Патогенетическая терапия и иммунологический прогноз миелодиспластического синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Дудина Галина Анатольевна

• Дудина Галина Анатольевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Дудина Галина Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Условные обозначения и сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология, патогенез, клиника, современные методы диагностики и лечения миелодиспластического синдрома

1.1.1. Эпидемиология

1.1.2. Патогенез

1.1.3. Вопросы диагностики МДС

1.1.4. Классификация и прогностические шкалы

1.1.5. Риск-адаптированный подход к лечению МДС

1.2. Посттрансфузионный гемосидероз при МДС низкого и промежуточного риска как предиктор неблагоприятного прогноза

1.2.1. Изменение гомеостаза железа при МДС

1.2.2. Влияние гепсидина на гомеостаз железа

1.2.3. Посттрансфузионный гемосидероз у пациентов с МДС

1.2.4. Влияние перегрузки железом на выживаемость

1.3. Роль оксидативного стресса в патогенезе МДС

1.3.1. Определение оксидативного стресса

1.3.2. Роль свободных радикалов в патогенезе МДС (регуляция апоптоза и пролиферации)

1.3.3. Генерация активных форм кислорода в клетках крови и костного мозга при МДС

1.3.4. Роль свободного железа в развитии оксидативного

стресса при МДС

1.3.5. Окислительное повреждение и модификация ДНК

1.3.6. Изменение антиоксидантного статуса при МДС 56 1.5. Роль ангиогенеза в патогенезе опухолей

1.5.1. Ангиогенез в патофизиологии гемобластозов

1.5.2. Ангиогенные и антиангиогенные факторы в патогенезе МДС

1.5.3. Биомаркеры ангиогенеза как предикторы неблагоприятного прогноза при опухолевых процессах

1.5.4. Влияние иммуномодуляторов и гипометилирующих препаратов на процессы ангиогенеза

1.6. Т-клеточный иммунитет при МДС

1.6.1. Влияние Т-клеточного иммунитета на состояние гемопоэтических клеток

1.6.2. CD4+CD25+FOXP3+ регуляторные клетки в МДС

1.6.3. Иммунологические свойства препарата леналидомид 78 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациентов

2.2. Метод исследования радикал-продуцирующей активности нейтрофилов

2.3. Определение экспрессии генов факторов роста эндотелия сосудов VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D и их рецепторов VEGFR1, VEGFR1s, VEGFR2, VEGFR3 методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР)

2.4. Метод ПЦР в определении Т-клеточного звена

2.5. Статистическая обработка результатов исследования 91 Глава 3. Сравнительная эффективность различных схем гипометилирующей терапии при МДС

3.1. Сравнительная эффективность трех- и пятидневных схем лечения препаратом децитабин у пациентов с МДС

3.2. Клиническая эффективность препарата азацитидин у пациентов с МДС промежуточного 2 и высокого риска прогрессирования в острый лейкоз

3.3. Сравнительная эффективность различных режимов гипометилирующей терапии у пациентов с МДС промежуточного 2 и высокого риска

Глава 4. Диагностика посттрансфузизионного гемосидероза и коррекция гемотрансфузионных осложений у пациентов МДС низкого и промежуточного 1 риска как предикторов общей выживаемости

4.1. Клиническая оценка влияния изменения гемопоэза железа на прогрессию посттрансфузионного гемосидероза

4.2. Алгоритм гемотрансфузионной терапии как предиктор коррекции посттрансфузионных осложнений

Глава 5. Изменение радикал-продуцирующей активности нейтрофилов у гемотрансфузионо зависимых пациентов с МДС в клинической практике и эксперименте

5.1. Снижение радикал-продуцирующей активности нейтрофилов

как предиктор неблагоприятного прогноза прогрессии МДС

5.2. Радикал-продуцирующая активность нейтрофилов как параметр для индивидуального подбора протокола гемотраснфузионной терапии( ГЗТ) при

миелодиспластическом синдроме

Глава 6. Экспрессия генов факторов роста эндотелия сосудов УТХжГ и их рецепторов \EGFR в костном мозге и крови больных миелодиспластическим синдромом (МДС) и у здоровых доноров

6.1. Значение экспрессии генов фатора роста эндотелия сосудов УБОЕ^ и его рецепторов VEGFR1 И VEGFR2 в

диагностике Миелодиспластического синдрома (МДС)

6.2. Изучение экспрессии генов факторов роста эндотелия сосудов VEGF и их рецепторов VEGFR в крови пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) и здоровых

доноров

6.3. Оценка эффективности леналидомида у пациентов с

миелодиспластическим синдромом (МДС) высокого риска,

частично резистентных к гипометилирующей терапии 189 Глава 7. Анализ экспрессии изоформ молекулы FOXP3 регуляторными Т клетками периферической крови при

миелодиспластическом синдроме

Глава 8. Обсуждение полученных результатов и заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

AML(ОМЛ) ANC

BM CMML

CR(-i; -p)

Статус по шкале EGOC

G-CSF

HI

HSCT

Int IPSS

IWG

mCR

МДС

MTD

NCI-CTC

Acute Myeloid Leukemia — острый миелоидный лейкоз

Absolute Neutrophil Count — абсолютное количество нейтрофилов

аутоТСК - аутологичная трансплантация стволовых клеток

Bone Marrow — костный мозг

Chronic Myelomonocytic Leukemia — хронический миеломоноцитарный лейкоз

Complete Response — полный ответ (with Incomplete Peripheral Blood Count Recovery — с неполным восстановлением количества клеток периферической крови; with Incomplete Platelet Recovery — с неполным восстановлением количества тромбоцитов)

Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status — Статус по шкале EGOC (Восточной объединенной онкологической группы)

Granulocyte Colony Stimulating Factor — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

Hematologic Improvement — Гематологическое улучшение

Hematopoietic Stem Cell Transplantation — трансплантация стволовых гемопоэтических клеток

Intermediate — промежуточная

International Prognostic Scoring System — Международная прогностическая балльная система

International Working Group — Международная рабочая группа

Marrow Complete Response — полный ответ костного мозга

Myelodysplastic Syndromes — миелодиспластические синдромы

Maximum Tolerated Dose — максимально переносимая доза

National Cancer Institute Common Terminology Criteria — оценочная шкала общих критериев токсичности

Национального института исследования рака

ORR Overall response rate — частота общего ответа

OS Overall Survival — общая выживаемость

PFS Progression Free Survival — выживаемость, свободная от

прогрессирования

RA Refractory Anemia — рефрактерная анемия

RAEB Refractory Anemia with Excess Blasts (-in Transformation

RARS Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts — рефрактерная

анемия с кольцевыми сидеробластами

RCMD Refractory Cytopenia with Multilineage Dysplasia —

рефрактерная цитопения с множественной дисплазией

PD Progressive Disease — прогрессирование заболевания

PR Partial Response — частичный ответ

SD Stable Disease — стабилизация заболевания

WBC White Blood Cells — лейкоциты

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

Treg Т-регуляторный лимфоцит

TREC Т-рецепторные эксцизионные кольца аллоТСК - аллогенная

трансплантация стволовых клеток

CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocytes antigen 4 - CD152) - цитотоксический Т-

лимфоцит-ассоциированный протеин

CD кластер дифференцировки

ИФА Иммуноферментный анализ

ПЦР Полимеразная цепная реакция

МНПК Мононуклеары периферической крови

МАТ Моноклональные антитела

FOXP fokhead box P3) - внутриклеточный транскрипционный фактор

грфин)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическая терапия и иммунологический прогноз миелодиспластического синдрома»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой гетерогенную группу клональных гематологических опухолей, объединенных общим происхождением из стволовой гемопоэтической клетки [Савченко2015]. МДС характеризуется неэффективным гемопоэзом в результате избыточного апоптоза созревающих гемопоэтических клеток костного мозга ^епаих Р., et а1., 2017). Установлено, что ключевую роль в возникновении патологического клеточного клона при МДС играют драйверные онкогенные мутации и эпигенетические изменения, включающие гиперметилирование ДНК, деметилирование гистонов и корегуляцию транскрипции [Грицаев2017]. Однако, несмотря на прогресс в понимании биологии этого заболевания и разработку методов патогенетической терапии, лечение пациентов с МДС остается нерешенной проблемой. Выбор оптимальной терапии МДС определяется морфологическим вариантом, степенью риска трансформации в ОМЛ, возрастом и общим состоянием пациента. Единственной терапевтической опцией, обладающей курабельным потенциалом при МДС, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) [Greenberg2012]. К сожалению, применение этого метода ограничено рецидивами МДС и большим числом осложнений, непосредственно связанных с процедурой трансплантации, включая острую и хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», что нередко приводит к летальному исходу [Kantarjian2006]. При этом пациенты с МДС в возрасте от 55-60 лет и старше, представляющие собой большую часть популяции, как правило, вообще не рассматриваются в качестве кандидатов для трансплантации. В этих и других случаях, когда проведение алло-ТГСК по каким-то причинам невозможно, в качестве стандарта выступает эпигенетическая терапия, а основными препаратами для нее служат азацитидин (5-азацитидин) и децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин), относящиеся к классу гипометилирующих агентов или ингибиторов фермента ДНК-метилтрансферазы. Вместе с тем, в научных исследованиях показано, что

общая выживаемость при назначении гипометилирующей терапии даже в стандартных случаях не превышает срок 10-17 мес. [Савченко В.Г., Кохно А.В.2012]. Помимо этого, негативное влияние на результаты лечения оказывает развитие резистентности к гипометилирующей терапии. Вопросы адаптации существующих схем к условиям реальной практики в России остаются открытыми. Исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности отдельных схем гипометилирующей терапии, крайне мало.

Клональная прогрессия МДС часто сопровождается ростом потребности в гемотранфузионной заместительной терапии [Cazzola2004], которая также представляет собой сложную и недостаточно изученную проблему, поскольку её результаты даже у пациентов группы «МДС низкого риска» напрямую связаны с возникновением пострансфузионных осложнений, в том числе - с накоплением избыточного количества железа в организме пациента. В качестве косвенного маркера тяжести вторичного гемохроматоза чаще всего применяется оценка концентрации ферритина в сыворотке крови. В ряде исследований было показано, что у «трансфузионнозависимых» пациентов с МДС концентрация ферритина более 1000 нг/мл тесно связана с ограниченной выживаемостью [Malcovatti,2015]. Вместе с тем, скорость увеличения концентрации ферритина не всегда достоверно коррелирует с интенсивностью гемотрансфузионной терапии и развивающейся дисфункцией печеночной и сердечно-сосудистой систем, а анализ работ, посвященных изучению влияния гемотрансфузионной зависимости на качество жизни и общую выживаемость, показывает потребность в пересмотре подходов к проблеме хелаторной терапии у пациентов МДС и поиску новых способов прогностической оценки её эффективности. В качестве предикторов риска синдрома перегрузки железом учёными были предложены оценка полиморфизма гена ЮЪ, активности оксидативного стресса, определение концентрации гепсидина, поиск отдельных аллоантител к мембранным антигенам эритроцита, расчёт индекса коморбидности и т.д. [Gonsalves, 2005]. Однако в клинической практике эти методы остаются невостребованными, и изучение новых подходов к разработке алгоритмов гемотрансфузионной терапии как в начале заболевания,

так и при прогрессировании анемического синдрома представляется крайне актуальным.

В ряде научных исследований было установлено, что МДС относится к гемобластозам с выраженной функциональной компроментацией форменных элементов крови уже в дебюте заболевания с последовательным ухудшением по мере его прогрессирования. Считается, что данный феномен может быть обусловлен в том числе развитием иммунной агрессии с появлением алло- и аутоантител к эритроцитам и тромбоцитам, а также нарушением ангиогенеза. Кроме того, известно, что пролиферация пула бластных клеток и нарушение клеточного состава костного мозга при МДС находится под контролем ряда аутокринных и паракринных сигнальных каскадов, способных в значительной степени модулировать их злокачественный фенотип и приводить к прогрессированию заболевания (Lindsley R., et al., 20ХХ). В качестве регуляторов нормального ангиогенеза и неоангиогенеза при злокачественной трансформации, выступают факторы роста сосудистого эндотелия (VEGF), а их взаимодействие с рецепторами VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3 опосредованно способствует пролиферации малигнизированных клеток при солидных опухолях и гемобластозах (Adams R., et al., 2007). Роль указанных биологических молекул в патогенезе МДС существенна, но исследована недостаточно, а отдельные публикаций в этой области содержит противоречивые данные. Так, A. Aguayo и соавт. (2012) не обнаружили прогностического значения активности экспрессии VEGF-A у пациентов с МДС, но подтвердили ее у больных с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Verstovsek S., et al., (2002) продемонстрировали, что гиперэкспрессия VEGF-A коррелирует с короткой выживаемостью пациентов, как с МДС, так и с ОМЛ, а степень экспрессии рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 не имеет прогностической значимости. Несмотря на указанные противоречия, несомненным остается тот факт, что изменения экспрессии генов ангиогенезих рецепторов имеют принципиальное значение при прогрессии МДС и требуют дальнейших исследований.

