Молекулярно-генетическая характеристика и дифференцированная терапия детей с врожденной красноклеточной аплазией Даймонда-Блекфена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Овсянникова Галина Сергеевна

  • Овсянникова Галина Сергеевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.21
  • Количество страниц 141
Овсянникова Галина Сергеевна. Молекулярно-генетическая характеристика и дифференцированная терапия детей с врожденной красноклеточной аплазией Даймонда-Блекфена: дис. кандидат наук: 14.01.21 - Гематология и переливание крови. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2018. 141 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Овсянникова Галина Сергеевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Диагностика и клинические проявления АДБ

1.2 Негематологические проявления АДБ

1.3 Дифференциальная диагностика

1.4 Этиология и патогенез

1.5 Генетические нарушения, лежащие в основе патогенеза АДБ

1.6 Роль GATA1 в патогенезе АДБ

1.7 Роль белка р53 в патогенезе АДБ

1.8 Роль инсулинового пути и S6-киназы в патогенезе АДБ

1.9 Качественный и количественный анализ эритроидных предшественников при АДБ - результаты, полученные методом проточной цитофлоуметрии

1.10 Терапевтическая тактика при АДБ

1.10.1 Первая линия терапии: глюкортикостероиды

1.10.2 Заместительная трансфузионная терапия

1.10.3 Хелаторная терапия и методы оценки посттрансфузионной перегрузки железом

1.10.4 Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых

клеток

1.11 Исследовательские протоколы лечения

1.11.1 L-лейцин: результаты исследования на моделях животных

1.11.2 Клиническое использование экспериментальных протоколов

1.11.3 Сотатерцепт

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Характеристика пациентов

2.2. Молекулярно-биологическое исследование

2.3 Исследовательский протокол: оценка эффективности и безопасности

терапии L-лейцином у трансфузионно -зависимых пациентов с АДБ

2.4 Оценка степени перегрузки железом

2.5 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследований

3.1 Анализ данных регистра

3.2 Результаты молекулярно-биологического исследования

3.3. Анализ провоодимой терапии

3.3.1 Терапия глюкокортикостероидами

3.3.2 Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

3.4 Анализ летальных исходов при АДБ

3.5 Исследование взаимосвязи между генотипом и клиническими проявлениями заболевания

3.6 Взаимосвязь между генотипом и ответом на ГКС

3.7 Оценка эффективности и безопасности терапии L-лейцином у трансфузионно зависимых пациентов АДБ

3.8 Оценка пострансфузионной перегрузки железом

3.9 Анализ диагностических ошибок

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая характеристика и дифференцированная терапия детей с врожденной красноклеточной аплазией Даймонда-Блекфена»

Актуальность работы

Анемия Даймонда-Блекфена (АДБ) - редкое заболевание из группы врожденных синдромов костномозговой недостаточности. Впервые заболевание описано в 1936 г. Josephs H.W и выделено в самостоятельную нозологическую форму Diamond L.K. и Blackfan K.D. в 1938 г.

Характерными чертами заболевания является угнетение эритропоэза, обусловленное высокой проапоптотической активностью эритроидных предшественников, наличие врожденных пороков развития у части пациентов [Gripp K.W. et al., 2001], а также предрасположенность к развитию злокачественных заболеваний [Lipton J.M. et al., 1986; Tsai P.H. et al., 1989; Perdahl E.B. et al., 1994; Ohene-Abuakwa Y. et al., 2005; Miyake K. et al., 2008].

Гетерогенность клинических проявлений при АДБ создает трудности при постановке диагноза. Vlachos A. et al. (2008) и Balaban E.P. et al. (1985) описали случаи «неклассических» вариантов течения АДБ, характеризующиеся отсутствием врожденных пороков развития, манифестацией заболевания в возрасте старше 1 года (иногда во взрослом возрасте), проявляющегося в виде снижения гемоглобина, либо умеренными гематологическими проявлениями в виде макроцитоза. Проведение молекулярно-биологического исследования позволяет подтвердить диагноз и установить точный генетический дефект в 50% случаев [Lipton J.M. et al., 2009]. Дальнейшее изучение генотипа заболевания способно облегчить проведение дифференциальной диагностики с другими врожденными аплазиями кроветворения, процесс планирования беременности в семьях с больными АДБ, а также решение вопроса о проведении родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

За последние годы значительно расширилось понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе развития АДБ. Были открыты новые сигнальные пути, участвующие в патогенезе заболевания, на

которые можно воздействовать в терапевтических целях [Vlachos A. et al., 2014; Heijnen H.F. et al., 2014; Dutt S. et al., 2011; Ashley N. et al. 2012, Ear J.et al., 2015].

Существующие в настоящее время терапевтические опции, направленные на восстановление эритропоэза, несовершенны и имеют побочные эффекты, ограничивающие их использование. Первой линией терапии являются глюкокортикостероиды, на которую первоначально отвечают 60-80% пациентов с АДБ, однако более половины из них в последующем теряют этот ответ [Willig T.N.et al., 1999; Lipton J.M. et al., 2009]. Кроме отсутствия стойкого и прогнозируемого гематологического ответа, у пациентов наблюдаются тяжелые побочные эффекты в виде задержки роста, остеопороза с патологическими переломами, эндокринных нарушений, стероидной катаракты, инфекционных осложнений на фоне подавления иммунного ответа [Willig T.N. et al., 1999; Lipton J.M. et al., 2006]. Большинство пациентов получает пожизненные гемотрансфузии в сопровождении с хелаторной терапией. Меньшей части пациентов с АДБ проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [August C.S. et al., 1976; Iriondo A. et al., 1984; Mugishima H. et al., 1995, Willig T.N. et al., 1999a; Vlachos A. et al., 2008]. Принимая во внимание тот факт, что у части пациентов возможна спонтанная гематологическая ремиссия, существует необходимость к определению строгих показаний к проведению ТГСК с учетом возможных осложнений.

Таким образом, поиск альтернативных методов лечения для достижения трансфузионной независимости является актуальным для пациентов с АДБ.

Одной из основных причин, значительно снижающих качество жизни трансфузионно зависимых пациентов с АДБ, является посттрансфузионная перегрузка организма железом. Избыток железа в организме приводит к тяжелому поражению сердечно-сосудистой системы, а также к дисфункции эндкоринной системы и циррозу печени [Brittenham G.M. et al., 2003, Porter

!Б. е1 а1., 2014]. Оценка степени перегрузки организма железом и подбор адекватной хелаторной терапии является одной из важных задач при ведении пациентов с АДБ. За последние годы появились неинвазивные и безопасные методы для исследования запасов железа в организме, что позволяет своевременно выявлять осложнения и проводить коррекцию терапии, что в свою очередь способствует увеличению продолжительности и качества жизни пациентов [Сметанина Н.С., 2014; Сметанина Н.С. и соавт., 2016; Овсянникова Г.С. и соавт., 2016].

Отсутствие единых стандартов терапии и недостаточная изученность заболевания определяет необходимость более глубокого изучения АДБ и разработки патогенетически обоснованного протокола ведения пациентов с АДБ.

Цель исследования:

Разработать и внедрить в практику генетическую диагностику и дифференцированную терапию АДБ у детей.

Задачи исследования:

1. Создать научную электронную базу данных диагностики, лечения, ответа на проводимую терапию и мониторинга детей, больных АДБ в Российской Федерации;

2. Изучить генотип пациентов с АДБ в Российской Федерации;

3. Провести анализ корреляции между генотипом и фенотипом заболевания, и ответом на проводимую терапию;

4. Оценить степень накопления железа в различных органах у трансфузионно зависимых пациентов с АДБ;

5. Оценить эффективность и безопасность терапии L-лейцином детей, больных АДБ.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации создан регистр больных с АДБ при участии гематологических отделений областных и краевых больниц, Российской детской клинической больницы и Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Минздрава России. Были проанализированы данные регистра: выявлена распространенность заболевания (6,08±0,85 на 1 000 000 рожденных живыми детей), изучены особенности фенотипа и клинического течения заболевания, исследован генотип заболевания и выявлены ранее не встречающиеся мутации. Проведен анализ эффективности и безопасности различных видов терапии, включая терапию глюкокортикостероидами, аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и альтернативную терапию L-лейцином. Выполнено комплексное обследование по перегрузке организма железом трансфузионно зависимых пациентов с АДБ, которое выявило высокую уязвимость органов эндокринной системы и печени, что требует адекватной хелаторной терапии для сохранения функции органов. Проведен анализ диагностических ошибок, возникающих при первичной диагностике заболевания.

