Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор медицинских наук Масчан, Михаил Александрович

• Масчан, Михаил Александрович
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Масчан, Михаил Александрович

Глава I Введение

Актуальность проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическое значение

Положения, выносимые на защиту

Глава II Обзор литературы

Физиология гистиоцитов 17 Моноциты, макрофаги, дендритные клетки

История и классификация гистиоцитозов

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Общая характеристика

Биология

Общая концепция патогненеза

Биогенез цитотоксичечких гранул и 25 механизмы клеточной цитотоксичности

Генетические варианты ПГЛГ

Синдром Грисселли 35 Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Эпидемиология

Клиническая картина

Лабораторные проявления

Патоморфология

Диагностика

Естественное течение

Принципы терапии

Иммуносупрессивная терапия 46 Трансплантация гемопоэтических стволовых 48 клеток

Нерешенные вопросы

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Эпидемиология

Клиническая характеристика

Лабораторная характеристика 56 Ассоциация с наследственными синдромами

Генетика

Биология

Клональность

Цитогенетические аномалии 65 Аномальные культуральные характеристики

Диагностика

Естественное течение

Инфекции

Терапия

Спленэктомия

Интенсивная химиотерапия

Низкодозная химиотерапия

Биологическая терапия

Экспериментальная терапия 72 Трансплантация гемопоэтических стволовых 73 клеток

Нерешенные вопросы

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

История нозологии

Биология

Эпидемиология

Клинические проявления

Диагностика и патоморфология

Варианты течения

Общие принципы терапии

Результаты основных терапевтических 97 исследований

DAL-HX-83/

LCHII

LCHIII

Терапия рефрактерных форм заболевания

Глава III Пациенты и методы исследования

Первичный гемофагоцитарный 105 лимфогистиоцитоз

Формирование выборки

Критерии диагноза

Обследование пациентов

Клинико-лабораторная характеристика 107 пациетов с ПГЛГ

Терапия

Критерии оценки ответа на терапию

Молекулярно-генетическое исследование

ПЦР и автоматическое секвенирование

Исследование «эффекта основателя»

Мультиплексная ПЦР

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

Формирование выборки

Критерии диагноза

Обследование пациентов

Клинико-лабораторная характеристика 116 пациентов с ЮММЛ

Терапия

Критерии оценки ответа на терапию

Молекулярно-генетическое исследование

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса

Формирование выборки

Критерии диагноза

Обследование пациентов

Клинико-лабораторная характеристика 125 пациетов с ПГЛГ

Характеристика групп и выбор терапии

Определение статуса заболевания и 132 критерии оценки ответа на терапию

Анализ токсичности 2-CdA + АгаС

Молекулярно-генетическое исследование

Принципы сопроводительной терапии 136 Обработка данных и статистический анализ

Глава IV Результаты и обсуждение I: первичный 139 гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Результаты молекулярно-генетического 139 исследования

Клинико-генетическое сопоставление

Результаты терапии

Имму носупрессивная терапия 15 0 Трансплантация гемопоэтических стволовых 151 клеток

Общий анализ результатов терапии

Обсуждение

Глава V Результаты и обсуждение II: ювенильный 165 миеломоноцитарный лейкоз

Результаты молекулярно-генетического 165 исследования

Клинико-генетическое сопоставление

Результаты терапии

Дифференцировочная терапия

Высокодозная химиотерапия

Трансплантация гемопоэтических стволовых 177 клеток

Общий анализ результатов терапии

Обсуждение

Глава VI Результаты и обсуждение III: гистиоцитоз из 196 клеток Лангерганса

Результаты молекулярно-генетического 196 исследования

Клинико-генетическое сопоставление

Результаты терапии

Терапия пациентов с МоноС ГКЛ

Терапия пациентов с МСОР- ГКЛ

Терапия пациентов с МСОР+ ГКЛ

Стандартная терапия

Терапия второй линии

Пилотное исследование

Сравнение результатов терапии первой 208 линии

Токсичность терапии с использованием 2- 2010 хлор-дезоксиаденозина

Анализ летальности

Обсуждение

Глава VII Заключение

Глава VIII Выводы и практические рекомендации

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетическая диагностика и дифференцированная терапия гистиоцитарных пролиферативных заболеваний у детей»

Актуальность проблемы

Гистиоцитарные пролиферативные расстройства, или гистиоцитозы, - группа редких заболеваний, морфологической основой которых является патологическая пролиферация клеток гистиоцитарного ряда: тканевых макрофагов, моноцитов, дендритных клеток и их предшественников. Согласно современной классификации гистиоцитарных заболеваний, выделяют гистиоцитозы с вариабельным клиническим течением, основными представителями которых являются гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ), и злокачественные гистиоцитозы, к которым относят моноцитарные варианты острого миелобластного лейкоза, солидные опухоли из моноцитов и дендритных клеток и хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) (современный термин -ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)) [1]. Несмотря на различия в биологии этих заболеваний, рассмотрение гистиоцитозов как единой клинико-патологической группы обусловлено сходной клинической презентацией у детей раннего возраста, необходимостью дифференциальной диагностики и аналогией методов терапии. Настоящее исследование сосредоточено на принципиальных вопросах биологии, диагностики и терапии трех наиболее распространенных форм гистиоцитарных расстройств у детей: первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ПГЛГ), ЮММЛ и ГКЛ.

ПГЛГ - врожденное расстройство иммунорегуляции, обусловленное генетическим дефектом механизмов клеточной цитотоксичности. Идентифицировано четыре гена, PR.F1, 1ЖС130, БТХ и БТХВР (МиИС18-2), терминальные мутации которых ведут к 5 формированию клинического фенотипа ПГЛГ. Сходный клинический фенотип формируется у пациентов с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом (X

ЛПС) I и II типа и синдромом Грисселли, в основе которых лежат мутации в генах

SH2D1A, XIAP и RAB27 соответственно. В отсутствие терапии ПГЛГ является смертельным заболеванием [2]. Современная терапия ПГЛГ, основанная на последовательном применении иммуносупрессивной терапии (ИСТ) и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволяет излечивать около 50% пациентов [3]. Своевременная верификация генетической природы

ПГЛГ позволяет подтвердить показания к ТГСК, выполнить генетическое консультирование и пренатальную диагностику. Исследование генетической эпидемиологии ПГЛГ в популяции российских пациентов, анализ эффективности терапии ПГЛГ и разработка алгоритма клинической и лабораторной диагностики необходимы для улучшения диагностики и результатов лечения этого заболевания

ЮММЛ - заболевание, сочетающее черты миелодисплазии и миелопролиферации. В основе заболевания лежат соматические (реже терминальные) мутации в генах PTPN11, NRAS, KRAS, C-CBL, NF1 [4]. Результатом является гиперпролиферация миелоидных и моноцитарных предшественников, дисфункция костномозгового кроветворения и патологическая инфильтрация органов. Единственным методом, позволяющим излечивать пациентов с ЮММЛ, считается ТГСК [5]. Выполнение ТГСК при ЮММЛ ассоциировано с 10-20% риском трансплантационной смертности и 30-40% риском рецидива заболевания [6].

Нерешенным остается вопрос о месте нетрансплантационных методов терапии, таких как дифференцировочная терапия (ДТ) 13-цис-ретиноевой кислотой (13-RA) и высокодозная химиотерапия (ВХТ). Разработка алгоритма молекулярно6 генетического анализа и клинико-генетическое сопоставление необходимы для диагностики, определения показаний к ТГСК, мониторинга минимальной остаточной болезни и тестирования новых методик терапии. Анализ результатов ТГСК и альтернативной терапии необходим для оптимизации технологии ТГСК и определения перспективной тактики мультимодальной терапии.

ГКЛ - заболевание, в основе которого лежит клональная пролиферация миелоидных дендритных клеток, фенотипически сходных с эпидермальными клетками Лангерганса. Манифестация ГКЛ варьирует от локализованных очагов остеолизиса до диссеминированных форм с неконтролируемым злокачественным течением [7]. Биологическая основа этих различий и природа ГКЛ в целом остаются нерасшифрованными [8]. Данные о роли мутации У600Е в гене ВЯАЕ в патогенезе ГКЛ стали новым фактом, свидетельствующим в пользу неопластической природы заболевания [9]. Подтверждение этого факта может открыть новый этап понимания биологии заболевания и новые перспективы терапии. Современным стандартом лечения ГКЛ у детей является комбинированная терапия винбластином (УЫ) и преднизолоном (Ргп) [10]. Одной из наиболее актуальных проблем является терапия пациентов группы «высокого риска» - пациентов с мультисистемным ГКЛ с вовлечением «органов риска» (МСОР+). Общая выживаемость (рОВ) в этой группе не превышает 70%, а в подгруппе пациентов, рефрактерных к стандартной терапии - 20% [11]. В лечении резистентных форм ГКЛ наиболее перспективным представляется опыт интенсивной химиотерапии (ХТ) с использованием 2-хлор-дезоксиаденозина (2-Сс1А) в комбинации с цитозина арабинозидом (АгаС) [12]. Таким образом, исследование молекулярного дефекта У600Е ВЯАР при ГКЛ, анализ результатов терапии мультисистемного ГКЛ и разработка альтернативных программ 7 терапии являются актуальным прикладным вопросом детской гематологии/онкологии и педиатрии.

Цель исследования

Разработка и внедрение современных принципов клинико-лабораторной и молекулярно-генетической диагностики и оптимизирующих программ терапии пациентов с первичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и гистиоцитозом из клеток Лангерганса.

Задачи исследования

1. Выполнить молекулярно-генетический анализ генов PRF1, UNC13D, STX, STXBP, SH2D1A, XIAP, RAB27 в группе российских пациентов с клиническим диагнозом ПГЛГ. Изучить клиническую презентацию и корреляцию генотип-фенотип при генетически детерминированном ГЛГ.

2. Разработать алгоритм клинико-лабораторной диагностики, молекулярно-генетической верификации и дифференциальной диагностики первичного гемофагоцитарного синдрома и его генетических субвариантов.

3. Провести анализ результатов лечения пациентов с ПГЛГ с использованием стандартных режимов программной иммуносупрессивной химиотерапии и алло-ТГСК. Разработать практические рекомендации по выбору тактики терапии.

