют морфологическим изменениям сосудистой стенки, повышая еепроницаемость [19, 29].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курчаева, Зайнап Вахмурадовна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Азнабаев, М. Т. Хирургия стекловидного тела при диабетической ретинопатии и тракционной отслойке сетчатки / М. Т. Азнабаев, О. В. Вавилова // Новое в офтальмологии. - 2003. - № 4. - С. 31 36.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Федеральные клинические рекомендации / сост. И. И. Дедов, М. В. Шестакова; МЗ РФ. - Москва, 2015.

3. Анализ гематологических эффектов эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе / М. В. Осиков [и др.] // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2009. - Т. 153, № 20. - С. 79-82.

4. Анджелова, Д. В. Метод трехмерной эхографии в диагностике гемофтальма / Д. В. Анджелова, Т. Н. Киселева, Е. А. Кравчук // Вестник офтальмологии. -2008. - №1. - С. 22-25.

5. Антитела к S - антигену сетчатки (м.м. 48 кДа) как индикатор прогрессирования диабетической ретинопатии В. А. Герасименко [и др.] // Офтальмологический журнал. - 1997. - №1. - С.31 - 33.

6. Архипова, М. М. Патогенетические принципы терапии ишемии сетчатки при некоторой сосудистой патологии глазного дна на основе изучения роли оксида азота / М. М. Архипова // Вестник офтальмологии. - 2001. - №1. - С. 51 - 53.

7. Ассоциации нарушений функциональной активности сетчатки, метаболических и гемодинамических изменений у больных сахарным диабетом без признаков ретинопатии / В. В. Неров [и др.] // Российский офтальмологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 20-25.

8. Балашевич Л.И. и др. Глазные проявления диабета / Л. И.Балашевич Л.И. [и др.] - Санкт-Петербург, 2004.

9. Балашевич Л.И. и др. Диабетическая офтальмопатия / Л. И. Балашевич [и др.] - Санкт-Петербург, 2012.

10. Балашова, Л. М. Морфологические особенности и иммуногемостатические механизмы развития диабетической ретинопатии / Л. М. Балашова // Вестник офтальмологии. - 1999. - №5. - С. 45 -48.

11. Бахритдинова, Ф. А. Гемореологические нарушения у больных с диабетической ретинопатией / Ф. А. Бахритдинова // Вестник офтальмологии. - 1996. - №2. - С.33 - 35.

12. Бикбов, М. М. Прогнозирование результатов хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии / М. М. Бикбов, И. Н. Сережин, У. Р. Алтынбаев // Сахарный диабет и глаз: сб. науч. ст. - Москва, 2006. - С. 50-54.

13. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патария [и др.] // Кардиология. - 2000. - №6. - С. 78-85.

14. Гаджиев, Р. В. Отслойка стекловидного тела в патогенезе диабетической ретинопатии / Р. В. Гаджиев // Офтальмохирургия. - 1992. - №2. - С. 48-52.

15. Гаджиева, К. Т. Комбинированная антиоксидантная терапия в восстановительном лечении пациентов с далекозашедшей стадией пролиферативной диабетической ретинопатии после витреоретинальной хирургии: автореф. дис ... канд. мед наук. - Москва, 2014. - С. 3-5.

16. Гемодинамика глаза у пациентов с осложненной формой пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Т. Н. Киселева, К. А. Рамазанова, З. В. Курчаева // Точка зрения. Восток-Запад: науч.-практ. журн. - 2016. - Т. 3, №3. - С. 96-99.

17. Герасименко, В. А. Роль цитокинов и аутоиммунных реакций в развитии пролиферации при диабетической ретинопатии: дис. ... канд. мед.наук / В. А. Герасименко. - Москва, 1999.

18. Глазной кровоток и его изменения у больных сахарным диабетом / А. А. Колчин [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2012. - Т. 128, № 2. - С. 60-65.

19. Глинчук, Я. И. Роль витрэктомии в лечении заболеваний глаз травматической, дегенеративной и воспалительной этиологии: дис. ... д-ра мед.наук / Я. И. Глинчук. - Москва, 1987.

20. Глинчук, Я. И. Результаты витрэктомии и лазерных вмешательств при осложненных формах пролиферативной диабетической ретинопатии / Я. И. Глинчук, А. Г. Югай, Л. А. Деев // Материалы Болгаро-советской конференции «Диабет и око». - Албена, 1988. - С. 39-40.

21. Глинчук, Я. И. Влияние витрэктомии и эндолазерной коагуляции глаза при осложненных формах пролиферативной диабетической ретинопатии / Я. И. Глинчук // Офтальмохирургия. - 1991. - №2. - С. 38-41.

22. Гомзаков, О. А. Эндотелин в кардиологии: молекулярные, физиологические, и патологические аспекты / О. А. Гомзаков // Кардиология.

- 2001. - Т. 41, № 2. - С. 232-240.

23. Дедов, И. И. Сахарный диабет. Диагностика, лечение, профилактика / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Т. М. Миленькая. - Москва, 2011.

24. Дягтяренко, Т. В. Особенности иммунологического состояния организма и сенсибилизация к антигенам глаза и инсулину у больных с пролиферативной диабетической ретинопатией / Т. В. Дегтяренко // Офтальмологический журнал. - 1981. - №2. - С. 95-95.

25. Ермоленко, В. М. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике / В. М. Ермоленко, А.Ю. Николаев // Терапевтический архив. - 1990.

- Т. 62, №11. - С. 141-145.

26. Ефимов, А. С. Диабетическая ангиопатия / А. С. Ефимов. - Москва, 1989. -288 с.

27. Жабоедов, Г. Д. Содержание Т-лимфоцитов и экспрессия интерцеллюлярной молекулы адгезии 1САМ - 1 в сетчатке и хориоидее глаза при диабетической ретинопатии / Г. Д. Жабоедов, Р. Л. Скрипник, М. В. Сидорова // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 5. - С. 41-43.

28. Задняя гиалоидная мембрана как структурная основа роста новообразованной ткани при ПДР / М. М. Краснов [и др.] // Вестник офтальмологии. - 1998. - №3. - С. 16-20.

29. Захаров, В. Д. Витреоретинальная хирургия / В. Д. Захаров. - Москва, 2003. - С. 173.

30. Захаров, Ю. М. Цитопротекторные функции эритропоэтина / Ю. М. Захаров // Клиническая нефрология. - 2009. - №1. - С.16-21.

31. Изучение показателей уровня VEGF-фактора у пациентов с диабетической ретинопатией в зависимости от проводимого лечения / А. Н. Самойлов [и др.] // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2012: сб. тез. науч.-практ. конф, 22-23 март. - Москва, 2012. - С. 154-156.

32. Илюхин, П. А. Применение антиангиогенных факторов в хирургическом лечении пролиферативной диабетической ретинопатии: дис. ... канд. мед.наук / П. А. Илюхин. - Москва, 2012.

33. Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и УЕОБ-А при осложненной ПДР / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Н. В. Балацкая, З. В. Курчаева // Вестник Каз НМУ.- 2016. - №.1. -С. 257-262.

34. Интраокулярная продукция VEGF-А, эндотелина, эритропоэтина и глазной кровоток у пациентов с осложненной пролиферативной диабетической ретинопатией / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Т. Н. Киселева, Н. В. Балацкая, К. А. Рамазанова, З. В. Курчаева // «Инфекция, иммунитет, фармокология». - 2016. - №5. - стр. 141-145.

35. Кацнельсон, Л. А. Сосудистые заболевания глаза / Л. А. Кацнельсон, Т. И. Форофонова, А. Я. Бунин. - Москва: Медицина, 1990. - 272 с.

36. Киселева, Т. Н. Цветовое допплеровское картирование в офтальмологии / Т. Н. Киселева // Вестник офтальмологии. - 2001. - № 6. - С. 51-53.

37. Корзенкова, Л. В. Диагностика и лечение микроциркуляторных нарушений у больных диабетической ретинопатией: автореф. дис ... канд. мед.наук / Л. В. Корзенкова. - Москва, 2006.

38. Костин, О. А. Комбинированное лечение пролиферативной диабетической ретинопатии с применением жидких заместителей стекловидного тела: дис. ... канд. мед.наук / О. А. Костин. - Екатеринбург, 2004.

