Магнитно-резонансная томография в определении концентрации железа в печени у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Манжурцева Эвелина Эдуардовна

• Манжурцева Эвелина Эдуардовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Манжурцева Эвелина Эдуардовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА О ДИАГНОСТИКЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЖЕЛЕЗА В ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Определение, эпидемиология, этиология, патогенез и классификация перегрузки железом

1.2 Методы диагностики, применяемые для оценки перегрузки железом печени

1.3 Магнитно-резонансная томография в диагностике перегрузки железом печени

1.4 Общий итог анализа литературных данных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика исследуемой группы пациентов

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.4 Распределение пациентов на группы согласно клинической классификации гемосидероза печени

2.5 Методика статистического анализа

2.6 Вывод о соответствии сформированных групп, алгоритма исследования и выбранных методов исследования и целей

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Разработка методики измерения значения интенсивности МР-сигнала (Т2*) на 3Тл МР-томографе у пациентов с различной степенью перегрузки железом на основании классификации клинических грейдов и результатов измерений на 1,5 Тл МР-томографе

3.1.1 Сравнение результатов работы последовательностей для Т2*-картирования

3.1.2 Проверка наличия взаимосвязи между результатами картирования на задержке дыхания и на свободном дыхании

3.1.3 Оценка качества изображений, полученных при помощи последовательностей BH-mFFE и БВ-иТЕ

3.2 Изучение методом МРТ Т2*-картирования равномерности распределения железа в печени у пациентов с различными степенями перегрузки железом

3.3 Сопоставление результатов измерений концентрации железа в печени на основании полученных значений Т2*-релаксации 3 Тл МР-томографа с данными 1,5 Тл МР-томографа

3.4 Сравнение полученных значений Т2*-релаксации с уровнем ферритина в сыворотке крови у пациентов с перегрузкой железом

3.5 Создание критериев оценки концентрации железа в печени, основанных на корреляции значений Т2*-релаксации и концентрации железа в биопсийных образцах, в соответствии с диапазонами клинической классификации степеней гемосидероза печени

3.6 Вывод о достаточном объеме результатов и достаточной глубине исследования

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Магнитно-резонансная томография в определении концентрации железа в печени у детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Оценка содержания железа в организме необходима для подтверждения диагноза перегрузки железом и коррекции хелаторной терапии, например, у пациентов с трансфузионно-зависимыми формами анемий. Перегрузка железом -это состояние, обусловленное избыточным накоплением железа вследствие регулярных гемотрансфузий у гематологических и онкологических пациентов в ходе лечения и на фоне наследственного или приобретенного гемохроматоза у взрослых и детей [39].

По данным статистики, 10% европеоидов имеют предрасположенность к гемохроматозу [146], поэтому его своевременная диагностика является актуальной задачей и требует использования современных методов диагностики и развития новых методик. Мировой медицине потребовалось несколько десятилетий для изучения морфофункциональных, гистологических, молекулярных, генетических и биохимических характеристик для выделения всех нозологических единиц, приводящих к перегрузке железом [93]. Печень (Купферовские клетки), костный мозг (эритроидные клетки), сердце (кардиомиоциты) и селезенка (тяжи красной пульпы) - основные органы, отвечающие за депонирование железа. Железо в трехвалентной форме откладывается в тканях организма в виде гемосидерина и ферритина, которые являются катализаторами процесса перекисного окисления липидов, приводящего к токсичности тканей и органов и впоследствии необратимым нарушениям их функции [108].

Для выведения избыточного количества железа из организма применяют хелаторную терапию. Своевременный мониторинг железа, в свою очередь, влияет на коррекцию хелаторной терапии [58].

До развития метода определения перегрузки железом, основанного на магнитно-резонансной томографии (МРТ), не существовало простого неинвазивного метода измерения концентрации железа в организме, который бы достоверно указывал на перегрузку железом. Количественную оценку железа

проводили косвенно с помощью определения сывороточного ферритина и/или прямо путем биопсии печени [7; 9; 102]. Однако, оба метода имеют ряд ограничений, к примеру, на точность методики определения железа с помощью ферритина влияют инфекционные, воспалительные и злокачественные процессы, а биопсия печени может привести к внутренним кровотечениям и повреждению печени [127].

МРТ может быть использована для обнаружения и подсчета избыточного накопления железа в паренхиматозных органах, например, печени, сердце, селезенке, поджелудочной железе и гипофизе. МРТ может обеспечить точность и надежность измерения концентрации железа. Применение МРТ не сопровождается хирургическими рисками и позволяет неинвазивно проводить количественную оценку перегрузки железом различных органов, и при этом, благодаря точности физических параметров, лежащих в основе методики, будет обеспечивать достоверность получаемых результатов.

Степень разработанности темы

Идея использования МРТ в диагностике железа в организме была предложена в 1983 году группой исследователей во главе с D. Stark, и было обнаружено, что наличие большого количества железа в ткани ведет к потере интенсивности сигнала на магнитно-резонансных (МР) изображениях [162]. Дальнейшие исследования подтвердили теорию о зависимости между степенью перегрузки железом и интенсивностью МР-сигнала [63; 81]. В течение последнего десятилетия стало доступно количественное определение железа в печени и миокарде [61, 122], а также динамика изменения концентрации железа на фоне проводимой хелаторной терапии [8; 75; 134; 176].

Определение концентрации железа в печени (Liver iron concentration, LIC)

методом МРТ, получение формул пересчета значений T2* и R2* (1000/Т2*) в миллиграммы на грамм сухого веса (мг/г с.в.) для МР-томографов с различной индукцией магнитного поля (1 Тл; 1,5 Тл и 3 Тл) требует стандартизации количественной оценки. Все чаще стали использовать МР-томографы мощностью

3 Тл для получения результатов у пациентов с высокой степенью перегрузки железом, однако стандартизованных программ для подсчета LIC по данным 3 Тл МР-томографа недостаточно.

Цель исследования

Совершенствование и внедрение метода неинвазивной диагностики концентрации железа в печени у детей на основании данных магнитно-резонансной томографии.

Задачи исследования

1) Разработка методики измерения значения интенсивности МР-сигнала (Т2*) у пациентов с различной степенью перегрузки железом печени на 3 Тл МР-томографе.

2) Изучение методом МРТ Т2*-картирования равномерности распределения железа в печени у пациентов с различными степенями перегрузки железом.

3) Оценка результатов измерений концентрации железа в печени на основании значений Т2*-релаксации, полученных с использованием 3 Тл МР-томографа с данными, полученными на 1,5 Тл МР-томографе.

4) Сравнение полученных значений Т2*-релаксации с уровнем ферритина в сыворотке крови у пациентов с перегрузкой железом.

5) Создание критериев оценки концентрации железа в печени, основываясь на корреляции значений Т2*-релаксации и концентрации железа в биопсийных образцах, в соответствии с диапазонами клинической классификации степеней гемосидероза печени.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования явились научные работы зарубежных ученых в области изучения синдрома перегрузки железом, инструментальных методов его диагностики и клиническое

стадирование данного синдрома.

В работе использованы следующие методы: МРТ в режиме Т2* на МР-томографах с индукцией магнитного поля 1,5 и 3 Тл, толстоигольная биопсия печени под контролем УЗИ, атомно-абсорбционная спектрометрия для исследования биоптатов печени, определение ферритина в сыворотке крови.

Научная новизна исследования

В настоящей работе впервые представлена методика неинвазивной диагностики содержания железа в печени на 3 Тл МР-томографе на свободном дыхании у детей. Продемонстрировано сравнение методик сканирования на 3 Тл МР-томографе с использованием импульсных последовательностей на задержке дыхания и на свободном дыхании. На основе полученных данных разработан оптимальный алгоритм методики неинвазивной диагностики содержания железа в печени на 3 Тл МР-томографе у детей. Помимо этого, представлены критерии для оценки степени перегрузки железом печени основываясь на значениях Т2* релаксации в зависимости от клинической классификации степеней гемосидероза.

В 2019 году по методике представленной в данной работе был получен патент на изобретение № 2701771 «Способ количественной оценки степени перегрузки железом печени у детей».

Теоретическая и практическая значимость исследования

На сегодняшний день в России отсутствует неинвазивная методика определения концентрации железа в паренхиме печени у детей. Использование МР-томографа с индукцией магнитного поля 3 Тл позволяет применять быстрые последовательности с малыми значениями ТЕ (времени эхо) что, в свою очередь, позволяет сократить время сканирования и с более высокой точностью определять концентрацию железа в паренхиме печени у пациентов с высокой степенью перегрузки железом.

Таким образом, МРТ-диагностика перегрузки железом, количественная оценка содержания железа в печени и многократный мониторинг эффективности

хелаторной терапии будут осуществляться с применением неинвазивного метода.

