Самодиффузия воды в ориентированных липидных бислоях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.07, кандидат физико-математических наук Рудакова, Майя Анатольевна

• Рудакова, Майя Анатольевна
• кандидат физико-математических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Рудакова, Майя Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СТРОЕНИЕ ЛИПИДНОГО БИСЛОЯ, ПОДВИЖНОСТЬ МОЛЕКУЛ В ЛИПИДНЫХ БИСЛОЯХ.

1.1. Состав и структура биологических мембран. Липидный бислой. Фазовые состояния бислоя.

1.1.1. Строение и фазовые состояния биологических мембран.

1.1.2. Модельные биомембраны.

1.2. Молекулярная подвижность липидов в биомембранах.

1.2.1. Локальная подвижность молекул липидов в биомембранах.

1.2.2. Трансляционная подвижность молекул липидов в биомембранах.

1.3. Состояние и подвижность молекул воды в бислойных липидных системах.

1.3.1. Взаимодействие воды с липидами. Типы воды. Локальная и трансляционная подвижность воды.

1.3.2. Транспорт воды и малых молекул через липидный бислой. Проницаемость бислоя.

1.3.3. Влияние состава и состояния липидного бислоя на молекулярную подвижность воды.

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля - метод исследования самодиффузии молекул.

2.2. Методы ЯМР спектроскопии, ЯМ-релаксометрии и интерференционной микроскопии.

2.3. Основные характеристики аппаратуры. Методики и подходы, использованные для измерений.

2.4. Характеристики объектов исследования. Приготовление ориентированных модельных биомембран.

2.5. Особенности измерения латеральной самодиффузии липидов и самодиффузии воды в ориентированных биомембранах.

ГЛАВА 3. СОСТОЯНИЕ ИСАМОДИФФУЗИЯ ВОДЫ В ОДНОКОМПОНЕНТНЫХ липидных

МУЛЬТИБИСЛОЯХ.

3.1. Самодиффузия воды вдоль и поперек липидного бислоя.

3.2.1 Форма диффузионных затуханий стимулированного спинового эхо в ориентированных липидных бислоях.

3.2.2 Зависимость формы диффузионных затуханий и коэффициентов самодиффузии от времени диффузии.

3.2.3. Зависимость значения коэффициента трансбислойной самодиффузии воды от состояния липидного бислоя.

3.2.4. СОКЕ-анализ диффузионных затуханий, содержащих информацию о трансбислойной самодиффузии воды.

3.2. Структура ориентированных липидных мультибислоев по данным ЯМР с ИГМП.

3.3. Определение проницаемости липидного бислоя.

3.3.1 Оценка проницаемости на основе модели полупроницаемых пластин (модель Таннера).

3.3.2. Оценка проницаемости на основе моделей «динамических мембранных пор» и «растворение-диффузия».

ГЛАВА 4. МЕХАНИЗМ САМОДИФФУЗИИ ВОДЫ ЧЕРЕЗ ЛИПИДНЫЕ БИСЛОИ. ВЛИЯНИЕ ГИДРАТАЦИИ, ТЕМПЕРАТУРЫ И СОСТАВА БИСЛОЯ НА ТРАНСБИСЛОЙНУЮ САМОДИФФУЗИЮ МОЛЕКУЛ ВОДЫ.

4.1. Влияние степени гидратации и температуры на транспортные характеристики ориентированных липидных бислоев.

4.1.1. Влияние степени гидратации на самодиффузию воды в липидных бислоях.

4.1.2. Влияние температуры на самодиффузию воды в липидных бислоях.

4.2. Самодиффузия в многокомпонентных и модифицированных липидных бислоях.

4.2.1. Самодиффузия воды в липидных бислоях в присутствии стеринов:

4.2.1.а. Самодиффузия воды и проницаемость ориентированных мультибислоев на основе ненасыщенных липидов в присутствии стеринов.

4.2.1.6. Присутствие стеринов и степень гидратации, как два конкурирующих фактора, определяющих упорядоченность бислоя.

4.2.2. Взаимодействие эфиров фосфоновой кислоты с биомембраной и их влияние на самодиффузию в липидных бислоях.

