Моделирование молекулярной подвижности липидов и проницаемости бислойных мембран тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат биологических наук Зленко, Дмитрий Владимирович

• Зленко, Дмитрий Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Зленко, Дмитрий Владимирович

Введение

1 Липидные мембраны, литературный обзор

1.1 Строение липидных структур

1.1.1 Мембранные липиды.

1.1.2 Водно-липидные смеси.

1.2 Молекулярное моделирование липидных мембран.

1.2.1 Параметры молекулярных моделей.

1.2.2 Модели липидных структур.

1.2.3 Исследование взаимодействия липидов.

1.2.4 Граница бислой/вода.

1.2.5 Подвижность липидов.

1.2.6 Проницаемость липидных мембран.

1.2.7 Слияние мембран.(

2 Молекулярное моделирование

2.1 Силовое поле и построение модели молекулы липида.

2.2 Метод молекулярной динамики.

2.3 Методы оценки латеральной подвижности.

2.3.1 Прямой метод оценки.

2.3.2 Оценка дисперсии центров масс.

2.4 Оценка времен вращательной корреляции.

2.5 Построение модели липидной мембраны.

2.5.1 Модель жидкокристаллического состояния.

2.5.2 Модель гелевого состояния

3 Диффузионная подвижность молекул ДСФХ

3.1 Наносекундный временной диапазон.

3.1.1 Автокорреляционный анализ.

3.1.2 Анализ Фурье образов.

3.2 Пикосекундный временной диапазон.

3.2.1 Изотропная модель случайных блужданий.

3.2.2 Неизотропная модель случайных блужданий

4 Проницаемость липидных мембран

4.1 Управляемая молекулярная динамика.

4.1.1 Внешняя сила переменной величины.

4.1.2 Расчет коэффициентов проницаемости.

4.2 Диффузионное сопротивление липидных мембран

4.2.1 Общие закономерности.

4.2.2 Значения коэффициентов проницаемости

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Моделирование молекулярной подвижности липидов и проницаемости бислойных мембран»

Актуальность темы. Молекулярное моделирование липидных бис-лойных мембран представляет значительный интерес в связи с тем, что эти объекты достаточно трудны для экспериментальных исследований. Фундаментальные закономерности микроскопической динамики молекул липида остаются все еще не вполне ясными, несмотря на прогресс в этой области. В то же время развитие численных методов исследования и совершенствование вычислительной техники позволяют рассматривать все более и более сложные модели, приближаясь к описанию реально существующих молекулярных систем. Это дает возможность при помощи численных экспериментов не только получить полезную информацию, не прибегая к трудоемким экспериментам на реальных мембранах, но и провести исследования процессов, в принципе недоступных экспериментальным методам. Это касается и детальной микроскопической картины динамики липидов, и деталей процессов взаимодействия отдельных молекул с окружением, и деталей проникновения молекул сквозь толщу бислоя.

В данной работе метод молекулярной динамики (МД), с использованием полноатомной модели и силового поля ОРЬ8 [1, 2], применяется для уточнения микроскопической картины диффузионных процессов в толще липидного бислоя, а также для моделирования проникновения различных молекул и ионов через мембрану. Использование полноатомного приближения делает МД-расчеты больших систем, таких как фрагмент липидной мембраны, окруженный водой, достаточно трудоемкими. Это накладывает ограничения на максимальные промежутки времени (длину траекторий), доступные в расчетах МД. Поэтому весьма актуальным является развитие таких методов обработки данных численных экспериментов, которые позволяли бы, основываясь на расчетах разумной длины, корректно вычислять искомые величины. Так, например, в большинстве работ, в которых методами молекулярной динамики исследовались параметры подвижности молекул липида, для определения коэффициента диффузии используют подход, дающий корректные результаты только при длине траекторий в десятки наносекунд [3], а при меньших длинах результат оказываются сильно завышенным [4-6]

Таким образом, актуальной задачей является разработка подходов, позволяющих вычислять коэффициенты диффузии и другие параметры молекулярной подвижности, исходя из траекторий длиной в 1 не. Разработка дополнительных моделей и методов обработки данных, полученных в МД расчетах, позволило с успехом решить эту задачу и получить из относительно коротких траекторий корректные оценки как микроскопических параметров молекулярной подвижности, так и слагающихся на их основе на больших временах макроскопически измеримых величин. Кроме того, при помощи предложенных новых и вариантов ранее использовавшихся методик была измерена проницаемость липидного бислоя для частиц с сильно различающимися свойствами. Показано, что на границах гидрофобной области бислоя располагается кинетический барьер, препятствующий проникнове-, нию частиц через мембрану.

Целью работы было исследование диффузионной подвижности молекул дистеароилфосфатидилхолина на малых временах методами молекулярной динамики, а также исследование проницаемости липидных мембран для различных молекул и ионов. Постановка задачи.

1. Построить и отладить устойчивую полноатомную модель фрагмента бислойной липидной мембраны, окруженного водой. Параметры модельной системы должны полностью соответствовать параметрам реальных мембран. Модель должна быть устойчивой во времени.