В научной литературе также активно обсуждается проблема

иммунологического мониторинга для прогнозирования течения МДС, в том числе путём использования некоторых показателей состояния иммунной системы в качестве прогностических маркеров. Известно, что в патогенезе МДС принимают участие регуляторные Т-клетки (Treg), чем объясняется связь данного заболевания как с аутоиммунными нарушениями (Braun T., et al., 2013), так и с опухолевой трансформацией (Gangat N., et al., 2016). Предполагается, что ослабление функции Т-клеток ведет к нарушению контроля над чрезмерным иммунным ответом и нарушению иммунного противоопухолевого надзора. Этим объясняется тот факт, что в большинстве проведенных исследований плохой прогноз при МДС связывают с повышением количества Treg (Kordasti S.Y., et al., 2007; Hamdi W., et al., 2009; Kahn J.D., et al., 2015). Экспериментальные данные о роли Treg в патогенезе МДС и прогностической силе этого фактора весьма противоречивы и далеки от клинических целей. Проведение исследований в этой области сдерживается сложностью выборки однородных по составу группы пациентов, а также различиями в протоколах подготовки образцов и алгоритмах гейтирования при цитометрическом анализе (Balaian E., et al., 2016), хотя польза дальнейшего изучения Т-клеточного иммунитета при МДС несомненна и является одним из приоритетных научных направлений.

Таким образом, улучшение результатов лечения за счёт совершенствования программ патогенетической терапии гипометилирующими препаратами, увеличение общей выживаемости трансфузионно-зависимых пациентов МДС за счет снижения риска вторичного гемохроматоза и создание прогностических систем для достоверной оценки скорости прогрессирования болезни и вероятного ответа на выбранную терапию в контексте патогенеза заболевания и анализа отдельных аспектов ангиогенеза, оксидативного стресса и Т-клеточного иммунитета представляет собой актуальную проблему клинической гематологии и определяют цели представленного диссертационного исследования.

Цель исследования

Разработка новых эффективных методов диагностики и персонализированной терапии МДС на основании исследования молекулярно-генетических особенностей гемопоэза и иммунологических характеристик периферической крови пациентов.

Задачи исследования:

1. Разработать алгоритм патогенетического лечения на основе различных схем гипометилирующей терапии с использованием прогностических факторов и с учетом индекса коморбидности при разных вариантах течения МДС.

2. Разработать адекватные методы профилактики посттрансфузионного гемосидероза у гемотрансфузионно зависимых больных с МДС, не нуждающихся в проведении гипометилирующей и цитостатической терапии на основе анализа маркеров обмена железа.

3. С помощью метода кинетической хемилюминесценции с двухстадийной стимуляцией уточнить роль радикал-продуцирующей активности нейтрофилов в патогенезе МДС и влияние оксидативного стресса на функциональные возможности нейтрофилов на фоне выполнения различных протоколов гемотрансфузионой терапии.

4. Определить роль и место сигнальной системы VEGF - VEGFR, отвечающей за трансляцию ангиогеннных и пропролиферативных сигналов прогрессии опухолевых клеток в патогенезе МДС и на основе этого предложить новую схему иммуномодулирующей терапии леналидомидом у пациентов МДС без делеции 5 q хромосомы.

5. Изучить роль Трег клеток в иммуногенезе МДС с учетом вариантов прогрессии заболевания. Исследовать процессы изменения Т-клеточного иммунитета при различных вариантах МДС с анализом количества Treg лимфоцитов и уровня экспрессии изоформ молекулы FOXP3 как возможных дифференцированных маркеров диагностики МДС.

Новизна исследования

Клиническая часть работы основана на исследованиях, в которых поэтапно решались задачи, поставленные в диссертации. Несмотря на многочисленные зарубежные и российские публикации, оценивающие различные варианты патогенетического лечения МДС, впервые проведена сравнительная оценка эффективности различных схем лечения гипометилирующими препаратами в

реальных условиях практического здравоохранения. В данном исследовании также модернизированы методы лечения пациентов низкого и промежуточного 1риска прогрессирования МДС. Сформулирована новая концепция алгоритма гемотрансфузионной терапии, обеспечивающая снижение риска развития синдрома перегрузки железом и клеточного функционального дисбаланса.

С помощью оригинальных исследований обновлена и переформулирована идея влияния оксидативного стресса на функциональную активность нейтрофилов при МДС. Получены новые экспериментальные и клинические данные влияния различных гемотраснфузионных сред на формирование дисфункциональных изменений нейтрофилов.

Впервые изучены роль и место сигнальной системы VEGF - VEGFR в патогенезе различных вариантов МДС. На основе проведенного исследования предложена новая схема иммуномодулирующей терапии леналидомидом у пациентов МДС без делеции 5 q хромосомы.

Глава диссертации, посвященная иммунологическому мониторингу, выполнена в рамках научно-исследовательской работы, одобренной Департаментом Здравоохранения Москвы «Научное обеспечение медицинской помощи» подрубрика «Совершенствование методов диагностики и лечения гемобластозов» 2017-2019 гг.Получены новые данные о численности Трег и уровне экспрессии изоформ молекулы FOXP3 в периферической крови при МДСс учетом вариантов прогрессии заболевания, в том числе у первичных и гемотрансфузионнозависимых пациентов, что указывает на участие Трег в патогенезе МДС.

По результатам работы получен Патент на изобретение: от 20.03.18 по заявке № 2017129994 «Способ диагностики миелодиспластического синдрома»

Практическая значимость работы

На основании клинического исследования, включающего 225 пациентов с МДС, разработаны рекомендации по применению трехдневной и пятидневной схем лечения децитабином и азацитидином с учётом кумулятивной активности препаратов. Также разработаны практические рекомендации по установлению показаний для гипометилирующей терапии с уточнением роли варианта заболевания, индекса коморбидности и возраста пациента на прогноз эффективности терапии. Полученные результаты помогают оптимизировать программы гипометилирующей терапии для пациентов моложе 60 лет перед проведением трансплантации стволовых клеток и для лечения пожилых пациентов с высоким индексом коморбидности, не являющихся кандидатами на аллогенную трансплантацию стволовых кроветворных клеток.

Разработанные новые подходы к лечению пациентов МДС с разной степенью риска прогрессирования в острый лейкоз используются в отделении гематологии Московского клинического научно-практического центра имени А.С.Логинова и гематологических отделениях России. Разработаны новые алгоритмы гемотрансфузионной терапии, которые позволяют добиться оптимизации терапии у больных с МДС низкого риска. Использование в практическом здравоохранении результатов данной работы обеспечивает сокращение госпитализаций таких пациентов для проведения гемотрансфузионной и симптоматической терапии при значительном улучшении качества жизни за счет снижения интенсивности посттрансфузионного гемосидероза.

Показатели радикал-продуцирующей активности нейтрофилов, оцененные методом активированной хемилюминесценции, могут быть использованы в качестве диагностических маркеров при определении тактики лечения (интенсивности гемотрансфузионной терапии и/или гипометилирующей терапии).

Разработанные методы прогнозирования прогрессирования МДС в острый лейкоз на основании изучения генов VEGFR-зависимой сигнальной системы являются абсолютно новым маркером в диагностике прогнозирования МДС, а

также позволяют обосновать расширение показаний иммуномодулирующей терапии леналидомидом у пациентов МДС без делеции 5 q хромосомы. Полученные оригинальные данные по количеству Трег в периферической крови и уровню экспрессии изоформ молекулыFOXP3 при различных вариантах МДС помимо вклада в понимание патогенеза заболевания также имеют практическое значение, поскольку позволяют клиницистам обратить внимание на выраженность нарушений Т-клеточного иммунитета, обусловленного как природой заболевания, так и дальнейшей терапией, и оптимизировать лечение с учетом новой научной полученной информации.

Автор диссертационной работы является соавтором «Методических рекомендаций по диагностике и лечению МДС для клиницистов России», опубликованных в 2016 году.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная оригинальная программа гипометилирующей терапии, основанная на сравнительной эффективности различных схем введения препаратов децитабин и азацитидин, обладает высокой непосредственной и отдаленной результативностью, снижением токсичности и может применяться при широком спектре клинических проявлений у пациентов с МДС различных возрастных групп.

2. Применение обновленной концепции лечения МДС низкого риска, осложненного синдромом перегрузки железом на фоне гемотрансфузионной терапии, при оценке роли гепсидина, повышения уровня ферритина в патогенезе этого осложнения, позволяет достичь более высокого эффекта хелаторной терапии и восполнять гемотрансфузионную потребность с учетом клинических и лабораторных особенностей каждого конкретного случая.

3. Количественные показатели радикал-продуцирующей активности нейтрофилов могут быть использованы как дополнительный предиктор осложнений МДС и его прогрессии, а также для подбора индивидуальной гемотрансфузионной терапии.

4. Изменение количественных показателей экспрессии генов УБОБ-системы и их рецепторов может быть использовано в качестве новых диагностических и прогностических маркеров у пациентов c различными вариантами МДС. На основе проведенного исследования предлагается новая схема иммуномодулирующей терапии леналидомидом у пациентов МДС без делеции 5 q хромосомы.

5. Т-клеточная система иммунитета при МДС, независимо от степени риска и предлеченности характеризуется снижением количества Трег, а до начала лечения - и увеличением уровня экспрессии целой молекулы FOXP3, что свидетельствует о наличии изменения профиля Трег у первичных пациентов, объясняет высокую вероятность аутоиммунных нарушений при данном заболевании и требует учета при разработке новых протоколов лечения МДС.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОГО

СИНДРОМА

Миелодиспластические синдромы (МДС) - гетерогенная группа клональных гематологических опухолей, объединяемых общим происхождением из стволовой гемопоэтической клетки и характеризующихся неэффективным кроветворением в результате избыточного апоптоза созревающих гемопоэтических клеток костного мозга. Ключевую роль в возникновении патологического клона клеток при МДС играют эпигенетические изменения [101]. МДС характеризуется гетерогенными клиническими проявлениями с развитием мультилинейной дисплазии, неэффективного гемопоэза и последующей трансформацией в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) [3,21,77].

Без лечения выживаемость больных составляет в среднем 0,4 года для больных с высоким риском прогрессирования и 5,7 лет при низком риске. Срок до перехода в ОМЛ у 25% больных этих групп составляет соответственно 0,2 и 9,4 года [8]. Пациенты обычно умирают от осложнений, в частности, от гипоксемии, инфекции, тяжелого кровотечения вследствие цитопении или от прогрессирования до ОМЛ [20]. Согласно данным литературы, более 60% пациентов с МДС погибают в течение первых трех лет с момента постановки диагноза. Трансформация в ОМЛ, происходящая у 30% пациентов в течение первого года с момента постановки диагноза, приводит к смерти 80% больных [16,28].

1.1.1. Эпидемиология

По данным регистра SEER заболеваемость МДС в США в 2010 году составляла 3,4 новых случая на 100000 населения [261,274,317], в Нидерландах -2,3 и 2,8 случая на 100000 населения в 2001-2005 и 2006-2010 годах соответственно с максимальной частотой у лиц >80 лет - 32,1 случая [98]. Сведения по эпидемиологии МДС в целом по России отсутствуют. В Москве в 2010 году МДС был впервые диагностирован у 201 пациента и заболеваемость

составила 2,0 случая на 100000 населения. Медиана возраста - 71,5 (разброс 23,993,7) года. Максимальная заболеваемость зарегистрирована среди лиц пожилого и старческого возраста - 10,6 (75-79 лет) и 10,3 (80-85 лет) случая на 100000 населения соответствующего возраста [276].

1.1.2. Патогенез

Большой вклад в понимание патогенеза и объединение вариантов МДС внесла эпигеномная концепция, описывающая роль гиперметилирования ДНК и нарушения ацетилирования гистонов в выключении функции генов-онкосупрессоров [2]. Воздействие химических факторов окружающей среды, таких как бензол, инсектициды и пестициды, могут способствовать развитию МДС. Следует отметить, что у пациентов с развитием МДС на фоне противоопухолевого лечения (приблизительно 15-20% случаев) генетическое повреждение возникает после перенесенного радиационного облучения и/или химиотерапии [272,304]. В последние годы существенно расширилось понимание молекулярных нарушений при МДС. Типичные (повторяющиеся) мутации, идентифицированные в ряде генов, уже достаточно изучены. Метилирование генов-онкосупрессоров рассматривают как один из ключевых механизмов развития МДС. К настоящему времени приблизительно у 90% пациентов с МДС удается обнаружить как минимум одну мутацию указанных генов [11,40,43,302].

