"Микросателлитная нестабильность в опухалях яичников: частота встречаемости и клинико-морфологические особенности" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Гергова, Мадина Мухамедовна

• Гергова, Мадина Мухамедовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гергова, Мадина Мухамедовна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1.

Обзор литературы.

1.1. Тенденции заболеваемости и смертности.

1.2. Прогностические факторы при раке яичников.

1.3. Планирование лечения больных раком яичников.

1.3.1. Хирургическое лечение.

1.3.2. Современные подходы к планированию химиотерапевтического лечения больных раком яичников.

1.4. Прогностические факторы эффективности противоопухолевой терапии.

1.5. Роль наследственности и микросателлитная нестабильность в опухоли яичников.

Резюме.

ГЛАВА 2.

Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Характеристика применяемых методов исследования.

2.2.1. Методика проведения теста на микросателлитную нестабильность.

2.2.2. Современные методы оценки уровня экспрессии

TS, DPD, ERCC1 в опухолевой ткани.

2.3. Клинико-статистические методы исследования.

ГЛАВА 3.

Микросателлитная нестабильность у больных раком яичников.

3.1 Распределение больных раком яичников в зависимости от возраста, особенностей семейного анамнеза и первичной множественности.

3.2. Клинико-морфологические особенности наследственных опухолей яичников и результаты теста на микросателлитную нестабильность.

3.2.1. Формирование группы исследования.

3.2.2. Клинико-морфологические особенности наследственного рака яичников.

3.2.3. Частота определения микросателлитной нестабильности при наследственных формах рака яичников.

Чувствительность наследственных форм рака яичников к различным схемам химиотерапевтического лечения.

ГЛАВА

Эффективность различных схем химиотерапии в лечении рака яичников.

4.1. Вопросы терминологии и распределение больных.

4.2. Характеристика больных, проявивших чувствительность к различным схемам химиотерапии.

4.3. Клинико-морфологические особенности опухолей яичников и чувствительность к различным схемам химиотерапии.

4.4. Молекулярно-генетические маркеры чувствительности солидных опухолей к препаратам платины и фторпиримидинам.

Обсуждение результатов исследования.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Микросателлитная нестабильность в опухалях яичников: частота встречаемости и клинико-морфологические особенности"»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

По данным Международного агентства по изучению рака ежегодно в мире регистрируется более 165 тысяч новых случаев рака яичников, от которого умирает более 100 ООО женщин [44]. Ввиду крайне агрессивного течения рака яичников, обнаружение начальных форм остаётся скорее исключением, чем правилом. По данным различных авторов, III-IV стадия заболевания устанавливается приблизительно у 60-70 % больных. Несмотря на усилия учёных и клиницистов, 5-летняя выживаемость за последние 35-40 лет существенно не изменилась и не превышает 30% для всех стадий.

Химиотерапия в лечении рака яичников применяется уже более 40 лет, постоянно развивается и совершенствуется. В 1960-е годы было доказано преимущество полихимиотерапии перед монохимиотерапией. Некоторое улучшение результатов лечения произошло после появления в клинической практике в начале 1980-х годов препаратов платины. При этом значительно увеличился безрецидивный период, однако, 5-летние результаты лечения практически не изменились (15-25% при III-IVct.). Последнее десятилетие ознаменовалось появлением большого количества химиопрепаратов, предлагаемых для проведения второй линии химиотерапии рака яичников. В 1999г. McGuire были получены и опубликованы первые сведения о 5-летней выживаемости больных при использовании Таксола в качестве препарата первой линии химиотерапии рака яичников, оказавшиеся на 10% выше отдаленных результатов при назначении стандартного лечения цисплатиной и циклофосфаном (27 и 16%).

Следует отметить, что во многих онкологических диспансерах России в лечении больных раком яичников продолжают использоваться такие препараты, как фторурацил, метотрексат, циклофосфан и др. При этом, отдаленные результаты лечения этих больных оказываются сопоставимыми с данными о 5-летней выживаемости, достигнутой в крупных онкологических центрах страны при применении современных схем химиотерапии на основе таксола и/или цисплатины [41]. Следовательно, можно предположить, что опухоли яичников могут, в одном случае, оказаться чувствительными к препаратам платины или таксола, а в другом, - к лечению, например, фторурацилом. Критерием для выбора той или иной схемы химиотерапии может послужить тест на микросателлитную нестабильность, позволяющий с высокой долей вероятности предсказать чувствительность опухоли к препаратам группы фторпиримидина.

Микросателлитная нестабильность (RER+ фенотип) — молекулярно-генетический феномен, открытый в 1993 г. M.Perucci и отражающий дефект т.н. mismatch репарации ДНК. Микросателлитная нестабильность проявляется изменением длины коротких ди- и тринуклеотидных повторов ДНК и выявляется при помощи стандартной панели генетических маркеров. RER+ фенотип наиболее характерен для злокачественных опухолей толстой кишки - при данной локализации он наблюдается примерно в 15% случаев. Несколько реже микросателлитная нестабильность выявляется при новообразованиях эндометрия, яичника, головного мозга и т.д.