2. Разработать протоколы МД расчетов, наилучшим образом подходящие для работы с предложенной моделью. Определить оптимальный шаг интегрирования, а также параметры силового воздействия на молекулярную систему для проведения расчетов управляемой МД.

3. Разработать методы оценки параметров подвижности молекул липида. Методы должны учитывать особенности и ограничения, присущие методу МД и давать корректные оценки макроскопически измеримых параметров.

4. Разработать методы исследования подвижности молекул ДСФХ на временах 10 фс - 10 не. Рассчитать время оседлой жизни и параметры тепловых движений. Описать полученные результаты в терминах кинетической теории жидкостей.

5. Разработать метод расчета параметров проницаемости липидных мембран для молекул и ионов на основании расчетов управляемой МД.

6. Исследовать проникновение молекул воды и кислорода, а также иона натрия через ДСФХ бислой. Выявить характеристики этого процесса, не зависящие от свойств частицы и рассчитать коэффициенты проницаемости бислоя для этих частиц.

Научная новизна.

Раработаны новые методы оценки коэффициентов диффузии в плоскости бислоя, времени оседлой жизни и вращательной корреляции для молекул липида, позволяющие оценивать эти параметры на основании ДМ расчетов, длиной в несколько наносекунд. Полученные результаты хорошо согласуются с известными из эксперимента величинами и имеют ряд преимуществ перед предложенными ранее аналогами.

Предложен метод оценки времени оседлой жизни, основанный на измерении средней скорости движения молекулы липида. С помощью этого метода удалось измерить время оседлой жизни молекул ДСФХ и обнаружить коллективные тепловые движения молекул липида. для описания движения молекул липида впервые предложена модель неизотропных двумерных случайных блужданий, что позволило продемонстрировать диффузионную природу тепловых колебаний и оценить такие их характеристики, как амплитуду и частоту. Полученные результаты существенно дополняют физическую картину строения жидкостей. В частности показано, что параметры молекулярных движений на временах порядка 1 пс определяют макроскопически наблюдаемый коэффициент диффузии. предложен вариант метода оценки внутримембранных коэффициентов диффузии, основанный на измерении подвижности частицы в толще бислоя. Предложенный метод имеет ряд преимуществ перед предложенным ранее вариантом [6] и позволяет получать согласующиеся с экспериментальными данными оценки коэффициентов проницаемости.

-к получены данные, указывающие на положение кинетического диффузионного барьера, препятствующего проникновению через бислой небольших частиц, внутри бислоя. Барьер располагается на границе гидрофобной области мембраны, и его положение не зависит от природы проникающей частицы.

Практическая значимость работы заключается в разработке методов вычисления микроскопических молекулярных параметров, таких как коэффициенты диффузии, времена оседлой жизни и вращательной корреляции, а также параметры теплового движения молекул. Предложенные в работе подходы могут быть использованы для решения многих биофизических и молекулярно-биологических проблем с использованием молекулярной динамики и расширяют возможности этого метода.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Зленко, Дмитрий Владимирович

Выводы

1. Построена устойчивая полноатомная модель фрагмента липидной мембраны, окруженного водой. Модель состоит из 48 молекул ДСФХ и 1759 молекул воды. Геометрические и динамические параметры модельной системы соответствуют параметрам реальных ДСФХ мембран.

2. Разработаны и отлажены протоколы проведения МД расчетов, направленных на изучение подвижности молекул липида и проницаемости липидных мембран. Определена оптимальная величина шага интегрирования, равная 0.25 фс.

3. Для расчета коэффициента диффузии предложен метод оценки дисперсии центров масс, позволяющий вычислять коэффициенты диффузии более точно, по сравнению с существовавшими ранее методами, и исходя из более коротких траекторий.

4. Для расчета времени вращательной корреляции предложен метод основанный на анализе эволюции распределения углов поворота молекул липида относительно начального положения. Предложенный метод дает результаты, хорошо согласующиеся с экспериментальными данными. Подтверждены данные о том, что полярные головки ацетилхолина имеют более высокую вращательную подвижность, чем гидрофобная часть молекулы.

5. Для описания динамики липидов на временах 0.1 - 10 не предложен метод, основанный на анализе динамики изменения средней скорости движения ЦМ молекул липида. Показано, что периоды относительной оседлости молекулы липида сменяются периодами перемещений. Рассчитано время оседлой жизни ДСФХ.

6. Для описания динамики липидов на временах 0.01 - 10 пс была предложена модель, детально описывающая подвижность молекул липида как функцию времени измерения. Рассчитаны параметры тепловых движений ДСФХ.

7. Показано, что характеристики тепловых движений на временах 0.1 -10 пс полностью определяют величину макроскопического коэффициента диффузии. Рассчитаны амплитуды и частоты чисто колебательных и чисто диффузионных тепловых движений.

8. Предложена модификация метода расчета коэффициента проницаемости бислоя, основанного на измерении подвижности частицы в мембране. Метод дополнен масштабированием внешней силы при помощи высокоэффективного термостатирования проникающей частицы.