4. Выполнить молекулярно-биологический анализ генов PTPN11, NRAS, KRAS и -С-CBL в репрезентативной группе пациентов с ЮММЛ. Сопоставить клинические и лабораторные проявления с генетическими дефектами и разработать рациональную тактику генетической верификации диагноза и алгоритм клинико-лабораторной диагностики и дифференциальной диагностики ЮММЛ.

5. Провести анализ результатов алло-ТГСК, ВХТ и ДТ с использованием 13-RA в группе пациентов с ЮММЛ. Разработать клиническую стратификацию на основании анализа клинических и лабораторных факторов риска. Разработать стратегию выбора терапии ЮММЛ в соответствии с клинико-биологической стратификацией.

6. Исследовать мутацию V600E в гене BRAF в патогистологических образцах пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса. Оценить потенциальное место исследования мутационного статуса BRAF в диагностике, выборе и мониторинге терапии ГКЛ.

7. Изучить непосредственные и отдаленные результаты стандартной терапии пациентов с ГКЛ. Разработать альтернативный подход к лечению пациентов с мультисистемным заболеванием на основе использования комбинированной ХТ 2-CdA и АгаС. Провести сравнительный анализ результатов стандартной и альтернативной терапии. Разработать практические рекомендации по выбору терапии и тактике сопроводительной терапии ГКЛ в группе высокого риска.

Научная новизна

Впервые в репрезентативной выборке российских пациентов с ПГЛГ выполнено молекулярно-генетическое исследование всех известных генов (PRF1, UNC13D,

STX, STXBP, SH2D1A, XIAP, RAB27), ассоциированных с фенотипом ПГЛГ.

Выявлено уникальное распределение генетических вариантов ПГЛГ с преобладанием FHL3, отличное от популяций иного этнического состава. Показано, 9 что распространение в популяции мутаций с.23462349с1е1 и с.3037тз0 обусловлено эффектом основателя». Не выявлена значимая корреляция клинического фенотипа с генетическим вариантом ПГЛГ. В работе проведен первый в России анализ результатов терапии пациентов с ПГЛГ и убедительно продемонстрирована необходимость выполнения ТГСК всем пациентам с ПГЛГ. Показано, что основным препятствием к успеху ТГСК является высокая трансплантационная смертность (54 15%). Впервые в репрезентативной выборке российских пациентов с ЮММЛ выполнено молекулярно-генетическое исследование основных генов {РТРИ11,

ИРАБ, КРАБ и С-СВЬ), ассоциированных с развитием ЮММЛ. В работе подтверждено характерное распределение генетических вариантов ЮММЛ и впервые выявлена корреляция клинического фенотипа с генотипом заболевания.

Разработана программа лечения 13-ЯА и низкими дозами АгаС при ЮММЛ.

Продемонстрирован клинико-гематологический эффект ДТ и установлена корреляция исходных клинико-лабораторных показателей и генетического варианта

ЮММЛ с ответом на ДТ. Подробно описан феномен стойкого ответа на ДТ, выявлена персистенция мутантного клона у пациентов в статусе полного ответа

ПО) и описано развитие поздних злокачественных (острый лимфобластный лейкоз

ОЛЛ) и аутоиммунных (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)) заболеваний у пациентов с ПО на ДТ. Впервые в репрезентативной группе российских пациентов проведен анализ результатов ТГСК, 5-летняя общая выживаемость составила 38±13%, трансплантационная смертность - 28±12%, частота развития рецидива 31%. Выполнен анализ мутации У600Е ВРАГ у пациентов с ГКЛ и подтверждена вероятная роль данного соматического генетического дефекта в патогенезе ГКЛ у 24% пациентов. Разработана ю оригинальная программа терапии для группы пациентов «высокого риска» на основе использования комбинации 2-CdA и АгаС. Показана высокая эффективность терапии рефрактерных форм МСОР+ ГКЛ, рОВ = 66±15%. Показана высокая эффективность 2-CdA и АгаС в лечении МСОР+ ГКЛ, рОВ = 88±9%, частота развития инвалидизирующих перманентных последствий - 0%. Описан необычный спектр инфекционных осложнений, включающий инфекции вакцинальным штаммом М. bovis и тяжелые инфекции, вызванные респираторными вирусами.

Практическое значение

В работе на основании анализа генетической структуры ПГЛГ в группе российских пациентов разработан алгоритм клинико-лабораторной диагностики

ПГЛГ, алгоритм молекулярно-гентического анализа и методика выявления наиболее распространенных мутаций в гене UNC13D. На основании анализа результатов

ИСТ и ТГСК предложена стратегия выбора терапии, предусматривающая начало поиска донора в момент установления диагноза ПГЛГ и обязательное выполнение

ТГСК не позднее 4 месяцев от момента установления диагноза. Разработан алгоритм молекулярно-генетического исследования при диагностике пациентов с клиническим диагнозом ЮММЛ, позволяющий верифицировать диагноз, осуществить рациональный выбор терапии и мониторинг заболевания после ТГСК.

Разработан алгоритм выбора терапии в соответствии с клинико-биологической стратификацией пациентов. На основании анализа результатов ХТ и ТГСК предложена стратегия выбора терапии, предусматривающая начало поиска донора в момент установления диагноза ЮММЛ и обязательное выполнение ТГСК не

11 позднее 6 месяцев от момента установления диагноза в группе пациентов, не ответивших на ДТ. Молекулярно-генетический анализ мутации V600E BRAF у пациентов с ГКЛ показал, что данная генетическая аномалия потенциально является диагностическим маркером заболевания и терапевтической мишенью. Разработана и внедрена в клиническую практику эффективная программа ВХТ на основе комбинации 2-CdA и АгаС для лечения пациентов с рефрактерным течением ГКЛ МСОР+. Разработаны рекомендации по сопроводительной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гистиоцитарные пролиферативные расстройства - гистиоцитозы - группа фенотипически родственных заболеваний, в основе которых лежит спектр врожденных либо приобретенных молекулярных дефектов, ведущих к аномальной пролиферации и регуляции функциональной активности клеток гистиоцитарного ряда. Новые данные о биологии гистиоцитозов диктуют необходимость разработки комплексного алгоритма диагностики, дифференцированной тактики терапии и диспансерного наблюдения пациентов с гистиоцитозами.

2. Мутации в гене UNCI 3D являются наиболее распространенным генетическим дефектом в популяции российских пациентов с ПГЛГ. Частота выявления мутаций в гене UNCI 3D составила 54%. Распространенность этих мутаций в исследованной группе обусловлена «эффектом основателя» - персистенцией в популяции мутаций c.23462349del и c.3037insG. Исследование гена UNC13D рекомендуется в качестве первого этапа молекулярно-генетической диагностики ПГЛГ в России.

3. Единственным методом терапии, обеспечивающим долгосрочную выживаемость пациентов с ПГЛГ, является ТГСК. 5-летняя рОВ в группе ПГЛГ составляет 37±14 % при выполнении ТГСК, 0±0% при выполнении только ИСТ, р = 0,0005. Неудачи ТГСК обусловлены высокой трансплантационной смертностью, pTRM = 54±15%, Идентификация и выбор донора являются приоритетными задачами наравне с генетической верификацией диагноза и началом иммуносупрессивной терапии. ТГСК должна быть выполнена не позднее 4 месяцев от начала ИСТ, так как частота реактивации заболевания составляет 95%, медиана реактивации - 5 месяцев.

4. Молекулярно-генетическое исследование генов PTPN11, NRAS, KRAS и C-CBL позволяет верифицировать диагноз у 70% пациентов с ЮММЛ. Относительная частота различных генетических дефектов составляет: PTPN11 - 35%, NRAS - 14%, C-CBL - 13%, KRAS - 11%. Стратификация пациентов на основании генетического варианта ЮММЛ (мутации в генах RAS и C-CBL), возраста манифестации (< 1 года) и содержания фетального гемоглобина (HbF) (< 10%) позволяет выделить прогностически благоприятную группу, не нуждающуюся в выполнении ТГСК в первой линии терапии. Пациентам этой группы показано проведение ДТ 13-RA + АгаС, 5-летняя рОВ при проведении ДТ составляет 75±15%.

5. Пациенты группы высокого риска и пациенты, не ответившие на терапию 13-RA + АгаС, нуждаются в выполнении ТГСК по витальным показаниям не позднее 6 месяцев от установления диагноза, независимо от наличия полностью совместимого донора. 5-летняя рОВ при выполнении ТГСК составила 38±13%. Применение флударабина (Flu) в комбинации с бусульфаном (Bu) и мельфаланом (Mel) при подготовке к трансплантации обеспечивает эквивалентную частоту приживления трансплантата (90% и 60%, р = 0,24) и общую выживаемость (рОВ 47±19% и 33±19%, р = 0,72) в сравнении с стандартным режимом кондиционирования: циклофосфамид (Су) + Bu + Mel.

6. Мутация V600E BRAF выявляется у 24% пациентов с ГКЛ и, вероятно, принимает участие в патогенезе заболевания. Значимой корреляции статуса BRAF с клиническими и лабораторными проявлениями заболевания не выявлено. Мутация V600E BRAF потенциально является диагностическим маркером и терапевтической мишенью у пациентов с ГКЛ.

7. Комбинированная XT 2-Cda и АгаС является эффективным методом лечения мультисистемного ГКЛ, резистентного к стандартной терапии, рОВ = 66±19%. Применение 2-Cda и АгаС в терапии первой линии МСОР+ ГКЛ более эффективно в сравнении со стандартной терапией. Частота достижения полных ответов составила 100% vs. 33%, рБСВ = 88±9% vs 40±11%, частота формирования перманентных осложнений - 0% vs 66%. Достоверных различий рОВ не выявлено, что обусловлено высокой эффективностью терапии второй линии. Применение ВХТ 2-Cda + АгаС ассоциировано с выраженной миелосупрессией, иммуносупрессией, и высоким риском развития инфекционных осложнений. Характер иммуносупрессии определяет спектр инфекций, включающий вирусные инфекции и инфекции вакцинальным штаммом М. bovis.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику молекулярной диагностики ПГЛГ в Медико-генетическом научном центре РАМН (зав. лабораторией профессор A.B. Поляков) и диагностики ЮММЛ в лаборатории молекулярной биологии ФНКЦ ДГОИ (зав. лабораторией к.м.н. Бобрынина В.О.). Алгоритмы диагностики и оптимизированные протоколы терапии используются в отделениях гематологии и трансплантации костного мозга РДКБ и в клинике ФНКЦ ДГОИ. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров на кафедре детской гематологии, онкологии и иммунопатологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены в докладах на национальных и международных конференциях, в частности на конференции международного общества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society) в 2005, 2008, 2009, 2011 гг., международного общества детских онкологов (SIOP) в 2010 г., европейской ассоциации гематологии (ЕНА) в 2010 году, европейского общества генетики человека (ESHG) в 2008, 2009, 2010 гг., российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2011 году. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Материалы диссертации опубликованы в составе 28 печатных работ, в том числе 10 в изданиях, рекоммендованых ВАК. Апробация диссертации состоялась 15 марта 2011 г. на научно-практической конференции ФНКЦ ДГОИ.

