КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ PH-НЕГАТИВНЫХ ХРОНИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Барабанщикова Мария Владимировна

• Барабанщикова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Барабанщикова Мария Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, клиническая картина, диагностика РИ-негативных хронических миелопролиферативных новообразований

1.2. Прогностические модели и факторы риска

при эссенциальной тромбоцитемии

1.2.1.Факторы риска тромботических осложнений

при эссенциальной тромбоцитемии

1.2.2. Факторы риска для оценки общей выживаемости при эссенциальной тромбоцитемии

1.2.3. Факторы риска прогрессирования

в посттромбоцитемический миелофиброз

и острый миелобластный лейкоз

1.3. Прогностические модели и факторы риска

при истинной полицитемии

1.3.1. Факторы риска тромботических осложнений

при истинной полицитемии

1.3.2. Факторы риска для оценки общей выживаемости

при истинной полицитемии

1.3.3. Факторы риска прогрессирования в постполицитемический миелофиброз и острый миелобластный лейкоз

1.4. Факторы риска и прогностические модели

при первичном миелофиброзе

1.4.1. Прогностические факторы тромботических

осложнений при миелофиброзе

1.4.2. Факторы риска и прогностические модели

для оценки выживаемости при миелофиброзе

1.5. Риск-адаптивная терапия миелофиброза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Прогностические факторы для определения риска тромбоза

при эссенциальной тромбоцитемии

3.2. Прогностические факторы тромбоза

при истинной полицитемии

3.3. Прогностические факторы тромбоза

при первичном миелофиброзе

3.4. Прогностические факторы тромбоза при

РИ-негативных хронических миелопролиферативных новообразоваиях в общей группе

3.5. Факторы прогноза общей выживаемости

и риска прогрессирования в миелофиброз при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии

3.6. Факторы прогноза выживаемости при первичном миелофиброзе

3.7. Риск-адаптивная терапия при Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразованиях

3.8. Результаты аллогенной трансплантации

гемопоэтических стволовых клеток при миелофиброзе

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ PH-НЕГАТИВНЫХ ХРОНИЧЕСКИХ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Первичный миелофиброз (ПМФ), истинная полицитемия (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) объединены в группу Ph -негативных хронических миелопролиферативных заболеваний [67, 169] или новообразований (ХМПН) согласно последним редакциям классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008, 2016 года [2-5, 8, 18, 22, 36, 170]. В основе патогенеза этих заболеваний лежит клональная эволюция гемопоэтической стволовой клетки (ГСК), приводящая к бесконтрольной пролиферации одного или более ростков кроветворения без нарушения клеточной дифференцировки [117]. В отличие от хронического миелолейкоза для этих заболеваний характерно отсутствие специфического генетического маркера — филадельфийской хромосомы (Р^ 4(9;22)^34^11) и химерного гена BCR-ABL [36, 170]. Долгое время патогенез ХМПН оставался малоизученным, а молекулярные механизмы развития ХМПН не были известны.

Представление о патогенезе ХМПН за последние 15 лет претерпело существенные изменения благодаря открытию новых молекулярных маркеров, а именно, мутаций в генах Янус-киназы 2 ^АК2), рецептора тромбопоэтина (MPL), кальретикулина (CALR).

В первую очередь это позволило не только улучшить диагностику ХМПН, но и способствовало появлению группы новых препаратов — специфических ингибиторов Янус-киназ. Однако эти препараты позволяют уменьшить объем опухолевой массы, улучшить качество жизни пациентов, но не приводят к излечению от заболевания [18, 167].

В настоящее время единственным методом терапии, позволяющим достичь излечения, является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) [1, 10, 19, 26, 89, 150]. Совершенствование этого метода лечения, а также комбинация с ингибиторами Янус-киназ представляется многообещающей терапевтической опцией для пациентов с наиболее агрессивным течением ХМПН. Таким образом, подходы к терапии ХПМЗ могут

варьировать от наблюдения до лекарственной терапии и, наконец, более интенсивного метода — алло-ТГСК [18, 52, 150, 165].

Тромботические осложнения, прогрессия заболевания в постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз при ЭТ и ИП — наиболее значимые факторы, определяющие прогноз заболевания [5, 7, 8]. Существуют различные маркеры, позволяющие оценить риск развития этих состояний, такие как уровень лейкоцитов, возраст, JAK2-молекулярный статус [18, 46, 119]. Для первичного миелофиброза разработаны прогностические модели, позволяющие оценить ожидаемую продолжительность жизни, такие как Lille, Международная прогностическая система (IPSS), Динамическая международная прогностическая система (DIPSS), Динамическая международная прогностическая система plus (DIPSSplus) [2-4, 63, 68, 75, 120]. В связи с появлением новых методов терапии и совершенствованием традиционных видов лечения изучение роли этих прогностических моделей и других клинических, морфологических, цитогенетических, молекулярно-генетических факторов является крайне актуальным.

Степень разработанности научной темы. Хронические миелопролиферативные новообразования представляют собой гетерогенную группу, нозологические формы которой имеют различный прогноз [154].

Значение многих прогностических факторов как при ЭТ и ИП, так и при ПМФ для определения риска тромботических осложнений и прогрессирования в настоящее время изучено не до конца. Поэтому выявление групп с неблагоприятным прогнозом среди пациентов с ЭТ, ИП и ПМФ, нуждающихся в соответствующем лечении, позволит оптимизировать терапевтическую тактику. В настоящее время алло-ТГСК является единственным радикальным методом терапии при миелофиброзе [1, 10, 19, 26, 89, 150]. Существуют разнообразные прогностические шкалы для оценки ожидаемой продолжительности жизни при первичном миелофиброзе и миелофиброзе в исходе ИП и ЭТ (МФ) [2-4, 63, 68, 75, 120]. Однако роль этих прогностических моделей в определении показаний к алло-ТГСК остается не вполне ясной.

Большой интерес в рамках пред- и посттрансплантационной терапии представляют таргетные препараты-ингибиторы Янус-киназ (JAK), поскольку они могут являться эффективным методом подготовки к алло-ТГСК [135]. Опыт применения данной группы препаратов при алло-ТГСК в литературе практически не описан.

Цель исследования

Изучить связь клинических, морфологических, молекулярно-генетических признаков с характером клинического течения, развитием осложнений при Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразованиях для совершенствования выбора терапевтической тактики.

Задачи исследования

1. Оценить долгосрочную общую выживаемость (ОВ) пациентов с ИП, ЭТ, ПМФ.

2. Выявить частоту тромботических осложнений и прогрессии при ХМПН и их влияние на ОВ. Оценить влияние клинических, молекулярно-генетических факторов на частоту развития осложнений при ХМПН.

3. Оценить ОВ при ПМФ в зависимости от групп риска по прогностическим шкалам: Lille, Международной прогностической системе (IPSS), Динамической международной прогностической системе (DIPSS), а также влияние неблагоприятного кариотипа, гемотрансфузионной зависимости, JAK2V617F-молекулярного статуса на ОВ.

4. Сравнить применение различных прогностических моделей Lille, IPSS, DIPSS для определения показаний к алло-ТГСК, эффективности алло-ТГСК и консервативной терапии у пациентов с ПМФ с промежуточным-2 и высоким риском по шкале DIPSS.

5. Выполнить анализ динамики и характера изменений гистологической картины костного мозга при ПМФ после проведения алло-ТГСК в сочетании с другими лабораторными и клиническими методами оценки ремиссии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В группе Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразований первичный миелофиброз в сравнении с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией сопровождается значительно более неблагоприятным течением, что требует широкого применения прогностических шкал, позволяющих оценить ожидаемую продолжительности жизни пациента.

2. Для ХМПН характерно развитие тромботических осложнений. У пациентов с ИП и ЭТ возникновение и частота тромботических эпизодов значительно влияют на общую выживаемость в сравнении с ПМФ.

3. Прогрессия заболевания и трансформации в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) при ПМФ вносят основной вклад в структуру летальности.

4. Общая выживаемость пациентов с ПМФ зависит не только от группы риска, определенной по шкалам Lille, IPSS, DIPSS, но и наличия неблагоприятного кариотипа, гемотрансфузионной зависимости, JAK2V617F статуса.

5. Единственным радикальным методом лечения у этой группы больных является алло-ТГСК. Прогностические модели IPSS, DIPSS позволяют своевременно выявить группы благоприятного и неблагоприятного прогноза и на более ранних сроках определить показания к алло-ТГСК.