4.2.3. Влияние полиакриловой кислоты на транспортные свойства модельной биомембраны.

ВЫВОДЫ.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Самодиффузия воды в ориентированных липидных бислоях»

Актуальность проблемы.

В последние десятилетия в науке сформировалась новая область, называемая «soft condensed matter», (понятие введено де Женном в его Нобелевской лекции в 1991 году), которая изучает объекты различной природы - коллоидные и полимерные системы, гели, микроэмульсии, биологические системы и пр. Несмотря на различие этих материалов, они имеют схожие физико-химические свойства, которые являются следствием большого числа внутренних степеней свободы, сравнительно слабого взаимодействия между структурными элементами, близости энтропийного и энтальпийного вкладов в свободную энергию. Эти свойства приводят к большим термическим флуктуациям в системе, разнообразию форм равновесных структур и фаз, чувствительности системы к внешним условиям, макроскопической гибкости и наличию метастабильных состояний. Исследование данного класса объектов при помощи физико-химических методов, является залогом развития фундаментальных представлений о функционировании биообъектов, создания современных химических и биотехнологий, получения новых материалов. Изучение при помощи физических методов различных биологических объектов от субклеточных структур до автономных организмов, а также модельных биологических систем привело к открытиям, позволившим усовершенствовать современные представления о фундаментальных закономерностях функционирования клеточных структур [1].

Один из важнейших клеточных элементов - биологическая мембрана, содержит десятки видов только молекул липидов, образующих ее основу, а также белки и углеводы [1, 2]. Биомембрана осуществляет жизненно важные функции клетки, в том числе обеспечение пассивного транспорта воды и малых молекул (в частности, лекарств). Механизм такого транспорта слабо изучен на молекулярном уровне, он плохо поддается математическому описанию и компьютерному моделированию, поэтому применение тонких методов экспериментального исследования в данном случае имеет исключительное значение. Результаты такого рода исследования могут иметь как фундаментальное значение для биологии, так и прикладное значение -для медицины и биотехнологии. В частности, в последнее время для доставки лекарств к клеткам используются самоагрегаты (везикулы, липосомы, кубосомы), образованные липидами [3], таким образом, понимание механизма проницаемости липидных мембран важно и для фармакологии, с целью определения возможных подходов для управления этим механизмом.

Особыми преимуществами для исследования физического состояния и динамики молекул в сложных биологических системах обладает метод ядерного магнитного резонанса (ЯМР), что уже было продемонстрировано на примере реальных биомембран и модельных липидных бислоев [3,4]. Вместе с тем, возможности ЯМР для исследования биомембранных систем использованы не в полной мере, в частности, трансляционная подвижность молекул воды изучена недостаточно [5,6]. Таким образом, исследование пассивной диффузии в биомембранных системах с применением метода ЯМР является актуальным.

Цель работы состояла в изучении закономерностей пассивного транспорта воды в модельных биологических мембранах - ориентированных липидных мультибислоях на основании данных о трансляционной подвижности молекул воды и липидов, полученных методами ЯМР.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы из 84 наименований. Работа содержит 140 страниц, 5 таблиц и 60 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Физика конденсированного состояния», Рудакова, Майя Анатольевна

выводы

Методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля исследована самодиффузия воды в макроскопически ориентированных мультибислоях липидов. На основе анализа данных по самодиффузии воды, полученных при различных ориентациях образцов относительно направления постоянного магнитного поля и/или градиента магнитного поля, в зависимости от времени диффузии, в сочетании данных 1Н ЯМР спектров и микроскопии впервые установлены вклады в диффузионные затухания от трансбислойной самодиффузии воды и самодиффузии воды в дефектах образцов.

