Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете второго типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, доктор наук Воробьева Ирина Витальевна

• Воробьева Ирина Витальевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Воробьева Ирина Витальевна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиология и эпидемиология диабетической ретинопатии

1.2. Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии

1.3. Слезная жидкость как объект исследования в офтальмологии

1.4. Классификация диабетической ретинопатии, макулопатии

1.5. Подходы к лечению диабетической ретинопатии, макулопатии

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3. Собственные исследования. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии в разные сроки заболевания

3.1. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии со сроком диагностирования до 3 месяцев

3.2. Сравнение офтальмологических показателей диабетической ретинопатии и сочетанной патологии глазного дна

3.3. Клинико-морфофункциональные проявления диабетической ретинопатии, макулопатии, диагностированные в сроки от 1 года и более

лет

ГЛАВА 4. Патогенетические аспекты диабетической ретинопатии, сочетанной патологии глазного дна

4.1. Изменение биохимических показателей в слезной жидкости, сыворотке крови при диабетической ретинопатии, макулопатии

4.2. Сравнение биохимических показателей диабетической ретинопатии и

сочетанной патологии глазного дна в слезной жидкости

ГЛАВА 5. Систематизации диагностических критериев диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, основанные на клинических,

биохимических показателях, определение наиболее эффективных методов

лечения

5.1. Диабетическая ретинопатия

5.2. Диабетическая макулопатия

ГЛАВА 6. Подходы к консервативному лечению ранней стадии

непролиферативной диабетической ретинопатии без макулопатии

ГЛАВА 7. Патогенетический подход к лечению диабетической ретинопатии, сочетанной патологии глазного дна

7.1. Патогенетический подход к лечению диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии

7.2. Патогенетический подход к лечению сочетанной патологии глазного

дна

ГЛАВА 8. Прогнозирование прогрессирования диабетической ретинопатии, сочетанных патологий глазного дна

8.1. Прогноз сочетанной патологии диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с применением математической модели

8.2. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы

8.3. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации

8.4. Прогноз сочетанной патологии глазного дна диабетической

ретинопатии и гипертонической болезни

Заключение

Выводы

Практическая значимость

Список литературы

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АО - антиоксиданты

АП - ангиопротекторы

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АЕЕББ 1-3 - возрастная макулярная дегенерация, сухая форма

АЕЕББ IV - возрастная макулярная дегенерация, влажная форма

БК - брадикинин

ВГД - внутриглазное давление

ВМД - возрастная макулярная дегенерация

ГБ - гипертоническая болезнь

ГРБ - гематоретинальный барьер

дБ - децибел

ДЗН - диск зрительного нерва

ДМ - диабетическая макулопатия

ДМО - диабетический макулярный отек

ДР - диабетическая ретинопатия

ДР1 - непролиферативная диабетическая ретинопатия

ДР11 - препролиферативная диабетическая ретинопатия

ДРШ - пролиферативная диабетическая ретинопатия

ЗГМ - задняя гиалоидная мембрана

иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИВВ - интравитреальное введение

ИРМА - интраретинальные микроваскулярные аномалии К - калликреин

КА - коэффициент атерогенности ККС - калликреин-кининовая система

КЧСМ - критическая частота слияния мельканий ЛКС - лазерная коагуляция сетчатки ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности М7 - макулярная зона сетчатки МА - микроаневризмы МГ - микрогеморрагии

МКОЗ - максимальная корригированная острота зрения

ММР - матриксные металлопротеиназы

МНН - международное непатентованное название

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МСР-1 - моноцитарный хемоаттрактантный белок

НПДР - непролиферативная диабетическая ретинопатия

НРП - нейроретинальный поясок

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НЭ - эластаза из нейтрофилов

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОПЭ - отслойка пигментного эпителия

ОХ - общий холестерин

ПДР - пролиферативная диабетическая ретинопатия пК - плазменный калликреин ПК - прекалликреин ПКС - протеинкиназа С

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома ПРЛКС - панретинальная лазерная коагуляция сетчатки ПССП - пероральные сахароснижающие препараты ПЭС - пигментный эпителий сетчатки РАС - ренин-ангиотензиновая система

РБОБ - антиангиогенный фактор пигментного эпителия сетчатки

САД/ДАД -систолическое и диастолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СД2 - сахарный диабет типа

СЖ - слезная жидкость

СК - сыворотка крови

СМ - светочувствительность макулы (измеряется в дБ)

СНВС - слой нервных волокон сетчатки

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

СТ - стекловидное тело

тК - тканевой калликреин

ТЭ - твердый экссудат

ФАГ - флюоресцентная ангиография

ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация

ХС - холестерин

ЦТС - центральная толщина сетчатки ЭРГ - электроретинография ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс HbA1c - гликированный гемоглобин NO - оксид азота

VEGF-A - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) в мире растет и имеет черты пандемии. В течение последнего десятилетия количество заболевших СД возросло в 2 раза. В РФ число больных к 2015 составило 415 млн человек. По данным Международной диабетической федерации к 2040 г. ожидается рост больных СД до 642 млн человек [22].

Растет число больных СД и в Российской Федерации. В РФ в 2016 г. на диспансерном учете уже находилось 4,35 млн человек. На долю СД2 приходится 92% (4 млн), на долю СД 1 типа 6% (255 тыс.) и 2% (75 тыс.) - на другие типы СД. Представленное процентное соотношение касается только тех пациентов, которые состоят на учете [22].

Среди офтальмологических нарушений при СД2 тяжелый прогноз для зрения имеет диабетический макулярный отек (ДМО), который может возникнуть при диабетической ретинопатии первой, второй и третьей стадии (ДРI, ДРП, ДРШ). Прогноз ДР зависит от компенсации основного заболевания СД по уровню HbA1c, %. При высоком уровне HbA1c растет риск пролиферации [22-25].

«Метаболический синдром» играет важную роль в структуре заболеваемости СД 2 типа [22-27]. «Метаболический синдром» включает ожирение, повышенное артериальное давление (АД), повышение уровня липидов и глюкозы в плазме. Возможны макроангиопатии (инфаркты, инсульты), но чаще возникают микроангиопатии: диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатия и синдром диабетической стопы [22-27].

Патогенетическими пусковыми звеньями развития ДР являются: гипергликемия [1,2], гликирование белков, окисление глюкозы за счет активизации полиолового пути, активация протеинкиназы С (ПКС), увеличение уровня свободных радикалов, нарушение микроциркуляции в сосудах сетчатки, эндотелиальная дисфункция, гипоксия, активизация провоспалительных цитокинов сетчатки с продукцией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A), что приводит к

отеку и пролиферации [1,2]. VEGF-A влияет на матриксные металлопротеиназы (ММР), которые перестраивают экстрацеллюлярный матрикс. ММР могут вызывать как усиление ангиогенеза (VEGF-A), так и подавление его за счет ингибиторов ангиогенеза, связанных с матриксом. Повышенная проницаемость гематоретинального барьера приводит к возникновению ДМО за счет роста VEGF-А, активности ММР, деградации окклюдина эндотелия сетчатки. Так, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 1 (МСР-1) при СД в эндотелии сосудов сетчатки приводит к перемещению моноцитов, лейкоцитов, вырабатывающих VEGF-A, ММР, МСР-1 [73, 128, 144, 163].

Поиск патогенетических маркеров для ранней диагностики ДР идет очень давно. Требованию неинвазивности процедуры поиска маркера отвечает технология забора слезной жидкости (СЖ) при СД 2 типа с выявлением VEGF-A, антиангиогенного фактора пигментного эпителия сетчатки (PEDF) и многих других факторов, а также при других заболеваниях организма [164, 179, 182, 317].

Дифференциальная диагностика важна при сочетанных формах заболевания глазного дна. Так, в 80% случаев ДР сопровождает гипертоническую болезнь (ГБ) [14, 158, 177, 246, 318], и у этой категории больных риск потери зрения повышается в 25 раз. Возможно одновременное развитие ДР и возрастной макулярной дегенерации (ВМД). При ВМД [192, 215, 326] образование липофусцина, миелопероксидазы, увеличение уровня свободных радикалов повреждает пигментный эпителий сетчатки (ПЭС), нарушает транспорт веществ от хориокапилляров до слоев сетчатки, развивается гипоксия с выработкой МСР-1, VEGF-A с развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Предупредить или уменьшить возникновение тяжелых форм ДР с ВМД возможно только при раннем лечении. Общие патогенетические механизмы при сочетании первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) с ДР, ДМО (диабетическим макулярным отеком) негативно влияют на прогрессирование патологических изменений сетчатки и диска зрительного нерва (ДЗН). При ПОУГ [69, 131, 198] и ДР выявлено диагностическое значение уровней биомаркеров патогенеза МСР-1, VEGF-A в СЖ в развитии транссудации, ишемии, неоваскуляризации. В свою очередь выявление

роста уровней биомаркеров в СЖ [10, 11, 51] на разных стадиях заболеваний будет способствовать правильному выбору метода лечения при сочетанной патологии.

Актуальны и имеют важное медико-социальное значение вопросы правильной ранней диагностики ДР, дифференциальной диагностики, анализа заболевания на патогенетическом уровне, своевременной профилактики, адекватного лечения, подтвержденного на основе мониторинга уровней биомаркеров [10, 11, 51].

Подходы к лечению ДР с ДМО включают в себя: традиционную антиангиогенную терапию, хирургическое лазерное лечение сетчатки, их сочетание, витрэктомию, мишенью которых являются ключевые звенья патогенеза, гиперпроницаемость сосудов и гипоксия. На ранних и доклинических стадиях ДР применяют консервативную терапию в соответствии с ФЗ № 323-ФЗ, приказом МЗ РФ № 1492н [86], национальным руководством России по офтальмологии [79].

В изученной литературе не представлен анализ эффективности различных лекарственных стимулов, а также методов патогенетически обоснованного лечения с определением уровней значимых патогенетических биомаркеров. Мало работ по исследованию клиники, морфологии и функции сетчатки с качественным математическим анализом структур глазного дна с прогнозом заболевания при ДР, ДМ, с описанием способов диагностики заболевания на доклинических стадиях, при сочетанных патологиях глазного дна. Не представлены широко работы о результатах длительного мониторинга анти-VEGF-терапии с ЛКС по изменению клинико-морфофункциональных показателей, подтвержденных патогенетическими биомаркерами в слезе и их корреляционными взаимосвязями. Не изучены вопросы сравнения офтальмологических и биохимических показателей при основном заболевания ДР и при сочетанных патологиях (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), подтвержденных корреляционными взаимосвязями. Отсутствуют математические модели оценки состояния глаза при основной диабетической патологии (ДР) и сочетанных патологиях (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), дающие возможность поставить диагноз и дать прогноз для зрения. Мало данных об эффективности официально применяемой консервативной терапии, объективного подтвержденных уровнями биомаркеров в слезе. Недостаточно изучен вопрос патогенетического

подхода к лечению основного заболевания ДР (ДР, ДМ) и сочетанных патологий (ДР и ГБ, ДР и ВМД, ДР и ПОУГ), основанного на объективных показателях биомаркеров в слезе, уровне гликированного гемоглобина крови, в связи с чем и предпринята данная работа.

Цель исследования: усовершенствовать диагностику и разработать алгоритм лечебной тактики, обеспечивающий длительное сохранение зрительных функций при диабетической ретинопатии.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи:

1. Систематизировать показатели изменений сетчатки при диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии на фоне лечения в разные сроки наблюдения.

2. Сравнить изменения сетчатки при диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии с сочетанной патологией глазного дна (диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью; диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией; диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой).

3. Установить диагностическое значение уровней маркеров патогенеза диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии в слезной жидкости в разные сроки наблюдения (фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 1, матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов, показатели калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой системы).

4. Сравнить маркеры патогенеза диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии и сочетанной патологии глазного дна (диабетической ретинопатии и гипертонической болезни, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы) для установления их значимости как диагностических критериев патологии сетчатки.

5. Разработать схему систематизации диагностических критериев стадий диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, основанную на уровнях биомаркеров в слезной жидкости и клинико-морфофункциональных проявлениях.

6. Подтвердить эффективность консервативной терапии на ранних стадиях диабетической ретинопатии без диабетической макулопатии биохимическими и клинико-морфофункциональными исследованиями.

7. Разработать патогенетический подход к выбору метода лечения пациентов с диабетической ретинопатией разных стадий (без изменения глазного дна при сахарном диабете второго типа, с диабетической ретинопатией без диабетической макулопатии, с диабетической ретинопатией с диабетической макулопатией) и с сочетанной патологией глазного дна (диабетической ретинопатией и гипертонической болезнью, диабетической ретинопатией и возрастной макулярной дегенерацией, диабетической ретинопатией и первичной открытоугольной глаукомой).

8. Разработать способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и сочетанной патологии (диабетической ретинопатии и гипертонической болезни, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы) на основе количественно-качественного анализа состояния структур глазного дна с помощью математических моделей.

Научная новизна

Полученные научные результаты сопоставимы с данными, опубликованными ранее ^оЫш &, 2007; Deshmane S.L., 2009; Балашевич Л.И., 2012; Ейкеп Н.М., 2017; Deissler НХ., 2018), но, в отличие от них, научной новизной характеризуются следующие положения.

Сформулирована концепция ранней диагностики диабетической ретинопатии, которая развивает научную идею оценки состояния глазного дна у пациентов с СД2, на основе применении математических моделей, обеспечивающих выявление высоких факторов риска прогрессирования диабетической ретинопатии, усовершенствование существующих методов диагностики и решение вопросов прогноза прогрессирования заболевания; разработку алгоритма дифференцированной терапии. Применение предложенных математических моделей возможно и при сочетанной патологии глазного дна: диабетической

ретинопатии и диабетического макулярного отека; диабетической ретинопатии и гипертонической болезни; диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дегенерации; диабетической ретинопатии и первичной открытоугольной глаукомы.

Установлено, что показатели биомаркеров в СЖ в диапазоне: фактора роста эндотелия сосудов - 260-304 пг/мл, моноцитарного хемоаттрактантного белка - 50110 пг/мл, матриксных металлопротеиназ 9 типа - 2736-2826 у.е., являются диагностическими критериями доклинической стадии ДР и факторами высокого риска возникновения заболевания, что позволяет использовать их в качестве патогенетических биомаркеров доклинических стадий заболевания.

Определено, что показатели биомаркеров в слезной жидкости в диапазоне: фактора роста эндотелия сосудов - 305-910 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 111-335 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа - 2827-4010 у.е., являются диагностическими критериями для ДР1; фактора роста эндотелия сосудов - 911-1410 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок - 356501 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа - 4011-6511 у.е. для ДРП; фактора роста эндотелия сосудов >1411 пг/мл, моноцитарный хемоаттрактантный белок >502 пг/мл, матриксные металлопротеиназы 9 типа >6511 у.е. для ДРШ; что позволяет поставить диагноз и определить степень тяжести ДР, ДМ.

Показано, что при ДР на фоне СД2 уровни НЬА1с являются достоверно более высокими (>8%), чем у пациентов, страдающих сахарным диабетом без изменений глазного дна (<7%); между этими показателями существует тесная корреляционная связь, подтверждающая значимость НЬА1с как основного маркера, отражающего патогенетические механизмы повреждения сетчатки.

Доказано, что между уровнями гликированного гемоглобина и клинико-биохимическими показателями (светочувствительность макулы, максимально корригированная острота зрения, центральная толщина сетчатки, фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок, матриксные металлопротеиназы 9 типа) существует определенная корреляционная связь.