Структура и объем диссертации

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Масчан, Михаил Александрович

Выводы

1. В основе развития гистиоцитарных пролиферативных заболеваний (гистиоцитозов) лежат врожденные (ПГЛГ, ЮММЛ) либо приобретенные (ЮММЛ, ГКЛ) генетические дефекты, обусловливающие аномальную регуляцию пролиферации и функциональной активности гистиоцитов и их костномозговых предшественников. Идентификация молекулярных дефектов и выявление клинико-генетической корреляции необходимы для создания биологической классификации гистиоцитозов, разработки современного алгоритма диагностики, дифференциальной диагностики и терапии гистиоцитарных болезней.

2. Молекулярно-генетический анализ генов PRF1, UNCI 3D, STX, STXBP, SH2D1A, XIAP и RAB27 показал, что доминирующее положение в генетической структуре ПГЛГ в репрезентативной выборке российских пациентов занимает FHL3 - вариант, обусловленный мутациями в гене UNCI 3D. Доля мутаций UNCI 3D составила 54% от всех пациентов с ПГЛГ, PRF1 и STX- по 3,5%. При анализе выявлены 9 новых и 4 ранее описанных мутации UNCI 3D. Высокая частота данного генетического варианта частично обусловлена распространением в популяции российских пациентов двух мутаций: c.23462349del и c.3037insG вследствие «эффекта основателя». Для выявления трех наиболее распространенных в России мутаций UNCI 3D, c.l828insA, c.23462349del и c.3037insG, составляющих 48% мутаций в гене UNCI 3D, разработана тест-система на основе мультиплексной ПЦР-ПДАФ.

3. В исследовании не выявлена значимая корреляция основных клинических и лабораторных характеристик ПГЛГ с гентическим вариантом FHL3 (мутации UNCI 3D), что не позволяет использовать исходную клиническую и лабораторную информацию для предсказания генетического варианта ПГЛГ и селекции мишеней для молекулярно-генетического исследования.

4. Стандартная иммуносупрессивная терапия этопозидом, дексаметазоном и циклоспорином А позволяет установить временный контроль над патологической активацией иммунной системы у 78% пациентов, однако в отсутствие ТГСК не способна излечивать пациентов с ПГЛГ. Частота реактиваций заболевания составила 95%. 5-летняя рОВ в группе ПГЛГ составляет 37±14 % при выполнении ТГСК, 0±0% при выполнении только ИСТ, log-rank р = 0,0005. Неудачи ТГСК обусловлены высокой трансплантационной смертностью, pTRM = 54±15%, вероятной причиной которой является длительный интервал до ТГСК (медиана - 14,6 месяцев) и кумулятивная токсичность терапии и множественных реактиваций заболевания.

5. В группе пациентов с ЮММЛ наиболее распространенным соматическим генетическим дефектом являются мутации в гене PTPN11 (35%), с меньшей частотой встречаются мутации в генах NRAS (14%), C-C-CBL (13%) и KRAS (11%). Прямое секвенирование экзонов 3 и 13 PTPN11, 2 и 3 NRAS и KRAS, 8 и 9 C-C-CBL позволяет идентифицировать генетический дефект и верифицировать диагноз у 70% пациентов с ЮММЛ. Значимые отличия в клинико-лабораторной презентации генетических субвариантов ЮММЛ выявлены у пациентов с мутациями RAS в сравнении с PTPN11: возраст манифестации заболевания составил 6,7 (RAS) и 24 (PTPN11) месяца, р = 0.0252. Содержание HbF 4,6 % (RAS) и 21% (PTPN11), р = 0,0008.

6. Дифференцировочная терапия 13-RA + АгаС индуцирует клинически значимый ответ у части пациентов с ЮММЛ. Ответ на ДТ коррелирует с ранним возрастом манифестации, низким содержанием HbF и мутациями в генах RAS и C-C-CBL. Пациенты, ответившие на ДТ, составили группу с лучшим показателем общей выживаемости, рОВ = 75±15%, как в сравнении с пациентами, не ответившими на ДТ, рОВ = 9±8%, так и в сравнении с пациентами, получившими ТГСК, рОВ = 0,38±13%. Ответ на ДТ не является эквивалентом излечения ЮММЛ, так как в гемопоэтическом компартменте персистирует мутантный клон и сохраняется риск развития злокачественных (Т-ОЛЛ, п - 1) и аутоиммунных болезней крови (ТТП, п - 1). ВХТ способна индуцировать кратковременный клинически значимый ответ у 50% пациентов, но не обеспечивает долгосрочную выживаемость.

7. ТГСК является единственным методом терапии, способным излечивать ЮММЛ. При использовании миелоаблативных режимов кондиционирования рОВ и рБСВ в группе пациентов, получивших ТГСК, составляет 38±13% и 40±12%. Неудачи ТГСК обусловлены высокой трансплантационной смертностью, рТЯМ = 28±15%, и высокой частотой рецидивов ЮММЛ, 34±12%. Аллогенная ТГСК является терапией выбора для пациентов с ЮММЛ, не ответивших на ДТ, независимо от типа донора.

8. Мутация У600Е В КАР выявлена в патогистологических образцах 24% пациентов с ГКЛ. Значимой корреляции основных клинических и лабораторных показателей с мутационным статусом ВИАГ не выявлено. Мутация У600Е ВЯАГ является потенциальным маркером для диагностики и вероятной мишенью для терапии у части пациентов с ГКЛ.

9. Комбинированная химиотерапия 2-Сёа и АгаС является эффективным методом лечения мультисистемного ГКЛ, резистентного к стандартной терапии, рОВ = 66±19%. Показано, что применение 2-Сс1а и АгаС в терапии первой линии МСОР+ ГКЛ более эффективно в сравнении со стандартной терапией. Частота достижения полных ответов составила 100% vs. 33%, бессобытийная выживаемость, рБСВ = 88±9% vs. 40±11%, частота формирования перманентных осложнений, 0% vs 66%. Применение ВХТ 2-Cda + АгаС ассоциировано с выраженной миелосупрессией и иммуносупрессией и высоким риском развития тяжелых инфекционных осложнений.

Практические рекомендации

1) Для повышения эффективности лабораторной диагностики ПГЛГ в России необходимо этапное выполнение молекулярно-генетического анализа генов, ассоциированных с клиническим фенотипом ПГЛГ. На первом этапе целесообразно использовать тест-систему для выявления наиболее распространенных в российской популяции мутаций в гене UNC13D. На втором этапе - прямое секвенирование всех экзонов и экзон-интронных соединений гена UNC13D. На третьем этапе - прямое секвенирование генов PRF1, STX11, STXBP, RAB27 и, у пациентов мужского пола, SH2D1A, XIAP. Внедрение методики проточной цитометрии в лабораторную диагностику ПГЛГ позволит существенно оптимизировать затраты на генотипирование.

2) Клинический диагноз ПГЛГ является абсолютным показанием к началу иммуносупрессивной (химио)терапии дексаметазоном и этопозидом, независимо от молекулярно-генетической верификации диагноза.

Поиск неродственного донора следует инициировать в момент начала ИСТ. Алло ТГСК должна быть выполнена всем пациентам с верифицированным диагнозом ПГЛГ не позднее 4 месяцев от начала ИСТ. Выполнение ТГСК не должно быть ограничено наличием гистосовместимого донора и статусом ремиссии ГЛГ.

3) Прямое секвенирование экзонов 3 и 13 РТРИ11, 2 и 3 ИЯА8 и ККА8, 8 и 9 С-С-СВЬ необходимо включить в ряд базовых диагностических исследований у пациентов с клиническим диагнозом ЮММЛ. Эффективность исследования может быть повышена путем поэтапного анализа в зависимости от исходных клинических и лабораторных характеристик. В группе пациентов младше 1 года с содержанием НЬБ < 10% целесообразно на первом этапе исследовать гены МЯАЗ и КЯАЗ, у пациентов старше 1 года с содержанием НЬБ > 10% - ген РТРИ11.

4) С целью определения тактики терапии пациентов с ЮММЛ целесообразно использовать клиническую стратификацию в соответствии с предложенной балльной шкалой, на основании трех показателей: возраста манифестации, содержания НЬБ и генетического дефекта.

5) В группе пациентов младше 1 года с содержанием НЬБ < 10% и мутациями в генах ИКАБ и КЛАБ наиболее эффективным и безопасным методом терапии является дифференцировочная терапия 13-ЯА и низкими дозами АгаС. ДТ индуцирует длительный клиникогематологический ответ, у части пациентов - не требующий медикаментозной поддерживающей терапии. Пациенты, ответившие на ДТ, должны оставаться под наблюдением гематолога бессрочно в связи с риском развития поздних злокачественных и аутоиммунных болезней крови.

6) Всем пациентам группы высокого риска и пациентам группы низкого и промежуточного риска, не ответившим на ДТ, должна быть выполнена ТГСК не позднее 6 месяцев от установления диагноза. Приоритетным источником ГСК является родственный или неродственный совместимый донор. Выполнение ТГСК не должно быть ограничено наличием гистосовместимого донора. В качестве иммуносупрессивного компонента кондиционирования Flu может быть использован вместо Су. Целесообразно и оправдано этически включение всех пациентов с ЮММЛ, подлежащих ТГСК, в клинические исследования II-III фазы.

7) Необходимо продолжить исследование роли мутации V600E BRAF и иных вероятных механизмов активации сигнального пути MAPK-ERK в патогенезе ГКЛ с использованием методик микродиссекции и молекулярного анализа на уровне одной клетки. Клиническое значение данной молекулярной аномалии должно быть исследовано проспективно.