Практическая значимость

Созданная в Российской Федерации электронная научная база данных больных АДБ позволяет концентрировать больных с этим редиким заболеванием для обсуждения частотных характеристик (распространенность), диагностики, эффективности проведенной терапии, обоснования объема специализированной помощи, а также проведения научно-клинических исследования, направленных на улучшение качества оказания медицинской помощи.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. АДБ у детей в Российской Федерации имеет вариабельные генетические и фенотипические характеристики, распространенность АДБ среди детского населения составляет 6,08±0,85 на 1 000 000 рожденных живыми детей.

2. У 60% пациентов с АДБ обнаружены генетические дефекты в рибосомальных генах. Молекулярно -генетическое исследование выявило 25 новых ранее не описанных мутаций.

3. Анализ корреляции между фенотипом и генотипом не выявил жестких закономерностей. Однако для разных вариантов мутаций в рибосомальных генах имеется тенденция к определенным фенотипическим проявлениям.

4. Терапия глюкокортикостероидами (ГКС) оказалась эффективна у 58,6% пациентов. Отмечено, что при мутации в гене ЯРБ19, чаще встречается гематологический ответ на ГКС, чем при мутации в гене ЯРЬ5. Однако статистически значимой разницы не получено (р = 1.000).

5. Альтернативная терапия Ь-лейцином позволила достигнуть полного гематологического ответа в виде трансфузионной независимости в 28,6% случаев. Также отмечено, что прием препарата способствует ускорению темпов роста, что немаловажно, учитывая тенденцию к задержке роста у пациентов с АДБ. Нежелательные явления не выявлены.

6. Комплексная оценка по определению степени перегрузки организма железом необходима для своевременного выявления риска осложнений. Наиболее уязвимой для накопления избыточного железа оказалась эндокринная система. На 2 месте выявлялась перегрузка железом печени у 90% пациентов. Избыточное накопление железа в поджелудочной железе диагностировано у 88% пациентов. Избыток железа в миокарде выявлен у 33% пациентов.

7. При первичном обращении в 7,26% случаев диагностируется синдром Пирсона, что требует проведения дополнительных диагностичеких мероприятий при постановке диагноза: морфологическое исследование мазков костного мозга; окраска мазков костного мозга на выявление кольцевых сидеробластов; определение лактата сыворотки.

8. На основании анализа эффективности проводимой терапии пациентам с АДБ разработан алгоритм выбора терапии, предусматривающий использование аминокислоты L-лейцин в первой линии, в случае отсутствия ответа проводить регулярнуюзаместительную терапию эритроцитной массой и в возрасте старше 1,5 лет для прекращения трансфузионной зависимости использование ГКС.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику гематологических отделений областных и краевых больниц, Российской детской клинической больницы и Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.

Апробация диссертации

Основные результаты работы, составившие содержание диссертации, доложены и обсуждены 25 декабря 2017 г. на заседании Федерального государственного бюджетного учреждения «Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Материалы диссертации представлены на 1-й Европейской конференции экспертов по анемии Даймонда-Блекфена 19-20 сентября 2014 года (Германия); IV симпозиуме «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний» 6-8 февраля 2015 года (Москва), III Межрегиональной Научно-Практической Конференции

«Диагностика и лечение анемий в XXI веке» 15-17 октября 2015 года (г. Рязань); 20-ом Европейском гематологическом конгрессе 11-14 июня 2015 года (Австрия); Американском конгрессе гематологов 5-8 декабря 2015 года (США); III Конгрессе гематологов России 14-16 апреля 2016 г. (Москва); на 2-й Европейской конференции экспертов по Анемии Даймонда-Блекфена 0607 октября 2017 года (Германия).

Публикации и внедрение результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовала в формулировании цели и задач исследования, наборе клинического материала, создании научной электронной базы данных диагностики, лечения, ответа на проводимую терапию и мониторинга детей, больных АДБ, статистической обработке данных, анализе и интерпретации полученных данных, подготовке публикаций и докладов по теме диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, общего заключения и обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 157 источников, в том числе 9 отечественных и 148 зарубежных. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 13 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Диагностика и клинические проявления АДБ

«Классические» диагностические критерии АДБ определены в 1976 году Diamond L.K. и соавт. (1976) и остаются по настоящее время общепринятыми стандартами: манифестация заболевания в возрасте до 1 года, наличие нормохромной анемии, которая может быть умеренной или выраженной, макроцитоз эритроцитов и низкое число ретикулоцитов. Количество тромбоцитов и лейкоцитов обычно в пределах нормальных значений, редко может отмечаться тромбоцитоз, тромбоцитопения и/или нейтропения. Мазок костного мозга нормоклеточный, резко снижено количество эритроидных предшественников (< 5% от всех ядерных клеток), созревание клеток остальных ростков кроветворения обычно не нарушено [Diamond L.K. et al., 1976; Giri et al., 2000].

Заболевание с классической клинической картиной выявляется в 5-7 случаях на 1 000 000 рожденных живыми детей в год независимо от пола и этнической принадлежности [Vlachos A. et al., 2010; Balaban E.P. et al., 1985].

В отличие от других врожденных синдромов костномозговой недостаточности, таких как анемия Фанкони, врожденный дискератоз и амегакариоцитарная тромбоцитопения, прогрессия цитопении не характерна для АДБ. [Lipton J. M. et al, 1986]. Развитие апластической анемии было отмечено лишь у малого числа пациентов. Интересным фактом является то, что у 20 % пациентов имеет место гематологическая ремиссия [Vlachos A. et al., 2001.], а также то, что снижение клеточности костного мозга не обязательно сопровождается развитием панцитопении [Vlachos A. et al., 2008].

Диагностические критерии АДБ ■ Обязательные:

• Нормохромная, обычно макроцитарная, анемия в раннем

возрасте без значимого вовлечения других клеточных линий.

• Ретикулоцитопения.

• Нормоклеточный костный мозг с селективным уменьшением эритроидных предшественников (<6%).

• Возраст <1 года.

■ Дополнительные:

Большие:

• Наличие мутаций в рибосомальных генах (ЯРБ19, ЯРБ10, ЯРБ24, ЯРБ26, ЯРЬ5, ЯРЫ1, ЯРЬ35а, ЯРБ7, ЯРБ17).

• Семейный анамнез. Малые:

• Врожденные аномалии развития, характерные для классической АДБ.

• Повышение НЬБ (старше 6 мес.).

• Повышение активности эритроцитарной аденозин дезаминазы (еЛБЛ).

• Нет признаков другой наследственной аплазии кроветворения.

Диагноз «классической» АДБ ставится при наличии всех обязательных диагностических критериев.

В дальнейшем были выявлены и «неклассические» случаи течения АДБ. УксИоБ Л. с соавт. (2008) при изучении сложных семейных случаев описали пациентов с АДБ с «неклассическими» вариантами течения заболевания. К примеру, в некоторых случаях заболевание может манифестировать позднее 1 года жизни, и быть представленным только врожденными пороками развития без анемии, либо с легкими гематологическими проявлениями в виде макроцитоза эритроцитов.

У 75% больных диагноз устанавливается в возрасте до 6 месяцев и в 90% случаев в возрасте до 1 года, медиана постановки диагноза - 3 месяца жизни. Как правило, анемический синдром манифестирует в возрасте до 1 года; средний возраст начала клинических проявлений - 2 месяца жизни [Tchemia G. et al., 2006; Vlachos A. et al., 2001, Vlachos A. et al., 2008]. Водянка плода встречается крайне редко - 10% всех случаев АДБ, что говорит о наличии неизвестных на сегодня механизмов, за счет которых эмбриональный и ранний фетальный эритропоэз является эффективным при АДБ [Scimeca P.G. et al., 1988; Rogers B.B. et al., 1997; Dunbar A.E. et al., 2003].

Термин «неклассическая картина» АДБ используется, если выявлена типичная для заболевания мутация, но в клинической картине представлены не все обязательные диагностические критерии. Под этот термин подходят некоторые семейные случаи, например, когда у одного члена семьи представлена «классическая картина» АДБ, а у другого - выявлено бессимптомное носительство типичной мутации. Более того, при исследовании пациентов с множественными пороками развития были идентифицированы пациенты с типичными мутациями АДБ, но без гематологических проявлений [Vlachos A. et al., 2008].

При недостаточно ясной клинической картине допустимо использование термина «вероятная АДБ», например, если три обязательных критерия присутствуют при наличии отягощенного семейного анамнеза, либо выявлены два обязательных диагностических критерия и три малых дополнительных критерия, либо доказан семейный анамнез и выявлено три малых дополнительных критерия, даже при отсутствии обязательных критериев [Vlachos A. et al., 2008].