В литературе встречаются единичные публикации, посвященные изучению феномена микросателлитной нестабильности в опухолях яичников. Данные о частоте ее встречаемости, клинико-морфологических особенностях опухолей, прогностическом значении отрывочны и разноречивы. Кроме того, в ряде работ, касающихся пациентов с опухолями толстой кишки, было установлено, что микросателлитная нестабильность может свидетельствовать о необычно высокой чувствительности опухоли к препаратам фторпиримидинового ряда. Если подобная закономерность подтвердится при опухолях яичников, то тест на RER фенотип может оказаться весьма полезным для выбора оптимальной схемы лечения. Более того, в ряде недавних исследований установлено, что длительное применение препаратов цисплатины может сопровождаться генетической эволюцией рецидивирующей опухоли яичника, которая проявляется в приобретении RER+ фенотипа. Это наблюдение нуждается в проверке; не исключено, что подобные случаи RER-положительного рецидива могут характеризоваться не только приобретением микросателлитной нестабильности, но и, как следствие, появлением чувствительности к фторпиримидинам.

Стремление изучить биологические и клинические особенности больных и развивающихся у них опухолей яичников с феноменом микросателлитной нестабильности и попытаться на этом основании индивидуализировать планирование химиотерапевтического лечения послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы:

Оценить встречаемость и клинико-биологическое значение микросателлитной нестабильности при раке яичников.

Задачи:

1. Установить частоту и клинико-морфологические особенности наследственного рака яичников.

2. Сопоставить клинико-морфологические особенности опухоли с положительным и отрицательным тестами на микросателлитную нестабильность.

4. Сравнить по критериям ВОЗ ближайшие и отдаленные результаты применения различных схем химиотерапии (на основе 5-фторурацила и цисплатины) в лечении больных наследственным и спорадическим раком яичников I-IV стадии.

4. Изучить возможность изменения чувствительности опухоли к 5-фторурацилу после проведенного комбинированного лечения и повторных циторедуктивных операций.

5. Оценить перспективность и целесообразность применения упомянутого теста для индивидуализации лечения больных раком яичников.

Научная новизна:

В работе впервые в России оценена частота и клинико-биологическое значение микросателлитной нестабильности в опухоли яичников, а также возможность применения теста на микросателлитную нестабильность как критерия чувствительности опухоли к лечению фторпиримидинами.

Практическое значение.

В работе впервые обоснована возможность индивидуализации планирования первой и последующих линий химиотерапии рака яичников на основании выявления характерных клинических признаков наследственного рака яичников и результатов морфологического исследования опухоли, а также определения молекулярно-генетических маркеров чувствительности к различным химиопрепаратам.

При широком внедрении предложенных методик в практику здравоохранения правомочно ожидать повышения выживаемости в этой наиболее сложной категории онкогинекологических больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

• Микросателлитная нестабильность выявляется у 4% больных раком яичников.

• Для пациенток с микросателлитной нестабильностью в опухолях яичников характерен молодой возраст, отсутствие выраженных изменений в энергетическом и репродуктивном гомеостатах. При морфологическом исследовании у всех этих больных выявляются серозные аденокарциномы низкой степени дифференцировки.

• Больные с микросателлитной нестабильностью демонстрируют высокую чувствительность к химиотерапии с 5-фторурацилом.

• Не выявлено появления микросателлитной нестабильности и, как следствие, чувствительности опухоли к 5-фторурацилу после платиновой химиотерапии и повторных циторедуктивных операций.

• У больных раком яичников наблюдается стабильно высокая, не зависящая от эндокринно-обменного статуса и клинико-морфологических характеристик опухоли, чувствительность к препаратам платины.

• Установлена высокая, сопоставимая с препаратами платины, чувствительность опухолей яичников к схемам химиотерапии с 5-фторурацилом у больных молодого возраста, с отягощенной наследственностью, полинеоплазиями, а также с разнообразными нарушениями в репродуктивном гомеостате. Морфологически эти опухоли чаще представлены высокодифференцированной эндометриоидной или мезонефроидной аденокарциномой начальных стадий.

• При выборе схем химиотерапии больных раком яичников, наряду с определением феномена микросателлитной нестабильности и мутаций гена BRCA1 (чувствительность к цисплатине), целесообразно использовать молекулярно-генетические маркеры чувствительности (DPD, TS, ERCC1).

Апробация работы

Апробация работы состоялась на научной конференции онкогинекологического отделения и лаборатории молекулярной генетики ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (09 марта 2005 года). Материалы работы доложены на VIII Российском Онкологическом Конгрессе (Москва, 2004 год), Научно-практической конференции онкологов России "СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОГО РАКА" (16 - 17 сентября 2004 года, г.Псков), международном симпозиуме «Актуальные вопросы онкогинекологии» (Кишинев, 23-25 сентября 2008года).