Научная новизна. Проведен анализ прогностических факторов при различных видах Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразований. Выполнено сравнение показателей выживаемости, оценка частоты тромботических эпизодов, трансформации во вторичный миелофиброз. Выявлены новые прогностические маркеры у пациентов с ИП и ЭТ, такие как лейкоцитоз, JAK2V617F-мутационный статус в отношении риска тромбоза. Также

была установлена связь между лейкоцитозом и риском прогрессирования во вторичный миелофиброз.

Проанализированы показатели выживаемости у пациентов с ПМФ в зависимости от групп риска по прогностическим шкалам Lille, IPSS, DIPSS, а также других прогностических факторов. Впервые проведен сравнительный анализ прогностических моделей, выявлены прогностические шкалы, позволяющие наиболее адекватно оценить риск с целью определения показаний к алло-ТГСК. Впервые выполнена оценка эффективности алло-ТГСК в сравнении с лекарственной терапией в группе промежуточного-2 и высокого риска по шкале DIPSS. Выявлено преимущество алло-ТГСК у этой группы больных, которое подтверждается достижением полной ремиссии заболевания, в том числе и нормализацией архитектуры костного мозга.

Впервые проанализирован опыт применения руксолитиниба в качестве пред- и посттрансплантационной терапии у пациентов с ПМФ.

Практическая значимость. Определены факторы риска тромботических осложнений и прогрессирования во вторичный миелофиброз при ЭТ и ИП, позволяющие сформировать дифференцированный подход к наблюдению и терапии пациентов с ЭТ и ИП.

Показана необходимость выявления пациентов с промежуточной-2 и высокой группой риска, имеющих значительно более низкую ожидаемую продолжительность жизни и требующих более активной терапевтической тактики — алло-ТГСК.

Доказана эффективность алло-ТГСК у указанной группы больных в сравнении с консервативной лекарственной терапией, что подтверждает необходимость своевременного определения категории риска, как в дебюте, так и в ходе клинического течения заболевания. Выполнен сравнительный анализ различных прогностических моделей, выявлены прогностические модели IPSS и DIPSS, позволяющие наиболее эффективно определять показания к алло-ТГСК. Проведен анализ динамики регресса изменений структуры костного мозга наряду с изменением клинических, молекулярных, цитогенетических маркеров

заболевания, что позволяет оптимизировать план обследования пациентов после алло-ТГСК.

Методология и методы исследования. Научная методология исследования основывается на системном подходе к изучаемой проблеме и комплексном рассмотрении процессов патогенеза и терапии заболеваний крови опухолевой природы. В работе использованы клинические, статистические и общенаучные методы исследования.

Степень достоверности и апробация результатов. Материалы представлены на VIII симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти Р.М. Горбачевой (СПб, 2014), II Конгрессе гематологов России (Москва, 2014), III Конгрессе гематологов России (Москва, 2016). По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 125 страницах, содержат 9 таблиц и 30 рисунков. Указатель литературы включает 28 источников отечественной и 151 зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология, клиническая картина, диагностика Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразований

Первые упоминания о хронических миелопролиферативных новообразованиях появились еще в XIX в. В 1892 г. Л.Г. Вакез (Louis Henri Vaquez) впервые описал ИП у пациента с выраженным эритроцитозом и гепатоспленомегалией [168]. В дальнейшем Уильям Ослер (William Osler) опубликовал несколько клинических случаев, сопровождавшихся эритроцитозом и спленомегалией, которые он назвал «болезнью Вакеза» [109]. Первый случай ПМФ в 1879 г. был описан немецким врачом Густавом Хойком (Gustav Hueck) у пациента с фиброзом костного мозга, признаками экстрамедуллярного гемопоэза [78]. В 1934 г. Эмиль Эпштайн (Emil Epstein) и Альфред Годель (Alfred Goedel) впервые опубликовали случай ЭТ у пациента с выраженным тромбоцитозом без эритроцитоза [2-4, 71]. В дальнейшем в 1951 г. Уильям Дамешек (William Dameshek) отметил существенное сходство этих заболеваний между собой, предположил общую природу их возникновения и объединил эти три заболевания в общую группу под названием «миелопролиферативные заболевания» [12, 67].

Частота встречаемости ИП составляет 0,4-2,8 случая на 100 000 человек в год, ЭТ — 0,38-1,7 случая на 100 000 человек в год, ПМФ — 0,1-1 случай на 100 000 человек в год [104]. В Российской Федерации описана частота встречаемости ИП — 0,5-1,5 случая на 100 000 населения, при ЭТ — 0,62,1 случая на 100 000 населения, при ПМФ — 0,72-1,56 случая на 100 000 населения [2-5, 7].

Симптомы заболевания при ЭТ и ИП, как правило, обусловлены пролиферацией миелоидного ростка и увеличением клеточного состава периферической крови [18, 27]. Основные симптомы, характерные для ХМПН, представлены на рисунке 1.

Слабость

Онемение

Кожный зуд

Ночная потливость

Боль в костях

Лихорадка

Снижение массы тела

Рисунок 1 — Частота различных симптомов и осложнений при ХМПН [103, 131]

При ПМФ могут отмечаться не только тромботические осложнения, но и симптомы, обусловленные экстрамедуллярным гемопоэзом [2, 3, 8, 18]. Проявлениями этого процесса наиболее часто являются гепато- и спленомегалия, что подтверждается гистологическим исследованием печени и селезенки пациентов с ПМФ [33]. Однако инфильтрация опухолевыми клетками может отмечаться и в других органах: легких, центральной нервной системе, лимфатических узлах, серозных полостях [80, 81, 157]. В результате этого процесса формируются различные осложнения, такие как портальная гипертензия, рецидивирующее кровотечение из варикозных вен пищевода, асцит, легочная гипертензия, печеночная недостаточность, болевой синдром, связанный со спленомегалией [2, 4, 18, 66, 146, 153, 178].

Наряду с этим для ПМФ характерно также наличие костно-мозговой недостаточности, которая проявляется анемией, тромбоцитопенией и как следствие геморрагическим и анемическим синдромами [2-4, 18, 115].

Другими характерными признаками являются симптомы опухолевой интоксикации или конституциональные симптомы: фебрильная, субфебрильная температура, снижение массы тела, потливость [2-4]. Предположительно эти проявления обусловлены синдромом гиперпродукции цитокинов [172].

В настоящее время Всемирной организацией здравоохранения разработаны диагностические критерии, позволяющие подтвердить один из вариантов ХМПН — ЭТ, ИП или ПМФ [22, 170] (табл. 1).

Таблица 1 — Диагностические критерии ИП, ЭТ, ПМФ согласно классификации ВОЗ 2008 и 2016 [36, 170]

Истинная полицитемия

Большие критерии

2008 2016

Гемоглобин более 185 г/л у мужчин, 165 г/л у женщин Гемоглобин более 165 г/л у мужчин, 160 г/л у женщин или гематокрит > 49% у мужчин, > 48% у женщин

Наличие мутации JAK2V617F или мутаций в 12 экзоне гена JAK2 Гиперклеточный костный мозг, трехростковая пролиферация (мегакариоцитов, гранулоцитов, эритроцитов), наличие плеоморфных * зрелых мегакариоцитов

Наличие мутации JAK2V617F или мутаций в 12 экзоне гена JAK2

Малые критерии

Гиперклеточный костный мозг, трехростковая пролиферация (мегакариоцитов, гранулоцитов, эритроцитов) Субнормальный уровень эритропоэтина

Субнормальный уровень эритропоэтина

Формирование эндогенных эритроидных колоний

Эссенциальная тромбоцитемия

Большие критерии

2008 2016

Уровень тромбоцитов 450 х 109/л и более Уровень тромбоцитов 450 х 109/л и более

В костном мозге повышено количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов. Отсутствует расширение гранулоцито- и эритропоэза. В костном мозге повышено количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов с гиперлобулярными ядрами. Отсутствует расширение гранулоцито-и эритропоэза. Крайне редко может наблюдаться ретикулиновый фиброз 1 степени.

и«

Выполнение трепанобиопсии не является обязательным при наличии стойкого абсолютного эритроцитоза: гемоглобин более 185 г/л (гематокрит 55,5%) у мужчин, более 165 г/л у женщин (гематокрит 49,5%), мутации в гене ЗЛК2 и малого критерия.

Продолжение таблицы 1

Эссенциальная тромбоцитемия

Большие критерии

2008 2016

Наличие JAK2V617F или другой Наличие мутаций в генах JAK2, САЬЯ

мутации, отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза или MPL. отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза

Не соответствует критериям ВОЗ ИП, ПМФ, МДС, ВСША^1 -позитивного Не соответствует критериям ВОЗ ИП, ПМФ, МДС, ВСША^1 -позитивного

ХМЛ или другого заболевания ХМЛ или другого заболевания

Малые критерии

Наличие клонального маркера или

- отсутствие признаков реактивного тромбоцитоза.