Показано, что для непротиворечивого описания зависимостей трансбислойной самодиффузии воды в системе ориентированных мультибислоев от температуры и содержания воды необходимо предположить присутствие определенной доли молекул воды в гидрофобной части бислоя, которая находится в условиях «быстрого» молекулярного обмена с водой между липидными бислоями. На основании всей совокупности данных по самодиффузии воды в макроскопически ориентированных мультибислоях липидов внесены уточнения в модель структуры ориентированных мультибислоев, определены характеристики анизотропии молекулярной подвижности воды, а также предложена методика оценки проницаемости бислоя по данным самодиффузии воды, полученным методом ЯМР с импульсным градиентом магнитного поля

На примере исследования модифицированных (стеринами и амфифильными эфирами) ориентированных мультибислоев показано, что коэффициенты трансбислойной самодиффузии воды немонотонным образом зависят как от концентрации стеринов, встраивающихся в гидрофобную часть бислоя, так и от концентрации и степени гидрофобности эфиров, предпочтительно располагающихся в области интерфазы. При этом оказалось, что концентрационные зависимости коэффициента трансбислойной самодиффузии воды и коэффициента латеральной самодиффузии липидов коррелируют между собой. Это позволяет утверждать, что трансбислойная самодиффузия воды определяется теми же факторами, что и латеральная самодиффузия липидов, а именно степенью упорядоченности гидрофобной части бислоя и наличием свободного объема в бислое.

5. Обнаружено, что модификация ориентированных мультибислоев полиакриловой кислотой (полианион) приводит к существенному изменению проницаемости бислоя, причем этот эффект зависит от значения рН и проявляется в слабокислой среде. Проведенные исследования в диапазоне изменения рН от 2 до 7 показали обратимость данного эффекта, что может быть использовано для контролируемого изменения проницаемости системы.

6. Исследование латеральной самодиффузии липидов в бислоях фосфатидилхолин/холестерин показало, что упорядочение липидного бислоя в неупорядоченной жидкокристаллической фазе зависит от содержания воды в узком диапазоне концентраций (35-25% вес.), а в упорядоченной не зависит. Обнаруженный эффект позволяет предположить, что вклад холестерина в упорядочение липидного бислоя является доминирующим.

Автор выражает благодарность:

Научно-образовательному центру КГУ (гранты BRHE, REC-007-3 и РНП 2.1.1.3222 «Исследование методом ЯМР структуры молекул, введенных в лиотропные среды, диффузионного механизма амфифилъных молекул (лекарств) в средах, содержащих водную и лиотропную фазу (биологических мембранах)», 2006 -;2007 г.)г.

У Российскому фонду фундаментальных исследований (грант 0504-48370 «Исследование самодиффузии воды и малых молекул в модельных биологических мембранах при наличие гетерогенности липидного бислоя методом ЯМР», 2005 -2007г.г.).

НПВШКГУ.

Коллективу кафедры молекулярной физики за помощь в проведении исследовании; персонально научному руководителю доц.А.В. Филиппову и заведующему кафедрой проф.В.Д.Скирде за плодотворные дискуссии и помощь в обсуждении результатов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Рудакова, Майя Анатольевна, 2007 год

1. Рубин, А.Б. Биофизика/ А.Б. Рубин - Москва, 1999, - Р. 865

2. Антонов В.Ф. Биофизика мембран / В.Ф. Антонов // Соросовский образовательный журнал 1996. - Vol.6. - Р. 4-12.

3. Геннис, Р Биомембраны/ Р. Геннис "Мир": Москва, 1997, - Р. 690

4. Васьковский, В.Е. Липиды / В.Е. Васьковский // Соросовский образовательный журнал 1997.-Vol.3.-Р. 32.

5. Болдырев, А.А. Биомембранология/ А.А. Болдырев, Е.И. Кяйвяряйнен , В.А. Илюха Петрозаводск: Изд-во Кар НЦ РАН: 2006, - Р. 226

6. Ивков, В.Г. Динамическая структура липидного бислоя/ В.Г. Ивков , А.Н. Берестовский Наука: Москва,1978, - Р. 98

7. Brown, D.A. Structure and origin of ordered lipid domains in biological membranes / D.A. Brown // Journal of Membrane Biology 1998. - Vol.164. - P. 103 -114.

8. Koynova, R. Phases and phase transitions of the sphingolipids / R. Koynova, M. Caffrey //BiochimicaetBiophysicaActa. 1995. - Vol.1255. - P. 213 - 236.

9. Koynova, R. Phases and phase transitions of the phosphatidylcholines / R. Koynova, M. Caffrey // Biochimica et Biophysica Acta 1998. - Vol.1376. - P. 91 -145.

