Межбактериальные взаимодействия на слизистой оболочке миндалин человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат медицинских наук Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна

• Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Межбактериальные взаимодействия и их роль в формировании биоценозов тела человека (обзор литературы).

ГЛАВА 2. Материалы и методы.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Методика исследования микробного биоценоза слизистой оболочки миндалин.

2.3. Методы изучения факторов патогенности, чувствительности к антибиотикам.

2.4: Методика изучения факторов патогенности в условиях межбактериальных взаимодействий.

2.5. Методика изучения чувствительности к антибиотикам в условиях межбактериальных взаимодействий.

2.6. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. Микрофлора слизистой оболочки миндалин здоровых людей и больных хроническим тонзиллитом таксономия, распространенность биологических свойств).

3.1. Таксономическое разнообразие микробных биоценозов.

3.2. Распространенность факторов патогенности среди представителей микрофлоры слизистой оболочки миндалин.

3.2.1. Распространенность отдельных факторов патогенности.

3.2.2. Распространенность комплекса факторов патогенности среди представителей микрофлоры слизистой оболочки миндалин в норме и при хроническом тонзиллите.

3.3. Чувствительность к антибиотикам.

3.3.1. Чувствительность к антибиотикам различных таксонов.

3.3.2. Ассоциированная резистентность к антибиотикам.

ГЛАВА 4. Распространенность факторов патогенности у возбудителей в монофлоре и в ассоциациях.

ГЛАВА 5. Модификация биологических свойств микроорганизмов в условиях межбактериальных взаимодействий in vitro.

5.1. Модификация факторов патогенности при межбактериальных взаимодействиях.

5.1.1. Модификация факторов патогенности при межбактериальных взаимодействиях разных таксонов.

5.1.2. Модификация факторов патогенности при взаимодействии условно-патогенных видов микроорганизмов, с учетов выделения их из биоценозов, содержащих золотистый стафилококк или свободных от него.

5.1.3. Модификация факторов патогенности при взаимодействии штаммов золотистого стафилококка между собой.

5.1.4. Модификация факторов патогенности при взаимодействии штаммов условно-патогенных микроорганизмов и золотистого стафилококка.

5.2. Модификация резистентности к антибиотикам при межбактериальных взаимодействиях.

5.2.1. Модификация резистентности к антибиотикам при межбактериальных взаимодействиях разных таксонов.

5.2.2. Модификация антибиотикорезистентности при взаимодействии микроорганизмов с учетов выделения их из биоценозов, содержащих золотистый стафилококк или свободных от него.

5.2.3. Модификация резистентности к антибиотикам при взаимодействии штаммов золотистого стафилококка.

5.2.4. Модификация резистентности к антибиотикам при взаимодействии условно-патогенных видоб микроорганизмов и золотистого стафилококка.

ГЛАВА 6. Практическое использование данных о характере межбактериальных взаимодействий в биоценозе слизистой оболочки миндалин.

6.1. Микробиологические критерии диагностики хронического тонзиллита.

6.2. Микробиологические критерии выбора антибиотика для элиминации возбудителя из биоценоза слизистой оболочки миндалин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межбактериальные взаимодействия на слизистой оболочке миндалин человека»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Организм человека — экологическая ниша для множества разнообразных микроорганизмов, которые в норме заселяют его биотопы [102]. Микробиоценозы тела человека представляют собой сложные системы, отличающиеся многокомпонентностью и количественным разнообразием. Общепризнано, что в процессе эволюции при взаимодействии организма хозяина с окружающими его микроорганизмами произошел отбор определенных видов микробов, способных к прикреплению и колонизации слизистых оболочек соответствующих экологических ниш и использующих организм хозяина как новую среду обитания. Так сформировались симбиотические ассоциации, составляющие нормальную микрофлору человека и животных [18].

Совершенно очевидно, что в природе не существует так называемых чистых биосистем и подавляющее большинство явлений, наблюдаемых в естественных условиях, является результатом эволюционно сложившихся форм существования различных ассоциаций [31]. Широкое распространение микроорганизмов, существование в близких территориальных границах, конкуренция за питательные ресурсы, борьба за сохранение вида — все это неизбежно приводит к тесному взаимодействию биологических существ во всем многообразии их проявлений [7].

Среди ассоциаций многочисленны примеры симбиотических форм взаимоотношений двух и более микроорганизмов разных видов, при которых создаются взаимовыгодные условия, и ассоцианты совместно участвуют в регуляции отношений с внешней средой [14]. Периодический анализ и осмысление на новом уровне многочисленных проявлений ассоциаций позволяют выяснить патогенез ряда инфекционных заболеваний различной этиологии или правильно оценить происхождение тех или иных аномалий в структуре микроорганизмов, приводящих к изменению их типичных свойств например, изменению специфического клеточного тропизма), или проявлению совершенно новых необычных биологических свойств (например, возникновение химерных фенотипических антигенных вариантов у вирусов) [78]. Бактерии не остаются безучастными к антибактериальному воздействию на них ассоциантов, а так же к различным изменениям условий существования. Они адаптируются к ним, изменяя свои свойства и, прежде всего, обменные процессы. В результате этих изменений происходит образование устойчивых к антибактериальному воздействию форм, отличных от исходной культуры по своим морфологическим, биохимическим, антигенным и другим свойствам. Образование таких устойчивых форм наблюдается как в лабораторных условиях, так и в условиях естественного роста и является выражением приспособления бактерий к условиям внешней среды [71].

При изучении ассоциаций микроорганизмов решаются две проблемы. С одной стороны, оцениваются механизмы межмикробных взаимодействий в микросистемах и их роль в формировании биоценозов. С другой стороны, взаимодействия микроорганизмов-представителей одного биотопа, используются как инструмент для решения прикладных задач медицины и биологии [102].

Особенности межмикробных взаимодействий могут существенно влиять на формы и течение инфекционного процесса. Возбудители при ассоциированной инфекции чаще характеризовались антибиотикорезистентностью, антилизоцимной активностью [142], адгезивной, гемолитической, антилизо-цимной, антиинтерцидной, лецитовителлазной, ДНК-азной активностями [1]. В то же время, межбактериальные взаимодействия как один из механизмов формирования ассоциаций микроорганизмов при микст-инфекциях, изучены недостаточно.

На слизистой оболочке миндалин обнаружены ассоциации стафилококков [123, 132, 133], пептострептококков, условно- и облигатно-патогенных бактерий [9, 10, 99] и дрожжеподобных грибов рода Candida [40, 68, 100]. Условно-патогенные микроорганизмы представители микрофлоры миндалин характеризуются наличием факторов патогенности (AJIA, ЛА, АИА, АКрА) [39] и множественной лекарственной устойчивостью [156, 168]. Микрофлора слизистой оболочки миндалин чувствительна к различного рода воздействиям на организм в целом [32, 51, 76, 117] и может служить индикатором общего состояния макроорганизма.

Изменения в проявлении патогенных свойств представителями микрофлоры миндалин с учетом их симбиотических связей изучены недостаточно. Вместе с тем данные об изменчивости биологических свойств микробов-ассоциантов могут быть использованы как критерии для диагностики патологического процесса и выбора антибактериального препарата для элиминации возбудителя из микробиоценоза.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ, Целью настоящего исследования явилось изучение межбактериальных взаимодействий на слизистой оболочке миндалин и оценка возможности их клинико-лабораторного использования.

Для реализации этой цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1. Изучить распространенность комплекса факторов патогенности и анти-биотикорезистентности у микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки миндалин, с учетом состояния биоценоза, а также ассоциации возбудителей.

2. Разработать методы исследования факторов патогенности и антибиотико-резистентности при межбактериальных взаимодействиях.