Первичный миелофиброз

Большие критерии

2008 2016

ПМФ Префибротический ПМФ ПМФ развернутая форма

Пролиферация и атипия Пролиферация и атипия Пролиферация и атипия

мегакариоцитов, мегакариоцитов при мегакариоцитов при

ретикулиновый или коллагеновый фиброз. отсутствии фиброза более 1 степени, а также наличии ретикулинового и/или коллагенового

При отсутствии фиброза атипия и пролиферация увеличение клеточности костного мозга, фиброза 2 или 3 степени

мегакариоцитов расширение

сопровождается гранулоцитопоэза и

увеличением клеточности сужение эритропоэза

костного мозга,

пролиферации

гранулоцитов и сужением

эритропоэза

Не соответствует критериям ВОЗ ИП, ПМФ, МДС, ВСША^1- Не соответствует критериям ВОЗ ИП, ПМФ, МДС, ВСШАКЬ1- Не соответствует критериям ВОЗ ИП, ПМФ, МДС, ВСША^1-

позитивного ХМЛ или позитивного ХМЛ или позитивного ХМЛ или

другого заболевания другого заболевания другого заболевания

Окончание таблицы 1

Первичный миелофиброз

Большие критерии

2008 2016

Наличие JAK2V617F или Наличие мутаций в Наличие мутаций в генах

другой мутации, генах JAK2, CALR или JAK2, CALR или МРЬ

отсутствие вторичного МРЬ или другого или другого клонального

характера фиброза в клонального маркера, маркера, отсутствие

костном мозге отсутствие вторичного характера фиброза в костном мозге вторичного характера фиброза в костном мозге

Малые критерии

Лейкоэритробластическая Анемия Анемия

картина крови

Увеличение уровня ЛДГ Увеличение уровня ЛДГ Увеличение уровня ЛДГ

Анемия Пальпируемая Пальпируемая

спленомегалия спленомегалия

Спленомегалия Лейкоциты > 11 х 109/л Лейкоциты > 11 х 109/л

Лейкоэритробластическая

картина крови

При обследовании пациента с предположительным диагнозом ХМПН проводится оценка клинико-лабораторных характеристик, таких как жалобы пациента, наличие гепатоспленомегалии, пролиферации одного из ростков кроветворения, проявляющееся увеличением количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, наличие лейкоэритробластической картины крови, увеличение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) [18]. Гистологическое исследование является обязательным для верификации диагноза ЭТ и ПМФ [170]. В последнее время появление различных молекулярных маркеров позволяет более эффективно проводить дифференциальный диагноз ХМПН с вторичными состояниями (вторичный эритроцитоз, тромбоцитоз) и другими миелоидными опухолями. Так, мутация JAK2V617F наиболее характерна для Р^негативных ХМПН и присутствует у 50-60% пациентов с ЭТ и ПМФ и у 95% пациентов с ИП [2, 9, 18, 24, 25, 27, 57]. Однако данная мутация может определяться и у больных с миелодиспластическим синдромом (МДС) [132] и крайне редко у больных Р^

позитивным хроническим миелолейкозом (ХМЛ) [124]. Мутация в гене MPL также характерна для ХМПН и встречается в 5-10% случаев ЭТ и ПМФ [28]. Мутация в гене кальретикулина (CALR) определяется у 67% JAK2V617F- и MPL-негативных пациентов с ЭТ и у 88% JAK2V617F- и MPL-негативных пациентов с ПМФ [17, 21, 85]. Однако в некоторых случаях дифференциальный диагноз ХМПН может представлять сложности при отсутствии молекулярных маркеров или характерной гистологической и клинико-лабораторной картины, которая не укладывается в имеющиеся диагностические критерии.

При подозрении на ХМПН, в особенности при ЭТ и ИП с изолированным эритроцитозом, требуется провести дифференциальный диагноз с реактивными состояниями, в случае ЭТ и с другими клональными заболеваниями, сопровождающимися тромбоцитозом [18]. При наличии повышенного уровня тромбоцитов более 450 х 109/л необходимо исключить реактивные процессы, такие как кровотечение, дефицит железа, инфекционные процессы, солидные опухоли, гемолитическую анемию и др. [18]. У пациентов с изолированным эритроцитозом требуется проводить дифференциальный диагноз с эритроцитозами на фоне хронической обструктивной болезни легких, сердечнососудистых заболеваний [170]. Выявление мутации гена JAK2 в 14 или 12 экзоне, а также снижение уровня эритропоэтина позволяет исключить вторичный характер изменений [18].

При отсутствии признаков вторичного тромбоцитоза и эритроцитоза проводят дифференциальный диагноз с целым рядом миелоидных опухолей [18]. Похожая клиническая картина может отмечаться при ХМЛ, поэтому в первую очередь необходимо выполнить цитогенетическое, FISH-исследование и молекулярно-генетическое исследование для определения Филадельфийской хромосомы и гена BCR/ABL1 [18].

Молекулярные маркеры JAK2V617F, мутаций в генах MPL, CALR позволяют провести более точный дифференциальный диагноз между ЭТ и вторичными тромбоцитозами. Однако следует отметить, что при хроническом миеломоноцитарном лейкозе (ХММЛ), а также при рефрактерной анемии

с кольцевидными сидеробластами (РАКС) с тромбоцитозом также может определяться мутация JAKV617F [132]. В случае ХММЛ наличие моноцитоза, выраженного лейкоцитоза, отсутствие тромбоцитоза позволяет поставить правильный диагноз. РАКС с выраженным тромбоцитозом характеризуется дисплазией в эритроидном ростке, определением мутации JAK2V617F, МРЬ. Наличие анемии при данном заболевании позволяет исключить ЭТ.

Дифференциальный диагноз требуется проводить и с другими хроническими миелопролиферативными новообразованиями. В некоторых случаях у пациентов с ИП может отмечаться нормальный уровень гемоглобина, что обусловлено наличием железодефицитного состояния, в результате чего наблюдается клиническая картина, наиболее характерная для ЭТ. Наличие нормального уровня гемоглобина, сниженного уровня ферритина и отсутствие признаков запасов железа в костном мозге у JAK2V617-позитивного пациента с тромбоцитозом, как правило, свидетельствует в пользу ИП с дефицитом железа [16, 52].

В некоторых случаях у JAKV617F-позитивных пациентов с тромбоцитозом может наблюдаться повышенный уровень гемоглобина, не соответствующий критериям ВОЗ для постановки диагноза ИП. По некоторым данным, это состояние соответствует ранней стадии ИП или промежуточной форме между ЭТ и ИП [16]. В дальнейшем у части этих пациентов развивается развернутая форма ИП [7, 58]. При исследовании 140 пациентов с подобными характеристиками было выявлено, что у пациентов в ранней стадии ИП отмечаются достоверно более низкая ОВ (НК 2,3, р = 0,03), более высокий риск прогрессирования миелофиброза и трансформации в ОМЛ — 10% против 5,8% (р = 0,01) [45].

При ПМФ также может отмечаться тромбоцитоз, однако, в отличие от ЭТ, характерно наличие анемии, лейкоэритробластической реакции, каплевидных эритроцитов, значительной спленомегалии (более 5 см ниже реберной дуги), конституциональных симптомов [18]. Наряду с этим, согласно классификации ВОЗ, существует ранняя префибротическая форма ПМФ (пре-ПМФ), для которой характерно наличие тромбоцитоза, гиперклеточного костного мозга, атипичных

мегакариоцитов, расположенных кластерами или одиночно, увеличение гранулопоэза и угнетение эритропоэза, отсутствие фиброза в костном мозге [18]. Впервые это заболевание упоминается в классификации миелоидных опухолей ВОЗ в 2002 году [169]. Авторы выделяют пре-ПМФ в отдельную группу, поскольку это заболевание схоже по клинической и морфологической картине с ЭТ, при этом, по некоторым данным, имеет более неблагоприятный прогноз в отношении общей ОВ, риска трансформации в ОМЛ, развернутую форму ПМФ [93]. Диагноз пре-ПМФ подтверждается в основном благодаря гистологическому исследованию костного мозга, однако в некоторых случаях могут отмечаться трудности. Так, английская группа исследователей не обнаружила различий в ОВ, риске трансформации в ОМЛ и миелофиброз между ЭТ и пре-ПМФ у 370 пациентов [175]. В этом исследовании трепанобиоптаты пересматривались 3 независимыми патоморфологами, были отмечены существенные различия среди трех специалистов при постановке диагноза и оценке морфологии мегакариоцитарного ростка, а также других характеристик. В 2011 году были опубликованы результаты более крупного исследования, согласно которым у 180 пациентов из 1104 с ЭТ диагноз был пересмотрен на пре-ПМФ. При этом пациенты с ПМФ имели достоверно более низкие показатели ОВ (медиана ОВ 11,2 года для ПМФ и 14,7 года для ЭТ р < 0,001), более высокий риск трансформации в прогрессирующую форму ПМФ (12,3% для ПМФ и 0,7 для ЭТ p < 0,001), более высокий риск трансформации в ОМЛ (5,8% для ПМФ и 0,7% для ЭТ р < 0,001) [42]. На основании этих данных в обновленной версии классификации ВОЗ 2016 года префибротическая форма ПМФ выделена в отдельную нозологическую группу [36].