10. Oradd, G. NMR in macroscopically oriented lyotropic systems/ G. Oradd, G. Lindblom -Kluwer Academic Publishers: Dordrecht,2003, P. 399 - 418

11. Seiter, C.H.A. Molecular motion in lipid bilayers. A nuclear magnetic resonance line width study / C.H.A. Seiter, S.I. Chan // Journal of American Chemical Society 1973. -Vol.95(23). - P. 7541 -7553.

12. Маклаков, А.И. Самодиффузия в растворах и расплавах полимеров/ А.И. Маклаков, В.Д. Скирда , Н.Ф. Фаткуллин Изд. Казанского университета: Казань, 1987,- Р. 258

13. Filippov, A. The effect of cholesterol on the lateral diffusion of phospholipids in oriented bilayers / A. Filippov, G. Oradd , G. Lindblom // Biophysical Journal 2003. -Vol.84(5). - P. 3079 - 3086.

14. Filippov, A. Influence of cholesterol and water content on phospholipid lateral diffusion in bilayers / A. Filippov, G. Oradd , G. Lindblom // Langmuir 2003. - Vol.19. - P. 6397- 6400.

15. Filippov, A. Lipid lateral diffusion in ordered and disordered phases in raft mixtures / A. Filippov, G. Oradd, G. Lindblom // Biophysical Journal 2004. - Vol.86. - P. 891 - 896.

16. Almeida, P.F.F. Lateral diffusion in the liquid phases of dimyristoilphosphatidylcholine/cholesterol bilayers: a free volume analysis / P.F.F. Almeida, W.L.C. Vaz, Т.Е. Thompson // Biochemistry 1992. - Vol.31. - P. 6739-6747.

17. Oradd, G. NMR studies of lipid lateral diffusion in the DMPC/gramicidin D/water system: peptide aggregation and obstruction effect / G. Oradd , G. Lindblom // Biophysical Journal 2004. - Vol.87(8). - P. 980-987.

18. Oradd, G. Lateral diffusion of cholesterol and dimyristoylphosphatidylcholine in a lipid bilayer measured by pulsed field gradient NMR spectoscopy / G. Oradd, G. Lindblom , P.W. Westerman // Biophysical Journal 2002. - Vol.83. - P. 2702 - 2704.

19. Tank, D.W. Lateral diffusion of gramicidin С in phospholipid multibilayers. Effects of cholesterol and high gramicidin concentration / D.W. Tank, E.S. Wu, P.R. Meers, et al. // Biophysical Journal 1982. - Vol.40. - P. 129-135.

20. Vaz, W.L.C. Diffusion and chemical reactions in phase-separated membranes / W.L.C. Vaz// Biophysical Chemistry 1994. - Vol.50. - P. 139 - 145.

21. Poison, J.M. Simulation study of lateral diffusion in lipid-sterol bilayer mixtures / J.M. Poison, I. Vattulainen, H. Zhu, et al. // European Physical Journal 2001. - Vol.E5. - P. 485-497.

22. Ландау, Л.Д. Курс теоретической физики/ Л.Д. Ландау , Е.М. Лифшиц Мир: Москва, 1959, - Р. 345

23. Saffman, P.G. Brounian motion in biological membranes / P.G. Saffman, M. Delbrück // Proceedings ofNational Academy of Science USA 1975. - Vol.72(8). - P. 3111 - 3113.

24. Vaz, W.L.C. Translational diffusion of lipids in liquid crystalline phase phosphatidylcholine multibilayers. A comparison of experiment with theory / W.L.C. Vaz, R.M. Clegg, D. Hallmann // Biochemistry 1985. - Vol.24. - P. 781 - 786.

25. Almeida, P.F.F. Lipid diffusion, free area, and molecular dynamics simulations / P.F.F. Almeida, W.L.C. Vaz , Т.Е. Thompson // Biophysical Journal 2005. - Vol.88. - P. 4434-4438.

26. Ulrich, A.S. Molecular response of the lipid headgroup to bilayer hydration monitored by 2H-NMR / A.S. Ulrich , A. Watts // Biophysical Journal 1994. - Vol.66. - P. 1441 -1449.