3. Выявить особенности проявления факторов патогенности и антибиотико-резистентности при межбактериальных взаимодействиях в биоценозе здоровых и больных хроническим тонзиллитом.

4. Предложить методические подходы к диагностике хронического тонзиллита и выбору антибиотика для эффективной элиминации возбудителя с учетом межбактериальных взаимодействий на слизистой оболочке миндалин.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Установлено, что тонзиллярная микрофлора больных, по сравнению со здоровыми, чаще обладает комплексом факторов патогенности (гемолитической, лецитовителлазной, лизоцимной и антилизо-цимной активностями) и антибиотикорезистентностью. Показано, что возбудители в монокультуре реже, чем в ассоциациях проявляют факторы патогенности и резистентность к двум и более антибиотикам. Разработаны методы исследования биологических свойств бактерий при межбактериальных взаимодействиях. Обнаружена разнотипная направленность модификации факторов патогенности и антибиотикорезистентности в зависимости от видовых характеристик бактерий-симбионтов и состояния микробного биоценоза. Выявлено, что в парах «патоген-индиген» и «индиген-индиген», выделенных от больных, наблюдается взаимное усиление патогенности и антибиотикорезистентности, тогда как в биоценозах здоровых людей и стафилококковых бактерионосителей взаимодействия между симбионтами носят индифферентный характер.

Предложен методический ключ, основанный на оценке функциональных особенностей индикаторных пар бактерий-симбионтов, открывающий новые подходы к диагностике и терапии заболеваний с учетом межбактериальных взаимодействий. Использование нового методического подхода позволило разработать способ диагностики хронического тонзиллита (патент РФ на изобретение №2188422 от 27 августа 2002 года) и способ выбора эффективного антибиотика для элиминации возбудителя хронического тонзиллита из биоценоза слизистой оболочки миндалин (решение о выдачи патента РФ на изобретение от 5 января 2004 года по заявке №2002125475/13 от 20.09.2002).

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Полученные в работе данные расширяют представления о функциональной активности при межбактериальных взаимодействиях представителей микрофлоры слизистой оболочки миндалин в норме и при хроническом тонзиллите.

Практическое значение работы определяется разработкой методов изучения модификации факторов патогенности и антибиотикорезистентности при межбактериальных взаимодействиях. Разработанные методические приемы могут быть использованы для диагностики и лечения хронического тонзиллита, а также при проведении экспериментальных исследований сим-биотических взаимоотношений бактерий.

Издано информационно-методическое письмо ГУЗО Оренбургской области «Микробиологические основы диагностики хронического тонзиллита» (Оренбург, 2003).

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Возбудители в ассоциации и условно-патогенные микроорганизмы в биоценозе миндалин больных хроническим тонзиллитом чаще характеризуются проявлением комплекса факторов патогенности и антибиотикорези-стентностью, по сравнению с микрофлорой здоровых лиц.

2. Направленность эффекта модификации биологических свойств зависит от вида бактерий-симбионтов и состояния микробиоценоза (нормоценоз, па-тоценоз). Микроорганизмы, выделенные из патоценоза, в условиях межбактериальных взаимодействий чаще оказывают синергидное влияние на проявление факторов патогенности и формирование антибиотикорезистентности, тогда как симбиотические взаимодействия тонзиллярной микрофлоры от здоровых носят индифферентный характер.

3. Предложен новый методический подход для диагностики патологического процесса и выбора антибиотика с целью элиминации возбудителя из биоценоза, основанный на оценке особенностей межбактериальных взаимодействий в индикаторных парах штаммов-симбионтов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты работы доложены и обсуждены на: областной конференции оториноларингологов, посвященной 100-летию со дня рождения А.О. Шульги (Оренбург, 2000); на 54-й, 55-й и 56-й конференциях СНО ОГМА (Оренбург, 1999; 2000; 2001); третьей Российской конференции «Персистенция микроорганизмов» (Оренбург, 2000); П-м Международном конгрессе по оториноларингологии, аллергологии, эндоскопической и лазерной хирургии (Греция, Афины, 2001); итоговой Всероссийской научной студенческой конференции (Москва, 2002); четвертой Российской конференции с международным участием «Персистенция микроорганизмов» (Оренбург, 2003); научной конференции по итогам работы в рамках программы Президиума РАН «Фундаментальные науки — медицине» (Москва, 2003).

Материалы работы были представлены в 2001 году на Всероссийский конкурс научно-исследовательских работ студентов (Медаль Министерства образования РФ). Результаты диссертационного исследования экспонировались на областной выставке научно-технического творчества молодежи НТТМ-2003 (Оренбург, 2003) и на областной выставке «Наука - сельскому хозяйству» (Оренбург, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе патент РФ на изобретение №2188422 от 27 августа 2002 года.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна

ВЫВОДЫ

1. В биоценозе здоровых людей, по сравнению с больными, в 1,5 раза чаще встречались штаммы рода Streptococcus, тогда как на слизистой оболочке миндалин больных хроническим тонзиллитом в 1,3 — 4 раза чаще преобладали микроорганизмы родов Staphylococcus, Klebsiella и Neisseria.

2. Среди микроорганизмов, выделенные от больных, в два раза чаще, по сравнению с представителями биоценоза здоровых, встречались штаммы, обладающие двумя и более факторами патогенности одновременно. Микрофлора слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом лиц характеризовалась резистентностью к пенициллинам, макролидам и аминогликозидам, но одновременно проявляла чувствительность к лин-косамидам, гликопептидам.

3. Штаммы возбудителей в ассоциации чаще, чем в монокультуре, обладали факторами патогенности. В ассоциациях микроорганизмы в 1,8 раза чаще проявляли резистентность к двум и более антибиотикам.

4. Разработан методический подход к изучению модификации биологических свойств микроорганизмов в условиях симбиоза. Направленность межмикробных взаимодействий по экспрессии факторов патогенности и антибиотикорезистентности зависела от видов симбионтов и состояния микробного биоценоза. У больных в парах «патоген-индиген» происходило взаимное усиление гемолитической, лецитовителлазной и лизоцимной активностей. В парах «патоген-индиген», выделенных от бактерионосителей, взаимодействия между симбионтами носили индифферентный характер.

5. Разработан метод оценки антибиотикорезистентности микробов-ассоциантов в условиях сокультивирования на плотной питательной среде. Установлено, что в патоценозе имела место значительная активность симбионтов в парах «патоген-индиген» по усилению антибиотикорезистентности к пенициллинам, макролидам, левомицетину, линкосамидам, аминогликозидам, гликопептидам. Среди представителей нормобиоценоза изменений в антибиотикорезистентности не наблюдалось.

6. Предложен методический подход, основанный на оценке функциональных особенностей индикаторных пар бактерий-симбионтов и позволяющий получить дополнительные критерии к диагностике и терапии заболеваний с учетом межбактериальных взаимодействий.

7. Использование нового методического подхода позволило разработать способ диагностики хронического тонзиллита (патент РФ) и способ выбора эффективного антибиотика с учетом межбактериальных взаимодействий патогена и индигена (решение о выдачи патента РФ).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Формирование организма человека в процессе его эволюции происходило в постоянном и теснейшем контакте с миром микроорганизмов [102]. Микробиоценозы тела человека представляют собой сложные системы, отличающиеся не только многокомпонентностью, но и количественным разнообразием [31]. В процессе эволюции при взаимодействии организма хозяина с окружающими его микроорганизмами сформировались симбиотические сообщества, составляющие нормальную микрофлору человека [18]. В последнее время появляется все большее число работ, свидетельствующих о причастности отдельных представителей индигенной микрофлоры к развитию патологических процессов. В отличие от официально признанных патогенных микроорганизмов условно-патогенные микробы вызывают инфекционный процесс, как правило, при наличии сниженной естественной резистентности организма хозяина. Причины этого явления остаются до конца невыясненными.