Положения, выносимые на защиту

1. Импульсная последовательность ультракороткого градиентного эха на свободном дыхании ^В-иГЕ) в аксиальной проекции более информативна для Т2* картирования печени у пациентов детского возраста.

2. У детей с посттрансфузионной перегрузкой железом распределение железа в печени равномерное в пределах клинической классификации степеней сидероза печени.

3. Для пациентов с тяжелой перегрузкой железом печени (более 25 мг/г с.в.) исследование на 3 Тл МР-томографе информативнее благодаря возможности применения последовательностей с меньшим временем эха.

Связь работы с научными программами и планами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научно-исследовательской программой НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева в рамках направления: «Диагностика и лечение геморрагических заболеваний, тромбофилии, анемии, наследственных заболеваний крови и других патологических состояний», в ходе реализации протокола клинической апробации: «Инновационный метод неинвазивной диагностики перегрузки железом с количественной оценкой концентрации железа в паренхиме печени при помощи магнитно-резонансной релаксометрии путем измерения значения Т2* у детей до 18 лет» (№ 2017-48-10 от 27 февраля 2017 г.). Тема диссертации и научный руководитель утверждены на заседании ученого совета МРНЦ им. А. Ф. Цыба -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №8 от 19 сентября 2018 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Цель, задачи и результаты исследования полностью соответствуют паспорту специальности 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия.

Личный вклад автора

Автором в полной мере был проведен анализ представленных по теме диссертации отечественных и зарубежных литературных источников. Автор участвовала в формировании рабочей гипотезы и дизайна исследования, на основании которых были поставлены цели и определены задачи диссертационного исследования. Автором самостоятельно было проведено МРТ исследование всем участникам исследования, а в дальнейшем выполнены все этапы статистической обработки, написаны статьи, тезисы докладов, диссертация и автореферат.

Степень достоверности и апробация результатов

В диссертационной работе были проанализированы результаты клинико-инструментального обследования 82 человек с вторичной перегрузкой железом (гемотрансфузионной и гемолитической природы) на фоне гематологических неонкологических заболеваний.

Фактические материалы, представленные в диссертации, полностью соответствуют первичной медицинской документации: выписным эпикризам, амбулаторным картам, протоколам инструментальных и диагностических исследований. Результаты работы научно обоснованы. В исследовании были применены стандартные методы статистического анализа - оценка достоверности межгрупповых различий и корреляционный анализ. Все научные положения, выводы и практические рекомендации диссертации аргументированы, обоснованы и достоверны.

Диссертационная работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научно-практической конференции клинического радиологического

сектора МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 56 от 28.04.2021 г.).

Обсуждение основных положений диссертации

Результаты работы рассмотрены и обсуждены на 8 международных и всероссийских конференциях (11 публикаций в сборниках тезисов): Конгресс БСЯ 2017 (Европейский конгресс радиологов), Вена, Австрия, 01.03.2017-05.03.2017; XXIX итоговая научная конференция молодых ученых МГМСУ имени А.И. Евдокимова, Москва, Россия, 03.04.2017-05.04.2017 (первое место в секции педиатрия); VIII Межрегиональное совещание НОДГО (Национальное общество детских гематологов и онкологов), Москва, Россия, 25.05.2017-28.05.2017; IV межрегиональная научно-практическая конференция «Диагностика и лечение анемий в XXI веке, Рязань, Россия, 05.10.2017-07.10.2017; Конгресс БСЯ 2019 (Европейский конгресс радиологов), Вена, Австрия, 27.02.2019-03.03.2019; НРФ 2019 (Невский радиологический форум), Санкт-Петербург, Россия, 12.04.201914.04.2019; X Конгресс НОДГО (Национальное общество детских гематологов и онкологов), Сочи, Россия, 25.04.2019-27.04.2019; Конгресс ББРЯ 2019 (Европейский конгресс педиатрического общества радиологов), Хельсинки, Финляндия, 14.05.2019-18.05.2019.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Полученные результаты исследования используются в практической работе рентгенологического отделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Внедрение результатов исследования в практическую деятельность НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева помогает врачам разных профилей, особенно врачам-педиатрам и детским гематологам, в постановке диагноза перегрузки железом, а

также оценке эффективности хелаторной терапии, проводимой пациентам с установленным диагнозом перегрузки железом.

Осуществлено внедрение результатов исследования в практику образовательного процесса кафедры рентгенологии, УЗИ и функциональной диагностики Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Полученные данные позволяют рекомендовать к внедрению МРТ диагностики содержания железа в паренхиме печени у детей в клиническую практику учреждений гематологического педиатрического профиля.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 публикаций (4 статьи, 1 патент на изобретение) в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 111 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 12 отечественных и 171 иностранный источник. Представленная работа иллюстрирована 29 рисунками, 9 таблицами и 2 формулами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА О ДИАГНОСТИКЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЖЕЛЕЗА В ПЕЧЕНИ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1 Определение, эпидемиология, этиология, патогенез и классификация перегрузки железом

Перегрузка железом (МКБ-10: Е83.1- Нарушения обмена железа) - состояние, обусловленное избыточным накоплением железа в организме, которое впоследствии может привести к токсическому воздействию на ткани и органы и необратимым нарушениям в первую очередь функции печени, сердца, поджелудочной железы, гипофиза [74]. Данное состояние возникает на фоне наследственного (НГ), а также приобретенного гемохроматоза (ПГ), вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и неэффективного эритропоэза на фоне бета-талассемии (БТ), серповидно-клеточной анемии (СКА) и миелодиспластического синдрома [3; 64].

По данным статистики, НГ является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний в популяции народов Северной Европы, с частотой встречаемости 1:200-1:300 случаев [12]. Мужчины болеют НГ в 10 раз чаще, чем женщины [12]. Порядка 0,3-0,5% североевропейского населения имеют гомозиготную мутацию в гене ЮЪ, который связан с возникновением гемохроматоза, а 10% - гетерозиготны [91; 145].

ПГ представлен в нашей выборке в большей мере пациентами с БТ, которая распространена среди населения с близкородственными браками, а также в странах эндемичных по малярии, а именно: в Средиземноморье, Юго-Восточной Азии и Африки [94]. Общая ежегодная заболеваемость БТ составляет 1 на 100 000 во всем мире и 1 на 10 000 человек в Европе [177]. В Российской Федерации талассемия (ТЛ) чаще всего встречается на Северном Кавказе, в частности в Дагестане, и в Поволжье [9]. На территории бывшего Советского Союза отмечается наибольшая распространенность ТЛ в Азербайджане - до 7-10%, а также в некоторых районах Таджикистана и Узбекистана - до 15% [5].

Перегрузка железом является системным заболеванием, которое характеризуется высоким уровнем железа ^е) в плазме и отложением Fe в паренхиматозных клетках в виде ферритина и гемосидерина [107]. Печень, благодаря гепатоцитам и купферовским клеткам, основной орган-депо Fe, который первый демонстрирует его избыточное накопление [40]. В здоровой печени Fe присутствует в концентрации ниже, чем 2,2 мг/г с.в., и гистологически не визуализируется [41].

Fe - важнейший микроэлемент нашего организма, принимающий участие в ряде ключевых обменных процессов [40]. Fe крайне необходимо всем клеткам человеческого организма, в особенности, клеткам, продуцирующим гемоглобин и миоглобин [84]. Гемоглобин состоит из белка глобина и небелковой части гема, в составе которого имеется атом Fe (II). Молекула гемоглобина является белком с четвертичной структурой и состоит из 4 субъединиц - 2 а-цепи и 2 Р-цепи, каждая из которых состоит из одной полипептидной цепи в третичной структуре, соединенной с гемом [17]. Основная функция гемоглобина — транспорт кислорода от легких к тканям. Миоглобин состоит из одной молекулы глобина, который связан с одной молекулой гема, содержится в мышцах и участвует в передаче кислорода, поставляемого кровью клеткам мышечной ткани [38]. Основная его функция -создание в мышцах кислородного резерва, который расходуется по мере необходимости, восполняя временную нехватку кислорода. Помимо гема, Fe может входить в состав негемовых железосодержащих белков, а именно: трансферрина и ферритина, а также окислительных ферментов - рибонуклеотидредуктазы и ксантиноксидазы, флавопротеинов NADH-дегидрогеназы и

сукцинатдегидрогеназы [131].

В норме потребление Fe составляет примерно 10-20 мг/сутки (сут.), из которых 1-2 мг всасывается энтероцитами проксимального отдела тонкого кишечника в области гастродуоденального соединения и столько же теряется с потоотделением и вместе со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечного тракта, менструацией у женщин [59].