27. Faure, C. Determination of DMPC hydration in the L(alpha) and L(beta') phases by H-2 solid state NMR of D20 / C. Faure, L. Bonakdar, E.J. Dufourc // FEBS Letters 1997. -Vol.405. - P. 263 - 266.

28. Bursing, H. Solvation dynamics at aqueous lipid-membrane interfaces explored by temperature-dependent 3-pulse-echo peak shifts: influence of the lipid polymorphism / H.

29. Bursing, S. Kundu, P. Vohringer // Journal of Chemical Physics 2003. - Vol.107. - P. 2404-2414.

30. Wassail, S.R. Pulsed field gradient-spin echo NMR studies of water diffusion in a phospholipid model membrane / S.R. Wassail // Biophysical Journal 1996. - Vol.71(5). -P. 2724-2732.

31. Wasterby, P. Anisotropic water diffusion in macroscopically oriented lipid bilayers studied by pulsed magnetic field gradient / P. Wasterby, G. Oradd , G. Lindblom // Journal of Magnetic Resonance 2002. - Vol.157. - P. 156 - 159.

32. Paula, S. Permeation of protons, potassium ions, and small polar molecules through phospholipid bilayes as a function of membrane thickness / S. Paula, A.G. Volkov, A.N. Van Hoek, et al. // Biophysical Journal 1996. - Vol.70. - P. 339-348.

33. Milhaud, J New insights into water-phospholipid model membrane interaction / J. Milhaud//Biochimicaet Biophysica Acta-2004. Vol.1663. - P. 19-51.

34. Jansen, M. A comparative study of diffusive and osmotic water permeation across bilayers composed of phospholipids with different head groups and fatty acid chains / M. Jansen, A. Blume // Biophysical Journal 1995. - Vol.68. - P. 997-1008.

35. Marrink, S.J. Simulation of water transport through a lipid membrane / S.J. Marrink , H.J.C. Berendsen//Journal of Physical Chemistry -1994. Vol.98. - P. 4155-4168.

36. Finkelstein, A. Water movement through lipid bilayers, pores and plasma membranes/ A. Finkelstein John Willey: 1988,- P. 1-228

37. Вашман, A.A. Ядерная магнитная релаксация и ее применение в химической физике/ А.А. Вашман, И.С. Пронин "Наука": Москва,1979, - Р. 236

38. Чижик, В.И. Ядерная магнитная релаксация: учебное пособие, издание 2-е перераб. и доп.

39. В.И. Чижик Издательство Санкт-ПетербургскогоУниверситет: Санкт-Петербург,2000, -Р. 388

40. Schemmert, U. Interference microscopy as a technique for directly measuring intracrystalline transport diffusion in zeolites / U. Schemmert, J. Karger, J. Weitkamp // Microporous and Mesoporous Materials 1999. - Vol.32(l). - P. 101-110.

41. Stejskal, E.D. Self-diffusion measurements: spin-echoes in presence of time dependent field gradient / E.D. Stejskal , J.E. Tanner // Journal of Chemical Physics 1965. -Vol.42. - P. 288 - 292.

42. Leontiadou, H. Molecular dynamics simulation of hydrophilic pores in lipid bilayers / H. Leontiadou, A.E. Mark , S.J. Marrink // Biophysical Chemistry 2004. - Vol.86. - P. 2156-2164.

43. Stilbs, P. Global least-squares analysis of large, correlated spectral data sets: application to component-resolved FT-PGSE NMR spectroscopy / P. Stilbs, K. Paulsen , P.C. Griffiths //Journal of Physical Chemistry 1996. - Vol.100. - P. 8180 - 8189.

44. Рудакова, M.A. Исследование самодиффузии воды в модельных биологических мембранах ориентированных липидные бислоях / М.А. Рудакова, Р.С. Гиматдинов, А.В. Филиппов // Биофизика - 2005. - Vol.50. - Р. 878-887.

45. Tanner, J.E. Use of the stimulated echo in NMR diffusion studies / J.E. Tanner // Journal of Chemical Physics 1970. - Vol.52. - P. 2523 - 2526.