При изучении ассоциаций микроорганизмов решаются две проблемы. С одной стороны, оцениваются механизмы межмикробных взаимодействий в микросистемах и их роль в формировании биоценозов. С другой стороны, взаимодействия микроорганизмов-представителей одного биотопа, используются как инструмент для решения прикладных задач медицины и биологии [102].

Особенности межмикробных взаимодействий могут существенно влиять на формы и течение инфекционного процесса. Известно, что возбудители при ассоциированной инфекции чаще характеризовались антибиотикорези-стентностью, антилизоцимной активностью [142], адгезивной, гемолитической, антилизоцимной, антиинтерцидной, лецитовителлазной, ДНК-азной активностями [1]. В то же время, межбактериальные взаимодействия как один из механизмов формирования ассоциаций микроорганизмов при микст-инфекциях, изучены недостаточно.

На слизистой оболочке миндалин обнаружены ассоциации стафилококков [96, 123, 132, 133, 147], пептострептококков, условно- и облигатно-патогенных бактерий [9, 10, 99] и дрожжеподобных грибов рода Candida [40, 68, 100]. Условно-патогенные микроорганизмы представители микрофлоры миндалин характеризовались наличием факторов патогенности (АЛА, ЛА, АИА, АКрА) [39] и множественной лекарственной устойчивостью [156, 168]. Микрофлора слизистой оболочки миндалин чувствительна к различного рода воздействиям на организм в целом [32, 51, 76, 117] и может служить индикатором общего состояния макроорганизма. Изменения в аутомикрофлоре можно использовать как критерий для диагностики явных и скрытых нарушений функций организма, форм патологического процесса и оценки эффективности проводимой терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение межбактериальных взаимодействий на слизистой оболочке миндалин и оценка возможности их клинико-лабораторного использования. Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи: изучена распространенность комплекса факторов патогенности и антибиотикорезистентности у микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки миндалин, с учетом состояния биоценоза, а также ассоциации возбудителей; разработаны методы исследования факторов патогенности и антибиотикорезистентности при межбактериальных взаимодействиях; выявлены особенности проявления факторов патогенности и антибиотикорезистентности при межбактериальных взаимодействиях в биоценозе здоровых и больных хроническим тонзиллитом; предложены методические подходы к диагностике хронического тонзиллита и выбору антибиотика, для эффективной элиминации возбудителя, с учетом межбактериальных взаимодействий на слизистой оболочке миндалин.

При проведении настоящего исследования использовано 455 штаммов микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки миндалин 50 клинически здоровых людей и 50 больных хроническим тонзиллитом, проживающих в городе Оренбурге. У выделенных штаммов микроорганизмов изучали факторы патогенности: гемолитическую, плазмокоагулазную, лецитовителлаз-ную, лизоцимную и антилизоцимную активности по общепринятым методикам [75, 124]. Для оценки изменения факторов патогенности в условиях межмикробных взаимодействий, разработан оригинальный метод сокульти-вирования штаммов на плотной питательной среде. На чашке Петри с плотной питательной средой, содержащей индикатор на выявление определенного свойства бактерии, с помощью стандартной микробиологической петли (диаметр 2 мм) производились посевы штрихом (длина 15 мм, ширина 2 мм) взвеси культур (1x109 КОЕ/мл): одной культуры горизонтально, а вторая культура высевалась вертикальной полосой (контроль). В центре чашки проводились посевы этих же культур под прямым углом, где и происходило взаимодействие микроорганизмов (опыт). Через 24 часа инкубации в термостате при 37°С, измерялась ширина зон действия фактора. В контроле ширина зоны действия фактора измерялась в области середины макроколонии, а в опыте - на расстоянии 2 мм от центра пересечения макроколоний микробов-симбионтов. При увеличении зоны действия фактора в опыте по сравнению с контролем на 1 мм и более отмечали усиление экспрессии данного свойства, при уменьшении этой зоны на 1 мм и более говорили об ослаблении проявления данного свойства. Отсутствие изменений или изменения менее чем на 1 мм (ошибка метода) оценивались как индифферентное влияние штаммов друг на друга.

Модификация антибиотикорезистентности при взаимодействии мик-робов-ассоциантов определялась методом перекрестных посевов взвеси культур (1x109 КОЕ/мл) штампом в центре чашки Петри с плотной питательной средой. Контрольные посевы этих же культур проводили штампом по периферии чашки. На место перекреста (в опыте) и на центр посева (в контроле) наносили стандартные диски с антибиотиком, инкубировали и измеряли диаметр зон задержки роста культур вокруг диска в опыте и контроле. При увеличении диаметра зоны задержки роста у штамма возбудителя в опыте, по сравнению с контролем, на 1 мм и более считали антибиотик эффективным для элиминации возбудителя из биоценоза.

Материалы, полученные в результате экспериментальных исследований, были подвергнуты статистической обработке с использованием компьютерной программы SPSS 8.0 for Windows с применением стандартных методов вариационной статистики и корреляционного анализа [63, 137].

Изучено видовое разнообразие представителей микрофлоры слизистой оболочки миндалин в норме и при хроническом тонзиллите. Выявлено, что тонзиллярная микрофлора больных, по сравнению с представителями данного биоценоза у здоровых людей, характеризуется более высокой частотой встречаемости микроорганизмы рода Staphylococcus, среди которых виды S.aureus, S.warneri, S.haemolyticus и S.epidermidis являются доминирующими. Полученные результаты сопоставимы с данными Гудима И.А. (2002). Микрофлора слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом, чаще характеризуется комплексом факторов патогенности и антибиотикоре-зистентностью. В ассоциациях возбудители чаще проявляют ГА, ЛецА, ЛА и АЛА, чем в монофлоре, что вероятно можно рассматривать в качестве реализации известного в экологии принципа усиления патогенности [111].

Кокковая флора слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом лиц, чаще, по сравнению с микроорганизмами от здоровых, характеризовалась резистентностью к ампициллину, ванкомицину, эритромицину и гентамицину, тогда' как штаммы, выделенных от здоровых лиц, характеризовались чувствительностью к вышеперечисленных антибиотикам. К антибиотику из группы резерва - клиндамицину штаммы в большинстве случаев оказались чувствительными. Штаммы микроорганизмов, выделенные из биоценоза слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом людей, проявляли ассоциированную резистентность к антибиотикам в 2,8 раз чаще, по сравнению со штаммами, выделенными от здоровых. Штаммы золотистого стафилококка, присутствовавшего в исследуемом биоценозе бактерионосителей, не проявляли ассоциированную резистентность, в отличие от группы больных, где она составила 29,2%. Полученные экспериментальные данные подтверждаются исследованиями Института ревматологии РАМН [8].

Выявлена прямая корреляционная зависимость между экспрессией факторов патогенности штаммами условно-патогенных видов бактерий из биоценоза больных хроническим тонзиллитом. Если штаммы микроорганизмов, выделенных от больных, обладали гемолитической активностью, то у них одновременно проявлялась лецитовителлазная, лизоцимная и антили-зоцимная активности (i"6=0,41-0,61). Продукция лецитовителлазы у штаммов-преставителей патоценоза сопровождалась выработкой комплекса факторов ГА+ЛецА, ЛецА+ЛА, ЛецА+АЛА, ГА+ЛецА+АЛА (Гб=0,41-0,88). Полученные результаты сопоставимы с данными Фадеева С.Б. (1998).

На основе полученных данных можно говорить о высоком уровне корреляции факторов патогенности и способности микроорганизмов, выделенных из патоценоза, длительно находится в организме человека, поддерживая хронический инфекционный процесс.