Всего по теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трех глав с описанием собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 151 источник. Работа изложена на 115 страницах, иллюстрирована 39 таблицами и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Гергова, Мадина Мухамедовна

выводы

1. Феномен микроеателитной нестабильности наблюдается только у 4 % больных, удовлетворяющих клиническим критериям наследственности рака яичников.

2. Наличие феномена микросателлитной нестабильности у больных раком яичников может служить основанием для включения в схемы химиотерапии фторпиримидинов, с высокой ожидаемой эффективностью.

3. Не выявлено изменения чувствительности опухоли к 5-фторурацилу после платиносодержащей химиотерапии.

4. Чувствительность опухолей яичников к препаратам платины составляет около 60% и не зависит от их клинико-морфологических особенностей.

5. Одинаковая чувствительность к схемам химиотерапии с препаратами платины и 5-фторурацилом отмечена у больных репродуктивного возраста с высокодифференцированной эндометриоидной и мезонефроидной аденокарциномой яичников начальных стадий.

6. Определение молекулярно-генетйческих маркеров чувствительности рака яичников к различным химиопрепаратам может служить объективным критерием для индивидуализации лечебной тактики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

• У больных с клиническими признаками наследственных опухолей целесообразно выполнение теста на микросателлитную нестабильность и исследование мутации гена BRCA1, а также определение уровней TS, DPD, ERCC1 у всех больных раком яичников для индивидуализации программ химиотерапевтического лечения.

При определении микросателлитной нестабильности в опухоли чувствительность к схемам химиотерапии с 5-фторурацилом приближается к 100%.

• При наследственном раке яичников у молодых пациенток с начальными стадиями высокодифференцированной аденокарциномы яичников назначение схем химиотерапии на основе 5-фторурацила позволяет достичь таких же высоких отдаленных результатов, как и при использовании препаратов платины. Во всех остальных случаях, а также при спорадических формах рака яичников проведение схем химиотерапии с включением цисплатина оказывается достоверно эффективнее.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гергова, Мадина Мухамедовна, 2009 год

1. Акуленко Л.В. Клинико-генеалогические и экономо-статистические исследования злокачественных новообразований яичников: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1985.-С.-21 .

2. Акуленко JI.B., Брюзгин В.В., Базыма И.Н., Жоранина К.И., Малыгин Е.Н., Самгина

3. A.А., Чекалова М.А., Горькавцева Р.Ф. Медико-гинекологический подход в диагностике рака. // Вопр. Онкологии // 1991. 37. № 2. С. 211-215.

4. Алов И.А. Патология митоза // Вести. АМН СССР. 1965. - № 11. - С. 58-66.

5. Алов И.А. Цитофизиология и патология митозов. М., 1972.

6. Алов И.А., Аспис Н.Е., Казанцева И.А. Определение митотического режима ткани в патогистологической диагностике предраковых процессов и рака // Метод, указания под ред. проф. Г.Г. Автандилова. М., 1973. - С.-14.

7. Антошечкина Е.Т., Борисов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями // Рук-во для врачей под ред. чл.- корр. АМН СССР

8. B.И. Чиссова. М.: Медицина, 1989. - С. 390-403.

9. Антошечкина Е.Т., Новикова Е.Г., Цукермап Б.Г., Казаков Ю.В. Рациональный объём экстренной операции при злокачественных опухолях яичников // В кн.: «Опухоли яичников». Иркутск, 1990.-С. 185-193.

10. Бергман А.С., Андреева С.В., Андреева А.Т. и др. Вопросы дифференциации факторов риска различных групп доброкачественных опухолей // Сб.: Опухоли яичников. Иркутск, 1990.-С. 13-16.

11. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии. Т.: Медицина, 1985. - С.- 303.

12. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. - С.-464.

13. Бохман Я.В., Лившиц М.А., Винокуров В.Л. и др. Новые подходы к лечению гинекологического рака. СПб.: Гиппократ, 1993. -С.- 224.

14. Бохман Я.В., Вихляева Е.М., Лившиц М.А. Вопросы патогенеза и факторы риска опухоли яичников // В кн.: «Опухоли яичников». Иркутск, 1990. - С. 16-25.

15. Винокуров В.Л., Юркова Л.Е., Загольская В.А. Степень дифференцировки и клиническое течение рака яичников // Вопр. онкологии. 1985. - № 3. - С. 53-63.

16. Винокуров В.Л., Юркова Л.Е. Новые подходы к диагностике злокачественных опухолей яичников // В кн.: «Опухоли яичников». Иркутск, 1990. - С. 96-104.

17. Грязнова И.М., Макаров О.В., Николаев Н.Н. и др. Патогенетические основы диагностики эпителиальных опухолей яичников // Сб.: «Диагностика и лечебнаятактика при ранних формах злокачественных опухолей яичников». М.: Медицина, 1984.-С. 32-34.

18. Двойрин В.В., Аксель Е.Н., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ. М., 1996. - С. 11129.

19. Загольская В.Н., Винокуров B.JL, Нечаева И.Д. и др. Степень дифференцировки рака яичников и её клиническое значение // Вопр. онкологии. 1985. - Т. 21. - № 9. — С. 62-70.

