Сравнительное изучение молекулярной динамики и проницаемости мембранных структур тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Антонов, Михаил Юрьевич

• Антонов, Михаил Юрьевич
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Антонов, Михаил Юрьевич

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Структура и динамика биомембран.

1.1. Биологические мембраны, строение и функции.

1.2. Исследование структуры биологических мембран.

1.3. Динамика липидов.

1.4. Молекулярная динамика.

Глава 2. Метод молекулярной динамики.

2.1. Силовое поле в методе молекулярной динамики.

2.2. Численное интегрирование.

2.3. Контроль температуры и давления.

2.4. Ансамбли в молекулярной динамике.

2.5. Неравновесная молекулярная динамика.

Глава 3. Сравнительное изучение молекулярной динамики гидратированных мембран различного липидного состава.

3.1. Постановка задачи.

3.2. Протокол молекулярной динамики.

3.3. Релаксация бислоя.

3.4. Флуктуации параметров бислоя.

3.5. Распределения электронной плотности.

3.6. Радиальные функции распределения.

3.7. Параметры порядка.

3.8. Латеральная диффузия липидов.

Глава 4. Исследование проницаемости мембранных структур для ряда низкомолекулярных лигандов.

4.1. Постановка задачи.

4.2. Протокол молекулярной динамики.

4.3. Результаты и обсуждение.

Выводы.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение молекулярной динамики и проницаемости мембранных структур»

Биологические мембраны являются важным структурным компонентом живой клетки. Структурные и кинетические свойства биомембран играют важную роль в организации различных клеточных процессов. Однако такие сильно структурированные анизотропные структуры оказываются весьма сложными для изучения. Исследование биомембранных структур методами молекулярной динамики (МД) приобретает в настоящее время все большую популярность в связи с уникальными возможностями визуализации и детализации на атомарном уровне молекулярных процессов.

Выполнение мембраной барьерной и транспортной функций во многом зависит от ее физико-химических и кинетических параметров, определяемых липидным и белковым составом. Это касается и микроскопической картины массопереноса в сложном мембранном окружении, диффузионных процессов на границе водной и мембранной фаз.

В данной работе, метод молекулярной динамики и метод управляемой молекулярной динамики, в полноатомном приближении используются для изучения динамического поведения ряда мембранных структур различного липидного состава, расчета траекторий движения, определения и сравнительного анализа важных с физической точки зрения макроскопических термодинамических и кинетических параметров.

Интересным и до конца не решенным является вопрос трансмембранного транспорта малых молекул. Изучение этого процесса методами МД сталкивается с определенными трудностями, поскольку характерные времена диффузии намного превосходят достижимые в численном эксперименте. Поэтому ниже развит метод управляемой молекулярной динамики (УМД), в рамках которого эволюция системы стимулируется по определенным степеням свободы, что позволяет дать количественную оценку параметрам, характеризующим механизмы трансмембранного переноса малых молекул за достижимые времена численного эксперимента.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Антонов, Михаил Юрьевич

Выводы

Латеральная подвижность липидов слабо, но систематически убывает в ряду ДПФХ—ПОФХ-КЛ по мере увеличения числа двойных связей и увеличением объема молекул липидов. Низкая чувствительность коэффициента латеральной диффузии к вариации структуры липида обусловлена, по-видимому, тем, что механизм диффузии на масштабе времен в несколько наносекунд заключается в поэтапном и мелкомасштабном смещении отдельных звеньев липида.

•Интенсивность первого максимума радиальной функции распределения ослабевает с увеличением числа входящих в состав бислоя типов липидов, т.е. степень упорядоченности бислоя даже на малых расстояниях I значительно уменьшается. Во всех случаях не обнаружено дальнего порядка в упаковке голов липидов.

Эффективная микровязкость мембраны зависит от размера молекулы-пенетранта и выше для пенетрантов большего радиуса. Эффективная микровязкость увеличивается также при уменьшении скорости проникновения частицы. Это указывает на неньютоновский характер среды и о наличие неравновесных эффектов при скоростях порядка 1 А/пс.

Наибольшие различия в сопротивлении проникновению лигандов через мембрану имеют место в области липидных голов. Этот слой играет, по-видимому, роль своеобразного фильтра. Сопротивление внутренней области бислоя мало чувствительно к природе проникающих молекул, но этот слой влияет на коэффициент распределения.

Полученный в результате МД экспериментов в полноатомном приближении ряд проницаемостей для молекул - пенетрантов по мере увеличения выглядит следующим образом: глицерин~мочевина, этандиол, формамид, вода, масляная кислота, аммиак, кислород и в целом согласуется с имеющимися экспериментальными данными.

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность научному руководителю, дфмн, профессору К.В. Шайтану за неоценимый вклад в развитие идей, излагаемых в диссертации и помощь в работе. Автор благодарен сотрудникам кафедры биоинженерии Биологического факультета МГУ под руководством заведующего кафедрой, академика М.П.Кирпичникова за благожелательную и творческую атмосферу, способствовавшую работе над диссертацией.

Отдельную признательность автор выражает к.ф.-м.н. Е.В.Турлею и аспиранту О.В. Левцовой, без профессиональной помощи которых при освоении методов молекулярного моделирования выполнение работы было бы просто невозможным.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Антонов, Михаил Юрьевич, 2008 год

1. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. Пер. с англ. - М.: Мир. 624, 1997.