39. Котляр, К. Е. Гемодинамика глаза и современные методы ее исследования. Часть I. Глазное кровообращение и его количественная оценка / К. Е. Котляр, Г. А. Дроздова, А. М. Шамшинова // Глаукома. - 2006. - №3. - С. 62-73.

40. Критерий прогноза диабетической ретинопатии / Л. К. Дудникова [и др.] // Офтальмохирургия. - 1994. - №2. - С. 25-28.

41. К иммунодиагностике при диабетической ретинопатии / Н. С. Зайцева [и др.] // Вестник офтальмологии. - 1990. - №1. - С. 46-49.

42. Левкина, О. А. Транссклеральная диодная лазеркоагуляция сетчатки как первый этап хирургического лечения пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией: дис. ... канд. мед.наук / О. А. Левкина. -Москва, 2009.

43. Лелюк, С. Э. Ультразвуковая ангиология / С. Э. Лелюк, В. Г. Лелюк. -Москва: Реальное время, 2003. - С. 146-253.

44. Локальные и системные уровни эритропоэтина при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, З. В. Курчаева, О. С. Слепова // Российский офтальмологический журнал. -2016. - Т. 9, № 2. - С. 55-60.

45. Локальная и системная продукция VEGF-А при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Н. В. Балацкая, З. В. Курчаева // Медицинская иммунология. - 2016. - Т. 18, №4. - С. 357-364.

46. Лысенко, В. С. Современные представления о патогенезе препролиферативной диабетической ретинопатии / В. С. Лысенко // Вестник РАМН. - 2003. - С. 44-47.

47. Мазурина, Н. К. Современные данные о пролиферативном процессе при диабетической ретинопатии / Н. К. Мазурина // Вестник офтальмологии. -1999. - № 3. - С. 37-40.

48. Метаев, С. А. Иммунологические исследования первичного и вторичного стекловидного тела при различных стадиях пролиферативной диабетической ретинопатии / С. А. Метаев // Офтальмохирургия. - 2000. - №3. - С. 61-66.

49. Миленькая, Т. М. Диабетическая ретинопатия / Т. М. Миленькая; под ред. И. И. Дедова // Болезни органов эндокринной системы: рук-во для врачей. -Москва, 2000. - С. 197-204.

50. Минушкина, Л. О. Есть ли перспективы у антагонистов рецепторов эндотелина? / Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков // Фарматека. - 2003. - № 6. - С. 51-58.

51. Нарушение локальной и системной продукции эндотелина, эритропоэтина и VEGF-A при осложненной ПДР / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Н. В. Балацкая, З. В. Курчаева // IX Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 1214 окт. - Москва, 2016. -Т.2. - С. 431-436.

52. Нестеров, А. П. Роль местных факторов в патогенезе диабетической ретинопатии / А. П. Нестеров // Вестник офтальмолгогии. - 1994. - №4. - С. 7-9.

53. Носов, С. В. Использование силиконового масла в лечении поствитрэктомических гемофтальмов у больных сахарным диабетом / С. В. Носов // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии -2007: сб. науч. ст. - Москва, 2007. - С. 162- 164.

54. Особенности хирургического лечения пациентов с далеко зашедшей пролиферативной диабетической ретинопатией / М. М. Шишкин [и др.] // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии. - Москва, 2006. - С. 198-204.

55. Особенности локальной и системной продукции эндотелина при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, О. С. Слепова, О. В. Зайцева, З. В. Курчаева // Российский офтальмологический журнал. - 2015. - №3. - С. 31-38.

56. Особенности глазного кровотока у пациентов с осложненной ПДР / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, Т. Н. Киселева, К. А. Рамазанова, З. В. Курчаева // Медицинская визуализация. - 2016. - №1. - С. 18-24.

57. Охоцимская, Т. Д. Особенности ренин-ангиотензиновой системы при диабетической ретинопатии и возможности ее коррекции: дис. ... канд. мед.наук / Т. Д. Охоцимская. - Москва, 2005.

58. Павлов, А. Д. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты / А. Д. Павлов, Е. Ф. Морщакова. - Москва: Медицина, 1987. - 27 2с.

59. Патогистологическое обоснование клинических стадий пролиферативного процесса при диабетической ретинопатии / С. В. Сдобникова [и др.] // Вестник офтальмологии. - 2002. - № 2. - С. 20- 21.

60. Показатели протеиназно - ингибиторного баланса крови и гиперлипопротеидемии у больных пролиферативной диабетической ретинопатией с кровоизлиянием в стекловидное тело / Н. Б. Чеснокова [и др.] // Вестник офтальмологии. - 1999. - №6. - С. 29-32.

61. Содержание эндотелина и эритропоэтина в биологических жидкостях при различных клинических вариантах осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии / В. В. Нероев, О. С. Слепова, О. В. Зайцева, З. В. Курчаева // VIII Российский общенациональный офтальмологический форум: сб. науч.-практ. конф. с междунар. участием, 22-24 сент. - Москва, 2015. -Т.1. - С. 250-255.

62. Содержание эндотелина, эритропоэтина и сосудистого эндотелиального фактора роста в витреальной полости при различных клинических вариантах осложненной ПДР / В. В. Нероев, О. В. Зайцева, О. С. Слепова, З. В. Курчаева // Новые технологии в офтальмологии: науч. -практ. конф. - Казань, 2016. - С. 57-59.

63. Состояние медицинской помощи пациентам с диабетической ретинопатией в Российской Федерации по результатам оценки в рамках программы ВОЗ «ТЛОВБ» / В. В. Нероев, Л. А. Катаргина, О. В. Зайцева, Т. Д. Охоцимская,

Р. А. Федотов, В. А. Фадеева, Д. О. Арестов, З. В. Курчаева // Российский офтальмологический журнал. - 2016. - Т. 9, № 2. - С. 5-10.

64. Столяренко, Г. Е. Задняя отслойка стекловидного тела как определяющий фактор клинического течения и выбора тактики лечения пролиферативной диабетической ретинопатии / Г. Е. Столяренко, С. В. Глуходед // Материалы Болгаро-советской конференции «Диабет и око». - Албена, 1988. - С. 41-43.

65. Сыроедова, О. Н. Факторы риска развития диабетической ретинопатии: дис. ... канд. мед.наук / О. Н. Сыроедова. - Москва, 2009.

66. Федоров, С. Н. Витрэктомия и лазер в лечении тяжелых форм диабетической ретинопатии / С. Н. Федоров, Я. И. Глинчук, А. Д. Семенов // Офтальмоэндокринология: сб. науч. тр. - Москва, 1978. - С. 165-167.

67. Федеральные клинические рекомендации «Диагностика и лечение диабетической ретинопатии и ДМО». Общероссийская общественная организация «Ассоциация врачей-офтальмологов» [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://avo-portal.ru/doc/fkr 2013: 18.

68. Хантакова, Е. А. Эритропоэтин у больных сахарным диабетом I типа (обзор) / Е. А. Хантакова, Л. Ю. Хамнуева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. -Т. 8, №1. - С. 159-163.

69. Цыбиков, Н. Н. Содержание эндотелина, нейронспецифической энолазы и аутоантител в сыворотке крови и слезной жидкости у больных сахарным диабетом 2-го типа / Н. Н. Цыбиков, О. Л. Шовдра, Е. В. Пруткина // Вестник офтальмологии. - 2010. - Т. 126, №4. - С. 14-16.

70. Шамсиев, А. С. Витрэктомия и эндолазеркоагуляция сетчатой оболочки при лечении пролиферативной диабетической ретинопатии: автореф. дис. . канд. мед.наук / А. С. Шамсиев. - Москва, 1991.

71. Шишкин, М. М. Эффективность антиоксидантной терапии у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией после витрэктомии / М. М. Шишкин, К. Т. Гаджиева // Военно-медицинский журнал. - 2011. - №10. - С. 61-62.

72. Экгард, В. Ф. Диабетическая ретинопатия. Патогенез, клиника и лечение / В. Ф. Экгард. - Челябинск, 2001.

73. Экспериментальное обоснование использования ликопин - содержащего препарата «Тималол» в комплексном лечении диабетической ретинопатии / Н. Б. Чеснокова // Вестник офтальмологии. - 2000. - №5. - С. 31-34.

74. Якимов, А. П. Задняя гиалоидная мембрана в хирургии макулярного отека / А. П. Якимов // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: сб. науч. ст. - Москва, 2002. - С. 354-358.

75. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1 / J. A. Forsythe [et al.] //Mol Cell Biol. -1996. - Vol. 16, №9. -Р. 4604-4613.