8) В терапии пациентов с ГКЛ, рефрактерных к стандартной ХТ, необходимо раннее (через 6-12 недель) использование комбинированной химиотерапии 2-СёА и АгаС. Комбинированная терапия 2-СёА и АгаС в терапии первой линии может применяться в рамках клинического исследования как эффективная альтернативой стандартной терапии у пациентов с МСОР+ ГКЛ. Проведение данной терапии должно быть ограничено стационарами, обладающими опытом ведения пациентов с ОМЛ и безусловным доступом к современной сопроводительной терапии.

Список публикаций по теме диссертации

1) Пашанов Е.Д, Балашов Д.Н., Скоробогатова Е.В, Шипицына И.П., Трахтман П.Е., Дышлевая З.М., Скворцова Ю.В., Благонравова O.JL, Масчан М.А., Курникова Е.Е., Персиянцева М.И., Митюшкина Т.А., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Характеристика инфекционных заболеваний у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2005; 2: 68-81.

2) О.В.Горонкова, А.А.Масчан, Е.В.Сунцова, Л.И. Жарикова, Г.Г.Солопова, Д.Д.Байдильдина, Л.А.Хачатрян, М.А.Масчан, Д.Н.Балашов, О.В.Макарова. «Эффективность и безопасность вориконазола в лечении инвазивных грибковых инфекций и эмпирической терапии фебрильной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005, том 4, №3; с.87-94

3) M.Maschan, G.Novichkova, E.Suntsova, L.Zharikova, O.Goronkova, D.Baidildina, L.Khachatryan, and A.Maschan 2-Chlordeoxyadenosine and intermediate-dose cytosine arabinoside combination therapy for high-risk langerhans cell histiocytosis Pediatric Blood & Cancer 2006.-V.46 . - Issue 3. стр. 392- 405.

4) Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Дышлевая З.М., Трахтман П.Е., Шелихова JI.H., Скворцова Ю.В., Шипицына И.П., Курникова Е.Е., Пашко Ю.В., Благонравова O.JL, Персианцева М.И., Масчан М.А., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Болотов A.A., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Опыт Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии на базе Российской детской клинической больницы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006, т 6, №4, 29-38.

5) Новичкова Г.А., Минков М., Масчан М.А., Чернов В.М. Гл. 45. Гистоиоцитозы В кн. Клиническая онкогематология. Под ред. проф. М.А. Волковой. - М.: Медицина. - 2007. - С. 891-912.

6) Л.А.Хачатрян, Е.В.Самочатова, М.А.Масчан, Д.Д.Байдильдина, Г.Г.Солопова, А.А.Масчан. «Результаты терапии ювенильного миеломоноцитарного лейкоза у детей». Сборник материалов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство»,Москва , 14-18 апреля 2008: С.423

7) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan Six new mutations in UNCI 3D gene in Russian patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet.- 2008. - V.16. - suppl 2. - p.247.

8) Л.А.Хачатрян, М.А.Масчан, Е.В.Самочатова, М.М.Шнейдер, Д.Д. Байдильдина, Г.Г.Солопова, Е.В.Сунцова, Л.И.Жарикова, У.Н.Петрова, В.В.Синицына, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Дифференцировочная терапия с использованием 13-цис-ретиноевой кислоты и низких доз цитозин-арабинозида у детей с ювенильным миеломоноцитарным лейкозом. Онкогематология 2008, №1-2, стр. 34-38

9) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan Mutations in UNCI 3D gene are the most frequent cause of FHL in a group of Russian patients. Pediatric Blood &Cancer \\ 2009.- V.53.-Issue 4. стр.685-697.

10) M.Maschan, G.Novichkova, D.Baidildina, L.Khachatryan, V.Sinizina, G.Solopova, U.Petrova, A.Maschan Up-front 2-Chlordeoxyadenosine-based combination chemotherapy in high-risk LCH: early results of pilot trial Pediatric Blood & Cancer 2009.-V. 53 .- Issue 4. стр. - 685-697.

11) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, I.G.Sermyagina, A.V.Polyakov,

1.V.Kondratenko, A.A.Maschan, G.A.Novichkova Four SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in Russian patients with X-linked lymphoproliferative syndrome // Europ. J. Hum. Genet. - 2009. -V.17. - suppl

2. - стр.347.

12) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko,G.A. Novichkova, A.A.Maschan, A.V.Polyakov Five SH2D1A mutations on 7 chromosomes detected in russian patients with Xlinked lymphoproliferative syndrome (XLP) Сборник материалов 25-й конференции международной группы по изучению гистиоцитозов (The Histiocyte society), 2009 год, стр.43.

13) M.A.Maschan, N.V. Poltavets, I.G. Sermyagina, V.V. Zabnenkova, I.V.Kondratenko, G.A. Novichkova, A.A.Maschan, A.V.Polyakov RAB27 mutations not detected in russian patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and X-linked lymphoproliferative syndrome. Сборник материалов 25-й конференции международной группы по изучению гистиоцитозов (The Histiocyte society), 2009 год, стр. 57.

14) G.Solopova, D.Baidildina, E.Suntsova, O.Goronkova, U.Petrova, I.Kalinina, L.Khachatryan, V.Sinizina, G.Novichkova, A.Maschan, M.Maschan Front-line therapy of high-risk Langerhans cell histiocytosis with 2-Chlordeoxyadenosine and cytosine arabinoside: an update of a single center experience Pediatric Blood & Cancer 2010.-V. 55 .- Issue 5. стр. 880.

15) N.V.Poltavets, M.A.Maschan, A.V.Polyakov, G.A.Novichkova, A.A.Maschan STXBP2 mutations are not detected in group of Russian patients with Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) // Europ. J. Hum. Genet.- 2010 - V. 18. - suppl. 1. - р.317.

16) Полтавец H.B., Масчан M.A., Поляков A.B., Масчан А.А., Новичкова Г. А. (2010) Исследование молекулярно-генетической природы семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) в группе Российских больных // Молекулярная генетика - 2010 - № 2. - стр.143.

17) М.А.Масчан, Г.А.Новичкова Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз Вопросы современной педиатрии 2009, том 8, №3, стр. 66-75

18) Г.Г. Солопова, Д.Д. Байдильдина, Л.И. Жарикова, И.И. Калинина, У.Н. Петрова, Е.В. Сунцова, О.В. Горонкова, Л.А. Хачатрян, В.В. Синицына, Г.А. Новичкова, А.А.Масчан, М.А.Масчан Применение 2-хлордезоксиаденозина в терапии гистиоцитоза из клеток Лангерганса у детей Онкогематология 2010 год №3, стр. 8-15

19) Полтавец Н.В., Масчан М.А., Масчан А.А., Новичкова Г.А., Поляков А.В. (2010) Мутации в гене UNCI 3D - наиболее частая причина семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза в группе российских больных Медицинская генетика, 2010, №3, стр.26-33

20) Grunewald TG, Damke L, Maschan M, Petrova U, Surianinova O, Esipenko A, Konovalov D, Behrends U, Schiessl J, Wortler K, Burdach S, von Luettichau I. First report of effective and feasible treatment of multifocal lymphangiomatosis (Gorham-Stout) with bevacizumab in a child. Ann Oncol. 2010, 21(8):1733-4.

21) Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp MS, Schuster FR, Weissinger EM, Mohty M, Or R, Maschan M, Schumm M, Hamprecht K, Handgretinger R, Lang P, Einsele H. Adoptive transfer of pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory cytomegalovirus disease or reactivation after haploidentical and matched unrelated stem cell transplantation. Blood. 2010 Nov 18;116(20):4360-7.

22) Maschan AA, Khachatrian LA, Solopova GG, Ossipova EY, Baidun LV, Dmitrieva SV, Maschan MA, Resnik IB. Development of T-cell acute lymphoblastic leukemia in a patient in very long-lasting complete remission of juvenile myelomonocytic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol. 2011 Jan;33(l): p. 32-4.

23) М.А.Масчан, Н.В.Полтавец, Ю.В.Скворцова, Д.А.Шашелева, П.Е.Трахтман, Д.Н.Балашов, Е.В.Скоробогатова, Е.В.Сунцова, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при первичном гемофагоцитарном лимфотистиоцитозе у детей. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2011, том 10, № 1, стр 6-14.

24) М.А.Масчан, JI.A Хачатрян., Ю.В.Скворцова, Е.Е.Курникова, Д.А.Шашелева, В.О.Бобрынина,, Д.Н.Балашов, Е.В.Скоробогатова, Д.Д.Байдильдина, Г.А.Новичкова, А.А.Масчан Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ювенильном миеломоноцитарном лейкозе: анализ опыта одного центра и обзор литературы Онкогематология 2011, №1, стр. 45-56.

25) М.А.Масчан, Н.В.Полтавец, Гемофагоцитарный синдром в неотложной и интенсивной педиатрии, Педиатрическая фармакология, 2011, том 8, №2, стр 15-21.

26) Michael Maschan, Vlasta Bobrynina, Lili Khachatryan, Dina Baidildina, Julia Skvortsova, Elena Osipova, Dmitri Balashov, Elena Skorobogatova,

Galina Novichkova, Alexei Maschan Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular genetic analysis and results of therapy, Cellular Therapy and Transplantation, 2012, Vol. 3, No. 12, p. 68

27) Michael Maschan, Natalia Poltavets, Lili Khachatryan, Irina Kalinina, Dina Baidildina, Julia Skvortsova, Elena Suntsova, Pavel Trakhtman, Elena Skorobogatova, Galina Novichkova, Alexei Maschan Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular genetic analysis and results of therapy, Cellular Therapy and Transplantation, 2012, Vol. 3, No. 12, p. 67

28) M. Maschan, I. Demidova, D.Konovalov, V.Bobrynina, G.Solopova, I. Kalinina, D.Baidildina, G.Bronin, G.Novichkova, A.Maschan BRAF V600E mutations in children with Langerhans cell histiocytosis p.58 Сборник материалов 27-й конференции международной группы по изучению гистиоцитозов (The Histiocyte society), 2012 год

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Масчан, Михаил Александрович, 2011 год

1. Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Eur J Pediatr. 1983;140(3):221-230.

2. Henter JI, Samuelsson-Horne A, Arico M et al. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. //Blood. 2002;100(7):2367-2373.

3. Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. // Br J Haematol. 2011;152(6):677-687.

4. Arico M, Biondi A, Pui CH. Juvenile myelomonocytic leukemia. // Blood. 1997;90(2):479-488.

5. Locatelli F, Nollke P, Zecca M et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. // Blood. 2005;105(1):410-419.