9. Показано, что на границе гидрофобной области бислоя существует кинетический барьер, определяющий диффузионное сопротивление ли-пидных мембран. Рассчитаны коэффициенты проницаемости ДСФХ бислоя для иона натрия, а также молекул воды и кислорода.

Заключение

В настоящей работе представлена полноатомная модель фрагмента ли-пидной мембраны, окруженного водой. Модель была построена на основании силового поля ОРЬ8 и в явном виде учитывает все атомы молекулярной системы, в том числе атомы водорода, что немаловажно для корректности расчетов (разд. 1.2.1). Модельная система состоит их 48 молекул дистеароилфосфатидилхолина и 1759 молекул воды. Для этой модели подобраны оптимальные параметры расчетов молекулярной динамики, которые проводились при помощи пакета молекулярно-динамических программ ОЛОМАСЗ [86]. В частности определен оптимальный шаг интегрирования, характеристики термостата и способ численного решения уравнений движения. Кроме того, определены оптимальные значения силы, которая прикладывалась к частице, проникающей через бислой в расчетах управляемой МД. Как геометрические так и динамические параметры полученной модели хорошо согласуются с экспериментальными данными. Параметры воды в модели также находятся в хорошем соответствии с экспериментом.

С использованием представленной модели проведены исследования структурных и функциональных особенностей липидных мембран. В частности детально исследована диффузионная подвижность молекул липида в плоскости бислоя. Были предложены два принципиально новых подхода, позволяющих описывать движение ЦМ молекулы липида, в различных временных диапазонах. Для временного диапазона 0.1 - 10 не предложен метод, основанный на исследовании динамики изменения средней скорости движения ЦМ липида на пикосекундных временах (разд. 3.1). Показано, что для движения ЦМ каждой молекулы липида характерно чередование периодов относительно быстрого и относительно медленного движения. Исходя из этой периодичности было измерено время оседлой жизни. Для описания движения ЦМ липида в диапазоне времен 0.01 - 100 пс была предложена модель, описывающая три режима движения ЦМ, в зависимости от характерного времени наблюдения (разд. 3.2). Показано, что в среднем для движения ЦМ липида характерно два типа тепловых движений: чисто колебательные и диффузионные - движения, которые "закрепляются" и приводят к глобальному смещению ЦМ. Эти режимы различаются как амплитудой, так и частотой (табл. 3.1). Показано, что граница между этими режимами условна. Каждое диффузионное движение есть сумма примерно 10 чисто колебательных движений, причем и сами диффузионные движения обладают в некоторой степени колебательной природой. Показано, что макроскопических коэффициент диффузии формируется за счет суммирования молекулярных движений на временах 0.01 - 100 пс, а все процессы, имеющие большие характерные времена не оказывают влияния на коэффициент диффузии. На основании анализа молекулярных движений в этом диапазоне получена точная оценка макроскопического коэффициента диффузии.

Также на основании предложенной модели фрагмента ДСФХ бислоя в воде была исследована проницаемость липидных мембран для различных частиц. Для этого был использован метод управляемой молекулярной динамики, в котором к частице, проникающей через бислой прикладывалась внешняя сила, ускорявшая проникновение частицы через бислой. Для измерения внутримембранной подвижности и коэффициентов диффузии была использована модификация ранее предложенного метода, основанного на соотношении Эйнштейна. Метод существенно дополнен алгоритмом масштабирования приложенной к частице силы, основанном на специфической настройке термостата Берендсена (разд. 4.2). Исследована проницаемость липидных мембран для иона натрия, а также молекул воды и кислорода (разд. 4.2). Показано, что липидная мембрана оказывает диффузионное сопротивление всем частицам, даже малым неполярным молекулам, таким как кислород. Вне зависимости от природы проникающей частицы основной диффузионный барьер, препятствующий проникновению частицы через бислой располагался на границе гидрофобной области бислоя в области остатков глицерола и начала ацильных хвостов жирных кислот. Полученные коэффициенты проницаемости и усредненные внутримембранные коэффициенты диффузии для всех трех частиц находятся в удовлетворительном соответствии с экспериментальными данными.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Зленко, Дмитрий Владимирович, 2008 год

1. Jorgensen W.L., Tirado-Rives J. The OPLS Force Field for Proteins. Energy Minimizations for Crystals of Cyclic Peptides and Crambin // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. P. 1657-1666.

2. Jorgensen W.L., Maxwell D.S., Tirado-Rives J. Development and Testing of the OPLS All-Atom Force Field on Conformational Energetics and Properties of Organic Liquids // J. Am. Chem. Soc. 1996. V. 118. P. 1122511236.

3. Pitman M.C., Suits F., Gawrisch K., Feller S.E. Molecular Dynamics > Investigation of Dynamical Properties of Phosphatidylethanoiamine Lipid Bilayers // J. Chem. Phys. 2005. V. 122. P. 244715.

4. Essmann U., Berkowitz M.L. Dynamical Properties of Phospholipid Bilayers from Computer Simulation // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 2081-2098.