Fe также участвует в процессе эритропоэза, где в составе эритроцитов

циркулирует в крови в течение 3-4 месяцев, затем эритроциты разрушаются ретикулоэндотелиальной системой клеток печени и селезенки, вызывая образование свободных ионов Fe (III) которые связываются с трансферрином, переносящим их вновь в костный мозг [4].

Перегрузка железом является системным заболеванием, которое характеризуется высоким уровнем Fe в плазме и отложением Fe в паренхиматозных клетках в виде ферритина и гемосидерина [107]. Гемосидерин - это пигмент, состоящий из оксида железа ^203). Гемосидерин образуется при распаде гемоглобина и последующего высвобождения из ферритина [113]. Откладывается в цитоплазме в виде гранул золотисто-желтого или коричневого цвета. Ферритин представляет собой сложный белковый комплекс, состоящий из 24 субъединиц, играющий роль в накоплении и регуляции уровня железа в организме [31]. Fe3+ депонируется внутри ферритина в составе ферригидрита [Ре0(0Н)]в[Ре0(Н2Р04)] [106]. В виду фероксидазной активности молекул ферритина, они могут захватывать ионы Fe2+ из структуры решетки ферригидрита, обеспечивая тем самым его последующую элиминацию из энтероцита через трансферрин [168]. Трансферрин — гликозилированный белок плазмы крови, который осуществляет транспорт ионов железа [96]. Ферритин, не связанный с Fe, называется апоферрином. Апоферрин обладает собственной каталитической активностью, которая окисляет двухвалентное Fe в трехвалентное Fe, которое может депонироваться в виде ферритина [52].

Клетки печени продуцируют специализированный белок гепсидин, который регулирует процессы обмена, депонирования и всасывания Fe [29]. Количество Fe в крови и степень оксигенации ткани печени в норме определяют уровень гепсидина в клетках печени [42; 65]. Основной задачей гепсидина является ингибирование всасывания Fe путем связывания с ферропортином на поверхности энтероцитов, вызывая его деградацию с помощью лизосом [26].

При вторичной перегрузке железом вследствие неэффективного эритропоэза происходит подавление функции гепсидина, что ведет за собой увеличение всасывания Бе в кишечнике, а как следствие и отложение Бе в органах-мишенях [4].

Избыточное накопление Fe способствует образованию токсических кислородосодержащих свободных радикалов, которые, в свою очередь, могут привести к повреждению клеток [24].

Классификация перегрузки железом

В соответствии с механизмом развития перегрузки железом выделяют наследственный (или первичный) и приобретенный (или вторичный) гемохроматозы [39]. НГ характеризуется чрезмерным всасыванием Fe вследствие дефицита гепсидина по причине нарушения абсорбции Fe клетками организма в результате генетических мутаций [39; 145]. В зависимости от нарушений в белках, участвующих в гомеостазе Fe, различают 4 основных типа НГ:

1. I Тип — наиболее распространенная форма НГ, наследуется по аутосомно-рецессивному типу вследствие мутации в гене НЬ 6-ой хромосомы, различают !а, № и !с подтипы. Подтип !а встречается наиболее часто (87-90% случаев) и характеризуется заменой цистеина на тирозин в 282 аминокислоте (C282Y) [142; 149]. Подтип !Ь определяется мутацией H63D, при которой происходит замена цитидина на гуанин в 63 аминокислоте, не вызывает значительной перегрузки железом, но может действовать как кофактор для фенотипической экспрессии перегрузки железом, в первую очередь в комбинации с C282Y [85]. Распространенность данной мутации составляет примерно 2-4% среди североевропейского населения [14; 76; 161]. Подтип к связан с мутацией S65C, характеризующейся заменой аденина на тимидин в 65 аминокислоте [20]. Мутация S65C может привести к повышенному уровню Fe и ферритина в сыворотке крови, но не связана с избыточным накоплением Fe в органах и тканях, вследствие чего считается полиморфизмом [62; 157].

2. II Тип — ювенильный гемохроматоз, возникает вследствие мутаций в генах HJV (подтип 2а), или НАМР (подтип 2Ь), которые вызывают дефицит гепсидина [112]. Данные мутации наиболее часто приводят к наиболее

тяжелой форме первичной перегрузки железом у молодых людей [112].

3. III Тип связан с мутациями гена, отвечающего за рецептор трансферрина 2

также приводит к дефициту гепсидина [95].

4. Ферропортиновая болезнь (ФБ) — подтип 1Уа, единственная аутосомно-доминантная форма гемохроматоза вследствие мутации SLC40A1 в гене FPN1 [139]. При ФБ сохраняется нормальная продукция гепсидина, однако, снижена функция экспорта ФПН, что ведет к задержке внутриклеточного Fe со снижением уровня Fe в плазме, и нормальному или низкому уровню трансферрина с повышенным уровнем сывороточного ферритина [139]. Подтип 1УЬ характеризуется устойчивостью ФПН к гепсидину [139].

ПГ, или вторичная перегрузка железом, возникает в результате дефектов в метаболизме гема, длительной гемотрансфузионной терапии или гемолиза эритроцитов. Это приводит к депонированию Бе в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга, а после их перенасыщения - к избыточному накоплению Бе в паренхиматозных клетках печени, поджелудочной железы, миокарда, гипофиза, вызывая ряд таких заболеваний, как: кардиомиопатия, цирроз печени, диабет, артрит и гипогонадизм [30; 99; 129; 135; 140]. ПГ зачастую манифестирует в детском возрасте. Вторичная перегрузка железом развивается на фоне наследственных и приобретенных заболеваний, таких как:

• Наследственные:

■ Талассемия

■ Серповидноклеточная анемия (СКА)

■ Дефицит пируваткиназы

■ Врожденная дизэритропоэтическая анемия

■ Анемия Даймонда-Блекфана (АДБ)

■ Наследственный сфероцитоз

■ Х-сцепленная сидеробластная анемия (дефицит ALAS2)

• Приобретенные:

■ Приобретенная идиопатическая сидеробластная анемия

■ Миелодиспластический синдром

■ Миелофиброз

■ Приобретенная апластическая анемия (ПАА)

• Чрезмерная пероральная или парентеральная перегрузка железом (крайне редко)

Рассмотрим более детально заболевания из выборки пациентов, для которой проводилось исследование.

Бета - талассемия

Бета-талассемия - это наследственная аутосомно-рецессивная анемия, характеризующаяся снижением (в +) или полным отсутствием (в 0) синтеза в-глобиновых цепей [132]. Ежегодно во всем мире выявляется около 68 тыс. новых случаев БТ, носителями являются порядка 80-90 млн. человек [177]. Различают 3 основные формы БТ: большая БТ, также известная как «анемия Кули», или «средиземноморская анемия», БТ промежуточная (П) и талассемия малая, или «носитель БТ» [130]. Спектр мутаций, вызывающих дефицит в-цепи, очень широк: от делеции до трансверсий. Генотип в 0 / в 0 ассоциируется с большой формой талассемии; в 0 / в + и в + / в + - с талассемией промежуточной; в случае в 0 / в или в + / в возникает талассемия малой формы [123].

Большая форма БТ манифестирует в возрасте от 6 месяцев до 2 лет при постепенной замене фетального гемоглобина на «взрослый» тип гемоглобина [177].

БТ распространена в странах, эндемичных по малярии, вследствие развития устойчивости к малярийному плазмодию, и в регионах с высокой частотой близкородственных браков [132].

При БТ характерны: гипохромная микроцитарная анемия, анизоцитоз эритроцитов, наличие кодоцитов (мишеневидных форм эритроцитов) [148]. Больные с большой формой БТ имеют тяжелую анемию и гепатоспленомегалию [132]. Отсутствие лечения значительно сокращает продолжительность жизни [147].

Пациентам необходимы регулярные трансфузии эритроцитарной массы и хелаторная терапия, направленная на снижение содержания Fe в организме [160]. Пациентам с промежуточной формой БТ не требуются регулярные трансфузии эритроцитарной массы [15. Данные пациенты находятся в группе риска по перегрузке железом вследствие вторичного всасывания Fe в кишечнике в результате неэффективного эритропоэза [155].

Анемия Даймонда-Блекфана

Анемия Даймонда-Блекфана - это врожденная макроцитарно-нормоцитарная анемия, характеризующаяся эритроцитарной аплазией с широким спектром аномалий [37]. В 40-45% АДБ наследуется по аутосомно-доминантному типу, с меньшей частотой встречаются случаи с аутосомно-рецессивным наследованием, в оставшихся 55-60% случаев возникает спорадически [46; 60]. У 30-50% пациентов помимо анемии отмечается задержка роста, врожденные пороки развития головы, сердца, шеи, верхних конечностей и мочевыделительной системы [28; 137; 175]. Наиболее часто АДБ возникает в результате генетической мутации в генах, ответственных за кодирование рибосомальных белков [51; 68].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Манжурцева Эвелина Эдуардовна, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баврина, А.П. Современные правила применения параметрических и непараметрических критериев в статистическом анализе медико-биологических данных / А.П. Баврина // Медицинский альманах. - 2021. - Т. 66, № 1. - С. 64-73.