20. Имянитов Е. Н., Хансон К. П., Моллекулярные аспекты патогенеза первично-множественного опухолей / / Росс. Онкол. Журн. 1998. -№ 5 - С. 47-51.

21. Имянитов Е. Н., Калиновский В. П., Князев П. Г., Лыщев А. А., Новиков Л. Б., Того А. В., Федоров С. Н., Хансон Л. П. Молекулярная генетика опухолей человека. // Вопросы Онкологии.-1997.-№1.-С. 95-101.

22. Иржанов С.И., Петров А.Н. Прогностическое значение степени дифференцировки опухоли при ранних и поздних стадиях у больных серозной цистаденокарциномой яичников // Новые методы диагностики и лечения в медицине. Тбилиси, 1980. - С.-168.

23. Казанцева И.А. Патология митозов в опухолях человека. Новосибирск: Наука, 1981. -С. - 143.

24. Козаченко В.П. Онкологическая патология в позднем репродуктивном возрасте // Тез. конф. «Проблемы здоровья женщин позднего репродуктивного и старшего возраста». М., 1995. - С. 16-19.

25. В. И Кулинич С.И. Факторы риска возникновения опухолей яичников и возможности их ранней диагностики: Дис. . докт. мед. наук. СПб., 1993.

26. Лоскутова Г.П., Айбиндер Н.М., Липова В.А. и др. Современные подходы к ранней диагностике опухолей яичников // Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников. Л., 1981.-С. 16-22.

27. Максимов С.Я. Первично-множественные опухоли у больных раком яичников// Сб. Новые подходы к лечению гинекологического рака, СПб.," Гиппократ", 1993. С.-24-32.

28. Международная классификация онкологических болезней // ВОЗ, Женева. 1995. -С. 110.

29. Николаева Д.В. О формировании групп высокого риска заболевания злокачественными опухолями яичников // Диагностика и лечебная тактика при ранних формах злокачественных опухолей яичников. М., 1984. - С. 29-31.

30. Нечаева И. Д. Опухоли яичников. // JL, Медицина. -1966.- С.33-37.

31. Нечаева И. Д. Актуальные задачи в решении проблемы злокачественных опухолей яичников. // Вопросы Онкологии.- 1978.- №12.- С.84-90.

32. Нечаева И.Д. Современные возможности диагностики и лечения злокачественных опухолей яичников и перспективы развития проблемы // Вопр. онкологии. — 1984. -№ 12.-С. 67-74.

33. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. JI. Медицина. - 1987. - 216 с.

34. Новикова Е.Г., Сидорова И.С., Антошечкина М.А., Ронина Е.А. Сохранение репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников // Российский онкол. журнал. 1996. - № 1. - С. 33-37.

35. Порханова Н.В. Рецидивы серозного рака яичников (факторы прогноза и диагностика): Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999 - 20 с.

36. Проценко С.А. Поиски путей индивидуализации противоопухолевой терапии // Практическая 0нкология.-2007- № 4.-С.173-179.

37. Рыбалка А.Н. Профилактика, ранняя диагностика и особенности лечения опухолей яичников: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Киев, 1985. - С.-39.

38. Тюляндин С.А. Первые результаты клинического применения ингибиторов передачи внутриклеточных сигналов// Практическая онкология. 2002. — т. 3. — №4. - С.236-245.

39. Хансон К. П., Имянитов Е. Н. Молекулярная генетика рака яичников // Практическая онкология. / Под ред. С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. СПб., 2004. - С.311-319.

40. Чарквиани Л.И., Читиашвили Р.А., Пагава Е.М., Цинцадзе И.Т., Чарквиани Т.Л. Опухоли яичников в Грузии распространение, профилактика, диагностика, лечение // В кн.: «Опухоли яичников». - Иркутск, 1990. - С. 61-71.

41. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Антошечкина М.А., Чулкова О.В. Возможность сохранения репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников // Вопр. онкологии. 1996. - Т. 42. - № 2. - С. 107-111.

42. Чиссов В. И., Старинский В. В. // Злокачественные новообразования в Росиии. М., 1999.-С.-128-129.

43. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению Росси в 2001 г.-М., МНИОИ им. П. А. Герцена. 2002. -С.-176.

44. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году // М., МНИОИ им. П. А. Герцена. - 2004; - С. 256.

45. Урманчеева А. Ф., Мешкова И. Е. Вопросы эпидемиологии и диагностики рака яичников. // Практическая онкология. / Под ред. С. А. Тюляндина, В. М. Моисеенко. -СПб., 2004,- С.318-329.

46. American Cancer Society Statistics 2000.

47. Adlard J. D., Richman S. D., Quirke P. Prediction of the response of colorectal cancer to system therapy. // Lancet. Oncol.- 2002.-Vol.-3.-P.- 75-82.

48. Aschele C., Lonardi S.,Monfardini S. Thymidylate Synthase expression as a predictor of clinical response fluoropyrimidine- based chemotherapy in advanced colorectal cancer. // Cancer. Treat. Rev.-2002.-Vol.28.-P- 27-47.