5. Jin В., Hopfinger A ,J. Characterization of Lipid Membrane Dynamics by Simulation: 3. Probing Molecular Transport across the Phospholipid Bilayer // Pharm. Res. 1996. V. 13. P. 1786-1794.

6. Генис Р.В. Биомембраны. Москва: изд-во Мир, 1997.

7. Yeagle P.L. The Structure of Biological Membranes. Washington, D.C., USA: CRC Press, 2005.

8. Mouritsen O.G. LIFE AS A MATTER OF FAT. Berlin, Heidelberg, Germany: Springer-Verlag, 2005.

9. Simons К., Ehehalt R. Cholesterol, Lipid Rafts, and Disease // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. P. 597-603.

10. Singer S.J., Nicolson G.L. The Fluid Mosaic Model of the Structure of Cell Membranes // Science. 1972. V. 175. P. 720-731.

11. Антонов В.Ф., Смирнова Е.Ю., Шевченко E.B. Липидные мембраны при фазовых превращениях. Москва: Наука, 1992.

12. Furuchi Т., Anderson R.G.W. Cholesterol Depletion of Caveolae Causes Hyperactivation of Extracellular Signal-Related Kinase (ERK) // J. Boil. Chem. 1998. V. 273. P. 21099-21104.

13. Tu K., Tobias D.J., Blasie J.K., Klein M.L. Molecular Dynamics Investigation of the Structure of a Fully Hydrated Gel-Phase Dipalmitoylphosphatidylcholine Bilayer // Biophys. J. 1996. V. 70. P. 595608.

14. Hofsass С., Lindahl E., Edholm O. Molecular Dynamics Simulations of Phospholipid Bilayers with Cholesterol // Biophys. J. 2003. V. 84. P. 21922206.

15. TarekM. Membrane Electroporation: A Molecular Dynamics Simulation // Biophys. J. 2005. V. 88. P. 4045^1053.

16. Heller H., Schaefer M., Schulten K. Molecular Dynamics Simulation of a Bilayer of 200 Lipids in a Gel and in the Liquid-Crystal Phases // J. Phys. Chem. 1993. V. 97. P. 8343-8360.

17. Smondyrev A.M., Berkowitz M.L. Molecular Dynamics Simulation of DPPC Bilayer in DMSO // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 2472-2478.

18. Berger O., Edholm O., Jahnig F. Molecular Dynamics Simulations of a Fluid Bilayer of Dipalmitoylphosphatidylcholine at Full Hydration, Constant Pressure, and Constant Temperature. // Biophys. J. 1997. V. 72. P. 20022013.

19. Smondyrev A.M., Berkowitz M.L. Structure of Dipalmitoyl-phosphatidylcholine/Cholesterol Bilayer at Low and High Cholesterol

20. Concentrations: Molecular Dynamics Simulation // Biophys. J. 1999. V. 77. P. 2075-2089.

21. Marrink S.J., Bergev O., Tieleman P., Jahnig F. Adhesion Forces of Lipids in a Phospholipid Membrane Studied by Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. 1998. V. 74. P. 931-943.

22. Bemporad D., Luttmann C., Essex J.W. Computer Simulation of Small Molecule Permeation across a Lipid Bilayer: Dependence on Bilayer Properties and Solute Volume, Size, and Cross-Sectional Area // Biophys. J. 2004. V. 87. P. 1-13.

23. Pandit S.A., BostickD., Berkowitz M.L. Molecular Dynamics Simulation of a Dipalmitoylphosphatidylcholine Bilayer with NaCl // Biophys. J. 2003. V. 84. P. 3743-3750.

24. Leekumjorn S., Sum A.K. Molecular Simulation Study of Structural and Dynamic Properties of Mixed DPPC/DPPE Bilayers // Biophys. J. 2006. V. 90. P. 3951-3965.

25. Gurtovenko A.A., Patra M., Karttunen M., Vattidainen I. Cationic DMPC/DMTAP Lipid Bilayers: Molecular Dynamics Study // Biophys. J. 2004. V. 86. P. 3461-3472.

26. Zaraiskaya T., Jeffrey K.R. Molecular Dynamics Simulations and 2H NMR Study of the GalCer/DPPG Lipid Bilayer // Biophys. J. 205. V. 88. P. 40174031.

27. Tieleman D.P. Bentz J. Molecular Dynamics Simulation of the Evolution of Hydrophobic Defects in One Monolayer of a Phosphatidylcholine Bilayer: Relevance for Membrane Fusion Mechanisms // Biophys. J. 2002. V. 83. P. 1501-1510.

28. Murzyn K. Rog T., Jezierski G., Takaoka Y., Pasenldewicz-Gierula M. Effects of Phospholipid Unsaturation on the Membrane/Water Interface: A Molecular Simulation Study // Biophys. J. 2001. V. 81. P. 170-183.

29. Marrink S.J., Tieleman D.P. Molecular Dynamics Simulation of Spontaneous Membrane Fusion during a Cubic-Hexagonal Phase Transition // Biophys. J. 2002. V. 83. P. 2386-2392.