МДС обычно диагностируется у пожилых людей при обследовании по поводу необъяснимых периферических цитопений. Предполагается, что генетические повреждения, накапливающиеся с возрастом, приводят к разрегуляции некоторых клеточных процессов, включая:

• Эпигенетическую регуляцию — ТЕТ2, ГОН1 и 2, DNMT3, ASXL1 и EZH2,

• Процессы сплайсинга РНК — SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2,

• Ответ на повреждение ДНК — TP53 [305]

• Тирозин-киназный путь передачи сигналов- JAK2, RUNX1, KRAS, NRAS, BRAF, FLT3 [11,117,292].

С помощью секвенирования нового поколения было показано, что повторные соматические мутации наблюдаются более чем у 90% пациентов с МДС, при этом количество мутаций является независимым прогностическим фактором [213,289]. Следует отметить, что эти мутации могут возникать приблизительно у 10% здоровых людей, хотя и с меньшим количеством аллельных нарушений. Эти повторно мутирующие гены участвуют в эпигенетической регуляции (TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1, IDH2), сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2), восстановлении поврежденных ДНК (TP53), транскрипционном регулировании (RUNX1, BCOR, ETV6), передаче сигналов (CBL, NRAS, JAK2) и в когезиновом комплексе (STAG2). Клиническое значение при МДС имеют мутации генов DNMT3A, TET2, 1DH1/2, ASXL1, EZH2 [62,283,284,285,286,287,288,].

Роль ДНК метилтрансфераз (DNMT3A и DNMT3B) заключается в присоединении метильной группы к цитозиновому концу ДНК в положении 5 в конце динуклеотидов CG. Мутации DNMT3A возникают у приблизительно 10% пациентов с МДС, при этом наиболее распространена мутация R882 (40-60%), стимулирующая фермент, отвечающий за гиперметилирование ДНК. После лечения ингибиторами DNMT (5-азацитидин, децитабин) общий уровень метилирования становится сходным с таковым DNMT3A в ДНК дикого типа [212,289].

Группа ферментов TET (TET1, TET2, TET3) окисляют 5-метилцитозин до 5-гидроксиметилцитозина в а-кетоглутарат-зависимой ферментативной реакции. Мутации TET2 с утратой функции влияют на его каталитическую активность, что приводит к накоплению 5-метилцитозина. Сведения о том, приводят ли мутации ТЕТ2 к гиперметилированию ДНК, противоречивы [43,199,214]. Тем не менее было доказано, что мутация TET2 позволяет прогнозировать ответ на терапию ингибиторами DNMT при МДС [44,163].

Наличие мутации 1DH1/2 приводит к выработке 2-гидроксиглутуарата, который по структуре схож с а-кетоглутаратом, и, следовательно, осуществляет

конкурирующее подавление а-кетоглутарат-зависимых ферментативных процессов. К таковым относится подавление обоих ферментов TET и а-кетоглутарат-зависимой группы JMJC-содержащих деметилазы гистонов. Известные в настоящее время мутации 1DH затрагивают 4-й экзон и повреждают

три специфические аргининовых остатка: R132 (IDH1), R172 (IDH2), и R140 (IDH2) [45].

В исследовании, проведенном Bejar и соавторами, мутации EZH2, RUNX1, TP53, и ASXL1 были связаны со снижением общей выживаемости вне зависимости от LR-MDAS [49]. Однако только мутации EZH2 в этом исследовании сохраняли прогностическую значимость в мультивариантном анализе. Впоследствии, когда статус мутации EZH2 совмещали с LR-PSS, было выявлено, что у 29% пациентов с МДС в группе с низким риском отмечался прогноз "хуже, чем ожидалось". В другом исследовании перед трансплантацией был проведен молекулярный анализ и мутации TP53, TET2 и DNMT3A были определены в качестве неблагоприятных прогностических факторов после трансплантации [50,51,96].

Согласно результатам работы российских исследователей, при уточнении ассоциации статуса метилирования генов SOX7, p15INK4b, SFRP1, SFRP4 и SFRP5 с отдельными клинико-гематологическими показателями и общей выживаемостью аберрантное метилирование одного и более генов было обнаружено у 43 (93,5%) больных. С наибольшей частотой выявлялось метилирование генов SOX7 (84,8 % больных), SFRP1 (71,7% больных) и p15INK4b (54,3% больных). Метилирование гена SFRP5 было более частой находкой у больных рефрактерной анемией с избытком бластов (РАИБ): 43,5% против 13,0%. У больных без бластоза чаще выявлялись случаи с 0-1 метилированным геном: 26,1 % против 8,7 % у больных РАИБ. Авторами сделано заключение об увеличении объема эпигенетических нарушений по мере прогрессии МДС с повышением числа генов с аберрантным метилированием, в частности, гена SFRP [11,15].

Таким образом, понимание генетических процессов при МДС создает широчайшие возможности для совершенствования методов диагностики и создания инновационной таргентной терапии. Мониторинг остаточной болезни и изучение индикаторов резистентности необходим для поиска прогностических факторов и поиска новых лечебных подходов [241].

1.1.3. Вопросы диагностики МДС Морфологическая диагностика

В настоящее время диагноз основывается на наличии стойкой (> 6 мес.) и выраженной цитопении, выражающейся в снижении уровня гемоглобина < 10 г/дл, абсолютного числа нейтрофилов < 1,8 х 109/л и/или количества тромбоцитов < 100 х 109/л, признаках дисплазии костного мозга, характерных цитогенетических изменений бластных клеток при отсутствии других гематологических и негематологический заболеваний, которые могут объяснять указанные цитопении [93,216]. Характерные находки, выявляемые в периферической крови пациентов МДС, включают макроцитарную анемию, ретикулоцитопению, нейтропению с гипосегментированными нейтрофилами (псевдосиндром Пелджера-Хьюэта), циркулирующие незрелые миелоциты, в том числе миелобласты и тромбоцитопению. Применяемый подход к диагностике несовершенен, так как наличие цитопении, дисплазии, кольцевидных сидеробластов костного вещества (RS), повышение количества миелобластов или хромосомные аномалии не являются специфичными для МДС и часто наблюдаются у здоровых людей, а также у пациентов с доброкачественными заболеваниями, например, с В12-дефицитной анемией [20]. RS могут наблюдаться при алкоголизме, недостатке меди, избытке цинка, а также при редкой врожденной Х-сцепленной рецессивной сидеробластной анемии. Таким образом, рекомендуется провести тщательный сбор анамнеза и общий осмотр и исключить другие заболевания, способные вызвать панцитопению и протекать в схожей с МДС форме, в частности, витамин В12/фолиеводефицитную анемию и недостаточность меди [77,198].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Дудина Галина Анатольевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Бабаева Т.Н., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б. и др. Формирование избытка железа в группах с миелодиспластическим синдромом промежуточного 1 и низкого риска Гематология и трансфузиология Материалы 4 Конгресса гематологов России -2018- Том63 Приложение №1 с.42.

2. Голенков А.К..Дудина Г.А. и др. Клиническая эффективность дакогена при миелодиспластическом синдроме Онкогематология №4-2008 - с.36-39.

3. Глузман Д.Ф., Скляренко Л.М., Иванивская Т.С., и др Новое в классфикации ВОЗ миелоидных новообразований и острых лейкозов ( персмотр 2016) Онкология -2016- 18(3) с. 184-191.

4. Грицаев С.В., Зотова И.И., Кострома И.И., и др. Миелодиспластический синдром и хелаторная терапия. Фарматека. -2011-;17(230) с. 48-52.

5. Грицаев С.В., АбдулкадыровК.М., Шихбабаева Д.И. Место хелаторной терапии в лечении больных миелодиспластическим синдромом (Обзор литературы). Вестник гематологии -2009-; №3: с.45-53.

6. Грицаев С.В., АбдулкадыровК.М.,Шихбабаева Д.И. Миелодиспластический синдром (МДС) и перегрузка железом (результаты скринингового обследования 289 больных ёепоуо МДС).Фарматека -2010-; № 10: с.60-67.

7. Губина М, Гиндина Т, Мамаев Н., и соавт Влияние цитогенетических аномалий в пяти прогностических группах на результаты алло-ТГСК у больных с миелодиспластическими синдромами Клеточная терапия Т6 №3-2017- с. 44.

8. Зельцер А. Н., Морданов С. В., Снежко И. В., Шатохин Ю. В. Миелодиспластический синдром : трудности и успехи диагностики.Журнал фундаментальной медицины и биологии -2017-№1 с.27-36.

9. Калитин Н.Н., Буравцова И.В. Дифференциальная экспрессия изоформ р2 и р4 гена рецептора ретиноевой кислоты ЯЛЯр в качестве возможного прогностического фактора при множественной миеломе. Вопросы онкологии. -2015-;61(6): с.945-948.

10. Калитин Н.И., Дудина Г.А., Семочкин С.В., Карамышева А.Ф. Анализ экспрессии генов VEGGF-A VEDFR1 VEDFR2 у пациентов с миелодиспластическим синдромом Терапевтический архив том 89 №7 2017 с. 3945.

11. Костормина И.И., Грицаев С.В., Карягина Е.В. и соавт., Гематологическое улучшение - вариант благоприятного противоопухолевого ответа на лечение азацитидином при острых миелоидных лейкозах и миелодиспластических синдромах. Клин. онкогематол. 2015; 8(4): с.413-419.

12. ЛевинаА.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В и др.Гепсидин как регулятор гомеостаза железаПедиатрия-2008-/Том 87/№1 с.67-74

13. ЛукинаЕ.А., А.В.Деженкова Метаболизм железа в норме и патологии Клиническая онкогематология -2015- №8(4) с.355-361.

14. Лукина Е.А., Цветаева Н.В., Сметанина Н.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению вторичной перегрузки железом -2014- с-1-17

15. Мамаев Н.Н., Горбунова А.В. , Гиндина ТЛ., Морозова Е.С., и соавт Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при миелодиспластических синдромах и клиническое значение гиперэкспрессии гена WT Клин. онкогематол. -2014-; 7(4): с.551-563.

16. Овечкина В.Н., Бондаренко С.Н., Морозова Е.В. и соавт., Острый миелобластный лейкоз и миелодиспластический синдром: применение азацитидина с профилактической и превентивной целью после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология -2017-; 10 (1): с.45-51.

17. Савченко В.Г., Абдулкадыров К.М., Масчан А.А., Сметанина Н.С., Голенков А.К.Открытое многоцентровое исследование деферазирокса в лечении посттрансфузионной перегрузки железом у пациентов с миелодиспластическими синдромами, талассемией и другими формами анемий Гематология и трансфузиология №4 -2015- с.33-42.

18. Савченко В.Г.,Паровичникова Е.Н.,Кохно А.В., и др Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению миелодиспластических синдромов взрослых(2015г.) Гематология и трансфузиология №1.-2016- с. 1-32.

19. Рукавицын О.А., Зенина М.Н. и др Монография Анемии Геотар-Медиа -2018- с. 1- 256

20. Френкель М.А., А. Д. Ширин Клиническая Онкогематология Том 3 • Номер 3 • июль - сентябрь 2010 с. 243-251

21. Ширин А.Д., Баранова О.Ю. Гипометилирующие препараты в онкогематологии. Клиническая онкогематология. 2016;9(4):369-82. -2016-с.369-382.

22. Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nature Reviews Molecular Cell Biology. -2007-;8(6):c.464-478.

23. Ades L, Recher C, Stamatoullas A, et al. A Phase I-II Study Of The Efficacy and Safety Of Lenalidomide (LEN) Combined To Azacitidine (AZA) In Higher Risk MDS and AML With Del 5q - A Study By The Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM) [abstract]. Proceedings of the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) -2013-;.December 7-10; New Orleans, LA, USA: Abstract #2750.

24. Aguayo A, Kantarjian H, Estey E, Giles F, Verstovsek S, Manshouri T, Gidel C, O'Brien S, Keating M, Albitar M. Plasma vascular endothelial growth factor levels have prognostic significance in patients with acute myeloid leukemia but not in patients with myelodysplastic syndromes. Cancer. -2002-;95(9):c.1923-1930.

25. Aguayo A. The role of angiogenesis in the biology and therapy of myelodysplastic syndromes //Current hematology reports. - 2004. - T. 3. - №. 3. - c. 184-191.

26. Aguayo A., M Armillas-Canseco F., Martínez-Baños D. Antiangiogenesis in myelodysplastic syndrome //Current cancer drug targets. - 2011. - T. 11. - №. 9. - c. 1044-1052.

27. Al Ustwani, O., Francis, J., Wallace, P.K., Ambrus Jr., J., Wetzler, M. Treating myelodysplastic syndrome improves an accompanying autoimmune disease along with a reduction in regulatory T-cells.-2011- Leuk. Res. 35.

28. Al-Ameri A., Cherry M., Garcia-Manero G., Quintás-Cardama A. Standard therapy for patients with myelodysplastic syndromes. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11(4):c.303-313.

29. Albitar M. Angiogenesis in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome //Acta haematologica. - 2001. - T. 106. - №. 4. - c. 170-176.