76. Accumulation of fructosyl-lysine and advanced glycation end products in the kidney, retina and peripheral nerve of streptozotocin-induced diabetic rats / N. Karachalias [et al.] // Biochemical Society Transactions. - 2003. - Vol. 31, (Pt 6). - P. 1423 -1425.

77. Adamiec-Mroczek, J. Roles of endothelin-1 and selected proinflammatory cytokines in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy: Analysis of vitreous samples / J. Adamiec-Mroczek, J. Oficjalska-Mlynczak, M. Misiuk-Hojlo // Cytokine.- 2010. -Vol.49, №3. -Р. 269-274.

78. Advanced glycation end products-driven angiogenesis in vitro: induction of the growth and tube formation of human microvascular endothelial сells through autocrine vascular endothelial growth factor / S.I. Yamagishi [et al.] // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 276, №272. - P. 8723- 8730.

79. Advanced glycation end products increase retinal vascular endothelial growth factor expression / M. Lu [et al.] // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, №6- P. 1219 - 1224.

80. Aiello, L. P. Angiogenic pathways in diabetic retinopathy / L. P. Aiello // N. Engl. J. Med.- 2005. -Vol. 353, №8. - Р. 839-841.

81. Akt down-regulation of p38 signaling pro-vides a novel mechanism of vascular endothelial growth factor-mediated cytoprotection in endothelial cells / J. P. Gratton [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, №32. - P. 30359 - 30365.

82. Altered expression patterns of VEGF receptors in human diabetic retina and in experimental VEGF- induced retinopathy in monkey / A.N. Witmer [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43, №3. - P. 849 - 857.

83. Al-Halafi, A. M. Vascular endothelial growth factor trap-eye and trap technology: Aflibercept from bench to bedside / A. M. Al-Halafi // Oman J. Ophthalmol.- 2014. -Vol.7, №3. -P. 112-115.

84. Aldose reductase deficiency prevents diabetes-induced blood-retinal barrier breakdown, apoptosis, and glial reactivation in the retina of db/db mice / A. K. H. Cheung [et al.] // Diabetes. - 2005. - Vol. 54, №11. - P. 3119-3125.

85. Amino acid and cDNA sequences of a vascular endothelial cell mitogen that is homologous to platelet-derived growth factor / G. Conn [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87, №4. - P. 2628-2632.

86. Analysis of biological effects and signaling properties of Flt-1 ("VEGFR-1) and KDR (VEGFR-2). A reassessment using novel receptor-specific vas-cular endothelial growth factor mutants / H.Gille [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, №5. - P. 3222-3230.

87. Anaemia in diabetes: is there a rationale to TREAT? / MC. Thomas [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol.49, №6. - P. 1151-7.

88. Arterial thromboembolic events (ATEs) in a pooled analysis of 5 randomized, controlled trials (RCTs) of bevacizumab (BV) with chemotherapy [abstract] / JR. Skillings [et al.] // J Clin Oncol. - 2005. - 23:3019.

89. Argon laser photocoagulation - induced modification of gene expression in the retina / A.S. Wilson [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol 44, №2. - P. 1426- 1434.

90. Asensio-Sánchez, V.M. Erythropoietin concentrations in the vitreous body from patients with proliferative diabetic retinopathy / V.M. Asensio-Sánchez, V. Gómez-Ramírez, I. Morales-Gómez // Arch SocEspOftalmol. - 2008. -Vol. 83, № 3. - P. 169-172.

91. Avery, R. L. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment / R. L. Avery // Retina. - 2006. - Vol.26, №3. -P. 352-354.

92. Bakri, S. J. Rapid regression of disc neovascularization in a patient with proliferative diabetic retinopathy following adjunctive intravitreal bevacizumab / S.J. Bakri, M.J. Donaldson, T.P. Link // Eye. December. - 2006. -Vol.20, №12. -

P. 1474-1475.

93. Barber, A.J. The Significance of Vascular and Neural Apoptosis to the Pathology of Diabetic Retinopathy / A.J. Barber, T.W. Gardner, S.F. Abcouwer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 2. - P. 1156-1163.

94. Bauer, C. Erythropoietin - from gene structure to therapeutic applications / C. Bauer // J. Perinat. Med. - 1995. -Vol.23, №1-2. - P. 77-81.

95. Becerra, S. P. Erythropoietin an endogenous retinal survival factor / S. P. Becerra, J. Amaral // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347, № 24. - P. 1968-1970.

96. Behl, T. Exploring the various aspects of the pathological role of vascular endothelial growth factor (VEGF) in diabetic retinopathy / T. Behl, A. Kotwani // Pharmacol Res. - 2015. - Vol. 99. - P. 137-148.

97. Bhisitkul, R. B. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments / R. B. Bhisitkul // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90, №12. - P. 1542-1547.

98. Bouchard, O. Vitrectomy and proliferative diabetic retinopathy. Apropos of 66 eyes / O. Bouchard // J. Fr. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 20. - №4. - P. 263-270.

99. Cafencu, O. Surgical principles and techniques in severe proliferative diabetic retinopathy / O. Cafencu // Ophthalmologia. - 2001. - Vol. 52, №2. - P. 54-57.

100. Characterisation of the advanced glycation endproduct receptor complex in the retinal pigment epithelium / S. McFarlane [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2005. -Vol. 89, №1 - P. 107 - 112.

101. Changes in retinal neovascularization after pegaptanib (Macugen) therapy in diabetic individuals / A. P. Adamis [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113, №1 - P. 23-28.

102. Choi, D. The extra-hematopoietic role of erythropoietin in diabetes mellitus / D. Choi, R. Retnakaran, M. Woo // Curr. Diabetes Rev.- 2011. - Vol. 7, №7. - P. 284-290.

103. Circulating endothelin-1 in non-insulin-dependent diabetic patients with retinopathy / C. Letizia [et al.] // Horm Metab Res. - 1997. - Vol. 29, №5. P. 24751.

104. Clinical factors related to the aqueous levels of vascular endothelial growth factor and hepatocyte growth factor in proliferative diabetic retinopathy / K. Shinoda [et al.] // Curr Eye Res. - 2000. - Vol. 21, №2. - P. 655-61.

105. Color Doppler imaging of the eye and orbit. Technique and normal vascular anatomy / WE. Lieb [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1991. - Vol. 109, №4. - P. 52731.

106. Color Doppler imaging: a new technique to assess orbital blood flow in patients with diabetic retinopathy / W. Goebel [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis.Sci. -1995. - Vol. 36, №5. - P. 864-870.

107. Color Doppler imaging to evaluate the action of a drug in ocular pathology / A. Valli [et al.] // Ophthalmologica. - 1995. - Vol.209. - P.117-121.

108. Color Doppler imaging of ophthalmic artery blood flow velocity: a study of repeatability and agreement / L. Quaranta [et al.] // Ophthalmology. - 1997. - Vol. 104, №4. -P. 653-658.

109. Color Doppler imaging of the retrobulbar vessels in diabetic retinopathy / M. Pauk-Domanska[et al.] // J Ultrason. - 2014. - Vol.14, №56. - P. 28-35.

110. Cytokine traps: multi-component, high-affnity blockers of cytokine action / A. N. Economides [et al.] // Nat Med. - 2003. -Vol. 9. -P. 47-52.

154

111. Detection of vascular endothelial growth factor messenger RNA and vascular endothelial growth factor-like activity in proliferative diabetic retinopathy / F. Malecaze [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 112, № 11 - P. 1476 - 1482.

112. Diabetic retinopathy: quantitative variation in capillary basement membrane thickening in arterial or venous environment / AW. Stitt [et al.] // Br J Ophthalmol. - 1994. - Vol.78, №2. - P. 133-7.

113. Diabetic Retinopathy: Vascular and Inflammatory Disease / F.Semeraro [et al.] // J Diabetes Res. - 2015. - 2015: 582060.

114. Diabetic patients and retinal proliferation: an evaluation of the role of vascular endothelial growth factor (VEGF) / V. G.Nicoletti[et al.]// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2003. - Vol. 111, № 4 - P. 209 - 214.

115. Differential neuroprotective properties of endogenous and exogenous erythropoietin in a mouse model of raumatic brain injury / NA.Shein [et al.] // J Neurotrauma. - 2008. - Vol. 25, №2. - P. 112-23.