Высокая частота встречаемости в биоценозе слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом микроорганизмов, обладающих ассоциированной антибиотикорезистентностью и комплексом факторов патогенности, позволяет считать их этиологическими агентами заболевания.

Учитывая, что в определенном проценте случаев из биоценоза слизистой оболочки миндалин больных хроническим тонзиллитом выделялось одновременно несколько возбудителей, была изучена распространенность биологических свойств у возбудителей в монокультуре и в ассоциациях. Установлено, что возбудители в ассоциации чаще, чем в монокультуре, проявляли лизоцимную (81,6±6,2% против 46,7±12,3%, р<0,05) и антилизоцимную (63,2±7,8% против 26,7±11,4%, р<0,05) активности.

Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что симбионт-ные взаимоотношения между ассоциантами могут приводить к повышению патогенности возбудителя.

Так как большинство микроорганизмов в естественных условиях находятся в определенных взаимоотношениях друг с другом и с окружающей средой, то для регулирования колонизационной резистентности макроорганизма необходимо изучать причины и механизмы изменчивости микрофлоры, среди которых важная роль отводиться межмикробным взаимодействиям.

С использованием разработанного метода перекрестного посева in vitro изучался характер взаимодействия штаммов, выделенных со слизистой оболочки миндалин у здоровых людей и больных хроническим тонзиллитом. Изучалось взаимодействие между собой штаммов, выделенных из одного биоценоза. Были изучены межбактериальные взаимодействия в 432 парах штаммов, выделенных от здоровых людей, и в 408 парах штаммов, выделенных от больных. В условиях симбиоза выявлены различные изменения факторов патогенности бактерий: усиление (синергизм), ослабление (антагонизм) и отсутствие изменений (индифферентность).

В условиях межмикробных взаимодействий культуры, выделенные от больных, оказывали усиливающее и ослабляющее действие на экспрессию биологических свойств симбионтов. В биоценозе здоровых наблюдалось индифферентное действие симбионтов на экспрессию факторов патогенности.

Направленность в изменчивости биологических свойств симбионтов зависела от вида микроорганизмов и коррелировала с состоянием биоценоза. Была изучена особенность симбиоза разных пар бактерий с учетом их экологических и видовых характеристик: взаимодействия между штаммами условно-патогенных видов бактерий (пары «индиген-индиген»), взаимодействия между патогенными видами бактерий (пары «патоген-патоген»), взаимодействия между патогенными и условно-патогенными видами бактерий (пары «патоген-индиген»).

Сравнительная оценка особенностей межбактериальных взаимодействий была проведена в биоценозах 4-х групп лиц: больные, у которых из биоценоза выделялся золотистый стафилококк (п=80 пар бактерий), больные без выделения S.aureus (п=248 пар бактерий), здоровые носители S.aureus (п=56 пар бактерий), здоровые (п=328 пар бактерий).

Установлено, что усиление ГА чаще наблюдалось при взаимодействии условно-патогенных бактерий, выделенных из биоценозов больных хроническим тонзиллитом и бактерионосителей, по сравнению со штаммами от здоровых. Повышение ЛецА и ЛА чаще наблюдалось при взаимодействии штаммов от больных по сравнению со здоровыми и бактерионосителями. Повышение АЛА более часто обнаружено при взаимодействии условно-патогенных видов бактерий, выделенных из биоценозов бактерионосителей, по сравнению со здоровыми и больными.

Наряду с усилением факторов патогенности, в определенном проценте случаев имело место их подавление при межмикробных взаимодействиях. Эффект антагонизма проявлялся среди штаммов условно-патогенных видов бактерий. Взаимодействие условно-патогенных микроорганизмов, выделенных от стафилококковых бактерионосителей, чаще, по сравнению с микроорганизмами от больных людей, характеризовалось снижением лизоцимной активности (17,0±3,5% против 6,9±1,1%, р<0,05). При взаимодействии между штаммами патогена (S.aureus) наблюдали антагонистический эффект не проявление гемолитической активности в биоценозе больных и бактерионосителей (30,0±14,4% и 33,3±19,2% соответственно). Подавление лецитовителлазной активности наблюдали только в биоценозе бактерионосителей (16,7±15,2%), а антилизоцимной активности — только в биоценозе больных (20,0±12,6%). При взаимодействии штаммов S.aureus, выделенных от больных людей чаще, по сравнению с представителями микрофлоры слизистой оболочки миндалин у носителей, наблюдалась выраженная бактериоцино-генная активность (80,0±12,6% против 33,3±19,2%, р<0,05). В то же время штаммы S.aureus, выделенные от носителей, чаще проявляли индифферентное действие на проявление факторов патогенности.

Штаммы микроорганизмов различных видов, выделенных от здоровых людей не оказывали влияния на экспрессию биологических свойств. При взаимодействии условно-патогенных видов микроорганизмов, представителей нормоценоза, по сравнению со штаммами, выделенными из биоценоза больных, чаще наблюдался индифферентный эффект по экспрессии JIA (81,3±3,7% против 66,9±3,7%, р<0,05) и АЛА (90,1±1,2% против 74,1±4,1%, р<0,05). Кроме того, микроорганизмы, представители нормоценоза, в 47,5±1,9% не оказывали влияния на ростовые характеристики бактерий-симбионтов.

На следующем этапе изучались межбактериальные взаимодействия в парах патоген-условно-патогенный вид микроорганизмов. Исследовано 90 пар микроорганизмов, выделенных от бактерионосителей, и 150 пар бактерий, представляющих микрофлору слизистой оболочки миндалин больных людей. Отмечалось повышение частоты выраженности ГА (27,5±5,4% сим-биотических связей против 10,0±5,4% связей между микроорганизмами, выделенными из биоценоза бактерионосителей, р<0,05) и ЛецА (в 60,3±5,9% случаев симбиоза против 3,3±3,2% в группе здоровых бактерионосителей, р<0,05). Штаммы коагулазоотрицательных стафилококков, представителей патоценоза, усиливали ЛецА и ЛА патогена (у 52,9±8,5% и 32,4±8,0% штаммов, р<0,05), при этом у них самих усиливалась экспрессия ГА и ЛецА (у 32,3±8,0% и 67,6±8,0% штаммов, соответственно, р<0,05).

Изменения в экспрессии ГА и ЛецА наблюдались и при взаимодействии условно-патогенных стрептококков с золотистым стафилококком. Штаммы рода Streptococcus ослабляли ГА у 36,8±11,0% штаммов S.aureus, но усиливали ЛецА у 47,4± 11,4% штаммов золотистого стафилококка, выделяемого из патоценоза. Одновременно, патоген значительно подавлял рост условно-патогенных микроорганизмов за счет выраженной бакгериоцино-генной активности, оказываемой патогеном в отношении 63,2±11,1% штаммов.

Изменения в проявлении факторов патогенности характеризуют золотистого стафилококка, выделяемого из биоценоза больных людей как возбудителя. Вызывая повышение частоты встречаемости ГА, ЛецА и ЛА у условно-патогенной флоры, он способствует поддержанию воспалительного процесса. Снижение антилизоцимной активности и выраженная бактериоцино-гения патогена, направленные против представителей нормофлоры, приводит к элиминации их из биоценоза, что подтверждается формированием дисбиоза на слизистой оболочки миндалин у больных хроническим тонзиллитом.

Схематически наиболее характерные особенности функционирования индикаторных пар бактерий по экспрессии факторов патогенности в норме и при патологии можно представить следующим образом (рисунок 27).

Рисунок 27.

Особенности функционирования индикаторных пар бактерий по экспрессии факторов патогенности в норме и при патологии.