6. Arico M, Egeler RM. Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):247-258.

7. Egeler RM, van Halteren AG, Hogendoorn PC, Laman JD, Leenen PJ.1.ngerhans cell histiocytosis: fascinating dynamics of the dendritic cellmacrophage lineage. // Immunol Rev. 2010;234(1):213-232.

8. Badalian-Very G, Vergilio JA, Degar BA et al. Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis. //Blood. 2010;116(11):1919-1923.

9. Broadbent V, Gadner H. Current therapy for Langerhans cell histiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):327-338.

10. Minkov M, Grois N, Heitger A, Potschger U, Westermeier T, Gadner H. Response to initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. // Med Pediatr Oncol. 2002;39(6):581-585.

11. Geissmann F, Manz MG, Jung S, Sieweke MH, Merad M, Ley K. Development of monocytes, macrophages, and dendritic cells. // Science. 2010;327(5966):656-661.

12. Hume DA. Differentiation and heterogeneity in the mononuclear phagocyte system. // Mucosal Immunol. 2008;1(6):432-441.

13. Steinman RM, Idoyaga J. Features of the dendritic cell lineage. // Immunol Rev. 2010;234(1):5-17.

14. Geissmann F, Auffray C, Palframan R et al. Blood monocytes: distinct subsets, how they relate to dendritic cells, and their possible roles in the regulation of T-cell responses. // Immunol Cell Biol. 2008;86(5):398-408.

15. Pluddemann A, Mukhopadhyay S, Gordon S. Innate immunity to intracellular pathogens: macrophage receptors and responses to microbial entry. // Immunol Rev. 2011 ;240( 1): 11 -24.

16. Merad M, Ginhoux F, Collin M. Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells. // Nat Rev Immunol. 2008;8(12):935-947.

17. Merad M, Manz MG. Dendritic cell homeostasis. // Blood. 2009;113(15):3418-3427.

18. Ginhoux F, Merad M. Ontogeny and homeostasis of Langerhans cells. // Immunol Cell Biol. 2010;88(4):387-392.

19. Chow A, Brown BD, Merad M. Studying the mononuclear phagocyte system in the molecular age. // Nat Rev Immunol. 2011; 11(11):788-798.

20. Coppes-Zantinga A, Egeler RM. The Langerhans cell histiocytosis X files revealed. // Br J Haematol. 2002; 116(1 ):3-9.

21. Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis. //Cancer. 1979;44(3):993-1002.

22. Mazingue F. Monocyte-macrophage activation syndrome. // Pediatrie. 1988;43(4):297-300.

23. Altman AJ, Palmer CG, Baehner RL. Juvenile "chronic granulocytic" leukemia: a panmyelopathy with prominent monocytic involvement and circulating monocyte colony-forming cells. // Blood. 1974;43(3):341-350.

24. Emanuel PD, Shannon KM, Castleberry RP. Juvenile myelomonocytic leukemia: molecular understanding and prospects for therapy. // Mol Med Today. 1996;2(11):468-475.

25. Vardiman JW, Thiele J, Arber DA et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. // Blood. 2009; 114(5):937-951.

26. Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(6): 1161-1178.

27. Filipovich AH. Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) and related disorders. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009; 127-131.

28. Arceci RJ. When T cells and macrophages do not talk: the hemophagocytic syndromes. // Curr Opin Hematol. 2008;15(4):359-367.

29. Janka G, Imashuku S, Elinder G, Schneider M, Henter JI. Infection- and malignancy-associated hemophagocytic syndromes. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):435-444.

30. Henter JI, Arico M, Elinder G, Imashuku S, Janka G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998; 12(2):417-433.

31. Arico M, Danesino C, Pende D, Moretta L. Pathogenesis of haemophagocytic lymphohistiocytosis. // Br J Haematol. 2001;114(4):761-769.

32. Fadeel B, Orrenius S, Henter JI. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: too little cell death can seriously damage your health. // Leuk Lymphoma. 2001;42( 1-2): 13-20.

33. Pachlopnik Schmid J, Cote M, Menager MM et al. Inherited defects in lymphocyte cytotoxic activity. // Immunol Rev. 2010;235(1): 10-23.

34. Menasche G, Feldmann J, Fischer A, de Saint Basile G. Primary hemophagocytic syndromes point to a direct link between lymphocyte cytotoxicity and homeostasis. // Immunol Rev. 2005;203:165-179.

35. Orange JS. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse. //Nat Rev Immunol. 2008;8(9):713-725.

36. Suni MA, Maino VC, Maecker HT. Ex vivo analysis of T-cell function. // Curr Opin Immunol. 2005;17(4):434-440.

37. Jordan MB, Hildeman D, Kappler J, Marrack P. An animal model of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): CD8+ T cells and interferon gamma are essential for the disorder. // Blood. 2004; 104(3):735-743.

38. Pachlopnik Schmid J, Ho CH, Chretien F et al. Neutralization of IFNgamma defeats haemophagocytosis in LCMV-infected perforin- and Rab27a-deficient mice. // EMBO Mol Med. 2009; 1(2): 112-124.

39. Henter JI, Elinder G, Söder O, Hansson M, Andersson B, Andersson U. Hypercytokinemia in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Blood. 1991;78(ll):2918-2922.

40. Zur Stadt U, Beutel K, Kolberg S et al. Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNCI 3D, STX11, and RAB27A. // Hum Mutat. 2006;27(l):62-68.

41. Ohadi M, Lalloz MR, Sham P et al. Localization of a gene for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis at chromosome 9q21.3-22 by homozygosity mapping.// Am J Hum Genet. 1999;64(1): 165-171.

42. Dufourcq-Lagelouse R, Jabado N, Le Deist F et al. Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis to 10q21-22 and evidence for heterogeneity. // Am J Hum Genet. 1999;64(1):172-179.

43. Stepp SE, Dufourcq-Lagelouse R, Le Deist F et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Science. 1999;286(5446): 1957-1959.

44. Goransdotter Ericson K, Fadeel B, Nilsson-Ardnor S et al. Spectrum of perforin gene mutations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Am J Hum Genet. 2001;68(3):590-597.

45. Suga N, Takada H, Nomura A et al. Perforin defects of primary haemophagocytic lymphohistiocytosis in Japan. // Br J Haematol. 2002;116(2):346-349.

46. Liu CC, Walsh CM, Young JD. Perforin: structure and function. // Immunol Today. 1995; 16(4): 194-201.

47. Risma KA, Frayer RW, Filipovich AH, Sumegi J. Aberrant maturation of mutant perforin underlies the clinical diversity of hemophagocytic lymphohistiocytosis. // J Clin Invest. 2006; 116(1): 182-192.

48. Kogawa K, Lee SM, Villanueva J, Maimer D, Sumegi J, Filipovich AH. Perforin expression in cytotoxic lymphocytes from patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis and their family members. // Blood. 2002;99(l):61-66.

49. Trizzino A, zur Stadt U, Ueda I et al. Genotype-phenotype study of familial haemophagocytic lymphohistiocytosis due to perforin mutations. // J Med Genet. 2008;45(1): 15-21.

50. Feldmann J, Callebaut I, Raposo G et al. Muncl3-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). // Cell. 2003;115(4):461-473.

51. Rudd E, Bryceson YT, Zheng C et al. Spectrum, and clinical and functional implications of UNCI 3D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. // J Med Genet. 2008;45(3):134-141.

52. Santoro A, Cannella S, Bossi G et al. Novel Muncl3-4 mutations in children and young adult patients with haemophagocytic lymphohistiocytosis. // J Med Genet. 2006;43(12):953-960.

53. Danielian S, Basile N, Rocco C et al. Novel syntaxin 11 gene (STX11) mutation in three Argentinean patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis. // J Clin Immunol. 2010;30(2):330-337.

54. Bryceson YT, Rudd E, Zheng C et al. Defective cytotoxic lymphocyte degranulation in syntaxin-11 deficient familial hemophagocytic lymphohistiocytosis 4 (FHL4) patients. // Blood. 2007;110(6): 1906-1915.

55. Cote M, Menager MM, Burgess A et al. Muncl8-2 deficiency causes familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 and impairs cytotoxic granule exocytosis in patient NK cells. // J Clin Invest. 2009;119(12):3765-3773.

56. Cetica V, Santoro A, Gilmour KC et al. STXBP2 mutations in children with familial haemophagocytic lymphohistiocytosis type 5. // J Med Genet. 2010;47(9):595-600.

57. Rohr J, Beutel K, Maul-Pavicic A et al. Atypical familial hemophagocytic lymphohistiocytosis due to mutations in UNCI 3D and STXBP2 overlaps with primary immunodeficiency diseases. // Haematologica. 2010;95(12):2080-2087.

58. Griscelli C, Durandy A, Guy-Grand D, Daguillard F, Herzog C, Prunieras M. A syndrome associating partial albinism and immunodeficiency. // Am J Med. 1978;65(4):691-702.

59. Dessinioti C, Stratigos AJ, Rigopoulos D, Katsambas AD. A review of genetic disorders of hypopigmentation: lessons learned from the biology of melanocytes. // Exp Dermatol. 2009; 18(9):741-749.

60. Menasche G, Feldmann J, Houdusse A et al. Biochemical and functional characterization of Rab27a mutations occurring in Griscelli syndrome patients. // Blood. 2003;101(7):2736-2742.

61. Menasche G, Pastural E, Feldmann J et al. Mutations in RAB27A cause Griscelli syndrome associated with haemophagocytic syndrome. // Nat Genet. 2000;25(2): 173-176.

62. Sanal O, Ersoy F, Tezcan I et al. Griscelli disease: genotype-phenotype correlation in an array of clinical heterogeneity. // J Clin Immunol. 2002;22(4):237-243.

63. Pachlopnik Schmid J, Moshous D, Boddaert N et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Griscelli syndrome type 2: a single-center report on 10 patients. // Blood. 2009;114(1):211-218.

64. Rezaei N, Mahmoudi E, Aghamohammadi A, Das R, Nichols KE. X-linked lymphoproliferative syndrome: a genetic condition typified by the triad of infection, immunodeficiency and lymphoma. // Br J Haematol.2011; 152(1): 13-30.

65. Filipovich AH, Zhang K, Snow AL, Marsh RA. X-linked lymphoproliferative syndromes: brothers or distant cousins? // Blood. 2010;116(18):3398-3408.