116. Ditzel, J. Affinity hypoxia as a pathogenic factor of microangiopathy with particular reference to diaberic retinopathy / J. Ditzel // Actaendocr. - 1980. - Vol. 238. - P. 39-55.

117. Diabetic retinopathy / K.A. Nelly [et al.] // Diabetes. - 2006.- Vol.55, №12. -P.3573-3580.

118. Dobree, J. H. Proliferative diabetic retinopathy: Evolution of the retinal lesions / J. H. Dobree // Br. J. Ophthalmol. - 1964. -Vol. 48. - P. 637-649.

119. Donnelly, S. Why is erythropoietin made in the kidney? The kidney functions as a critmeter / S. Donnelly // Am. J. Kidney Dis. - 2001. -Vol. 38. -P. 415-425.

120. Dousdampanis, P. Prevalence of anemia in patients with type II diabetes and mild to moderate chronic kidney disease and the impact of anti-RAS medications / P. . Dousdampanis, K. Trigka, C. Fourtounas // Saudi J. Kidney Dis. Transpl.-2014. -Vol. 25, №3. -P. 552-557.

121. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms / K.A.Houck [et al.] // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267, №36. - P. 26031 - 26037.

122. Erythropoietin protects the in vitro blood-brain barrier against VEGF-induced permeability / OM. Martínez-Estrada [et al.] // Eur J Neurosci. - 2003. - Vol. 18. -P. 2538-44.

123. Endothelial cell hypertrophy induced by vascular endothelial growth factor in the retina: new insights into the pathogenesis of capillary nonperfusion / P. Hofman [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 119, №6. - P. 861-866.

124. Elevated glucose levels increase retinal glycolysis and sorbitol pathway metabolism: implications for diabetic retinopathy / M. van den Enden [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1995. - Vol. 36, №8. - P. 1675 - 1685.

125. Elevated erythropoietin in vitreous with ischemic retinal diseases / Y. Inomata [et al.] // Neuroreport. - 2004. - Vol. 15, №5. - P. 877-9.

126. Epiregulin is a potent vascular smooth muscle cell-derived mitogen induced by angiotensin ll, endothelin-1, and thrombin / D. S. Taylor [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 1633-1638.

127. Erythropoietin receptor positive circulating progenitor cells and endothelial progenitor cells in patients with different stages of diabetic retinopathy / LM. Hu [et al.] // Chin Med Sci J. - 2011. - Vol. 26, №2. - P. 69-76.

128. Erythropoietin protects from axotomy-induced degeneration of retinal ganglion cells by activating ERK-1/-2 / U. Kilic [et al.] // FASEB J. - 2005. - Vol. 19, №2. - P. 249-51.

129. Erythropoietin-induced neurovascular protection, angiogenesis, and cerebral blood flow restoration after focal ischemia in mice / Y. Li [et al.] // J Cereb Blood Flow Metab. - 2007. - Vol. 27, №5. - P. 1043-54.

130. Erythropoietin reduces myocardial infarction and left ventricular functional decline after coronary artery ligation in rats / C. Moon [et al.] // PNAS. - 2003. -Vol.100. - P. 11612-7.

131. Erythropoietin is expressed in the human retina and it is highly elevated in the vitreous fluid of patients with diabetic macular edema / C. Hernández [et al.] // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29. - P. 2028-33.

132. Erythropoietin deficiency decreases vascular stability in mice / J. Chen [et al.] // J. Clin. Invest. - 2008. -Vol. 118, №2. -P. 526-33.

133. Erythropoietin protects retinal pigment epithelial cells against the increase of permeability induced by diabetic conditions: essential role of JAK2/ PI3K signaling / M. Garcia-Ramirez [et al.] // Cell Signal. - 2011. - Vol. 23. - P. 1596602.

134. Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction / P. van der Meer [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46, №1. - P. 125-33.

135. Erythropoietin protects pancreatic ß-cell line NIT-1 cells against cytokine-induced apoptosis via phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling / H. Shuai [et al.] // Endocr Res. - 2011. - Vol.36, №1. - P. 25-34.

136. Erythropoietin selectively attenuates cytokine production and inflammation in cerebral ischemia by targeting neuronal apoptosis / P. Villa [et al.] // J Exp Med. - 2003. - Vol. 198. - P. 971-75.

137. Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabetic retinopathy / D. Watanabe [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 353, №8. - P. 782-92.

138. EURODIAB complications study groyp. Retinopathy and vision loss in insulin -dependent diabetes in Europe / A. K. Sjolie [et al.] // Ophthalmology. - 1997. -Vol. 104, № 2 - P. 252 - 260.

139. Evaluation of fluorescein-labeled autologous leucocytes for examination for retinal circulation in humans / M. Paques [et al.] // Curr. Eye Res. - 2000. - Vol. 21, № 1 - P. 560- 565.

140. Expression of erythropoietin receptor in human epiretinal membrane of proliferative diabetic retinopathy / S. Kase[et al.] // Br J Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91. - P. 1376-8.

141. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study research group. The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; design and baseline patient characteristics. ETDRS report number 7 // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98. - P. 741-756.

142. Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy in eyes with useful vision. Clinical application of results of a randomized trial - Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study report 4 // Ophthalmology. - 1988. -Vol. 95. - P. 1321-1334.

143. Fantacci, M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti // Proc Natl AcadSci U S A. - 2006. -Vol. 103, №46. -P. 17531-17536.

144. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara // Nat. Med. -2003. - Vol. 9, №6. - P. 669-676.

145. Frank, R. Diabetic retinopathy: current concepts of evaluation and treatment / R. Frank // ClinEndocrinolMetab. - 1986. -Vol. 1. - P. 933-969.

146. Funatsu, H. Pathophysiology of Diabetic Retinopathy / H. Funatsu, H. Yamashita // Drug News Perspect. - 2002. -Vol.15, №10. P. 633-639.

147. Garcia-Ramirez, M. Expression of Erythropoietin and its Receptor in the Human Retina: a comparative study of diabetic and nondiabetic subjects / M. Garcia-Ramirez, C. Hernandez, R. Simo // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, №6. - P. 1189-1194.

148. Genetic disposition and modifiable factors independently associated with anemia in patients with type 2 diabetes mellitus / T. T. Chiou [et al.] // Diabetes Res ClinPract.- 2015. -Vol. 108, №1. -P. 164-169.

149. Gholamhossein, Y. Diabetic retinopathy risk factors: plasma erythropoietin as a risk factor for proliferative diabetic retinopathy / Y. Gholamhossein, H. Behrouz, Z. Asghar // Korean J Ophthalmol. - 2014. - Vol. 28, №5. - P. 373-8.

150. Giovagnorio, F. Color Doppler assessment of normal ocular blood flow / F. Giovagnorio, L. Quaranta, M.G. Bucci // J. Ultrasound. Med. - 1993. - Vol. 12, №8. - P. 473-477.

151. Glial Cell-Derived Cytokines Attenuate the Breakdown of Vascular Integrity in Diabetic Retinopathy / N. Nishikiori [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 5 -P. 1333 - 1340.

152. Genetic difference is susceptibility to the blood - retina barrier breakdown in diabetes and oxygen - induced retinopathy / S. X. Zhang [et al.] // Am. J. Pathol. -2005. - Vol. 166, № 1 - P. 313 - 321.

153. Gracner, T. Ocular blood flow velocity determined by color Doppler imaging in diabetic retinopathy / T. Gracner // Ophthalmologica. - 2004. - Vol. 218, №4. - P. 237-42.

154. Guidry, C. Hook, M. Endothelins produced by endothelial cells promote collagen gel contraction by fibroblasts / C. Guidry, Hook. M // J. Cell. Biol. -1991. - Vol.115. - P. 873-880.

155. Hendrikse, F. Role of the vitreous body in diabetic retinopathy / F. Hendrikse, K.T. Yeo // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1993. - Vol.203, №.5. -P.319-323.

156. Hernández, C. Erythropoietin produced by the retina: its role in physiology and diabetic retinopathy / C. Hernández, R. Simó // Endocrine. - 2012. - Vol. 41, №2.

- P. 220-6.

157. Hirota, K. Semenza, GL. Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1 / K. Hirota, GL. Semenza // Crit Rev Oncol Hematol. - 2006. - Vol. 59, №1. - P. 15-26.

158. HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration / C. Grimm [et al.] // Nat Med. - 2002. - Vol. 8, №7.

- P. 718-24.