2. Singer S .J., Nicolson G.L. The fluid mosaic model of the structure of cell membranes. Science, 175, 1972, 720-731.

3. Sprang H., van der Sluijs P., van Meer G. How proteins move lipids and lipids move proteins. Nat. Rev. Mol. Cell Bio., 2, 2001, 504-513.

4. Lindahl E., Edholm O. Spatial and energetic-entropic decomposition of surface tension in lipid bilayers from molecular dynamics simulations. J. Chem. Phys., 113, 2000, 3882-3893.

5. O'Leary T.J., Mason J.T. A New Phase in Phosphatidylcholines. Biophys. J., 71, 1996,2915-2919.

6. Rabinovich A.L., RipattiP.O., Balabaev N.K. Molecular dynamics investigation of bond ordering of unsaturated lipidsin monolayers. J. Biol. Phys., 25, 1999, 245-262.

7. Рабинович A.JI., Рипатти П.О., Балабаев H.K. Молекулярная динамика" липидных бислоев: флуктуационные свойства углеводородных цепей: Журн. Физ. Химии, 76, 2002, 2007-2011.

8. Rabinovich A.L., Ripatti P.O., Balabaev N.K., Leermakers F.A.M. Molecular dynamics simulations of hydrated unsaturated lipid bilayers in the liquid-crystal phase and comparison to self-consistent field modeling. Phys. Rev. E, 67,2003,011909.

9. Рабинович А.Л., Рипатти П.О., Балабаев H.K. Молекулярные параметры гидратированных бислоев ненасыщенных фосфатидилхолинов. Журн. Физ. Химии, 78, 2004, 1160-1165.

10. Rabinovich A.L., Balabaev N.K., Alinchenko M.G., Voloshin V.P., Medvedev N.N., Jedlovszky P. Computer simulation study of intermolecular voids in unsaturated phosphatidylcholine lipid bilayers. J. Chem. Phys., 122, 2005, 84906.

11. Niebylski C.D., Salem N. A calorimetric investigation of a series of mixed-chain polyunsaturated phosphatidylcholines: effect of sn-2 chain length and degree of unsaturation. Biophys. J., 67, 1994, 2387-2393.

12. Dumas D., Muller S., Gouin F., Baros F., Viriot M.-L., Stoltz J.-F. Membrane fluidity and oxygen diffusion in cholesterol-enriched erythrocyte membrane . Arch. Biochem. Biophys., 341, 1997, 34-39.

13. Shiga Т., Maeda N., Suda Т., Коп K., Sekiya M., Oka S. A kinetic measurement of red cell deformability: a modified micropipette aspiration technique. Jpn. J. Physiol., 29, 1979, 707-722.

14. Olbrich K., Rawicz W., Needham D., Evans E. Water permeability and mechanical strength of polyunsaturated lipid bilayers. Biophys. J., 79, 2000, 321-327.

15. Nagle J.F., Tristram-Nagle S. Structure of lipid bilayers. Biochim. Biophys. Acta, 1469, 2000, 159-195.

16. Petrache H.I., Dodd S.W., Brown M.F. Area per lipid and acyl length distributions in fluid phosphatidylcholines determined by 2h nmr spectroscopy. Biophys. J., 79, 2000, 3172-3192.

17. Wiener M.C., White S.H. Structure of a fluid dioleoylphosphatidylcholine bilayer determined by joint refinement of X-ray and neutron diffraction data. II. Distribution and packing of terminal methyl groups. Biophys. J., 61, 1992,428^33.

18. Nagle J.F., Zhang R., Tristram-Nagle S., Sun W.J., Petrache H.I., Suter R.M. X-ray structure determination of fully hydrated L alpha phase dipalmitoylphosphatidylcholine bilayers. Biophys. J., 70, 1996, 1419-1431.

19. Buldt G., Gaily H.U., Seelig J. Neutron diraction studies on phosphatidylcholine model membranes. J. Mol. Biol., 134, 1979, 673-691.

20. Sun W.J., Suter R.M., Knewtson M.A., Worthington C.R., Tristram-Nagle S., Zhang R., Nagle J.F. Order and disorder in fully hydrated unoriented bilayers of gel phase dipalmitoylphosphatidylcholine. Phys. Rev. E, 49, 1994,4665-4676.

21. Tristram-Nagle S., Liu Y., Legleiter J., Nagle J.F. Structure of gel phase DMPC determined by X-ray diffraction. Biophys. J., 83, 2002, 3324-3335.

22. Tieleman D.P., Berendsen H.J.C. Molecular dynamics simulations of a fully hydrated dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer with different macroscopic boundary conditions and parameters. J. Chem. Phys., 105, 1996, 4871^4880.

23. Seelig J., Niederberger W. Deuterium-labeled lipids as structural probes in liquid crystalline bilayers. J. Am. Chem. Soc., 96, 1974, 2069-2072.

24. Seelig J., Seelig A. Lipid conformation in model membranes and biological systems. Q. Rev. Bioph., 13, 1980, 19-61.

25. Seelig J. Deuterium magnetic resonance: Theory and application to lipid membranes. Q. Rev. Bioph., 10, 1977, 353-418.