30. Amin, H.M., Jilani, I., Estey, E.H., et al., Increased apoptosis in bone marrow B lymphocytes but not T lymphocytes in myelodysplastic syndrome.-2003-Blood 102, c.1866-1868.

31. Anderson, L.A., Pfeiffer, R.M., Landgren, O., Gadalla, S., Berndt, S.I., Engels, E.A., Risks of myeloid malignancies in patients with autoimmune conditions.-2009- Br. J. Cancer 100, c.822-828.

32. Andrews N.C. Disorders of Iron Metabolism. N Engl J Med. 341:-2000-c.1986-1995.

33. Angelucci E., Cianciulli P., Finelli C. et al Unraveling the mechanisms behind iron overload and ineffective hematopoiesis in myelodysplastic syndromes // Leuk Res. - 2017. - T. 62. - c. 108-115.

34. Angelucci E., Santini V., Di Tucci A.A., Quaresmini G, Finelli C., Volpe A., et al. Deferasirox for transfusion-dependent patients with myelodysplastic syndromes: safety, efficacy, and beyond (GIMEMA MDS0306 Trial). European Journal of Haematology. -2014-; 92 (6), c.527-536.

35. Almeidaa A,, Fenauxb F,Listc A, Razad A, Uwe Platzbeckere,Santini V Recent advances in the treatment of lower-risk non-del(5q)myelodysplastic syndromes (MDS) Leukemia Research 52 -2017- c.50-57

36. Appay V, Dunbar PR, Callan M, et al. Memory CD8+ T cells vary in differentiation phenotype in different persistent virus infections. Nat Med -2002-;8: c.379-385.

37. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia // Blood. -2016-. Vol. 127(3). c. 2391-2405.

38. Attie KM, Allison MJ, McClure T, et al. A phase 1 study of ACE- 536, a regulator of erythroid differentiation, in healthy volunteers. Am J Hematol. -2014-;89(7):c.766-770.

39. Balaian E., Schuster C., Schönefeldt C., Germing U., Haase D., Tuve S., Ordemann R., Ehninger G., Bornhäuser M., Oelschlaegel U., Mohr B., von Bonin M., Platzbecker U., Wermke M. Selective expansion of regulatory T cells during lenalidomide treatment of myelodysplastic syndrome with isolated deletion 5q. Ann. Hematol. -2016-; 95 (11): c. 1805-10/

40. Bally C, Ades L, Renneville A, et al. Prognostic value of TP53 gene mutations in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia treated with azacitidine. Leuk Res. -2014-; 38(7): c.751-755.

41. Barret AJ Batiwala M Relapse after allogenic stem cell transplantion. ExpPev.Hematol 2012 3(4) c.429-41.

42. BasiorkaA.A., McGrawK.L., DeCeuninckL., et al. Lenalidomide Stabilizes the Erythropoietin Receptor by Inhibiting the E3 Ubiquitin Ligase RNF41 // Cancer Res. 2016. Vol. 76(12). c. 3531-3540.

43. Bejar R, Levine R, Ebert BL. Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes. J ClinOncol. -2011-; 29(5):c.504-515.

44. Bejar R, Lord A., Stevenson K, et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood. -2014-;124(17):c.2705-2712.

45. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B, et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. -2014-; 32(25): c. 2691-2698.

46. Bellamy W. T. et al. Vascular endothelial cell growth factor is an autocrine promoter of abnormal localized immature myeloid precursors and leukemia progenitor formation in myelodysplastic syndromes //Blood. - 2001. - T. 97. - №. 5. - c. 14271434.

47. Bennett JM. Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Am JHematol. -2008-;83: c.858-861.

48. Beyer M, Kochanek M, Giese T, et al. In vivo peripheral expansion of naive CD4+CD25high FoxP3+ regulatory T cells in patients with multiple myeloma. Blood -2006-;107:3940-3949.0penUrlAbstract/FREE Full Text Bejar R, Levine R, Ebert BL. Unraveling the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes. J ClinOncol. -2011-; 29(5):c.504-515.

49. Bejar R, Lord A, Stevenson K, et al. TET2 mutations predict response to hypomethylating agents in myelodysplastic syndrome patients. Blood. -2014-; 124(17):c.2705-2712.

50. Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, Galili N, Nilsson B, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Raza A, Levine R, Neuberg D, Ebert B. Clinical Effect of Point Mutations in Myelodysplastic Syndromes. New England Journal of Medicine. -2011-;364(26):c.2496-2506.

51. Bejar R, Stevenson KE, Caughey B, et al. Somatic mutations predict poor outcome in patients with myelodysplastic syndrome after hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. -2014-; 32(25): c. 2691-2698.

52. Bejar R, Stevenson KE, Caughey BA, et al. Validation of a prognostic model and the impact of mutations in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. -2012-; 30(27): c.3376-3382.

53. Blum W, Garzon R, Klisovic RB, et al. Clinical response and miR-29b predictive significance in older AML patients treated with a 10-day schedule of decitabine. Proc Natl Acad Sci USA. -2010-; 107 (16):c.7473-7478.

54. Bontkes, H.J., Ruben, J.M., Alhan, C., Westers, T.M., Ossenkoppele, G.J., van de Loosdrecht, A.A., Azacitidine differentially affects CD4(pos) T-cell polarization in vitro and in vivo in high risk myelodysplastic syndromes. -2012-Leuk. Res. 36,с. 921-930.

55. Bouchliou, I., Miltiades, P., Nakou, E., et al.,. Th17 and Foxp3(+) T regulatory cell dynamics and distribution in myelodysplastic syndromes.-2011- Clin. Immunol. 139,с.350-359.

56. Bowen D., Wang L., Frew M., Kerr R., Groves M. Antioxidant enzyme expression in myelodysplastic and acute myeloid leukemia bone marrow: further evidence of a pathogenetic role for oxidative stress? // Haematologica. - 2003. - T. 88, № 9. - с. 1070-1072

57. Braun T., Fenaux P. Myelodysplastic Syndromes (MDS) and autoimmune disorders (AD): cause or consequence? Best Pract. Res. Clin. Haematol. -2013-; 26(4): стр.327-36.

58. Breccia M, Loglisci G, Salaroli A, et al. Deferasirox treatment interruption in a transfusion-requiring myelodysplastic patient led to loss of erythroid response. Acta Haematol -2010-; 124:стр.46-48.

59. Brunner B. et al. Blood levels of angiogenin and vascular endothelial growth factor are elevated in myelodysplastic syndromes and in acute myeloid leukemia //Journal of hematotherapy & stem cell research. - 2002. - Т. 11. - №. 1. - с. 119-125.

60. Bruserud 0., Glenjen N., Ryningen A. Effects of angiogenic regulators on in vitro proliferation and cytokine secretion by native human acute myelogenous leukemia blasts //European journal of haematology. - 2003. - Т. 71. - №. 1. - с. 9-17.

61. Bruch H.R., DencausseY., HeßlingJ., etal. CONIFER - Non-Interventional Study to Evaluate Therapy Monitoring During Deferasirox Treatment of Iron Toxicity in Myelodysplastic Syndrome Patients with Transfusional Iron Overload // Oncol Res Treat. -2016-. Vol. 39(7-8). с. 424-431.

62. Busque L, Patel JP, Figueroa ME, et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat Genet. -2012-;44(11):с.1179-1181.

63. Cabantchik Z. Labile iron in cells and body fluids: physiology, pathology, and pharmacology. Front Pharmacol. -2014-; 5(45): с. 1-11.

64. Cabrero M, Jabbour E, Ravandi F, et al. Discontinuation of hypomethylating agent therapy in patients with myelodysplastic syndromes or acute myelogenous leukemia in complete remission or partial response: retrospective analysis of survival after long-term follow-up. Leuk Res. -2015-; 39(5):c.520-524.

65. Camaschella C. Iron and hepcidin: a story of recycling and balance. Hematol. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. -2013-: c.1-8.

66. Campregher, P.V., Srivastava, S.K., Deeg, H.J., Robins, H.S., Warren, E.H. Abnormalities of the alphabeta T-cell receptor repertoire in advanced myelodysplastic syndrome. Exp. Hematol.-2010- 38, c.202-212.

67. Cappellini M.D., Cohen A., Piga A., Bejaoui M., Perrotta S., Agaoglu L., et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood. -2006-; 107(9):c.3455-62.

68. Castagna A, Campostrini N, Zaninotto F, Girelli D Hepcidin assay in serum by SELDI-TOF-M Sando the rapproaches.JProteomics-2010-73:c.527-536.

69. Casu C., Rivella S. Iron age: novel targets for iron overload // Hematology American Society of Hematology Education Program. 2014. - Vol. 2014, №1. - c.216-221.

70. Cazzola M., Malcovati L. Myelodysplastic syndromes—coping with ineffective hematopoiesis //N Engl J Med. - 2005. - T. 352. - №. 6. - c. 536-538.

71. Chae W.J., Henegariu O., Lee S.K., Bothwell A.L. The mutant leucine-zipper domain impairs both dimerization and suppressive function of Foxp3 in T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. US A. -2006-; 103(25): c.9631-9636.

72. Chai X., Li D., Cao X. ROS-mediated iron overload injures the hematopoiesis of bone marrow by damaging hematopoietic stem/progenitor cells in mice // Sci Rep. - 2015. - T. 5. - c. 10181.

73. Chamuleau, M.E., Westers, T.M., van Dreunen, L., et al. Immune mediated autologous cytotoxicity against hematopoietic precursor cells in patients with myelodysplastic syndrome. Haematologica 94-2009-,c. 496-506.

74. Chan J.C., Chim C.S., Ooi C.G., Cheung B., Liang R., Chan T.K., et al. Use of the oral chelator deferiprone in the treatment of iron overload in patients with Hb H disease. Br J Haematol. -2006-; 133(2):c.198-205.

75. Chen, X., Eksioglu, E.A., Zhou, J., et al. Induction of myelodysplasia by myeloid-derived suppressor cells. J. Clin. Invest. -2017-c.4595-4611.

76. Chen J, Lu WY, Zhao MF, Cao XL, Jiang YY, Jin X, Xu P, Yuan TT, Zhang YC, Chai X, Meng JX, Li Q, Xiao X, Mu J, Li DG, Qi APReactive oxygen species mediated T lymphocyte abnormalities in an iron-overloaded mouse model and iron-overloaded patients with myelodysplastic syndromes Ann Hematol. -2017-Jul;96(7):c.1085-1095.

77. Cogle C. R. et al. Bone marrow niche in the myelodysplastic syndromes Leukemia research. - 2015. - T. 39. - №. 10. - c. 1020-1027.

78. Cogle CR, Reddy SR, Chang E, et al. Early treatment initiation in lower-risk myelodysplastic syndromes produces an earlier and higher rate of transfusion independence. Leuk Res. -2017-; 60:c.123- 128.

79. Cooper, G.S., Bynum, M.L.K., Somers, E.C. Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases. J. Autoimmun.-2009- 33,c.197-207.

80. Corradini E, Meynard D, Wu Q, Chen S, Ventura P, Pietrangelo A, et al. Serum and liver iron differently regulate the bone morphogenetic protein 6 (BMP6)-SMAD signaling pathway in mice. Hepatology -2011-;54: c.273-284.

81. Cortelezzi A., Cattaneo C., Sarina B. [h gp.] Efficacy of N-acetylcysteine and all-trans retinoic acid in restoring in vitro effective hemopoiesis in myelodysplastic syndromes // Leuk Res. - 2000. - T. 24, № 2. - c. 129-137.

82. Cortelezzi A., Fracchiolla N. S., Bamonti-Catena F. [h gp.] Hyperhomocysteinemia in myelodysplastic syndromes: specific association with autoimmunity and cardiovascular disease // Leuk Lymphoma. - 2001. - T. 41, № 1-2. -c. 147-50

83. Costantini, B., Kordasti, S.Y., Kulasekararaj, A.G., et al. The effects of 5-azacytidine on the function and number of regulatory T cells and T-effectors in myelodysplastic syndrome. Haematologica 98,-2013- c.1196-1205.

84. Cukrova, V., Neuwirtova, R., Dolezalova, L., et al., Defective cytotoxicity of T lymphocytes in myelodysplastic syndrome. Exp. Hematol.-2009- 37, crp.386-394.

85. D'Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. -2013-; 48(1): c.5-10.

86. Damaj, G., Mohty, M., Robin, M., et al. Upfront allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity/nonmyeloablative conditioning for patients with myelodysplastic syndrome: a study by the Société Française de Greffe de Moelle et deThérapie Cellulaire. Biol. Blood Marrow Transplant.-2014- 20,c. 1349-1355.

87. D'Amato R. J. et al. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - T. 91. - №. 9. - c. 40824085.

88. Daver N, Naqvi K, Jabbour E, et al. Impact of comorbidities by ACE-27 in the revised-IPSS for patients with myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. -2014-;89(5):c.509-516.