Индикаторные пары Обследуемые (микробиоценозы) ГА ЛецА ЛА АЛА Рост индиген-индиген Больные У У у IIIIIIII 1111111

Бактерионосители у и ill! У и

Здоровые и и и и и

Больные ;; у I у V патоген-индиген J J штт ШШш

Бактерионосители и и и и и

Примечание: взаимное усиление экспрессии фактора j|j:;|j взаимное подавление экспрессии фактора и | индифферентное действие

Как видно из рисунка 27, взаимодействия между представителями ин-дигенной микрофлоры больных хроническим тонзиллитом носят синергид-ный характер по экспрессии ГА, ЛецА и ЛА; антагонистический - по АЛА и ростовым показателям. В биоценозе бактерионосителей при межмикробных взаимодействиях проявляется усиление ГА и АЛА, в то время как снижается ЛА, а ЛецА и ростовые показатели не меняются. Взаимодействия представителей нормофлоры здоровых людей носили индифферентный характер по проявлению факторов патогенности и показателю роста.

В парах «патоген-индиген», выделенных из биоценоза больных наблюдалось взаимное усиление факторов патогенности (гемолитической, лецитовителлазной и лизоцимной активностей), подавление антилизоцимной активности и бактериоциногения, тогда как в подобных парах, выделенных от бактерионосителей, имело место индифферентное влияние.

Выявленные особенности межбактериальных взаимодействий в индии-каторных парах «патоген-индиген» позволяют предложить методический подход к диагностике хронического тонзиллита (патент РФ на изобретение).

В условиях межбактериальных взаимодействий культуры, выделенные от больных, по сравнению со штаммами, выделенными от здоровых, в 10,0±1,0% - 25,5±1,7% случаев усиливали резистентность ко всем антибиотикам. Тогда как штаммы, выделенные от здоровых, чаще проявляли индифферентное действие (в 75,1±1,6% - 86,9±1,2% случаев). Взаимодействия между штаммами S.aureus, выделенными от больных хроническим тонзиллитом в 10% - 50% случаев характеризовались повышением резистентности ко всем антибиотикам, что способствовало селекции антибиотикорезистентных штаммов, тогда как штаммы S.aureus, выделенные от здоровых бактерионосителей, проявляли индифферентное действие на антибиотикоустойчивость. В парах «патоген-индиген», выделенных из биоценозов больных, по сравнению со штаммами от бактерионосителей, золотистый стафилококк, в большем проценте случаев, повышал резистентность условно-патогенных микроорганизмов к эритромицину (24,0±4,9% против 4,0±3,9%, р<0,05), тогда как в биоценозах здоровых в 100% случаев отмечался индифферентный эффект воздействия золотистого стафилококка на антибиотикорезистентность инди-генной флоры.

Полученные данные об изменчивости антибиотикорезистентности штаммов в условиях межмикробных взаимодействий позволили разработать микробиологические критерии выбора эффективного антибиотика для элиминации возбудителя из биоценоза слизистой оболочки миндалин (решение о выдачи патента РФ на изобретение).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хуснутдинова, Лилия Мидехатевна, 2004 год

1. Азнабаев Г.К. Некоторые биологические свойства бактерий рода Citro-bacter, выделенных при моно- и ассоциированных бактериальных ин-фециях. Дисс. . канд. мед. наук. - Оренбург, 2003. - 122с.

2. Антибактериальная терапия. Практическое руководство / под ред. JI.C. Страчунского, Ю.В. Белоусова, С.Н. Козловой., М.: изд-во, 2000 184с.

3. Бабич Е.Н. Типы взаимодействия микрофлоры ротоглотки с менингококками / Е.Н. Бабич //Микробиологический журнал (Украина). — 1995. -Т57, №5 .-С.57-63.

4. Бактериально-грибковые ассоциации в условиях колонизации кишечника дрожжеподобными грибами рода Candida / О.В. Бухарин, А.В. Ва-лышев, Н.Б. Перунова и др. // Журн.микробиол. 2002. - №5. - С. 4548.

5. Бакулина Э.В. Теория паразитоценозов и генетический обмен у бактерий / Э.В. Бакулина, И.Т. Олейник, М.: Медицина, 1970. — 216с.

6. Белобородова Н.В. Гомеостаз малых молекул микробного происхождения и его роль во взаимоотношении микроорганизмов с организмом хозяина / Н.В. Белобородова, Г.А. Осипов // Вестник РАМН. 1999. - №7. -С. 25-31.

7. Белобородова Н.В. Особенности микрофлоры зева у детей в отделениях интенсивной терапии / Н.В. Белобородова, Т.Ю. Вострикова // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - №8. — С. 16 - 22.

8. Белов Б.С. А-стрептококковый тонзиллит: клиническое значение, вопросы антибиотикотерапии / Б.С. Белов // Лечащий врач. 2002. -№1-2. - С.24-30.

9. Белов Б.С. Современные аспекты А-стрептококковых инфекций / Б.С. Белов // Инфекции и антимикробная терапия. — 2001. — ТЗ, №4. — С.104-109.

10. Белов Б.С. Современные подходы к антибактериальной терапии А-стрептококкового тонзиллита / Б.С. Белов // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т2, №2 - С.37-39.

11. Белоусова А.К. Молекулярные основы специфического взаимодействия сигнальных белков / А.К. Белоусова // Успехи современной биологии. — 1999. Т119, №4 - С.345-358.

12. Бельский В.В. Взаимное влияние возбудителей при смешанной инфекции ожоговой травмы /В.В. Бельский, Е.В. Шаталова // Журн. микро-биол. 1999. - №4. - С.3-7.

13. Бельский В.В. Структура популяций синегнойной палочки при ассоциации со стафилококком и эшерихиями /В.В. Бельский, Е.В. Шаталова, Прадиуман Кумар Сингх. // Журн.микробиол. 1994. - №6. - С.37-38.

14. Беляков В.Д. Гипотеза направленной самоперстройки популяции микроорганизмов и ее общебиологическое значение / В.Д. Беляков, Г.Д. Каминский, С.Г. Каминская // Журн. микробиол. — 1985. -№1.- С.93-100.

15. Бондаренко В.М. Антилизоцимная активность как генетически контролируемый фактор патогенности энтеробактерий / В.М. Бондаренко, A.JI. Яблочков / Персистенция микроорганизмов. Сб. науч. трудов. / под. ред. О.В. Бухарина Куйбышев, 1987. - С.85-89.

16. Бондаренко В.М. Острова патогенности бактерий / В.М. Бондаренко // Журн.микробиол.- 2001. -№4. С.67-74.

17. Бондаренко В.М. Сериновые протеазы грамотрицательных бактерий: структура, механизмы секреции, биологическая активность / В.М. Бондаренко, А.Р. Мавзютов, О.В. Агапова // Журн.микробиол. 2002. -№6. - С.80-85.

18. Бондаренко В.М. Этапы развития инфекционного процесса и двойственная роль нормальной микрофлоры / В.М. Бондаренко, В.Г. Петровская // Вестник РАМН. 1997. - №3. - С.7-10.

19. Бриан JI.E. Бактериальная резистентность и чувствительность к хими-опрепаратам: пер. с англ.. М.: 1984 - 270с.

20. Бухарин О.В. Биология патогенных кокков / О.В.Бухарин, Б.Я.Усвяцов, O.JI. Чернова, М.: Медицина, Екатеринбург: УрО РАН.- 2002.-282с.

21. Бухарин О.В. Система «лизоцим антилизоцим» и ее роль в обеспечении симбиотических связей гидробионтов / О.В.Бухарин, Н.В. Немцева // Успехи современной биологии. - 2002 - Т122, №4. - С.326-334.