26. Peng X., Jonas A., Jonas J. High.pressure 2H-NMR study of the order and dynamics of selectively deuterated dipalmitoyl phosphatidylcholine in multilamellar aqueous dispersions. Biophys. J., 68, 1995, 1137-1144.

27. Tieleman D.P., Marrink S.J., Berendsen HJ. A computer perspective of membranes: molecular dynamics studies of lipid bilayer systems. Biochim. Biophys. Acta, 1331, 1997, 235-270.

28. Nagle J.F. Area per lipid of bilayers from NMR Biophys. Biophys. J., 64, 1993, 1476-1481.

29. Vaz W.L.C., Clegg R.M., Hallmann D. Translational diffusion of lipids in liquid crystalline phase phosphatidylcholine multibilayers. Biochemistry, 24, 1985,781-786.

30. Fringeli U. P. Structural investigations of oriented membrane assemblies by FTIR-ATR spectroscopy. Proc. 11 th Int. Conf. Fourier Transf. Spec. AIP Conference Proceedings. 1998, 729-746.

31. Sackmann E. Structure and dynamics of membranes. In: Handbook of biological physics, Lipowsky R., Sackmann E., Eds. Elsevier, Amsterdam, 1995, vol. 1, 213-304.

32. Pfeiffer W., Henkel Т., Sackmann E., Knoll W., Richter D. Local dynamics of lipid bilayers studied by incoherent quasi-elastic neutron scattering. Europhys. Lett., 8, 1989, 201-206.

33. Filippov A., Oradd G., Lindblom G. The effect of cholesterol on the lateral diffusion of phospholipids in oriented bilayers. Biophys. J., 84, 2003, 30793086.

34. Kuo A.-L., Wade C.G. Lipid lateral diffusion by pulsed nuclear magnetic resonance. Biochemistry, 18, 1979, 2300-2308.

35. Baker R.W. Membrane technology and applications. McGraw-Hill, N. Y., 1999.

36. Karplus M., McCammon J.A. Molecular Dynamics Simulations of Biomolecules. Nature Struct. Biol., 9, 2002, 646-652.

37. Frenkel D>, Smit B. Understanding molecular simulation: from algorithms to applications. Academic Press, San Diego, ed. 2nd, 2002.

38. Шайтан K.B., Турлей E.B., Голик Д.Н., Терешкина К.Б., Левцова О.В., Федик И.В., Шайтан А.К., Ли А., Кирпичников М.П. Неравновесная молекулярная динамика наноструктур, включая биологические. Хим. Физика, 25,2006,31-48.

39. Wataru S., Keiko S., Terujiko В., Masuhiro M. Molecular dynamics study of bipolar tetraether lipid membranes. Biophys. J., 89, 2005, 3195-3202.

40. Турлей E.B., Шайтан K.B., Балабаев H.K. Молекулярная динамика гидратированных углеводородных мембранных структур и диффузия на границе раздела фаз. Журн. Физ. Химии, 79, 2005, 1448-1457.

41. Edholm О., Jahnig F. The structure of a membrane-spanning polypeptide studied by molecular dynamics. Biophys. Chem., 30, 1998, 279-292.

42. Efremov R.G., Volynsky P.E., Nolde D.E., Vergoten G., Arseniev A.S. Implicit two-phase solvation model as a tool to assess conformation and energetics of proteins in membrane-mimic media. Theor. Chem. Acc., 106, 2001,48-54.

43. Stevens M.J. Coarse-grained simulations of lipid bilayers. J. Chem. Phys., 121,2004,11942-11948.

44. Essmann U., Berkowitz M.L. Dynamical properties of phospholipid bilayers from computer simulation. Biophys. J., 76, 1999, 2081-2089.

45. Ryg Т., Murzyn K., Pasenkiewicz-Gierula M. Molecular dynamics simulations of charged and neutral lipid bilayers: treatment of electrostatic interactions. Acta Biochim. Pol., 50, 2003, 789-798.

46. Шайтан К.В., Пустошилов П.П. Молекулярная динамика монослоя стеариновой кислоты. Биофизика, 44, 1999, 436^441.

47. Балабаев Н.К., Рабинович A.JL, Рипатти П.О., Корнилов В.В. Молекулярная динамика монослоев, состоящих из полиненасыщенных липидов. Журн. Физ. Химии, 72, 1998, 686-689.

48. Efremov R.G., Nolde D.E., Vergoten G., Arseniev A.S. Peptides in membranes: assessment of environmental effects via simulations using an implicit solvation model. Theor. Chem. Acc. 1999, 170-174.

49. Wolde P.R. Hydrophobic interactions: an overview. J. Phys. Cond. Matt., 14, 2002, 9445-9460.

50. Bechor D., Ben-Tal N. Implicit solvent model'studies of the interactions of the influenza hemagglutinin fusion peptide with lipid bilayers. Biophys. J., 80,2001, 643-655.

51. Feller S.E., Brown C.A., Nizza D.T., Gawrisch K. Nuclear overhauser enhancement spectroscopy cross-relaxation rates and ethanol distribution across membranes. Biophys. J., 82, 2002, 1396-1404.