Определение уровней гликированного гемоглобина при диабетической ретинопатии на фоне СД2 является важным клиническим показателем состояния

глазного дна. Так, при нормальных уровнях гликированного гемоглобина (6-7%) на фоне традиционной терапии, имеется четкая тенденция к нормализации офтальмологических и биохимических показателей, а при высоких уровнях - (811%) тенденция к нормализации показателей значительно ниже, что обосновывает использование уровней этого маркера в мониторировании степени поражения глазного дна при СД2.

Определение уровней патогенетического биомаркера фактора роста эндотелия сосудов и его контроль в динамике на доклинических и ранних стадиях ДР не имеет значимой корреляционной связи с эффективностью консервативной терапии (г=0,12; р>0,05), и не может служить критерием оценки эффективности лекарственной терапии, но на фоне лечения происходит улучшение клинических показателей (светочувствительность макулы, максимально корригированная острота зрения, центральная толщина сетчатки).

Положения, выносимые на защиту:

1. Повышение экскреции фактора роста эндотелия сосудов, моноцитарного хемоаттрактантного белка, матриксных металлопротеиназ 9 типа имеют тесную корреляционную связь с клинико-морфологическими и функциональными проявлениями диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, что обосновывает их использование для ранней диагностики определения степени поражения глазного дна при сахарном диабете 2 типа; уточнении патогенетических механизмов развития заболевания; разработки дифференцированной схемы консервативной терапии и мониторирования состояния пациента в процессе лечения.

2. Установлено, что при постановке диагноза до трех месяцев от начала появления первых признаков диабетической ретинопатии, заболевание характеризуется почти полным восстановлением морфологии сетчатки, что подтверждается положительной динамикой офтальмологических показателей: светочувствительности макулы, центральной толщины сетчатки, максимально корригированной остроты зрения; на более поздних стадиях и сроках выявления диабетической ретинопатии с диабетической макулопатией до одного года

восстановление указанных функций наблюдается в 50 % случаев; более трех лет -выявляются необратимые изменения в сетчатке.

3. Предложена математическая модель оценки состояния глазного дна у пациентов с сахарным диабетом второго типа, включающая следующие критерии: функциональное состояние сетчатки, морфологические данные сетчатки, уровни биомаркеров в слезной жидкости и основанная на анализе уровней гликированного гемоглобина, центральной толщины сетчатки, светочувствительности макулы, фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости. Предложенная модель позволяет своевременно выявлять факторы высокого риска развития заболеваний глазного дна, оптимизировать существующие методы диагностики и решать вопросы прогноза, что имеет значение для предупреждения снижения и утраты зрения, инвалидизации пациентов.

Теоретическая значимость работы:

Предложена концепция использования биомаркеров в слезной жидкости (фактор роста эндотелия сосудов, моноцитарный хемоаттрактантный белок, матриксные металлопротеиназы 9 типа), расширяющая границы их применения в офтальмологии: для оценки состояния глазного дна, диагностики патологических нарушений (диабетической ретинопатии), мониторирования степени тяжести заболевания глазного дна и оценки эффективности терапии.

Разработана новая научная идея оценки состояния глазного дна у пациентов с СД2 на основе применения математической модели, включающей следующие критерии: функциональное состояние сетчатки, морфологические данные сетчатки, уровни биомаркеров в слезной жидкости. В основу математической модели положен количественно-качественный анализ уровней гликированного гемоглобина, центральной толщины сетчатки, светочувствительности макулы, фактора роста эндотелия сосудов в слезной жидкости. Разработанные математические модели позволяют выявлять ранние микроваскулярные осложнения сахарного диабета второго типа на стадии функциональных и обратимых нарушений зрения с возможностью своевременного лечения. Кроме того, предложенные математические модели оценки состояния глазного дна могут служить мишенями для разработки

методов персонифицированного лечения пациентов с диабетической ретинопатией, диабетической макулопатией и сочетанной патологией глазного дна.

Практическая значимость работы:

Доказано, что совокупность биохимических маркеров (фактор роста эндотелия сосудов, матриксные металлопротеиназы 9 типа, моноцитарный хемоаттрактантный белок в слезной жидкости, гликированный гемоглобин в сыворотке крови) и офтальмологических показателей (светочувствительность макулы, центральная толщина сетчатки, максимально корригированная острота зрения), представляет собой синдромокомплекс нарушений, который появляется на раннем этапе развития диабетической ретинопатии и, следовательно, может служить достоверным высокоэффективным диагностическим инструментом для установления диагноза и своевременного начала лечения, обеспечивающего длительное сохранение зрительных функций при диабетической ретинопатии.

Систематизированы основные офтальмологические показатели (СМ, ЦТС, МКОЗ), биомаркеры, отражающие патогенетические механизмы формирования ДР, ДМ и сочетанной патологии глазного дна, по времени их развития и степени выраженности при разных стадиях ДР, что позволило обозначить их как комплекс диагностических критериев, наиболее значимых с позиции выработки тактики ведения пациентов.

Практическую значимость также имеет разработка способов прогнозирования прогрессирования течения ДР и сочетанной патологии (ДР и гипертоническая болезнь, ДР и возрастная макулярная дегенерация, ДР и первичная открытоугольная глаукома). Для практики предложен алгоритм патогенетического подхода к выбору метода лечения пациентов с ДР разных стадий (доклинической, диабетической ретинопатии ранних стадий с макулопатией и без макулопатии) и с сочетанной патологией глазного дна (ДР и гипертоническая болезнь, ДР и возрастная макулярная дегенерация, ДР и первичная открытоугольная глаукома).

Указанные выше положения подтверждаются патентами на изобретения: № 2520826 от 05.05.2014 «Способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека»; № 2610535 от 13.02.17 «Способ

ранней диагностики и прогнозирования прогрессирования диабетической и гипертонической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни»; № 2603300 от 01.11.2016 «Способ прогнозирования прогрессирования открытоугольной глаукомы в сочетании с диабетической ретинопатией у пациентов с сахарным диабетом»; №2 2564142 от 01.09.2015 «Способ определения состояния глазного дна у больных сахарным диабетом 2-го типа при диабетической ретинопатии, сочетанной с возрастной макулярной дегенерацией».

Идея систематизации данных основана на анализе практики ранее существующих классификационных схем М.Л. Краснова, М.Г. Марголиса (1966 г.) [52, 53], учитывающих взаимосвязь диабетической ретинопатии на фоне СД2, а также на детальной модифицированной классификации ETDRS [169]. Идея систематизации данных диабетической ретинопатии дополнена анализом уровней биомаркеров, гликированного гемоглобина и клинико-морфофункциональными данными, включая состояние липидного профиля.

Проведение диссертационной работы одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 8 от

14.06.2016).

Внедрение результатов работы

Основные результаты, положения и выводы диссертации включены в основную профессиональную образовательную программу высшего образования -программу подготовки кадров высшей квалификации в ординатуре по специальности офтальмология и включены в раздел «Заболевания сетчатки и стекловидного тела»; включены в учебные планы циклов профессиональной переподготовки и повышения квалификации специалистов - офтальмологов кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, что подтверждено актом внедрения (акт от 21.12.2018 г.), а также внедрены в клиническую практику филиала № 1 ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ (акт от

14.07.2017), в клиническую практику офтальмологического отделения ГБУЗ ГКБ № 67 им. Л.А. Ворохобова ДЗМ (акт от 18.10.2017), московского филиала ФГБУ «ВЦГПХ» МЗ РФ (акт от 03.07.2017).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете второго типа»

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 12.04.2019 г. на расширенной научно-практической конференции сотрудников кафедры офтальмологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и сотрудников ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина - филиала № 1 «Офтальмологическая клиника» ДЗ г. Москвы. Протокол № 14.

Публикации

Опубликовано 57 научных работ, из них 47 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России. Получены патенты РФ на изобретения: № 2520826; № 2610535; № 2603300; № 2564142; 6 учебно-методических пособий для врачей.

Основные положения диссертационной работы доложены на: - VII Конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 4-5 марта 2013 г.); - XI Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Russian Glaucoma Society (RGS)) (Москва, 6-7 декабря 2013 г.); - Всероссийской научно-практической конференции «Новые технологии в офтальмологии» (Казань, 20-21 апреля 2012 г.); - Всероссийской научно-практической конференции «Ерошевские чтения» (Самара, 29 июня - 1 июля 2012 г.); - II конференции Российского общества катарактальных и рефракционных хирургов (RSCRS) (Санкт-Петербург, 26 мая 2013 г.); - научно-практической конференции Российского национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова «Возможности высокотехнологичной офтальмологической помощи пациентам с тяжелой витреоретинальной патологией в условиях многопрофильного стационара» (Москва, 21 ноября 2013 г.); - XII Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва, 5 декабря 2014 г.); - XII Международном Офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2 июня 2016 г.); - XIV Международном Офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 30 мая 2018 г.); -XVI Международном конгрессе «Глаукома: теории, тенденции, технологии» (Москва,7 декабря 2018).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в получении результатов, изложенных в диссертации, является основным на всех этапах работы - анализ научной отечественной и зарубежной литературы, обоснование актуальности темы диссертационной работы и степени разработанности проблемы, разработка идеи работы, формулировка цели и задач, определение методологического подхода и методов их решения; непосредственное участие в получении исходных данных. Самостоятельно выполнена основная часть работы - офтальмологическое обследование состояния глазного дна и лечение 574 пациентов в динамике заболевания. Проведен анализ и статистическая обработка полученных данных, обобщение результатов, формулировка положений, выносимых на защиту, выводов и практических рекомендаций, подготовка публикаций, апробация результатов исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование «Диабетическая ретинопатия при сахарном диабете второго типа» соответствует формуле специальности 14.01.07 - Глазные болезни и областям исследования: п. № 1 «Разработка новых и усовершенствование известных методов обследования органа зрения и его придатков, методов диагностики различных заболеваний» и п. № 4 «Изучение влияния консервативной терапии на орган зрения, совершенствование методик».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 298 страницах машинописного текста и состоит из 8 глав: введения, обзора литературы, материала и методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 326 источников: 114 отечественных и 212 зарубежных авторов, списка сокращений. Работа иллюстрирована 58 таблицами, 82 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и эпидемиология диабетической ретинопатии

Согласно данным И.И. Дедова с соавторами [22], рост распространенности сахарного диабета (СД) в РФ в 2016 г. сохранялся за счет СД2; среди пациентов увеличивается число больных с целевым уровнем НЬА1с <7 % и уменьшается - с декомпенсацией СД. В динамике за период 2013-2016 гг. отмечены увеличение продолжительности жизни пациентов с СД2 и снижение смертности при обоих типах диабета. До настоящего времени остается неудовлетворительной эффективность сахароснижающей терапии менее чем у трети пациентов с СД. Частота диабетических осложнений широко варьирует [22-27, 262].

В возникновении СД [287] играют роль генетические нарушения [13, 22-27, 29, 92, 93, 301, 322, 262]. Оба типа СД характеризуются гипергликемией [183], но причины их развития, методы лечения и прогноз значительно различаются. Диабет почти всегда бывает "первичным". СД можно разделить на 2 типа: инсулинзависимый (первичный) и инсулиннезависимый (вторичный). СД может быть «с преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или с преимущественным нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее» [22]. Распространенность диабетических макроангиопатий (повреждение крупных сосудов) при диабете наиболее высока у пациентов в возрасте 35-55 лет и составляет 37 % (острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу, облитерирующий атеросклероз сосудов, чаще артерий нижних конечностей) [2, 3, 26, 57, 154]. Диабетические микроангиопатии (повреждение мелких сосудов) при СД более характерны [270, 307]. На их появление влияет не продолжительность заболевания, а длительность декомпенсации диабета. Это выявлено в отношении диабетической ретинопатии (ДР), диабетической нефропатии, диабетической полинейропатии [2-5, 26, 156, 194]. Развитие микроангиопатий у больных ИЗСД и ИНСД отличается по срокам. При СД2 осложнения развиваются раньше, чем при СД

1 типа [167]. Эти различия можно объяснить периодом скрытых нарушений углеводного обмена у больных инсулиннезависимым СД, нередко продолжающимся несколько лет. В основе патогенеза заболевания лежит уменьшение секреции инсулина (т.е. поражение островков Лангерганса) и повышенная периферическая резистентность к действию инсулина [160]. В 98 % случаев специфическое нарушение, послужившее причиной развития СД, определить не удается [2, 3].

К этиологическим факторам риска ДР относят: гипергликемию, артериальную гипертензию (АГ), нефропатию, нарушение обмена липидов [2, 5, 6, 24, 25, 39, 46, 63, 105].

Гипергликемия является ключевым моментом в развитии сосудистых осложнений СД2, в том числе ДР [25, 35, 89, 103, 203]. Содержание гликированного гемоглобина (HbA1c) служит диагностическим критерием СД2, что принято диагностическим критерием СД в 2011 г. ВОЗ [22]. Целевым уровнем HbA1c является показатель 7 %. Чем выше уровень HbA1c, тем быстрее происходит переход непролиферативной диабетической ретинопатии (ДР!) в пролиферативную диабетическую ретинопатию (ДРШ). При нефропатии в 90 % случаев диагностируют поражение сетчатки [25, 105, 126]. В исследовании K.J. Cruickshanks с соавторами [156] выявлена взаимосвязь поражения почек и сетчатки, что часто сопровождает АГ. У пациентов, страдающих СД, установлена ключевая роль АГ в развитии диабетической нейропатии [108]. АГ стимулирует прогрессирование ДР [23, 25, 304]. Роль генетических факторов в развитии СД2 доказана возникновением дефектов функции ß-клеток и дефектов действия инсулина [22, 24, 117, 142].

В России ГБ страдают 42 млн человек (социально значимое заболевание). Растет число пациентов с метаболическим синдромом (АГ, дислипидемия, нарушение толерантности к глюкозе - НТГ, абдоминальное ожирение) [14, 120, 153, 323]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества по гипертонии [76, 107], диагноз АГ ставят при повышении систолического артериального давления (САД) до цифр более 140 мм рт. ст. и диастолического артериального давления (ДАД) до цифр более 90 мм рт. ст. [45, 98, 143, 191, 171, 174, 325]. Гипертоническая

болезнь (ГБ) увеличивает риск прогрессирования ДР [145, 209, 211]. При СД2 риск ДР в 3 раза выше у пациентов с САД более 140 мм рт. ст. [120, 293]. Исследователи отметили, что риск развития пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) в 1,5 раза выше при 5-летнем течении АГ. Цель антигипертензивной терапии -снижение уровня показателя САД до цифр менее140 мм рт. ст. и ДАД - до цифр менее 80-85 мм рт. ст. [45, 46, 50, 68, 70, 116, 228, 281]. Современные рекомендации БЗИ/БЗС (2013) [45, 190] для лечения ГБ включают Р-блокаторы, диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты кальция, [88, 115, 144, 145, 273]. Выбор индивидуален [44, 45, 60, 98, 229, 248, 281]. Новое направление в лечении ГБ - применение ингибиторов ренина [272]. Правильно оценить эффективность лечения иАПФ можно, анализируя активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в слезной жидкости (СЖ) [74, 83, 111, 112].