49. Bell D.E., Weinstock R.E. Peritoneal implants of ovarian serous borderline tumors. Histologic features and prognosis // Cancer. 1988. - Vol. 62, № 10. - P. 2212-2222.

50. Blanke C.D., Joensuu H., Demetri G.D. at al. Outcome of advanced gastrointestinal stromal tumor patient treated with imatinib mesylate: Four-year follow-up of phase II randomized trial // ASCO. 2006. - Abstr.7. Gastrointestinal cancers symposium.

51. Booth M., Beral V., Smith P. Risk factors appearance tumor of ovary. Case control study // Brit. J. Cancer. 1988. - Vol. 60, № 6. - P. 592-598.

52. Bodmer W., Bishop Т., Karran P. Genetics steps in colorectal cancer. //Nat. Genet. -1994-V0I.6.-P. 217-219.

53. Bornkessel B. Ovarian carcinoma—diagnosis and treatment. Consensus conference of the National Institute of Health. // Med Monatsschr Pharm.- 1995.-Vol. 18.-P. 292-296.

54. Boyd J. Hereditary ovarian cancer: Molecular genetics and clinical implication. // ASCO Educational Book, 2000.- P.- 531-540.

55. Boyer J. C., Umar A., Ricinger J. I., et all Microsatellite Instability, mismatch repair deficiency, and genetic defect in human cancer cell liens.// Cancer Res.-1995-Vol.55.-P. 6063-6070.

56. Branch P., Bicknell D. C., Rowan A. et al. Immunite surveillance in colorectal carcinoma. // Nat. Genet.-l995.-Vol.-P. 231-232.

57. Burghardt E., Labousen M. Limfadenektomija u sklopu operativnog lijecenja rakajajnika// Gynaecol, et perinatol. 1992. - Vol. 1, № 3. - P. 167-169.

58. Cai KQ, Albaracin C, Rosen D, Zhong R, et al. Microsatellite Instability and alteration of the expression of hMLHl and MSH2 in ovarian clear cell carcinoma. // Hum Pathol. -2004.- Vol. 35.-P. 552-559.

59. Catasus L, Bussaglia E, Rodrguez I, Gallardo A, Pons C, Irving J A, Prat. Molecular genetic but lower rate of microsatellite instability and PTEN alterations than in uterine endometriod carcinomas. // Hum Pathol. 2004.- Vol. 35.-P. 1360-1368.

60. Celorio J.A. Valoracion de los ganglios linfaticos en el cancer de ovario. Importancia de la linfadenectomia // Clin, a invest, ginecol. у obstet. 1993. - Vol. 20, № 1. - P. 23-32.

61. Dargent D. Cancer de l'ovaire Actualites // Contracept.-Fertil.-Sex. - 1995. - Vol. 23, № 2.-P. 122-126.

62. Dauplat J. Place et modalites de la chirurgie dans les cancers epitheliaux de l'ovaire // Pathol. Biol. 1994. - Vol. 42, № 1. - P. 20-21.

63. De la Vega L. Epidemiologia у tumores delaparato genital feminino: les factores deriesgo // Rev. Panamena obstet. у ginecol. 1986. - Vol. 1, № 1. - P. 55-63.

64. De Leonardis A., Casamassima A. et al. // Soffopopolazioni linfocitarie nell ascite neoplastica di origin ovarica. Analisi in citometria di flusso // Minerva gynecol. 1993. — Vol. 45, №6.-P. 291-300.

65. Dembo A.J., Davy M., Stenwig A.E. et. al. Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer // Obstet. Gynaecol. 1990. - Vol. 75, № 2. - P. 263-273.

66. Demostenis Miliaras. Volume-corrected mitotic index and p53 immunoreactivity in borderline and malignant epithelial ovarian tumors // Anal. Quant. Cytol. Histol. 1999. -Vol. 21, №5.-P. 425-429.

67. Dietal M. Facultative malignant ovarian tumours (Tumors of borderline malignancy) // In: Ovarialtumoren. Berlin, 1982.-P. 181-193.

68. Di Saia P. J. Conservative management of the patient with early gynecologic cancer // Cancer. 1989.-Vol. 39, №3.- P. 134-135.

69. Delias A., Puhl A., Schraml P., Thomke S. E., Ruschoff J., Michatsch M. J., Moch H. Mollecular and clinicopatological analisis of ovarian carcinomas with and without microsatellite instability. // Anticancer Res. -2004.-Vol. 24.-P.-384-392.

70. Farghaly S.A. Screening for ovarian cancer 1995, Where do we stand? // G. Ital. Oncol. -1995.-Vol. 15,№ l.-P. 49-54.

71. Fignon A. Les cancers de l'ovarie // Gyn. jds. 1997. - № 370. — P. 21-23.

72. Franchin G., Crivellari D., Tumolo S., Scarabelli C., De Paoli A., Frustaci S., Ciampi A., Del Ben L., Talamini R., Trovo M., Grigoletto E. Ovarian cancer: Ten-year experience in a community hospital // Tumori. 1987. - Vol. 73, № 4. - P. 381-388.