Про «неклассические» проявления заболевания необходимо помнить, особенно, при решении вопроса о родственной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больному АДБ или планировании деторождения в семьях больных АДБ [Vlachos A. et al., 2008].

1.2. Негематологические проявления АДБ

В таблице 1 представлен перечень врожденных аномалий, собранный группой под руководством Alter B.P. с соавт. (1987).

Наиболее часто встречающиеся врожденные пороки развития (ВПР) -это аномалии лицевого черепа, верхних конечностей, сердца и мочеполовой системы (таблица 1) [Ball S.E.et al., 1996; Janov A.J. et al., 1996; Ramenghi U. et al., 1999; Willig T.N. et al., 1999a, Gripp K.W. et al., 2001; Vlachos A. et al., 2001].

По данным регистра пациентов АДБ Великобритании, среди 80 пациентов из когорты 20-летних у 35% пациентов с классической АДБ выявлены один или два характерных ВПР, без отставания в росте [Ball S.E. et al., 1996]. Подобные же результаты были представлены и другими странами: Францией, Италией и Северной Америкой (40%, 46% и 47%, соответственно) [Ramenghi U. et al., 1999; Willig T.N. et al., 1999a; Lipton J.M. et al., 2006]. Более 1 аномалии найдено у 25% пациентов. Серьезность выявленных пороков значительно варьирует даже при семейных случаях.

Наиболее распространены аномалии развития лицевого черепа: гипертелоризм, готическое небо, небная расщелина, плоская спинка носа, микрогнатия, микроцефалия, микроотия, низко расположенные ушные раковины. Данные фенотипические особенности являются классическими и были впервые описаны Cathie I.A. (1950). По данным Северо-Американского регистра АДБ они составляют до 50% от всех ВПР. Реже встречаются аномалии кистей рук - у 9-19% пациентов. Тяжесть проявлений варьирует от гипоплазии тенара большого пальца до полного отсутствия лучевой кости, также может быть удвоенный, расщепленный или 3-фаланговый большой палец (синдром Аазе) [Vlachos A. et al., 2008; Aase J.M. et al., 1969].

Патология развития мочеполовой системы включает в себя подковообразную почку, удвоение мочевыводящей системы, гипоспадию; врожденные пороки сердца - дефект межжелудочковой перегородки, дефект

межпредсердной перегородки, коарктацию аорты, тетраду Фалло. Данные аномалии были описаны у 7% пациентов АДБ по данным регистров Великобритании, Франции и Италии. Однако в Северо-американском регистре, в рамках которого большинству пациентов проводилось исследование мочеполового тракта и сердца, процент встречаемости был выше - 19% и 15%, соответственно.

Низкая масса тела при рождении отмечен приблизительно в 25% случаев [Ball S.E.et al., 1996; Willig T.N. et al., 1999a]. Отставание в росте (рост ниже 30 перцентилей) имеет около 30% детей. Однако установить однозначную причину этого явления затруднительно, так как с одной стороны это может быть конституциональной особенностью пациентов с АДБ, а с другой стороны - следствием хронической анемии и побочных эффектов от проводимой терапии (перегрузка железом вследствие постоянных гемотрансфузий, длительный прием глюкокортикостероидов) [Vlachos A. et al., 2008].

При исследовании корреляции между генотипом и фенотипом относительно чувствительности к ГКС, достижению гематологической ремиссии и предрасположенности к возникновению онкологических заболеваний определенных закономерностей выявлено не было [ Vlachos A. et al., 20014]. Однако мутации в генах RPL5, RPS26 и RPL11 чаще ассоциируются с аномалиями лица, рта и конечностей [Aase J.M. et al., 1969; Gazda H.T. et al., 2008; Cmejla R. et al., 2009; Quarello P. et al., 2010].

1.3. Дифференциальная диагностика

Дифференциальный диагноз «классической» АДБ следует проводить с другими парциальными красноклеточными аплазиями кроветворения (ПККА) (таблица 2) [Vlachos A. et al., 2008].

Причины возникновения анемий у детей в большинстве случаев отличаются от причин развития ПККА, встречающейся у взрослых, которая,

как правило, ассоциирована с другими заболеваниями. ПККА, развивающаяся вследствие тимомы, что встречается у взрослых пациентов, не характерна для детей, за исключением редких случаев [Та1егшап Л. е1 а1., 1968]. Сложности при постановке диагноза вносит и гетерогенность клинических проявлений АДБ. При «неклассических» вариантах иногда АДБ манифестирует во взрослом возрасте. В анамнезе таких пациентов обычно имеет место транзиторная или умеренная анемия неустановленной этиологии [УксИоБ Л. е1 а1., 2001]. Следует отметить, что типичный для АДБ макроцитоз может быть замаскирован другими заболеваниями и состояниями, например, дефицитом железа, или при сонаследовании малой формы талассемии, или в период новорожденности быть скрытым остаточным фетальным эритропоэзом [УксИоБ Л. е1 а1., 2008].

Таблица 1. Перечень негематологических проявлений, наблюдаемых у пациентов с АДБ [Alter B.P. et al., 1987]

Локализация Варианты

Краниофациальные Гипертелоризм

аномалии Плоская спинка носа

Готическое небо

Расщелина неба и/или губы

Микроцефалия

Микроотия

Микрогнатия

Низко расположенные ушные раковины

Низкий рост волос

Эпикант

Птоз

Офтальмологические Врожденная глаукома

аномалии Страбизм

Врожденная катаракта

Шея Короткая шея

Крыловидная шея

Аномалия Шпренгеля

Синдром Клиппеля-Фейля

Таблица 1 (продолжение). Перечень негематологических проявлений, наблюдаемых у пациентов с АДБ [Alter B.P. et al., 1987]

Локализация Варианты

Пальцы 3-фаланговый большой палец Удвоенный или расщепленный Гипоплазия Плоский тенар Отсутствие лучевой кости

Мочеполовая система Подковообразная почка Удвоение почки Гипоспадия

Сердце ДМЖП ДМПП Коарктация аорты Тетрада Фалло

Другие аномалии, затрагивающие опорно-двигательную систему Отставание роста Синдактилия

Психомоторное развитие Снижение успеваемости

Примечание: ДМЖП - дефект межжулудочковой перегородки; ДМПП -дефект межпредсердной перегородки.

Таблица 2. Классификация красноклеточной аплазии кроветворения [УксИоБ Л. ^ а1., 2008].

Наследственная Анемия Даймонда-Блекфена

Синдром Пирсона

Приобретенная Миелодиспластический синдром (МДС), в частности с делецией 5 д

Аутоиммунная (включая транзиторную эритробластопению у детей)

Идиопатическая апластическая анемия

Ассоциированная Тимома

с другими заболеваниями Гемобластозы: хронический лимфобластный лейкоз, лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, макгроглобулинемия Вальденстрема, миелофиброз с миелодисплазией, эссенциальная тромбоцитопения

Солидные опухоли: карцинома желудка, аденокарцинома молочной железы, адено -карцинома билиарного тракта, плоскоклеточная карцинома легких, эпидермоидная карцинома кожи, карцинома щитовидной железы, почечноклеточная карцинома, саркома Капоши

Таблица 2 (продолжение). Классификация красноклеточной аплазии кроветворения [Vlachos A. et б!., 2008].

Ассоциированная с инфекциями парвовирус В19, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Т-клеточной лимфомы, Эпштейн-Барр вирус (ЭБВ), вирусные гепатиты, свинка, цитомегаловирус, атипичная пневмония, менингококкемия, стафилококкемия, лейшманиоз

Системные негематологическ ие заболевания системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, аутоиммунная полиэндокринная недостаточность, аутоиммунный гипотиреоз, хронический аутоиммунный гепатит

Другие Хроническая гемолитическая анемия

Лекарства и химические вещества

Беременность

Тяжелая почечная недостаточность

Тяжелая нутритивная недостаточность

Осложнения после трансплантации костного мозга от АВО-несовместимого донора

Антиэритропоэтиновые антитела после лечения эритропоэтином

Ангиоиммунобластная лимфааденопатия

АДБ у детей необходимо, в первую очередь, дифференцировать со следующими состояниями и заболеваниями [Румянцев А.Г. и соавт.; 2015]:

• Поздняя гипорегенераторная анемия вследствие тяжелой гемолитической анемии новорожденного (Rh или АВО конфликт), которая может сохраняться в течение нескольких месяцев.