89. De Domenico I, Ward DM, Nemeth E, Vaughn MB, Musci G, Ganz T, et al. The molecular basis of ferroportin-linked hemochromatosis. Proc Natl AcadSci U S A -2005-;102: c.8955-8960.

90. De Hollanda, A., Beucher, A., Henrion, D., et al., 2011. Systemic and immune manifestations in myelodysplasia: a multicenter retrospective study. Arthritis Care Res. 63,-2011- c. 1188-1194.

91. De Swart L., Hendriks J. C., van der Vorm L. N., Cabantchik Z. I. et al. Second international round robin for the quantification of serum non-transferrin-bound iron and labile plasma iron in patients with iron-overload disorders // Haematologica. 2016. - Vol. 101, №1. - c.38-45.

92. Della Porta M. G. et al. Immunophenotypic, cytogenetic and functional characterization of circulating endothelial cells in myelodysplastic syndromes //Leukemia. - 2008. - T. 22. - №. 3. - c. 530.

93. Della Porta M. G. et al. Myelodisplastic syndromes and bone marrow microenviroment -2011- T97 №5 c. 1427-1434

94. Des L, Recher C, Stamatoullas A, et al. A Phase I-II Study Of The Efficacy and Safety Of Lenalidomide (LEN) Combined To Azacitidine (AZA) In Higher Risk MDS and AML With Del 5q - A Study By The Groupe Francophone Des Myelodysplasies (GFM) [abstract]. Proceedings of the 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) -2013-;.December 7-10; New Orleans, LA, USA: Abstract #2750.

95. Devillier R, Bramanti S, Furst S, et al. T-replete haploidentical allogeneic transplantation using post-transplantation cyclophosphamide in advanced AML and myelodysplastic syndromes. Bone Marrow Transplant. -2016-;51(2):c.194-198.

96. Dimicoli, S., Wei, Y., Bueso-Ramos, C., et al. Overexpression of the tolllike receptor (TLR) signaling adaptor MYD88, but lack of genetic mutation, in myelodysplastic syndromes. PLoS One 8,-2013- e71120.

97. DiNardo CD, Daver N, Jain N, et al. Myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms, unclassifiable (MDS/MPN, U): natural history and clinical outcome by treatment strategy. Leukemia. -2014-; 28(4):c.958-961.

98. Dinmohamed A.G., Visser O., van Norden Y., et al. Trends in incidence, initial treatment and survival of myelodysplastic syndromes: a population-based study of 5144 patients diagnosed in the Netherlands from 2001 to 2010 // Eur J Cancer. -2014-Vol. 50(5). c. 1004-1012

99. Du J., Huang C., Zhou B., Ziegler S.F. Isoform-specific inhibition of ROR alpha-mediated transcriptional activation by human FOXP3. J. Immunol. -2008-; 180(7): c.4785-92.

100. Dunn LL, Rahmanto YS, Richardson DR. Iron uptake and metabolism in the new millennium. Trends Cell Biol. -2007-; 17: c.93-100.

101. Dussiau C., Fontenay M. Mechanisms underlying the heterogeneity of myelodysplastic syndromes // Exp Hematol. -2018-. Vol. 58. c.17-26.

102. Epling-Burnette, P.K., Painter, J.S., Rollison, D.E., et al. Prevalence and clinical association of clonal T-cell expansions in Myelodysplastic Syndrome. Leukemia 21,-2007-c. 659-667.

103. Epperson DE, Nakamura R, Saunthararajah Y, Melenhorst J, Barrett AJ. Oligoclonal T cell expansion in myelodysplastic syndrome: evidence for an autoimmune process. Leuk Res -2001-; 25: c.1075-1083.

104. Estey EN Epigenetics inclinic alpractice: the examples of azacitidine and decitabinein myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Leukemia-2013- ;27 c.1803-1812

105. Ewalt M. D., Gratzinger D. Selective quantitation of microvessel density reveals sinusoidal expansion in myelodysplastic syndromes // Leuk Lymphoma. - 2016. - T. 57, № 12. - c. 2923-2926.

106. Erissot Pierre Olivier Loreal*Inserm-UMR 991, National Center of Reference for Rare Iron Overload Diseases,University Hospital Pontchaillou, Iron balance France Journal of Hepatology- 2016- vol. 64 |c. 505-515.

107. Falconi, G., Fabiani, E., Fianchi, L., et al., Impairment of P13 K/AKT and WNT/p-catenin pathways in bone marrow mesenchymal stem cells isolated from patients with myelodysplastic syndromes. Exp. Hematol. 44-2016- c.75-83.

108. Farquhar M. J., Bowen D. T. Oxidative stress and the myelodysplastic syndromes // International journal of hematology. - 2003. - T. 77, № 4. - c. 342-350.

109. Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al. A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusiondependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood. -2011-;118(14):c.3765-3776.

110. Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al. Clinical characteristics and outcomes according to age in lenalidomide-treated patients with RBC transfusion-dependent lower-risk MDS and del(5q). J Hematol Oncol. -2017-; 10(1):c.131.

111. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol. -2009-; 10(3):c.223-232.

112. Fenaux P, Rose C Impacto fironover loadin myelodysplastic syndromes. Blood Rev 23 -2009-Suppl 1:c.15-19.

113. Ferrara N., Gerber H. P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors //Nature medicine. - 2003. - T. 9. - №. 6. - c. 669.

114. Festuccia M, Baker K, Gooley TA, Sandmaier BM, Deeg HJ, Scott BL. Hematopoietic cell transplantation in myelodysplastic syndromes after treatment with hypomethylating agents. Biol Blood Marrow Transplant. -2017-; 23(9):c.1509-1514.

115. Fiedler W. et al. Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acute myeloid leukemia //Blood. - 1997. - T. 89. - №. 6. - c. 1870-1875.

116. Finelli C, Clissa C, Follo MY, et al. A phase II stady exploring the feasibility of azacitidine and lenalidomide use (cjmbination vs sequential treatmeht) for higher-risk myelodysplastic syndromes (IPSS RISK: HIGH OR INT-2) Proceedings of the 19th Congress of the European Hematology Association (EHA) -2014-;.June 12-15; Milan, Italy: Abstract #P924.

117. Flores-Figueroa, E., Arana-Trejo, R.M., Gutiérrez-Espíndola, G., Pérez-Cabrera, A., Mayani, H.,. Mesenchymal stem cells in myelodysplastic syndromes: phenotypic and cytogenetic characterization. Leuk. Res. 29, -2005- c.215-224.

118. Foucar K. Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms. American Journal of Clinical Pathology. -2009-;132(2):c.281-289

119. Fozza, C., Corda, G., Barraquefrequencies of CD4(+) CD8(+) doublepositive T cells. Eur. J. Haematol. -2012- 88, 89-90.ddu, F., et al. Azacitidine improves the T-cell repertoire in patients with myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia. Leuk. Res. 39,-2015- c.957-963.

120. Fozza, C., Corda, G., Virdis, P., et al. Derangement of the T-cell repertoire in patients with B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Eur. J. Haematol. 94,-2015-c. 298309.

121. Fozza, C., Longinotti, M., T-cel receptor repertoire usage in hematologic malignancies: crit rev oncol hematol . Crit. Rev. Oncol. Hematol. -2013- 86,c. 201-211.

122. Fozza, C., Longinotti, M., The role of T-cells in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: passengers and drivers. Leuk. Res. -2013-.37, c.201-203.

123. Fozza, C., Longu, F., Contini, S., et al. Patients with early-stage myelodysplastic syndromes show increased frequency of CD4 + CD25 + CD127(low) regulatory t cells. Acta Haematol. -2012-128,c.178-182.

124. Fracchiolla N., Bamonti Catena F., Novembrino C. [h gp.] Possible association between reactive oxygen metabolites and karyotypic abnormalities in myelodysplastic syndromes // haematologica. - 2003. - T. 88, № 5. - c. 594-597.

125. Frazer D., Wilkins S., Whitelaw N. et al. Hepcidin-independent iron recycling in a mouse model of haemolytic anaemia. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, -2013-. Podium #32.

126. Jadar L Puri V et al.Tumor and angiogenic ingibitors J/Clin/Diagn.Res -2015- Vol.9 n.6

127. Gancalves A. C., Cortesao E., Oliveiros B. [h gp.] Oxidative stress levels are correlated with P15 and P16 gene promoter methylation in myelodysplastic syndrome patients // Clin Exp Med. - 2016. - T. 16, № 3. - c. 333-43/

128. Ganan-Gomez I, Wei Y, Starczynowski DT, et al. Deregulation of innate immune and inflammatory signaling in myelodysplastic syndromes. Leukemia. -2015-; 29(7):c.1458-1469.

129. Gangat N., Patnaik M.M., Tefferi A. Myelodysplastic syndromes: Contemporary review and how we treat. Am. J. Hematol. -2016-; 91(1):c.76-89.

130. Ganz T, Nemeth E. Iron Imports IV. Hepcidin and regulation of body iron metabolism. Am J Physiol Gastrointestinal Liver Physiol -2006-; 290:c/199-203.

131. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later // Blood. 2011. - Vol. 117, №17. - c.4425-4433.

132. Ganz T. Systemic iron homeostasis. Physiol Rev -2013-;93:c. 1721-1741.

133. Garcia-Manero G, Daver NG, Montalban-Bravo G, et al. A phase II study evaluating the combination of nivolumab (Nivo) or Ipilimumab (Ipi) with azacitidine in Pts with previously treated or untreated myelodysplastic syndromes (MDS). Blood. -2016-;128(22): 344.

134. Garcia-Manero G, Fenaux P, Al-Kali A, et al. Rigosertib versus best supportive care for patients with high-risk myelodysplastic syndromes after failure of hypomethylating drugs (ONTIME): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. -2016-;17(4): c.496-508.

135. Garcia-Manero G, Gore SD, Kambhampati S, et al. Efficacy and safety of extended dosing schedules of CC-486 (oral azacitidine) in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Leukemia.-2016-; 30(4):c.889-896.

136. Garcia-Manero G, Jabbour E, Borthakur G, et al. Randomized open-label phase II study of decitabine in patients with low- or intermediate-risk myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. -2013-; 31 (20):c.2548-2553.

137. Garcia-Manero G, Kadia TM, Daver N, et al. A Phase II Study of the Combination of Azacitidine and Lenalidomide in Patients with Higher Risk Myelodysplastic Syndromes [poster]. Poster presented at: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) -2013-; December 7-10; New Orleans, LA, USA.

138. Garcia-Manero G, Montalban-Bravo G, Berdeja JG, et al. Phase 2, randomized, double-blind study of pracinostat in combination with azacitidine in patients with untreated, higher-risk myelodysplastic syndromes. Cancer. -2017-; 123(6):c.994-1002.

139. Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2014; 89(1):c.97-108.

140. Garcia-Manero G, Tallman MS, Martinelli G, et al. Pembrolizumab, a PD-1 inhibitor, in patients with myelodysplastic syndrome (MDS) after failure of hypomethylating agent treatment. Blood. -2016-;128 (22):345.

141. Gattermann N, Finelli C, Della Porta M, Fenaux P, Ganser A, Guerci-Bresler A, Schmid M, Taylor K, Vassilief D, Habr D, Domokos G,Roubert B, Rose C. Deferasirox in iron-overloaded patients with transfusion-dependent myelodysplastic syndromes: Results from the large 1-year EPIC study. Leuk Res. -2010-;34: c.1143-1150.

142. Gattermann N., Rachmilewitz E.A. Iron overload in MDS-pathophysiology, diagnosis, and complications. Ann Hematol. -2011-; 90(1):c.1-10

143. Germing U, Lauseker M, Hildebrandt B, et al. Survival, prognostic factors and rates of leukemic transformation in 381 untreated patients with MDS and del(5q): a multicenter study. Leukemia. -2012-; 26(6):c.1286-1292.

144. Ghoti H, Fibach E, Merkel D, et al. Changes in parameters of oxidative stress and free iron biomarkers during treatment with deferasirox in iron-overloaded patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica -2010-;95: c.1433-35.

145. Ghoti H., Fibach E., Merkel D. [h gp.] Changes in parameters of oxidative stress and free iron biomarkers during treatment with deferasirox in iron-overloaded patients with myelodysplastic syndromes // Haematologica. - 2010. - T. 95, № 8. - c. 1433-1434

146. Giagounidis A., Mufti G.J., Mittelman M., et al. Outcomes in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with isolated deletion 5q treated with lenalidomide: a subset analysis from the MDS-004 study // Eur J Haematol. -2014-. Vol. 93(5). c. 429-438.

147. Glenjen N., Mosevoll K. A., Bruserud 0. Serum levels of angiogenin, basic fibroblast growth factor and endostatin in patients receiving intensive chemotherapy for acute myelogenous leukemia //International journal of cancer. - 2002. - T. 101. - №. 1. - c. 86-94.

148. Goldberg SL. Novel treatment options for transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res -2007-; 31(3):c/216-220.