73. Frayling I.M. Microsatellite instability. // Gin. Oncol. 1999. - Vol. 45. - P. 1-4.

74. Fujiwara Т., Stolker J.M., Watanabe T. et al. Accumulated clonal genetic alterations in familial and sporadic colorectal carcinomas with widespread instability in microsatellite sequences.//Am. J. Pathol. 1998. - Vol. 153.-P. 1063 - 1078.

75. Geisler J P ,Goodheart M J, Sood A K, Holmes R G, Hatterman-Zogg M A, Buller R E. Mismatch repair gene expression defects contribute to microsatellite instability in ovarian carcinoma // Cancer/ 2003 P. 2091-2094.

76. Gregory C. Critchfield, Thomas S. Frank. Hereditary risk of womens cancer. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Genaecology 2002-Vol. 16, №5.-P.703-713.

77. Jenison E.L., Montag A.G., Griffiths C.T., Welch W.R., Lavin Ph.T., Greer J., Knapp R.C. Clear cell adenocarcinoma of the ovary: A clinical analysis and comparison with serous carcinoma // Gynaecol. Oncol. 1989. - Vol. 32, № 1. - P. 65-71.

78. Jass J.R., Biden K.G., Cummings M.C. et al. Characterisation of a subtype of colorectal cancer combining features of the suppressor and mild mutator pathways. // J. Clin. Pathol. -1999.-Vol. 52.-P. 455 -460.

79. Hemminki A., Mecklin J.P., Jarvinen H. et al. Microsatellite instability is a favorable prognostic indicator in patients with colorectal cancer receiving chemotherapy. // Gastroenterology. 2000. - Vol. 119. - P. 921 - 928.

80. Holschneider CH, Berek JS. Ovarian cancer: epidemiology, biology and prognostic factors. Semin Surg Oncol. 2000:19:3-10.

81. Horn L.-C., Fricke K., Krugmann J. Histologische Klassifikation und morphologische Prognosefaktoren bei malignen Ovarialtumoren // Zbl. Gynakol. 1995. - Bd. 117, № 7. -S. 335-345.

82. Kallinowski T, Singer G, Hartman A, Dietmaer W. et al. Differen types of microsatellite instability in ovarian carcinoma. // Int J Cancer.-2004.-Vol. 112.-P. 643-646.

83. Kaneki E, Oda y, Ohishi Y, Tamiya S, Oda S. et ai. Freguent microsatellite instability in synchronous ovarian and endometrial adenocarcinoma and its usefulness for differential diagnosis. // Hum Pathol. -2004,- Vol. 35.-P. 1484-1493.

84. Kaplan B.Y., Caputo T.A., Shen P.U. et al. Familial papillary serous carcinoma of the cervix, peritoneum and ovary: a report of the first case. Gynecol Oncol 1998; Aug: 70(2): 289-294.

85. Kaufman R.N., Bornstein /., Gordon A. N. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma// Gynecol. Oncol.-1987, 27,P.3AO -349.

86. Kidd E.A., Yu J., Li X. et al. Variance in the expression of 5-Fluorouracil pathway genes in colorectal cancer// Clin. Cancer. Res. 2005. - Apr 1. - Vol.ll(7). - P.2612-2619

87. Koern J.M.D., Trope C.G., Abeler V.M. A retrospective study of 370 borderline tumors of the ovary treated at the Norvegian Radium Hospital from 1970 to 1982 // Cancer. 1993. -Vol. 71, №5.-P. 1810-1820.

88. Kristensen G.B., Trope C. Epithelial ovarian carcinoma // Lancet. 1997. — Vol. 349, № 9045.-P. 113-117.

89. Kuwashima Y., Uehara Т., Kurosumi M., Shiromizu K., Matsuzawa M., Kishi K. Cell dynamics of undifferentiated carcinomas of the ovary // Eur. J. Gynaec. Oncol. 1995. -Vol. 16,№4.-P. 268-273.

90. IARC Sci. Publ. Cancer incidence in five continents. // Lyon/-2002.-Vol 6.-P. 1033

91. IARC Sci. Publ. Cancer incidence in five continents. // Lyon/-1999.-Vol .-P. 986.

92. Lang J. Lymph node metastasis in stage I ovarian carcinoma // Chin. Med. J. 1994. -Vol. 107,№9.-P. 643-647.

93. Lanspa S.J., Jenkins J.X., Cavalieri R.J. et al. Surveillance in Lynch syndrome: how aggressive? // Am. J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 89. - P. 1978 - 1980.

94. Liu В., Parsons R., Papadopoulos N. et al. Analysis of mismatch repair genes in hereditary non-polyposis colorectal cancer patients. //Nat. Med. 1996. - Vol. 2. - P. 169 - 174.

95. Lawes D. A., SenGupta S., Boulos P. B. The clinical importance and prognostic implications of microsatellite instability in sporadic cancer. / / European J. of Surgical Oncology.-2003.-Vol.-29.P. 201-212.