При ДР нарушается гематоретинальный барьер (ГРБ) с увеличением проницаемости сосудов [39, 235, 236]. Гиперперфузия повреждает сосуды глазного дна [25, 109], что вызывает дисфункцию эндотелия и влияет на патогенез ДР [46, 150, 225]. Первой поражается макулярная зона [9, 22, 27] с атрофией капиллярной сети сетчатки, возникает предрасположенность к неоангиогенезу в сетчатке [94, 155, 194, 276]. Дислипидемия и другие факторы ведут к окислительному стрессу, нарушению антиоксидантного состояния тканей [7, 8, 27, 59, 181, 265, 312] с активацией конечных стабильных метаболитов оксида азота (N0^ [77, 274, 294], который образует высокотоксичный для перицитов [221] пероксинитрит [295]. Развивается воспалительный процесс с повышением уровня лейкоцитов, моноцитов, фибробластов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов А, М и G. В развитии ДР важна роль ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой (ККС) систем [137, 277], осуществляющих контроль тонуса и проницаемости сосудистой стенки. АПФ регулирует образование ангиотензина II [279], разрушает брадикинин, нарушает синтез простациклина, синтез N0 в эндотелии сосудов [274]. Гиперпроницаемость сосудов сетчатки чаще вызывается брадикинином и служит причиной формирования ДМ, постконтузионных нарушений [11, 111, 104, 226].

Нарушения микроциркуляции, потеря перицитов [105], замедление кровотока усиливают агрегацию эритроцитов [9], снижение секреции активаторов плазминогена и угнетение фибринолиза [181]. Гипергликемия активирует патологическую пролиферацию сосудов экстрацеллюлярного матрикса с проявлением на сетчатке микроаневризм (МА), липопротеидов [122]. Сосудистая стенка после потери перицитов становится неполноценной, с формированием выпячиваний - МА [9].

1.2. Аспекты патогенеза диабетической ретинопатии

Ангиогенные аспекты прогрессирования ДР и первый этап ангиогенеза связаны с повышенной активностью эндотелиальных клеток сосудов сетчатки, которые способны продуцировать протеазы. Протеазы, в свою очередь, разрушают базальную мембрану сосудов. Протеазы высвобождают эндотелиоциты, которые покидают сосуды и перемещаются в экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ). Это приводит к нарушению связи между перицитами и эндотелиальными клетками сосудов [141]. Второй этап - перестройка ЭЦМ - необходим для перемещения эндотелиальных клеток. Изменение ЭЦМ происходит под воздействием протеолитических ферментов и матриксных металлопротеиназ (ММР) [91, 185].

ММР из семейств цинковых кальцийзависимых металлопротеиназ осуществляют обмен белков матрикса и играют огромную роль в развитии ДР [258]. Биологическая функция ММР заключается в деградации компонентов внеклеточного матрикса. При ДР, СД2 эндотелиальные клетки вырабатывают ММР в повышенном количестве. Повышенная выработка ММР связана с действием на ММР патогенетических факторов (VEGF-A, МСР-1). Эти процессы разрушают базальную мембрану капилляров. Повышенная выработка ММР приводит к тому, что эндотелиальные клетки перемещаются в ЭЦМ. ММР разобщают перициты, эндотелиоциты на доклинических стадиях ДР и в поздних стадиях с формированием неоваскуляризации.

ММР подразделяют на: коллагеназы (ММР-1, ММР-8, ММР-13), желатиназы (ММР-2, ММР-9), стромелизины (ММР-3, ММР-10), матрилизины (ММР-7) и др. В пролиферации важная роль отводится ММР-2 и ММР-9 [84, 268, 269]. ММР-2

(конститутивный) экспрессируется в эндотелиальных клетках, фибробластах [84, 91, 258, 268, 269]. В процессах клеточной миграции и пролиферации важное место отводится семейству желатиназ, к которому относятся ММР-2 и ММР-9. Это ферменты [91], которые способны разрушать внеклеточный матрикс. Деградация ЭЦМ приводит к облитерации капилляров клубочков при нефропатии, разрушению суставов и др. [91]. При офтальмологических заболеваниях повышение уровней ММР-2 и ММР-9 [97, 119] отмечают при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) [198], миопии, травмах, увеальной меланоме.

Выявлено повышение уровня ММР-9 в стекловидном теле у пациентов с пролиферативной ДР. При этом в плазме уровень ММР-9 не повышается, что отражает локальное увеличение его секреции. Важной является способность ММР усиливать ангиогенез за счет высвобождения ангиогенных факторов роста, которые связаны с ЭЦМ: ММР способны ремоделировать ЭЦМ [91]. В зоне воспаления всегда присутствуют цитокины (интерлейкины, лейкотриены и хемокины) [90, 147], появляются лейкоциты, макрофаги.

Роль ММР проявляется во влиянии на гидролиз межклеточного матрикса, лизировании базальных мембран. ММР способны активировать ангиогенные факторы роста УЕОБ-А, а также оказывать влияние на факторы роста фибробластов (bFGF), трансформирующего фактора роста (TGFP), фактора роста гепатоцитов -ШЕ [70-73].

N0 способен активировать VEGF-A и повышать проницаемость сосудов [283]. Важной функцией N0 является способность приводить эндотелиальные клетки в состояние пролиферации [128, 141, 204, 222, 237, 274]. Также доказано возможность N0 взаимодействовать с ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMPs) [128, 141, 204, 222]. Взаимодействие проангиогенных факторов и ангиогенных является многофакторным процессом [170, 278, 295].

Существует 5 разновидностей УЕОБ-А (VEGF-Аl2l, УЕОБ-Аш, УЕОБ-Аш, УЕОБ-Аш, УЕОБ-А206). Роль VEGF-А: рост новообразованных сосудов, управление сосудистой проницаемостью. VEGF-A воздействует через рецепторы [12, 141, 157]. УЕОБ-А165 взаимосвязан с межклеточным матриксом [73, 179, 182, 317]. УЕОБ-А165

может покидать матрикс под влиянием протеаз (ММР, урокиназы [82]), формирует сердечно-сосудистую систему (ССС) плода, влияет на скорость роста волос, на раневые поверхности, яичники женщины [295].

Неоваскуляризацию сетчатки может вызывать VEGF-A. Поддержание фоторецепторов, эндотелиальных клеток, кровеносных сосудов также является функцией VEGF-A [134, 302]. Повышенная выработка VEGF-A возможна в перицитах сосудов сетчатки, в наружных и внутренних ядерных слоях сетчатки [73, 193, 205, 295]. Базовая экспрессия мРНК VEGF-A возможна в конъюнктиве, хрусталике, ресничном теле, хориоидее и пигментном эпителии сетчатки [195, 214, 308].

При ДР, диабетической макулопатии (ДМ) отмечен рост уровня VEGF-A в структурах глаза (чаще во влаге передней камеры - ПК, в стекловидном теле - СТ) [73, 179, 252, 261]. Нет корреляции содержания VEGF-A в средах глаза при ДР и концентрации в плазме крови, что свидетельствует о локальном синтезе VEGF-A при ДР [180]. Проведенные исследования показали, что после витрэктомии в пролиферативных мембранах отмечается высокий уровень VEGF-A, что подтверждает важную роль ангиогенеза [106, 124, 163, 166].

Таким образом, VEGF является ключевым регулятором патологического ангиогенеза при ДР с провоспалительной активностью, влияет на выработку хемоаттрактантов, усиливает активацию моноцитов и лейкоцитов и нарушает проницаемость ГРБ [21, 219, 245].

Ангиогенной молекулой с рибонуклеазной активностью является ангиогенин, участвующий в ангиогенезе (связывается с эндотелиальными клетками, активирует протеазы) [200, 230]. Противником ангиогенеза (антагонистом ангиогенных факторов) служит PEDF, который вырабатывается пигментным эпителием [149] самой сетчатки и обладает антиангиогенными свойствами. При ДР в стекловидном теле определяется низкое содержание PEDF [136]. Во внеклеточном матриксе находятся гликированные белки (тромбоспондины), у которых выявлена антиангиогенная активность [118]. Пусковым стимулом к ангиогенезу является гипоксия, в следствии чего индуцируется фактор HIF-1a (hypoxia inducible factor), а

он, в свою очередь, усиливает экспрессию VEGF-A, РЭОБ, ТОБ-Р, металлопротеиназ и др. Комплекс субъединиц НШ-1а и HIF-lp осуществляет транскрипцию генов, стимулирующих ангиогенез [36, 296].

ММР-2 (конститутивный) экспрессируется в эндотелиальных клетках, фибробластах, кератиноцитах. На поверхности клетки должно произойти взаимодействие комплекса с ферментом для активации про-ММР-2 [84, 91].

ММР-9 - индуцируемый фермент [91], который способен деградировать внеклеточный матрикс для осуществления процессов в норме. Это нормальные процессы ангиогенеза, морфогенеза, эмбриогенеза. Нарушение деградации ЭЦМ приводит к патологическим изменениям: облитерации капилляров клубочков при нефропатии, разрушению суставов и др. [91]. При офтальмологических заболеваниях повышение уровней ММР-2 и ММР-9 [97, 119] можно отметить при ДР, первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ), миопии, травмах, увеальной меланоме. Отмечена роль ММР в канцерогенезе: участие ММР-2, ММР-9 в опухолевой трансформации, инвазии и метастазировании, повышенная экспрессия ММР-2 и ММР-9. В зоне воспаления всегда есть цитокины (интерлейкины, лейкотриены и хемокины), появляются лейкоциты, макрофаги. Активаторами ММР-9 являются плазмин, ММР-3 и ММР-7 [84, 90, 91, 122, 132, 147, 172, 175].

Хемокины - субкласс цитокинов [297], которые обладают свойствами хемоаттрактантов [184, 185, 200, 207, 235]. В 2018 г. показано, что концентрация цитокинов изменяется после интравитреального введения бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке (ДМО) [266, 297, 299, 319].

Моноцитарный хемоаттрактантный белок (МСР-1) [146, 200, 201, 324] стимулирует ММР-2, ММР-9, способствует окислению липопротеидов низкой плотности [286]. Источник МСР-1 - ретинальные эндотелиальные и хориоидальные клетки, фибробласты, моноциты [144, 163, 164]. МСР-1 - проангиогенный и влияет не только на неоваскуляризацию сетчатки, но и на неоваскуляризацию радужной оболочки. МСР-1 [303] участвует в инсулиновой резистентности, ожирении, развитии атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в патогенезе ДР и нефропатии [75, 154, 241]. В патогенезе ДР велика провоспалительная,

проангиогенная роль МСР-1, который привлекает лейкоциты, моноциты, повышает уровень VEGF-A и ММР-9 [147, 199, 324]. Изучена роль липопротеидов, которые стимулируют экспрессию мРНК хемоаттрактантного белка-1 моноцитарного моноцита в культивируемых эндотелиальных клетках человека. По данным литературы, существует корреляция уровня МСР-1 [285, 288] с тяжестью ДР. В 2017 г. установлено участие гемопоэтических стволовых клеток-предшественников в восстановлении микрососудов сетчатки во время диабета и способствует омоложению костного мозга [119, 133].

На протяжении нескольких десятилетий активно изучают патогенез ДР, а также ДР и ГБ и особо важные системы ККС и РАС [14, 158, 177, 246, 318]. Изучают их влияние на проницаемость сосудов, их тонус, на возникновение отека в макуле [15, 98, 111, 112, 113, 132, 144, 161, 191, 247, 320]. Известна роль ККС (кининогены, плазменный - пК и тканевой калликреины - тК) [83, 175, 253, 275], кининов [256], кининазы) в патогенезе ДР [15, 25, 104, 249, 250, 257, 306]. АПФ [19, 70, 80, 88, 221], являясь вазоконстриктором, играет ключевую роль в патогенезе ДР и ГБ. При ДР были выявлены в сетчатке локальные РАС [159]. Под действием пК и тК кинины могут образовываться из высокомолекулярного (ВМК) и низкомолекулярного (НМК) кининогена [110, 121]. В 2015 г. установлено, что ККС является VEGF-независимым медиатором диабетического отека макулы [213]. Брадикинин (БК) является активным пептидом с важнейшими эффектами: снижение АД, повышение проницаемости капилляров при ДР, развитие отека при ДР [110, 112, 151, 227, 254]. ККС и РАС продолжают активно изучаться и на сегодняшний день [100-104].

Группа исследователей, которые изучали утолщение сетчатки и сосудистую проницаемость, опубликовала данные анализа системы ККС на моделях грызунов с диабетическим отеком макулы [116, 125, 130]. Представленные результаты показали, что уровень пК и тК увеличивался соответственно в 2 и 11 раз (р<0,0001) в стекловидном теле при ДМО. Уровень VEGF-A был увеличен, но не коррелировал с пК (г=0,246; р=0,112). Патогенез ДМО в основном был связан с гиперпроницаемостью сосудов сетчатки, что приводило к экстравазации белков плазмы и липидов в макулу в результате повышенного гидростатического давления.

Роль N0 в нарушении функции сосудистого эндотелия определяет способность его продукции. N0 принимает участие в различных процессах: в регуляции воспаления, сосудистого тонуса, роста сосудов [274]. Поскольку дисфункция эндотелия относится к ранним нарушениям и предшествует клиническим проявлениям ДР, анализ ее биомаркеров важен для ранней диагностики и прогноза заболевания. N0 играет ключевую роль в патогенезе ДР, ДМО и изменяется на каждой стадии ДР вследствие развивающейся дисфункции эндотелия. Синтез N0 происходит в эндотелиальных клетках сосудистой стенки из Ь-аргинина (3 формы - индуцибельная, нейрональная, эндотелиальная) [274]. При низких концентрациях N0 (<1 мкм) преобладают биологические эффекты -поддержание нормального гомеостаза. Избыток продукции N0 увеличивает проницаемость сосудов, что вызывает отек тканей. N0 осуществляет регуляцию сосудистого тонуса; гемостаза (плазменного и тромбоцитарного); иммунного ответа; торможение пролиферации гладкомышечных клеток. Уменьшение концентрации N0 является основной причиной дисфункции эндотелия при гиперхолестеринемии, СД2, АГ, ССЗ [6].

В слезной жидкости (СЖ) содержание нитратов, нитритов изменяется при СД2 и ГБ. Важным является количественное определение стабильных конечных метаболитов N0, а именно N0^ и N0^.

Синтез N0 осуществляется сосудистым эндотелием из L-аргинина [165, 247, 274]. Показано, что при ГБ и СД2 происходит дополнительная экспрессия молекул основного источника супероксида - NAD(P)H-оксидазы в ответ на ангиотензин II (АТ II). Наряду с этим нормализация артериального тонуса наступает после применения супероксиддисмутазы (СОД), что свидетельствует о реализации подавляющего действия АТ II через активацию NAD(P)H-оксидазы, продуцирующей супероксид. Последний, связываясь с молекулами N0, не позволяет им реализовать свое обычное расслабляющее действие. Эти эффекты не совпадают по времени - первый реализуется немедленно, в то время как для полной реализации второго требуется 6-12 ч [165, 247].

NO участвует в воспалении, влияет на сосудистый тонус [125, 165, 247]. Анализ СЖ может дать широкий спектр информации о течении патологического процесса.

В Сербии B. Djordjevic с соавторами (2018 г.) изучали NO (концентрации индуцибельной азотной окиси азота - iNOS), VEGF-A и ММР-9 при ДР на фоне уровня мелатонина (мелатонин - гормон шишковидный, который регулирует циркадные и сезонные ритмы и, скорее всего, участвует в регулировании метаболизма глюкозы). Гипергликемия, опосредованная окислительным стрессом, проангиогенными молекулами (такими, как VEGF-A), матриксными металлопротеиназами-9 (MMP-9), важна для оценки начала и прогрессирования ДР. Авторы оценивают эффекты воздействия мелатонина на перекисное окисление липидов, белка, концентрацию iNOS, VEGF и MMP-9 в сетчатке крыс с предиабетом, индуцированным стрептозотоцином (45 мг/кг, внутрибрюшинно), после инъекции никотинамида (110 мг/кг, внутрибрюшинно) [81, 165].