Таким образом, при подозрении на ХМПН требуется проводить дифференциальный диагноз с различными гематологическими и негематологическими заболеваниями с оценкой клинико-лабораторных, гистологических, молекулярно-генетических характеристик.

1.2. Прогностические модели и факторы риска при эссенциальной тромбоцитемии 1.2.1. Факторы риска тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии

Общая выживаемость больных ЭТ незначительно отличается от общей популяции [116]. Основными причинами смерти больных с ЭТ являются тромботические и геморрагические осложнения, трансформация в миелофиброз и ОМЛ, вероятность этих событий составляет 12, 1,6, 1,2 х 1000 пациенто-лет.

В структуре летальности тромботические осложнения занимают одно из основных мест и составляют около 50% [122]. Артериальные тромбозы отмечаются более часто, чем венозные, 1,2% против 0,6% пациенто-лет соответственно [43].

В основе патогенеза тромботических осложнений при ХМПН лежат различные факторы, к которым относятся как клинические особенности (ожирение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия и др.), так и факторы, связанные с увеличенной продукцией клеток крови в связи с наличием клонального гемопоэза при ХМПН — тромбоцитов, эритроцитов, лейкоцитов [5]. В различных исследованиях было показано, что при ХМПН отмечается не только увеличение количества клеток крови, но и изменения их качественных характеристик, что обуславливает прокоагулянтное состояние и развитие тромботических осложнений. Тромбоциты у больных ХМПН находятся в активированном состоянии и экспрессируют Р-селектин и другие молекулы [37]. Активированные тромбоциты представляют собой каталитическую поверхность для образования тромбина, что способствует формированию тромбов. Кроме того, при ЭТ и ИП отмечается увеличение фракции молодых форм тромбоцитов, которые обладают повышенной гемостатической активностью. Это коррелирует с наличием мутации 1ДК2У617Е [112].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барабанщикова Мария Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, К.М. Клиническая гематология / К.М. Абдулкадыров. — СПб.: Питер, 2006. — С. 447.

2. Абдулкадыров, К.М. Первичный миелофиброз: 20-летний опыт диагностики и лечения / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Гематология и трансфузиология. — 2014. — № 1. — С. 32.

3. Абдулкадыров, К.М. Первичный миелофиброз — популяционный анализ диагностики и лечения / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Вестник гематологии. — 2014. — № 2. — С. 5.

4. Абдулкадыров, К.М. Первичный миелофиброз: собственный опыт и новое в диагностике и лечении / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Онкогематология. — 2015. — № 2. — С. 26.

5. Абдулкадыров, К.М. Современные подходы к диагностике и лечению эссенциальной тромбоцитемии: обзор литературы и собственные данные / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Вестник гематологии. — 2015. — № 1. — С. 1-9.

6. Абдулкадыров, К.М. Современные представления о диагностике и лечении истинной полицитемии / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Онкогематология. — 2015. — № 8. — С. 235.

7. Абдулкадыров, К.М. Что нам известно об истинной полицитемии (обзор литературы и собственные данные) / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Онкогематология. — 2015. — № 10. — С. 28.

8. Абдулкадыров, К.М. Эссенциальная тромбоцитемия: 10-летний анализ результатов наблюдений / К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич // Гематология и трансфузиология. — 2014. — № 1. — С. 32.

9. Абдуллаев, А.О. Количественная оценка мутации V617F гена jak2 при хронических миелопролиферативных заболеваниях / А.О. Абдуллаев,

О.А. Глинщикова, С.А. Суслова // Клиническая лабораторная диагностика. — 2012. — № 7. — C. 24-28.

10. Афанасьев, Б.В. Гематология: Руководство для врачей / Б.В. Афанасьев, О.Я. Волкова, А.А. Ганапиев. — СПб.: Специальная литература, 2008. — C. 238.

11. Боровиков, В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. — СПб.: Питер, 2003. — C. 689.

12. Волкова, М.А. Наш знаменитый соотечественник Уильям Дамешек / М.А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2008. — № 4. — C. 293-296.

13. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL: Учебное пособие — 2-е изд., испр. и доп. / Э.А. Вуколов. — М.: ФОРУМ, 2008. — С. 464-511.

14. Ковригина, А.М. Истинная полицитемия: новая концепция диагностики и клинические формы / А.М. Ковригина, В.В. Байков // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, 2016. — № 2. — С. 115-122.

15. Маркелов, О.А. Алгоритм построения моделей логистической регрессии при малом объеме данных / О.А. Маркелов, Б.И. Смирнов. — Спб.: Известия СПбГЭТУ «ЛЭТИ», специальный выпуск, 2010. — Вып. 1. — С. 32-36.

16. Меликян, А.Л. Диагностика латентной истинной полицитемии (взгляд клинициста) / А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева, А.М. Ковригина // Терапевтический архив. — 2016. — № 7. — C. 25-30.

17. Меликян, А.Л. Материалы 19-го конгресса европейской гематологической ассоциации (2014 г., Милан) / А.Л. Меликян, И.Н. Суборцева // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2014. — № 7. — C. 1-10.

18. Меликян, А.Л., Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная

полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз) /

A.Л. Меликян, А.Г. Туркина, К.М. Абдулкадыров // Гематология и трансфузиология. — 2014. — № 4. — C. 31.

19. Мелкова, К.Н. Аллогенная трансплантация костного мозга: ключевые аспекты и основные этапы развития / К.Н. Мелкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2012. — № 1. — C. 1-12.

20. Нарейко, М.В. Роль мутации V617F гена jak2 в диагностике Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний при венозных тромбозах портальной системы / М.В. Нарейко, Н.Д. Хорошко, М.А. Соколова // Гематология и трансфузиология. — 2012. — № 3. — C. 64-65.

21. Ольховский, И. А. Определение мутации в гене кальретикулина у пациентов с подозрением на хронические миелопролиферативные неоплазии / И.А. Ольховский, А.С. Горбенко, М.А. Столяр // Гематология и трансфузиология. — 2014. — № 3. — С. 12-15.

22. Поп, В.П. Гематология, глава 20 классификация и патогенез миелопролиферативных заболеваний / В.П. Поп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — С. 24.

23. Потапенко, В.Г. Роль количественной оценки содержания cd34 +-клеток крови в дифференциальной диагностике клональных и неклональных миелопролиферативных заболеваний (предварительные результаты) /

B.Г. Потапенко, А.В. Климович, Э.Н. Шейдаева // Гематология и трансфузиология. — 2012. — № 3 — C. 132.

24. Сабурова, И.Ю. Выявление мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями / И.Ю. Сабурова, Я. Кувалкина, М.И. Зарайский // Клиническая лабораторная диагностика. — 2008. — № 9. — С. 43.

25. Саврилова, А.М. Аномалии кариотипа при хронических миелопролиферативных неоплазиях / А.М. Саврилова, А.Р. Ахмадеев, А.С. Хайруллов // Практическая медицина. — 2015. — № 4. — C. 99-100.

26. Савченко, В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови /

B.Г. Савченко. — М.: Практика, 2012. — Том 2. — С. 80.

27. Суборцева, И.Н. Истинная полицитемия: обзор литературы и собственные данные / И.Н. Суборцева, Т.И. Колошейнова, Е.И. Пустовая // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2015. — № 4. — С. 397-412.

28. Треглазова, С.А. Исследование мутаций JAK2V617F, MPL W515L/K и 9 экзона гена CALR у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией /

C.А. Треглазова, А.О. Абдуллаев, Т.В. Макарик // Гематология и трансфузиология. — 2016. — № 1. — C. 74.

29. Abelsson, J. The outcome of allo-HSCT for 92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries / J. Abelsson, M. Merup, G. Birgegard // Bone Marrow Transplantation. — 2011. — № 3 (47). — P. 380-386.