• Врожденная гипопластическая анемия вследствие транспланцентарно переданной инфекции парвовирусом В19. Парвовирус В19 может вызывать транзиторную недостаточность эритроидного ростка у пациентов с гемолизом или хронической эритроидной недостаточностью при иммунодефицитах. Диагностируется методом ПЦР образца костного мозга, так как IgG- и IgM-антитела могут не образовываться при тяжелой инфекции и наличии иммунодефицитного состояния.

• Приобретенная персистирующая эритробластопения вследствие парвовирусной В19 инфекции у новорожденных и детей раннего возраста с врожденным комбинированным иммунодефицитом.

• Транзиторная эритробластопения детей (ТЭД) - временная иммунная супрессия эритропоэза, которая часто возникает после вирусной инфекции. При этом определяется умеренная или тяжелая анемия с ретикулоцитопенией, аплазия красного ростка в костном мозге. Это ненаследуемое заболевание, которое не связано с врожденными дефектами. Возраст возникновения обычно несколько старше, чем в случае с АДБ. В таблице описаны основные особенности, позволяющие дифференцировать ТЭД от АДБ. Одним из важных моментов в дифференциальной диагностике между АДБ и ТЭД заключается в наличии повышения фракций фетального гемоглобина (HbF) у большинства пациентов с АДБ [Wang W.C. et al., 1976; Link M.P. et al., 1981]. Однако количество HbF не имеет такого значения для новорожденных, у которых он в норме повышен. Стоит иметь в виду, что в редких случаях ТЭД встречается и у взрослых [Zwerdling T. et al.,

1986]. Другой важный показатель в дифференциальной диагностике между ТЭД и АДБ - это активность эритроцитарной аденозин деаминазы (eADA), фермента, который является ключевым в метаболизме пуринов. Его отношение к патофизиологии АДБ остается изученным не до конца. Активность этого фермента, без предшествующих трансфузий донорских эритроцитов, повышена у 8085% пациентов. Значение более 1,70 нмоль/мин/мгНЬ считается пороговым для постановки диагноза АДБ. Напротив, при транзиторной эритробластопении в 90% случаев выявляется нормальная активность этого фермента. Активность eADA не повышена при нормальных фетальных эритроцитах или эритроцитах пуповинной крови [Glader B.E. et al., 1988] и лишь редко повышена при других синдромах костномозговой недостаточности [Fargo J.H. et al., 2013]. Также известно, что активность eADA никак не изменяется при приеме ГКС [Glader B.E. et al., 1983, Glader B.E. et al., 1988]. Так как активность eADA приходит в норму после гемотрнасфузии, обоснованно выполнение исследования eADA перед первой трансфузией или у пациентов, которые ответили на ГКС через 3 месяцев от последней трансфузии эритроцитной массы. Тест должен выполняться на «свежих» эритроцитах и обязательно быть заказан именно как тест эритроцитарной ADA (при исследовании рутинного ADA может быть получен недостоверный результат, так как этот фермент снижен у пациентов с иммунодефицитом). Повышение HbF в сочетании с повышением активности eADA позволяют дифференцировать АДБ от транзиторной эритробластопении детского возраста, которая, однако, редко встречается у детей первого года жизни [Влахос А. и соавт., 2014]. Дифференциальные различия АДБ и транзиторной эритробластопении представлены в таблице 3 [Vlachos A. et al., 2008].

Похожие диссертационные работы по специальности «Гематология и переливание крови», 14.01.21 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овсянникова Галина Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Русскоязычная литература

Влахос, А. Анемия Даймонда-Блекфена: модель трансляционного подхода к пониманию заболеваний у людей/ А. Влахос, Л. Бланк, Д.М. Липтон / / Рос.журн. детской гематологии и онкологии - 2014. - (3) - стр. 20 - 35.

Овсянникова, Г.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно -зависимыми врожденными анемиями / Г.С. Овсянникова, Г.В. Терещенко, Д.И. Ибрагимова, Г.А. Новичкова, А.М. Митрофанова, Н.С. Сметанина // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2016. - 95 (4) - стр. 42 - 49. Овсянникова, Г.С. Синдром Пирсона / Г.С. Овсянникова, И.И. Калинина, Д.Д. Байдильдина, Л.А. Хачатрян, М.А. Масчан, Н.С. Сметанина // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского - 2014. -93(6) - стр. 83 - 90.

Румянцев, А.Г. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: руководство для врачей / А.Г. Румянцев, А.А. Масчан. -Москва: Медицинское информационное агенство, 2003. - 912 с. Румянцев, А.Г. Клинические рекомендации. Детская гематология./ А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Жуковская. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 656 с.

Сметанина, Н.С. Оценка степени накопления железа у детей с трансфузионно-зависимой бета-талассемией / Н.С. Сметанина, Г.В. Терещенко, М.В. Красильникова, А.А. Гвоздев, Д.И. Ибрагимова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2016. - 61(1) - стр. 42-48. Сметанина, Н.С. Современные возможности хелаторной терапии. / Н.С. Сметанина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2014. - 1 - стр. 51-59

Спирин, А.С. Молекулярная биология. Рибосомы и биосинтез белка

/ А.С. Спириню - М.: «Академия», 2011. — 496 С. Федорова, Д.В. Современные представления о патогенезе анемии Даймонда-Блекфена / Д.В. Федорова, Н.С. Сметанина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии. - 2013. - 1 -стр. 6-13.

Иностранная литература

Aase, J.M. Congenital anemia and triphalangeal thumbs: a new syndrome / J.M. Aase, D.W. Smith //Journ. of Pediatr. - 1969. - 74 - pp 471 - 474. Alter, B.P. The bone marrow failure syndromes: Hematology of infancy and childhood / B.P. Alter, W.B. Saunders. In: Nathan D. G., Oski F. A., eds. -Philadelphia, PA, USA: 1987.

Anderson, L.J. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload/ L.J. Anderson, S. Holden, B. Davis, E. Presscott, C.C. Charrier, N.H. Bunce, D.N. Firmin, B. Wonke, J. Porter, J.M .Walker, D.J. Pennell// Eur. Heart. J.- 2001.-22(23)- pp 2171-2179. Angelucci E./ Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassemia major.// E. Angelucci, G.M. Brittenham, C.E. McLaren, M. Ripalti, D. Baronciani, C. Giardini, M. Galimberti, P. Polchi, G. Lucarelli. N. Engl. J. Med. - 2000 - 343(5) - pp 327-331.

Aghalar, J. Improved outcomes in Diamond- Blackfan anemia treated via stem cell transplant since the year 2000/ J. Aghalar, E. Atsidaftos, J.M. Lipton, A. Vlachos//. Blood.- 2009. - 114 - pp3202a.

August, C.S. Establishment of erythropoiesis following bone marrow transplantation in a patient with congenital hypoplastic anemia (DiamondBlackfan syndrome) / C.S. August, E. King, J.H. Githens, K. Mcintosh, J.R. Humbert, A. Greensheer, R.B. Johnson// Blood. - 1976.- 48- pp 491-498. Badhai, J. Ribosomal protein S19 insufficiency causes distinct cell cycle defects in Diamond-Blackfan anemia / J. Badhai, A.S. Fröjmark, E.J. Davey, J. Schuster, N. Dahl // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - 1792(10) - pp 1036-

Balaban, E.P. Diamond -Blackfan syndrome in adult patients / E.P. Balaban, G.R. Buchanan, M. Graham, E.P. Frenkel // Am J Med. - 1985. -78(3) - pp 533-538.

Ball, S.E. Diamond-Blackfan anemia in the U.K.: analysis of 80 cases from a 20-year birth cohort / S.E. Ball, C.P. McGuckin, G. Jenkins // Brit Journ Haem. - 1996.- 94 - pp 645-653

Barlow, J.L. A p53-dependent mechanism underlies macrocytic anemia in a mouse model of human 5q- syndrome / J.L. Barlow, L.F. Drynan, D.R. Hewett [et al.] // Nat. Med. - 2010. - 16(1) - pp 59-66.

Barthel, A. Regulation of GLUT1 gene transcription by the serine/threonine kinase Akt1 / A. Barthel, S.T. Okino, J. Liao, K. Nakatani, J. Li [et al.] // Journ. Biol. Chem. - 1999. - 274 - pp 20281-20286.

Blaw, M.E. Juvenile Pearson syndrome / M.E. Blaw, C.E. Mize // J Child Neurol.- 1990.- 5 - pp 186-190.

Boria, I. The ribosomal basis of Diamond-Blackfan anemia: mutation and database update/ I. Boria, E. Garelli, H.T. Gazda [et al.] // Hum Mutat. -2010.-31(12) - pp 1269-1279.