2. Батманова, Н.А. Диагностика и лечение посттрансфузионной перегрузки железом в детской гематологии: обзор литературы / Н.А. Батманова, Т. Т. Валиев, К.И. Киргизов, и др. // Российский журнал детской гематологии и онкологии. -2020. - № 3. - С. 70-77.

3. Волошина, Н.Б. Гемохроматоз-современное состояние проблемы / Н.Б. Волошина, М.Ф. Осипенко, Н.В. Литвинова, и др. // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 3. - С. 107-112.

4. Лукина, Е.А. Метаболизм железа в норме и при патологии / Е.А. Лукина, А.В. Деженкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2015. - Т. 8, № 4. - С. 355-361.

5. Мохаммед, Б.Т. Талассемия / Б.Т. Мохаммед // Студенческая наука как ресурс инновационного потенциала развития. - 2019. - С. 20-22.

6. Назарова, Э.Э. 1, 5Т или 3Т- что выбрать на первом этапе оценки перегрузки железом печени у детей? / Э.Э. Назарова, Г.В. Терещенко, Д.А. Куприянов, и др. // REJR. - 2020. - Т. 10, № 1. - С. 124-132.

7. Назарова, Э.Э. Методика проведения Т2*-картирования печени у пациентов с вторичной перегрузкой железом / Э.Э. Назарова, Г.В. Терещенко, М.А. Абакумов, и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2017. -Т. 16, № 3. - С. 23-27.

8. Назарова, Э.Э. Неинвазивная диагностика перегрузки железом методом магнитно-резонансной томографии / Э.Э. Назарова, Д.А. Куприянов, Г.А. Новичкова и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 3. - С. 158-163.

9. Тайшихина, И.О. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при трансфузионно-зависимой форме ß-талассемии. Обзор литературы / И.О. Тайшихина, М.Е. Лохматова, Л.Н. Шелихова // Вопросы гематологии/онкологии и

иммунопатологии в педиатрии. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 178-183.

10. Титова, А.М. Т2* Магнитно-резонансная релаксометрия в количественной неинвазивной оценке перегрузки железом печени и сердца / А.М. Титова, Г.Е. Труфанов, В.А. Фокин // Трансляционная медицина. - 2017. - Т. 4, № 5. - С. 37-45.

11. Титова, А.М. Т2*-магнитно-резонансная релаксометрия печени в количественной оценке перегрузки железом / А.М. Титова, Г.Е. Труфанов, В.А. Фокин // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2018. - №2 2. - С. 5558.

12. Циммерман, Я.С. Первичный (наследственный) гемохроматоз / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2017. - Т. 95, № 6. - С. 513-518.

13. Abu-Zeinah, G. Understanding Sideroblastic Anemia: An Overview of Genetics, Epidemiology, Pathophysiology and Current Therapeutic Options / G. Abu-Zeinah, M.T. DeSancho // Journal of Blood Medicine. - 2020. - V. 11. - P. 305.

14. Acton, R.T. Estimates of European American Ancestry in African Americans Using HFE p. C282Y / R.T. Acton, H.W. Wiener, J.C. Barton // Genetic Testing and Molecular Biomarkers. - 2020. - V. 24, № 9. - P. 578-583.

15. Adly, A.A. Management of Children with P-Thalassemia Intermedia: Overview, Recent Advances, and Treatment Challenges / A.A. Adly, E.A. Ismail // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2018. - V. 40, № 4. - P. 253-268.

16. Ahmad, R. Reducing sedation for pediatric body MRI using accelerated and abbreviated imaging protocols / R. Ahmad, H.H. Hu, R. Krishnamurthy et al. // Pediatric Radiology. - 2018. - V. 48, № 1. - P. 37-49.

17. Ahmed, M.H. Hemoglobin: structure, function and allostery / M.H. Ahmed, M.S. Ghatge, M.K. Safo // Vertebrate and Invertebrate Respiratory Proteins, Lipoproteins and other Body Fluid Proteins. - 2020. - V. 94. - P. 345-382.

18. Ahmed, P. Epidemiology of aplastic anemia: a study of 1324 cases / P. Ahmed, Q.U.N. Chaudhry, T.M. Satti et al. // Hematology. - 2020. - V. 25, № 1. - P. 48-54.

19. Ajebo, G. Correlation of serum ferritin levels with liver iron concentration by MRI Measurement in sickle cell patients with transfusional iron overload / G. Ajebo, A.A. Mangaonkar, I. Ahmad et al. // Blood. - 2018. - V. 132, № Suppl 1. - P. 4926.

20. Al-Abedy, N.M.M. Frequency of human hemochromatosis HFE gene mutations and serum Hepcidin Level in iron overload beta-thalassemia Iraqi patients / N.M.M. Al-Abedy, E.D. Salman, S.A. Faraj // Annals of Tropical Medicine and Health. - 2019. -V. 22. - P. 158-170.

21. Alam, M.H. Comparison of 3 T and 1.5 T for T2* magnetic resonance of tissue iron / M.H. Alam, D. Auger, L.-A. McGill et al. // Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance. - 2016. - V. 18, № 1. - P. 40.

22. Alashkar, F. Immunosuppressive therapy (1ST) in adult patients with acquired aplastic anemia (AA): A single-center experience over the past 15 years / F. Alashkar, M. Oelmuller, D. Herich-Terhurne et al. // European journal of haematology. - 2019. -V. 103, № 1. - P. 18-25.

23. Alustiza, J.M. MR quantification of hepatic iron concentration / J.M. Alustiza, J. Artetxe, A. Castiella et al. // Radiology. - 2004. - V. 230, № 2. - P. 479-484.

24. Anderson, G.J. Current understanding of iron homeostasis / G.J. Anderson, D.M. Frazer // The American journal of clinical nutrition. - 2017. - V. 106, № Suppl 6. -P. 1559S-1566S.

25. Anderson, L.J. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload / L.J. Anderson, S. Holden, B. Davis et al. // European heart journal. - 2001. - V. 22, № 23. - P. 2171-2179.

26. Andrews, N.C. Closing the iron gate / N.C. Andrews // New England Journal of Medicine. - 2012. - V. 366, № 4. - P. 376-377.

27. Anwar, M. Hepatic iron quantification on 3 Tesla (3 T) magnetic resonance (MR): technical challenges and solutions / M. Anwar, J. Wood, D. Manwani et al. // Radiology research and practice. - 2013. - V. 2013. - P. 7.

28. Arbiv, O.A. Molecular analysis and genotype-phenotype correlation of DiamondBlackfan anemia / O.A. Arbiv, G. Cuvelier, R.J. Klaassen et al. // Clinical genetics. -2018. - V. 93, № 2. - P. 320-328.

29. Arezes, J. Hepcidin and iron disorders: new biology and clinical approaches / J. Arezes, E. Nemeth // International journal of laboratory hematology. - 2015. - V. 37. -P. 92-98.

30. Aronow, W.S. Management of cardiac hemochromatosis / W.S. Aronow // Archives of medical science: AMS. - 2018. - V. 14, № 3. - P. 560.

31. Arosio, P. Ferritin, cellular iron storage and regulation / P. Arosio, L. Elia, M. Poli // IUBMB life. - 2017. - V. 69, № 6. - P. 414-422.

32. Babbs, C. Homozygous mutations in a predicted endonuclease are a novel cause of congenital dyserythropoietic anemia type I / C. Babbs, N.A. Roberts, L. Sanchez-Pulido et al. // Haematologica. - 2013. - V. 98, № 9. - P. 1383-1387.

33. Bacigalupo, A. How I treat acquired aplastic anemia / A. Bacigalupo // Blood. -2017. - V. 129, № 11. - P. 1428-1436.

34. Badu-Boateng, C. Ascorbate and ferritin interactions: Consequences for iron release in vitro and in vivo and implications for inflammation / C. Badu-Boateng, R.J. Naftalin // Free Radical Biology and Medicine. - 2019. - V. 133. - P. 75-87.

35. Baik, S.K. Diagnostic methods for cirrhosis and portal hypertension: imaging: ultrasound and doppler ultrasonography / S.K. Baik, M.Y Kim // Diagnostic Methods for Cirrhosis and Portal Hypertension. - Springer, 2018. - P. 139-147.

36. Bansal, D. Serum ferritin for the diagnosis of cardiac and liver iron overload in thalassemia / D. Bansal // Indian Pediatr. - 2017. - V. 54. - P. 890.

37. Bartels, M. How I manage children with Diamond-Blackfan anaemia / M. Bartels, M. Bierings // British journal of haematology. - 2019. - V. 184, № 2. - P. 123-133.