159. Hong, Zhu. Cai-Hong, Shi. Analysis of the diagnostic value of plasma endothelin for diabetic retinopathy using the receiver operating characteristic curve / Zhu. Hong, Shi. Cai-Hong // Ophthalmic Res. - 2007. - Vol.39. - P. 289-293.

160. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal cells / L. P. Aiello [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1995. - Vol.113, №12. -P. 1538-1544.

161. Identification of the renal erythropoietin producing cells using transgenic mice / PH. Maxwell [et al.] // Kidney Int. - 1993. - Vol. 44. - P. 1149-62.

162. Implication of the hypoxia response element of the Vegf promoter in mouse models of retinal and choroidal neovascularization, but not retinal vascular

159

development / S.A. Vinores [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2006. - Vol. 206, №3. - P. 749 - 758.

163. Immunoreactive endothelin-1 in the vitreous humor and epiretinal membranes of patients with proliferative diabetic retinopathy / M. Roldan-Pallarés [et al.]// Retina. - 2007. - Vol. 27, №2. - P. 222-35.

164. Immunoreactive endothelin levels in the vitreous fluid are decreased in diabetic patients with proliferative retinopathy / M. Ogata [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. - 1998. - Vol. 31, №1. - P. 378-9.

165. Imbalanced levels of angiogenic and angiostatic factors in vitreous, plasma and postmortem retinal tissue of patients with proliferative diabetic retinopathy / N. Mohan [et al.] // J Diabetes Complications. - 2012. - Vol. 26, №5. - P. 435-41.

166. Immunohistologic study of epiretinal membranes in proliferative diabetic vitreoretinopathy / C. Bandouin // Am. J. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 110, №6. -P. 593-598.

167. Impact of recombinant human erythropoietin treatment on left ventricular hypertrophy and cardiac function in dialysis patients / C. Massimetti [et al.] // Blood Purif. - 1998. - Vol.16, №6. - P. 317-24.

168. Intravitreous injections of vascular endothelial growth factor produce retinal ischemia and microangiopathy in an adult primate / MJ. Tolentino [et al.] // Ophthalmology. - 1996. - Vol.103. - P. 1820-1828.

169. Intravitreal VEGF and bFGF produce florid retinal neovascularization and hemorrhage in the rabbit / C.G. Wong [et al.] // Curr. Eye. Res. - 2001. - Vol. 22, №2. - P. 140 - 147.

170. Intravitreal administration of erythropoietin and preservation of retinal ganglion cells in an experimental rat model of glaucoma / JC. Tsai [et al.] // Curr Eye Res. -2005. - Vol. 30. - P. 1025-31.

171. Intravitreal bevacizumab in recurrent diabetic vitreous haemorrhage after vitrectomy / JM. Ruiz-Moreno [et al.] // Acta. Ophthalmol. - 2008. - Vol.86, №2. -P. 231-232.

172. Intravitreal aflibercept for diabetic macular edema / J-F. Korobelnik [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, № 11. - P. 2247 - 2254.

173. In vivo demonstration of increased leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic rats / K. Miyamoto [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - Vol. 39, № 11 - P. 2190 - 2194.

174. Interleukin-8, monocyte chemoattractant protein-1 and IL-10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy / C. Hernandez [et al.] // Diabetic Medicine. - 2005. - Vol. 22, №6. - P. 719-722.

175. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of proliferative diabetic retinopathy / R. L. Avery [et al.] // Ophthalmology. -2006. - Vol.113, №10, - P. 1695.

176. Increased level of vascular endothelial growth factor in aqueous humor of patients with neovascular glaucoma / R.C. Tripathi [et al.] // Ophthalmology. -1998. - Vol.105, №2. - P. 232- 237.

177. Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema:100-Week Results From the VISTA and VIVID Studies / D.M. Brown [et al.] // Ophthalmology.- 2015. -Vol.122, №10. - P. 2044-2052.

178. Intravitreal neovascular tissue of proliferative diabetic retinopathy: an immunohistochemical study / Y. Hosoda [et al.] // Ophthalmic Res. - 1992. - Vol. 24, №5. - P. 260 - 264.

179. Inhibition of advanced glycation and absence of galectin-3 prevent blood -retinal barrier dysfunction during short-term diabetes / P. Canning [et al.] // Exp. Diabetes Res. - 2007. - Vol. 2007. - P.51837.

180. Increased levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humor of diabetics with macular edema / H. Funatsu [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 133, №1. - P. 70-77.

181. Increased vascular endothelial growth factor levels in the vitreous of eyes with proliferative diabetic retinopathy / A.P. Adamis [et al.] // Am. J. Ophthalmol. -1994. -Vol.118, №4. -P. 445-450.

182. Jelkmann, W. Erythropoietin after a century of research: younger thanever / W, Jelkmann // Eur J Haematol. - 2007. - Vol. 78. - P. 183-205.

183. Jonas, J.B. Neumaier, M. Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in exudative age-related macular degeneration and diffuse diabetic macular edema / J.B. Jonas, M. Neumaier // Ophthalmic Res. - 2007. -Vol. 39, №3. - P. 139 - 142.

184. Juul, SE. Yachnis, AT. Christensen RD. Tissue distribution of erythropoietin and erythropoietin receptor in the developing human fetus / SE. Juul, AT. Yachnis // Early Hum Dev. - 1998. - Vol. 52. - P. 235-49.

185. Kalani, M. The importance of endothelin-1 for microvascular dysfunction in diabetes /M. Kalani // Vasc Health Risk Manag. - 2008. - Vol. 4, №5. - P. 1061-8.

186. Kedzierski, R.M., Yanagisawa, M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease / R.M. Kedzierski, M. Yanagisawa // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2001. - Vol. 41. - P. 851-76.

187. Klein, R. Visual impairment in diabetes / R. Klein // Ophthalmology. - 1984. -Vol. 91. - P. 1- 9.

188. Klein, R. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 years or more / R. Klein // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - P. 527 -532.

189. Klein, R. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. IX. Four-year incidence and progression of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 years or more / R. Klein // Arch. Ophthalmol. - 1989. - Vol. 107. - P. 224 -249.

190. Klein, R. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. XIV. Ten-year incidence and progression of diabetic retinopathy /R. Klein // Arch. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 112. - P. 1217 - 1228.

191. Kohan, D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney /D.E. Kohan // Am J Kidney Dis. - 1997. - Vol. 29, №1. - P. 2-26.

192. Krampitz-Glaas, G. Pars plana vitrectomy in proliferative diabetic retinopathy / G. Krampitz-Glaas // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 1986. - Vol. 188, №4. - P. 283 - 287.

193. Kreiger, A. Sclerotomy complications following pars plana vitrectomy / A. Kreiger // Br J Ophthalmol. - 2001. - Vol. 85, №1. - P. 121-2.

194. Kristen, K. Jordan Berlin, Ciombor. Chan, Emily. Aflibercept / K. Kristen // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, №8. - P. 1920-1925.

195. Kroll, P. The role of the posterior hyaloids membrane in the disease of diabetic vitreoretinopathy / P. Kroll // Focus on Diabetic Retinopathy. - 1995. - Vol. 2. - P. 63-64.

196. Lahey, J.M. Combining phacoemulsification with pars plana vitrectomy in patients with proliferative diabetic retinopathy: a series of 223 cases / J.M. Lahey // Ophthalmology. - 2003. - Vol. 110, №7. - P. 1335 - 1339.

197. Lappin, T. The cellular biology of erythropoietin receptors / T. Lappin // The Oncologist. - 2003. - Vol. 8, №1. - P. 15-18.

198. Levy, N.S. Hypoxic stabilization of vascular endothelial growth factor mRNA by the RNA-binding protein HuR / N.S. Levy // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, №11. - P. 6417 - 6423.

199. Lee, J.H. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor gene by hypoxia / J.H. Lee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102, №52- P. 18902 - 18907.

200. Localisation of VEGF Receptor-2 (KDR/Flk-1) and effects of blocking it in oxygen-induced retinopathy / D. S. McLeod [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2002. - Vol. 43, № 2 - P. 474 - 482.

201. Localization of vascular endothelial growth factor in human retina and choroid / GA. Lutty [et al.] // Arch Ophthalmol. - 1996. Vol. 114, №8. - P. 971-7.