30. Simulation of the Early Stages of Nano-Domain Formation in Mixed Bilayers of Sphingomyelin, Cholesterol, and Dioleylphosphatidylcholine Pandit S.A., Jakobsson E., Scott H.L. // Biophys. J. 2004. V. 87. P. 33123322.

31. Robinson A.J., Richards W.G., Thomas P.J., Hann M.M. Behavior of Cholesterol and Its Effect on Head Group and Chain Conformations in Lipid Bilayers: A Molecular Dynamics Study // Biophys. J. 1995. V. 68. P. 164-170.

32. Chiu S.W., Jakobsson E., Mashl R.J., Scott H.L. Cholesterol-Induced Modifications in Lipid Bilayers: A Simulation Study // Biophys. J. 2002. V. 83. P. 1842-1853.

33. Aman K., LindahlE., Edholm O., Hakansson P., WestlundP.O. Structure and Dynamics of Interfacial Water in an La Phase Lipid Bilayer from Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. 2003. V. 84. P. 102-115.

34. Marrink S.J., Tieleman D.P. Molecular dynamics simulation of a lipid diamond cubic phase // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 12383-12391.

35. Smondyrev A.M., Voth G.A. Molecular Dynamics Simulation of Proton Transport Near the Surface of a Phospholipid Membrane // Biophys. J. 2002. V. 82. P. 1460-1468.

36. Edholm O., Nyberg A.M. Cholesterol in Model Membranes. A Molecular Dynamics Simulation // Biophys. J. 1992. V. 63. P. 1081-1089.

37. Smit B., Hilbers P.A.J., Esselink K., Rupert L.A.M., van Os N.M., Schlijper A.G. Computer Simulations of a Water/Oil Interface in the Presence of Micelles //Nature. 1990. V. 348. P. 624-625.

38. Knecht V., Marrink S.J. Molecular Dynamics Simulations of Lipid Vesicle Fusion in Atomic Detail // Bioohys. J. 2007. V. 92. P. 4254-4261.

39. Marrink S.J., MarkA.E, Molecular View of Hexagonal Phase Formation in Phospholipid Membranes // Biophys. J. 2004. V. 87. P. 3894-3900.

40. Marrink S.J., de Vries A.H., Mark A.E. Coarse-grained Model for Semiquantitative Lipid Simulations // J. Phys. Chem. B. 2004. V. 108. P. 750-760.

41. Nielsen S.O., Ensing В., Ortiz V., Moore P.B., Klein M.L. Lipid Bilayer Perturbations around a Transmembrane Nanotube: A Coarse Grain Molecular Dynamics Study // Biophys. J. 2005. V. 88. P. 3822-3828.

42. Risselada H.J., Marrink S.J. The :olecular Face of Lipid Rafts in Model Membranes // PNAS. 2008. V. 105. P. 17367-17372.

43. Marrink S.J., Risselada H.J., Yefimov S., Tieleman D.P., de Vries A.H. The MARTINI Force Field: Coarse Grained Model for Biomolecular Simulations II J. Phys. Chem. B. 2007. V. 111. P. 7812-7824.

44. Hyvonen M.T., Rantala T.T., Ala-Korpela M. Structure and Dynamic Properties of Diunsaturated 1 -Palmitoyl-2-Linoleoyl-sn-Glycero-3-Phosphatidylcholine Lipid Bilayer from Molecular Dynamics Simulation // Biophys. J. 1997. V. 73. P. 2907-2923.

45. Shinoda W., Shinoda K, Baba Т., Mikami M. Molecular Dynamics Study of Bipolar Tetraether Lipid Membranes // Biophys. J. 2005. V. 89. P. 31953202.

46. Rodriguez Y., Mezei M., Osman R. Association Free Energy of Dipalmitoylphosphatidylserines in a Mixed Dipalmitoylphosphatidylcholine Membrane // Biophys. J. 2007. V. 92. P. 3071-3080.

47. ТурлейЕ.В., Шайтан КВ., Балабаев Н.К. Молекулярная динамика гид-ратированных углеводородных мембранных структур // Журнал Физической Химии. 2005. V. 79. Р. 1448-1456.

48. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D., States D.J., Swaminatan S., Karplus M. CHARMM: a Program for Macromolecular Energy,

49. Minimization, and Dynamics Calculations // J. Comput. Chem. 1983. V. 93. P. 2487-2502.

50. Pearlman D.A., Case D.A., Caldwell J.C., Seibel G.L., Singh U.C., Weiner P.K., Kollman P.A. Amber 4.0. San Francisco: University of California, 1991.

51. Wang J., CieplakP., Kollman P.A. How Well does a Restrained Electrostatic Potential (RESP) Model Perform in Calculating Conformational Energies of Organic and Biological Molecules? // J. Comput. Chem. 2000. V. 21. P. 1049-1074.

52. Moore P.B., Lopez C.F., Klein M.L. Dynamical Properties of a Hydrated Lipid Bilayer from a Multinanosecond Molecular Dynamics Simulation // Biophys. J. 2001. V. 81. P. 2484-2494.