66. Sullivan JL. The abnormal gene in X-linked lymphoproliferative syndrome. // Curr Opin Immunol. 1999;11(4):431-434.

67. Latour S, Veillette A. Molecular and immunological basis of X-linked lymphoproliferative disease. // Immunol Rev. 2003;192:212-224.

68. Marsh RA, Bleesing JJ, Filipovich AH. Using flow cytometry to screen patients for X-linked lymphoproliferative disease due to SAP deficiency and XIAP deficiency. // J Immunol Methods. 2010;362(l-2):l-9.

69. Rigaud S, Fondaneche MC, Lambert N et al. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. // Nature. 2006;444(7115): 110-114.

70. Marsh RA, Madden L, Kitchen BJ et al. XIAP deficiency: a unique primary immunodeficiency best classified as X-linked familial hemophagocyticlymphohistiocytosis and not as X-linked lymphoproliferative disease. // Blood. 2010; 116(7): 1079-1082.

71. Marsh RA, Villanueva J, Zhang K et al. A rapid flow cytometric screening test for X-linked lymphoproliferative disease due to XIAP deficiency. // Cytometry B Clin Cytom. 2009;76(5):334-344.

72. Milone MC, Tsai DE, Hodinka RL et al. Treatment of primary Epstein-Barr virus infection in patients with X-linked lymphoproliferative disease using B-cell-directed therapy. // Blood. 2005;105(3):994-996.

73. Henter JI, Elinder G, Soder O, Ost A. Incidence in Sweden and clinical features of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Acta Paediatr Scand. 1991;80(4):428-435.

74. Henter JI, Ehrnst A, Andersson J, Elinder G. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and viral infections. // Acta Paediatr. 1993;82(4):369-372.

75. Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: diagnostic problems and differential diagnosis. // Pediatr Hematol Oncol. 1989;6(3):219-225.

76. Rostasy K, Kolb R, Pohl D et al. CNS disease as the main manifestation of hemophagocytic lymphohistiocytosis in two children. // Neuropediatrics. 2004;35(l):45-49.

77. Arico M, Janka G, Fischer A et al. Hemophagocytic lymphohistiocytosis. Report of 122 children from the International Registry. FHL Study Group of the Histiocyte Society. // Leukemia. 1996; 10(2): 197-203.

78. Johnson TS, Villanueva J, Filipovich AH, Marsh RA, Bleesing JJ. Contemporary diagnostic methods for hemophagocytic lymphohistiocytic disorders. //J Immunol Methods. 2011 ;364(l-2): 1-13.

79. Henter JI, Home A, Arico M et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Pediatr Blood Cancer. 2007;48(2): 124-131.

80. Arico M, Nespoli L, Maccario R et al. Natural cytotoxicity impairment in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. // Arch Dis Child. 1988;63(3):292-296.

81. Schneider LC, Berman RS, Shea CR, Perez-Atayde AR, Weinstein H, Geha RS. Bone marrow transplantation (BMT) for the syndrome of pigmentary dilution and lymphohistiocytosis (Griscelli's syndrome). // J Clin Immunol. 1990;10(3):146-153.

82. Favara BE. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: a hemophagocytic syndrome. // Semin Diagn Pathol. 1992;9(l):63-74.

83. Goldberg J, Nezelof C. Lymphohistiocytosis: a multi-factorial syndrome of macrophagic activation clinico-pathological study of 38 cases. //Hematol Oncol. 1986;4(4):275-289.

84. Chen JH, Fleming MD, Pinkus GS et al. Pathology of the liver in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Am J Surg Pathol. 2010;34(6):852-867.

85. Henter JI, Elinder G. Cerebromeningeal haemophagocytic lymphohistiocytosis. //Lancet. 1992;339(8785): 104-107.

86. Henter JI, Elinder G, Ost A. Diagnostic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. The FHL Study Group of the Histiocyte Society. // Semin Oncol. 1991;18(l):29-33.

87. Henter JI, Arico M, Egeler RM et al. HLH-94: a treatment protocol for hemophagocytic lymphohistiocytosis. HLH study Group of the Histiocyte Society.// MedPediatrOncol. 1997;28(5):342-347.

88. Ambruso DR, Hays T, Zwartjes WJ, Tubergen DG, Favara BE. Successful treatment of lymphohistiocytic reticulosis with phagocytosis with epipodophyllotoxin VP 16-213. // Cancer. 1980;45(10):2516-2520.

89. Blanche S, Caniglia M, Fischer A, Griscelli C. Treatment of familial lymphohistiocytosis: chemotherapy or bone marrow transplant? // Pediatr Hematol Oncol. 1989;6(3):273-275.

90. Stephan JL, Donadieu J, Ledeist F, Blanche S, Griscelli C, Fischer A. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins, steroids, and cyclosporin A. // Blood. 1993;82(8):2319-2323.

91. Fischer A, Cerf-Bensussan N, Blanche S et al. Allogeneic bone marrow transplantation for erythrophagocytic lymphohistiocytosis. // J Pediatr. 1986;108(2):267-270.

92. Baker KS, DeLaat CA, Steinbuch M et al. Successful correction of hemophagocytic lymphohistiocytosis with related or unrelated bone marrow transplantation. //Blood. 1997;89(10):3857-3863.

93. Jabado N, de Graeff-Meeder ER, Cavazzana-Calvo M et al. Treatment of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with bone marrow transplantation from HLA genetically nonidentical donors. // Blood. 1997;90(12):4743-4748.

94. Durken M, Horstmann M, Bieling P et al. Improved outcome in haemophagocytic lymphohistiocytosis after bone marrow transplantation from related and unrelated donors: a single-centre experience of 12 patients. // Br J Haematol. 1999; 106(4): 1052-105 8.

95. Home A, Janka G, Maarten Egeler R et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. // Br J Haematol. 2005;129(5):622-630.

96. Baker KS, Filipovich AH, Gross TG et al. Unrelated donor hematopoietic cell transplantation for hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Bone Marrow Transplant. 2008;42(3): 175-180.

97. Ouachee-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G et al. Hematopoietic stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohistiocytosis: a single-center report of 48 patients. // Pediatrics. 2006; 117(4):e743-50.

98. Cooper N, Rao K, Goulden N, Webb D, Amrolia P, Veys P. The use of reduced-intensity stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis and Langerhans cell histiocytosis. // Bone Marrow Transplant. 2008;42 Suppl 2:S47-50.

99. Marsh RA, Vaughn G, Kim MO et al. Reduced-intensity conditioning significantly improves survival of patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. // Blood. 2010;116(26):5824-5831.

100. Niemeyer CM, Arico M, Basso G et al. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis of 110 cases. European Working Group on Myelodysplasia Syndromes in Childhood (EWOG-MDS). // Blood. 1997;89(10):3534-3543.

101. Sheridan BL, Weatherall DJ, Clegg JB et al. The patterns of fetal haemoglobin production in leukaemia. // Br J Haematol. 1976;32(4):487-506.

102. Emanuel PD, Bates LJ, Castleberry RP, Gualtieri RJ, Zuckerman KS. Selective hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by juvenile chronic myeloid leukemia hematopoietic progenitors. // Blood. 1991 ;77(5):925-929.

103. Loh ML. Childhood myelodysplastic syndrome: focus on the approach to diagnosis and treatment of juvenile myelomonocytic leukemia. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:357-362.

104. Bestak M, Miller DR, Mouradian JS. Juvenile chronic myelogenous leukemia and dermal histiocytosis. In Von Recklinghausen's disease. // Am J Dis Child. 1979;133(8):831-833.

105. Choong K, Freedman MH, Chitayat D, Kelly EN, Taylor G, Zipursky A. Juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome. // J Pediatr Hematol Oncol. 1999;21(6):523-527.

106. Buchberg AM, Cleveland LS, Jenkins NA, Copeland NG. Sequence homology shared by neurofibromatosis type-1 gene and IRA-1 and IRA-2 negative regulators of the RAS cyclic AMP pathway. // Nature. 1990;347(6290):291-294.

107. Downward J. Regulatory mechanisms for ras proteins. // Bioessays. 1992;14(3): 177-184.

108. Tartaglia M, Zampino G, Gelb BD. Noonan syndrome: clinical aspects and molecular pathogenesis. // Mol Syndromol. 2010;l(l):2-26.

109. Rauen KA, Schoyer L, McCormick F et al. Proceedings from the 2009 genetic syndromes of the Ras/MAPK pathway: From bedside to bench and back. // Am J Med Genet A. 2010;152A(l):4-24.

110. Tartaglia M, Niemeyer CM, Fragale A et al. Somatic mutations in PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia, myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia. //Nat Genet. 2003;34(2):148-150.

111. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Noonan syndrome and clinically related disorders. // Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25(1): 161-179.

112. Kratz CP, Niemeyer CM, Castleberry RP et al. The mutational spectrum of PTPN11 in juvenile myelomonocytic leukemia and Noonan syndrome/myeloproliferative disease. // Blood. 2005;106(6):2183-2185.

113. Trovo-Marqui AB, Tajara EH. Neurofibromin: a general outlook. // Clin Genet. 2006;70(1):1-13.

114. Side LE, Emanuel PD, Taylor B et al. Mutations of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1.// Blood. 1998;92(l):267-272.

115. Le DT, Kong N, Zhu Y et al. Somatic inactivation of Nfl in hematopoietic cells results in a progressive myeloproliferative disorder. // Blood. 2004;103(11):4243-4250.

116. Birnbaum RA, O'Marcaigh A, Wardak Z et al. Nfl and Gmcsf interact in myeloid leukemogenesis. // Mol Cell. 2000;5(1): 189-195.

117. Kim A, Morgan K, Hasz DE et al. Beta common receptor inactivation attenuates myeloproliferative disease in Nfl mutant mice. // Blood. 2007; 109(4): 1687-1691.

118. Miyauchi J, Asada M, Sasaki M, Tsunematsu Y, Kojima S, Mizutani S. Mutations of the N-ras gene in juvenile chronic myelogenous leukemia. // Blood. 1994;83(8):2248-2254.

119. Karnoub AE, Weinberg RA. Ras oncogenes: split personalities. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2008;9(7):517-531.

120. Gilliland DG. Molecular genetics of human leukemias: new insights into therapy. // Semin Hematol. 2002;39(4 Suppl 3):6-l 1.

121. Flotho C, Valcamonica S, Mach-Pascual S et al. RAS mutations and clonality analysis in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML). // Leukemia. 1999;13(l):32-37.