В Португалии M.R Alves с соавторами оценивали ДР как нейрососудистое заболевание с повышенной проницаемостью сосудов. При изучении на моделях мышей с предиабетом уровня индуцибельного оксида азота (iNOS) выявили истончение слоев сетчатки по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) и воспалительные изменения. У животных с предиабетом исследователи обнаружили истончение внутренних слоев сетчатки, а также признаки нейровоспаления (мРНК, уровни iNOS, интерлейкина-^ (IL-ß) и фактора некроза опухолей - TNF) [125].

R. Opatrilova с соавторами в 2018 г., проанализировав ряд исследований, выполненных в Чехии, Испании, Словакии, отметили, что, по-прежнему, патогенез ДР остается нерешенным и актуальным вопросом. Окислительному и нитрозативному стрессу способствуют изменения, включающие повышение уровня оксида азота и супероксида, а также экспрессию различных изоформ синтазы оксида азота [28] или эндогенной антиоксидантной системы. Зарегистрировано, что в прогрессировании ДР участвуют РАС, NO [247].

В США A.V. Fouda с соавторами изучали роль аргиназы (фермента уреогидролазы) в нейрососудистой защите сетчатки от ишемии за счет подавления

воспалительных реакций макрофагов. Основной проблемой является отсутствие эффективной терапии для ограничения нейрососудистого повреждения при ишемической ретинопатии [178]. Аргиназа конкурирует с NOS и истощает L-аргинин, уменьшает уровень оксида азота (NO) и образование NOS, ведущее к сосудистой дисфункции. Исследования проводили с использованием мышей дикого типа. Эксперименты подтвердили нейрососудистую дегенерацию сетчатки путем ослабления воспалительных реакций макрофагов. Увеличение уровня аргиназы является новой стратегией ограничения нейрососудистой травмы с целью содействия восстановлению макрофагов [125, 178].

Эластаза из нейтрофилов (НЭ) и ее роль в воспаления при ДР не вызывают сомнений [74, 114, 129]. НЭ - группа эндопептидаз, представляет фермент в гранулоцитах нейтрофилов, макрофагах и эндотелиальных клетках. Появление НЭ в биологических жидкостях сопряжено с многими воспалительными заболеваниями. Основные эффекты НЭ: хроническое воспаление, стаз, тромбоз, деградация белков, разрушение ЭЦМ, геморрагические осложнения при ДР [135, 251].

НЭ при хроническом воспалении [99, 105, 202] осуществляет протеолитическую деградацию как матричных белков (коллаген, эластин), так и факторов гемокоагулирующего каскада (ПК, факторы III, VII, VIII, XII, XIII), что приводит к нарушениям микроциркуляции и деструкции экстрацеллюлярного матрикса. Высокая активность НЭ при ДР является одним из показателей риска развития воспалительных и тромбогеморрагических осложнений [51, 66, 99, 100, 105]. Регуляцию активности НЭ осуществляет a-1-протеиназный ингибитор, который имеет наибольшую молярную концентрацию [99, 100, 105]. У НЭ высокая протеолитическая активность в ответ на повреждение ткани (ишемия). Нейтрофилы играют ведущую роль в развитии окислительного стресса [1-5].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Воробьева Ирина Витальевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов А.С. Роль Танакана в лечении поздних осложнений сахарного диабета / А.С.Аметов, Е.В. Карпова // РМЖ. - 2007. - Т. 15. - № 27. - С. 2088-2092.

2. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания: столкновение двух глобальных неинфекционных эпидемий / А.С. Аметов, М.А. Лысенко // РМЖ. - 2011. - Т. 19. - № 13. - С. 802-804.

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А.С. Аметов. - М.:«ГЭОТАР Медиа», 2012. - С. 183-202.

4. Антонова К.В. Диабетическая полинейропатия: возможности патогенетического воздействия / К.В. Антонова // РМЖ. - 2011. - Т. 19. - № 13. - С. 816-820.

5. Астахов Ю.С. Факторы, влияющие на прогрессирование диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа после перевода на инсулинотерапию / Ю.С. Астахов, А.Г. Залеская, И.А. Карпова и др. // Клиническая офтальмология. — 2005. - Т. 6. - № 3. - С. 110-114.

6. Балаболкин М.И. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизмах развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа / М.И. Балаболкин, В.М. Кремницкая, Е.М. Клебанова // Кардиология. - 2004. - № 7. - С. 90-97.

7. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Тер. архив. -2000. - Т. 73. - № 4. - С. 3-8.

8. Балашевич Л.И. Глазные проявления диабета / Л.И. Балашевич, В.В. Брежеский, А.С. Измайлов и др. - СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2004. - 453 с.

9. Балашевич Л.И. Диабетическая офтальмопатия / Я.В. Байбородов, Л.И. Балашевич, М.В. Гацу и др. - СПб.: Человек, 2012. - 336 с.

10. Безнос О.В. Методические подходы и интерпретация биохимических исследований слезной жидкости / О.В. Безнос, Н.Б. Чеснокова // РОЖ. - 2012. - Т. 5. - № 2. - С. 101-106.

11. Бенделик Е.К. Участие ангиотензинпревращающего фермента в патогенезе постконтузионных нарушений офтальмотонуса и гемодинамики / Е.К. Бенделик, О.А. Кост, В.Л. Доценко и др. // Вопросы медицинской биохимии. - 1999. - № 3. -С. 35-37.

12. Бойко Э.В. Антиангиогенная терапия в офтальмологии / Э.В. Бойко, С.В. Сосновский // под ред. Э. В. Бойко. - СПб.: ВМедА, 2013. - С. 222-242.

13. Бондарь И.А. Генетические основы сахарного диабета 2 типа / И.А. Бондарь, О.Ю. Шабельникова // Сахарный диабет. - 2013. - № 4. - С. 11 - 16.

14. Вёрткин А.Л. Коморбидность - новая патология. Технологии её профилактики и лечения / А.Л. Вёрткин, Н.О. Ховасова // Архивъ внутренней медицины. - 2013.- № 4 (12). - С. 68 - 72.

15. Воробьев С.В. Клинико-функциональные особенности формирования эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.06, 14.00.03 / Воробьев Сергей Владиславович - Ростов-на-Дону, 2006. - 352 с.

16. Гацу М.В. Классификация диабетических макулопатий / М.В. Гацу, Л.И. Балашевич // Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. 2. - № 4. - C. 52-58.

17. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; перевод с англ. Ю.А. Данилова под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - М.: Практика, 1999. -459 с.

18. ГОСТ Р ИСО 5479-2002. Статистические методы. Проверка отклонения распределения вероятностей от нормального распределения. - Введ. 2002-07-01. -М.: ИПК Издательство стандартов, 2002. - 25 с.

19. Григорьев A.B. Изменение активности ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке крови и слёзной жидкости у кроликов при экспериментальном диабете под влиянием каротиноида ликопина / A.B. Григорьев, O.A. Кост, И.И.

Никольская и др. // Тезисы докл. III Всерос. диабетологический конгресс. - М., 2004. - С. 434.

20. Григорян Л.Т. Корректор тканевого метаболизма солкосерил в лечении диабетических осложнений / Л.Т. Григорян // Фарматека. - 2009 - № 17. - С. 71-74.

21. Гусева М.Р. Особенности проникновения антиоксидантного препарата гистохром через гематоофтальмический барьер (эксп. иссл.) / М.Р. Гусева, М.Б. Бесланеева, Н.П. Мищенко и др. // Вестн. офтальмологии. - 2007. - Т. 123. - № 6.-С. 38-40.

22. Дедов И.И. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова; вып. 8 // Сахарный диабет. - 2017. - № 1Б. - С. 1-112.

23. Дедов И.И. Государственный регистр сахарного диабета в Российской Федерации: статус 2014 г. и перспективы развития / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. - 2015. - Т. 18. - № 3. - С. 5-23.

24. Дедов И.И. Значение результатов полногеномных исследований для первичной профилактики сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Персонализированный подход / И.И Дедов, О.М. Смирнова, И.В. Кононенко // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 10-19.

25. Дедов И.И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. — М.: МИА, 2006. — 345 с.

26. Дедов И.И. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: МИА, 2011. - С. 59 - 81.

27. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко // Национальное руководство. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 254 с.

28. Дзугкоев С.Г. Роль оксида азота в формировании эндотелиальной дисфункции при сахарном диабете / С.Г. Дзугкоев, Ф.С. Дзугкоева, В.А. Метельская // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9. - № 8. - С. 63-68.

29. Дитмар С. Флюоресцентная ангиография в офтальмологии: атлас: Пер. с анг. / С. Дитмар, Ф.Г. Хольц. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2011. - С. 167-183.

30. Дубинина Л.Н. Усовершенствование лечения непролиферативной диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2 типа: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.05 / Дубинина Лариса Николаевна - Красноярск, 2014. - 133 с.

31. Егоров Е.А. Бета-блокаторы в лечении глаукомы. Назад в будущее (литературный обзор) / Е.А. Егоров, А.Е. Егоров // Клиническая офтальмология. -2013. - № 3. - С. 92-95.

32. Егоров Е.А. Клиника глаукомы / Е.А. Егоров, Т.К. Ботабекова, З.Ф. Веселовская и др. // Межнациональное руководство по глаукоме. - М.: Офтальмология, 2016. - Т. 2. - 184 с.

33. Егоров Е.А. Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / Е.А. Егоров, Ю.С. Астахов, В.П. Еричев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 452 с.

34. Еричев В.П. Клиническая периметрия в диагностике и мониторинге глаукомы / В.П. Еричев, А.А. Антонов. - М.: Апрель, 2016. - 89 с.

35. Ермакова Н.А. Диабетическая ретинопатия. Клиника, диагностика, классификация, лечение / Н.А. Ермакова // РМЖ. - 2013. - № 1. - С. 33-36.

36. Ефименко А.Ю. Влияние гипоксии и воспалительных факторов на жизнеспособность и ангиогенную активность мезенхимных стромальных клеток из жировой ткани и костного мозга / А.Ю. Ефименко, Е.Е. Старостина, К.А. Рубина и др. // Цитология. - 2010. - Т. 52. - № 2. - С. 144-154.

37. Иванишко Ю.А. Новая классификация диабетических макулопатий (ДМП), адаптированная к проблематике их лазерного лечения / Ю.А. Иванишко // Тез. докл. Лазерная хирургия, Раздел 5: II Евро-Азиатская конф. по офтальмохирургии. - Екатеринбург: Печатный Дом "Формат", 2001. - С. 174-175.

38. Иванишко Ю.А. О "рабочей" классификации поражений макулы при диабете / Ю.А. Иванишко // Тез. докл. "Макула-2004": I Всероссийский семинар-"круглый стол": Сборник науч. трудов. - Ростов-на-Дону, 2004. - С. 46-48.

39. Измайлов А.С. Диабетическая ретинопатия / А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич. - : СПб. : СПбМАПО, 2004. - С. 124.

40. Измайлов А.С. Клиническая классификация диабетической макулопатии / А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич // Материалы научно-практ. конф.: Современные технологии лечения витреоретинальной патологии. - М., 2002. - С. 123-127.

41. Измайлов А.С. Клиническая классификация диабетической ретинопатии / А.С. Измайлов, Л.И. Балашевич // Офтальмохирургия и терапия. - 2002. - Т.2. - .№12. - С. 26-32.

42. Кански Д. Дж. Клиническая офтальмология / Д. Дж. Кански. - М.: Логосфера, 2006. - 744 с.

43. Капелько В.И. Снижение биологического эффекта нитроксида при сердечно-сосудистой патологии и возможности его коррекции / В.И. Капелько // Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы (сборник трудов). К 80-летию академика Е.И. Чазова. - М.: Медиа Медика, 2009. - С. 88-103.

44. Карпов Ю.А. Комбинированная терапия как стартовое лечение артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом 2 типа / Ю.А. Карпов // РМЖ. - 2009. - Т. 17. - № 18 - С. 1182-1187.

45. Карпов Ю.А. Новые рекомендации ESH/ESC 2013 г. по лечению артериальной гипертонии: основные изменения. / Ю.А. Карпов, И.В. Старостин // РМЖ. - 2013. - № 27. - С. 1290-1293.

46. Касаткина С.Г. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2-го типа / С.Г. Касаткина, С.Н. Касаткин // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 7. - С. 248-252.

47. Кацнельсон Л.А. Сосудистые заболевания глаза / Л.А. Кацнельсон, Т.И. Форофонова, А.Я. Бунин - М.: Медицина, 1990. - 272 с.

48. Кашинцева Л.Т. Офтальмологические изменения глазного дна у больных сахарным диабетом и их классификация / Л.Т. Кашинцева // Офтальмол. журн. -1980. - №2. - С. 108-112.

49. Кисляк O.A. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск сердечно-сосудистых осложнений / O.A. Кисляк, Т.О. Мышляева, Н.В. Малышева // Сахарный диабет. - 2005. - № 1. - С. 45-49.

50. Кобалава Ж.Д. Место трехкомпонентной терапии в лечении артериальной гипертонии: эффективность комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, Е.А. Троицкая // РМЖ. - 2011. - № 4. - С. 271-274.

51. Колединцев М.Н. Современные методы анализа слезной жидкости. / М.Н. Колединцев, Н.В. Майчук // Новое в офтальмологии. - 2002. - № 4. - с. 32-37.

52. Краснов М.Л. О классификации изменений глазного дна при сахарном диабете / М.Л. Краснов, М.Г. Марголис // Вестник офтальмол. - 1966. - №1. - С. 4245.

53. Краснов М.Л. О классификации изменений глазного дна при сахарном диабете / М.Л. Краснов, М.Г. Марголис // Офтальмол. журн. - 1980. - №7. - С. 432434.

54. Курышева Н.И. Периметрия в диагностике глаукомной оптической нейропатии / Н.И. Курышева. - М.: МЭОО «Гринлайт», 2015. - 85 с.

55. Липатов Д.В Эпидемиология и регистр диабетической ретинопатии в Российской Федерации / Д.В. Липатов, В.К. Александрова, Д.С. Атарщиков и др. // Сахарный диабет. - 2014. - № 1. - С. 4-7.

56. Липатов Д.В. Пролиферативный процесс у пациентов с диабетической ретинопатией и их связь с глаукомой / Д.В.Липатов, А.Г. Кузьмин, А.А. Толкачева и др. // Новости глаукомы. - 2016. - № 1 (37). - С. 140-141.

57. Липатов Д.В. Медикаментозное, лазерное и хирургическое лечение вторичной неоваскулярной глаукомы у пациентов с сахарным диабетом / Д.В. Липатов, Т.А. Чистяков // Глаукома. - 2013. - № 2. - С. 62-69.

58. Лумбросо Б. Оптическая когерентная томография (сетчатка, сосудистая оболочка, глаукома): практическое руководство / Б. Лумбросо, М. Рисполи. - М.: Бином, 2014. - 201 с.

59. Макаров П.В. Изучение состояния местной антиоксидантной системы глаза при экспериментальной ожоговой травме роговицы и перспективы фармакологической коррекции ее показателей / П.В. Макаров, С.М. Титкова, М.В. Ануров и др. // Вестн. офтальмологии. - 2005. - № 6. - С. 40-43.

60. Маколкин В.И. Путь к улучшению лечения артериальной гипертонии -комбинированная терапия / В.И. Маколкин // РМЖ. - 2011. - № 2. - С. 74-77.

61. Мамиконян В.Р. Особенности внутриглазного давления и глазного кровотока при интравитреальном введении препаратов, ингибирующих фактор роста сосудистого эндотелия / В.Р. Мамиконян, Н.С. Галоян, М.В. Будзинская и др. // Вестник офтальмологии. - 2014. - № 130 (5). - С. 16-21.