30. Akpek G., Pasquini M., Logan B. Effects of spleen status on early outcomes after hematopoietic cell transplantation / G. Akpek, M. Pasquini, B. Logan // Bone marrow transplantation. — 2013. — N 6 (48). — P. 825-31.

31. Alchalby, H. Impact of JAK2V617F mutation status, allele burden, and clearance after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis / H. Alchalby, A. Badbaran, T. Zabelina // Blood. — 2010. — N 18 (116). — P. 3572-3582.

32. Alchalby, H. Allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis with leukemic transformation: a study from the Myeloproliferative Neoplasm Subcommittee of the CMWP of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / H. Alchalby, T. Zabelina, T. Stubig // Biology of Blood and Marrow Ttransplantation. — 2014. — N 2 (20). — P. 279-81. .

33. Alvarez-Larran, A. Portal hypertension secondary to myelofibrosis: A study of three cases / A. Alvarez-Larran, J. Abraldes, F. Cervantes // American Journal of Gastroenterology. — 2005. — N 10 (100). — P. 2355-2358.

34. Alvarez-Larran, A. JAK2V617F monitoring in polycythemia vera and essential thrombocythemia: Clinical usefulness for predicting myelofibrotic transformation

and thrombotic events / A. Alvarez-Larran, B. Bellosillo, A. Pereira // American Journal of Hematology. — 2014. — N 5 (89). — P. 517-523.

35. Alanga, A. Pathogenesis of Thrombosis in Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera: The Role of Neutrophils / A. Alanga, M. Marchetti, T. Barbui // Seminars in Hematology. — 2005. — N 4 (42). — P. 239-247.

36. Arber, D.A. The 2016 revision to the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / D.A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian // Blood. — 2016. — N 20 (127). — P. 2391-2405.

37. Arellano-Rodrigo, E. Increased platelet and leukocyte activation as contributing mechanisms for thrombosis in essential thrombocythemia and correlation with the JAK2 mutational status / E. Arellano-Rodrigo, A. Alvarez-Larran, J. Reverter // Haematologica. — 2006. — N 2 (91). — P. 169-175.

38. Arora, B. Peripheral blood CD34 count in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a prospective evaluation of prognostic value in 94 patients / B. Arora, S. Sirhan, J. Hoyer // British journal of haematology. — 2005. — N 1 (128). — P. 42-8.

39. Assaf, C. Analysis of phenotype and outcome in essential thrombocythemia with CALR or JAK2 mutations / C. Assaf, F. Obbergh, J. Billie // Haematologica. — 2015. — N 7 (100). — P. 893-897.

40. Ballen, K. Outcome of Transplantation for Myelofibrosis / K. Ballen, S. Shrestha, K. Sobocinski // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2010. — N 3 (16). — P. 358-367.

41. Barbui, T. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors / T. Barbui, A. Carobbio, F. Cervantes // Blood. — 2016. — N 4 (115). — P. 778783.

42. Barbui, T. Survival and disease progression in essential thrombocythemia are significantly influenced by accurate morphologic diagnosis: an international study / T. Barbui, J. Thiele, F. Passamonti // Journal of Clinical Oncology. — 2011. — N 23 (29). — P. 3179-3184.

43. Barbui, T. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in WHO-Essential Thrombocythemia (IPSET-thrombosis) / T. Barbui, G. Finazzi, A. Carobbio // Blood. — 2012. — N 26 (120). — P. 5128-5134.

44. Barbui T., Thiele J., Vannucchi A. Rethinking the diagnostic criteria of polycythemia vera / T. Barbui, J. Thiele, A.Vannucchi // Leukemia. — 2013. — N 6 (28). — P. 1191-1195.

45. Barbui, T. Masked polycythemia Vera (mPV): Results of an international study / T. Barbui, J. Thiele, H. Gisslinger // American Journal of Hematology. — 2014. — N 1 (89). — P. 52-54.

46. Barbui, T. Myeloproliferative neoplasms and thrombosis / T. Barbui, G. Finazzi, A. Falanga // Blood. — 2013. — N 13 (122). — P. 2176-84.

47. Barosi, G. A prognostic classification of myelofibrosis with myeloid metaplasia / G. Barosi, C. Berzuini, L. Liberata // British Journal of Haematology. — 1988. — N 4 (70). — P. 397-401.

48. Barosi, G. Diagnostic and clinical relevance of the number of circulating CD34+ cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia / G. Barosi, G. Viarengo, A. Pecci // Blood. — 2001. — N 12 (98). — P. 3249-3255.

49. Barosi, G. JAK2 V617F mutational status predicts progression to large splenomegaly and leukemic transformation in primary myelofibrosis / G. Barosi, G. Bergamaschi, M. Marchetti // Blood. — 2007. — N 12 (110). — P. 4030-6.

50. Barosi, G. Evidence that prefibrotic myelofibrosis is aligned along a clinical and biological continuum featuring primary myelofibrosis / G. Barosi, V. Rosti, E. Bonetti // PLoS ONE. — 2012. — N 4 (7).

51. Beer, P. Two routes to leukemic transformation after a JAK2 mutation-positive myeloproliferative neoplasm / P. Beer, F. Delhommeau, J. Le Couedic // Blood. — 2010. — N 14 (115). — P. 2891-2900.

52. Beer, P. How I treat essential thrombocythemia / P. Beer, W. Erber, P. Campbell // Blood. — 2011. — N 5 (117). — P. 1-3.

53. Besses, C. Major vascular complications in essential thrombocythemia: a study of the predictive factors in a series of 148 patients / C. Besses, F. Cervantes, A. Pereira // Leukemia. — 1999. — N 2 (13). — P. 150-4.

54. Bregante, S. Improved Outcome of Alternative Donor Transplantations in Patients with Myelofibrosis: From Unrelated to Haploidentical Family Donors / S. Bregante, A. Dominietto, A. Ghiso // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — N 2 (22). — P. 324-329.

55. Campbell, P. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis / P. Campbell, M. Griesshammer, K. Dohner // Blood. — 2006. — N 5 (107). — P. 2098-2100.

56. Campbell, P. Correlation of blood counts with vascular complications in essential thrombocythemia: analysis of the prospective PT1 cohort / P. Campbell,

C. MacLean, P. Beer // Blood. — 2012. — N 7 (120). — P. 1409-1411.

57. Campbell, P.J. The Myeloproliferative Disorders / P.J. Campbell, A.R. Green // NEJM. — 2006. — N 23 (335). — P. 2452-2466.

58. Campbell, P. Definition of subtypes of essential thrombocythaemia and relation to polycythaemia vera based on JAK2 V617F mutation status: a prospective study / P. Campbell, L. Scott, G. Buck // Lancet. — 2005. — N 366 (3). — P. 1945-53.

59. Caramazza, D. Refined cytogenetic-risk categorization for overall and leukemia-free survival in primary myelofibrosis: a single center study of 433 patients /

D. Caramazza, K. Begna, N. Gangat // Leukemia. — 2011. — N 1 (25). — P. 82-8.

60. Carobbio, A. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: Interaction with treatment, standard risk factors, and Jak2 mutation status / A. Carobbio, G. Finazzi, V. Guerini // Blood. — 2007. — N 6 (109). — P. 2310-2313.

61. Carobbio, A. Risk factors for arterial and venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia: an international study of 891 patients / A. Carobbio, J. Thiele, F. Passamonti // Blood. — 2011. — N 22 (117). — P. 5857-5859.

62. Cervantes, F. Frequency and risk factors for thrombosis in idiopathic myelofibrosis: analysis in a series of 155 patients from a single institution /

F. Cervantes, A. Alvarez-Larra'n, E. Arellano-Rodrigo // Leukemia. — 2006. — N 1 (20). — P. 55-60.

63. Cervantes F. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment / F. Cervantes, B. Dupriez, A. Pereira // Blood. — 2009. — N 13 (113). — P. 2895-2902.

64. Choi, J. Pharmacologic blockade of JAK1/JAK2 reduces GvHD and preserves the graft-versus-leukemia effect / J. Choi, M. Cooper, B. Alahmari // PloS one. — 2014. — N 10 (9). — P. 109.

65. Cortelazzo, S. Hydroxyurea for patients with essential thrombocythemia and a high risk of thrombosis / S. Cortelazzo, G. Finazzi, M. Ruggeri // New England Journal of Medicine. — 2001. — N 17 (332). — P. 1132-1136.

66. Cortelezzi, A. Pulmonary arterial hypertension in primary myelofibrosis is common and associated with an altered angiogenic status / A. Cortelezzi,

G. Gritti, N. Papa // Leukemia. — 2008. — N 3 (22). — P. 646-649.

67. Dameshek W. Some Speculations on the Myeloproliferative Syndromes / W. Dameshek // Blood. — 1951. — N 6. — P. 372-375.