96. Lokich 1981 30. Longley D.B., Harkin D.P., Johnston P.G. 5-fluorouracil: mechanismsof action and clinical strategies // Nat. Rev. Cancer. 2003, May. - Vol.3(5). - P.330-338.

97. Lord R.V., Brabender J., Gandara D. et al. Low ERCC1 expression correlates with prolonged survival after cisplatin plus gemcitabine chemotherapy in non-small cell lung cancer // Clin. Cancer. Res. 2002, Jul. - Vol.8(7). - P.2286-2291.

98. Lynch H. Т., Shaw M. W., Magnuson C. W. et al. Hereditary factors in cancer. Study of two large Midwestern kindreds.// Arch. Med. -1966.-Vol. 117.-P.206-212.

99. Massi D, Susini T, Savino L, Boddi V, Amunni G, Colafranceschi M. // Cancer, epithelial ovarian tumors in the reproductive age group: age is not an independent prognostic factor. 1996.-Vol.77.-P. 1131-1136.

100. Mount Philip M. The pathogenesis of ovarian cancer developmental aspects and modes of spread // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 1981. - Vol. 7, № 8. - P.1087-1089.

101. McGuire W.P. Current aspects of adjuvant therapy of early stage ovarian cancer //

102. Zbl. Gynakol.- 1998.-Vol. 120, №3,-P. 93-97.

103. Mencaglia L., Valle R.F.//Int. J. Gynec. Obstet. 1990. - Vol. 31,№2.-P.107.116.

104. Mrozek K., Limon J., Niedoszytko B. Cytogenetic studies in ovarien cancer // In:

105. The VI Symposium of Gynaecological Oncology. Ovarian Tumours, Warsaw. -1989.-P. 49.

106. Munoz K.A., Harlan I.C., Trimble E.L. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 19961. Vol. 15.-P. 279.

107. Nguen Noa N., Averette Hervy E. et al. Ovarian carcinoma: A review of the significance of familial risk factors and the role of prophylactic oophorectomy in cancer prevention // Cancer. 1994. - Vol. 74, № 2. - P 545-555.

108. Oksala Т., Therman E. Mitotic abnormalities and cancer // Chromosomes and Cancer. N.Y., 1974. - P. 239-263.

109. Paraskevaides E.S. Ovarian carcinoma. Part I. Current cancers // Brit. J. Sex. Med.- 1988.-Vol. 15, № 10. P.336-338.

110. Paterson J.M. BRCA 1: a review of structure and mutative functions. Dis Markers 1998; Feb: 13(4): 261-274.

111. Parsons R., Li G. M., Longley M. J. et al. Ilypermutability and mismatch repair deficiency in RER+ tumor cells. // Cell.1993.-Vol. 75.-P.-1227-1236.

112. Peltomaki P. Deficient DNA mismatch repair: a common etiologic for colon cancer. // Human Mol. Gen. 2001. - Vol. 10. - P. 735 - 740.

113. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, et al. Randomized Intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708.

114. Polato F, Brojini M. Microsatellite instability and genetic alteration in ovarian cancer. // Minerva Ginecol.- 2003.-Vol. 55.-P 129-138.

115. Pal T, Sutphent R, Sellers T. Mismatch repair gene expression defect contribute to microsatellite instability in ovarian carcinoma. // Cancer.-2003.-Vol. 98.1. P. 2199- 2206.

116. Qazi F., McGuire W.P. The treatment of epithelial ovarian cancer // CA: Cancer J.

117. Clin. 1995.-Vol. 45, №2.-P. 88-101.

118. Rakar S., Kovacic J., Cavic M., Lukanovic., Mozina A. Prognostic factors in ovarian cancer // Eur. J. Gynaec. Oncol. 1990. - Vol. 12, №3.- P. 171-173.

119. Rendina Q.M., Leone L., Rinaldi L. Aspecti epidemiologici dil carcinoma ovarico

120. C. Itali. oncol. 1987. - Vol. 7, № 4. - P. 149-162.

121. Rosell R., Cobo M., Isla D. et al. Applications of genomics in NSCLC // Lung Cancer. 2005. - Dec. - Vol.50 (Suppl 2). - P.S33-40.

122. Salzer H., Sevelda P., Genger H. Die bedentung der chirurgischen stadierung beim Fruhstadien der ovarialkarzinoms // Wien. Klin. Wochenschr. 1990. - Bd. № 15.-S. 437-440.

123. Silva M„ Reid R. Gastrointestinal Stromal Tumors (GIST): C-kit Mutation, CD117 Expression, Differential Diagnosis and Targeted therapy with Imatinib // Pathology Oncol. Res. 2003. - Vol.9(l). - P. 13-16.

124. Schuhman R., Knorr-Gartner H. Zur malignen Transformation mesothelialer

125. Ovarialtumoren Vergleichende histologasch — zytogene-tische Untersuchungen // Ovarialtumoren. - Berlin, 1988. - S.194-203.