38. Batys, P. Myoglobin molecule charging in electrolyte solutions / P. Batys, M. Nattich-Rak, Z. Adamczyk // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2020. - V. 22, № 46. - P. 26764-26775.

39. Brissot, P. Haemochromatosis / P. Brissot, A. Pietrangelo, P.C. Adams et al. // Nature Reviews Disease Primers. - 2018. - V. 4. - P. 18016.

40. Brissot, P. Iron metabolism and related genetic diseases: A cleared land, keeping mysteries / P. Brissot, O. Loréal // Journal of hepatology. - 2016. - V. 64, № 2. - P. 505515.

41. Buzzetti, E. Evaluating the association of serum ferritin and hepatic iron with disease severity in non-alcoholic fatty liver disease / E. Buzzetti, S. Petta, R. Manuguerra et al. // Liver International. - 2019. - V. 39, № 7. - P. 1325-1334.

42. Camaschella, C. Iron metabolism and iron disorders revisited in the hepcidin era / C. Camaschella, A. Nai, L. Silvestri // Haematologica. - 2020. - V. 105. - № 2. - P. 260.

43. Chi, H. Multiple biopsy passes and the risk of complications of percutaneous liver biopsy / H. Chi, B.E. Hansen, W. Y Tang et al. // European journal of gastroenterology & hepatology. - 2017. - V. 29, № 1. - P. 36-41.

44. Clark, I. Immunohistochemistry and special stains in medical liver pathology / I. Clark, M.S. Torbenson // Advances in anatomic pathology. - 2017. - V. 24, № 2. - P. 99109.

45. Clucas, D.B. Revisiting acquired aplastic anaemia: current concepts in diagnosis and management / D.B. Clucas, L.C. Fox, E.M. Wood et al. // Internal medicine journal. - 2019. - V. 49, № 2. - P. 152-159.

46. Costa, L. Da. Molecular approaches to diagnose Diamond-Blackfan anemia: The EuroDBA experience / L. Da Costa, M.-F. O'Donohue, B. van Dooijeweert et al. // European journal of medical genetics. - 2018. - V. 61, № 11. - P. 664-673.

47. Costa, L. Da. An update on the pathogenesis and diagnosis of Diamond-Blackfan anemia / L. Da Costa, A. Narla, N. Mohandas // F1000Research. - 2018, V. 7. - P. 1-9.

48. Cullis, J.O. Investigation and management of a raised serum ferritin / J.O. Cullis, E.J. Fitzsimons, W.J.H. Griffiths et al. // British journal of haematology. - 2018. - V. 181, № 3. - P. 331-340.

49. Daru, J. Serum ferritin as an indicator of iron status: what do we need to know? / J. Daru, K. Colman, S.J. Stanworth et al. // The American journal of clinical nutrition. -2017. - V. 106, № Suppl 6. - P. 1634S-1639S.

50. d'Assignies, G. Non-invasive measurement of liver iron concentration using 3-Tesla magnetic resonance imaging: validation against biopsy / G. d'Assignies, A. Paisant, E. Bardou-Jacquet et al. // European radiology. - 2018. - V. 28, № 5. - P. 2022-2030.

51. Deepa, R. Diamond-Blackfan Anaemia (DBA) / R. Deepa // International Journal of Immunological Nursing. - 2019. - V. 5, № 1. - P. 20-23.

52. Dey, N. Simultaneous sensing of ferritin and apoferritin proteins using an iron-responsive dye and evaluation of physiological parameters associated with serum iron estimation / N. Dey, A. Ali, M. Kamra et al. // Journal of Materials Chemistry B. - 2019.

- V. 7, № 6. - P. 986-993.

53. Donkol, R.H. Correlation between Heart and Liver Iron Levels and Serum Ferritin in Patients with Sickle Cell Disease a Local Experience / R.H. Donkol // Journal of Cardiology & Cardiovascular Therapy. - 2019. - V. 13, № 4. - P. 73-79.

54. Dooijeweert, B. van. Pediatric Diamond-Blackfan anemia in the Netherlands: An overview of clinical characteristics and underlying molecular defects / B. van Dooijeweert, C.H. van Ommen, F.J. Smiers et al. // European journal of haematology.

- 2018. - V. 100, № 2. - P. 163-170.

55. Doyle, E.K. Ultra-short echo time images quantify high liver iron / E.K. Doyle, K. Toy, B. Valdez et al. // Magnetic resonance in medicine. - 2018. - V. 79, № 3. - P. 15791585.

56. Ducamp, S. The molecular genetics of sideroblastic anemia / S. Ducamp, M.D. Fleming // Blood. - 2019. - V. 133, № 1. - P. 59-69.

57. Eghbali, A. Association between serum ferritin level, cardiac and hepatic T2-star MRI in patients with major p-thalassemia / A. Eghbali, H. Taherahmadi, M. Shahbazi et al. // Iranian journal of pediatric hematology and oncology. - 2014. - V. 4, № 1. - P. 17.

58. El-Beshlawy, A. Recent trends in treatment of thalassemia / A. El-Beshlawy, M. El-Ghamrawy // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2019. - V. 76. - P. 53-58.

59. Ems, T. Biochemistry, iron absorption / T. Ems, M.R. Huecker — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448204/ (дата обращения: 20.11.2020). -Текст: электронный.

60. Engidaye, G. Diamond Blackfan Anemia: genetics, pathogenesis, diagnosis and treatment / G. Engidaye, M. Melku, B. Enawgaw // EJIFCC. - 2019. - V. 30, № 1. - P. 6781.

61. Farhangi, H. Assessment of heart and liver iron overload in thalassemia major patients using T2* magnetic resonance imaging / H. Farhangi, Z. Badiei, H.M. Moghaddam et al. // Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. - 2017. -V. 33, № 2. - P. 228-234.

62. Felipoff, A.L. Iron intake and HFE gen in male adults from Buenos Aires / A.L. Felipoff, S.J. Fleischman, M.L. Donadío et al. // Medicina. - 2017. - V. 77, № 6. - P. 458-

63. Femandes, J.L. MRI for iron overload in thalassemia / J.L. Femandes // Hematology/Oncology Clinics. - 2018. - V. 32, № 2. - P. 277-295.

64. Fibach, E. Iron overload in hematological disorders / E. Fibach, E.A. Rachmilewitz // La Presse Médicale. - 2017. - V. 46, № 12. - P. e296-e305.

65. Fleming, R.E. Iron overload in human disease / R.E. Fleming, P. Ponka // New England Journal of Medicine. - 2012. - V. 366, № 4. - P. 348-359.

66. França, M. Accurate simultaneous quantification of liver steatosis and iron overload in diffuse liver diseases with MRI / M. França, A. Alberich-Bayarri, L. Marti-Bonmati et al. // Abdominal Radiology. - 2017. - V. 42, № 5. - P. 1434-1443.

67. França, M. Liver Increased Iron Deposition and Storage Diseases / M. França, J.P. Amorim // Imaging of the Liver and Intra-hepatic Biliary Tract. - Springer, 2020. -P. 267-279.

68. Fujiwara, T. GATA transcription factors: basic principles and related human disorders / T. Fujiwara // The Tohoku journal of experimental medicine. - 2017. - V. 242, № 2. - P. 83-91.

69. Furuyama, K. Iron metabolism in erythroid cells and patients with congenital sideroblastic anemia / K. Furuyama, K. Kaneko // International journal of hematology. -2018. - V. 107, № 1. - P. 44-54.

70. Gandon, Y Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI / Y. Gandon, D. Olivie, D. Guyader et al. // The Lancet. - 2004. - V. 363, № 9406. - P. 357-362.

71. Garbowski, M.W. Biopsy-based calibration of T2* magnetic resonance for estimation of liver iron concentration and comparison with R2 Ferriscan / M.W. Garbowski, J.-P. Carpenter, G. Smith et al. // Journal of cardiovascular magnetic resonance. - 2014. - V. 16, № 1. - P. 1-11.

72. Giammarco, S. Transplant outcome for patients with acquired aplastic anemia over the age of 40: has the outcome improved? / S. Giammarco, R. Peffault de Latour, S. Sica et al. // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2018. - V. 131, № 17. - P. 1989-1992.

73. Gilreath, J.A. How I treat cancer-associated anemia / J.A. Gilreath, G.M. Rodgers

// Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2020. - V. 136, № 7. -P. 801-813.

74. Ginzburg, YZ. Iron Overload / Y.Z. Ginzburg, F. Vinchi // Transfusion Medicine and Hemostasis. - Elsevier, 2019. - P. 433-436.

75. Golfeyz, S. Hemochromatosis: pathophysiology, evaluation, and management of hepatic iron overload with a focus on MRI / S. Golfeyz, S. Lewis, I.S. Weisberg // Expert review of gastroenterology & hepatology. - 2018. - V. 12, № 8. - P. 767-778.