Brittenham, G.M. Noninvasive measurement of iron: report of an NIDDK workshop / G.M. Brittenham, D.G. Badman // Blood.- 2003.- 101- pp 15-19. Buchanan, G.R. Oral megadose methylprednisolone therapy for refractory Diamond-Blackfan anemia. International Diamond-Blackfan anemia study group / G.R. Buchanan// Journ. of Ped. Hemat/Onc. - 2001.- 23- pp 353-356. Campagnoli, M.F. RPS19 mutations in patients with Diamond-Blackfan anemia / M.F. Campagnoli, U. Ramenghi, M. Armiraglio, P. Quarello, E. Garelli, A. Carando [et al.] // Hum Mutat. - 2008. - 29(7) - pp 911-20 Cappellini, M.D. A phase 2a, open-label, dose-finding study to determine the safety and tolerability of sotatercept (ACE-011) in adults with beta (ß)-thalassemia: interim results / M.D. Cappellini, J. Porter, R. Origa, G.L. Forni, A. Laadem [et al.] // Blood. - 2013- 122 - abstract 3448.

Carpenter, J.P. On T2* magnetic resonance and cardiac iron / J.P.Carpenter T. He, P. Kirk, M. Roughton, L.J. Anderson, S.V. de Noronha, A.J. Baksi, N.S. Mary, B.J. Porter [et al.] // Circulation.- 2011.- 123(14) - pp 1519-1528. Carrancio, S. An activin receptor IIa ligand trap promotes erythropoiesis resulting in a rapid induction of red blood cell number and hemoglobin / S. Carrancio, J. Markovics, P. Wong, J. Leisten, P. Castiglioni // Br. J. Haematol. - 2014. - 165 - pp 870-882

Cathie, I.A. Erythrogenesis imperfecta / I.A. Cathie // Archives of Disease in Childhood. - 1950 - 25 - pp 313-324.

Ceccaldi, R. Bone marrow failure in Fanconi anemia is triggered by an exacerbated p53/p21 DNA damage response that impairs hematopoietic stem and progenitor cells / R. Ceccaldi, K. Parmar, E. Mouly, M. Delord, J.M. Kim [et al.] // Cell Stem Cell. - 2012. - 11 - pp 36-49.

Choesmel, V. Impaired ribosome biogenesis in Diamond-Blackfan anemia / V. Choesmel, D. Bacqueville, J. Rouquette [et al.] // Blood. - 2007. - 109 - pp 1257-1283.

Choesmel, V. Mutation of ribosomal protein RPS24 in Diamond-Blackfan anemia results in a ribosome biogenesis disorder / V. Choesmel, S. Fribourg, A.H. Aguissa-Toure, N. Pinaud, P. Legrand, H.T. Gazda [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2008. - 17(9) - pp 1253-1263.

Clinton, C. Diamond-Blackfan Anemia. [Электронный ресурс] / C. Clinton, H.T. Gazda // GeneReviews™ Seattle (WA) - July 2013. - режим доступа: http ://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK7047/.

Chen, Y. The regulation of autophagy - unanswered questions / Y. Chen, D.J. Klionsky // Journal of cell science. - 2011. - 124 - pp 161-170. Cmejla, R. Ribosomal protein S17 gene (RPS17) is mutated in DiamondBlackfan anemia / R. Cmejla, J. Cmejlova, H. Handrkova, J. Petrak, D. Pospisilova // Hum. Mut. - 2007. - 28 - pp 1178-1182. Cong, L.N. Physiological role of Akt in insulin-stimulated translocation of GLUT4 in transfected rat adipose cells / L.N. Cong, H. Chen, Y. Li, L. Zhou,

M.A. McGibbon [et al.] // Mol. Endocrinol. - 1997. - 11- pp 1881-1890. Deugnier, Y. Pathology of hepatic iron overload / Y. Deugnier, B. Turlin // World. J. Gastroenterol. - 2007. - 5(35) - pp 4755-4760. Diamond, L.K. Hypoplastic anemia / L.K. Diamond, K.D. Blackfan // Am. J. Dis. Child. - 1938/ - 56 - pp 464-467.

Doherty, L. Ribosomal protein genes RPS10 and RPS 26 are commonly mutated in Diamond-Blackfan anemia / L. Doherty, M.R. Sheen, A. Vlachos, V. Choesmel, M.F. O&#39;Donohue [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2010. - 86 -pp 222-228

Draptchinskaia, N. The gene encoding ribosomal protein S19 is mutated in Diamond-Blackfan anaemia / N. Draptchinskaia, P. Gustavsson, B. Andersson, M. Pettersson, T.N. Willig [et al.] // Nat. Genet. - 1999. -21(2) - pp 169-175. Dunbar, A.E. Fetal Diamond-Blackfan anemia associated with hydrops fetalis / A.E. Dunbar, S.L. Moore, R.M. Hinson // American Journal of Perinatology. -2003. - 20 - pp 391-394.

Dussiot, M. An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in ß-thalassemia / M. Dussiot, T.T. Maciel, A. Fricot, C. Chartier, O. Negre [et al.] // Nat Med. - 2014. - 20 - pp 398-407 Dutt, S. Haploinsufficiency for ribosomal protein genes causes selective activation of p53 in human erythroid progenitor cells / S. Dutt, A. Narla, K. Lin, A. Mulally, N. Abayasekara, C. Megerdichian [et al.] // Blood. - 2011. -117(9) - pp 2567-76.

Ear, J. RAP-011 improves erythropoiesis in zebrafish model of DiamondBlackfan anemia through antagonizing lefty1 / J. Ear, H. Haigen, T. Wilson , Z. Tehrani, A. Lindgren [et al.] // Blood. - 2015. - 126 - Num 7. Ebert, B.L. An erythroid differentiation signature predicts response to lenalidomide in myelodysplastic syndrome / B.L. Ebert, N. Galili, P. Tamayo, J. Bosco, R. Mac [et al.] // PLoS Med. - 2008. - 5(2):e35 - pp 0312 - 0322. Ellis, S.R. Diamond-Blackfan anemia: ribosomal proteins going rogue/ S.R. Ellis, P.E. Gleizes // Semin. Hematol. - 2011. - 48(2) - pp 89-96.

Fagioli, F. Haematopoietic stem cell transplantation for Diamond-Blackfan anaemia: a report from the Italian Association of Paediatric Haematology and Oncology Registry/ F. Fagioli, P. Quarello, M. Zecca, E. Lanino, P. Corti [et al.] // British Journal of Haematology/ - 2014. - 165 - pp 673-681. Fargo, J.H. Erythrocyte adenosine deaminase: diagnostic value for Diamond-Blackfan anaemia / J.H. Fargo, C.P. Kratz, N. Giri, S.A. Savage, C. Wong [et al.] // Br. J. Haematol. - 2013. - 160(4) - pp 547-54. Farrar, J.E. Abnormalities of the large ribosomal subunit protein, RPL35a, in Diamond-Blackfan anemia / Farrar J.E., Nater M., Caywood E., McDevitt M. [et al.] // Blood. - 2008. - 112 - pp 1582-1592.

Flygare, J. Human RPS19, the gene mutated in Diamond-Blackfan anemia, encodes a ribosomal protein required for the maturation of 40S ribosomal subunits / J. Flygare, A. Aspesi, J.C. Bailey, K. Miyake, J.M. Caffrey [et al.] // Blood. - 2007. - 109 - pp 980-986.;

Fumagalli, S. Absence of nucleolar disruption after impairment of 40S ribosome biogenesis reveals an rpL11-translation- dependent mechanism of p53 induction / S. Fumagalli, A. Di Cara, A. Neb-Gulati, F. Natt, S. Schwemberger [et al.] // Nat. Cell. Biol. - 2009. - 11 - pp 501-508.

Fumagalli, S. The role of p53 in ribosomopathies/ S. Fumagalli, G. Thomas // Semin. Hematol. - 2011. - 48(2) - pp 97-105.

Fumagalli, S. Suprainduction of p53 by disruption of 40S and 60S ribosome biogenesis leads to the activation of a novel G2/M checkpoint / S. Fumagalli S., V.V. Ivanenkov, T. Teng, G. Thomas // Genes. Dev. - 2012.- 26(10) - pp 102840.

Gabutti, V .Results of long-term iron-chelating therapy / V. Gabutti, A. Piga // Acta. Haematol. - 1996. - 95(1) - 26-36.