126. Sesti F. et al. Problema epidemia logico del carcinoma ovarico // Patol. e clin. ostet. e ginecol. 1990.-Vol. 18, № l.-P. 30-36.

127. Sevelda P., VavraN., Schemper M., Salzer H. Prognostic factors for survival in stage I epithelial ovarian carcinoma // Cancer (Philad.). 1990. - Vol. 65, № 10. -P. 2349-2352.

128. Sevelda P. Wertigkeit der Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom im Fruhstadium // Zbl. Gynakol. 1996. - Bd. 118, № 6. - S. 326-329.

129. Tatra G. Topical aspects of epidemiology of ovarian cancer // In: The VI Symposium of Gynaecological Oncology. Ovarian Tumours, Abstr. — Warsaw, 1989.-P. 21.

130. Terashima Y., Ochial K. et al. Treatment and overview for the improvement of prognosis in ovarian cancer. // Jap. J. Cancer Clin. 1990. - Vol. 36, № 10. -P. 1193-1198.

131. Takahashi Y., Chiu H.C., Bandero C. A. et al. Mutations of the BRCA2 gene in ovarian carcinoma. Cancer Res., 1996, 56, P. 2738-3741.

132. Trimbos J.B., Schueler J.A., Van der Burg M. et al. Watch and wait after careful surgical treatment staged in well differentiated early ovarian cancer // Cancer. -1991.-Vol. 67, № 3. P. 597-602.

133. Toi M., Atiqur Rahman M., Bando II., Chow L.W. Thymidine phosphorylase (platelet-derived endothelial-cell growth factor) in cancer biology and treatment // Lancet. Oncol. 2005, Mar. - Vol.6(3). - P. 158-166.

134. Thibodeau S. N., Bren J., Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. // Science.-1993.-Vol.260.-P.816-81.

135. Van Kuilenburg A.B. Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy andtoxicity of 5-fluorouracil // Europ. J. Cancer. 2004, May. - Vol.40(7). - P.939-950.

136. Varma R., Blackledge G. et al. The Third Birmingham Gynaecological Cancer Workshop: What are we doing wrong with ovarian cancer? // Brit. J. Cancer. 1990. -Vol. 61, № 2.-P 335-336.

137. Vasen H. F., Wijnem J. Т., Menko F. H. et al. Cancer risk in families with hereditary nonpoliposis colorectal cancer diagnosed by mutation analysis. // Gasroentorology-1996,-Vol. 110-P. 1020-1027.

138. Viciana A.L., Manu W.J. et al. Peritoneal washing cytology in ovarian malignancy analysis of 211 cases // Acta cytol. 1989. - Vol. 33, № 5. - P. 698.

139. Wakahara F. et al. Recurrence of epithelial ovarian carcinoma after clinical remission //Nihon gan chiryo gakkaishi J. Jap. Soc. Cancer Ther. — 1995. — Vol. 30, №2.-P. 335.

140. Watkin W., Silvo Elvio G. et al. Mucinous carcinoma of the ovary pathologic prognostic factors // Lancet. 1992. - № 8823. - P. 208-212.

141. Watson P., Vasen H. O., Mecklin J. P. et al. The risk of endometrial cancer in heriditary nonpoliposis colorectal cancer. // Am J. Med. -1994.-Vol. 96.-P. 516-520.

142. Weiss N.S., Daling J.R., Chow W. Incidence of cancer of the large bowel in women related to reproductive and hormonal factors // J. Natl. Cancer Inst. — 1987.1. Vol. 67.-P. 57.

143. Whittemore A.S., Wu M.L., Paffenbarger R.S., Sarles D.L., Kampert J.B., Grosser S., Jung D.L., Ballon S., Hendrickson M., Mohle-Boetani J. Epithelial ovarian cancer and the ability to conceive // Cancer Res. 1989. - Vol. 49, № 14. - P. 4047-4052.

144. Wynder E.L., Dodo H., Barber H.R.K. Epidemiology of cancer of the ovary // Cancer. 1969. - Vol. 23. - P. 253-270.

145. Woodman C., Baghdady A., Collins S., Clyma J.-A. What changes in the organisation of cancer services will improve the outcome for women with ovarian cancer? // Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 104, № 2. - P. 135-139.

146. Yakushiji M. Surgical treatment of ovarian cancer// Jap. J. Cancer. Clin. -1990.-Vol. 36, № 10.-P. 1167-1173.

147. Yibbs E.K., Corrado F., Doninelli M. et al. Unolagine clinico-statistics su 126 casi di neoplasta ovaiec benigna // Minerva genicol. 1988. - Vol. 40, № 12.1. P. 684-690.

148. Yokota H. et al. Retroperitoneal lymphnode (LN) metastasis of epithelial ovarian cancer. Incidence and significance as a prognostic factor // J. Jap. Soc. Cancer Ther. — 1995.-Vol. 30, №2.-P. 235.

149. Young R.C., Wlaton L.A., Elleaberg S.S. et al. // Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer //New Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322, № 15. - P. 1021-1027.