76. Grosse, S.D. Clinical penetrance in hereditary hemochromatosis: estimates of the cumulative incidence of severe liver disease among HFE C282Y homozygotes / S.D. Grosse, L.C. Gurrin, N.A. Bertalli et al. // Genetics in Medicine. - 2018. - V. 20, № 4. -P. 383-389.

77. Harigae, H. Biology of sideroblastic anemia. / H. Harigae // [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology. - 2017. - V. 58, № 4. - P. 347-352.

78. Hatta, S. A defined culture method enabling the establishment of ring sideroblasts from induced pluripotent cells of X-linked sideroblastic anemia / S. Hatta, T. Fujiwara, T. Yamamoto et al. // haematologica. - 2018. - V. 103, № 5. - P. e188.

79. Hattangadi, S.M. Diamond-blackfan anemia / S.M. Hattangadi, J.M. Lipton // Bone Marrow Failure. - Springer, 2018. - P. 137-152.

80. Hayatghaibi, S. Limited post-observation period in pediatric outpatient ultrasound-guided liver biopsies / S. Hayatghaibi, D. Ashton, H. Cleveland et al. // Cardiovascular and interventional radiology. - 2017. - V. 40, № 12. - P. 1899-1903.

81. Henninger, B. Practical guide to quantification of hepatic iron with MRI / B. Henninger, J. Alustiza, M. Garbowski et al. // European Radiology. - 2020. - V. 30, № 1. - P. 383-393.

82. Henninger, B. R2* relaxometry for the quantification of hepatic iron overload: biopsy-based calibration and comparison with the literature / B. Henninger, H. Zoller, S. Rauch et al. // RöFo-Fortschritte auf dem Gebiet der Röntgenstrahlen und der bildgebenden Verfahren. - © Georg Thieme Verlag KG, 2015. - V. 187. - P. 472-479.

83. Hernandez, R.J. MR evaluation of liver iron overload. / R.J. Hernandez, S.A. Sarnaik, I. Lande et al. // Journal of computer assisted tomography. - 1988. - V. 12, № 1.

- P. 91-94.

84. Hernando, D. Quantification of liver iron with MRI: state of the art and remaining challenges / D. Hernando, YS. Levin, C.B. Sirlin et al. // Journal of Magnetic Resonance Imaging. - 2014. - V. 40, № 5. - P. 1003-1021.

85. Hollerer, I. Pathophysiological consequences and benefits of HFE mutations: 20 years of research / I. Hollerer, A. Bachmann, M.U. Muckenthaler // haematologica. -2017. - V. 102, № 5. - P. 809-817.

86. idilman, i.S. Different forms of iron accumulation in the liver on MRI / i.S. idilman, D. Akata, M.N. Özmen et al. // Diagnostic and Interventional Radiology. - 2016.

- V. 22, № 1. - P. 22-28.

87. Iolascon, A. Congenital dyserythropoietic anemias / A. Iolascon, I. Andolfo, R. Russo // Blood, The Journal of the American Society of Hematology. - 2020. - V. 136, № 11. - P. 1274-1283.

88. Jaimes, C. Fast, free-breathing and motion-minimized techniques for pediatric body magnetic resonance imaging / C. Jaimes, J.E. Kirsch, M.S. Gee // Pediatric radiology. - 2018. - V. 48, № 9. - P. 1197-1208.

89. Jiang, X. Lower limit of iron quantification using dual-energy CT—a phantom study / X. Jiang, D.E. Hintenlang, R.D. White // Journal of Applied Clinical Medical Physics. - 2021. - V. 22, № 1. - P. 299-307.

90. Jung, J.Y Serum ferritin level is associated with liver steatosis and fibrosis in Korean general population / J.Y Jung, J.-J. Shim, S.K. Park et al. // Hepatology international. - 2019. - V. 13, № 2. - P. 222-233.

91. Kaczorowska-Hac, B. HFE gene mutations and iron status in 100 healthy polish children / B. Kaczorowska-Hac, M. Luszczyk, J. Antosiewicz et al. // Journal of pediatric hematology/oncology. - 2017. - V. 39, № 5. - P. e240-e243.

92. Kanbour, I. Severe liver iron concentrations (LIC) in 24 patients with ß-thalassemia major: correlations with serum ferritin, liver enzymes and endocrine complications / I. Kanbour, P. Chandra, A. Soliman et al. // Mediterranean journal of hematology and infectious diseases. - 2018. - V. 10, № 1. - P. 1-8.

93. Katsarou, M.-S. Hemochromatosis: Hereditary hemochromatosis and HFE gene /

M.-S. Katsarou, M. Papasavva, R. Latsi et al. // Vitamins and hormones. - Elsevier, 2019.

- V. 110. - P. 201-222.

94. Kattamis, A. Changing patterns in the epidemiology of ß-thalassemia / A. Kattamis, G.L. Forni, Y Aydinok et al. // European Journal of Haematology. - 2020. -V. 105, № 6. - P. 692-703.

95. Kawabata, H. The mechanisms of systemic iron homeostasis and etiology, diagnosis, and treatment of hereditary hemochromatosis / H. Kawabata // International journal of hematology. - 2018. - V. 107, № 1. - P. 31-43.

96. Kawabata, H. Transferrin and transferrin receptors update / H. Kawabata // Free Radical Biology and Medicine. - 2019. - V. 133. - P. 46-54.

97. Kell, D.B. Serum ferritin is an important inflammatory disease marker, as it is mainly a leakage product from damaged cells / D.B. Kell, E. Pretorius // Metallomics. -2014. - V. 6, № 4. - P. 748-773.

98. Khan, A. Ferritin is a marker of inflammation rather than iron deficiency in overweight and obese people / A. Khan, W.M. Khan, M. Ayub et al. // Journal of obesity.

- 2016. - V. 2016. - P. 7.

99. Kim, S.M. Male Hypogonadism and Liver Disease / S.M. Kim, S. Yalamanchi, A.S. Dobs // Male Hypogonadism. - Springer, 2017. - P. 219-234.

100. Kolnagou, A. New targeted therapies and diagnostic methods for iron overload diseases / A. Kolnagou, C.N. Kontoghiorghe, G.J. Kontoghiorghes // Front. Biosci. -2018. - V. 10. - P. 1-20.

101. Koperdanova, M. Interpreting raised serum ferritin levels / M. Koperdanova, J.O. Cullis // bmj. - 2015. - V. 351. - P. h3692.

102. Kowdley, K. V. ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis / K. V Kowdley, K.E. Brown, J. Ahn et al. // American Journal of Gastroenterology. - 2019.

- V. 114, № 8. - P. 1202-1218.

103. Koyama, S. Serum ferritin level is a prognostic marker in patients with peripheral T-cell lymphoma / S. Koyama, S. Fujisawa, R. Watanabe et al. // International journal of laboratory hematology. - 2017. - V. 39, № 1. - P. 112-117.

104. Krafft, A.J. Quantitative ultrashort echo time imaging for assessment of massive

iron overload at 1.5 and 3 Tesla / A.J. Krafft, R.B. Loeffler, R. Song et al. // Magnetic resonance in medicine. - 2017. - V. 78, № 5. - P. 1839-1851.

105. Kritsaneepaiboon, S. The relationship between myocardial and hepatic T2 and T2* at 1.5 T and 3T MRI in normal and iron-overloaded patients / S. Kritsaneepaiboon, N. Ina, T. Chotsampancharoen et al. // Acta Radiologica. - 2018. - V. 59, №2 3. - P. 355-362.

106. La, A. Mobilization of iron from ferritin: new steps and details / A. La, T. Nguyen, K. Tran et al. // Metallomics. - 2018. - V. 10, № 1. - P. 154-168.

107. Labranche, R. Liver iron quantification with MR imaging: a primer for radiologists / R. Labranche, G. Gilbert, M. Cerny et al. // Radiographics. - 2018. - V. 38, № 2. -P. 392-412.

108. Lal, A. Iron in health and disease: an update / A. Lal // The Indian Journal of Pediatrics. - 2020. - V. 87, № 1. - P. 58-65.

109. Lal, A. Trends in Iron Overload over Past Two Decades: Results from the Natural History of Iron Burden Study with the SQUID Biosusceptometer / A. Lal, R. Fischer, E. Vichinsky et al. - American Society of Hematology Washington, DC, 2019. - P. 961.

110. Lee, J.-S. A novel ALAS2 mutation resulting in variable phenotypes and pyridoxine response in a family with X-linked sideroblastic anemia / J.-S. Lee, J. Gu, H.J. Yoo et al. // Annals of Clinical & Laboratory Science. - 2017. - V. 47, №№ 3. - P. 319-322.