68. Dupriez, B. Prognostic Factors in Agnogenic Myeloid Metaplasia / B. Dupriez, P. Morel, J. Demon // Blood. — 1996. — N 3 (88). — P. 1013-1019.

69. Elena, C. Red blood cell transfusion-dependency implies a poor survival in primary myelofibrosis irrespective of IPSS and DIPSS / C. Elena, F. Passamonti, E. Rumi // Haematologica. — 2011. — N 1 (96). — P. 167-170.

70. Elliott, M. Thrombosis in myelofibrosis: Prior thrombosis is the only predictive factor and most venous events are provoked / M. Elliott, A. Pardanani, T. Lasho // Haematologica. — 2010. — N 10 (95). — P. 1788-1791.

71. Epstein E. Hemorrhagic thrombocythemia with a cascular, sclerotic spleen / E. Epstein // Virchows Arch. — 1934. — N 293. — P. 233-248.

72. Falanga, A. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Falanga, M. Marchetti, V. Evangelista // Blood. — 2000. — N 13 (96). — P. 4261-4266.

73. Gangat, N. Leukocytosis at diagnosis and the risk of subsequent thrombosis in patients with low-risk essential thrombocythemia and polycythemia vera / N. Gangat, A. Wolanskyj, S. Schwager // Cancer. — 2009. — N 24 (115). — P. 5740-5.

74. Gangat, N. Risk stratification for survival and leukemic transformation in essential thrombocythemia: a single institutional study of 605 patients / N. Gangat, A. Wolanskyj, R. McClure // Leukemia. — 2007. — N 2 (21). — P. 270-6.

75. Gangat, N. DIPSS Plus : A Refined Dynamic International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis That Incorporates Prognostic Information From Karyotype, Platelet Count, and Transfusion Status / N. Gangat, D. Caramazza, R. Vaidya // JCO. — 2011. — N 4 (29). — P. 392-397.

76. Gianelli, U. The European Consensus on grading of bone marrow fibrosis allows a better prognostication of patients with primary myelofibrosis / U. Gianelli // Modern Pathology. — 2012. — N 25. — P. 1193-1202.

77. Gupta, V. Janus Kinase Inhibitors and Allogeneic Stem Cell Transplantation for Myelofibrosis / V. Gupta, J. Gotlib, J. Radich // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2014. — N 9 (20). — P. 1274-1281.

78. Heuck, G. Two cases of leukemia with peculiar blood and bone marrow findings, respectively / G. Heuck // Arch. Pathol. Anat. — 1879. — N 78. — P. 475-496.

79. Hidaka, T. The impact of cytogenetic abnormalities on the prognosis of primary myelofibrosis: A prospective survey of 202 cases in Japan / T. Hidaka, K. Shide, H. Shimoda // European Journal of Haematology. — 2009. — N 4 (83). — P. 328-333.

80. Horwood, E. Myelofibrosis presenting as spinal cord compression / E. Horwood // J. Clin. Pathol. — 2003. — N 56. — P. 154-156.

81. Hu, Y. Myelofibrosis involving lymph node: A novel cytogenetic abnormality in a mimicker of mesenchymal neoplasm / Y. Hu, A. Zaslav, N. Radhakrishnan // Journal of Hematopathology. — 2009. — N 3 (2). — P. 157-161.

82. Huang, J. Risk factors for leukemic transformation in patients with primary myelofibrosis / J. Huang, C. Li, R. Mesa // Cancer. — 2008. — N 12 (112). — P. 2726-2732.

83. Hussein, K. International Prognostic Scoring System — independent cytogenetic risk categorization in primary myelofibrosis / K. Hussein, A. Pardanani, D. Van Dyke // Cytogenetics. — 2010. — N 3 (115). — P. 496-499.

84. Jaekel, N. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in patients pretreated with the JAK1 and JAK2 inhibitor ruxolitinib / N. Jaekel, G. Behre, A. Behning // Bone marrow transplantation. — 2014. — N 2 (49). — P. 179-84.

85. Klampfl, T. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms / T. Klampfl, H. Gisslinger, A. Harutyunyan // The New England journal of medicine. — 2013. — N 25 (369). — P. 2379-90.

86. Klyuchnikov, E. Donor lymphocyte infusions and second transplantation as salvage treatment for relapsed myelofibrosis after reduced-intensity allografting / E. Klyuchnikov, E. Holler, M. Bornhauser // British Journal of Haematology. — 2012. — N 2 (159). — P. 172-181.

87. Koren-Michowitz, M. JAK2V617F allele burden is associated with transformation to myelofibrosis / M. Koren-Michowitz, J. Landman, Y. Cohen // Leukemia & lymphoma. — 2012. — N 11 (53). — P. 2210-3.

88. Kroger, N. Impact of allogeneic stem cell transplantation on survival of patients less than 65 years of age with primary myelofibrosis / N. Kroger, T. Giorgino, B.L. Scott // Blood. — 2015. — N 21 (125). — P. 3347-3351.

89. Kröger, N. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation / N. Kröger, E. Holler, G. Kobbe // Blood. — 2009. — N 26 (114). — P. 5264-70.

90. Kröger, N. Dynamic of bone marrow fibrosis regression predicts survival after allogeneic stem cell transplantation for myelofibrosis / N. Kröger, T. Zabelina,

H. Alchalby // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2014. — N 6 (20). — P. 812-5.

91. Kröger, N. Replacement of hematopoietic system by allogeneic stem cell transplantation in myelofibrosis patients induces rapid regression of bone marrow fibrosis / N. Kröger, M. Kvasnicka, J. Thiele // Fibrogenesis & Tissue Repair. — 2012. — Suppl 1 (5). — P. 25.

92. Kröger, N. Indication and management of allogeneic stem cell transplantation in primary myelofibrosis: a consensus process by an EBMT / ELN international working group / N. Kröger, J. Deeg, E. Olavarria // Leukemia. — 2015. — N August. — P. 1-8.

93. Kvasnicka, H. Essential thrombocythemia versus early primary myelofibrosis: a multicenter study to validate the WHO classification / H. Kvasnicka, H. Kvasnicka, L. Mullauer // Blood. — 2011. — N 21 (117). — P. 5710-5719.

94. Kvasnicka, H., European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity / H. Kvasnicka, J. Thiele, F. Facchetti // Haematologica. — 2005. (90). — P. 1128-1132.

95. Kvasnicka, H. Long-Term Intervention Effects on Bone Marrow Morphology in Myelofibrosis : Patients Treated With Ruxolitinib and Best Available Therapy / H. Kvasnicka // Haematologica. — 2013. — N 98. — P. 591.

96. Landolfi, R. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera / R. Landolfi, L. Gennaro, T. Barbu // Blood. — 2007. — N 6 (109). — P. 2446-2452.

97. Larocca, A. A boost of CD34+-selected peripheral blood cells without further conditioning in patients with poor graft function following allogeneic stem cell transplantation / A. Larocca, F. Frassoni, M. Podestà // Haematologica. — 2006. — N 7 (91). — P. 935-940.

98. Luznik, L. High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / L. Luznik, E.J. Fuchs // Immunol. Res. — 2010. — N 1 (47). — P. 65-77.

99. Marchioli, R. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera / R. Marchioli, G. Finazzi, R. Landolf // Journal of Clinical Oncology. — 2005. — N 10 (23). — P. 2224-2232.

100. Marchioli, R. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera / R. Marchioli, G. Finazzi, G. Specchia // The New England Journal of Medicine. — 2013. — N 1 (368). — P. 22-33.

101. Mesa R. The evolving treatment paradigm in myelofibrosis / R. Mesa // Leukemia & lymphoma. — 2013. — N 2 (54). — P. 242-51.

102. Mesa, R. Leukemic transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 91 cases / R. Mesa, C. Li, R. Ketterling // Blood. — 2005. — N 3 (105). — P. 973-978.

103. Mesa, R.A. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): An international internet-based survey of 1179 MPD patients / R.A. Mesa, J. Niblack, M. Wadleigh // Cancer. — 2007. — N 1 (109). — P. 68-76.

104. Moulard, O. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union / O. Moulard, J. Mehta, J. Fryzek // European Journal of Haematology. — 2014. — N 4 (92). — P. 289-297.

105. Nazha, A. Prognostic implications and clinical characteristics associated with bone marrow fibrosis in patients with myelofibrosis / A. Nazha, Z. Estrov, J. Cortes // Leuk Lymphoma. — 2013. — N 11 (54). — P. 2537-2539.