149. Goncalves A. C., Cortesao E., Oliveiros B. [h gp.] Oxidative stress and mitochondrial dysfunction play a role in myelodysplastic syndrome development, diagnosis, and prognosis: A pilot study // Free Radic Res. - 2015. - T. 49, № 9. - c. 1081-94.

150. Goncalves A. C., Cortesao E., Oliveiros B. [h gp.] Oxidative stress levels are correlated with P15 and P16 gene promoter methylation in myelodysplastic syndrome patients // Clin Exp Med. - 2016. - T. 16, № 3. - c. 333-43.

151. Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, Sanz M, Vallespi T, Hamblin T, Oscier D, Ohyashiki K, Toyama K, Aul C, Mufti G, Bennett J. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. -1997-;89(6):c.2079-2088.

152. Greenberg PL, Attar E, Bennett JM, et al. Myelodysplastic syndromes: clinical practice guidelines in oncology.J Natl Compr Canc Netw.- 2013-;11(7):c.838-874.

153. Greenberg PL, Koller CA, Cabantchik ZI, et al. Prospective assessment of effects on ironoverload parameters of deferasirox therapy in patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res -2010-; 34:c.1560-66.

154. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. -2012-;120 (12):c.2454-2465.

155. Gu S., Song X., Zhao Y., Guo J. et al. The evaluation of iron overload through hepcidin level and its related factors in myelodysplastic syndromes // Hematology. 2013. - Vol. 18, №5. - c.286-294.

156. Gupta R. K., Patel A. K., Shah N. [h gp.] Oxidative stress and antioxidants in disease and cancer: a review // Asian Pac J Cancer Prev. - 2014. - T. 15, № 11. - c. 4405-4409.

157. Hamann D, Baars PA, Rep MH, et al. Phenotypic and functional separation of memory and effector human CD8+ T cells. J Exp Med -1997-; 186:c.1407-1418.

158. Hamdi W., Ogawara H., Handa H., Tsukamoto N., Nojima Y., Murakami H. Clinical significance of regulatory T cells in patients with myelodysplastic syndrome. Eur. J. Haematol. -2009-; 82 (3): c.201-207.

159. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C Two to tango: regulation of Mamma lian iron metabolism.Cell -2010-142:c.24-38.

160. Heuser M., GabdoullineR., LöffeldP., etal. Individual outcome prediction for myelodysplastic syndrome (MDS) and secondary acute myeloid leukemia from MDS after allogeneic hematopoietic cell transplantation // Ann Hematol. 2017. Vol. 96(8). c.1361-1372

161. Ichiyama K, Yoshida H, Wakabayashi Y, Chinen T, Saeki K, et al. Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with ROR gammat. J. Biol. Chem. -2008-; 283(25): c. 17003-8.

162. Invernizzi R. et al. Vascular endothelial growth factor overexpression in myelodysplastic syndrome bone marrow cells: biological and clinical implications //Leukemia & lymphoma. - 2017. - T. 58. - №. 7. - c. 1711-1720.

163. Itzykson R, Kosmider O, Cluzeau T, et al. Impact of TET2 mutations on response rate to azacitidine in myelodysplastic syndromes and low blast count acute myeloid leukemias. Leukemia. -2011-; 25 (7):c.1147-1152.

164. Ivars D., Orero M. T., Javier K. [h gp.] Oxidative imbalance in low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome patients: The influence of iron overload // Clin Biochem. - 2017. - T. 50, № 16-17. - c. 911-917.

165. Jabbour E, Faderl S, Sasaki K, et al. Phase 2 study of low-dose clofarabine plus cytarabine for patients with higher-risk myelodysplastic syndrome who have relapsed or are refractory to hypomethylating agents. Cancer. -2017-; 123(4):c.629-637.

166. Jabbour EJ, Garcia-Manero G, Strati P, et al. Outcome of patients with low-risk and intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome after hypomethylating agent failure: a report on behalf of the MDS Clinical Research Consortium. Cancer. -2015-;121(6):c.876-882.

167. Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N Engl J Med. -2014-; 371(26):2488-2498.

168. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Eiskjaer H, Baandrup U, Nielsen Brittenham GM. Iron-chelating therapy for transfusional iron overload. N Engl J Med. -2011-; 364:c.146 -156.

169. Jilg S, Reidel V, Muller-Thomas C, et al. Blockade of BCL-2 proteins efficiently induces apoptosis in progenitor cells of high-risk myelodysplastic syndromes patients. Leukemia. -2016-;30(1):c.112-123

170. Kadia TM, Borthakur G, Garcia-Manero G, et al. Final results of the phase II study of rabbit anti-thymocyte globulin, ciclosporin, methylprednisone, and granulocyte colony-stimulating factor in patients with aplastic anaemia and myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. -2012-; 157(3):c.312-320.

171. Kahn J.D., Chamuleau M.E., Westers T.M., Van de Ven P.M., van Dreunen L., van Spronsen M., Ossenkoppele GJ., van de Loosdrecht A.A. Regulatory T cells and progenitor B cells are independent prognostic predictors in lower risk myelodysplastic syndromes. Haematologica. -2015-; 100(6): c.220-222.

172. Kantarjian H, O'brien S, Ravandi F, et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer. -2008-; 113(6):с. 1351—1361.

173. Kantarjian H, Oki Y, Garcia-Manero G, et al. Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higher-risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia. Blood. -2007-; 109(1): с.52-57.

174. Kantarjian HM, Roboz GJ, Kropf PL, et al. Guadecitabine (SGI-110) in treatment-naive patients with acute myeloid leukaemia: phase 2 results from a multicentre, randomised, phase 1/2 trial. Lancet Oncol. -2017-; 18(10):с. 1317—1326.

175. Kantarjian M, Issa JP, Rosenfeld CS, et al Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study, Cancer. -2006-; 106:с.1794-1803.

176. Kaur G., Goodall J.C., Jarvis L.B., Hill Gaston J.S. Characterisation of Foxp3 splice variants in human CD4+ and CD8+ T cells - Identification of Foxp3delta7 in human regulatory T cells. Mol. Immunol. -2010-; 48(1-3): с. 321-32.

177. Kautz L., Nemeth E., The erythroid factor erythroferrone and its role in iron homeostasis. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, -2013-. Podium #30.

178. Keith T. et al. Regulation of angiogenesis in the bone marrow of myelodysplastic syndromes transforming to overt leukaemia //British journal of haematology. - 2007. - Т. 137. - №. 3. - с. 206-215.

179. Kenealy M, Benson W, Stevenson W, et al. The addition of lenalidomide to azacitidine in higher risk MDS is deliverable with higher response rates; first analysis of the ALLG MDS4 randomised Phase II study [oral]. Oral presented at: 19th Congress of the European Hematology Association (EHA) -2014-; June 12-15; Milan, Italy

180. Kenneth P Batts Pathology Lab, Division of Gastrointestinal Pathology, Minnesota Gastroenterology, Abbott Northwester Hospital, Minneapolis, MN, USA Iron overload syndromes and the liver Modern Pathology -2007- 20, S31-S39 hemochromatosis. Nat Genet ;14: с.399-408.

181. Kim C. K. et al. Biomarkers of angiogenesis as prognostic factors in myelodysplastic syndrome patients treated with hypomethylating agents //Leukemia research. - 2016. - Т. 50. - с. 21-28.

182. Kitagawa M., Takahashi M., Yamaguchi S. [h gp.] Expression of inducible nitric oxide synthase (NOS) in bone marrow cells of myelodysplastic syndromes // Leukemia. - 1999. - T. 13, № 5. - c. 699-703.

183. Khan Niloufer , Andrew Hantel, Randall W. Knoebel, Andrew Artz, Richard A. Larson, Lucy A. Godley et al Efficacy of single-agent decitabine in relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Leuc.Lymphoma -2017- Sep.58(9) c.1-7

184. Kobune M., Kikuchi S., Iyama S. et al. Iron chelation therapy improves oxidative DNA damage in hematopoietic cells derived from transfusion -dependent myelodysplastic. The abstract book of 5th Congress of the International Bioiron Society, -2013-. Poster #93

185. Kochenderfer JN, Kobayashi S, Wieder ED, Su C, Molldrem JJ. Loss of T-lymphocyte clonal dominance in patients with myelodysplastic syndrome responsive to immunosuppression. Blood -2002-; 100:c.3639-3645.

186. Komrokji RS, DeZern AE, Sekeres MA, et al. Validation of International Working Group (IWG) Response Criteria in Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS): A Report on Behalf of the MDS Clinical Research Consortium (MDS CRC), Blood -2015- c.126-:909.

187. Kordasti S.Y., Ingram W., Hayden J., Darling D., Barber L., Afzali B., Lombardi G., Wlodarski M.W., Maciejewski J.P., Farzaneh F., Mufti G.J. CD4+CD25high Foxp3+ regulatory T cells in myelodysplastic syndrome (MDS). Blood. -2007-; 110 (3): c.847-50.

188. Koreth J, Pidala J, Perez WS, et al. Role of reduced-intensity conditioning allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in older patients with de novo myelodysplastic syndromes: an international collaborative decision analysis. J Clin Oncol. -2013-; 31(21): c.2662-2670.

189. Kornblith AB, Herndon JE, 2nd, Silverman LR, et al. Impact of azacytidine on the quality of life of patients with myelodysplastic syndrome treated in a randomized phase III trial: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. -2002-;20(10):c.2441-2452.

190. Kotsianidis I., Bouchliou I., Nakou E., Spanoudakis E., Margaritis D., Christophoridou A.V., Anastasiades A., Tsigalou C., Bourikas G., Karadimitris A., Tsatalas C. Kinetics, function and bone marrow trafficking of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia. -2009-; 23 (3):c. 510-18.

191. Kroger N, Iacobelli S, Franke GN, et al. Dose-reduced versus standard conditioning followed by allogeneic stem-cell transplantation for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized phase III study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol. -2017-; 35(19):c.2157-2164.

192. Kruszewski M. The role of labile iron pool in cardiovascular diseases. Acta Biochim Pol. -2004-; 51(2):c.471-80.

193. KuoH.K., GriffithJ.D.,KreuzerK.N. 5-Azacytidine induced methyltransferase-DNA adducts block DNA replication in vivo // CancerRes. -2007-. Vol. 67. c. 8248-8254

194. Kwok B, Hall JM, Witte JS, et al. MDS-associated somatic mutations and clonal hematopoiesis are common in idiopathic cytopenias of undetermined significance. Blood. -2015-; 126(21):c.2355-2361.

195. Langemeijer SM, Mariani N. et al. Apoptosis-related gene expression profiling in hematopoietic cell fractions of MDS patients. PloS One. -2016-;c11

196. Lee T, Seng S, Sekine M, Hinton C, Fu Y, Avraham HK et al. Vascular Endothelial Growth Factor Mediates Intracrine Survival in Human Breast Carcinoma Cells through Internally Expressed VEGFR1/FLT1. PLoS Medicine. -2007-;4(6)

197. Leitch HA, Parmar A, Wells RA, Chodirker L, Zhu N, Nevill TJ, etet al. Overall survival in lower IPSS risk MDS by receipt of iron chelation therapy, adjusting for patient-related factors and measuring from time of first red blood cell transfusion dependence: an MDS-CAN analysis. Brit J Haematol. -2017-; 179(1):c.83-97.

198. Lindsley RC, Ebert BL. Molecular Pathophysiology of Myelodysplastic Syndromes. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease. -2013-;8(1):c.21-47.

199. Lindsley RC, Saber W, Mar BG, et al. Prognostic mutations in myelodysplastic syndrome after stem-cell transplantation. N Engl J Med. -2017-; 376(6):c.536-547.

200. List AF, Bennett JM, Sekeres MA, et al. Extended survival and reduced risk of AML progression in erythroid-responsive lenalidomide-treated patients with lower-risk del (5q) MDS. Leukemia. -2014-;28 (5):c.1033-1040.

201. L. De Swart, A. Smith, T.W. Johnston, D. Haase, J. Droste, P. Fenaux, et al.,Validation of the revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) inpatients with lower-risk myelodysplastic syndromes: a report from theprospective European LeukemiaNet MDS (EUMDS) registry, Br. J. Haematol.170 -2015- c.372-383.

202. Loken M.R., Loosdrecht A., Ogata K. et al. Flow cytometry in myelodysplastic syndromes: Report from a working conference. Leuk. Res. -2008-;c. 32

203. Lord J.D., Valliant-Saunders K., Hahn H., Thirlby R.C., Ziegler S.F. Paradoxically increased FOXP3+ T cells in IBD do not preferentially express the isoform of FOXP3 lacking exon 2. Dig. Dis. Sci. -2012-; 57(11): c.2846-55.

204. Loreal O, Cavey T, Bardou-Jacquet E, Guggenbuhl P, Ropert M, Brissot P. Iron, hepcidin, and the metal connection. Front Pharmacol -2014-c.128.