Gazda, H.T. Ribosomal protein L5 and L11 mutations are associated with cleft palate and abnormal thumbs in Diamond-Blackfan anemia patients / H.T. Gazda, M.R. Sheen, A. Vlachos, V. Choesmel, M.F. O'Donohue, H. Shneider [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2008. - 83(6) - pp 769-80

Gazda, H.T. Ribosomal protein S24 gene is mutated in Diamond -Blackfan anemia / H.T. Gazda, A. Grabowska, L.B. Merida-Long, E. Latawiec [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2006. - 79(6) - pp 1110-1118. Gazda, H.T. Frameshift mutation in p53 regulator RPL26 is associated with multiple physical abnormalities and a specific pre-ribosomal RNA processing defect in Diamond-Blackfan anemia / H.T. Gazda, M. Preti, M.R. Sheen, M.F. O&#39; Donohue, A. Vlachos [et al.] // Hum. Mutat. - 2012. - 33(7) - pp 10371044.

Gazda, H.T. Array comparative genomic hybridization of ribosomal protein genes in Diamond-Blackfan anemia patients; evidence for three new DBA genes, RPS8, RPS14 and RPL15, with large deletion or duplication / H.T. Gazda, M. Landowski, C. Buros, A. Vlachos, C.A. Sieff [et al.] // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). - 2010. - 116 - abstract 1007. Gasser C. Aplastische Anamie (chronische Erythroblastophthise) und Cortisone. Schweizerische Medizinische Wochenschrift / C. Gasser // Journ. Suisse de Med. - 1951. - 81 - pp 1241-1242

Giri, N. Clinical and laboratory evidence for trilineage haematopoietic defect in patients with refractory Diamond-Blackfan anemia / N. Giri, E. Kang, J.F. Tisdale, D. Follman, M. Rivera [et al.] // Brit. Journ. Haem. - 2000. - 108 - pp 167-175.

Glader, B.E. Elevated red cell adenosine deaminase activity: a marker of disordered erythropoiesis in Diamond-Blackfan anemia and other haematologic diseases / B.E. Glader, K. Backer // Brit. Journ. Haemat. - 1988. - 68 - pp 165168.

Gregory, C.J. Human marrow cells capable of erythropoietic differentiation in vitro: definition of three erythroid colony responses / C.J. Gregory, A.C. Eaves // Blood.- 1977. - 49(6) - pp 855-864.

Gripp, K.W. Bilateral microtia and cleft palate in cousins with DiamondBlackfan anemia / K.W. Gripp, D.M. McDonald-McGinn, D. La Rossa, D. McGain, N. Federman, A. Vlachos [et al.] // Am. Jour. of Med. Genet. - 2001.

- 101 - pp 268-274.

Gudkov, A.V. Pathologies associated with the p53 response / A.V. Gudkov, E.A. Komarova // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2010. - 2(7) -a001180. Gustavsson, P. Diamond-Blackfan anemia: genetic homogeneity for a gene on chromosome 19q13 restricted to 1.8 Mb / P. Gustavsson, T.N. Willing, A. van Haeringen, G. Tcherina, I. Dianzani [et al.] // Nature Genetics. - 1997. - 16 -pp 368-371.

Hay, N. Upstream and downstream of mTOR / N. Hay, N. Sonenberg // Genes Dev. - 2004. - 18 - pp 1926-1945.

Hattangadi, S.M. From stem cell to red cell: regulation of erythropoiesis at multiple levels by multiple proteins, RNAs, and chromatin modifications / S.M. Hattangadi, P. Wong, L. Znang, J. Flygare, H.F. Lodish // Blood. - 2011. -118(24) - pp 6258-6268.

Heijnen, H.F. Ribosomal Protein Mutations Induce Autophagy through S6 Kinase Inhibition of the Insulin Pathway / H.F. Heijnen, R. van Wijk, T.C. Pereboom, Y.J. Goos, C.W. Seinen, A.W. Maclnnes [et al.] // PLOS Genetics. -2014. - 10(5) - e1004371.

Holmes, K.L. Mapping structural differences between 30S ribosomal subunit assembly intermediates / K.L. Holmes, G.M. Culver // Nat. Struct. Mol. Biol. -2004. - 11 - pp 179-186.

Horos, R. Molecular mechanisms of pathology and treatment in Diamond Blackfan anemia / R. Horos, M. von Lindern // Br. J. Haematol. - 2012. -159(5) - pp 514-527.

Horos, R. Ribosomal deficiencies in Diamond-Blackfan anemia impair translation of transcripts essential for differentiation of murine and human erythroblasts / R. Horos, H. Ijspeert, D. Pospisilova, R. Sendtner, C. Andrieu-Soler, E. Tasesen [et.al.] // Blood. - 2012. - 119(1) - pp 262-72. Idol, R.A. Cells depleted for RPS19, a protein associated with DiamondBlackfan anemia, show defects in 18S ribosomal RNA synthesis and small ribosomal subunit production / R.A. Idol, S. Robledo, H.Y. Du, D.L. Crimmins,

D.B. Wilson [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. - 2007. - 39 - pp 35-43. Iriondo, A. Complete recovery of hemapoiesis following bone marrow transplant in a patient with unresponsive congenital hypoplastic anemia (Diamond- Blackfan syndrome) / A. Iriondo, J. Garijo, J. Baro, E. Conde, J.M. Pastor, A. Sabanes [et al.] // Blood. - 1984. - 64 - pp 348-351. Iskander, D. Elucidation of the EP defect in Diamond-Blackfan anemia by characterization and prospective isolation of human EPs / D. Iskander, B. Psaila, G. Gerrard, A. Chaidos, H.E. Foong [et al.] // Blood. - 2015. - 125(16) - pp 2553-2557.

Jaako, P. Dietary L-leucine improves the anemia in a mouse model for Diamond- Blackfan anemia / P. Jaako, S. Debnath, K. Olsson, D. Bryder, J. Flygare, S. Karlsson // Blood. - 2012. - 120(11) - pp 2225- 2228. Jaako, P. Diamond Blackfan-anemia: pathogenesis, management and development of future therapies / P. Jaako, J. Flygare, S. Karisson // Hematology education: the education program for the annual congress of the European Hematology Association. - 2013. - 7 - pp 101-108. Janov, A.J. Diamond-Blackfan anemia. Natural history and sequelae of treatment / A.J. Janov, T. Leong, D.G. Nathan, E.C. Guinan // Medicine (Baltimore). - 1996. - 75 - pp 77-78.

Josephs, H.W. Anaemia of infancy and early childhood / H.W. Josephs // Medicine. - 1936. - 15 - p 307.

Juliano, J.L. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study [Электронный ресурс] / Juliano J.L., Siqueira M.H.A., Nobrega de Oliveira K.T., Avila L.F., Gottlieb I. [et al.] // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). - 2015. - 17 (Suppl. 1). - режим доступа: http://www.jcmr-online.com/content/pdf/1532- 429X-17- S1-O62.pdf Kamada, Y. Tor-mediated induction of autophagy via an Apg1 protein kinase complex / Y. Kamada, T. Funakoshi, T. Shintani, K. Nagano, M. Ohsumi [ et al.] // J. Cell. Biol. - 2000. - 150 - pp 1507-1513.

Kang, R. The Beclin 1 network regulates autophagy and apoptosis / R. Kang, H.J. Zeh, M.T. Lotze, D. Tang // Cell. Death Differ. - 2011. - 18 - pp 571-580. Kamimae-Lanning, A.N. L-leucine alleviates Diamond-Blackfan anemia / Kamimae-Lanning A.N., P. Kurre // Blood. - 2012. - 120 - pp 2157-2158. Kimball, S.R. New functions for amino acids: effects on gene transcription and translation / S.R. Kimball, L.S. Jefferson // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - 83(2) -pp 500S-507S.

Kruse, J.P. Modes of p53 regulation / J.P. Kruse, W. Gu // Cell. - 2009. -137(4) - pp 609-622.

Kundu, M. Autophagy: basic principles and relevance to disease / M. Kundu, C.B. Thompson // Annu. Rev. Pathol. - 2008. - 3 - pp 427-455. Larsson, N.G. Progressive increase of the mutated mitochondrial DNA fraction in Kearns-Sayre syndrome/ N.G. Larsson, E. Holme, B. Kristiansson, A. Oldfors, M. Tulinius // Pediatr. Res. - 1999. - 28 - pp 131-136. Leger-Silvestre, I. Specific role for yeast homologs of the Diamond-Blackfan anemia-associated Rps19 protein in ribosome synthesis / I. Leger-Silvestre, J.M. Caffrey, R. Dawaliby, D.A. Alvarez- Arias, N. Gas [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - 280 - pp 38177-38155.