106. Nazha A. Fibrogenesis in Primary Myelofibrosis: Diagnostic, Clinical, and Therapeutic Implications / A. Nazha // The Oncologist. — 2015. (20). — P. 1154-1160.

107. Nisio, M. The haematocrit and platelet target in polycythemia vera / M. Nisio, T. Barbui, L. Gennaro // British Journal of Haematology. — 2007. — N 2 (136). — P. 249-259.

108. Nussenzveig, R. Polycythemia vera is not initiated by JAK2V617F mutation / R. Nussenzveig, S. Swierczek, J. Jelinek // Exp Hematol. — 2007. — N 1 (35). — P. 32-8.

109. Osler W. Chronic cyanosis with polycythaemis and enlarged spleen: a new entity / W. Osler // Am. J. Med. Sci. — 1903. (126). — P. 187-192.

110. Palandri, F. Impact of leukocytosis on thrombotic risk and survival in 532 patients with essential thrombocythemia: A retrospective study / F. Palandri, N. Polverelli, L. Catani // Annals of Hematology. — 2011. — N 8 (90). — P. 933-938.

111. Panagiota, V. Prognostic effect of calreticulin mutations in patients with myelofibrosis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / V. Panagiota, F.Thol, B. Markus // Leukemia. — 2014. — N 7 (28). — P. 1552-5.

112. Panova-Noeva, M. JAK2V617F mutation and hydroxyurea treatment as determinants of immature platelet parameters in essential thrombocythemia and polycythemia vera patients / M. Panova-Noeva, M. Marchetti, S. Buoro // Blood. — 2011. — N 9 (118). — P. 2599-2601.

113. Panteli, K. Serum interleukin (IL)-1, IL-2, sIL-2Ra, IL-6 and thrombopoietin levels in patients with chronic myeloproliferative diseases / K. Panteli, E. Hatzimichael, P. Bouranta // British Journal of Haematology. — 2005. — N 5 (130). — P. 709-715.

114. Pardanani, A. Polyclonal immunoglobulin free light chain levels predict survival in myeloid neoplasms / A. Pardanani, T. Lasho, C. Finke // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — N 10 (30). — P. 1087-1094.

115. Pardanani, A. Prognostic relevance of anemia and transfusion dependency in myelodysplastic syndromes and primary myelofibrosis / A. Pardanani, A. Tefferi // Haematologica. — 2011. — N 1 (96). — P. 8-10.

116. Passamonti, F. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia / F. Passamonti, E. Rumi, E. Pungolino // American Journal of Hematology. — 2004. — N 10 (117). — P. 755-761.

117. Passamonti, F. Clinical Predictors of Outcome in MPN / F. Passamonti, M. Michele, D. Caramazza // Hematol. Oncol. Clin. N. Am. — 2012. (26). — P. 993-1015.

118. Passamonti, F. A dynamic prognostic model to predict survival in post-polycythemia vera myelofibrosis / F. Passamonti, E. Rumi, M. Caramella // Blood. — 2008. — N 7 (111). — P. 3383-7.

119. Passamonti, F. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients / F. Passamonti, E. Rumi, L. Arcaini // Haematologica. — 2008. — N 11 (93). — P. 1645-51.

120. Passamonti? F. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment) / F. Passamonti et al. // Blood. — 2010. — N 9 (115). — P. 1703-8.

121. Passamonti, F. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications / F. Passamonti,

E. Rumi, D. Pietra // Leukemia. — 2010. — N 9 (24). — P. 1574-1579.

122. Passamonti, F. A prognostic model to predict survival in 867 World Health Organization — Defined essential thrombocythemia at diagnosis: A study by the International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment /

F. Passamonti, J. Thiele, F. Girodon // Blood. — 2012. — N 6 (120). — P. 11971201.

123. Passamonti, F. Clinical Predictors of Outcome in MPN / F. Passamonti // Hematology/Oncology Clinics of North America. — 2012. — N 5 (26). — P. 1101-1116.

124. Pastore, F. Impressive thrombocytosis evolving in a patient with a BCR-ABL positive CML in major molecular response during dasatinib treatment unmasks an additional JAK2V617F / F. Pastore, S. Schneider, O. Christ // Experimental Hematology and Oncology. — 2013. — N 1 (2). — P. 1.

125. Rezvani, A. Cyclophosphamide followed by Intravenous Targeted Busulfan for Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Pharmacokinetics and Clinical Outcomes / A. Rezvani, J. McCune, B. Storer // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2013. — N 7 (19). — P. 1033-1039.

126. Robin, M. Ruxolitinib Before Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) In Patients With myelofibrosis: a Preliminary Descriptive Report Of The JAK ALLO Study, a Phase II Trial Sponsored By Goelams-FIM In Collaboration With The Sfgmtc / M. Robin // ASH. — 2013. — P. 306.

127. Rondelli, D. MPD-RC 101 prospective study of reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis /

D. Rondelli, J. Goldberg, L. Isola // Blood. — 2014. — N 7 (124). — P. 1183-91.

128. Rumi, E. Validation of cytogenetic-based risk stratification in primary myelofibrosis / E. Rumi, F. Passamonti, P. Bernasconi // Blood. — 2010. — N 13 (115). — P. 2719-2720.

129. Rumi, E. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes /

E. Rumi, D. Pietra, V. Ferretti // Blood. — 2014. — N 10 (123). — P. 15441551.

130. Samuelson, S. Allogeneic haematopoietic cell transplantation for myelofibrosis in 30 patients 60-78 years of age / S. Samuelson, B. Sandmaier, H. Heslop // British Journal of Haematology. — 2011. — N 1 (153). — P. 76-82.

131. Scherber, R. The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): International prospective validation and reliability trial in 402 patients / R. Scherber, A.C. Dueck, P. Johansson // Blood. — 2011. — N 2 (118). — P. 401-408.

132. Schmitt-Graeff, A. JAK2V617F mutation status identifies subtypes of refractory anemia with ringed sideroblasts associated with marked thrombocytosis / A. Schmitt-Graeff, S. Teo, M. Olschewski // Haematologica. — 2008. — N 1 (93). — P. 34-40.

133. Scott, B. The Dynamic International Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts outcomes after hematopoietic cell transplantation / B. Scott, T. Gooley, M. Sorror // Blood. — 2012. — N 11 (119). — P. 2657-64.

134. Shanavas, M. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis using fludarabine-, intravenous busulfan- and low-dose TBI-based conditioning / M. Shanavas, H. Messner, E. Atenafu // Bone marrow transplantation. — 2014. — N 9 (49). — P. 1162-9.

135. Shanavas, M. Outcomes of Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Myelofibrosis with Prior Exposure to Janus Kinase 1/2 Inhibitors / M. Shanavas, U. Popat // Biol. Blood Marrow Transplant. — 2016. — N 22. — P. 432-440.

136. Shirane, S. Consequences of the JAK2V617F allele burden for the prediction of transformation into myelofibrosis from polycythemia vera and essential thrombocythemia / S. Shirane, M. Araki, S. Morishita // International Journal of Hematology. — 2015. — N 2 (101). — P. 148-153.

137. Shvidel, L. Busulphan is safe and efficient treatment in elderly patients with essential thrombocythemia / L. Shvidel, E. Sigler, M. Haran // Leukemia. — 2007. — N 9 (21). — P. 2071-2072.

138. Silver, R. JAK2V617F allele burden in polycythemia vera correlates with grade of myelofibrosis, but is not substantially affected by therapy / R. Silver, K. Vandris, Y. Wang // Leuk Res. — 2013. — N 2 (35). — P. 177-182.

139. Simons, A. Cytogenetic nomenclature: Changes in the ISCN 2013 compared to the 2009 edition / A. Simons, L.G. Shaffer, R.J. Hastings // Cytogenetic and Genome Research. — 2013. — N 1 (141). — P. 1-6.

140. Singh, N.R. Polyploidy in myelofibrosis: analysis by cytogenetic and SNP array indicates association with advancing disease / N.R. Singh, C.M. Morris, M. Koleth // Molecular cytogenetics. — 2013. — N 1 (6). — P. 59.

141. Slot, S. Effect of conditioning regimens on graft failure in myelofibrosis: a retrospective analysis / S. Slot, K. Smits, N. van de Donk // Bone marrow transplantation. — 2015. — N 11 (50). — P. 1424-31.

142. Stefano, V. Recurrent thrombosis in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: Incidence, risk factors, and effect of treatments / V. Stefano, T. Za, E. Rossi // Haematologica. — 2008. — N 3 (93). — P. 372-380.