52. Subczynski W.K., Hyde J.S., Kusumi A. Oxygen permeability of phosphatidylcholine-cholesterol membranes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 1989,4474-4478.

53. Subczynski W.K., Hyde J.S. Diffusion of oxygen in water and hydrocarbons using an electron spin resonance spin-label technique. Biophys. J., 45, 1984, 743-748.

54. Subczynski W.K., Hyde J.S., Kusumi A. Effect of alkyl chain unsaturation and cholesterol intercalation on oxygen transport in membranes: a pulse ESR spin labeling study. Biochemistry, 30, 1991, 8578-8590.

55. Subczynski W.K., Hopwood L.E., Hyde J.S. Is the mammalian cell plasma membrane a barrier to oxygen transport? J. Gen. Physiol., 100, 1992, 69-87.

56. Wolosin J.M., Ginsburg H. The permeation of organic acids through lecithin bilayers resemblance to diffusion in polymers. Biochim. Biophys. Acta, 389, 1975, 20-33.

57. Wolosin J.M., Ginsburg H., Lieb W.R., Stein W.D. Diffusion within egg lecithin bilayers resembles that within soft polymers. J. Gen. Physiol., 71, 1978, 100.

58. Bean R.C., Shepherd W.C., Chan H. Permeability of lipid bilayer membranes to organic solutes. J. Gen. Physiol., 52, 1968, 495-508.

59. Walter A., Gutknecht J. Permeability of small nonelectrolutes through Lipid Bilayer Membranes. J. Membrane Biol., 90, 1986, 207-217.

60. Walter A., Gutknecht J. Monocarboxylic acid permeation*through lipid bilayer membranes. J. Membrane Biol., 77, 1984, 255-264.

61. Orbach E., Finkelstein A. The Nonelectrolyte permeability of planar lipid bilayer membranes. J. Gen. Physiol., 75, 1980, 427-436.

62. Finkelstein A. Water and nonelectrolyte permeability of lipid bilayer membranes. J. Gen. Physiol., 68, 1976, 127-135.

63. Brunner J., Graham D.E., Hauser H., Semenza G. Ion and sugar permeabilities of lecithin bilayers: comparison of curved and planar bilayers. J. Membrane Biol., 57, 1980, 133-141.

64. Lande M.B., Donovan J.M., Zeidel M.L. The relationship between membrane fluidity and permeabilities to water, solutes, ammonia and protons. J. Gen. Physiol., 106, 1995; 67-84.

65. Xiang T.-X., Anderson B.D. Phospholipid surface density determines the partitioning and permeability of acetic acid in DMPC:Cholesterol bilayers. J. Membrane Biol., 148, 1995, 157-167.

66. Xiang T.-X., Anderson B.D. Permeability of acetic acid across gel and liquid-crystalline lipid bilayers conforms to free-surface-area theory. Biophys. J., 72, 1997, 223-237.

67. Xiang T.-X., Anderson B.D. A quantitative model for the dependence of solute permeability on peptide and cholesterol content in biomembranes. J. Membrane Biol., 177, 2000, 137-148.

68. Bresseleers G.J.M., Goderis H.L., Tobback P.P. Measurement of the glucose permeation rate across phospholipid bilayers using small unilamellar vesicles. Biochim. Biophys. Acta, 772, 1984, 374-382.

69. Xiang T.-X., Anderson B.D. The relationship between permeant size and permeability in lipid bilayer membranes. J. Membrane Biol., 140, 1994, 111-122.

70. Carruthers A., Melchior D.L. Studies on the relationship between water permeability and bilayer physical state. Biochemistry, 22, 1983, 5797-5807.

71. Jansen M., Blume A. A comparative study of diffusive and osmotic water permeation across bilayers composed of phospholipids with different head groups and fatty acyl chains. Biophys. J., 68, 1995, 997-1008.

72. Xiang T.-X., Anderson B.D. Influence of Chain Ordering on the Selectivity of Dipalmitoylphosphatidylcholine Bilayer Membranes for Permeant Size and Shape. Biophys. J., 75, 1998, 2658-2671.

73. Alper H:E., Stouch T.R. Orientation and diffusion of a drug analog in biomembranes-molecular dynamics simulations. J. Phys. Chem., 99, 1995, 5724-5731.

74. Stouch T.R., Alper H.E., Bassolino D. Simulations of drug diffusion in biomembranes. Сотр. Aided Mol. Des., 589, 1995^ 127-138.

75. Cascales J J.L., Cifre J.G.H., de la Torre J.G. Anaesthetic mechanism on a model biological membrane: a molecular,dynamics simulation study. J. Phys. Chem. B, 102, 1998, 625-631.

76. Koubi L., Tarek M., Klein M.L., Scharf D. Distribution of halothane in a dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer from molecular dynamics calculations. Biophys. J., 78, 2000, 800-811.

77. McKinnon S.J., Whittenburg S.L., Brooks B. Nonequilibrium molecular dynamics simulation of oxygen diffusion through hexadecane monolayers with varying concentrations of cholesterol. J. Phys. Chem., 96, 1992, 10506.

78. Крутецкая З.И., Лонский A.B. Биофизика мембран. Изд-во СПбГУ, СПб., 1994.