111. Leung, J.C.-F. Invasive and non-invasive assessment of portal hypertension / J.C.-F. Leung, T.C.-W. Loong, J. Pang et al. // Hepatology international. - 2018. - V. 12, № 1.

- P. 44-55.

112. Li, C.-X. Clinicopathological diagnosis and treatment of juvenile hemochromatosis / C.-X. Li, L. Zhang, P. Wang et al. // Chinese medical journal. - 2019.

- V. 132, № 24. - P. 3018-3020.

113. Li, Y Regulation of Iron Homeostasis and Related Diseases / Y Li, X. Huang, J. Wang et al. // Mediators of Inflammation. - 2020. - V. 2020. - P. 11.

114. Liljeholm, M. Congenital dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused by a mutation in kinesin family member, KIF23. / M. Liljeholm, A.F. Irvine, A.L. Vikberg et al. // Blood. - 2013. - V. 121, № 23. - P. 4791-4799.

115. Long, Z. Congenital sideroblastic anemia: advances in gene mutations and

pathophysiology / Z. Long, H. Li, Y Du et al. // Gene. - 2018. - V. 668. - P. 182-189.

116. Longo, D.L. Aplastic Anemia / D.L. Longo, P. Silberstein, T. Huyck // N Engl J Med. - 2018. - V. 379. - P. 1643-1656.

117. Luo, X.F. Dual-energy CT for patients suspected of having liver iron overload: can virtual iron content imaging accurately quantify liver iron content? / X.F. Luo, X.Q. Xie, S. Cheng et al. // Radiology. - 2015. - V. 277, № 1. - P. 95-103.

118. Luzzatto, L. Advances in understanding the pathogenesis of acquired aplastic anaemia / L. Luzzatto, A.M. Risitano // British journal of haematology. - 2018. - V. 182, № 6. - P. 758-776.

119. Mangaonkar, A.A. Treatment of acquired sideroblastic anemias / A.A. Mangaonkar, M.M. Patnaik // Hematology/Oncology Clinics. - 2020. - V. 34, № 2. -P. 401-420.

120. Martinez, G. V. Introduction to MRI physics / G. V Martinez // Preclinical MRI. -Springer, 2018. - P. 3-19.

121. Medinger, M. Pathogenesis of acquired aplastic anemia and the role of the bone marrow microenvironment / M. Medinger, B. Drexler, C. Lengerke et al. // Frontiers in oncology. - 2018. - V. 8. - P. 587.

122. Menacho, K. T2* Mapping Techniques: Iron Overload Assessment and Other Potential Clinical Applications / K. Menacho, A. Abdel-Gadir, J.C. Moon et al. // Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America. - 2019. - V. 27, № 3. - P. 439451.

123. Mettananda, S. Molecular basis and genetic modifiers of thalassemia / S. Mettananda, D.R. Higgs // Hematology/Oncology Clinics. - 2018. - V. 32, № 2. - P. 177191.

124. Meznarich, J.A. Fetal presentation of congenital dyserythropoietic anemia type 1 with novel compound heterozygous CDAN1 mutations / J.A. Meznarich, L. Draper, R.D. Christensen et al. // Blood Cells, Molecules, and Diseases. - 2018. - V. 71. - P. 63-66.

125. Mohammed, B.A.B. Refractory Anemia / B.A.B. Mohammed // Clinical Research in Hematology. - 2019. - V. 2, № 1. - P. 1-2.

126. Moreno-Carralero, M. Clinical and genetic features of congenital

dyserythropoietic anemia (CDA) / M. Moreno-Carralero, S. Horta-Herrera, M. Morado-Arias et al. // European journal of haematology. - 2018. - V. 101, № 3. - P. 368-378.

127. Murphree, C.R. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis / C.R. Murphree, N.N. Nguyen, V. Raghunathan et al. // Vox Sanguinis. - 2020. - V. 115, № 4.

- P. 255-262.

128. Musallam, K.M. Elevated liver iron concentration is a marker of increased morbidity in patients with ß thalassemia intermedia / K.M. Musallam, M.D. Cappellini, J.C. Wood et al. // Haematologica. - 2011. - V. 96, № 11. - P. 1605-1612.

129. Nazarova, E.E. Free-breathing T2* mapping for MR myocardial iron assessment at 3 T / E.E. Nazarova, G. V Tereshchenko, D.A. Kupriyanov et al. // European radiology experimental. - 2020. - V. 4. - P. 1-9.

130. Needs, T. Beta thalassemia / T. Needs, L.F. Gonzalez-Mosquera, D.T. Lynch — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK531481/#article-30017.s2 (дата обращения: 10.04.2021). - Текст: электронный.

131. Noemia, L.M. Ferritin: Could be a Health Indicator / L.M. Noemia, V.L. Carmen // Journal of Family Medicine and Disease Prevention. - 2018. - V. 4, № 2. - P. 1-8.

132. Origa, R. ß-Thalassemia / R. Origa // Genetics in Medicine. - 2017. - V. 19, № 6.

- P. 609.

133. Paisant, A. Assessment of liver iron overload by 3 T MRI / A. Paisant, A. Boulic, E. Bardou-Jacquet et al. // Abdominal Radiology. - 2017. - V. 42, № 6. - P. 1713-1720.

134. Paisant, A. MRI for the measurement of liver iron content, and for the diagnosis and follow-up of iron overload disorders / A. Paisant, G. d'Assignies, E. Bannier et al. // La Presse Médicale. - 2017. - V. 46, № 12. - P. e279-e287.

135. Palmer, W.C. Diagnosis and management of genetic iron overload disorders / W.C. Palmer, P. Vishnu, W. Sanchez et al. // Journal of general internal medicine. - 2018. -V. 33, № 12. - P. 2230-2236.

136. Palmer, W.C. How I approach patients with elevated serum ferritin / W.C. Palmer, H.B. Zaver, H.M. Ghoz // Official journal of the American College of Gastroenterology! ACG. - 2020. - V. 115, № 9. - P. 1353-1355.

137. Paolini, N.A. A ribosomopathy reveals decoding defective ribosomes driving

human dysmorphism / N.A. Paolini, M. Attwood, S.B. Sondalle et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2017. - V. 100, № 3. - P. 506-522.

138. Pickhardt, P.J. Quantification of liver fat content with unenhanced MDCT: phantom and clinical correlation with MRI proton density fat fraction / P.J. Pickhardt, P.M. Graffy, S.B. Reeder et al. // American Journal of Roentgenology. - 2018. - V. 211, № 3. - P. W151-W157.

139. Pietrangelo, A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment / A. Pietrangelo // Haematologica. - 2017. - V. 102, № 12. - P. 1972-1984.

140. Piperno, A. Inherited iron overload disorders / A. Piperno, S. Pelucchi, R. Mariani // Translational gastroenterology and hepatology. - 2020. - V. 5. - P. 25.

141. Poujois, A. Wilson's disease: A 2017 update / A. Poujois, F. Woimant // Clinics and research in hepatology and gastroenterology. - 2018. - V. 42, № 6. - P. 512-520.

142. Powell, L.W. Haemochromatosis / L.W. Powell, R.C. Seckington, Y Deugnier // The Lancet. - 2016. - V. 388, № 10045. - P. 706-716.

143. Puijk, R.S. Percutaneous liver tumour ablation: image guidance, endpoint assessment, and quality control / R.S. Puijk, A.H. Ruarus, H.J. Scheffer et al. // Canadian Association of Radiologists Journal. - 2018. - V. 69, № 1. - P. 51-62.

144. Puliyel, M. Ferritin trends do not predict changes in total body iron in patients with transfusional iron overload / M. Puliyel, R. Sposto, V.A. Berdoukas et al. // American journal of hematology. - 2014. - V. 89, № 4. - P. 391-394.

145. Radford-Smith, D.E. Haemochromatosis: a clinical update for the practising physician / D.E. Radford-Smith, E.E. Powell, L.W. Powell // Internal medicine journal. -2018. - V. 48, № 5. - P. 509-516.

146. Richardson, K.J. Haemochromatosis: Pathophysiology and the red blood cell / K.J. Richardson, A.P. McNamee, M.J. Simmonds // Clinical hemorheology and microcirculation. - 2018. - V. 69, № 1-2. - P. 295-304.

147. Rikos, N. Health status, anxiety, depression, and quality of life of patients with thalassemia / N. Rikos, G.-K. Giannadaki, A. Spontidaki et al. // Journal of Public Health. - 2020. - P. 1-8.

148. Risoluti, R. Update on thalassemia diagnosis: new insights and methods / R.

Risoluti, S. Materazzi, F. Sorrentino et al. // Talanta. - 2018. - V. 183. - P. 216-222.