122. Zhang J, Wang J, Liu Y et al. Oncogenic Kras-induced leukemogeneis: hematopoietic stem cells as the initial target and lineage-specific progenitors as the potential targets for final leukemic transformation. // Blood.2009;113(6): 1304-1314.

123. Schubbert S, Lieuw K, Rowe SL et al. Functional analysis of leukemia-associated PTPN11 mutations in primary hematopoietic cells. // Blood. 2005;106(1):311-317.

124. Chan RJ, Leedy MB, Munugalavadla V et al. Human somatic PTPN11 mutations induce hematopoietic-cell hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. // Blood. 2005;105(9):3737-3742.

125. Mohi MG, Williams IR, Dearolf CR et al. Prognostic, therapeutic, and mechanistic implications of a mouse model of leukemia evoked by Shp2 (PTPN11) mutations. // Cancer Cell. 2005 ;7(2): 179-191.

126. Chan G, Kalaitzidis D, Usenko T et al. Leukemogenic Ptpnl 1 causes fatal myeloproliferative disorder via cell-autonomous effects on multiple stages of hematopoiesis. //Blood. 2009; 113(18):4414-4424.

127. Loh ML, Sakai DS, Flotho C et al. Mutations in CBL occur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. // Blood. 2009; 114(9): 1859-1863.

128. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH et al. Germline CBL mutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. //Nat Genet. 2010;42(9):794-800.

129. Busqué L, Gilliland DG, Prchal JT et al. Clonality in juvenile chronic myelogenous leukemia. //Blood. 1995;85(l):21-30.

130. Estrov Z, Zimmerman B, Grunberger T et al. Characterization of malignant peripheral blood cells of juvenile chronic myelogenous leukemia. // Cancer Res. 1986;46(12 Pt 1):6456-6461.

131. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, Weiss B, Loh ML. Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from the 2nd International JMML Symposium. // Leuk Res. 2009;33(3):355-362.

132. Estrov Z, Grunberger T, Chan HS, Freedman MH. Juvenile chronic myelogenous leukemia: characterization of the disease using cell cultures. // Blood. 1986;67(5): 1382-1387.

133. Gualtieri RJ, Castleberry RP, Gibbons J et al. Cell culture studies and oncogene expression in juvenile chronic myelogenous leukemia. // Exp Hematol. 1988; 16(7):613-619.

134. Schiro R, Longoni D, Rossi V et al. Suppression of juvenile chronic myelogenous leukemia colony growth by interleukin-1 receptor antagonist. // Blood. 1994;83(2):460-465.

135. Gualtieri RJ, Emanuel PD, Zuckerman KS et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is an endogenous regulator of cell proliferation in juvenile chronic myelogenous leukemia. // Blood. 1989;74(7):2360-2367.

136. Travis SF. Fetal erythropoiesis in juvenile chronic myelocytic leukemia. // Blood. 1983 ;62(3):602-605.

137. Papayannopoulou T, Nakamoto B, Anagnou NP, Chui D, Dow L, Sanders J. Expression of embryonic globins by erythroid cells in juvenile chronic myelocytic leukemia. //Blood. 1991 ;77( 12):2569-2576.

138. Puri K, Singh P, Das RR, Seth R, Gupta R. Diagnostic dilemma of JMML coexisting with CMV infection. // Indian J Pediatr. 2011;78(4):485-487.

139. Prabhu SB, Gupta R, Seth R. Juvenile myelomonocytic leukemia presenting with coexistent cytomegalovirus infection—a case report. // J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32(4):el53-4.

140. Moritake H, Ikeda T, Manabe A, Kamimura S, Nunoi H. Cytomegalovirus infection mimicking juvenile myelomonocytic leukemia showing hypersensitivity to granulocyte-macrophage colony stimulating factor. // Pediatr Blood Cancer. 2009;53(7): 1324-1326.

141. Manabe A, Yoshimasu T, Ebihara Y et al. Viral infections in juvenile myelomonocytic leukemia: prevalence and clinical implications. // J Pediatr Hematol Oncol. 2004;26(10):636-641.

142. Lorenzana A, Lyons H, Sawaf H, Higgins M, Carrigan D, Emanuel PD. Human herpesvirus 6 infection mimicking juvenile myelomonocytic leukemia in an infant. // J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(2):136-141.

143. Pinkel D. Differentiating juvenile myelomonocytic leukemia from infectious disease. //Blood. 1998;91(l):365-367.

144. Laver J, Kushner BH, Steinherz PG. Juvenile chronic myeloid leukemia: therapeutic insights.// Leukemia. 1987;l(10):730-733.

145. Thomas WJ, North RB, Poplack DG, Slease RB, Duval-Arnould B. Chronic myelomonocytic leukemia in childhood. // Am J Hematol. 1981; 10(2): 181194.

146. Lutz P, Zix-Kieffer I, Souillet G et al. Juvenile myelomonocytic leukemia: analyses of treatment results in the EORTC Children's Leukemia Cooperative Group (CLCG). // Bone Marrow Transplant. 1996; 18(6): 1111-1116.

147. Ozyurek E, Cetin M, Tuncer M, Hicsonmez G. The role of splenectomy in children with juvenile myelomonocytic leukemia. // Turk J Pediatr. 2007;49(2): 154-157.

148. Chan HS, Estrov Z, Weitzman SS, Freedman MH. The value of intensive combination chemotherapy for juvenile chronic myelogenous leukemia. // J Clin Oncol. 1987;5(12): 1960-1967.

149. Freedman MH, Estrov Z, Chan HS. Juvenile chronic myelogenous leukemia. // Am J Pediatr Hematol Oncol. 1988;10(3):261-267.

150. Festa RS, Shende A, Lanzkowsky P. Juvenile chronic myelocytic leukemia: experience with intensive combination chemotherapy. // Med Pediatr Oncol. 1990;18(4):311-316.

151. Lilleyman JS, Harrison JF, Black JA. Treatment of juvenile chronic myeloid leukemia with sequential subcutaneous cytarabine and oral mercaptopurine. // Blood. 1977;49(4):5 59-562.

152. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T et al. Non-hematopoietic stem cell transplantation treatment of juvenile myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis and definition of response criteria. // Pediatr Blood Cancer. 2007;49(5):629-633.

153. Castleberry RP, Emanuel PD, Zuckerman KS et al. A pilot study of isotretinoin in the treatment of juvenile chronic myelogenous leukemia. // N Engl J Med. 1994;331(25): 1680-1684.

154. Ohtsuka Y, Manabe A, Kawasaki H et al. RAS-blocking bisphosphonate zoledronic acid inhibits the abnormal proliferation and differentiation of juvenile myelomonocytic leukemia cells in vitro. // Blood. 2005;106(9):3134-3141.

155. Flotho C, Kratz C, Niemeyer CM. Targeting RAS signaling pathways in juvenile myelomonocytic leukemia. // Curr Drug Targets. 2007;8(6):715-725.

156. Sanders JE, Buckner CD, Stewart P, Thomas ED. Successful treatment of juvenile chronic granulocytic leukemia with marrow transplantation. // Pediatrics. 1979;63(l):44-46.

157. Sanders JE, Buckner CD, Thomas ED et al. Allogeneic marrow transplantation for children with juvenile chronic myelogenous leukemia. // Blood. 1988;71(4):1144-1146.

158. Donadieu J, Stephan JL, Blanche S et al. Treatment of juvenile chronic myelomonocytic leukemia by allogeneic bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant. 1994;13(6):777-782.

159. Locatelli F, Pession A, Comoli P et al. Role of allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-identical sibling or a matched unrelated donor in the treatment of children with juvenile chronic myeloid leukaemia. // Br J Haematol. 1996;92(l):49-54.

160. Bunin N, Saunders F, Leahey A, Doyle J, Calderwood S, Freedman MH. Alternative donor bone marrow transplantation for children with juvenile myelomonocytic leukemia. // J Pediatr Hematol Oncol. 1999;21(6):479-485.

161. Yabe M, Sako M, Yabe H et al. A conditioning regimen of busulfan, fludarabine, and melphalan for allogeneic stem cell transplantation in children with juvenile myelomonocytic leukemia. // Pediatr Transplant. 2008;12(8):862-867.

162. Archambeault S, Flores NJ, Yoshimi A et al. Development of an allele-specific minimal residual disease assay for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. // Blood. 2008; 111(3): 1124-1127.

163. Yoshimi A, Bader P, Matthes-Martin S et al. Donor leukocyte infusion after hematopoietic stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukemia. // Leukemia. 2005;19(6):971-977.

164. Yoshimi A, Niemeyer CM, Bohmer V et al. Chimaerism analyses and subsequent immunological intervention after stem cell transplantation in patients with juvenile myelomonocytic leukaemia. // Br J Haematol. 2005;129(4):542-549.

165. Worth A, Rao K, Webb D, Chessells J, Passmore J, Veys P. Successful treatment of juvenile myelomonocytic leukemia relapsing after stem cell transplantation using donor lymphocyte infusion. // Blood. 2003;101(5):1713-1714.

166. Yoshimi A, Mohamed M, Bierings M et al. Second allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) results in outcome similar to that of first HSCT for patients with juvenile myelomonocytic leukemia. // Leukemia. 2007;21(3):556-560.

167. Bresolin S, Zecca M, Flotho C et al. Gene expression-based classification as an independent predictor of clinical outcome in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol. 2010;28( 11): 1919-1927.

168. Ladisch S. Langerhans cell histiocytosis. // Curr Opin Hematol. 1998;5(1):54-58.

169. Schmitz L, Favara BE. Nosology and pathology of Langerhans cell histiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998; 12(2):221-246.

170. Nezelof C, Basset F, Rousseau MF. Histiocytosis X histogenetic arguments for a Langerhans cell origin. // Biomedicine. 1973; 18(5):365-371.

171. Egeler RM, D'Angio GJ. Langerhans cell histiocytosis. // J Pediatr. 1995;127(1):1-11.

172. Laman JD, Leenen PJ, Annels NE, Hogendoorn PC, Egeler RM. Langerhans-cell histiocytosis 'insight into DC biology'. // Trends Immunol.2003 ;24(4): 190-196.

173. Degar BA, Rollins BJ. Langerhans cell histiocytosis: malignancy or inflammatory disorder doing a great job of imitating one? // Dis Model Mech. 2009;2(9-10):436-439.