79. Marrink S.J., Tieleman D.P., van buuren A.R., Berendsen H.J.C. Membrane and water: An interesting relationship. Faraday Discuss., 103, 1996, 191201.

80. Dzikovski B.G., Livshits V.A., Marsh D. Oxygen permeation profile in lipid membranes: comparison with transmembrane polarity profile. Biophys. J., 85,2003,1005-1012.

81. Ligeza A., Tikhonov A.N., Hyde J.S., Subczynski W.K. Oxygen permeability of thylakoid membranes: electron paramagnetic resonance spin labeling study. Biochim. Biophys. Acta, 1365, 1998, 453-^163.

82. Fischkoff S., Vanderkooi J.M. Oxygen diffusion in biological and artificial membranes determined by the fluorochrome pyrene. J. Gen. Physiol, 65, 1975, 663-676.

83. Ivanov LI., Fedorov G.E., Gus'kova R.A., Ivanov K.I., Rubin A.B. Permeability of lipid membranes to dioxygen. Biochem. Biophys. Res. Commun., 322, 2004.

84. Турлей E.B., Шайтан K.B., Балабаев H.K. Молекулярная динамика гидратированного бислоя пальмитоилолеоилфосфатидилхолина.в столкновительном термостате. Биол! мембраны, 22, 2005, 491-502.

85. Tourleigh E.V., Shaitan^K.V., Balabaev N.K. Molecular Dynamics of Hydrated Hydrocarbon Membrane Structures. Russ. j. phys. chem., 79, 2005, 1279-1286.

86. Турлей E.B., Шайтан K.B., Балабаев H.K. Динамическая гетерогенность, фосфолипидного бислоя и диффузия молекул на границе раздела фаз. Биофизика, 50, 2005, 1042-1047.

87. Park S., Schulten К. Calculating potentials of mean force from steered molecular dynamics simulations. J. Chem. Phys., 120, 2004, 5946-5961.

88. Isralewitz В., Gao M., Schulten K. Steered molecular dynamics and mechanical functions of proteins. Curr. Opin. Struct. Biol., 11, 2001, 224230.

89. Nagle J.F., Weiner M.C. Structure of fully hydrated bilayer dispersions. Biochim. Biophys. Acta, 942, 1988, 1-10.

90. Seelig J., Waespe-Jbarcevic N. Molecular order in cis and trans unsaturated phospholipids bilayers. Biochemistry, 17, 1978, 3310-3315.

91. Pasenkiewicz-Gierula M., Murzyn K., Ryg Т., Czaplewski C. Molecular dynamics simulation studies of lipid bilayer systems. Acta Biochim. Pol., 47,2000, 601-611.

92. Heller H., Schaefer M., Schulten K. Molecular dynamics simulation of a bilayer of 200 lipids in the gel and in the liquid crystal phases. J. Phys. Chem., 97,1993, 8343-8360.

93. Chiu S.W., Jakobsson E., Scott H.L. Combined Monte Carlo and molecular dynamics simulation of hydrated lipid-cholesterol lipid bilayers at low cholesterol concentration. Biophys. J., 80, 2001, 1104-1114.

94. Almeida P.F.F., Vaz W.L.C. Lateral diffusion in membranes. In: Handbook of biological physics, Lipowsky R., Sackmann E., Eds. Elsevier Science B.V., 1995, vol. 1 ,chap. 6, 305-357.

95. Subczynski W.K., Wisniewska A. Physical properties of lipid bilayer membranes: relevance to membrane biological functions. Acta Biochim. Pol., 47, 2000, 613-625.

96. Lindahl E. Computational modeling of biological membrane and interface dynamics. Doctoral dissertation. Royal Institute of Technology, 2001.

97. Sonnleitner A., Schbtz G.J., Schmidt Th. Free brownian motion of individual lipid molecules in biomembranes. Biophys. J., 77, 1999, 26382642.

98. Koynova R., Caffrey M. Phases and phase transitions of the phosphatidylcholines. Biochim. Biophys. Acta, 1376, 1998, 91-145.

99. Mashl R.J., Scott H.L., Subramaniam Sh., Jakobsson E. Molecular simulation of dioleoylphosphatidylcholine lipid bilayers at differing levels of hydration. Biophys. J., 81, 2001, 3005-3015.

100. Sengupta K., Raghunathan V.A., Katsaras J. Novel structural features of the ripple phase of phospholipids. Europhys. Lett., 49, 2000, 722-728.

101. Small D.M. Lateral chain packing in lipids and membranes. J. Lipid Res., 25, 1984, 1490-1500.

102. Saiz L., Klein M.L. Structural properties of a highly polyunsaturated lipid bilayer from molecular dynamics simulations. Biophys. J., 81, 2001, 204— 216.

103. Шайтан K.B., Терешкина К.Б. Молекулярная динамика белков и пептидов. Методическое пособие. Ойкос, Москва, 2004.

104. Hansson Т., Oostenbrink С., van Gunsteren W. Molecular dynamics simulations. Curr. Opin. Struct. Biol., 12, 2002, 190-196.

105. Терешкина К.Б., Шайтан K.B., Левцова O.B., Голик Д.Н. Молекулярная динамика олигопептидов 6. Сравнительное изучение сечений Пуанкаре монопептидных структур в средах с различной гидрофобностью. Биофизика, 50, 2005, 974-985.