62. Миленькая Т.М. Диабетическая ретинопатия: диагностика, лечение / Т.М. Миленькая, Л.Н. Щербачева, B.C. Терентьев // Русский медицинский журнал - 2004. - Т. 12. - № 6. - С. 791-796.

63. Михин В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы. Часть 1 / В.П. Михин // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - № 1 (15). - С. 44-49.

64. Морозова Н.Е. Эффективность нейропротекторной терапии в восстановительном лечении больных с непролиферативной диабетической ретинопатией: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.11, 14.01.07 / Морозова Наталья Евгеньевна - М., 2012. - 125 с.

65. Мошетова Л.К. Клинические рекомендации. Офтальмология. 2-е издание / Л.К. Мошетова, А.П. Нестеров, Е.А. Егоров. - М.: «ГЕОТАР-Медиа», 2009. - С. 164189.

66. Мошетова Л.К. Современная антиоксидантная терапия диабетической ретинопатии / Л.К. Мошетова, Г.Ш. Аржиматова, И.А. Строков, Г.А. Яровая // Клиническая офтальмология. - 2006. - № 1 - С. 36 -38.

67. Мошетова Л.К. Современное представление о слезной жидкости, значение её в диагностике / Л.К. Мошетова, О.А. Волков // Клиническая офтальмология. -2004. - № 4. - С. 138-140.

68. Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов. - М.: Универсум Паблишинг, 2005. - 104 с.

69. Нестеров А.П. Глаукома / А.П. Нестеров. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 360 с.

70. Нероев В.В. Активность ангиотензинпревращающего фермента в крови и слезе у больных с диабетической ретинопатией / В.В. Нероев, Н.Б. Чеснокова, Т.Д. Охоцимская и др. // Вестн. офтальмологии. — 2006. — № 3. — С. 11-14.

71. Нероев В.В. Диабетическая ретинопатия / В.В. Нероев, В.С. Лысенко // Офтальмология: Национальное руководство / в кн. С.Э. Аветисов, Е.А. Егоров, Л.К. Мошетова, В.В. Нероев, Х.П. Тахчиди. — М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. — С. 615623.

72. Нероев В.В. О применении препарата «Периндоприл» в лечении больных диабетической ретинопатией / В.В. Нероев, М.В. Рябина, Т.Д. Охоцимская и др. // Вестн. офтальмологии. — 2006. — № 4. — С. 31-33.

73. Нероев В.В. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе диабетической ретинопатии / В.В. Нероев, О.И. Сарыгина, О.А. Левкина // Вестн. офтальмологии. - 2009.- № 2. - С. 58-60.

74. Нешкова Е.А. Гранулоцитарные сериновые протеиназы и их действие на калликреинкининовую систему плазмы крови человека: автореф. дисс...канд.биол.наук: 03.00.04 / Нешкова Елена Андреевна. - М., 1994. - 15 с.

75. Никитина В. В. Роль фактора роста эндотелия сосудов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 в развитии дисфункции эндотелия при сахарном диабете 1-го и 2-го типа, осложненном диабетической ретинопатией / В. В. Никитина, Н. Б. Захарова, Т. Г. Каменских // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 6. - С. 8-10, 52-56.

76. Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. / Р.Г. Оганов, Т.Н. Тимофеева, И.Е. Колтунов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10. -№ 1. - С. 8-12.

77. Оренбуркина О.И. Биологическая роль оксида азота [N0] в офтальмопатологии / О.И. Оренбуркина, А.Э. Бабушкин, Н.А. Никитин // Вестн. офтальмологии. - 2007. - Т. 123. - № 2. - С. 40-42.

78. Офтальмология. Клинические рекомендации. - Изд. 2-е, испр. и доп. / под ред. Л.К. Мошетовой, А.П. Нестерова, Е.А. Егорова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -352 с.

79. Офтальмология. Национальное руководство / под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2011. - 944 с.

80. Павленко Т.А. Ангиотензинпревращающий фермент в тканевых структурах и жидких средах глаза в норме и патологии, пути регуляции: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 00.03.04 / Павленко Татьяна Аркадьевна - М., 2009. - 152 с.

81. Панкратова М.А. Окислительный стресс у больных сахарным диабетом типа 2 с различной длительностью заболевания и разной степенью компенсации углеводного обмена / М.А. Панкратова, С.В. Пирожков, М.И. Балаболкин и др. // Сахарный диабет. - 2006. - № 2. - С. 12-15.

82. Парфенова Е.В. Регуляция роста и ремоделирования кровеносных сосудов: уникальная роль урокиназы / Е.В. Парфенова, О.С. Плеханова, М.Ю. Меньшиков // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2009. - Т. 95. - № 5. - С. 442-464.

83. Пасхина Т.С. Калликреин плазмы крови - новые функции / Т.С. Пасхина // Биохимия. - 1976 . - вып. 6. - С. 1347-1351.

84. Потеряева О.Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы) / О.Н. Потеряева // Медицина и образование в Сибири. - 2010. - № 5. - С. 25-29.

85. Прибор для оценки состояния макулы Maia: руководство по эксплуатации: производитель Cetatervue spa. - [Италия]: [б. и.], 2009. - 33с.

86. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24 декабря 2012 г. № 1492н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отеке». - М.: Консультант плюс. - 2013. - 10 с.

87. Репкина М.Ю. Профилактика прогрессирования диабетической ретинопатии с контролем биомаркеров метаболических нарушений: дис. ...канд. мед. наук: 14.01.07, 03.01.04 / Репкина Марина Юрьевна - М., 2010. - 144 с.

88. Рябина М.В. Ингибиторы АПФ в новом подходе к лечению диабетического макулярного отека (обоснование применения, пилотное исследование) / М.В. Рябина, Т.Д. Охоцимская // Журнал для практикующих врачей: Практическая Медицина. Офтальмология. - 2012. - Т. 2. - № 4 (59). - С. 140-142.

89. Светлова О.В. Долгосрочное влияние гипергликемической памяти на патогенетические подходы к лечению диабетической полинейропатии / О.В. Светлова, И.В. Гурьева, И.В. Кузина // Трудный пациент. - 2012. - № 1. - С. 27-29.

90. Слепова О.С. Патогенетическая роль цитокинов при различных заболеваниях глаз как основа для прогнозирования и выбора тактики иммунокорригирующего лечения / О.С. Слепова // Российский офтальмологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 36-42.

91. Соловьева Н.И. Основные металлопротеиназы соединительнотканного матрикса / Н. И. Соловьева // Биоорганическая химия. - Т. 20. - № 2. - C. 143-152.

92. Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю.И. Сунцов, Л.Л. Болотская, О.В. Маслова, И.В. Казаков // Сахарный диабет. - 2011. - № 1. - С. 15-18.

93. Сухарева О.Ю. Современные стандарты и рекомендации терапии сахарного диабета типа 2: фокус на метформин / О.Ю. Сухарева, М. В. Шестакова // Consilium Medicum. - М., - 2009. - Т. 11 - № 12. - С. 18 - 24.

94. Тищенко О.Е. Патологическая неоваскуляризация сетчатки: современные методы лечения, перспективы / О.Е. Тищенко // Офтальмохирургия. - 2010. - № 4, С. 34-40.

95. Трахтенберг Ю.А., Комплексная терапия диабетической ретинопатии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: дис. ...канд. мед. наук: 14.00.03, 14.00.08 / Трахтенберг Юлия Александровна - М., 2006. - 114 с.

96. ФЗ № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Статья 37. - М.: Консультант плюс. - 2011. - 75 с.

97. Хасигов П.З. Роль металлопротеиназ матрикса в развитии диабетической нефропатии / П. З. Хасигов // Биохимия. - 2000. - Т. 65. - № 5. - С. 613-619.

98. Чазова И.Е. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации РМОАГ и ВНОК, 2010 (четвертый пересмотр) / И.Е.Чазова, Л.Г.Ратова, С.А.Бойцов // Системные гипертензии. - 2010. - №3. - С. 5 - 26.

99. Черни Э. Флюоресцентная ангиография и анализ получаемых результатов. Методическое пособие для врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов / Э. Черни. - Спб.: Издательство Н-Л, 2012. - 20 с.

100. Черногубова Е.А. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертонии / Е. А. Черногубова // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2011. - № 2. - С. 120 -122.

101. Чернякова Т.В. Новые технологии в диагностике офтальмологических заболеваний / Т.В. Чернякова // Клиническая офтальмология. - 2006. - Т. 7. - № 2. -С. 54-59.

102. Чеснокова Н.Б. Значение исследования протеолитических ферментов и их ингибиторов в слезе для изучения патогенеза раневого процесса в глазу / Н.Б. Чеснокова, Т.П. Кузнецова, Н.Ф. Казанская и др. // Материалы II Московского международного конгресса "Биотехнология: состояние и перспективы развития". -М., 2003. - С. 193.

103. Чеснокова Н.Б. Показатели протеиназно-ингибиторного баланса крови и гиперлипопротеидемии у больных пролиферативной диабетической ретинопатией с кровоизлияниями в стекловидное тело / Н.Б. Чеснокова, Т.П. Кузнецова, Н.Г. Давыдова // Вест. офтальмол. - 1999. - № 6. - С. 29 - 32.

104. Чеснокова Н.Б. Роль компонентов ренинангиотензиновой системы в тканях глаза в норме и патологии / Н.Б. Чеснокова, А.В. Григорьев, Т.А. Павленко и др. // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2003. - № 9. - С. 29 - 32.

105. Шадричев Ф.Е. Диабетическая ретинопатия / Ф.Е. Шадричев // Современная оптометрия. - 2008. - № 4. - С. 36-42.

106. Шадричев Ф.Е. Использование анти-УЕОБ-терапии в лечении диабетического макулярного отека / Ф.Е. Шадричев, Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева // Офтальмологические ведомости. - 2011. - Т. 4. - № 1. - С. 83-92.

107. Шальнова С.А. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации / С.А. Шальнова, Ю.А. Баланова, В.В. Константинов и др. // РКЖ. - 2006. - № 4. - С. 45-50.

108. Шестакова М.В. Факторы риска развития микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета по данным ретроспективного анализа / М.В. Шестакова, Л.В. Кошелъ // Тер. архив. — 2006. — №5 - С. 48-55.

109. Шишкин А.П. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / А.П. Шишкин, М.Л. Лындина // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т. 14. - № 4. -С. 315 - 319.

110. Шнырко О.В. Клинико-патогенетические особенности калликреинкининововой системы и ингибиторов протеиназ у больных гипертонической болезнью / О.В. Шнырко, Е.Ф. Соловьёва, М.А. Кабалык и др. // Альманах современной науки. - Тамбов: Грамота. - 2013. - № 5 (72). - С. 196-198.

111. Яровая Г.А. Калликреинкининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии / Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, Т.А. Блохина и др. // Вестн. офтальмологии. - 2012. - № 4. - С. 78-81.

112. Яровая Г.А. Калликреинкининовая система. Прошлое и настоящее / Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова // Биоорганическая химия. - 2015. - Т. 41. - № 3. - С. 275-291.

113. Яровая Г.А. Контактная система. Эволюция представлений о механизмах активации и биорегулирующих функциях / Г.А. Яровая, Т.Б. Блохина, Е.А. Нешкова // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - № 1.- С. 16-29.

114. Яровая Г.А. Оценка активности протеиназ плазмы и клеток крови как критерий интенсивности воспалительных процессов: методические рекомендации / Г.А. Яровая, Н.И. Соловьева, Е.А., Нешкова и др. - М.: [б. и.], 2005. - 13 с.

115. Abbate M. Prevention and treatment of diabetic retinopathy: evidence from clinical trials and perspectives / M. Abbate, P. Cravedi, I. Iliev et al. // Curr Diabetes Rev. - 2011, May. - Vol. 7. - № 3. - С. 190 -200.

116. Abdouh M. Retinal plasma extravasation in streptozotocin-diabetic rats mediated by kinin B (1) and B (2) receptors / M. Abdouh, S. Talbot, R. Couture et al. // Br. J. Pharmacol. - 2008, May. - Vol. 154. - Issue 1. - P. 136 - 143.

117. Abhary S. Systematic Meta-Analysis of Genetic Association Studies for Diabetic Retinopathy / S. Abhary, A.W. Hewitt, K.P. Burdon et al. // Diabetes. - 2009, Sep. - № 58. - P. 2137-2147.

118. Abu El-Asrar A.M. Expression of thrombospondin-2 as a marker in proliferative diabetic retinopathy / A.M. Abu El-Asrar, M.I. Nawaz, M.S. Ola et al. // Acta Ophthalmol. - 2013, 07 Feb. - Vol. 91. - № 3. - P. 169-177.

119. Acera A. Inflammatory markers in the tears of patients with ocular surface disease / A. Acera, G. Rocha, E. Vecino et al. // Ophthalmic Res. - 2008, Oct. - Vol. 40. -№ 6. - P. 315-321.

120. Adler A.I. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): observational study / A.I. Adler, I.M. Stratton, H.A. Neil et al. // BMJ. - 2000. - Vol. 321. - P. 412-419.

121. Ai S. Angiogenic activity of BFGF and VEGF suppressed by proteolytic cleavage by neutrophil elastase / S. Ai, X.W. Cheng, A. Inoue et al. // Biochem. Biophys Res Commun. - 2007, Dec. - Vol. 364. - Issue 2. - P. 395-401.

122. Aiello L.P. Factors associated with improvement and worsening of visual acuity 2 years after focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema. / L.P. Aiello, A.R. Edwards, R.W. Beck // DRCR Net; Ophthalmology. - 2010, May. - Vol. 117. - № 5. - P. 946-953.

123. Aiello L.P. Hypoxic regulation of vascular endothelial growth factor in retinal cells / L.P. Aiello, J.M. Northrup, B.A. Keyt et al. // Archives of Ophthalmology. - 1995. - Vol. 113. - № 12. - P. 1538-1544.

124. Aiello L.P. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins/Aiello L.P. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1995. - № 92. - P. 1045710461.

125. Alves M.R.P., Boia R., Campos E.J. Subtle thinning of retinal layers without overt vascular and inflammatory alterations in a rat model of prediabetes / M.R.P. Alves, R. Boia, E.J. Campos et al. // Molecular Vision. - 2018, May. - Vol. 24. - P. 353-366.

126. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes-2014 // Diabetes care. -2014, Jan. - Vol. 37, Supplement 1. - S. 14-80.

127. Antonetti D. A. Review article Mechanisms of Disease Diabetic Retinopathy / D. A. Antonetti, R. Klein, T.W. Gardner // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366. - № 13. -P. 1227-1239.

128. Arden G.B. The pathogenesis of early retinal changes diabetic retinopathy / G.B. Arden, S. Sivaprasad // Doc Ophthalmol. - 2012, Feb. - Vol. 124. - Issue 1. - P. 1526.

129. Barliya T. Possible involvement of NETosis in inflammatory processes in the eye: Evidence from a small cohort of patients / T. Barliya, R. Dardik, Y Nisgav et al. // Molecular Vision. - 2017, Dec. - Vol. 23. - P. 922-923.

130. Beltramo E. Effects of thiamine and benfotiamine on intracellular glucose metabolism and relevance in the prevention of diabetic complications / E. Beltramo, E. Berrone, S. Tarallo et al. // Acta Diabetol. - 2008 Sep. - 45(3). - P. 131-141.

131. Bengtsson B. Visual field index for calculation of glaucoma rate of progression / B. Bengtsson, A. Heijl // American Journal of Ophthalmology. - 2008. - № 145. - P. 343-353.

132. Bhat M. The kallikrein-kinin system in diabetic retinopathy / M. Bhat, M. Pouliot, R. Couture, E. Vaucher // Prog Drug Res. - 2014. - Vol. 69. - P.111-143.