Link, M.P. Fetal-like erythropoiesis during recovery from transient erythroblastopenia of childhood (TEC) / M.P. Link, B.P. Alter // Pediatr. Res. -1981. - 15(7) - pp 1036-1039.

Lipton, J.M. Diamond-Blackfan anemia: Diagnosis, Treatment and molecular pathogenesis / Lipton J.M. Ellis S.R. // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. - 2009. -23 - pp 261 - 282.

Lipton, J.M. Improving clinical careand elucidating the pathophysiology of Diamond-Blackfan anemia: an update from the Diamond Blackfan Anemia Registry / J.M. Lipton, E. Atsidaftos, I. Zyskind, A. Vlachos // Pediatr. Blood Cancer. - 2006. - 46 - pp 558-564.

Lipton, J.M. Defective erythroid progenitor differentiation system in congenital hypoplastic (Diamond-Blackfan) anemia / J.M. Lipton, M. Kudisch, R. Gross,

D.G. Nathan // Blood. - 1986. - 67(4) - pp 962-968.

Liu, B. ROS and p53: a versatile partnership / B. Liu, Y. Chen, D.K. St Clair // Free Radic. Biol. Med. - 2008. - 44 - pp 1529-1535. Lodish, H. From stem cell to erythroblast: regulation of red cell production at multiple levels by multiple hormones / H. Lodish, J. Flygare, S. Chou // IUBMB Life. - 2010. - 62(7) - pp 492-496.

Lucarelli, G. The cure of thalassemia by bone marrow transplantation / G. Lucarelli, M. Andreani, E. Angelucci // Blood Reviews. - 2002. - 16 - pp 8185.

Lucarelli, G. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia / G. Lucarelli, M. Galimberti, P. Polchi, E. Angelucci, D. Baronciani [et al.] // New England Journ. of Med. - 1990. - 322 - pp 417-421. Ludwig, L.S. Altered translation of GATA1 in Diamond - Blackfan anemia / L.S. Ludwig, H.T. Gazda, J.C. Eng, S.W. Eichhorn, V.G. Sankaran [et al.] // Nat.Med. - 2014. - 20(7) - pp 748-753.

Luzzatto, L. Dyskeratosis and ribosomal rebellion / L. Luzzatto, A. Karadimitris // Nat. Genet. - 1998. - 19(1) - pp 6-7.

Martin, D.E. TOR regulates ribosomal protein gene expression via PKA and the Forkhead transcription factor FHL1 / D.E. Martin, A. Soulard, M.N. Hall // Cell. - 2004. - 119 - pp 969-979.

Magnuson, B. Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks / B. Magnuson, B. Ekim, D.C. Fingar// Biochem. J. - 2012. - 441 - pp 1-21.

Matsson, H. Targeted disrupotion of the ribosomal protein S19 gene is lethal prior to implantation / H. Matsson, E.J. Davey, N. Draptchinskaia, I. Hamaguchi, A. Ooka, P. Leveen [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2004. - 24(9) - pp 4032- 4037.

Melendez, A. Autophagy genes are essential for dauer development and lifespan extension in C.elegans / A. Melendez, Z. Talloczy, M. Seaman, E.L. Eskelinen, D.H. Hall [et al.] // Science. - 2003. - 301: 1387-1391.

Mortensen, M. The autophagy protein Atg7 is essential for hematopoietic stem

cell maintenance / M. Mortensen, E.J. Soilleux, G. Djordjevic, R. Tripp, M.

Lutteropp [et al.] // J. Exp. Med. - 2011. - 208 - pp 455-467.

Mugishima, H. Bone marrow transplantation for Diamond - Blackfan anemia /

H. Mugishima, R.P. Gale, P.A. Rowlings, M.M. Horowitz, A.M. Marmon [et

al.] // Bone marrow transplantation. - 1995. - 15 - pp 55-58.

Narla, A. Dexamethasone and lenalidomide have distinct functional effects on

erythropoiesis / A. Narla, S. Dutt, J.R. McAuley, F. AI-Shahrour, S. Hurst, M.

McConkey [et al.] // Blood. - 2011. - 118(8) - pp 2296-2304.

Narla, A. Ribosomapathies: human disorders of ribosome dysfunction / A.

Narla, B.L. Ebert // Blood. - 2010. - 115(16) - pp 3196-3205.

Neuwirtova, R. Transcription factors Fli1 and EKLF in the differentiation of

megakaryocyte and erythroid progenitor in 5q-syndrome and Diamond-Blackfan

anemia / R. Neuwirtova, O. Fuchs, M. Holicka, M. Vostry,

A. Kostecka, H. Hajkova [et al.] // Ann. Hematol. - 2013. - 92(1) - pp 11-18.

Nissen, P. The structural basis of ribosome activity in peptide bond synthesis /

P. Nissen, J. Hansen, N. Ban, P.B. Moore, T.A. Steitz, // Science. - 2000. -

289 - pp 920 - 930.

Noetzli, L.J. Pituitary iron and volume imaging in healthy controls / L.J. Noetzli, A. Panigrahy, A. Hyderi, A. Dongelyan, T.D. Coates, J.C. Wood // Am. J. Neuroradiol. - 2012. - 33(2) - pp 259 - 265.

Noller, H.F. Evolution of protein synthesis from an RNA world / H.F. Noller // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - April 2012. - 1;4(4) - a003681. Orkin, S.H. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology / S.H. Orkin, L.I. Zon // Cell. - 2008. - 132 - pp 631-644. Payne, E.M. L-leucine improves the anemia and developmental defects associated with Diamond-Blackfan anemia and del(5q) MDS by activating the mTOR pathway / E.M. Payne, M. Virgilio, A.Narla, H.Sun, M.Levine [et al.] // Blood. - 2012. - 120(11) - pp 2214-2224.

Pearson, H.A. A new syndrome of refractory sideroblastic anemia with

vacuolization of marrow precursors and end exocrine pancreatic dysfunction / H.A. Pearson, J.S. Lobel, S.A. Kocoshis, J.L. Naiman, J. Windmiller [et al.] // J. Pediatr. - 1979. - 95 - pp 976-984.

Porter, J.B. The pathology of transfusional iron overload / J.B. Porter, M. Garbowski // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. - 2014. - 28 - pp 683 -701. Powers, T. Regulation of ribosome biogenesis by the rapamicyn-sensitive TOR-signaling pathway in Saccharomyces cerevisiae / T. Powers, P. Walter // Mol. Biol. Cell. - 1999. - 10 - pp 987-1000.

Pospisilova, D. The Czech National Diamond-Blackfan Anemia Registry: clinical data and ribosomal protein mutations update / D. Pospisilova, J. Cmejlova, B. Ludikova, J. Stary, Z. Cerna, J. Hak [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. - 2012. - 48(4) - pp 209-218.

Pospisilova, D. Haematologica. Successful treatment of a Diamond-Blackfan anemia patient with amino acid leucine / D. Pospisilova, J. Cmejlova, J. Hak, T. Adam, R. Cmejla // Haematologica - May 2007. - 92: e66-e67. Powers, T. Regulation of ribosome biogenesis by the rapamycinsensitive TOR-signaling pathway in Saccharomyces cerevisiae / T. Powers, P. Walter // Mol. Biol. Cell. - 1999 - 10 - pp 987-1000.

Quarello, P. Diamond-Blackfan anemia: genotype-phenotype correlations in Italian patients with RPL5 and RPL11 mutations / P. Quarello, E. Garelli, A. Carando, A. Brusco, R. Calabrese [et al.] // Haematologica. - 2010. - 95(2) -pp 206-213.

Ramenghi, U. Diamond-Blackfan anaemia in the Italian population / U. Ramenghi, E. Garelli, S. Valtolina, M.F. Campagnoli, F. Timeus [et al.] // Br. J. Haematol. - 1999. - 104(4) - pp 841-848. Rey, M.A. Enhanced alternative splicing of the FLVCR1 gene in Diamond-Blackfan anemia disrupts FLVCR1 expression and function that are critical for erythropoiesis / M.A. Rey, S.P. Duffy, J.K. Brown, J.A. Kennedy, J.E. Dick, Y. Dror [et al.] // Hematologica. - 2008. - 93(11) - pp 1617 - 1626. Robledo, S. The role of human ribosomal proteins in the maturation of rRNA

and ribosome production / S. Robledo, R.A. Idol, D.L. Crimmins, J.H. Ladenson, P.J. Mason, M. Bessler // RNA. - 2008. - 14(9) - pp 1918 - 1929. Roggero, S. Severe iron overload in Blackfan-Diamond anemia: A case-control study / S. Roggero, P. Quarello, T. Vinciguerra, F. Longo, A. Piga, U. Ramenghi // Am. J. Hematology. - 2009. - 84 - pp 729-732.