106. Mordvintsev D.Yu., Polyak Ya.L., Kuzmin D.A., Levtsova O.V., Tourleigh E.V., Kasheverov I.E. A Model for Short a-Neurotoxin Bound to Nicotinic Acetylcholine Receptor From Tropedo californica. J. Mol. Neurosci., 30, 2006, 71-72.

107. Mordvintsev D.Yu., Polyak Ya.L., Kuzmin D.A., Levtsova O.V., Tourleigh E.V., Utkin Yu.N., Shaitan K.V., Tsetlin V.I. Computer modeling of binding of diverse weak toxins of nicotinic acetilcholine receptors. Comput. Biol. Chem., 31,2007,72-81.

108. Moore Р.В., Lopez C.F., Klein M.L. Dynamical Properties of a Hydrated Lipid Bilayer from a Multinanosecond Molecular Dynamics Simulation. Biophys. J., 81, 2001, 2484-2494.

109. Saiz L., Bandyopadhyay S., Klein M.L. Towards an understanding of complex biological membranes from atomistic molecular dynamics simulations. Biosci. Rep., 22, 2002, 151-173.

110. Bemporad D., Luttmann C., Essex J.W. Computer Simulation of Small Molecule Permeation across a Lipid Bilayer: Dependence on Bilayer Properties and Solute Volume, Size, and Cross-Sectional Area. Biophys. J., 87,2004, 1-13.

111. Vemparala S., Saiz L., Eckenhoff R.G., Klein M.L. Partitioning of Anesthetics into a Lipid Bilayer and their Interaction with Membrane-Bound Peptide Bundles. Biophys. J., 91, 2006, 2815-2825.

112. Tieleman D.P. Computer simulations of transport through membranes: passive diffusion, pores, channels and transporters. Proc. Austr. Phys. Soc., 37, 2006, 15-27.

113. Gumbart J., Wang Y., Aksimentiev A., Tajkhorshid E., Schulten K. Molecular dynamics simulations of proteins in lipid bilayers. Curr. Opin. Struct. Biol., 15, 2005, 423-431.

114. Lague P., Zuckermann M.J., Roux B. Lipid-mediated interactions between intrinsic membrane proteins: dependence on protein size and lipid composition. Biophys. J!, 81, 2001, 276-284.

115. Alder B.J., Wainwright Т.Е. Phase transition for a hard sphere system.J. Chem. Phys. 1957, 1208-1209.

116. Rahman A. Correlations in the motion of atoms in liquid argon: Phys. Rev., 136A, 1964,405-411.

117. Brooks B.R., BruccolerisRIE., Olafson BID:, States D.J., Swaminatan S., Karplus M. CHARMM: a program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. J. Comput. Chem., 93, 1983, 2487-2502.

118. Nelson M., Humphrey A., Gursoy A., Dalke A., Kale R.D., Skeel R:D., Schulten K. NAMD a parallel, object-oriented molecular dynamics program. Int. J. Supercomput. Appl. High Perform. Comput., 10; 1996, 251268.

119. Van der Spoel D., Lindahl E., Hess В., Groenhof G., Mark A.E., Berendsen HJ.C. Gromacs: Fast, flexible and free. J. Comput. Chem., 26, 2005, 17011718.

120. Nemukhin A.V., Lushchekina S.V., Bochenkova A.V., Golubeva A.A., Varfolomeev S.D. Characterization of a complete cycle ofacetylcholinesterase catalysis by ab initio QM/MM modeling. J. Mol. Model. 2008.

121. Nemukhin A.V., Grigorenko B.L., Topol I.A., Burt S.K. Flexible effective fragment QM/MM method: validation through the challenging tests. J. Comput. Chem., 24, 2003, 1410-1420.

122. Grigorenko B.L., Rogov A.V., Nemukhin A.V. Mechanism of triphosphate hydrolysis in aqueous solution: QM/MM simulations in water clusters. J. Phys. Chem. В, 110, 2006, 4407^1412.

123. Miyamoto S., Kollman P.A. Settle: An analytical version of the shake and rattle algorithm for rigid water models. J. Comput. Chem., 13, 1992, 952962.

124. Hess В., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. Lines: A linear constraint solver for molecular simulations. J. Comput. Chem., 18, 1997, 1463-1472.

125. Ryckaert J.-P., Ciccotti G., Berendsen H.J.G. Numerical integration of the cartesian equations of motion of a system with constraints: molecular dynamics ofn-alkanes. J. Comput. Phys., 23, 1977, 327-341.

126. Ryckaert J.-P., Bellemans A. Molecular dynamics of liquid n-butane near its boiling point. Chem. Phys. Lett., 30, 1975, 123-125.

127. Симонетта M., Гавезотти А., Кучицу К. Молекулярные структуры. Прецизионные методы исследования. Мир, М., 1997.

128. Patra М., Karttunen М., Hyvonen М.Т., Falck Е., Lindqvist P., Vattulainen I. Molecular dynamics simulations of lipid bilayers: major artifacts due to truncating electrostatic interactions. Biophys. J., 84, 2003, 3636-3645.