205. Lubbert M, Suciu S, Baila L, et al. Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy: final results of the randomized phase III study of theEuropean Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group. J Clin Oncol. -2011-;c.29

206. Lundberg L. G. et al. Angiogenesis in relation to clinical stage, apoptosis and prognostic score in myelodysplastic syndromes //Leukemia research. - 2006. - T. 30. - №. 3. - c. 247-253.

207. Lyons RM, Cosgriff TM, Modi SS, et al. Hematologic response to three alternative dosing schedules of azacitidine in patients with myelodysplastic syndromes. J Clin Oncol. -2009-; 27(11):c.1850-1856.

208. Magg T., Mannert J., Ellwart J.W., Schmid I., Albert M.H. Subcellular localization of FOXP3 in human regulatory and nonregulatory T cells. Eur. J. Immunol. -2012-; 42(6):c.1627-38.

209. Mahesh S., Ginzburg Y., Verma A. Iron overload in myelodysplastic syndromes // Leukemia & lymphoma. 2008. - Vol. 49, №3. - c.427-438.

210. Mailer R.K., Falk K., Rötzschke O. Absence of leucine zipper in the natural FOXP3 Delta2 Delta7 isoform does not affect dimerization but abrogates suppressive capacity. PLoS One. -2009-; 4(7): c.104

211. Mailloux A.W., Sugimori C., Komrokji R.S., Yang L., Maciejewski J.P., Sekeres M.A., Paquette R., Loughran T.P. Jr, List A.F., Epling-Burnette P.K. Expansion of effector memory regulatory T cells represents a novel prognostic factor in lower risk myelodysplastic syndrome. J. Immunol. -2012-; 189(6): c.3198-208.

212. Malcovati L, Galli A, Travaglino E, et al. Clinical significance of somatic mutation in unexplained blood cytopenia. Blood. -2017-;129 (25):c.3371-3378.

213. Malcovati L, Karimi M, Papaemmanuil E, et al. SF3B1 mutation identifies a distinct subset of myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts. Blood. -2015-;126(2):c.233-241.

214. Malcovati L, Papaemmanuil E, Ambaglio I, et al. Driver somatic mutations identify distinct disease entities within myeloid neoplasms with myelodysplasia. Blood. -2014-;124(9):c.1513-1521.

215. Malcovati L. Molecular classification of myelodysplastic syndromes Haematol. Educ. Book. -2015-:9;c.209-18

216. Malcovati, E. Hellström-Lindberg, D. Bowen, L. Adès, J. Cermak, C. DelCa~nizo, et al., Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European Leukemia Net,Blood 22 -2013- c.2943-2964.

217. Mallo M, Del Rey M, Ibanez M, et al. Response to lenalidomide in myelodysplastic syndromes with del(5q): influence of cytogenetics and mutations. Br J Haematol. -2013-; 162(1)c.74-86.

218. Mangi M. H., Newland A. C. Angiogenesis and angiogenic mediators in haematological malignancies //British journal of haematology. - 2000. - T. 111. - №. 1.

- c. 43-51.

219. Mattaraz S., Lopez A., Barrena S. et al. The immunophenotype of different immature, myeloid and B-cell lineage-committed CD34+ hematopoietic cells allows discrimination between normal / reactive and myelodysplastic syndrome precursors. Leukemia -2008-; 22: c. 1175-83

220. Meldi K, Qin T, Buchi F, et al. Specific molecular signatures predict decitabine response in chronic myelomonocytic leukemia. J Clin Invest. -2015-; 125(5):c.1857-1872.

221. Merkel D. G., Nagler A. Toward resolving the unsettled role of iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes // Expert Rev Anticancer Ther. - 2014.

- T. 14, № 7. - c. 817-29.

222. Mitin A.N., Litvina M.M., Mitina T.A., Golenkov A.K., Yarilin A.A. Flow cytometry analysis of FOXP3 and its isoforms expression by CD4+ T cells from peripheral blood in various forms of multiple myeloma. Immunologiya. -2014-; 35(44): c.215-219 .

223. Mitin A.N., Litvina M.M., Sharova N.I., Selivanenko V.T., Martakov M.A., Latyshev S.V. Yarilin A.A. FOXP3 expression and its isoform ratio during T cells differentiation. Immunologiya. -2012-; 33(4): c. 172-176.

224. Mittelman M, Filanovsky K, Rosenbaum H, et al. Azacitidine (Vidaza, Aza) and Lenalidomide (Len) Combination in Higher-risk Myelodysplastic Syndromes - Preliminary Results of the National Israeli ViLen-01 Protocol - (A Phase 2 Single Arm Study) [poster]. Poster presented at: 55th Annual Meeting of the American Society of Hematology (ASH) -2013-; December 7-10; New Orleans, LA, USA

225. Mixue Xie,1 Qi Jiang,2,3 Yanhui Xie1 Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, -2014-, c.2152-2650

226. Modi D, Deol A, Kim S, et al. does not adversely influence outcomes among patients older than 60 years who undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplant for AML and myelodysplastic syndrome. Bone Marrow Transplant. -2017-. C.1038

227. Moukalled N Rassi F Temraz S Iron overload in patients with myelodysplastic syndromes: An updated overview Cancer. -2018- Oct 15;124(20):c.3979-3989.c.

228. Montalban-Bravo G, Huang X, Naqvi K, et al. A clinical trial for patients with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndromes not eligible for standard clinical trials. Leukemia. -2017-;31(7):1659.

229. Morrison S. J., Scadden D. T. The bone marrow niche for haematopoietic stem cells //Nature. - 2014. - T. 505. - №. 7483. - c. 327.

230. Mossner M, Jann JC, Nowak D, et al. Prevalence, clonal dynamics and clinical impact of TP53 mutations in patients with myelodysplastic syndrome with isolated deletion (5q) treated with lenalidomide: results from a prospective multicenter study of the germanMDS study group (GMDS). Leukemia. -2016-;30(9):c.1956-1959.

231. Morrison VA Gupta P, LeRoy SC, Luikart SD, Bateman A, Long-term blood product transfusion support for patients with myelodysplastic syndromes (MDS): cost analysis and complications. LeukRes. -1999-;23:953-959.

232. Murphy CJ, Oudit GY. Iron-overload cardiomyopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Card Fail. 2010; 16:c.888 -900.

233. Nazha A, Narkhede M, Radivoyevitch T, et al. Incorporation of molecular data into the revised international prognostic scoring system in treated patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia. -2016-; 30(11):c..2214-2220.

234. NCCN (National Comprehensive Cancer Network), NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic Syndromes. Version 1, -2016-

235. Negoro E, Radivoyevitch T, Polprasert C, et al. Molecular predictors of response in patients with myeloid neoplasms treated with lenalidomide. Leukemia. -2016-; 30(12):c.2405-2409.

236. Novotna B., Bagryantseva Y., Siskova M., Neuwirtova R. Oxidative DNA damage in bone marrow cells of patients with low-risk myelodysplastic syndrome // Leuk Res. - 2009. - T. 33, № 2. - c. 340-3.

237. Nybakken G., Gratzinger D. Myelodysplastic syndrome macrophages have aberrant iron storage and heme oxygenase-1 expression // Leukemia & lymphoma. -2016. - T. 57, № 8. - c. 1893-1902.

238. Oben K. Z., Alhakeem S. S., McKenna M. K. [h gp.] Oxidative stress-induced JNK/AP-1 signaling is a major pathway involved in selective apoptosis of myelodysplastic syndrome cells by Withaferin-A // Oncotarget. - 2017. - T. 8, № 44. -c. 77436-774527.

239. Odenike O, Anastasi J, Le Beau M. Myelodysplastic Syndromes. Clinics in Laboratory Medicine. -2011-; 31(4):c.763-784.

240. Owen M. R. et al. Angiogenesis and vascular remodelling in normal and cancerous tissues //Journal of mathematical biology. - 2009. - T. 58. - №. 4-5. - c. 689.

241. Pascal L.,Beyne-Rauzy O., Brechignac S., Marechaux D., Vassilieff O. et al., Cardiac iron overload assessed by T2* magnetic resonance imagingand cardiac function in regularly transfused myelodysplastic syndromepatients, Br. J. Haematol. 162 -2013- c.413-415.

242. Park S, Hamel JF, Toma A, et al. Outcome of lower-risk patients with myelodysplastic syndromes without 5q deletion after failure of erythropoiesis-stimulating agents. J Clin Oncol. -2017-;35(14):c. 1591-1597.

243. Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyteglobulin plus cyclosporine with best supportive care-SAKK 33/99. J Clin Oncol. -2011-;29(3):c.303-309.

244. Peddie C. M., Wolf C. R., McLellan L. I., Collins A. R., Bowen D. T. Oxidative DNA damage in CD34+ myelodysplastic cells is associated with intracellular redox changes and elevated plasma tumour necrosis factor-a concentration // British journal of haematology. - 1997. - T. 99, № 3. - c. 625-631.

245. Perazzio AS, Oliveira JS, Figueiredo VL, Chauffaille ML Increase of IRF-1 gene expression and impairment of T regulatory cells suppression activity on patients with myelodysplastic syndrome: A longitudinal one-year study. Leuk Res. -2017- Apr; 55:c.6-17.

246. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem -2001-; 276:c.7811-7819.

247. Pileggi C, Di Sanzo M, Mascaro V, Marafioti MG, Costanzo FS, Pavia M. Role of serum ferritin level on overall survival in patients with myelodysplastic syndromes: Results of a meta-analysis of observational studies. PloS One.- 2017-;12(6)

248. Pisoschi A. M., Pop A. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review // Eur J Med Chem. - 2015. - T. 97. - c. 55-74.

249. Platzbecker U, Braulke F, Kundgen A, et al. Sequential combination of azacitidine and lenalidomide in del(5q) higher-risk myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia: A Phase I study. Leukemia -2013-; 27(6): c.1403-7.

250. Platzbecker U, Germing U, Gotze KS, et al. Luspatercept for the treatment of anaemia in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes (PACE-MDS): a multicentre, open label phase 2 dosefinding study with long-term extension study. Lancet Oncol. -2017-; 18(10):c.1338-1347.

251. Podar K, Anderson KC. The pathophysiologic role of VEGF in hematologic malignancies: therapeutic implications. Blood. -2005-;105(4):c. 1383-1395.

252. Porter J. B., Garbowski M. The pathophysiology of transfusional iron overload // Hematology/oncology clinics of North America. 2014. - Vol. 28, №4. -c.683-701.

253. Prebet T, Toma A, Cluzeau T, et al. Outcome of patients treated for myelodysplastic syndromes without deletion 5q after failure of lenalidomide therapy. Oncotarget. 2017;8(23):c.37866-37874.

254. Preza G. C., Ruchala P., Nemeth E., Ganz T. Minihepcidins: small peptides involved in disulfide exchange with ferroportin act as agonists // The FASEB Journal. 2010. - Vol. 24, №1.

255. Quintas-Cardama A, Daver N, Kim H, et al. A prognostic model of therapy-related myelodysplastic syndrome for predicting survival and transformation to acute myeloid leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia. 2014;14(5):c.401-410.

256. Raha A.A., Vaishnav R.A., Friedland R.P., Bomford A., Raha-Chowdhury R. The systemic iron-regulatory proteins hepcidin and ferroportin are reduced in the brain in Alzheimer's disease. BMC Neuroscience. -2015-; 16(1): 24.

257. Ramos E, Kautz L, Rodriguez R, Hansen M, Gabayan V, Ginzburg Y, et al. Evidence for distinct pathways of hepcidin regulation by acute and chronic iron loading in mice. Hepatology -2011-; 53:c.1333-1341.

258. Rankin E. B. et al. Biology of the bone marrow microenvironment and myelodysplastic syndromes //Molecular genetics and metabolism. - 2015. - T. 116. -№. 1. - c. 24-28.

259. Raza A, Reeves JA, Feldman EJ, et al. Phase 2 study of lenalidomide in transfusion-dependent, low-risk, and intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with karyotypes other than deletion 5q. Blood. -2008-; 111(1):c.86-93.

260. Rienhoff HY Jr, Viprakasit V, Tay L, Harmatz P, Vichinsky E, Chirnomas D, Kwiatkowski JL, Tapper A, Kramer W, Porter JB, NeufeldEJ. A phase 1 dose-escalation study: safety, tolerability, and pharmacokineticsof FBS0701, a novel oral iron chelator for the treatment of transfusional iron overload. Haematologica. -2011-;96:c.521-525.

261. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the NAACCR and SEER programs. Blood. -2008-;112(1):c.45-52.

262. Saigo K., Takenokuchi M., Hiramatsu Y. [h gp.] Oxidative stress levels in myelodysplastic syndrome patients: their relationship to serum ferritin and haemoglobin values // Journal of International Medical Research. - 2011. - T. 39, № 5. - c. 19411945.