202. Machemer, R. Proliferative vitreoretinopathy (PVR): a personal account of its pathogenesis and treatment / R. Machemer // Invest. Ophthlmol. Vis. Sci. - 1988. -Vol. 29, №12. - P. 1771 - 1783.

203. Marti, H.H. Erythropoietin and the hypoxic brain / H.H. Marti // J Exp Biol. -2004. - Vol. 207. - P. 3233 - 42.

204. Membrane array characterization of 80 chemokines, cytokines and growth factor in open and closed eye tears: angiogenin and other defense system constituents / R.A. Sack [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 2005. - Vol.46, №4. - P.1228-38.

205. McGill, JB. Bell, DS. Anemia and the role of erythropoietin in diabetes / JB. McGill, DS. Bell // J Diabetes Complications. - 2006. - Vol. 20, №4. - P. 262-72.

206. McMillan, DE. The microcirculation in diabetes / DE. McMillan // Microcirc Endothelium Lymphatics. - 1984. - Vol. 1, №1. - P. 3-24.

207. Michaelson, IC. The mode of development of the vascular system of the retina, with some observations on its signi-cance for certain retinal disease / IC. Michaelson // Trans Ophthalmol Soc UK. - 1948. - Vol. 68. - P. 137-180.

208. Miller, J. W. Vascular endothelial growth factor in ocular neovascularization and proliferative diabetic retinopathy / J. W. Miller // Diabetes&Metabolism Rev. - 1997. - Vol. 13, № 1 - P. 37 - 50.

209. Mitchell, P. Ranibizumab alone or adjunctive to laser vs. laser monotherapy in diabetic macular edema: twelve-month results of the RESTORE study / P. Mitchell // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, №4. - P. 615-25.

210. Neovascularization from scleral wound as cause of vitreous rebleeding after vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy / H. Sawa [et al.] // Jpn J Ophthalmol. - 2000. - Vol. 44, №2. - P. 154-60.

211. Neuroprotective role of erythropoietin by antiapoptosisin the retina / H. Chung [et al.] // J. Neurosci Res.- 2009. -Vol. 87, №10 - P. 2365-2374.

212. Novel role of erythropoietin in proliferative diabetic retinopathy / H.Takagi [et al.] // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2007. - Vol.77, № 3. - P. 62-4.

213. Oligonucleotide NX1838 inhibits VEGF165-mediated cellular responses in vitro / C. Bell [et al.] // In Vitro Cell Dev Biol Anim. - 1999. - Vol. 35. - P. 533-542.

214. One-year outcomes of the da Vinci Study of VEGF Trap-Eye in eyes with diabetic macular edema / D. V. Do [et al.] // Ophthalmology. -2012. -Vol.119, №8. - P. 1658-1665.

215. Orbital Doppler evaluation of blood flow velocities in patients with diabetic retinopathy / M. Karami [et al.] // Rev Diabet Stud. - 2012. - Vol. 9, №2-3. - P. 104-11.

216. Outcome of Vitreous Surgery and the Balance between Vascular Endothelial Growth Factor and Endostatin / H. Funatsu [et bal.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, №3. - P. 1042-1047.

217. Patel, J. A. Diabetic cataract removal: postoperative progression of maculopathy-growth factor and clinical analysis / J. A. Patel // Br J Ophthalmol. -2006. - Vol. 90, №6. - P. 697-701.

218. Pathologic features of vascular endothelial growth factor-induced retinopathy in the nonhuman primate / MJ. Tolentino [et al.] // Am J Ophthalmol. - 2002. -Vol.133, №3. - P. 373-85.

219. Panretinal photocoagulation vs intravitreous ranibizumab for proliferative diabetic reinopathy: A randomized clinical trial / JG. Gross [et al.] // Jama. Writing Committee for the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. -2015. - Vol.314, №20. - P. 2137-2146.

220. Placental growth factor - 1 and epithelial haemato-retinal barrier breakdown: potential implication in the pathogenesis of diabetic reinopathy / K. Miyamoto [et al.] // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 2 - P. 461 - 470.

221. Plasma levels of Vascular Endothelial Growth Factor and pigment epithelium -derived Factor before and after itravitreal injection of ranibizuma / K. Matsuyama [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 94, №9. - P. 1215-58.

222. Plasma endothelin-1 levels and albumin excretion rate in normotensive, microalbuminuric type 2 diabetic patients / C. Bruno [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost Agents. - 2002. - Vol.16, №2. - P. 114-117.

223. Plouet, J. Isolation and characterization of a newly identified endothelial cell mitogen produced by AtT-20 cells / J. Plouet // The EMBO J. - 1989. - Vol. 8, №12 - P. 3801 - 3806.

224. Plouet, J. Characterization of the receptor to vasculotropin on bovine adrenal cortex-derived capillary endothelial cells / J. Plouet // J. Biol. Chem. - 1990. -Vol. 265, №36 - P. 22071 - 22074.

225. Polarized vascular endothelial growth factor secretion by human retinal pigment epithelium and localization of vascular endothelial growth factor receptors on the inner choriocapillaris. Evidence for a trophic paracrine relation / H. G. Blaauwgeers [et al.] // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 155, № 2. - P. 421-428.

226. Possible involvement of endothelin-1 and nitric oxide in the pathogenesis of proliferative diabetic retinopathy / H. Oku [et al.] // Retina. - 2001. - Vol. 21, №6.

- P. 647-51.

227. Potential Role of Endoplasmic Reticulum Stress in Pathogenesis of Diabetic Retinopathy / G. Sanchez-Chavez [et al.] // Neurochem Res. 2015. - Vol. 41, №5.

- P. 1098-106.

228. Progression of anemia and its relationship with renal function, blood pressure, and erythropoietin in rats with chronic kidney disease / JK. Phillips [et al.] // Vet Clin Pathol. - 2015. - Vol. 44, №3. P. 342-54.

229. Progression of DR in patients with induced posterior vitreous detachment / D. Ochoa-Contreras [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40 - P. 303.

230. Proliferative diabetic retinopathy: pathogenesis and treatment / H. Little [et al.] // Diabetic retinopathy. New York. - 1983. - P. 257 - 273.

231. Proximal tubular basement membrane with in insulin-dependent diabetes mellitus / P. L. Brito [et al.] // Kidney Int. - 1998. -Vol. 53. -P. 754-761.

232. Prediction of macular edema exacerbation after phacoemulsification in patients with nonproliferative diabetic retinopathy / H. Funatsu [et al.] // J. Cataract Refract. Surg. - 2002. - Vol. 28, №8. - P. 1355.

233. Purification and NH2-terminal amino acid sequence of guinea pig tumor secreted VPF /D. R. Senger [et al.] // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50, № 6. - P. 1774-1778.

234. Quantitative MR imaging study of intravitreal sustained release of VEGF in rabbits / N. Alikacem [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol. 41, №6. - P. 1561-1569.

235. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P. J. Rosenfeld [et al.] // N.Eng.J.Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 1419-1431.

236. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration / D. M. Brown [et al.] // N. Engl. J Med. - 2006. - Vol.355. - P. 1432-1444.

237. Retinal ischemia and reperfusion causes capillary degeneration: similarities to diabetes / L. Zheng [et al.]// Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2007. - Vol. 48, №1. - P. 361-7.

238. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by advanced glycation end products // C. Treins [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, №47. - P. 43836 - 43841.

239. Results of vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy / J. Thompson [et al.] // Ophthalmology. - 1986. - Vol. 93, №12. - P. 1571 - 1574.

240. Retrobulbar blood flow changes in eyes with diabetic retinopathy: a 10-year follow-up study / M. Neudorfer [et al.] // Clin Ophthalmol. - 2014.- Vol. 8. - P. 2325-32.

241. Regulation of angiogenesis in diabetic retinopathy: possible balance between vascular endothelial growth factor and endostatin / H. Noma [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2002. - Vol.120, №8. - P. 1075- 1080.

242. Reduction of retinal albumin leakage by the antioxidant calcium dobesilate in streptozotocin - diabetic rats / R. Rota [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 495, № 2-3. - P. 217-224.

243. Retinal pigment epithelium and endothelial cell interaction causes retinal pigment epithelial barrier dysfunction via a soluble VEGF - dependent mechanism / M. E.Hartnett [et al.] // Exp. Eye. Res. - 2003. - Vol. 77, №5. - P. 593 - 599.

244. Retinal vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA expression is altered in relation to neovascularization in oxygen induced retinopathy / M. L. Donahue [et al.] //Curr Eye Res. - 1996. -Vol. 15, №2. -P. 175-184.