22. Валышев А.В. Влияние водорастворимых витаминов на антилизоцим-ную активность энтеробактерий / А.В.Валышев, В.А.Кириллов, Д.А. Кириллов // Журн. микробиол. 2000. - №4 приложение. -С.80-82.

23. Валышев А.В. Факторы персистенции энтеробактерий и влияние на них пробиотиков при дисбактериозе кишечника. Автореф. дис. . канд.мед.наук.- Оренбург, 1997.-18с.

24. Вирулентность и антибиотикорезистентность эшерихий, выделенных от человека / В.М.Бондаренко, А.И.Ференц, В.Г.Колесников, Т.А.Бурая // Журн.микробиол.— 1990.-№3 .-С.66-70.

25. Вирусно-бактериально-грибковые ассоциации при хроническом тонзиллите у детей / И.А.Гудима, Л.И.Васильев, Л.Е.Брагина, И.Ю. Сучков // Журн.микробиол.- 2001. №5. - С.16-20.

26. Влияние бифидобактерий на антилизоцимную активность энтеробактерий / А.В.Валышев, Н.Н.Елагина, В.А. Кириллов и др. // Журн. микробиол. 2000. - №4 приложение. - С.77-79.

27. Влияние микробных метаболитов на активность каталазы и рост S.aureus 6538р / О.В.Бухарин, С.В.Черкасов, А.В. Сгибнев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. №7 - С.80-82.

28. Влияние пенициллина и среды обитания в организме бактерионосителей на межклеточные связи популяций менингококка и коклюшного микроба / В.В.Высоцкий, М.А.Смирнова-Мутушева, О.Г.Ефимова, Н.А.Бакулина //Антибиотики и химиотерапия. 1984. - №4. - С.271-278.

29. Влияние РНКазы Bacillus intermedius с разной каталитической активностью на размножение Escherichia coli и Bacillus sutilis / Л.В.Кипенская, Ф.Г.Куприянова — Ашина, О.Н. Ильинская и др. // Микробиология. 1998. - Т67, №2 - С.165-169.

30. Влияние РНКазы Bacillus intermedius на рост и развитие смешанных бактерий / Ф.Г.Куприянова-Ашина, А.И.Колпаков, С.Ю. Егоров и др. // Микробиология. 1995.-Т64, вып.1. - С. 18-21.

31. Воробьев А.А. Мир микробов / А.А.Воробьев, А.Л.Гинцбург, В.М. Бондаренко // Вестник РАМН. 2000.- №11.-С.11-14.

32. Воропаева Е.А. Антибиотикорезистентность и продукция гистамина у бактерий, изолированных из ротоглотки детей, страдающих бронхиальной астмой / Е.А. Воропаева // Антибиотики и химиотерапия. — 2002. — Т47. -№3. С.8-13.

33. Воропаева С.Д. Микрофлора женских половых путей и ее чувствительность к антибактериальным препаратам / С.Д. Воропаева // Антибиотики и химиотерапия 1999. - Т44, №3 - С. 42.

34. Габриэлян Н.И. Функции микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последствия ее нарушения после хирургических вмешательств / Н.И.Габриэлян, Е.М.Горская, Н.Д. Снегова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т45, №9 - С. 24-29.

35. Гатиятуллин Р.Ф. Роль патологии верхних дыхательных путей в генезе некоторых соматических заболеваний у часто болеющих детей. Авто-реф. дис. . докт.мед.наук.-Самара, 2000.- 31с.

36. Герасимов В.Н. Электронно-микроскопическое изучение межклеточного контакта вакцинного штамма Francisela tularensis с грамположительными и грамотрицательными бактериями / В.Н.Герасимов, Н.Н. Кис-личкина // Журн.микробиол.— 1991. №4. — С. 4-5.

37. Головлев E.JI. Механизм формирования биопленки — структурированной популяции Pseudomonas aeruginosa / E.JI. Головлев //Микробиология. 2002. - Т71, №3 - С. 293-300.

38. Гудима И.А. Микробная колонизация миндалин при хроническом тонзиллите и гипертрофии лимфоидного кольца глотки у детей / И.А. Гудима // Известия вузов Северо-Кавказского региона. Естественные науки. 2001. - №2. - С.77-81, 91.

39. Гудима И.А. Микробные биоценозы при гипертрофии лимфоидного кольца глотки и хроническом тонзиллите у детей. Автореф. дис. . канд.мед.наук. Ростов-на-Дону, 2002.- 24с.

40. Действие препаратов аутостимуляторов роста E.coli М-17 (Актофлор) на рост чистых и смешанных культур бактерий / Т.Я.Вахитов, О.Ю.Яшина, Л.Н.Петров, А.Б. Королюк // Журн.микробиол. 2000. -№3. - С.20-24.

41. Действие серотонина на рост и дифференциацию микроорганизмов / А.В.Олескин, Т.А.Кировская, И.В.Ботвиненко, Л.В.Лысак // Микробиология.- 1998.-Т67, №3-С. 305-312.

42. Дерябин Д.Г. Стафилококки. Экология и патогенность / Дерябин Д.Г. Екатеринбург: УрО РАН.- 2000.-238с.

43. Диксон М. Ферменты. Т.2 пер. с англ. / М.Диксон, Э. Уэбб. М.: Мир, 1982.-1120с.

44. Добровольская Т.Г. О показателях структуры бактериальных сообществ / Т.Г.Добровольская, И.Ю.Чернов, Д.Г. Звягинцев // Микробиология. 1997. - Т66,№3. - С. 408-414.

45. Дронова О.М. Антибиотики и микроэкология человека и животных / О.М.Дронова, М.:Медицина. 1988. - 150с.

46. Егоров Н.С. Бактериоцины. Образование, свойства, применение / Н.С.Егоров, И.П. Баранова // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — Т44, №6 С. 33-41.

47. Жуковицкий В.Г. Обоснование рациональной антибактериальной терапии в оториноларингологии с позиции бактериолога / В.Г. Жуковицкий //Consilium medicum. 2001.-ТЗ, №8 - С.362-371.

48. Забирова Т.М. Биологические свойства лактобацилл биотопов человека в норме и при дисбиозах. Автореф. дис. . канд.мед.наук. Оренбург, 2001.-22с.

49. Зубов JT.A. Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической практике / Л.А.Зубов, Ю.М. Богданов // Антибиотики и химиотерапия. 1998. -Т43, №4 - С.43-50.

50. Иванов Д.В. Аутомикрофлора поверхностных биотопов при некоторых системных заболеваниях соединительной ткани и системных васкули-тах. Автореф. дис. . канд.мед.наук. Ярославль, 2000. - 26с.

51. Изменение антибиотикочувствительности стафилококков в условиях реализации эффекта пептидного антибактериального фактора / В.П.Коробов, А.В.Титова, Л.М.Лемкина, И.И. Механошина // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т47, №2 — С. 11-15.

52. Изменение структурного состояния мембран М. lysodeikticus под влиянием препаратов ауторегуляторных факторов dj / А.С.Капрельянц, В.И.Скрыпин, Г.И. Эль-Регистан и др. // Прикладная биохимия и микробиология. 1985. -Т21, №31 -С. 378-381.

53. Исследование влияния РНК-азы Bacillus intermedius на рост и физиологическую характеристику Escherichia coli / С.Ю.Егоров, С.В. Улахович, В.В. Дмитриев и др. //Микробиология. 1999. - Т68, №1 - С.51-55.

54. Конев С.В. Межклеточные контакты как причина перехода микроорганизмов от логарифмической к стационарной фазе развития / С.В.Конев, Ж.В. Прокопова // Биофизика. 1973. -№ 2. - С. 324-327.

55. Королюк A.M. Медицинская микробиология: Уч/ пособие. / A.M. Ко-ролюк, В.Г. Сбойчак; С-Петербург, 1999 322с.