129. Seelig J., Macdonald P.M., Scherer P.G. Phospholipid head groups as sensors of electric charge in membranes. Biochemistry, 26, 1987, 75357541.

130. Pasenkiewicz-Gierula M., Takaoka Y., Miyagawa H., Kitamura K., Kusumi A. Charge pairing of headgroups in phosphatidylcholine membranes: a molecular dynamics simulation study. Biophys. J., 76, 1999, 1228-1240.

131. Schreiber H., Steinhauser O. Cutoff size does strongly influence molecular dynamics results on solvated polypeptides. Biochemistry, 31, 1992, 58565860.

132. York D.M., Yang W., Lee H., Darden Т., Pedersen L.G. Toward the accurate modeling of DNA: the importance of long-range electrostatics. J. Am. Chem. Soc., 117, 1995, 5001-5002.

133. Saito M. Molecular dynamics simulations of proteins in solution: Artifacts caused by the cutoff approximation. J. Chem. Phys., 101, 1994, 4055-4061.

134. Saito M. Molecular dynamics simulations of proteins in water without the truncation of long-range Coulomb interactions. Mol. Simul., 8, 1992, 321333.

135. Feller S.E., Pastor R.W. Constant surface tension simulations of lipid bilayers: the sensitivity of surface areas and compressibilities. J. Chem: Phys., Ill, 1999, 1287.

136. Tu K., Tobias D.J., Blasie K., Klein M.L. Molecular dynamics investigation of the structure of a fully hydrated gel-phase dipalmitoylphosphatidylcholine bilayer. Biophys. J., 70, 1996, 595-608.

137. Allen M.P., Tildesley D.J. Computer simulation of liquids. Oxford University Press, Oxford, New York, 1987.

138. Darden Т., York D., Pedersen L.G. Particle mesh ewald: An n • log(n) method for ewald sums in large systems. J. Chem. Phys., 98, 1993, 1008910092.

139. Essmann U., Perera L., Berkowitz M.L., Darden T. A smooth particle mesh Ewald method. J. Chem. Phys., 103, 1995, 8577-8593.

140. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water. J. Chem. Phys., 79, 1983, 926-935.

141. Feller S.E., Pastor R.W., Rojnuckarin A., Bogusz S., Brooks B:R. Effect of electrostatic force truncation on interfacial and transport properties of water. J. Phys. Chem., 100, 1996, 17011-17020.

142. Verlet L. Computer "experiments" on classical fluids, i. thermodynamical properties of lennard-jones molecules. Phys. Rev., 159, 1967, 98-103.

143. Hockney R.W., Eastwood J.W. Computer simulations using particles. McGraw-Hill, London, 1981.

144. Голо B.JI., Шайтан K.B. Динамический аттрактор в термостате Берендсена и медленная динамика биомакромолекул. Биофизика, 47, 2002,611-617.

145. Lemak A.S., Balabaev N.K. A comparison between collisional dynamics and Brownian dynamics. Mol. Simul., 15, 1995, 223-231.

146. Lemak A.S., Balabaev N.K. Molecular dynamics simulation of a polymer chain in solution by collisional dynamics method. J. Comput. Chem., 17, 1996, 1685-1695.

147. Шайтан K.B., Сарайкин C.C. Метод калиброванной среды для молекулярно-динамического расчета коэффициентов диффузии низкомолекулярных соединений. Жур. Физ. Хим., 76, 2002, 1091-1096.

148. Rick S.W., Berne B.J. Free energy of the hydrophobic interaction from molecular dynamics simulations: the effects of solute and solvent polarizability. J'. Phys. Chem. B, 101, 1997, 10488-19493.

149. Cantor R.S. Lipid composition and the lateral pressure profile in bilayers. Biophys. J., 76, 1999, 2625-2639.

150. Gullingsrud J., Braun Rl, Schulten K. Reconstructing potentials of mean force through time series analysis of steered1 molecular dynamics simulations. J. Comput. Phys., 151, 1999, 190-211.

151. Grubmuller H. Force probe molecular dynamics simulations. Methods Moll Biol., 305,2005,493-515.

152. Gao M., Wilmanns M., Schulten K. Steered molecular dynamics studies of titin II domain unfolding. Biophys. J., 83, 2002, 3435-3445.

153. Altmann S.M., Grunberg R.G., Lenne P.F., Ylanne J., Raae A., Herbert K., Saraste M., Nilges M., Horber J.K. Pathways and intermediates in forced unfolding of spectrin repeats. Structure, 10, 2002, 1085-1096.

154. Шайтан K.B., Турлей E.B., Голик Д.Н., Терешкина К.Б., Левцова О.В., Федик И.В., Шайтан А.К., Ли А., Кирпичников М.П. Динамический молекулярный дизайн био- и наноструктур. Росс. Хим. Журн., 50, 2006, 53-65.

155. Ayton G., Smondyrev A.M., Bardenhagen S.G., McMurtry P., Voth G.A. Calculating the Bulk Modulus for a Lipid Bilayer with Nonequilibrium Molecular Dynamics Simulation. Biophys. J., 82, 2002, 1226-1238.