53. Nicklas k., bocker j., schlenkrich m., briclanann j., bopp p. Molecular Dynamics Studies of the Interface Between a Model Membrane and an Aqueous Solution // biophys. j. 1991. V. 60. P. 261-272.

54. Smondyrev A.M., Berkowitz M.L. Molecular Dynamics Simulation of Dipalmitoylphosphatidylcholine Membrane with Cholesterol Sulfate // Biophys. J. 2000. V. 78. P. 1672-1680.

55. Bandyopadhyay S., TarekM., Klein M.L. 1999. Molecular Dynamics Study of a Lipid-DNA Complex // J. Phys. Chem. 1999. V. 103. P. 10075-10080.

56. Thurmond R.L., Dodd S.W., Brown M.F. Molecular Areas of Phospholipids as Determined by 2H NMR Spectroscopy. Comparison of Phosphatidylethanolamines and Phosphatidylcholines. // Biophys. J. 1991. Y. 59. P. 108-113.

57. Petrov A.G., Gawrisch K., Brezesinski G., Klose G., Mops A. Optical Detection of Phase Transitions in Simple and Mixed Lipid/Water Phases // BBA, Biomembr. 1982. V. 690. P. 1-7.

58. Wiener M.C., Suter R.M., Nagle J.F. Structure of the Fully Hydrated Gel Phase of Dipalmitoylphosphatidylcholine // Biophys. J. 1989. V. 55. P. 315325.

59. Bacia K., Schwüle P., Kurzchalia T. Sterol Structure Determines the Separation of Phases and the Curvature of the Liquid-Ordered Phase in Model Membranes // 102 2005. V. PNAS. P. 3272-3277.

60. Chachaty C., Rainteau D., Tessier C., Quinn P.J. Wolf C. Building Up of the Liquid-Ordered Phase Formed by Sphingomyelin and Cholesterol // Biophys. J. 2005. V. 88. P. 4032-4044.

61. Huang P., Perez J.J., Loew G.H. Molecular Dynamics Simulations of Phospholipid Bilayers // J. Biomol. Struct. Dyn. 1994. V. 11. P. 927-956.

62. Wiener M.C., White S.H. Structure of a Fluid Dioleoylphosphatidylcholine Bilayer Determined by Joint Refinement of X-Ray and Neutron Diffraction Data. III. Complete Structure // Biophys. J. 1992. V. 61. P. 434^47.

63. Tristram-Nagle S., Moore T., Petrache H„ Nagle J.F. DMSO Produces a New Subgel Phase in DPPC: DSC and X-ray Diffraction Study // Biochim. Biophys. Acta. 1998. V. 1369. P. 19-33.

64. Schmitt U.W., Voth G.A. Multistate Empirical Valence Bond Model for Proton Transport in Water // J. Phys. Chem. 1998. V. 102. P. 5547-5551.

65. Georgievskii Y., Medvedev E.S., Stuchebrukhov A.A. Proton Transport via the Membrane Surface // Biophys. J. 2002. V. 82. P. 2833-2846.

66. Jakobs s on E., Chiu S. W. Application of Brownian Motion Theory to the Analysis of Memebrane Channel Ionic Trajectories Calculated by Molecular Dynamics // Biophys. J. 1988. V. 54. P. 751-756.

67. Berne B.J. Time-dependent properties of condensed media. New York: Academic Press, 1971.

68. Zannoni C. An introduction to the molecular dynamics method and to orientational dynamics in liquid crystals. Dordrecht: Kluwer 1949.

69. Ye R., Verkman A.S. Osmotic and Diffusional Water Permeability Measured Simultaneously in Cells and Liposomes // Biochemistry. 1989. V. 28. P. 824-829.

70. Maurel C. Aquaporines and Permeability of Plant Membranes // Annu. Rev. Plant Physiol. Plant Mol. Biol. 1997. V. 48. P. 399^129.

71. Jedlovszky P., Mezei M. Calculation of the Free Energy Profile of H20, 02, CO, C02, NO, and CHC13 in a Lipid Bilayer with a Cavity Insertion Variant of the Widom Method // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122. P. 5125-5131.

72. Marrink S.J., Berendsen H.J.C. Simulation of Water Transport through a Lipid-Membrane // J. Phys. Chem. 1994. V. 98. P. 4155-4168.

73. Glasstone S., Laidler K.J., Eyring H. The Theory of Rate Processes. New York: McGraw-Hill, 1941.

74. Ivcinov I.I., Fedorov G.E., Gus'kova R.A., Ivanov K.I., Rubin A.B. Permeability of Lipid Membranes to Dioxygen // Biochem. and Biophys. Res. Communs. 2004. V. 322. P. 746-750.

75. Marrink S.J., Jahnig F., Berendsen H.J. C. Proton Transport across Transient Single-File Water Pores in a Lipid Membrane Studied by Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. 1996. V. 71. P. 632-647.