174. Nezelof C, Basset F. Langerhans cell histiocytosis research. Past, present, and future. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):385-406.

175. Bechan GI, Egeler RM, Arceci RJ. Biology of Langerhans cells and Langerhans cell histiocytosis. // Int Rev Cytol. 2006;254:1-43.

176. McClain K, Jin H, Gresik V, Favara B. Langerhans cell histiocytosis: lack of a viral etiology. // Am J Hematol. 1994;47(1): 16-20.

177. Leahy MA, Krejci SM, Friednash M et al. Human herpesvirus 6 is present in lesions of Langerhans cell histiocytosis. // J Invest Dermatol. 1993;101(5):642-645.

178. Glotzbecker MP, Dormans JP, Pawel BR et al. Langerhans cell histiocytosis and human herpes virus 6 (HHV-6), an analysis by real-time polymerase chain reaction. // J Orthop Res. 2006;24(3):313-320.

179. Willman CL, Busque L, Griffith BB et al. Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X)~a clonal proliferative disease. // N Engl J Med. 1994;331 (3): 154-160.

180. Willman CL. Detection of clonal histiocytes in Langerhans cell histiocytosis: biology and clinical significance. // Br J Cancer Suppl. 1994;23:S29-33.

181. Kohalmi F, Strausz J, Egervary M, Szekeres G, Timar J. Differential Expression of Markers in Extensive and Restricted Langerhans Cell Histiocytosis (LCH). //Pathol Oncol Res. 1996;2(3): 184-187.

182. Pinkus GS, Lones MA, Matsumura F, Yamashiro S, Said JW, Pinkus JL. Langerhans cell histiocytosis immunohistochemical expression of fascin, a dendritic cell marker. // Am J Clin Pathol. 2002; 118(3):335-343.

183. Geissmann F, Emile JF, Andry P et al. Lack of expression of E-cadherin is associated with dissemination of Langerhans' cell histiocytosis and poor outcome. //J Pathol. 1997;181(3):301-304.

184. Leenen PJ, Egeler RM. Langerhans' cell histiocytosis is caused by dysregulation of the E-cadherin-beta-catenin cascade: a hypothesis. // Immunol Cell Biol. 1999;77(5):460-467.

185. Fleming MD, Pinkus JL, Fournier MV et al. Coincident expression of the chemokine receptors CCR6 and CCR7 by pathologic Langerhans cells in Langerhans cell histiocytosis. //Blood. 2003;101(7):2473-2475.

186. Rust R, Kluiver J, Visser L et al. Gene expression analysis of dendritic/Langerhans cells and Langerhans cell histiocytosis. // J Pathol. 2006;209(4):474-483.

187. Schouten B, Egeler RM, Leenen PJ, Taminiau AH, van den Broek LJ, Hogendoorn PC. Expression of cell cycle-related gene products in Langerhans cell histiocytosis. // J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(9):727-732.

188. Weintraub M, Bhatia KG, Chandra RS, Magrath IT, Ladisch S. p53 expression in Langerhans cell histiocytosis. // J Pediatr Hematol Oncol. 1998;20(1): 12-17.

189. Amir G, Weintraub M. Association of cell cycle-related gene products and NF-kappaB with clinical parameters in Langerhans cell histiocytosis. // Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):304-307.

190. Bank MI, Rengtved P, Carstensen H, Petersen BL. p53 expression in biopsies from children with Langerhans cell histiocytosis. // J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(9):733-736.

191. Thomas NE. BRAF somatic mutations in malignant melanoma and melanocytic naevi. // Melanoma Res. 2006; 16(2):97-103.

192. Trovisco V, Soares P, Sobrinho-Simoes M. B-RAF mutations in the etiopathogenesis, diagnosis, and prognosis of thyroid carcinomas. // Hum Pathol. 2006;37(7):781-786.

193. Chu T, Jaffe R. The normal Langerhans cell and the LCH cell. // Br J Cancer Suppl. 1994;23:S4-10.

194. Nicholson HS, Egeler RM, Nesbit ME. The epidemiology of Langerhans cell histiocytosis.// Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):379-384.

195. Arico M, Nichols K, Whitlock JA et al. Familial clustering of Langerhans cell histiocytosis. // Br J Haematol. 1999;107(4):883-888.

196. Favara BE. Histopathology of the liver in histiocytosis syndromes. // Pediatr Pathol Lab Med. 1996; 16(3):413-433.

197. Hage C, Willman CL, Favara BE, Isaacson PG. Langerhans' cell histiocytosis (histiocytosis X): immunophenotype and growth fraction. // Hum Pathol. 1993;24(8):840-845.

198. Grois NG, Favara BE, Mostbeck GH, Prayer D. Central nervous system disease in Langerhans cell histiocytosis. // Hematol Oncol Clin North Am. 1998;12(2):287-305.

199. Favara BE, Steele A. Langerhans cell histiocytosis of lymph nodes: a morphological assessment of 43 biopsies. // Pediatr Pathol Lab Med. 1997;17(5):769-787.

200. Lahey ME. Prognostic factors in histiocytosis X. // Am J Pediatr Hematol Oncol. 1981;3(l):57-60.

201. Gadner H, Grois N, Arico M et al. A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans' cell histiocytosis. // J Pediatr. 2001;138(5):728-734.

202. Gadner H, Grois N, Potschger U et al. Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification. // Blood. 2008; 111(5):2556-2562.

203. Stine KC, Saylors RL, Williams LL, Becton DL. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CDA) for the treatment of refractory or recurrent Langerhans cell histiocytosis (LCH) in pediatric patients. // Med Pediatr Oncol. 1997;29(4):288-292.

204. Weitzman S, Wayne AS, Arceci R, Lipton JM, Whitlock JA. Nucleoside analogues in the therapy of Langerhans cell histiocytosis: a survey ofmembers of the histiocyte society and review of the literature. // Med Pediatr Oncol. 1999;33(5):476-481.

205. Weitzman S, Braier J, Donadieu J et al. 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. // Pediatr Blood Cancer. 2009;53(7): 1271-1276.

206. Rodriguez-Galindo C, Kelly P, Jeng M, Presbury GG, Rieman M, Wang W. Treatment of children with Langerhans cell histiocytosis with 2-chlorodeoxyadenosine. // Am J Hematol. 2002;69(3):179-184.

207. Conter V, Reciputo A, Arrigo C, Bozzato N, Sala A, Arico M. Bone marrow transplantation for refractory Langerhans' cell histiocytosis. // Haematologica. 1996;81(5):468-471.

208. Santoro A, Cannella S, Trizzino A et al. Mutations affecting mRNA splicing are the most common molecular defect in patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3. // Haematologica. 2008;93(7): 1086-1090.

209. Yoon HS, Kim HJ, Yoo KH et al. UNCI 3D is the predominant causative gene with recurrent splicing mutations in Korean patients with familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. //Haematologica. 2010;95(4):622-626.

210. Lee SM, Sumegi J, Villanueva J et al. Patients of African ancestry with hemophagocytic lymphohistiocytosis share a common haplotype of PRF1 with a 50delT mutation. // J Pediatr. 2006;149(1): 134-137.

211. Meeths M, Chiang SC, Wood SM et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (FHL3) caused by deep intronic mutation and inversion in UNCI 3D. // Blood. 2011; 118(22): 5 783-5 793.

212. Home A, Ramme KG, Rudd E et al. Characterization of PRF1, STX11 and UNCI 3D genotype-phenotype correlations in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Br J Haematol. 2008; 143(1):75-83.

213. Trottestam H, Home A, Arico M et al. Chemoimmunotherapy for hemophagocytic lymphohistiocytosis: long-term results of the HLH-94 treatment protocol. // Blood. 2011;118(17):4577-4584.

214. Strout MP, Seropian S, Berliner N. Alemtuzumab as a bridge to allogeneic SCT in atypical hemophagocytic lymphohistiocytosis. // Nat Rev Clin Oncol. 2010;7(7):415-420.

215. Marsh RA, Jordan MB, Filipovich AH. Reduced-intensity conditioning haematopoietic cell transplantation for haemophagocytic lymphohistiocytosis: an important step forward. // Br J Haematol. 2011;154(5):556-563.

216. Yoshida N, Yagasaki H, Xu Y et al. Correlation of clinical features with the mutational status of GM-CSF signaling pathway-related genes in juvenile myelomonocytic leukemia. // Pediatr Res. 2009;65(3):334-340.

217. Maschan AA, Khachatrian LA, Solopova GG et al. Development of T-cell acute lymphoblastic leukemia in a patient in very long lasting complete remission of juvenile myelomonocytic leukemia. // J Pediatr Hematol Oncol. 201 l;33(l):e32-4.

218. Oliver JW, Farnsworth B, Tonk VS. Juvenile myelomonocytic leukemia in a child with Crohn disease. // Cancer Genet Cytogenet. 2006;167(l):70-73.

219. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE et al. NRAS mutation causes a human autoimmune lymphoproliferative syndrome. // Proc Natl Acad Sei USA. 2007;104(21):8953-8958.

220. Shannon K, Li Q. Oncogenic Ras scales the ALPS. // Blood. 2011;117(10):2747-2748.

221. Korthof ET, Snijder PP, de Graaff AA et al. Allogeneic bone marrow transplantation for juvenile myelomonocytic leukemia: a single center experience of 23 patients. // Bone Marrow Transplant. 2005;35(5):455-461.

222. Howarth DM, Gilchrist GS, Mullan BP, Wiseman GA, Edmonson JH, Schömberg PJ. Langerhans cell histiocytosis: diagnosis, natural history, management, and outcome. // Cancer. 1999;85(10):2278-2290.

223. Favara BE, Jaffe R, Egeler RM. Macrophage activation and hemophagocytic syndrome in langerhans cell histiocytosis: report of 30 cases. // Pediatr Dev Pathol. 2002;5(2): 130-140.

224. Unal S, Cetin M, Kutlay NY et al. Hemophagocytosis associated with leukemia: a striking association with juvenile myelomonocytic leukemia. // Ann Hematol. 2010;89(4):359-364.

225. Cooper PH, Frierson HF, Kayne AL, Sabio H. Association of juvenile xanthogranuloma with juvenile myeloid leukemia. // Arch Dermatol. 1984; 120(3):371-375.

226. Автор глубоко благодарен за неоценимый вклад в представленную работу

227. Власте Бобрыниной Ирине Демидовой Галине Солоповой Наталье Полтавец Лили ХачатрянУ