156. Шайтан K.B., Турлей E.B., Голик Д.Н., Терешкина К.Б., Левцова О.В., Федик И.В., Шайтан А.К., Кирпичников М.П. Молекулярная динамика и дизайн био- и наноструктур. Вест. Биотехн. Физ. -Хим. Биол., 1, 2005, 66-78.

157. Рабинович А.Л., Рипатти П.О. Полиненасыщенные углеводородные цепи липидов: структура, свойства, функции. Успехи совр. биологии, 114,1994,581-594.

158. Golo V.L., Salnikov V.N., Shaitan K.V. Harmonic oscillators in the NosM-Hoover environment. Phys. Rev. E, 70, 2004, 046130.

159. Murzyn K., Ryg Т., Jezierski G., Takaoka Y., Pasenkiewicz-Gierula M: Effects of phospholipids unsaturation on the membrane/water interface: a molecular simulation study. Biophys. J., 81, 2001, 170-183.

160. Berendsen H.J.C., Postma J.P.M., van Gunsteren W.F., DiNola A., Haak J.R. Molecular dynamics with coupling to an external bath. J. Chem. Phys., 81,1984, 3684-3690.

161. Chiu S.W., Clark M., Balaji V., Subramaniam S., Scott H.L., Jakobsson E. Incorporation of surface tension into molecular dynamics simulation of interface: a fluid phase lipid bilayer membrane. Biophys. J., 69, 1995, 12301245.

162. Nichols-Smith S., Teh S.-Y., Kuhl T.L. Thermodynamic and mechanical properties of model mitochondrial membranes. Biochim. Biophys. Acta: Biomembr., 1663, 2004, 82-88.

163. Dolan E.A., Venable R.M., Pastor R.W., Brooks B.R. Simulations of membranes and other interfacial systems using P2i and Pc periodic boundary conditions. Biophys. J., 82, 2002, 2317-2325.

164. Braganza L.F., Worcester D.L. Structural changes in lipid bilayers and biological membranes caused hydrostatic pressure. Biochemistry, 25, 1986, 7484-7488.

165. Shinoda W., Namiki N., Okazaki S. Molecular dynamics study of a lipid bilayer. Convergence, structure, and long-time dynamics. J. Chem. Phys., 106,1997,5731-5743.

166. Feller S.E., Pastor R.W. On simulating lipid bilayers with an applied surface tension: periodic boundary conditions and undulations. Biophys. J., 71, 1996, 1350-1355.

167. Zhang Y., Feller S;E., Brooks B.R., Pastor R.W. Computer simulation of liquid/liquid interfaces I: theory and application to octane/water. J. Chem. Phys., 103, 1995, 10252-10266.

168. Lindahl E., Edholm O. Mesoscopic undulations and thickness fluctuations in lipid bilayers from molecular dynamics simulations. Biophys. J., 79, 2000; 426-433'.

169. Gaily II. U., Pluschke G;, Overath P., Seelig J. Structure of Escherichia, coli? membranes. Phospholipidiconformation in model membranes andicells as studied by deuterium magnetic resonance. Biochemistry, 18, 1979, 56055610.

170. Baenziger J;E., JarrelLKC., HilLRJ., Smith;LG. Average structural and1 motional properties of a diunsaturated acyl chaindn a lipid bilayer: effects of two cis-unsaturated double bonds. Biochemistry, 30, 1991, 894-903.

171. Schmidt Th., Schbtz G.J., Baumgartner W., Gruber H.J-, Schindler H. Imaging of single molecule diffusion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 1996, 2926-2929:

172. Шайтан K.B. Динамика электронно-конформационных переходов и новые подходы к физическим механизмам функционирования биомакромолекул. Биофизика, 39, 1994, 949-967.

173. Боголюбов Н.Н. Проблемы динамической теории в статистической физике. Гостехиздат, 1946.

174. Антонов М.Ю., Балабаев Н.К., Шайтан К.В. PUMA-B. Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2006613516. 2007.

175. Антонов М.Ю., Балабаев Н.К., Шайтан К.В. PUMA-GUI. Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2006613517. 2007.

176. Kung С.Е., Reed J.K. Microviscosity measurements of phospholipid bilayers using fluorescent dyes that undergo torsional relaxation. Biochemistry, 25, 1986, 6114-6121.

177. Batchelor G.K. Developments in microhydrodynamics. In: Theoretical and Applied Mechanics. IUTAM Congress, Koiter W. Т., Ed. North Holland-Elsevier Science Publishers, Amsterdam-New York-Oxford, 1976, 33-55.

178. Lavi A., Weitman H., Holmes R.T., Smith K.M., Ehrenberg B. The depth of porphyrin in a membrane and the membrane's physical properties affect the photosensitizing efficiency. Biophys. J., 82, 2002, 2101-2110.

179. Merx M.W., Flngel U., Stumpe Т., G4decke A., Decking U.K., Schrader J. Myoglobin facilitates oxygen diffusion. FASEB J., 15, 2001, 1077-1079.

180. Mahoney M.W., Jorgensen W.L. Diffusion constant of the TIP5P model of liquid water. J. Chem. Phys., 114, 2001, 363-366.

181. Subczynski W.K., Hyde J.S. Concentration of oxygen in lipid bilayers using a spin-label method. Biophys. J., 41, 1983, 283-286.