149. Rombout-Sestrienkova, E. How we manage patients with hereditary haemochromatosis / E. Rombout-Sestrienkova, M.G.J. van Kraaij, G.H. Koek // British journal of haematology. - 2016. - V. 175, № 5. - P. 759-770.

150. Rostoker, G. Signal-intensity-ratio MRI accurately estimates hepatic iron load in hemodialysis patients / G. Rostoker, M. Laroudie, R. Blanc et al. // Heliyon. - 2017. -V. 3, № 1. - P. e00226.

151. Rovó, A. Association of aplastic anaemia and lymphoma: a report from the severe aplastic anaemia working party of the European Society of Blood and Bone Marrow Transplantation / A. Rovó, A. Kulasekararaj, M. Medinger et al. // Br J Haematol. - 2019.

- V. 184, № 2. - P. 294-298.

152. Roy, N.B.A. The pathogenesis, diagnosis and management of congenital dyserythropoietic anaemia type I / N.B.A. Roy, C. Babbs // British journal of haematology. - 2019. - V. 185, № 3. - P. 436-449.

153. Saito, K. Establishment and characterization of in vitro model of X-linked sideroblastic anemia / K. Saito, T. Fujiwara, S. Hatta et al. // Blood. - 2017. - V. 130. -№ Suppl 1. - P. 171.

154. Sakamoto, K.M. Perspective on Diamond-Blackfan anemia: lessons from a rare congenital bone marrow failure syndrome / K.M. Sakamoto, A. Narla // Leukemia. -2018. - V. 32, № 2. - P. 249.

155. Salah, N. Ben. Revisiting beta thalassemia intermedia: past, present, and future prospects / N. Ben Salah, R. Bou-Fakhredin, F. Mellouli et al. // Hematology. - 2017. -V. 22, № 10. - P. 607-616.

156. Saurabh, K. Chronic myeloid leukemia and ferritin levels / K. Saurabh, V.S. Ghalaut, J. Bala // Biomedical and Biotechnology Research Journal (BBRJ). - 2017. -V. 1, № 2. - P. 120.

157. Schneeweiss-Gleixner, M. Impact of HFE gene variants on iron overload, overall survival and leukemia-free survival in myelodysplastic syndromes / M. Schneeweiss-Gleixner, G. Greiner, S. Herndlhofer et al. // American journal of cancer research. - 2021.

- V. 11, № 3. - P. 955-967.

158. Schoettler, M.L. The pathophysiology of acquired aplastic Anemia: current concepts revisited / M.L. Schoettler, D.G. Nathan // Hematology/Oncology Clinics. -2018. - V. 32, № 4. - P. 581-594.

159. Serai, S.D. Retrospective comparison of gradient recalled echo R2* and spin-echo R2 magnetic resonance analysis methods for estimating liver iron content in children and adolescents / S.D. Serai, R.J. Fleck, C.T. Quinn et al. // Pediatric radiology. - 2015. -V. 45, № 11. - P. 1629-1634.

160. Shah, F.T. Challenges of blood transfusions in ß-thalassemia / F.T. Shah, F. Sayani, S. Trompeter et al. // Blood reviews. - 2019. - V. 37. - P. 100588.

161. Sharif, T. Bin. Frequency of HFE gene mutation in iron overload patients / T. Bin Sharif, N. Asif, H. Akhtar et al. // Pakistan Armed Forces Medical Journal. - 2019. -V. 69, № 3. - P. 540-544.

162. Stark, D.D. Nuclear magnetic resonance imaging of experimentally induced liver disease. / D.D. Stark, N.M. Bass, A.A. Moss et al. // Radiology. - 1983. - V. 148, № 3. -P. 743-751.

163. Strahm, B. Favorable outcomes of hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with Diamond-Blackfan anemia / B. Strahm, F. Loewecke, C.M. Niemeyer et al. // Blood advances. - 2020. - V. 4, № 8. - P. 1760-1769.

164. Suthar, K. Relationship between T2* magnetic resonance imaging-derived liver and heart iron content and serum ferritin levels in transfusion-dependent thalassemic children / K. Suthar, V.K. Goyal, P. Sharma et al. // Asian journal of transfusion science.

- 2018. - V. 12, № 1. - P. 69-74.

165. Taibbi, A. Diffuse liver diseases: role of imaging / A. Taibbi, D. Picone, M. Midiri et al. // Seminars in Ultrasound, CT and MRI. - Elsevier, 2018. - V. 39. - P. 193-205.

166. Takyar, V. Complications of percutaneous liver biopsy with Klatskin needles: a 36-year single-centre experience / V. Takyar, O. Etzion, T. Heller et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2017. - V. 45, № 5. - P. 744-753.

167. Tesarova, M. Sideroblastic anemia associated with multisystem mitochondrial disorders / M. Tesarova, A. Vondrackova, H. Stufkova et al. // Pediatric blood & cancer.

- 2019. - V. 66, № 4. - P. e27591.

168. ThomasArrigo, L.K. Ferrihydrite growth and transformation in the presence of ferrous iron and model organic ligands / L.K. ThomasArrigo, R. Kaegi, R. Kretzschmar // Environmental science & technology. - 2019. - V. 53, № 23. - P. 13636-13647.

169. Tipirneni-Sajja, A. Radial ultrashort TE imaging removes the need for breath-holding in hepatic iron overload quantification by R2* MRI / A. Tipirneni-Sajja, A.J. Krafft, M.B. McCarville et al. // American Journal of Roentgenology. - 2017. - V. 209, № 1. - P. 187-194.

170. Tsurusaki, M. Dual-Energy Computed Tomography of the Liver: Uses in Clinical Practices and Applications / M. Tsurusaki, K. Sofue, M. Hori et al. // Diagnostics. - 2021.

- V. 11, № 2. - P. 161.

171. Tubman, V.N. Guidelines Supporting the Use of FerriScan R2-MRI to Measure Liver Iron Concentration / V.N. Tubman // Hematology. - 2015. - V. 37, № 3. - P. e162-e169.

172. Tzankov, A. Aplastic anemia: possible associations with lymphoproliferative neoplasms / A. Tzankov, M. Medinger // International journal of laboratory hematology.

- 2014. - V. 36, № 3. - P. 382-387.

173. Uhrig, M. Susceptibility based multiparametric quantification of liver disease: Non-invasive evaluation of steatosis and iron overload / M. Uhrig, J. Mueller, T. Longerich et al. // Magnetic resonance imaging. - 2019. - V. 63. - P. 114-122.

174. Ulirsch, J.C. The genetic landscape of Diamond-Blackfan anemia / J.C. Ulirsch, J.M. Verboon, S. Kazerounian et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2018.

- V. 103, № 6. - P. 930-947.

175. Vlachos, A. Increased prevalence of congenital heart disease in children with Diamond Blackfan anemia suggests unrecognized Diamond Blackfan anemia as a cause of congenital heart disease in the general population: A report of the Diamond Blackfan anemia registry / A. Vlachos, D.S. Osorio, E. Atsidaftos et al. // Circulation: Genomic and Precision Medicine. - 2018. - V. 11, № 5. - P. e002044.

176. Wahidiyat, P.A. Evaluation of Iron Overload Between Age Groups Using Magnetic Resonance Imaging and Its Correlation with Iron Profile in Transfusion-dependent Thalassemia. / P.A. Wahidiyat, S.D. Iskandar, D. Sekarsari // Acta Medica Indonesiana. -

2018. - V. 50, № 3. - P. 230.

177. Weatherall, D.J. The evolving spectrum of the epidemiology of thalassemia / D.J. Weatherall // Hematology/Oncology Clinics. - 2018. - V. 32, № 2. - P. 165-175.

178. Werner, S. Dual-energy CT for liver iron quantification in patients with haematological disorders / S. Werner, B. Krauss, U. Haberland et al. // European radiology. - 2019. - V. 29, № 6. - P. 2868-2877.

179. Wilschefski, S.C. Inductively coupled plasma mass spectrometry: introduction to analytical aspects / S.C. Wilschefski, M.R. Baxter // The Clinical Biochemist Reviews. -

2019. - V. 40, № 3. - P. 115-133.

180. Wood, J.C. Guidelines for quantifying iron overload / J.C. Wood // Hematology 2014, the American Society of Hematology Education Program Book. - 2014. - V. 2014, № 1. - P. 210-215.

181. Wood, J.C. Use of magnetic resonance imaging to monitor iron overload / J.C. Wood // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2014. - V. 28, № 4. - P. 747764.

182. Zhang, Z. Can signal-to-noise ratio perform as a baseline indicator for medical image quality assessment / Z. Zhang, G. Dai, X. Liang et al. // IEEE Access. - 2018. -V. 6. - P. 11534-11543.

183. Zubkov, M. Basic MRI physics, methods and applications / M. Zubkov // MAGNETIC RESONANCE AND ITS APPLICATIONS. - 2017. - P. 50.