133. Bhatwadekar A.D. Hematopoietic stem/progenitor involvement in retinal microvascular repair during diabetes: Implications for bone marrow rejuvenation / A.D. Bhatwadekar, YQ. Duan, M. Korah et al. // Vision Research. - 2017, Oct. - Vol. 139. - № SI. - P.211-220. - DOI: 10.1016/j.visres.2017.06.016.

134. Bhisitkul R. B. Vascular endothelial growth factor biology: clinical implications for ocular treatments / R. B. Bhisitkul // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90. - № 12. - P. 1542 - 1547.

135. Biswas S.K. Neutrophil elastase and myeloperoxidase mRNA levels are elevated in diabetic patients with overt nephropathy and are associated with albuminuria / S.K. Biswas, R.M. Rinta, F. Haider et al. // Diabetologia. - 2018, Oct. - Vol. 61. - P. S497-S498.

136. Boehm B. O. Proliferative diabetic retinopathy is associated with a low level of the natural ocular antiangiogenic agent pigment epithelium-derived factor (PEDF) in aqueous humor. A pilot study / B. O. Boehm, G. Lang, B. Feldmann et al. // Horm. Metab. Res. - 2003. - Vol. 35.- №6.- P. 382-386.

137. Borgono C.A. The emerging role of human tissue kallikreins in cancer / C.A. Borgono, E.P. Diamandis // Nature. - 2004. - Vol. 4. - P. 876-890.

138. Bresciani-Battilana E. Correlation between the ganglion cell complex and structural measures of the optic disc and retinal nerve fiber layer in glaucoma / E. Bresciani-Battilana, I.C. Teixeira, D.T. Barbosa et al. // International Ophthalmology. - 2015, Oct. -№ 35 (5). - P. 645-650. - doi: 10.1007/s10792-014-9988-7.

139. Bresnick G.H. Diabetic macular edema / G.H. Bresnick // Ophthalmology. — 1986. — Vol. 93. - №7. — P. 989-997.

140. Campbell J. P. Detailed vascular anatomy of the human retina by projection-resolved optical coherence tomography angiography / J.P. Campbell, M. Zhang; T.S. Hwang et al. // Scientific report. - 2017, Feb. - Vol. 7. - Article Number: 42201.

141. Carmeliet P. Molecular mechanisms and clinical applications of angiogenesis. / P. Carmeliet, R.K. Jain // Nature. - 2011 - Vol. 473 - № 7347 - P. 298-307.

142. Carpineto P. Fundus microperimetry patterns of fixation in type 2 diabetic patients with diffuse macular edema. / P. Carpineto, M. Ciancaglini, L. Di Antonio et al. // Retina. - 2007 - Vol.27. - №1. - P. 21-29.

143. Cederholm J. Blood pressure and risk of cardiovascular disease in type 2 diabetes: further findings from the Swedish National Diabetes Register (NDR-BP-II) / J. Cederholm, S. Gudbjornsdottir, B. Eliasson et al. // J. Hypertens. - 2012. - Vol. 30. - Issue 10. - P. 2020-2030.

144. Chaturvedi N. Effect of candesartan on prevention (DIRECT-Prevent 1) and progression (DIRECT-Protect 1) of retinopathy in type 1 diabetes: randomised, placebo-

controlled trials / N. Chaturvedi, M. Porta, R. Klein // Lancet. - 2008. - № 372. - P. 13941402.

145. Chaturvedi N. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID study group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin Dependent Diabetes Mellitus / N. Chaturvedi, A.K Sjolie, J.M. Stephenson et al. // Lancet. — 1998. — № 351. — P. 28-31.

146. Chazov E. I. The peptide analogue of MCP-1 65-76 sequence is an inhibitor of inflammation. / E. I. Chazov, J. D. Bespalova, T. I. Areieva et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 85. - № 3-4. - P. 332-340.

147. Chen H. Assessment of biomarkers using multiplex assays in aqueous humor of patients with diabetic retinopathy / H. Chen, XZ. Zhang, NY. Liao et al. // BMC Ophthalmology. - 2017, Oct. - Vol. 17. - Issue 176. - P.217-226. - DOI: 10.1186 / s12886-017-0572-6.

148. Cheung N. Diabetic retinopathy / N. Cheung, P. Mitchell, T.Y. Wong // Lancet. - 2010. - № 376. - P. 124-36.

149. Chmielewska K. Role of the retinal pigment epithelium (RPE) in the pathogenesis and treatment of diabetic macular edema / K. Chmielewska, J. Robaszkiewicz, M. Kosatka // Klin Oczna. - 2008. - Vol. 110. - № 7-9. - P. 318-320.

150. Chou J. Role of endothelial cell and pericyte dysfunction in diabetic retinopathy: review of techniques in rodent models / J. Chou, S. Rollins, A.A. Fawzi // Adv. Exp. Med. Biol. - 2014. - № 801. - P. 669-675.

151. Colman R.W. Regulation of angiogenesis by the kallikrein-kinin system / R.W. Colman// Current Pharmaceutical Design. - 2006. - Vol. 12. - № 21. - P. 2599-2607.

152. Colombo E. S. Hepatocyte growth factor/scatter factor promotes retinal angiogenesis through increased urokinase expression / E.S. Colombo, G. Menicucci, P.G. McGuire et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48. - № 4. - P. 1793-1800.

153. Cooper-De Hoff R.M. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensives patients with diabetes and coronary artery disease / R.M. Cooper-De Hoff, Y. Gong, E.M. Handberg et al. // JAMA. - 2010. - № 304. - P. 61-68.

154. Costanzo P. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes; a metaanalysis of 175634 patients / P. Costanzo, P. Perrone-Filardi, M. Petretta et al. // J. Hypertens. - 2009. - Vol. 27. - № 6. - P. 1136-1151.

155. Crawford T. N. Diabetic Retinopathy and Angiogenesis / T. N. Crawford, D.V. Alfaro, J.B. Kerrison et al. // Current Diabetes Reviews. - 2009. - № 5. - P. 8-13.

156. Cruickshanks K.J. The association of microalbuminuria with diabetic retinopathy. The Wisconsin Epidemiologic Study of diabetic retinopathy / K.J. Cruickshanks, L.L. Ritter, R. Klein et al. // Opthalmology. - 1993, Jun. - Vol. 100. - Issue 6. - P. 862-867.

157. Cunha-Vaz J. Phenotypes and Biomarkers of diabetic retinopathy / J. Cunha-Vaz, L. Ribeiro, C. Lobo // Progress in Retinal and Eye Research. - 2014. - Vol. 41. -Issue 1. - P. 90-111.

158. Dancer A.H. Local renin-angiotensin system: the unanswered questions / A.H. Dancer // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. — 2003. — № 35 — P. 759-768.

159. Das A. Therapy for ocular angiogenesis: principles and practice / A. Das, T. Friberg. - Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2011. - 464 p.

160. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus / R.A. DeFronzo // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. -№ 4. - P. 773-795.

161. Delano F.A The autodigestion hypothesis and receptor cleavage in diabetes and hypertension / F.A. Delano, A.Y. Chen, K.I. Wu et al. // Drug. Discov. Today Dis Models. - 2011. - Vol. 8. - № 1. - P. 37-46.

162. Deshmane S.L. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview / S.L. Deshmane, S. Kremlev, S. Amini et al. // J. Interferon Cytokine Res. - 2009. - Vol. 29. - № 6. - P. 313-326.

163. Deissler H.L. Inhibition of single routes of intracellular the biphasic disturbance of a retinal endothelial cell barrier induced by VEGF-A(165) / H.L. Deissler, G.K.Lang, G.E. Lang // Cellular physiology and biochemistry. - 2017. - Vol. 42. - № 4. - P.1493-1513. - DOI: 10.1159/000479213.

164. Distler J.W. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis / J.W. Distler, A. Hirth, M. Kurowska-Stolarska // Q. J. Nucl. Med. - 2003.

- № 47. - P. 149-161.

165. Djordjevic B. Oral supplementation with melatonin reduces oxidative damage and concentrations of inducible nitric oxide synthase, VEGF and matrix metalloproteinase 9 in the retina of rats with streptozotocin/nicotinamide induced pre-diabetes / B. Djordjevic, T. Cvetkovic, T.J. Stoimenov et al. // European J Pharmacolog. - 2018, Aug. - Vol. 833. -P. 290-297.

166. Do D.V. The DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema / D.V. Do, U. Schmidt-Erfurth, V.H. Gonzalez et al. // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118. - № 9. - P. 1819-1826.

167. Donnelly R. Vascular complications of diabetes / R. Donnelly. - Malden [etc.]: Blackwell Publishing, 2005. - P. 189-213.

168. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Effects of aspirin treatment of diabetic retinopathy. ETDRS Report No 8 // Ophthalmology. - 1991. - Vol. 98. - P. 757-765.

169. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 10. Granding diabetic retinopathy from stereoscopic color photographs - an extension of the modified Airlie House classification // Ophthalmology. - 1991. - Vol.98. - №5 (Suppl.). - P. 786-806.

170. Eilken H.M. Pericytes regulate VEGF-induced endothelial sprouting through VEGFR1/ H.M. Eilken, R. Dieguez-Hurtado, I. Schmidt et al. // Nature Communications.

- 2017, Nov. - Vol. 8. - Article number: 15296. - DOI: 10.1038/s41467-017-01738-3.

171. Estacio R.O Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes / R.O. Estacio, B.W. Jeffers, N. Gifford et al. // Diabetes. Care. — 2000. — № 23 (Suppl. 2). — P. 54-64.

172. ETDRS Research Group. Photocoagulation for diabetic macular edema: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study report number 1 // Arch. Ophthalmol. - 1985. - № 103. - P. 1796-806.

173. Fadia T.S. Diabetic retinopathy / T.S. Fadia, M. Aljawadi // Clin. Ophthalmol. - 2007 Sept. - Vol. 1. - №3. - P 259-265.

174. Faraci F.M. Reactive oxygen species: influence on cerebral vascular tone / F.M. Faraci // J. Appl. Physiol. - 2006. - Vol. 100. - Issue 2. - P. 739-743.

175. Feener E.P. Plasma kallikrein and diabetic macular edema / E.P. Feener // Current Diabetes Reports. - 2010. - V. 10. - № 4. - P. 270-275.

176. Ferrara N. Angiogenesis as a therapeutic target / N. Ferrara, R.S. Kerbel // Nature. - 2005. - Vol. 438. - № 7070. - P. 967-974.

177. Fletcher E.L. The renin-angiotensin system in retinal health and disease: Its influence on neurons, glia and the vasculature / E.L. Fletcher, J.A. Phipps, M.M. Ward et al. // Progress in Retinal and Eye Research — 2010. — Vol. 29. - № 4. — Р. 284-311.

178. Fouda A.Y. Arginase 1 promotes retinal neurovascular protection from ischemia through suppression of macrophage inflammatory responses / A.Y. Fouda, Z. Xu, E. Shosha et al. // Cell Death and Disease. - 2008, Sep. - Article Number: 1001. -DOI 10.1038/s41419-018-1051-6.

179. Funatsu H. Risk evaluation of outcome of vitreous surgery for proliferative diabetic retinopathy based on vitreous level of vascular endothelial growth factor and angiotensin II / H. Funatsu, H. Yamashita, H. Noma et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2004. -Vol. 88. - № 8. - P. 1064-1068.

180. Garcia G.A. Diabetes and the eye / G.A. Garcia, R.S. Ruiz //1 Clinical symposia. — N.J., 1984. - Vol. 36. - №4. — P. 1-32.

181. Garcia-Medina J.J. Diabetic Retinopathy and Oxidative Stress / J.J. Garcia-Medina, M. del-Rio-Vellosillo, M. Garcia-Medina et al. // Diabetes: Oxidative Stress and Dietary Antioxidants / Ed. by Preedy V.R. - London [etc.]: Acad. Press is an imprint of Elsevier, 2014. - P.33-40.

182. Gardlik R. Targeting angiogenesis for cancer (gene) therapy / R. Gardlik, P. Celec, M. Bernadic // Bratisl. Lek. Listy. - 2011 - Vol. 112. - № 8 - P. 428-434.

183. Ghanchi F. The Diabetic Retinopathy Guidelines Working Group The Royal College of Ophthalmologists' clinical guidelines for diabetic retinopathy: a summary / F. Ghanchi // Eye. - 2013. - Vol. 27. - № 2. - P. 285-287.

184. Ghanim H. Suppressive effect of insulin infusion on chemokines and chemokine receptors / H. Ghanim, K. Korzeniewski, C.L. Sia et al. // Diabetes Care. -2010. - Vol. 33. - № 5. - P. 1103 - 1108.

185. Giebel S.J. Matrix metalloproteinases in early diabetic retinopathy and their role in alteration of the blood-retinal barrier / S.J. Giebel, G. Menicucci, P.G. McGuire et al. // Laboratory Investigation. - 2005. - № 85 - P. 597-607.

186. Giurdanella G. Sulodexide prevents activation of the PLA2/COX-2/VEGF inflammatory pathway in human retinal endothelial cells by blocking the effect of AGE/RAGE / G. Giurdanella, F. Lazzara, N. Caporarello et al. // Biochemical Pharmacology. - 2017, Oct. - Vol. 142. - P.145-154. - DOI: 10.1016/j.bcp.2017.06.130.

187. Gori M. Natriuretic Peptide and High-Sensitivity Troponin for Cardiovascular Risk Prediction in Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / M. Gori, D.K. Gupta, B. Claggett et al. // Diabetes care. - 2016, May. - Vol. 39. - № 5. - P. 677-685. - DOI: 10.2337/dc15-1760.

188. Goudot M. M. Parafoveal OCT angiography features in diabetic patients without clinical diabetic retinopathy: a qualitative and quantitative Analysis / M.M. Goudot, A. Sikorav, O. Semoun et al. // Jornal of Ophthalmology. - 2017. - Article Number: 8676091.

189. Gozawa M. Photocoagulation of the Retinal Nonperfusion Area Prevents the Expression of the Vascular Endothelial Growth Factor in an Animal Model / M. Gozawa, Y. Takamura, S. Miyake et al. // Investigative & Ophthalmology visual science. - 2017, Nov. - Vol. 58. - № 13. - P.5941-5948. - DOI: 10.1167/iovs.17-22739.

190. Guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension (ESH) and of the European society of cardiology (ESC) // Journal of Hypertension. - 2013. - Vol. 31. - № 7. - P. 1281-1357.

191. Guo F. Trends in prevalence, awareness, management and control of hypertension among United States adults 1999 to 2010 / F. Guo, H. Di, W. Zhang et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60. - № 7. - P. 599 - 606.

192. Hahn P. Ten-Year incidence of age-related macular degeneration according to diabetic retinopathy classification among medicare beneficiaries / P. Hahn, K. Acquah, S.W.Cousins et al. // Retina. - 2013. - Vol. 33. - № 5. - P. 911-919.

193. Hammes H.-P. Experimental approaches to diabetic retinopathy / H.-P. Hammes, M. Porta // Front in Diabetes. - Basel: S. Karger AG, 2010. - Vol. 20. - P. 142157.

194. Hanefeld M. Microangiopathy: A Cost-benefit analysis focused on nephropathy and retinopathy / M. Hanefeld, J.J. Meier, H. Mehnert // Diabetes stoffwechsel und herz.

- 2017, Aug. - Vol. 26. - № 4. - P.217-226.

195. Hartnett M. E. Retinal pigment epithelium and endothelial cell interaction causes retinal pigment epithelial barrier dysfunction via a soluble VEGF - dependent mechanism / M. E. Hartnett, A. Lappas, D. Darland et al. // Exp. Eye. Res. - 2003. - Vol. 77. - № 5. - P. 593-599.