56. Кремлева Е.А. Микробиологические подходы к прогнозированию воспалительных осложнений при внутриматочных вмешательствах / Е.А.Кремлева, О.Д.Константинова, С.В. Черкасов // Журн. микробиол. 2000. - №4 приложение. - С.92-95.

57. Кудлай Д.Г. Бактериоциногения / Д.Г.Кудлай, В.Г.Лиходец, Л. Медицина.- 1966.-169с.

58. Курепина Н.Е. Микроцины: природа и генетическое детерминирование / Н.Е.Курепина, И.А. Хмель // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1986. - №4. - С.3-9.

59. Курлаев П.П. Роль факторов бактериальной персистенции в патогенезе, прогнозировании и обосновании выбора метода лечения больных гнойно-воспалительными заболеваниями мягких тканей. Автореф. дисс. . докт.мед.наук.- Оренбург, 2001.- 44с.

60. Лабораторная диагностика инфекций, вызванных стрептококками группы А. / Р.Джонсон и др. М. Медицина 1998. - 117с.

61. Лакин Г.Ф. Биметрия (учебное пособие для биологических специальностей университетов) / Г.Ф. Лакин.- М.:Высшая школа, 1990. — 288с.

62. Леванов А.В. Феномен бактериальной транслокации условно-патогенных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта / А.В. Левано'в // Антибиотики и химиотерапия. 2001. -Т46, №5. - С.28-30.

63. Лотарева О.В. Дефективные фаги как фактор антагонизма у близкородственных бацилл / О.В.Лотарева, А.А. Прозоров // Микробиология. — 1998. Т67, №6 - С.788 - 791.

64. Лыкова ЕА. Дисбактериоз кишечника при антибактериальной терапии и перспективы лечения антибиотикорезистентными пробиотиками / Е.А. Лыкова //Антибиотики и химиотерапия. 2001. - №3. — С.21-25.

65. Ляшенко Ю.И. Смешанные инфекции / Ю.И. Ляшенко, А.И. Иванов.-Л. «Медицина», 1989.- 234с.

66. Маккаева Х.М. Распространенность, особенности клинических проявлений и осложнений хронических заболеваний лимфоидного глоточного кольца у детей / Х.М. Маккаева // Российский вестник перинатоло-гии и педиатрии. 2002. - №1. - С. 28-33.

67. Марушко Ю.В. Чувствительность к антибиотикам тонзиллярной стафилококковой и стрептококковой флоры у часто болеющих детей / Ю.В. Марушко // Врачебное дело. 1999. - №4. - С. 95-98.

68. Матусков С.И. Об антагонизме и синергизме стафилококков и стрептококков в эксперименте / С.И. Матусков // Вестник дерматологии и венерологии. 1966. - №9. - С.41-44.

69. Мельников Н.И. Возбудители гнойных заболеваний и их ассоциации / Н.И. Мельников. М.: Медгиз, 1962. - 264.

70. Мембраноактивные свойства препарата из культуральной жидкости бактерий, обладающих ауторегуляторным действием / Г.Н. Вострокну-това, А.С.Карпельянц, В.В. Светличный и др. // Прикладная микробиология и биохимия. 1983. -Т19, Вып.4-С.547-551.

71. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) в фолликулярной жидкости женщин, страдающих бесплодием / С.М. Белобородов, Б.В. Леонов, Н.В. Белобородова, В.В. Поздоровкина // Акушерство и гинекология. — 2001. №4. - С. 29-33.

72. Метаболиты микромицетов — ингибиторы роста и биосинтеза стеринов у дрожжей / Н.А. Баранова, В.Г. Крейер, Н.С. Ландау, Н.С. Егоров // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - Т47, №1. — С. 3-6.

73. Метод определения антилизоцимной активности микроорганизмов / О.В.Бухарин, Б.Я.Усвяцов, А.П.Малышкин, Н.В. Немцева // Журн.микробиол. 1984. - №2. - С.27-28.

74. Микробиота зева пациентов и помещений многопрофильной клинической больницы Волгограда: экологические аспекты / В.С.Лессовой, И.В. Новицкая, И.В.Зимина, О.И. Кузнецов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №5. - С.16-19.

75. Микрофлора зева у здоровых лиц в условиях экстремальных состояний / И.А. Бочков, Н.А.Селин, Н.Н.Лизько, Л.П. Юрко // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №3. -С.26-30.

76. Миллер Г.Г. Биологическое значение ассоциаций микроорганизмов / Г.Г. Миллер // Вестник РАМН. 2000. - №1. - С. 45-51.

77. Миронов А.Ю. Условно-патогенные микроорганизмы при гнойно-воспалительных заболеваниях ЛОР-органов и менингитах / А.Ю.Миронов, К.И.Савицкая, А.А. Воробьев // Журн.микробиол.—2001.-№2.-С. 21-25.

78. Назарова Е.К. Микробиоценоз влагалища и его нарушения. Этиология, патогенез, клиника, лабораторная диагностика / Е.К.Назарова, Е.И.Гиммельфарб, Л.Г. Созаева // Антибиотики и химиотерапия.2002. Т47, №4 - С. 34-43.

79. Низкомолекулярные ауторегуляторы развития бактерий Thioalkalivibrio versutus / Н.Г.Лойко, А.Н.Козлова, Г.А.Осипов, Г.И. Эль-Регистан // Микробиология. 2002. - Т71, №3 - С. 308-316.

80. Николаев Ю.А. Внеклеточные факторы, влияющие на адгезию Pseudo-monas fluorescens на стекле / Ю.А.Николаев, Дж.И. Проссер // Микробиология. 2000. - Т69, №2 - С.231-237.

81. Николаев Ю.А. Обнаружение двух новых внеклеточных адаптогенных факторов у Escherichia coli К-12 / Ю.А. Николаев // Микробиология. -1997. Т66, №6 - С.785-789.

82. Николаев Ю.А. Перекрестное действие внеклеточных факторов адаптации к стрессу у микроорганизмов / Ю.А.Николаев, Н.А. Воронина // Микробиология. 1999. - Т68, №1 - С. 45-50.

83. Николаев Ю.А. Свойства адгезина и антиадгезига Pseudomonas fluorescens / Ю.А.Николаев, Дж.И. Проссер // Микробиология. 2000.- Т69, №2 - С.237-242.

84. Николаев Ю.А. Участие экзометаболитов в адаптации Escherichia coli к стрессам / Ю.А. Николаев // Микробиология. — 1997. Т66, №1. — С.38-41.

85. Новик Г.И. Архитектоника популяций бифидобактерий: субмикроскопический аспект адгезии клеток Bifidobacterium adolescentis и Bifidobacterium bifidum / Г.И.Новик, В.В. Высоцкий // Микробиология. 1995. - Т64, № 2 - С.222-227.

86. Обнаружение и изучение динамики накопления ауторегуляторного фактора di в культуральной жидкости и клетках Micrococcus luteus / А.Л.Мулюкин, А.Н.Козлова, А.С.Капрельянц, Г.И. Эль-Регистан // Микробиология. 1996.-Т65, Вып.1 - С.20-25.

87. Образование покоящихся форм в автолизирующихся суспензиях микроорганизмов / А.Л.Мулюкин, К.А.Луста, М.Н. Грязнова и др. // Микробиология. 1997. -Т66, №1 - С.42-49.

88. Олескин А.В. Колониальная организация и межклеточная коммуникация у микроорганизмов / А.В.Олескин, И.В.Ботвиненко, Е.А.Цавкелова // Вестник Моск. Ун-та. Серия Биология. 1999. -№4. - С.10-14.