76. ChemomordikL. V., Melikyan G.B., Chizmadzhev Y.A. Biomembrane Fusion a New Concept Derived from Model Studies Using Two Interacting Planar Lipid Bilayers // Biochim. Biophys. Acta. 1987. V. 906. P. 309-352.

77. Kozlov M.M., Markin V.S. Possible Mechanism of Membrane Fusion // Biofizika. 1983. V. 28. P. 242-247.

78. Marrink S.J., Mark A.E. The mechanism of vesicle fusion as revealed by molecular dynamics simulations // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. P. 11144-11145.

79. Vaiana A.C., Cournia Z., Costescu L.B., Smith J.C. AFMM: A Molecular Mechanics Force Field Vibrational Parametrization Program // Сотр. Phys. Comm. 2005. V. 167. P. 34^12.

80. Levitt M., Hirshberg M., Sharon R., Daggett V. Potential Energy Function and Parameters for Simulations of the Molccular Dynamics of Proteins and Nucleic Acids in Solution // Сотр. Phys. Commun. 1995. V. 91. P. 215-231.

81. Nelson M., Humphrey A., Gursoy A., Dalke A., Kale R.D., Skeel R.D., Schulten K. NAMD a Parallel, Object-Oriented Molecular Dynamics Program // Int. J. Supercomput. Appl. High Perform. Comput. 1996. V. 10. P. 251-268.

82. Nemukhin A.V., Grigorenko B.L., GranovsI<y A.A. Molecular Modeling by Using the PC GAMESS Program: From Diatomic Molecules to Enzymes // Moscow University Chemistry Bulletin 2004. V. 45. P. 75.

83. Berendsen H.J.C., van der Spoel D., van Drunen R. A Message-Passing Parallel Molecular Dynamics Implementation // Сотр. Phys. Comm. 1995. V. 91. P. 43-56.

84. Lindahl E., Hess В., van der Spoel D. GROMACS 3.0: A Package for Molecular Simulation and Trajectory Analysis I I J. Mol. Mod. 2001. V. 7. P. 306-317.

85. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., DiNola A., Haak J.R. Molecular Dynamics with Coupling to an External Bath // Phys. Rev. 1985. V. 31. P. 1695-1697.

86. Lemak A.S., Balabaev N.K A Comparison Between Collisional Dynamics and Brownian Dynamics // Molecular Simulation. 1995. V. 15. R 223-231.

87. Lemak A.S., Balabaev N.K Molecular Dynamics Simulation of Polymer Chain in Solution by Collisional Dynamics Method // J. Comput. Chem. 1996. V. 17. P. 1685-1695.

88. Намиот B.A. Дальние взаимодействия и движения макромолекул гидродинамического типа в мембране и жидкости // Биофизика. 1986. Т. XXXI. С. 449-452.

89. Miller I.R. Energetics of Fluctuation in Lipid Bilayer Thickness // Biophys. J. 1984. V. 45. P. 643-644.

90. Френкель Я.И. Кинетическая теория жидкостей. Москва: Изд-во Академии Наук СССР, 1945.

91. Jorgensen, W.L., Chandrasekhar, J., Madura, J.D., Impey, R. W., Klein, M.L. Comparison of Simple Potential Functions for Simulating Liquid Water // J. Chem. Phys. 1983. V. 79. P. 926-935.

92. Зленко Д.В., Красилъников П.М. Построение молекулярной модели фрагмента липидной мембраны в гелевом и жидкокристаллическом состояниях // Вестник Московского Университета. Серия 3. Физика. Астрономия. 2008. Т. 6. С. 38-42.

93. Stern О. Zur Theorie der Elektrolytischen Doppelschicht II Z. Elektrochem. 1924. V. 30. P. 508-516.

94. Tristram-Nagle S., Liu Y, Legleiter J., Nagle J.E Structure of Gel Phase DMPC Determined by X-Ray Diffraction II Biophys. J. 2002. V. 83. P. 3324-3335.

95. Lewis B.A.,Engelman D.M. Lipid Bilayer Thickness Varies Linearly with Acyl Chain Length in Fluid Phosphatidylcholine Vesicles // J. Mol. Biol. 1983. V. 166. P. 211-217.

96. Chong P.L.G., Weber G. Pressure Dependence of 1,6-diphenyl-1,3,5-hexatriene Fluorescence in Single-Component Phosphatidylcholine Liposomes // Biochemistry. 1983. V. 22. P. 5544-5550.

97. Ali S., Minchey S., Janoff A., Mayhew E. A Differential Scanning Calorimetry Study of Phosphocholines Mixed with Paclitaxel and its Bromoacylated Taxanes // Biophys. J. 2000. V. 78. P. 246-256.

98. Эйзенберг Д., Кауцман В. Структура и свойства воды. Ленинград: Гидрометеоиздат, 1975.

99. Abramson J., Smirnova I., Kasho V., Verner G., Kaback H.R., Iwata S. Structure and Mechanism of the Lactose Permease of Escherichia coli // Science. 2003. V. 301. P. 610-615.