196. Hatef E. The relationship between macular sensitivity and retinal thickness in tyes with diabetic macular edema / E. Hatef, E. Colantuoni, J. Wang et al. // American J. of Ophthalmology. - 2011, Sep. - Vol. 152. - Issue 3. - P. 400-405.

197. Hattenbach L.O. Pigment-epithelium-derived factor is upregulated in photocoagulated human retinal pigment epithelial cells / L.O. Hattenbach, K.F. Beck, J. Pfeilschifter et al. // Ophthalmic Res. - 2005. - Vol.37 - № 6. - P. 341 - 346.

198. Hodapp E. Clinical decisions in glaucoma / E. Hodapp, R.K. Parrish, D.R. Anderson. - St Louis.: The CV Mosby Co, 1993. - P. 52-61.

199. Hong K.H. Monocyte chemoattractant protein-1 induced angiogenesis is mediated by vascular endothelial growth factor-A / K.H. Hong, J. Ryu, K.H. Han // Blood.

- 2005. - № 105. - P. 1405-1407.

200. Hu G.F. Angiogenin enhances actin acceleration of plasminogen activation / G.F. Hu, J.F. Riordan // Biochem. Biophys Res. Commun. - 1993. - Vol. 197. - № 2. - P. 682-687.

201. Iacono P. Antivascular endothelial growth factor in diabetic retinopathy / P. Iacono, M. Battaglia Parodi, F. Bandello // Dev. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 46. - P. 3953.

202. IDF Diabetes Atlas Sixth Edition. International Diabetes Federation 2013. -Режим доступа: www.diabetesatlas.org/resources/previous-editions.html.

203. Ihnat M.A. Hypothesis: the «metabolic memory», the new challenge of diabetes / M.A. Ihnat, J.E. Thorpe, A. Ceriello // Diabet Med. - 2007. - Vol. 24. - № 6. - P. 582586.

204. Itakura H. Persistent secretion of vascular endothelial growth factor into the vitreous cavity in proliferative diabetic retinopathy after vitrectomy / H. Itakura , S. Kishi, N. Kotajima et al. // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - № 10. - P. 1880-1884.

205. Jokimaa V. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent miscarriages / V. Jokimaa // Molec. Human Reproduction. - 2002. - Vol. 8. - № 12. - P. 1111-1116.

206. Joachim S.C. Protective effects on the retina after ranibizumab treatment in an ischemia model / S.C. Joachim, M. Renner, J. Reinhard et al. // Plos one. - 2017, Aug. -Vol. 12. - № 8. - Article number: e0182407. - DOI: 1010.1371/journal.pone.0182407.

207. Joussen A.M. A central role for inflammation in the pathogenesis of diabetic retinopathy / A.M. Joussen, V. Poulaki, M.L. Le et al. // FASEB J. - 2004. - Vol. 18. - № 12. - P. 1450-1452.

208. Kato M. MicroRNAs: potential mediators and biomarkers of diabetic omplications / M. Kato, N.E. Castro, R. Natarajan // Free radical biology and medicine. -2013, Sep. - Vol. 64. - Issue SI. - P. 85-94. - DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.009.

209. Kearney P.M. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data / P.M. Kearney, M. Whelton, K. Reynolds et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 217-233.

210. Karacorlu M. Correlation of retinal sensitivity with visual acuity and macular thickness in eyes with idiopathic epimacular membrane / M. Karacorlu, H. Ozdemir, F. Senturk et al. // International Ophthalmology. - 2010, Jun. - Vol. 30. - Issue 3. - P. 285290.

211. Kim Y. Retinopathy and left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease: Interrelationship and impact on clinical outcomes / Y. Kim, J.S. Cho,W.K.

Cho et al. // International Journal of Cardiology. - 2017, Jun. - Vol. 249. - P.372- 376. -DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.06.123.

212. Kim K. Optical coherence tomography angiography analysis of foveal microvascular changes and inner retinal layer thinning in patients with diabetes / K. Kim, E.S. Kim, S.Y. Yu et al. // Br. J. Ophthalmology. - 2018, Sep. - Vol. 102. - Issue 9. - P. 1226-1231.

213. Kita T. Plasma Kallikrein-Kinin System asa VEGF-Independent Mediator of Diabetic Macular Edema / T. Kita, Clermont Allen C., Murugesan N et al. // Diabetes. -2015. - Vol. 64. - P. 3588-3599. - DOI: 10.2337/db15-0317.

214. Klaassen I. Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions / I. Klaassen, C.J. Van Noorden, R.O. Schlingemann // Prog. Retin. Eye Res. - 2013. - Vol. 34. - P. 19-48.

215. Klein R. Prevalence of age-related macular degeneration in the US population / R. Klein, C.F. Chou, B.E. Klein et al. // Archives of Ophthalmology. - 2011. - Vol. 129. - № 1. - P. 75-80.

216. Klein R. The epidemiology of age-related macular degeneration / R. Klein, T. Peto, A. Bird // American J. of Ophthalmology. - 2004. - Vol. 137. - № 3. - P. 486 - 495.

217. Klein R. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. XV. The long-term incidence of macular edema / R. Klein, B. Klein, S.E. Moss et al. // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. - № 1. - P. 7-16.

218. Klein R. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years / R. Klein, BEK. Klein, S.E. Moss et al. // Arch. Ophthalmol. - 1984. - № 102. - P. 520-526.

219. Kohner E.M. Screening for diabetic retinopathy in Europe: a field guide-book / E.M. Kohner, M. Porta. - Geneva: WHO, 1992. - 51 p.

220. Kraajeveld A.O. Chemokines and atherosclerotic plaque progression: towards therapeutic targeting? / A.O. Kraajeveld, S.C. de Jager, T.J. van Berkel et al. // Curr. Pharm. Des. - 2007. - Vol. 13. - № 10. - P. 1039-1052.

221. Kunz R. Meta-analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease / R. Kunz, C. Friedrich, M. Wolbers et al. // Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 148. - P. 30-48.

222. Levy A.P. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor by hypoxia / A.P. Levy, N.S. Levy, M.A. Goldberg // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. -№ 5. - P. 2746 - 2753.

223. Li Z. Optical coherence tomography angiography findings of neurovascular changes in type 2 diabetes mellitus patients without clinical diabetic retinopathy / Z. Li, M. Alzogool, J. Xiao et al. // Acta diadetologica. - 2018, Oct. - Vol. 55, - Issue 10. - P. 10751082.

224. Liu J. Changes to tear cytokines of type 2 diabetic patients with or without retinopathy / J. Liu, B. Shi, S. He et al. // Mol. Vis. - 2010. - Vol. 16 - P. 2931-2938.

225. Lott Mary E.J. Gardner and Kerstin Bettermann Impaired retinal vasodilator responses in prediabetes and type 2 diabetes / E.J. Lott Mary, J.E. Slocomb, Vikram Shivkumar et al. // Acta Ophthalmol. - 2013. - Vol. 91. - № 6. - P. 462-469.

226. Luft F.C. Aneurysm formation and bradykinin / F.C. Luft // J. Mol. Medicine. - 2009. - Vol.87. - № 10. - P 941-943.

227. Madsen-Bouterse S. Oxidative damage of mitochondrial DNA in diabetes and its protection by manganese superoxide dismutase / S. Madsen-Bouterse, Q. Zhong, G. Mohammad et al. // Free radical research. - 2010. - Vol. 44. - № 3. - P. 313-321.

228. Mancia G. Blood pressure targets recommended by guidelines and incidence of cardiovascular and renal events in the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) / G. Mancia, H. Schumacher, J. Redon et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 124. - № 16. - P. 1727-1736.

229. Mancia G. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document / G. Mancia, S. Laurent, E. Agabiti-Rosei et al. // Blood Pressure. - 2009. - Vol. 18. - № 6. - P. 308-347.

230. Marek N. Decreased angiogenin concentration in vitreous and serum in proliferativediabetic retinopathy / N. Marek, K. Raczynska, J., Siebert et al. // Microvasc Res. - 2011 - Vol. 82. - № 1. - P. 1-5.

231. Markowitz S.N. Microperimetry and clinical practice: an evidence-based review / S.N. Markowitz, S.V. Reyes // Can. J Ophthmology. - 2013, Oct. - Vol. 48. -Issue 5. - P. 350-357.

232. Massin P. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE Study): a 12-month, randomized, controlled, double-masked, multicenter phase II study / P. Massin, F. Bandello, J.G. Garweg et al. // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - № 11. - P. 2399-2405.

233. Mettu P.S. Retinal pigment epithelium response to oxidant injury in the pathogenesis of early age-related macular degeneration / P.S. Mettu, A.R. Wielgus, S.S. Ong et al // Molecular Aspects of Medicine. - 2012. - № 33. - P. 376-398.

234. Miki A. Rates of retinal nerve fiber layer thinning in glaucoma suspect eyes /A. Miki, F.A. Medeiros, R.N. Weinreb et al. // Ophthalmology. - 2014, Jul. - № 121(7). - P. 1350-1358. - doi: 10.1016/j.ophtha.2014.01.017.

235. Miyamoto K. Placental growth factor-1 and epithelial haemato-retinal barrier breakdown: potential implication in the pathogenesis of diabetic retinopathy / K. Miyamoto, Y. de Kozak, J.C. Jeanny et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - №2. - P. 461-470.

236. Moriarty A.P. Studies of the blood-aqueous barrier in diabetes mellitus / A.P. Moriarty, D.J. Spalton, B.J. Moriarty et al. // Amer. J. Ophthalmol. - 1994. - Vol. 117. -№ 6 - P .768-771.

237. Moriya J. Inhibiting the response to VEGF in diabetes / J. Moriya, N. Ferrara // Sci. Signal. - 2014. - Vol. 7. - № 307. - P. 1-9.

238. Mozetic V. Statins and Fibrates for Diabetic Retinopathy: Protocol for a Systematic Review / V. Mozetic, C. G. Freitas, R. Riera // JMIR Research protocols. -2017. - Vol. 6. - № 2. - P. e30. - DOI: 10.2196/resprot.6650.

239. Nabavi S.F. Anthocyanins as a potential therapy for diabetic retinopathy / S.F. Nabavi, S. Habtemariam, M. Daglia et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 22. - № 1. - P. 51-58.

240. Natarajan S.B. Ocular promoting activity of grape polyphenols-A review / S.B. Natarajan, JW. Hwang, YS. Kim et al. // Environmental Toxicology and Pharmacjljgy. -2017, Mar. - Vol. 50. - P.83- 90. - DOI: 10.1016/j.etap.2016.12.004.

241. Navarro-González J.F. Inflammatory molecules and pathways in the pathogenesis of diabetic nephropathy. / J.F. Navarro-González, C. Mora-Fernández, M. Muros de Fuentes et al. // Nat. Rev. Nephrol. - 2011. - Vol. 7. - № 6. - P. 327-340.

242. Nawaz I.M. N-tert-butyloxycarbonyl-Phe-Leu-Phe-Leu-Phe (BOC2) inhibits the angiogenic activity of heparin-binding growth factors / I.M. Nawaz, P. Chiodelli, S. Rezzola et al. // Angiogenesis. - 2017, Jun. - Vol. 21. - № 1. - P.47- 59. -DOI: 10.1007/s10456-017-9581-6.

243. Nesper P.L. Quantifying microvascular abnormalities with increasing severity of diabetic retinopathy using optical coherence tomography angiography / P.L. Nesper, P.K. Roberts, A.C. Onishi // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2017. - Vol. 58. - Issue 6. -Article Number: BIO307-BIO315.

244. Oever I.M. Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus / I.M. Oever, H.G. Raterman, M.T. Nurmohamed et al. // Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. - 2010. - P. 1-15.

245. Ogata N. Plasma concentration of pigment epithelium-derived factor in patients with diabetic retinopathy / N. Ogata, M. Matsuoka, K. Matsuyama, C. Shima et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - № 3. - P. 1176-1179.

246. Ola M.S. Role of Tissue Renin-angiotensin System and the Chymase / angiotensin-(1-12) Axis in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy / M.S. Ola, A.S. Alhomida, C.M. Ferrario et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 24. -№ 28. - P.3104-3114. - DOI: 10.2174/0929867324666170407141955.

247. Opatrilova R. Nitric oxide in the pathophysiology of retinopathy: evidences from preclinical and clinical researches / R. Opatrilova, P. Kubatka, M. Caprnda et al. // Acta Ophthalmologics - 2018, May. - Vol. 96. - Issue 3. - P. 222-231.

248. Opie L.H. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: The Advance Continues / L.H. Opie. — New York: Author,s Publishing House, 1999. — 315 p.

249. Paul M. Physiology of local renin-angiotensin systems / M. Paul, A. Poyan Mehr, R. Kreutz // Physiol Rev. — 2006. — Vol. 86. - № 3. — P. 747 - 803.

250. Park D.Y. Plastic roles of pericytes in the blood-retinal barrier / D. Y. Park, J. Lee, J. Kim, et al. // Nature communications. - 2017. May. - Vol. 8. -Article number: 15296. - DOI: 10.1038/ncomms15296.

251. Park J.H. Evaluation of Circulating Markers of Neutrophil Extracellular Trap (NET) Formation as Risk Factors for Diabetic Retinopathy in a Case-Control Association Study / J.H. Park, J.E. Kim, J.Y. Gu et al. // Exp. and Clinical Endocrinology & Diabetes.

- 2016, Oct. - Vol. 124. - Issue 9. - P. 557-561.

252. Penn J.S. Vascular endothelial growth factor in eye disease/ Penn J.S., A. Madan, R.B. Caldwell et al. // Prog. Retin. Eye Res. - 2008. - № 27. - P. 331-371.

253. Phipps J. A. Plasma kallikrein mediates angiotensin II type 1 receptor-stimulated retinal vascular permeability / J.A Phipps, A.C. Clermont, S. Sinha et al. // Hypertension. - 2009. - Vol. 53. - P. 175-181.

254. Pinto C.C. Arterial hypertension exacerbates oxidative stress in early diabetic retinopathy / C.C. Pinto, K.C. Silva, S.K. Biswas et al. // Free radical research. - 2007. -Vol. 41. - № 10. - P. 1151-1158.

255. Porta M. Clinical characteristics influence screening intervals for diabetic retinopathy / M. Porta, M. Maurino, S. Severini et al. // Diabetologia. - 2013. - Vol. 56. -P. 2147-2152.

256. Pouliot M. Ocular application of the kinin B1 receptor antagonist LF22-0542 inhibits retinal inflammation and oxidative stress in streptozotocin-diabetic rats / M. Pouliot, S. Talbot, J. Senecal et al. // PloS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 3. - P. 33-64.

257. Pruneau D. Targeting the kallikrein-kinin system as a new therapeutic approach to diabetic retinopathy / D. Pruneau, P. Belichard, J.A. Sahel et al. // Curr. Opin. Investig. Drags. - 2010. - Vol. 11. - №5. - P. 507-514.

258. Raffetto J.D. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in vascular remodeling and vascular disease / J.D. Raffetto, R.A. Khalil // Biochem Pharmacol. - 2008.

- Vol. 75. - № 2. - P. 346-359.

259. Rajagopal J. Foveal neovascularisation in diabetic retinopathy: case report and review of literature / J. Rajagopal, A.G. Kamath, G.G. Kamath et al. // Int. Ophthalmol. -2010 - Vol. 30. - № 3. - P. 311-314.

260. Raman R. Retinal sensitivity over hard exudates in diabetic retinopathy / R. Raman, M.G. Nittala, M.Phil et al. // Journal of ophthalmic & vision research. -2015, -Vol. 10. - Issue 2. - P. 160-164.