263. Sakaguchi S., Yamaguchi T., Nomura T., Ono M., Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. -2008-; 133(5): c.775-87.

264. Santini V, Almeida A, Giagounidis A, et al. Randomized phase IIIstudy of lenalidomide versus placebo in RBC transfusiondependent patients with lower-risk Non-del(5q) myelodysplastic syndromes and ineligible for or refractory to erythropoiesisstimulating agents. J Clin Oncol. -2016-;34(25):c.2988-2996.

265. Santini V., Girelli D., Sanna A., Martinelli N. et al. Hepcidin levels and their determinants in different types of myelodysplastic syndromes // PloS one. 2011. -Vol. 6, №8. - c..23109.

266. Sanz G, Nomdedeu B, Such E, Al e. Independent impact of iron overload and transfusion dependency on survival and leukemic evolution in patients with myelodysplastic syndrome. Blood. -2008-; 112:c.640.

267. Savic A. et al. Angiogenesis and survival in patients with myelodysplastic syndrome //Pathology & Oncology Research. - 2012. - T. 18. - №. 3. - C. 681-690.

268. Scherman E, Malak S, Perot C, et al. Interest of the association azacitidine-lenalidomide as frontline therapy in high-risk myelodysplasia or acute myeloid leukemia with complex karyotype. Leukemia -2012-; 26(4): c.822-824.

269. Schmidt C. S., Aranda Lopez P., Dopheide J. F. [h gp.] Phenotypic and functional characterization of neutrophils and monocytes from patients with myelodysplastic syndrome by flow cytometry // Cell Immunol. - 2016. - T. 308. - c. 19-26

270. Schmidt P. J., Fleming M. D. Modulation of hepcidin as therapy for primary and secondary iron overload disorders: preclinical models and approaches // Hematology/oncology clinics of North America. 2014. - Vol. 28, №2. - c.387-401.

271. Schuch G, Machluf M, Bartsch G Jr, Nomi M, Richard H, Atala A, Soker S. In vivo administration of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its antagonist, soluble neuropilin-1, predicts a role of VEGF in the progression of acute myeloid leukemia in vivo. Blood. -2002-;100(13):c.4622-4628.

272. Sebaa A, Ades L, Baran-Marzack F, et al. Incidence of 17p deletions and TP53 mutation in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia with 5q deletion. Genes Chromosom Cancer. -2012-; 51(12):c.1086-1092.

273. Sebert M, Bally C, Peterlin P, et al. Results of a phase II study of guadecitabine (SGI-110) in higher risk MDS, CMML or low blast count AML patients refractory to or relapsing after azacitidine (AZA) treatment. Blood. -2016-; 128(22):347.

274. Sekeres M.A. Epidemiology, natural history, and practice patterns of patients with myelodysplastic syndromes in 2010. J Natl Compr Canc Netw. -2011-;9(1):c.57-63.

275. Sekeres MA, Othus M, List AF, et al. Randomized phase II study of Azacitidine alone or in combination with lenalidomide or with vorinostat in higher-risk myelodysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia: North American Intergroup Study SWOG S1117. J Clin Oncol.- 2017-;35(24):c.2745-2753.

276. Semochkin S., Tolstykh T., Dudina G.,Fink O. Clinical and epidemiological characteristics of myelodisplastic syndromes in adults Georgian Medical Neus №3(252) 03/-2016- c.108-115.

277. Seongseok Yun, Nicole D. Vincelette, Ivo Abraham, Keith D. Robertson, Martin E. Fernandez-Zapico and Mrinal M. Patnaik ClinEpigen-2016-;8:68

278. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. -2002-; 20(10):c.2429-2440.

279. Silva S Albuquerque A Human naive regulatory T-cells feature high steady-state turnover and are maintained by IL-7 Oncotarget -2016- T/7 №11 c.12163-75

280. Smith E.L., Finney H.M., Nesbitt A.M., Ramsdell F., Robinson M.K. Splice variants of human FOXP3 are functional inhibitors of human CD4+ T-cell activation. Immunology. -2006-; 119(2): c.203-211.

281. Sohn SK, Moon JH. Survey of expert opinions and related recommendations regarding bridging therapy using hypomethylating agents followed by allogeneic transplantation for high-risk MDS. Crit Rev Oncol Hematol. 2015 Aug;95(2):c.243-50.

282. Steensma DP, Baer MR, Slack JL, et al. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes: the alternative dosing for outpatient treatment (ADOPT) trial. J Clin Oncol. -2009-;27(23):c.3842-3848.

283. Steensma DP, Bejar R, Jaiswal S, Lindsley RC, Sekeres MA, Hasserjian RP, etet al. Clonal hematopoiesis of indeterminate potential and its distinction from myelodysplastic syndromes. Blood. -2015-; 126(1)c.:9-16.

284. Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA, et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood. -2017-; 130(6):c.722-731.

285. Stein EM, Fathi AT, DiNardo CD, et al. Enasidenib (AG-221), a potent oral inhibitor of mutant isocitrate dehydrogenase 2 (<em>IDH2</em>) enzyme, induces hematologic responses in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Blood. -2016-;128 (22):343.

286. Suragani RN, Cadena SM, Cawley SM, et al. Transforming growth factor-beta superfamily ligand trap ACE-536 corrects anemia by promoting late-stage erythropoiesis. Nat Med. -2014-;20(4):c.408-414.

287. Takahashi K, Jabbour E, Wang X, et al. Dynamic acquisition of FLT3 or RAS alterations drive a subset of patients with lower risk MDS to secondary AML. Leukemia. -2013-; 27(10):c.2081-2083.

288. Takahashi K, Patel K, Bueso-Ramos C, et al. Clinical implications of TP53 mutations in myelodysplastic syndromes treated with hypomethylating agents. Oncotarget.- 2016-;(12):c. 14172-14187.

289. Takahashi K, Wang F, Kantarjian H, et al. Preleukaemic clonal haemopoiesis and risk of therapy-related myeloid neoplasms: a casecontrol study. Lancet Oncol. -2017-;18(1):c. 100-111.

290. Tamura K Kanazawa Tetal Succes stul rapid discontinuation of immuno suppressive therapy at moiecular relapse after allogenic bone marrow transplantation ina pediatric patient with myelodysplastic syndromeAmJHematol. 2006; 81: c. 139-41

291. Tanno T, Bhanu NV, Oneal PA, Goh SH, Staker P, et al. High levels of GDF15 in thalassemia suppress expression of the iron regulatory protein hepcidin. Nat Med 13:-2007-c. 1096-1101.

292. Thol F, Kade S, Schlarmann C, et al. Frequency and prognostic impact of mutations in SRSF2, U2AF1, and ZRSR2 in patients with myelodysplastic syndromes. Blood. -2012-; 119(15):c.3578-3584.

293. Toma A, Kosmider O, Chevret S, et al. Lenalidomide with or without erythropoietin in transfusion-dependent erythropoiesis-stimulating agent-refractory lower-risk MDS without 5q deletion. Leukemia. -2016-; 30(4):c.897-905.

294. Tong WG, Quintas-Cardama A, Kadia T, et al. Predicting survival of patients with hypocellular myelodysplastic syndrome: development of a disease-specific prognostic score system. Cancer.- 2012-; 118(18):c.4462-4470.

295. Unnikrishnan A, Papaemmanuil E, Beck D, et al. Integrative genomics identifies the molecular basis of resistance to azacitidine therapy in myelodysplastic syndromes. Cell Rep. -2017-; 20(3):c.572-585.

296. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. -2009-;114(5):c.937-951.

297. Vecchi C., Montosi G., Zhang K., Lamberti I. et al. ER stress controls iron metabolism through induction of hepcidin // Science. 2009. - Vol. 325, №5942. -c.877-880.

298. Verstovsek S, Estey E, Manshouri T, Giles F, Cortes J, Beran M, Rogers A, Keating M, Kantarjian H, Albitar M. Clinical relevance of vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 in acute myeloid leukaemia and myelodysplastic syndrome. British Journal of Haematology. -2002-;118(1):c. 151-156.

299. Vichinsky E., Onyekwere O., Porter J., Swerdlow P., Eckman J., Lane P., et al. Deferasirox in Sickle Cell Investigators. A randomised comparison of deferasirox versus deferoxamine for the treatment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Br J Haematol. -2007-; 136(3):c.501-508.

300. Vidal V, Robert G, Goursaud L, et al. BCL2L10 positive cells in bone marrow are an independent prognostic factor of azacitidine outcome in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia.Oncotarget. -2017-;8(29):c.47103-47109.

301. Vincent L, Jin DK, Karajannis MA, Shido K, Hooper AT, Rashbaum WK, Pytowski B, Wu Y, Hicklin DJ, Zhu Z, Bohlen P, Niesvizky R, Rafii S. Fetal stromaldependent paracrine and intracrine vascular endothelial growth factor-a/vascular endothelial growth factor receptor-1 signaling promotes proliferation and motility of human primary myeloma cells. Cancer Research. -2017-;16(3):c.272-282

302. Voukelatou G., Thanopoulou E., Dallas K. [h gp.] CD34+ marrow cells from MDS patients are characterized by higher levels of intracellular reactive oxygen species and inadequate antioxidant defences // Leukemia research. - 2009. - T. 33. - c. S93-S94.

303. Wang X, Zheng J, Liu J, et al. Increased population of CD4(+)CD25(high), regulatory T cells with their higher apoptotic and proliferating status in peripheral blood of acute myeloid leukemia patients. Eur J Haematol -2005-; 75:c.468-476.

304. Watson A. S., Mortensen M., Simon A. K. Autophagy in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia // Cell Cycle. - 2011. - T. 10, № 11. - c. 1719-25.

305. Welch JS, Petti AA, Miller CA, et al. TP53 and decitabine in acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. -2016-; 375(21):c.2023-2036.

306. Wertheim G B Bagg A Minimal residual disease testing to predict relapse following transplant for AML and high-grade myelodysplastic syndrome.Exp Rev 11Mol Diagn -2011- 11(4) c.361-366

307. Wimazal F, Krauth M, Vales A, Böhm A, Agis H, Sonneck K, Aichberger K, Mayerhofer M, Simonitsch-Klupp I, Müllauer L, Sperr W, Valent P. Immunohistochemical detection of vascular endothelial growth factor (VEGF) in the bone marrow in patients with myelodysplastic syndromes: correlation between VEGF expression and the FAB category. Leukemia & Lymphoma. -2006-; 47(3):c.451-460.

308. Wlodarski MW, Gondek LP, Nearman ZP, Plasilova M, Kalaycio M, Maciejewski JP. Molecular strategies for detection and quantitation of clonal cytotoxic T cell responses in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome. Blood -2006-; 108:c.2632-2641.

309. Wlodarski MW, O'Keefe C, Howe EC, et al. Pathologic clonal cytotoxic T-cell responses: nonrandom nature of the T-cell-receptor restriction in large granular lymphocyte leukemia. Blood -2005-;106:c.2769-2780

310. Wu D, Du X et al.Decitabine for Treatment of Myelodysplastic Syndromes in Chinese Patients: AnOpen-Label, Phase-3bStudy Adv Ther. -2015-Nov;32(11):c. 1140-59.

311. Xu WQ, Huang YM, Xiao HFLevels and Significance of Serum Interleukin-35 and the New Regulatory T Cells -iTR35 Cells in Myelodysplastic Syndrome Patients ^2017- Feb;25(1):c.157-163.

312. Yang H, Fang Z, Wei Y, et al. Levels of miR-29b do not predict for response in patients with acute myelogenous leukemia treated with the combination of 5-azacytidine, valproic acid, and ATRA. Am J Hematol. -2011-; 86(2):c.237-238.

313. Zeidan AM, Al Ali N, Barnard J, et al. Comparison of clinical outcomes and prognostic utility of risk stratification tools in patients with therapy-related vs de novo myelodysplastic syndromes: a report on behalf of the MDS Clinical Research Consortium. Leukemia. -2017-;31(6):c.1391-1397.

314. Zhang AS, Anderson SA, Wang J, Yang F, DeMaster K, Ahmed R, et al. Suppression of hepatic hepcidin expression in response to acute iron deprivation is associated with an increase of matriptase-2 protein. Blood -2011-; 117:c. 1687-1699.

315. Zhang AS, Zhao N Enns C Iron regulation by hepsidin J Clin Invest -2013123 c.2337-2343

316. Zheng Y., Josefowicz S.Z., Kas A., Chu T.T., Gavin M.A., Rudensky A.Y. Genome-wide analysis of Foxp3 target genes in developing and mature regulatory T cells. Nature. -2007-; 445(7130): c.936-40.

317. Zini G. Diagnostics and Prognostication of Myelodysplastic Syndromes // Ann Lab Med. -2017-. Vol. 37(6). c. 465-47

318. Zorat F. et al. The clinical and biological effects of thalidomide in patients with myelodysplastic syndromes //British journal of haematology. - 2001. - T. 115. -№. 4. - c. 881-894.