46. Tristram-Nagle, S. Lipid bilayers: thermodynamics, sructure, fluctuations, and interaction / S. Tristram-Nagle, J.F. Nagle // Chemistry and Physics of Lipids 2004. - Vol.127. - P. 3-14.

47. Fettiplace, R. Water permeability of lipid membrane / R. Fettiplace , D.A. Haydon // Physiological Reviews 1980. - Vol.60(2). - P. 510-550.

48. Garcia-Martin, M.L. The metabolism of water in cell and tissues as detected by NMR methods / M.L. Garcia-Martin, P. Ballesteros , S. Cerdan // Progress in Nuclear Magnetic Resonanse Specroscopy 2001. - Vol.39. - P. 41-77.

49. Mitragotki, S. An analysis of the size selectivity of solute partitioning, diffusion, and permeation across lipid bilayers / S. Mitragotki, M.E. Johnson, D. Blankschtein, et al. // Biophysical Journal 1999. - Vol.77. - P. 1268-1283.

50. Olbrich, K. Water permeability and mechanical strength of polyunsaturated lipid bilayers / K. Olbrich, W. Rawicz, D. Needham, et al. // Biophysical Journal 2000. - Vol.79. - P. 321-327.

51. Tristram-Nagle, S. Structure and interactions of fully hydrated dioleoylphosphatidylcholine bilayers / S. Tristram-Nagle, H.I. Petrache , J.F. Nagle // Biophysical Journal 1998. - Vol.75. - P. 917-925.

52. Tanner, J.E. Transient diffusion in a system partitioned by permeable barriers. Application to NMR measurements with a pulsed field gradient / J.E. Tanner // Journal of Chemical Physics 1978. - Vol.69. - P. 1748-1754.

53. Хакимов, A.M. Состояние воды и ее диффузия через липидные бислои: роль гидратации / A.M. Хакимов, М.А. Рудакова, А.В. Филиппов // Биофизика 2006.

54. Oradd, G. Lateral diffusion studied by pulsed field gradient NMR on oriented lipid membranes / G. Oradd , G. Lindblom // Magnetic Resonance in Chemistry 2004. -Vol.42(2). - P. 123-131.

55. Mashl, R.J. Molecular simulation of dioleoylphosphatidylcholine lipid bilayers at differing levels of hydration / R.J. Mashl, H.L. Scott, S. Subramaniam, et al. // Biophysical Journal 2001. - Vol.81(6). - P. 3005 - 3015.

56. Carruthers, A. Studies of the relationship between bilayer water permeability and bilayer physical state / A. Carruthers, D.L. Melchior // Biochemistry 1983. - Vol.22. - P. 5797 -5807.

57. Appel, M. Pulsed-field-gradient NMR analogue of the single-slit diffraction pattern / M. Appel, G. Fleischer, D. Geschke, et al. // J. Mag. Res. 1996. - Vol.A 122. - P. 248-256.

58. Price, W.S. Pulsed-field gradient nuclear magnetic resonance as a tool for studying translational diffusion: Part 1 / W.S. Price // Concepts of Magnetic Resonance 1997. -Vol.9. - P. 299-336.

59. Weiss, T.F. Cellular Biophysics.Transport./ T.F. Weiss The MIT Press: Cambridge, Massachusetts, 1996, - P. 693

60. Trouard, T.P. Influence of cholesterol on dynamics of dimyristoylphosphatidylcholine bilayers as studied by deuterium NMR relaxation / T.P. Trouard, A.A. Nevzorov, T.M. Alam, et al. // Journal of Chemical Physics 1999. - Vol.110. - P. 8802 - 8818.

61. Gaede, H.C. Lateral diffusion rates of lipid, water, and a hydrophobic drug in a multilamellar liposome / H.C. Gaede , K. Garwrish // Biophysical Journal 2003. -Vol.85.-P. 1734-1740.

62. Kessel, A. Continuum solvent model studies of the interactions of an anticonvulsant drug with a lipid bilayer / A. Kessel, B. Musafia , N. Ben-Tal // Biophysical Journal 2001. -Vol.80. - P. 2536-2545.