261. Rangasamy S. Diabetic retinopathy and inflammation: novel therapeutic targets / S. Rangasamy, P.G. McGuire, A. Das // Middle East Afr. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 19. - № 1. - P. 52-59.

262. Rask-Madsen C. Vascular complications in diabetes: mechanisms of injury and protective factors / C. Rask-Madsen, G.L. King // Cell Metabolism - 2013. - № 17. - P. 20-33.

263. Redon J. Safety and efficacy of low blood pressures among patients with diabetes: subgroup analyses from the ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) / J. Redon, G. Mancia, P. Sleight et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 59. - № 1. - P. 74-83.

264. Rein D.B. Forecasting age-related macular degeneration through the year 2050: the potential impact of new treatments / D.B. Rein, J.S.Wittenborn, X. Zhang et al. // Archives of Ophthalmology. - 2009. - Vol. 127. - № 4. - P. 533-540.

265. Renu A.K. Review Article Oxidative Stress and Diabetic Retinopathy / A.K. Renu, C. Pooi-See // Experimental Diabetes Research. - 2007. - Vol. 2007. - Article ID 43603. - Режим доступа: http:// dx.doi.org/10.1155/2007/43603.

266. Ribeiro J.A. Antiangiogenic drugs and advanced proliferative diabetic retinopathy / J.A. Ribeiro, A. Messias, R. Jorge // Arq. Bras. Oftalmol. - 2011. - Vol. 74. - №2 - P. 143-146.

267. Robisen W.J. Degenerated intramural pericytes in the retinal capillaries of diabetic rats / W.J. Robisen, M.L. McCaleb, L.G. Feld et al. // Current Eye Res. - 1991. -Vol. 10 - № 4. - P. 339-350.

268. Rohini G. Matrix metalloproteinases (MMP-8, MMP-9) and the tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMP-1, TIMP-2) in patients with fungal keratitis / G.

Rohini, P. Murugesvari, N.V. Prajana et al. // Cornea. - 2007. - Vol. 26. - № 2. - P. 207211.

269. Rundhaug J. E. Matrix metalloproteinases and angiogenesis / J. E. Rundhaug // J. Cell Mol. Med. - 2005. - Vol. 9. - №2. - P. 267-285.

270. Ryan C. Diabetes and brain damage: more (or less) than meets the eye? / C. Ryan // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 2229—2233.

271. Samara W. A. Quantification of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography and its relationship with visual acuity / W. A. Samara, A. Shahlaee; M.K. Adam et al. // Ophthalmology. - 2017, Feb. - Vol. 124. - Issue 2. - P. 235-244.

272. Sanoski C.A. Aliskiren: an oral rennin inhibitor for the treatment of hypertension / C.A. Sanoski, D. Pharm // Pharmacotherapy. - 2009. - №2 29. - P. 193-212.

273. Savaskan E. Immunohistochemical localization of angiotensin-converting enzyme, angiotensin II and ATI receptor in human ocular tissues / E. Savaskan, K.U. Loffler, F. Meier et al. // Ophthalmic Res. — 2004. — Vol. 36. - № 6. — P. 312-320.

274. Sarangi R. Serum nitric oxide metabolites and high sensitivity C-reactive protein are important biomarkers in non obese, Indian type 2 diabetic males / R. Sarangi, S. Padhi, S. Mahapatra et al. // International jornal of diabetes in developing countries. -2012, Sep. - Vol. 32. - № 3. - P. 163-168. - DOI: 10.1007/s13410-012-0084-0.

275. Schmitt M. The kallikreins: old proteases with new clinical potentials / M. Schmitt, T. Renné, A. Scorilas // Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - № 110/3. - P. 396-398.

276. Semenza G.L. Vasculogenesis, Angiogenesis, and Arteriogenesis: Mechanisms of Blood Vessel Formation and Remodeling / G.L. Semenza // J. Cell Biochem. - 2007. -№ 102. - P. 840-847.

277. Shen B. Cross-talk of the renin-angiotensin and kallikrein-kinin systems / B. Shen, S.S. El-Dahr // Biol. Chem. - 2006. - Vol. 387. - № 2. - P. 145-150.

278. Simó R. Angiogenic and antiangiogenic factors in proliferative diabetic retinopathy / R. Simó, E. Carrasco, M. García-Ramírez et al. // Curr. Diabetes Rev. - 2006. - Vol. 2. - № 1. - P. 71-98.

279. Sjolie A.K. Prospects for angiotensin receptor blockers in diabetic retinopathy / A.K. Sjolie // Diabetes Research and Clinical Practice. - 2007. - Vol. 76. - № 1. - P. S31-S39.

280. Sood N. Combination therapy for the management of hypertension: A review of the evidence / N. Sood, K.M. Reinhart, W.L. Baker // Amer. J. Health-System Pharmacy. - 2010. - Vol. 67. - № 11. - P. 885-889.

281. Standards of Medical Care in diabetes // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, supplement 1. - P. S11-S66.

282. Stewart M.W. A Review of Ranibizumab for the Treatment of Diabetic Retinopathy / M.W. Stewart // Ophthalmology and Therapy. - 2017, Jun. - Vol. 6. - № 1.

- P.33-47. - DOI: 10.1007/s40123-017-0083-9.

283. Stewart M.W. The expanding role of vascular endothelial growth factor inhibitors in ophthalmology / M.W. Stewart // Mayo Clin. Proc. - 2012. - Vol. 87. - № 1.

- P. 77-88.

284. Stratton I. M. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type II diabetes over 6 years from diagnosis / I.M. Stratton, E.M. Kohner, S. Aldington et al. // Diabetologia. — 2001. — № 44. — P. 156-63.

285. Struyf S. The role of plasma chemokines in cancer / S. Struyf, J. Van Damme // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. - 2007. - Vol. 69. - №3. - P. 149-165.

286. Takahara N. Oxidized lipoproteins found in patients with NIDDM stimulate radical-induced monocyte chemoattractant protein-1 mRNA expression in cultured human endothelial cells / N. Takahara, A. Kashiwagi, Y. Nishio et al. // Diabetologia. - 1997. -Vol. 40. - № 6. - P. 662-670.

287. Tarr J. Pathophysiology of diabetic retinopathy/ J. Tarr, K. Kaul, M. Chopra et al. // ISRN Ophthalmol. - 2013. - Vol. 2013. - Article ID: 343560. P. 1-13.

288. Tashimo A. Aqueous levels of macrophage migration inhibitory factor and monocyte chemotactic protein-1 in patients with diabetic retinopathy / A. Tashimo, Y. Mitamura, S. Nagai et al. // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21. - № 12. - P. 1292-1297.

289. The ACCORD Study Group. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes / The ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - № 3. - P. 233-244.

290. The Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 8. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings // Ophthalmology. - 1981. - Vol. 88. - P. 583600.

291. The Diabetic Retinopathy Study Research Group, report number 12. Macular edema in diabetic retinopathy study patients // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - № 7.

- P. 754-760.

292. The Diabetic Retinopathy Study Research Group: A modification of the Airlie House classification of diabetic retinopathy. Diabetic Retinopathy Study (DRS) Report Number 7 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1981. - Vol. 21. - № 1. - P. 149-216.

293. The UKPDS Research Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. / UK Prospective Diabetes Study Group. // BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 703-713.

294. Toda N. Nitric oxide: ocular blood flow, glaucoma, and diabetic retinopathy / N. Toda, M. Nakanishi-Toda // Prog. Retin. Eye Res. - 2007 - Vol. 26. - №3 - P. 205238.

295. Tombran-Tink J. Ocular Angiogenesis: Diseases, Mechanisms, and Therapeutics / J. Tombran-Tink, C.J. Barnstable. - Totowa: Humana Press Inc., 2010. -412p.

296. Treins C. Regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 activity and expression of HIF hydroxylases in response to insulin-like growth factor I. / S. Treins, S. Giorgetti-Peraldi, J. Murdaca et al. // Mol. Endocrinol. - 2005. - 19. - № 5. - P. 13041317.

297. Ukkonen M. Cell surface adhesion molecules and cytokine proiles in primary progressive multiple sclerosis / M. Ukkonen, K. Wu, B. Reipert et al. // Mult. Scler. - 2007.

- Vol. 13. - № 6. - P. 701-707.

298. Valdez C. N. Retinal microangiopathy in a mouse model of inducible mural cell loss / C.N. Valdez, F. Joseph Arboleda-Velasquez et al. // Am. J. Pathol. - 2014 Oct. - Vol. 184. - № 10. - P. 2618-2626.

299. Van Meter M.E. Bevacizumab: current updates in treatment / M.E. Van Meter, E.S. Kim // Current Opinion in Oncology. - 2010. - Vol. 22. - № 6. - P. 586-591.

300. Van Vark L.C. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortality in hypertension: a meta-analysis of randomized clinical trials of rennin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involving 158 998 patients / L.C. Van Vark, M. Bertrand, K.M. Akkerhuis et al. // Eur. Heart J. - 2012. - № 33. - P. 208-2097.

301. Wang J.H. Gene therapy for diabetic retinopathy: Are we ready to make the leap from bench to bedside? / J.H. Wang, D. Ling, L.L. Tu et al. // Pharmacology & Therapeutics. - 2017, May. - Vol. 173. - P.1-18. -DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.01.003.

302. Wang Y. Microvesicles and diabetic complications - novel mediators, potential biomarkers and therapeutic targets / Y. Wang, L.M. Chen, M.L. Liu // Acta pharmacoljgica sinica. - 2014, Apr. - Vol. 35. - № 4. - P. 433-443. -DOI: 10.1038/aps.2013.188.

303. Wakabayashi Y. Increases of vitreous monocyte chemotactic protein 1 and interleukin 8 level in patients with concurrent hypertension and diabetic retinopathy / Y. Wakabayashi, Y. Usui, Y. Okunuki et al. // Retina. - 2011. - № 31. - P. 1951-1957.

304. Wald D.S. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11 000 Participants from 42 Trials / D.S. Wald, M. Law, J.K. Morris et al. // Amer. J. Med. - 2009. - Vol. 122. - P. 290-300.

305. Waltl I. Effects of Intravitreal Aflibercept on Galectin-1 and Vascular Endothelial Growth Factor-A Plasma Levels in Patients with Diabetic Retinopathy / I. Waltl, C. Zehetner, C. Seifarth, C et al. // Current Eye Research. - 2018. - Vol. 43. - № 3. - P.368- 375. - DOI: 10.1080/02713683.2017.1403632.

306. Webb J.G. The kallikrein/kinin in ocular function / J.G.Webb // J. Ocul. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 27. - № 6. - P. 539-543.

307. Willard A.L. Vascular complications and diabetes: current therapies and future challenges / A.L. Willard, I.M. Herman // J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 2012. - 14 p.

308. Ved N. Vascular endothelial growth factor-A(165)b ameliorates outer-retinal barrier and vascular dysfunction in the diabetic retina / N. Ved, R.P. Hulse, S.M. Bestall et al. // Clinical Science. - 2017, Jun. - Vol. 161. - № 12. - P.1225- 1243. -DOI: 10.1042/CS20170102.

309. Wilson A. S. Argon laser photocoagulation-induced modification of gene expression in the retina / A.S. Wilson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44. -№ 4. - P. 1426 - 1434.

310. Wilson D. Macular grid photocoagulation. An experimental study on the primate retina / D. Wilson, D. Finkelstein, H. Quigley et al. // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. - № 3. - P. 988-999.

311. Wright A.D. Diabetic Retinopathy and Blockade of the Renin-Angiotensin System: New Data from the DIRECT Study Programme / A.D. Wright, P.M. Dodson // Eye. - 2010. - Vol. 24. - № 1. - P. 1-6.

312. Wu Y. Oxidative Stress: Implications for the Development of Diabetic Retinopathy and Antioxidant Therapeutic Perspectives / Y. Wu, L. Tang, B. Chen // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2014. - Vol. - P. 1-12.

313. Xiao A. Effect of intravitreal injection of ranibizumab on retinal ganglion cells and microvessels in the early stage of diabetic retinopathyin rats with streptozotocin-induced diabetes / A. Xiao, Q. Zhou, Y. Shao et al. // Experemental and Therapeutic Medicine. - 2017, Jun. - Vol. 13. - № 6. - P.3360- 3368. - DOI: 10.3892/etm.2017.4431.

314. Yang H. Genetic Variants of the Receptor for Advanced Glycation End-products in Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus in Primary Hypertensive Patients / H. Yang, Y Nie, Z. Chen et al. // Scientific reports. - 2017, Dec. - № 7. - Article number: 17207. - DOI: 10.1038/s41598-017-17068-9.

315. Yang X.L. Correlation of retinal sensitivity, visual acuity and central macular thickness in different types of diabetic macular edema / X.L. Yang, H.D. Zou, X. Xu // Chinese journal of ophthalmology. - 2013, Dec. - Vol. 49. - Issue 12. -P. 1081-1088.

316. Yohannan J. Association of retinal sensitivity to integrity of photoreceptor inner/outer segment junction in patients with diabetic macular edema / J. Yohannan, M. Bittencourt, Y.J. Sepah et al. // Ophthalmology. - 2-13, Jun. -Vol. 120. - Issue 6. - P. 1254-1261.

317. Yokoi M. Positive association of pigment epithelium-derived factor with total antioxidant capacity in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy / M. Yokoi, S. Yamagishi, A. Saito et al. // Br. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 91. - №7. -P.885-887.

318. Yoshida H. Role of kallikrein-kinin system in blood pressure regulation / H. Yoshida, N. Ura // Nippon. Rinsho. - 2006. - Vol. 64. - № 5. - P. 89-93.

319. Yu S.Y. Changes in aqueous concentrations of various cytokines after intravitreal bevacizumab and subtenon triamcinolone injection for diabetic macular edema / S.Y. Yu, D.H. Nam,D.Y. Lee // Graefes Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. - 2018, Jan. - Vol. 256. - № 1. - P.39- 47. - DOI: 10.1007/s00417-017-3819-2.

320. Zanchetti A. Blood pressure targets of antihypertensive treatment: up and down the J-shaped curve / A. Zanchetti // Eur. Heart. - 2010. - № 31. - P. 2837-2840.

321. Zechmeister-Koss I. Vascular endothelial growth factor inhibitors (anti-VEGF) in the management of diabetic macular oedema: a systematic review / I. Zechmeister-Koss, M. Huic // Br. J. Ophthalmol. - 2012. - Vol. 96. - № 2. - P. 167-178.

322. Zeggini E. Replication of genome-wide association signals in UK samples reveals risk loci for type 2 diabetes / E. Zeggini, M.N. Weedon, C.M. Lindgren et al. // Science. - 2007. - Vol. 316. - № 5829. - P. 1035-1036.

323. Zhang W. Anti-inflammatory therapy for diabetic retinopathy / W. Zhang, H. Liu, M. Rojas // Immunotherapy. - 2011. - Vol. 3. - № 5. - P. 609-628.

324. Zhang W. Inflammation and diabetic retinal microvascular complications / W. Zhang, H. Liu, M. Al-Shabrawey et al. // J. of Cardiov. Disease Research. - 2011. - Vol. 2. - № 2. - P. 96-103.

325. Zhang Y. Is systolic blood pressure target <140 mmHg indicated in all hypertensives? Subgroup analyses of findings from the randomized FEVER trial / Y. Zhang, X. Zhang, L. Liu et al. // Eur Heart. - 2011. - №32. - 1500-1508.

326. Zhou J. Complement activation by photooxidation products of A2E, a lipofuscin constituent of the retinal pigment epithelium / J. Zhou, Y.P. Jang, S.R. Kim et al. // Proceedings of the National academy of Sciences of the United States of America. -2006. - Vol. 103. - № 44. - P. 16182-16187.