100. Wang D.N. Band 3 protein: structure, flexibility and function // FEBS Lett. 1994. V. 346. P. 26-31.

101. Subczynski W.K., Hopwood L.E., Hyde J.S. Is the Mammalian Cell Plasma Membrane a Barrier to Oxygen Transport? // J. Gen. Physiol. 1992. V. 100. P. 69-87.

102. FischkoffS., Vanderkooi J.M. Oxygen Diffusion in Biological and Artificial Membranes Determined by the Fluorochrome Pyrene // J. Gen. Physsiol. 1975. V. 65. P. 663-676.

103. Ligeza A, Tikhonov A.N., Hyde J.S, Subczynski W.K. Oxygen Permeability of Thylakoid Membranes: Electron Paramagnetic Resonance Spin Labeling Study // Biochim Biophys. Acta. 1998. V. 1365. P. 453-463.

104. Иванов И.И., Локтюшкин A.B., Гусъкова P.А., Васильев H.C., Федоров Г.Е., Рубин А.Б. Кислородные каналы мембраны эритроцита// Доклады Академии Наук. 1998. Т. 414. С. 1-4.

105. Gus'kova R.A., Fedorov G.E., Belevich N.P, Akhobadze V.V., Ivanov II. Effect of Lipid Monolayers on Diffusion of Oxygen through the Air/Water Interface I I Biophysics. 2000. V. 45. P. 654-659.

106. Strutwolf J., Zhang J., Barker A.L., XJnwin P.R. Effect of Phospholipids on the Kinetics of Dioxygen Transfer Across a 1,2-Dichloroethane/Water Interface // Phys. Chem and. Chem. Phys. 2001. V. 3. P. 5553-5558.

107. Park S., Schulten К. Calculating Potentials of Mean Force From Steered Molecular Dynamics Simulations // J. of Chem. Phys. 2004. V. 120. P. 5946-5961.

108. Overton E. On the General Osmotic Properties of the Cell, their Probable Origin, and their Significance for Physiology. // Vierteljahrsschr. Naturforsch. Ges. Zurich. 1899. V. 44. P. 88-135.

109. Al-Awqati Q. One Hundred Years of Membrane Permeability: does Overton still Rule? // Nat. Cell. Biol. 1999. V. 1. P. E201-E202.

110. Шапошник В.А. Кинетическая теория водных растворов электролитов // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2003. Т. 2. С. 81-85.

111. Subczynski W.K., Hyde J.S. Diffusion of Oxygen in Water and Hydrocarbons Using an Electron Spin Resonance Spin Label Technique // Biophys. J. 1984. V. 45. P. 743-748.

112. В паев JI.T., Гениева С.Д. Электротранспортные свойства ионов в растворах селенита натрия // Журнал Структурной Химии. 2004. Т. 45. С. 870-876.

113. Honig B.H., Hubbell W.L., Flewelling R.F. Electrostatic Interactions in Membranes and Proteins // Annu. Rev. Biophys. Biophys. Chem. 1986. V. 15. P. 163-193.

114. Atwater I., Bezanilla F., Rojas J. Sodium Influxes in Internally Perfused Squid Giant Axon During Voltage Clamp // J. Physiol. 1969. V. 201. P. 657-664.

115. Davson H. and Danielli J.F. The Permeability of Natural Membranes. Cambridge: Cambridge University Press 1952.

116. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. Москва: Наука, 1986.

117. Hauser Н., Oldani D., Phillips М.С. Mechanisms of Ion Escape from Phosphatidylcholine and Phosphatidylserine Single Bilayer Vesicles // Biochemistry. 1973. V. 12. P. 4507-4517.

118. Kedern O., Katchalsky A. Thermodynamics Analysis of the Permeability of Biological Membranes to Non-Electrolytes // Biochim. Biophys. Acta. 1958. V. 27. P. 229-246.

119. Walter A., Gutknecht J. Permeability of Small Nonelectrolytes Through Lipid Bilayer Membranes // J. Membr. Biol. 1986. V. 98. P. 207-217.

120. Jay A.W.L., Rowlands S. The Stages of Osmotic Haemolysis // J. Physiol. 1975. V. 252. P. 817-832.

121. Preston G.M., Carroll T.P., Guggino W.B., Agre P. Appearance of Water Channels in Xenopus Oocytes Expressing Red Cell CHIP28 Protein // Science. 1992. V. 256. P. 385-387.

122. Battino R., Evans E, Danforth W. The Solubilities of Seven Gases in Olive Oil with Reference to Theories of Transport Through the Cell Membrane // J. Am. Oil Chem. Soc. 1968. V. 45. P. 830-833.

123. Smotkin E.S., Moy F.T., Plachy W.Z. Dioxygen Solubility in Aqueous Phosphatidylcholine Dispersions // Biochim. Biophys. Acta. 1991. V. 1061. P. 33-38.

124. Sokolov V.S., Pohl P. Membrane Transport of Singlet Oxygen Monitored by Dipole Potential Measurements // Biophys. J. 2008. IN PRESS, DOI: 10.1529/biophysj. 108.135145.