63. Mavromoustakos, T. Effects of the anesthetic steroid alphaxalone and its inactive analog on the thermotropic properties of membran bilayer / T. Mavromoustakos, D. Yang , A. Makriyannis // Biochimica et Biophysica Acta 1995. - Vol.1239. - P. 257-264.

64. Peuvot, J. Piracetam-induced changes to membrane physical properties / J. Peuvot, A. Schanck, M. Deleers, et al. // Biochemical Parmacology 1995. - Vol.50. - P. 1129-1134.

65. Xu, X. The effect of sterol structure on membrane lipid domains reveals how cholesterol can induce lipid domain formation / X. Xu , E. London // Biochemistry 2000. -Vol.39(5). - P. 843 - 849.

66. Feller, S.E. Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy cross-relaxation rates and ethanol distribution across membranes / S.E. Feller, C.A. Brown, D.T. Nizza, et al. // Biophysical Journal 2002. - Vol.82. - P. 1396-1404.

67. Patra, M. Under the influence of alcohol: the effect of ethanol and methanol on lipid bilayers / M. Patra, I. Vattulainen, E. Salonen, et al. // Biophysical journal 2006. -Vol.90(4). - P. 1121-1135.

68. Dickey, A.N. Investigating interactions of biomembranes and alcohols: a multiscale approach / A.N. Dickey , R. Faller // Journal of Polymer Science В Polymer Physics -2005. - Vol.43. - P. 1025-1032

69. Lee, B.W. Structural effects of small molecules on phospholipid bilayers investigated by molecular simulations / B.W. Lee, R. Faller, A.K. Sum, et al. // Fluid Phase Equilibria2004. Vol.225. - P. 63-68.

70. Falck, E. Lessons of slicing membranes: Interplay of packing, free area, and lateral diffusion in phospholipid/cholesterol bilayers / E. Falck, M. Patra, M. Karttunen, et al. // Biophysical Journal 2004. - Vol.87. - P. 1076-1091.

71. Rudakova, М.А. Water transbilayer diffusion in macroscopically oriented lipid bilayers as studied by pulsed field gradient NMR / M.A. Rudakova , A. Filippov // Applied Magnetic Resonance 2005. - Vol.29. - P. 451-457.

72. Rudakova, M.A. Water difiusivity in model biological membranes / M.A. Rudakova, A. Filippov, V. Skirda // Applied Magnetic Resonance 2004. - Vol.27. - P. 519-526.

73. Lindblom, G. Nuclear magnetic resonance spectroscopy and lipid phase behaviour and lipid diffusion/ G. Lindblom Jily Press: Dundee,l998, - P. 133-209

74. Seelig, J. 31P nuclear magnetic resonance and the head group structure of phospholipids in membranes / J. Seelig // Biochimica et Biophysica Acta 1987. -. - P. 105-140.

75. Drummond, D.C. Current status of pH-sensitive liposomes in drug delivery / D.C. Drummond, M. Zignani, J.-C. Leroux // Progress in Lipid Research 2000. - Vol.39. -P. 409-460.

76. Беркович, A.K. Взаимодействие полиакриловой кислоты с бислойными мембранами из фосфатидилхолииа в слабокислой среде / А.К. Беркович , Н.С. Мелик-Нубаров//Биологические Мембраны 2005. - Vol.22(4). - Р. 370-377.

77. Yessine, М.-А. Membrane-destabilizing polyanions: interaction with lipid bilayers and endosomal escape of biomacromolecules / M.-A. Yessine , J.-C. Leroux // Advanced Drug Delivery Reviews 2004. - Vol.56. - P. 999-1021.

78. Thomas, J.L. Polymer-induced leakage of cations from dioleoyl phosphatidylcholne and phosphatidylglycerol liposomes / J.L. Thomas , D.A. Tirrell // Journal of Controlled Release 2000. - Vol.67. - P. 203-209.

79. Franzin, C.M. Polylysine-induced H-2 NMR-observable domains in phosphatidylserine/phosphatidylcholine lipid bilayers / C.M. Franzin, P.M. Macdonald // Biophysical Journal 2001. - Vol.81. - P. 3346-3362.