Rogers, B.B. Autosomal dominantly inherited Diamond-Blackfan anemia

resulting in non-immune hydrops / B.B. Rogers, S.L. Bloom, G.R. Buchanan //

Obstetrics and Gynecology. - 1997. - 89 - pp 805-807.

Rötig, A. Pearson's marrow - pancreas syndrome: a multisystem mitochondrial

disorder in infancy / A. Rötig, V. Cormier, S. Blanche, J.P. Bonnefont, F.

Ledeist [et al.] // J. Clin. invest. - 1990. - 86 - pp 1601-1608.

Sandoval, H. Essential role for Nix in autophagic maturation of erythroid cells /

H. Sandoval, P. Thiagarajan, S.K. Dasgupta, A. Schumacher, J.T. Prchal [et al.]

// Nature. - 2008. - 454 - pp 232-235.

Sankaran, V.G. Exome sequencing identifies GATA1 mutations resulting in Diamond-Blackfan anemia / V.G. Sankaran, R. Ghazvinian, R. Do, P. Thiru, J.A. Vergilio, A.H. Beggs [et al.] // J. Clin. Invest. - 2012. - 122(7) - pp 2439-2443.

Scimeca, P.G. Diamond-Blackfan syndrome: an unusual cause of hydrops fetalis / P.G. Scimeca, M.E. Weinblatt, G. Slepowitz, R.G. Harper, J.A. Kohen // Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 1988. - 10(3) - pp 241-243. Scott, R.C. Role and regulation of starvation induced autophagy in the Drosophila fat body/ R.C. Scott, o. Schuldiner, T.P. Neufeld // Dev. Cell. -2004 - 7 - pp 167-178.

Seglen, P.O. Autophagy and other vacuolar protein degradation mechanisms / P.O. Seglen, P. Bohley // Experientia. - 1992. - 48 - pp 158-172. Shah, O.J. Inappropriate activation of the TSC/Rheb/mTOR/S6K cassette induces IRS 1/2 depletion, insulin resistance, and cell survival deficiencies / Shah OJ, Wang Z, Hunter T // Curr. Biol. - 2004. - 14 - pp 1650-1656.

Shahbazian, D. The mTOR/PI3K and MAPK pathways converge on eIF4B to control its phosphorylation and activity / D. Shahbazian, P.P. Roux, V. Mieulet, M.S. Cohen, B. Raught [et al.] // The EMBO journal. - 2006. - 25 - pp 2781-2791.

Shintani, T. Autophagy in health and disease: a double-edged sword / T. Shintani, D.J. Klionsky // Science. - 2004. - 306 - pp 990-995. Sjögren, S.E. Progress towards mechanism- based treatment for Diamond Blackfan-anemia / S.E. Sjögren, J. Flygare // Scientific World Journal. - 2011 - 2012 - ID:184362.

St Pierre, T.G. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance / T.G. St Pierre, P.R. Clark, W. Chua-Anusorn, A.J. Fleming, G.P. Jeffre [et al.] // Blood. - 2005. - 105(2) -pp 855 - 861.

Stipanuk, M.H. Leucine and protein synthesis: mTOR and beyond / M.H. Stipanuk // Nutr. Rev. - 2007. - 65(3) - 122-129.

Talerman, A. Thymoma associated with a regenerative and aplastic anemia in a five-year- old child / A. Talerman, A. Amigo // Cancer. - 1968. - 21(6) - pp 1212-1218.

Tchernia, G. Diamond-Blackfan anemia, a constitutional erythroblastopenia: the handbook / G. Tchernia, L. da Costa, T. Leblanc - France, 2006: pp 103119.

Um, S.H. Nutrient overload, insulin resistance, and ribosomal protein S6 kinase 1, S6K1 / S.H. Um, D. D'Alessio, G. Thomas // Cell. - 2006. - Metab. 3 - pp 393-402.

Vlachos, A. How I treat Diamond Blackfan anemia / A. Vlachos, E. Muir // Blood. - 2010. - 116:(19) - pp 3715-3723.

Vlachos, A. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference / A. Vlachos, S. Ball, N. Dahl, P.B. Alter, S. Sheth [et al.] // Br. J. Haematol - 2008. - 142(6) - pp 859-876. Vlachos, A. The Diamond Blackfan Anemia Registry: tool for investigating the

epidemiology and biology of Diamond-Blackfan anemia / A. Vlachos, G.W. Klein, J.M. Lipton // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2001. - 23(6) - pp 377-382. Vlachos, A. Hematopoietic stem cell transplantation for Diamond Blackfan anemia: a report from the Diamond Blackfan Anemia Registry / A. Vlachos, N. Federman, C. Reyes-Haley, J. Abramson, J.M. Lipton // Bone Marrow Transplant. - 2001. - 27(4) - pp 381-386.

Volarevic, S. Role of S6 phosphorilation and S6 kinase in cell growth / S. Volarevic, G. Thomas // Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. - 2001. - 65 - pp 101-127.

Villeneuve, J.P. Variability in hepatic iron concentration measurement from needle-biopsy specimens / J.P. Villeneuve, M. Bilodeau, R. Lepage, J. Côté, M. Lefebvre // J. Hepatol - 1996. - 25(2) - pp 172- 177. Wechsler J. Acquired mutations in GATA1 in the megakaryoblastic leukemia of Down syndrome / J. Wechsler, M. Greene, M.A. McDevitt, J. Anastasi, J.E. Karp, M.M. Le Beau, J.D. Crispino // Nat. Genet. - 2002. - 32 - pp 148-152. Weiss, M.J. What's in a name? / M.J. Weiss, P.J. Mason, M. Bessler // J. Clin. Invest. - 2012. - 122 - pp 2346-2349.

Wood, J.C. RI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease patients / J.C. Wood, C. Enriques, N. Ghugre, J.M. Tyzka, S. Carson, M.D. Nelson, D.C. Thomas // Blood. - 2005. - 106(4) - pp 1460 - 1465. Wood, J.C. Impact of iron assessment by MRI: Hematology 2011 / J.C. Wood. - American society of hematology Education book, 2011 - 011 - pp. 443-450. Wang, X. Regulation of elongation factor 2 kinase by p90(RSK1) and p70 S6 kinase / X. Wang, W. Li, M. Williams, N. Terada, D.R. Alessi [et al.] // The EMBO journal. - 2001. - 20 - pp 4370-4379

Wang, R.C. Akt-mediated regulation of autophagy and tumorigenesis through Beclin 1 phosphorylation / R.C. Wang, Y. Wei, Z. An, Z. Zou, G. Xiao [et al.] // Science. - 2012. - 338 - pp 956-959.

Wang, W.C. Differentiation of transient erythroblastopenia of childhood from

congenital hypoplastic anemia / W.C. Wang, W.C. Mentzer // J. Pediatr. -1976. - 88(5) - pp 784-789.

Willig, T.N. Identification of new prognosis factors from the clinical and epidemiologic analysis of a registry of 229 Diamond -Blackfan anemia patients. DBA group of Société d'Hématologie et d'Immunologie Pédiatrique(SHIP), Gesellshaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), and the European Society for Pediatric Hematology and Immunology (ESPHI) / T.N. Willig, C.M. Niemeyer, T. Leblanc, C. Tiemann, A. Robert [et al.] // Pediatr. Res. - 1999a. - 46(5) - pp 553-561.

Wood, J.C. Myocardial iron loading in transfusion-dependent thalassemia and sickle cell disease / J.C. Wood, J.M. Tyszka, S. Caeson, M.D. Nelson, T.D. Coates // Blood. - 2004. - 103(5) - pp 1934 - 1936. Xue, S. Specialized ribosomes: a new frontier in gene regulation and organismal biology / S. Xue, M. Barna // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2012. -13 - pp 355-369.

Konno, Y. Mutations in the ribosomal protein genes in Japanese patients with Diamond-Blackfan anemia / Y. Konno, T. Toki, S. Tandai, G. Xu, R.N. Wang [et al.] // Haematologica. - 2010 - 95 - pp 1293 - 1299. Zhang, Y. Signaling to p53: ribosomal proteins find their way / Y. Zhang, H. Lu // Cancer Cell. - 2009. - 16(5) - pp 369 - 377.

Zwerdling, T. Transient erythroblastopenia of adolescence / T. Zwerdling, J. Finlay, B.E. Glader // Clin. Pediatr. (Phila). - 1986. - 25(11) - pp 563-565.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.