245. Retinal degenerative and hypoxic ischemic disease / A. B. Fulton [et al.] // Doc. Ophthalmol.- 2009. - Vol. 118, № 1. - P. 55-61.

246. Risk evaluation of vitreous surgery for proliferative diabetic retinopathy based on vitreous level of vascular endothelial growth factor and angiotensin ll / H. Funatsu // Br. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 88, № 8. - P. 1064-1068.

247. Risk evalution of outcome of vitreous surgery based on vitreous levels of cytokines / H. Funatsu // Eye. - 2007. - Vol. 21, №3. - P.377-382.

248. Roles of vascular endothelial growth factor and astrocyte degeneration in the genesis of retinopathy of prematurity / J. Stone [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1996. - Vol.37, №2. - P.290-9.

249. Role of vascular permeability factor/ vascular endothelial growth factor in eye disease / R. O. Schlingeman [et al.] // Br. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 81, № 6 -P. 501-512.

250. Role of endothelin in diabetic retinopathy / H.C. Lam [et al.] // Curr Vasc Pharmacol. - 2003. - Vol. 1, №3. - P. 243-50.

251. Roberts, R. Blocking ET-1 receptors does not correct subnormal retinal oxygenation response in experimental diabetic retinopathy / R. Roberts, H. Luan, B.A. Berkowitz // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2006. - Vol. 47, №8. - P. 3550-5.

252. Robinson, C. J. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors / C. J. Robinson // J. Cell. Sci. - 2001. - Vol. 114, №5. - P. 853 - 865.

253. Role of the kidney in erythropoiesis / Lo. Jacobson [et al.] // Nature. - 1957. -Vol. 179. - P. 633-4.

254. Salvatore, S. Vingolo, E.M. Endothelin-1 Role in Human Eye: A Review / S. Salvatore, E.M. Vingolo // J Ophthalmol. -2010. - 2010:354645.

255. Sebag, J. Abnormalities of human vitreous structure in diabetes / J. Sebag // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1993. - Vol. 231. - P. 257-60.

256. Semenza, GL. HIF-1, O(2), and the 3 PHDs: how animal cells signal hypoxia to the nucleus / GL. Semenza // Cell. - 2001. - Vol.107. - P. 1-3.

257. Serum and intraocular concentrations of erythropoietin and vascular endothelial growth factor in patients with type 2 diabetes and proliferative retinopathy / F. Semeraro [et al.] // Diabetes Metab. - 2014. - Vol.40, №6. - P. 445-51.

258. Serum levels of erythropoietin as a novel marker reflecting the severity of diabetic nephropathy / S. Inomata [et al.] // Nephron. - 1997 - Vol. 75, №4. - P. 426-30.

259. Shen, Y. D. Extended silicone oil tamponade in primary vitrectomy for complex retinal detachment in proliferative diabetic retinopathy: A long-term follow-up study / Y. D. Shen // Eur. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 17, №6. - P. 954 - 960.

260. Shimizu, K. Midperipheral fundus involvement in diabetic retinopathy / K. Shimizu, Y. Kobayashi, K. Muraoka // Ophthalmology. - 1981. - Vol. 88. - P. 601-12.

261. Sima, P. Long-term results of vitreous surgery for proliferative diabetic retinopathy / P. Sima // Doc. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 87, №3. - P. 223 - 232.

262. Spivak, JL. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease / JL. Spivak // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol.23, №1-2. -P. 13-17.

263. Stitt, AW. Histological and ultrastructural investigation of retinal microaneurysm development in diabetic patients / AW. Stitt, TA. Gardiner, DB. Archer // Br J Ophthalmol. - 1995. - Vol.79, №4. - P. 362-7.

264. Stevens, PE. Anaemia, diabetes and chronic kidney disease: where are we now? / PE. Stevens // J Ren Care. - 2012. - Vol.38, №1. - P. 67-77.

265. Stimulation of interleukin-6 production by endothelin in rat bone marrow-derived stromal cells / T. Agui [et al.] // Blood.- 1994. - Vol. 84, №8. -P. 25312538.

266. Suppression of retinal neovascularization by erythropoietin siRNA in a mouse model of proliferative retinopathy / J. Chen [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2009. - Vol 50, №3. -P. 1329-1335.

267. Synthesis and secretion of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor by human retinal pigment epithelial cells / A. P. Adamis [et al.] // BiochemBiophys Res Commun. - 1993. -Vol. 193, №2. -P. 631-638.

268. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF) / VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - Vol. 109, № 3 - P. 227 - 241.

269. Taoufik, E. TNF receptor I sensitizes neurons to erythropoietin - and VEGF-mediated europrotection after ischemic and excitotoxic injury / E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 22, №105. - P. 6185-90.

270. The association of microalbuminuria with diabetic retinopathy. The Wisconcin Epidemiologic Study of DiabericRetinopathy / K. J. Cruickshanks [et al.] // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100, №6. - P. 862-867.

271. The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group: Early vitrectomy for severe vitreous hemorrhage in diabetic retinopathy: Two-year results of a randomized trial. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report Number 2 // Arch. Ophthalmol. - 1985. - Vol. 103. - P. 1644 - 1652.

272. The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group: Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy in eyes with useful vision: Results of a randomized trial. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report Number 3 // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95. - P. 1307 -1320.

273. The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group: Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy in eyes with useful vision. Clinical application of results of a randomized trial. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report Number 4 // Ophthalmology. - 1988. - Vol. 95. - P. 1321 - 1334.

274. The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group: Early vitrectomy for severe vitreous hemorrhage in diabetic retinopathy: Four-year results of a randomized trial. Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report Number 5 // Arch. Ophthalmol. - 1990. - Vol. 108. - P. 958 - 964.

275. The Diabetic Control and Complications Trial research group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin - dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. -Vol. 329. - P. 977 - 986.

276. The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema // Ophthalmology. - 2010. - Vol.117,№6. - P. 1064-1077

277. The da VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema / D. V. Do [et al.] // Ophthalmology. - 2011. -Vol.118, №9. - P. 1819-1826.

278. The levels of the circulating cellular adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1 and endothelin-1 and the flow-mediated vasodilatation values in patients with type 1 diabetes mellitus with early-stage diabetic retinopathy / N. Ugurlu [et al.] // Intern Med. - 2013. - Vol.52, №19. - P. 2173-8.

279. The relation between expression of vascular endothelial growth factor and breakdown of the blood-retinal barrier in diabetic rat retinas / T. Murata [et al.] // Lab Invest. - 1996. - Vol. 74, №4. - P. 819-25.

280. The relation between plasma endothelin-1 levels and metabolic control, risk factors, treatment modalities, and diabetic microangiopathy in patients with Type 2 diabetes mellitus / G. Ak [et al.] // J. Diabetes Complications.- 2001. - Vol.15, №3. - P. 150-157.

281. The regulation of the induction of vascular endothelial growth factor at the onset of diabetes in spontaneously diabetic rats / L Braun [et al.] // Life Sci. - 2001. -Vol. 69, №21. - P. 2533-2542.

282. The role of vascular endothelial growth factor, tumor necrosis factor alpha and interleukin - 6 in pathogenesis of diabetic retinopathy / M. Mysliwiec [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 79, № 1 - P. 141 - 146.

283. The relationship between glycemic control and plasma vascular endothelial growth factor and endothelin-1 concentration in diabetic patients / H. Kakizawa [et al.] // Metabolism. - 2004. - Vol. 53,№5. - P. 550-5.

284. The Wisconcin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less 30 years // Arch. Ophthalmol. - 1984. - Vol. 102. - P. 520 -526.

285. Transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor gene by hypoxia / A.P. Levy [et al.] // J. Bio.l Chem. - 1995. - Vol. 270, №22- P. 13333 - 13340.

286. Treating azotemia-induced anemia with erythropoietin improves diabetic eye disease / E. A. Friedman [et al.] // Kidney Int Suppl.- 2003. -Vol. 87. -P. 57-63.

287. Tseng, H.Y. Comparison of vitrectomy alone and combined vitrectomy, phacoemulsification and intraocular lens implantation for proliferative diabetic retinopathy / H.Y. Tseng // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2007. - Vol. 23, №7. - P. 339 - 343.

288. Tumor vascular permeability factor stimulates endothelial cell growth and angiogenesis / D. T. Connolly [et al.] // J. Clin. Invest. - 1989. - Vol. 84, №5. -P.1470-1478.