143. Stefano, V. Influence of the JAK2 V617F mutation and inherited thrombophilia on the thrombotic risk among patients with essential thrombocythemia / V. Stefano, T. Za, E. Rossi, A. Fiorini // Haematologica. — 2009. — N 5 (94). — P. 733-737.

144. Stubig T., Alchalby H., Ditschkowski M. JAK inhibition with ruxolitinib as pretreatment for allogeneic stem cell transplantation in primary or post-ET/PV myelofibrosis / T. Stubig, H. Alchalby, M. Ditschkowski // Leukemia. — 2014. — N 8 (28). — P. 1736-8.

145. Tefferi, A. Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study / A. Tefferi, E. Rumi, G. Finazzi // Leukemia. — 2013. — N 9 (27). — P. 1874-81.

146. Tefferi, A. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a singleinstitution experience with 223 patients / A. Tefferi, R. Mesa, D. Nagorney // Blood. — 2000. — N 7 (95). — P. 2226-33.

147. Tefferi, A. Comparison of peripheral blood interphase cytogenetics with bone marrow karyotype analysis in myelofibrosis with myeloid metaplasia / A. Tefferi, R.G. Meyer, W.A. Wyatt // British Journal of Haematology. — 2001. — N 2 (115). — P. 316-319.

148. Tefferi, A. Low JAK2V617F allele burden in primary myelofibrosis, compared to either a higher allele burden or unmutated status, is associated with inferior overall and leukemia-free survival / A. Tefferi, T. Lasho, J. Huang // Leukemia. — 2008. — N 4 (22). — P. 756-61.

149. Tefferi, A. Transfusion-dependency at presentation and its acquisition in the first year of diagnosis are both equally detrimental for survival in primary myelofibrosis - Prognostic relevance is independent of IPSS or karyotype / A. Tefferi, S. Siragusa, K. Hussein // American Journal of Hematology. — 2010. — N 1 (85). — P. 14-17.

150. Tefferi, A. How I treat myelofibrosis / A. Tefferi // Blood. — 2011. — N 13 (117). — P. 3494-504.

151. Tefferi, A. Circulating interleukin (IL)-8, IL-2R, IL-12, and IL-15 levels are independently prognostic in primary myelofibrosis: a comprehensive cytokine profiling study / A. Tefferi, R. Vaidya, D. Caramazza // Journal of Clinical Oncology. — 2011. — N 10 (29). — P. 1356-1363.

152. Tefferi A. Predictors of greater than 80 % 2-year mortality in primary myelofibrosis: a Mayo Clinic study of 884 karyotypically annotated patients / A. Tefferi, T. Jimma, N. Gangat // Blood. — 2011. — N 17 (118). — P. 45954598.

153. Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management / A. Tefferi // American Journal of Hematology. — 2013. — N 88. — P. 141-150.

154. Tefferi A. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis / A. Tefferi, P. Guglielmelli, D. Larson // Blood. — 2014. — N 16 (124). — P. 2507-2513.

155. Tefferi, A. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients / A. Tefferi, P. Guglielmelli, T. Lasho // Leukemia. — 2014. — N 7 (28). — P. 1494-500.

156. Tefferi, A. JAK2 germline genetic variation affects disease susceptibility in primary myelofibrosis regardless of V617F mutational status: nullizygosity for the JAK2 46/1 haplotype is associated with inferior survival / A. Tefferi, T. Lasho, M. Patnaik // Leukemia. — 2010. — N 1 (24). — P. 105-109.

157. Terui, K. Two novel variants of MOZ-CBP fusion transcripts in spontaneously remitted infant leukemia with t(1;16;8)(p13;p13;p11), a new variant of t(8;16)p11;p13 / K. Terui, T. Sato, S. Sasaki // Haematologica. — 2008. — N 10 (93). — P. 1591-1593.

158. Theocharides, A. Leukemic blasts in transformed JAK2-V617F-positive myeloproliferative disorders are frequently negative for the JAK2-V617F mutation / A. Theocharides, M. Boissinot, F. Girodon // Blood. — 2007. — N 1 (110). — P. 375-379.

159. Thiele, J. Grade of bone marrow fibrosis is associated with relevant hematological findings — a clinicopathological study on 865 patients with chronic idiopathic myelofibrosis / J. Thiele, H. Kvasnicka // Annals of Hematology. — 2006. — N 4 (85). — P. 226-232.

160. Tipirneni, E. Experience with Administration of Ruxolitinib after Allogeneic Stem Cell Transplantation (alloSCT) in Patients with Myelofibrosis / E. Tipirneni, S. Kodali, M. Ramanathan // Biology of Blood and Marrow Transplantation. — 2015. — N 2 (21). — P. S315-S316.

161. Trelinski, J. Circulating endothelial cells in essential thrombocythemia and polycythemia vera: Correlation with JAK2-V617F mutational status, angiogenic factors and coagulation activation markers / J. Trelinski, A. Wierzbowska, A. Krawczynska // International Journal of Hematology. — 2010. — N 5 (91). — P. 792-798.

162. Vaidya R. Monosomal karyotype in primary myelofibrosis is detrimental to both overall and leukemia-free survival / R. Vaidya, D. Caramazza, K. Begna // Blood. — 2011. — N 21 (117). — P. 5612-5615.

163. Vannucchi, A. Mutations and prognosis in primary myelofibrosis / A. Vannucchi, T. Lasho, P. Guglielmelli // Leukemia. — 2013. — N 9 (27). — P. 1861-9.

164. Vannucchi A. Prospective identification of high-risk polycythemia vera patients based on JAK2(V617F) allele burden / A. Vannucchi, E. Antonioli, P. Guglielmelli // Leukemia. — 2007. (21). — P. 1952-1959.

165. Vannucchi, A.M. How I Treat How I treat polycythemia vera / A.M. Vannucchi // Blood. — 2014. — N 22 (124). — P. 3212-3221.

166. Vannucchi A.M. Mutation-Enhanced International Prognostic Scoring System (MIPSS) for Primary Myelofibrosis / A.M. Vannucchi // ASH. — 2014.

167. Vannucchi, A. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis / A.M. Vannucchi, H.M. Kantarjian, J.J. Kiladjian // Haematologica. — 2015. — N 9 (100). — P. 1139-45.

168. Vaquez, H. On a special form of cyanosis accompanied by excessive and persistent erythrocytosis / H. Vaquez // Comp. Rend. Soc. Biol. — 1892. — N 12. — P. 384-388.

169. Vardiman, J. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms / J. Vardiman, N. Harris, R. Brunning // Blood. — 2002. — N 7 (100). — P. 2292-2302.

170. Vardiman, J. The 2008 revision of the WHO classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J.W. Vardiman, J. Thiele, D. Arber // Blood. — 2009. — N 5 (114). — P. 937-952.

171. Vener, C. Prognostic implications of the European consensus for grading of bone marrow fibrosis in chronic idiopathic myelofibrosis / C. Vener, N. Fracchiolla, U. Gianelli // Blood. — 2008. — N 111. — P. 1862-1865.

172. Verstovsek, S. Safety and Efficacy of INCB018424, a JAK1 and JAK2 Inhibitor, in Myelofibrosis / S. Verstovsek, H. Kantarjian, A. Ruben // NEJM. — 2010. — N 12 (363). — P. 1117-1127.

173. Verstovsek S. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up of COMFORT-I / S. Verstovsek, R. Mesa, J. Gotlib // Haematologica. — 2015. — N 4 (100). — P. 479-488.

174. Visani, G. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: clinical and haematological parameters predicting survival in a series of 133 patients / G. Visani, C. Finelli, U. Castelli // British journal of haematology. — 1990. — N 1 (75). — P. 4-9.

175. Wilkins, B. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes / B. Wilkins, W. Erber, D. Bareford // Blood. — 2008. — N 1 (111). — P. 60-71.

176. Wriedenberg, F. Relationship of thrombohemorrhagic complications to endothelial cell function in patients with chronic myeloproliferative disorders / F. Wriedenberg, R. Roberts, D. David // Am. J. Hematol. — 1992. — N 4 (40). — P. 283-9.

177. Xiao, Y. Risk-factor analysis of poor graft function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / Y. Xiao, J. Song, Z. Jiang // International Journal of Medical Sciences. — 2014. — N 6 (11). — P. 652-657.

178. Yan, M. Clinical features of patients with Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms complicated by portal hypertension / M. Yan, H. Geyer, R. Mesa // Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. — 2015. — N 1 (15). — P. 1-11.

179. Zeiser R. Ruxolitinib in corticosteroid-refractory graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: a multicenter survey / R. Zeiser, A. Burchert, C. Lengerke // Leukemia. — 2015. — N 10 (29). — P. 2062-2068.