289. Tumor cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites flui / D.R. Senger [et al.] // Science. - 1983. - Vol. 219, № 4587. - P. 983-985.

290. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. -1998. - Vol. 342. - P.837-853.

291. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38) // Br. Med. J. - 1998. - Vol. 317. - P. 703-718.

172

292. Ultrasoud Doppler methods in assessment of ocular blood flow in patients with complicated prolifetative diabetic retinopathy / V.V. Neroev [et al.] // Final programme and abstract booklet. XXVI SIDUO CONGRESS. - 2016. -P. 61.

293. Ultrasound biomicroscopy of sclerotomy sites: the effect of vitreous shaving around sclerotomy sites during pars plana vitrectomy / K. Sabti [et al.] // Retina. -2001. - Vol. 21, №5. - P. 464 - 468.

294. Up-regulation of HIF-1 alpha and VEGF expression by elevated glucose concentration and hypoxia in cultured human retinal pigment epithelial cells / Q. Xiao [et al.] // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. - 2006. - Vol. 26, №4. - P. 463 - 465.

295. Vascular permeability factor, an endothelial cell mitogen related to PEDF / P. J. Keck [et al.] // Science. - 1989. - Vol. 246, № 4935. - P. 1309 - 1312.

296. Vascular endothelial growth factor and its receptors in control and diabetic rat eyes / RE. Gilbert [et al.] // Lab Invest. - 1998. - Vol. 78, №8. - P. 1017-27.

297. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders / L. P. Aiello [et al.] // N. Eng. J. Med. -1994. - Vol. 331, № 22. - P. 1480-1487.

298. Vascular endothelial growth factor/ vascular permeability factor is temporally and spatially correlated with ocular angiogenesis in a primate mode / JW. Miller [et al.] // Am J Pathol. - 1994. - Vol. 145, №3. - P. 574-84.

299. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor expression in a mouse model of retinal neovascularization / EA. Pierce [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - Vol.92, №3. - P. 905-9.

300. Vascular endothelial growth factor is present in glial cells of the retina and optic nerve of human subjects with nonproliferative diabetic retinopathy / R. H. Amin [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. -1997. -Vol.38, №1. - P. 36-47.

301. Vascular endothelial growth factor B (VEGF-B) binds to VEGF receptor-1 and regulates plasminogen activator activity in endothelial cells / B. Olofsson [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 11709-11714.

173

302. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - induced retinal vascular permeability is mediated by intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-l) / K. Miyamoto [et al.] // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156, № 5 - P. 1733 - 1739.

303. Vascular endothelial cell growth factors promote the in vitro development of rat photoreceptor cells / P.A.Yourey [et al.]// J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20, №18. -P. 6781 - 6788.

304. Vascular endothelial growth factor is increased in aqueous humor of glaucomatous eyes / D. N. Hu [et al.] // J. Glaucoma. - 2002. - Vol. 11, №5. - P. 406 - 410.

305. Vascular endothelial growth factor expression in the retinal pigment epithelium is essential for choriocapillaris development and visual function / A.G. Marneros [et al.] // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 167, № 5 - P. 1451 - 1459.

306. Values of ocular hemodynamics and serum endothelin-1 in the early diagnosis of diabetic retinopathy / W. Xu [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 93, №1. - P. 37-40.

307. Vascular dysfunction induced by elevated glucose levels in rats is mediated by vascular endothelial growth factor / R. G. Tilton [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. -Vol. 99, №9. - P. 2192 - 2202.

308. Vascular permeability factor, tumor angiogenesis and stroma generation /D. R. Senger [et al.] // Invasion&Metast. - 1994-1995. - Vol. 14, №1-6. - P. 385-394.

309. Vascular endothelial growth factor regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signal transduction pathway. Requirement for Flk-1/KDR activation / H.P. Gerber [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, №46. - P. 30336 - 30343.

310. VEGF increases retinal vascular ICAM-I expression in vivo / M. Lu [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol. 40, №8. - P. 1880- 1812.

311. VEGF-A induced hyperpermeability of blood-retinal barrier endothelium in vivo is predominantly associated with pinocytotic vesicular transport and not with formation of fenestrations. vascular endothelial growth factor-A / P. Hofman [et al.] // Curr. Eye Res. - 2000. - Vol. 21, №2. - P. 637-645.

174

312. VEGF - initiated blood-retinal barrier breakdown in early diabetes / L. Qaum [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. - Vol. 42, № 10 - P. 2408-2413.

313. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects / J. Holash [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 11393-8

314. VEGF164-mediated inflammation is required for pathological, but not physiological, ischemia-induced retinal neovascularization / S. Ishida [et al.] // J Exp Med 2003. - Vol. 198. - P. 483-489.

315. VEGF and KDR gene expression during human embryonic and fetal eye development / K. Goat [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2004. - Vol. 45, №1. - P. 7 - 14.

316. VEGF activation of protein kinase C stimulates occluding phosphorylation and contributes to endothelial permeability / N. S. Harhaj [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, №11. - P. 5106- 5115.

317. Vitreous hemorrhage after vitrectomy for diabetic retinopathy / M. A. Novac [et al.] // Ophthalmology. - 1984. - Vol. 92, №12. - P. 1485 - 1489.

318. Vitreous and plasma VEGF levels as predictive factors in the progression of proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy / J. Wang [et al.] // Curr Eye Res. - 2000. - Vol. 21, №2. - P. 655-61.

319. Vitrectomy with silicone oil infusion in severe diabetic retinopathy / A. Castellarin [et al.] // Br. J. Ophthalmol. -2003. - Vol.87, №3. - P. 318-321.

320. Vitreous and aqueous concentrations of proangiogenic, antiangiogenic factors and other cytokines in diabetic retinopathy patients with macular edema: Implications for structular differences in macular profiles / J. I. Patel [et al.] // Exp. Eye. Res. - 2006. - Vol. 82, №5. - P. 798- 806.

321. Vitreous levels of pigment epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor are related to diabetic macular edema / H. Funatsu [et al.] // Ophthalmology. - 2006. - Vol.113, №2. - P. 294-301.

322. Waisbourd, M. Treatment of diabetic retinopathy with anti-VEGF drugs / M. Waisbourd, M. Goldstein, A. Loewenstein // Acta Ophthalmol. - 2011. - Vol. 89, №3. - P. 203-7.

323. Watanabe, D. Erythropoietin as a retinal angiogenic factor in proliferative diabeticretinopathy / D. Watanabe // Nihon Ganka Gakkai Zasshi. - 2007. - Vol. 111, №11. - P. 892-8.

324. West, J.F. Fibrovascular ingrowth and recurrent haemorrhage following diabetic vitrectomy/ J.F. West // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84. - P. 822 -825.

325. Whitaker, G.B. Vascular endothelial growth factor receptor-2 and neuropilin-1 form a receptor complex that is responsible for the differential signaling potency of VEGF (165) and VEGF (121) / G. B. Whitaker // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, №27. - P. 25520

326. Wide-field retinal hemodynamic imaging with the tracking scanning laser ophthalmoscope / R. D. Ferguson [et al.] // Optics Express. - 2004. - Vol. 12. - P. 5198-5208.

327. World Health Organization. Global Health Estimates: Deaths by Cause, Age, Sex and Country, 2000-2012. -Geneva, WHO. - 2014.

328. World Health Organization. «Tool for the Assessment of Diabetic Retinopathy and Diabetes Management System» (TADDS). - 2014: 24.

329. Zaninetti, M. Proliferative diabetic retinopathy: vitreo-retinal complications are often related to insufficient retinal photocoagulation / M. Zaninetti // J. Fr. Ophtalmol. - 2005. - Vol. 28, №4. - P. 381 - 384.

330. Zanjani, ED. Liver as the primary site of erythropoietin formation in the fetus / ED. Zanjani, J. Poster, H. Burlington // J Lab Clin Med. - 1977. - Vol. 89, №3. -P. 640-4.

331. Zhou, J. Role of intravitreal inflammatory cytokines and angiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy / J. Zhou, S. Wang, X. Xia // Curr Eye Res. -2012. - Vol. 37, №5. - P. 416-20.

332. Zhu, H. Shi, C.H. Changes of plasma endothelin-1 and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy and the clinical application value thereof / H. Zhu, C.H. Shi // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 87, №40. - P. 2837-9.