89. Олескин А.В. Микробная эндокринология и биополитика / А.В.Олескин, И.В.Ботвиненко, Т.А. Кировская // Вестник Моск. Ун-та. Серия Биология. 1998. - №4. - С.3-10.

90. Олескин А.В. Политический потенциал современной биологии /А.В. Олескин //Вестник РАН. 1999. - №1. - С.35-41.

91. Орлова Т.И. Изучение компонентов клеточной стенки Staphylococcus aureus, устойчивого к грамицидину S / Т.И.Орлова, В.Г.Булгакова, А.Н. Полин // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т48, №1 - С. 13-18.

92. Оценка состояния общего иммунитета при хроническом тонзиллите у детей и взрослых / Н.М.Хмельницкая, Л.Л.Кличко, Е.В. Тырнова и др. // Тюменский медицинский журнал. 2000.-№2- С. 18-20.

93. Пальчун В.Т. Ангина, хронический тонзиллит, сопутствующие и сопряженные с ними заболевания (современная оценка проблемы) / В.Т. Пальчун // Терапевтический архив. 1988. — ТбО, №10 -С.56-60.

94. Пальчун В.Т. Лечебно-диагностические подходы к проблеме хронического тонзиллита / В.Т.Пальчун, Т.С.Полякова, О.Н. Романова // Вестник оториноларингологии. 2001. - №1. - С.4-8.

95. Паников Н.С. Рост и адгезия Pseudomonas fluorescens в периодической культуре: кинетический анализ действия внеклеточных антиадгезинов / Н.С.Паников, Ю.А. Николаев // Микробиология. 2002. - Т71, №5 — С.619-629.

96. Перунова Н.Б. Характеристика биологических свойств микроорганизмов в бактериально-грибковых ассоциациях кишечника. / Автореферат дисс. . канд.мед.наук. Оренбург, 2003. - 25с.

97. Писарев В.Ф. Влияние тонзилэктомии на физическое развитие юношей / В.Ф. Писарев // Вестник оториноларингологии. — 2000. -№2. — С.41-43.

98. Платонова М.М. Клиническое значение грибково-микробных ассоциаций и антибактериальная терапия при хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей / М.М.Платонова, Е.В.Середа,

99. JI.K. Катосова // Антибиотики и химиотерапия. — 1998. — Т43, №9 — С. 19-23.

100. Погорелов В.И. Изучение взаимодействия холерных вибрионов с инфузориями / В.И.Погорелов, А.Ф.Пинигин, А.С. Марамович // Журн. мик-робиол. 1995. - № 2. - С. 22-26.

101. Покровский В.И. Человек и микроорганизмы. Здоровье и болезнь. /

102. B.И. Покровский // Вестник РАМН. 2000. -№11.- С.3-6.

103. Поляк М.С. Теория и практика определения чувствительности микроорганизмов к противомикробным препаратам диско-диффузионным методом (лекция) /М.С. Поляк // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №1.- С.25-32.

104. Применение экзогенной рибонуклеазы для улучшения биологических свойств лактобацилл / А.И.Колпаков, Д.В.Юнусов, А.В. Гарусов и др. // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т43, №9. - С.5-8.

105. Пружняк О.В. Антагонистическая активность стрептококков и ее роль в сохранении экологической стабильности микробиоценоза носоглотки / О.В. Пружняк // Антибиотики и химиотерапия. 1989. — Т34, № 6—1. C.437-439.

106. Пузырь А.П. Архитектоника колоний Flavobacterium sp.56 и Flavobacte-rium sp.22 по данным просвечивающей электронной микроскопии / А.П. Пузырь, О.А. Могильная, Л.С. Тирранен // Микробиология. — 1998. Т67, №5. - С. 672 - 679.

107. Реброва Р.Н. Грибы рода Candida при бактериальных инфекциях. / Р.Н. Реброва.- М.: Медицина. 1979-123с.

108. Резидентное стафилококковое бактерионосительство в популяции человека как показатель микроэкологического мониторинга среды его обитания / О.В.Бухарин, Б.Я.Усвяцов, O.JI. Чернова и др. // Журн. мик-робиол. 1996. -№3. - С.71-74.

109. Рихванов Е.Г. Эффект внеклеточного белка, продуцируемого Bacillus sp. на термотолерантность дрожжей Debaryomyces vanriji / Е.Г.Рихванов, В.К. Войников // Прикладная биохимия и микробиология. 1995. -Т31, № 3 - С. 329-333.

110. Розенберг Г.С. Базы экологических знаний: технология создания и предварительные результаты / Розенберг Г.С., Дудин Д.П. // Известия Самарского научного центра РАН — 1999 №2 — с. 186-192.

111. Романова Ю.М. Цитокины возможные активаторы роста патогенных бактерий / Ю.М.Романова, А.Л.Гинцбург // Вестник РАМН. - 2000. -№ 1.-С. 13-17.

112. Савицкая К.И. Современные представления о роли и составе кишечной микрофлоры у здоровых взрослых людей / К.И.Савицкая, А.А.Воробьев, Е.Ф. Швецова // Вестник РАМН. 2002. - №2. - С.50-53.

113. Самсыгина Г.А. Эпидемиология инфекционно-воспалительных заболеваний и роль грибов рода Candida у новорожденных детей / Г.А. Самсыгина, Г.Н. Буслаева // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т43, №8-С. 23-27.

114. Сафронова И.Ю. Межклеточный матрикс Bacillus subtilis 271: полимерный состав и функции / И.Ю.Сафронова, И.В. Ботвинко // Микробиология. 1998. - Т67, №1. - С. 55-60.

115. Сергеева Е.Л. Диагностика и лечение алларгических респираторных микозов / Е.Л.Сергеева, А.В. Караулов // Современная микология в России: тезисы докл. 1-го съезда микологов России. М. 2002- с.374.

116. Сидоренко С.В. Бета-лактамные антибиотики для перорального применения в лечении инфекций дыхательных путей / С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 2001. - Т46, № 7. - С. 27-34.

117. Сидоренко С.В. Есть ли будущее у антибактериальной терапии / С.В. Сидоренко //Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т44, №1 - С. 3-5.

118. Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности /С.В. Сидоренко // Антибиотики и химиотерапия. 1999. -Т 44, №12 - С. 19-22.

119. Славский А.Н. Влияние тонзилогенной интоксикации на нарушение менструальной функции у женщин детородного возраста / А.Н. Славский, Ю.М. Овчинников, Н.М. Побединский // Акушерство и гинекология. 1999. - №2. - С. 23.

120. Смирнов В.В. Действие микробов-антагонистов на аутофлору кожи человека / В.В.Смирнов, С.Р.Резник, С.И. Сытник // Микробиологический журнал. 1987. - Т49, №5 - С. 42-47.

121. Смирнов И.В. Возбудители бактериальных инфекций человека / И.В. Смирнов // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Т2, №2 - С.4-12.

122. Солдатов И.Б. Руководство по оториноларингологии / И.Б.Солдатов. -М., «Медицина» 1994. 607с.

123. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / М.О.Биргер. М. «Медицина» 1982. - 462с.

124. Стимулирующее действие Bacillus sp. на рост дрожжей Debaryomyces vanriji / Е.Г. Рихванов, Д.Ю. Созинов, Н.Н. Варакина, В.К. Войников //Микробиология. 1998. - Т67, №5. - С.643 - 648.

125. Стимулирующее действие экзогенной РНКазы на эубиотические штаммы лактобацилл, бифидобактерий и Escherichia coli / А.И.Колпаков, Ф.Г.Куприянова-Ашина, В.М.Бондаренко, С.Ю.Егоров // Журн.микробиол. 1996. - №4. - С. 14-18.

126. Страчунский JI.C. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии / JI.С.Страчунский, Е.И.Каманин, А.А. Тарасов //Consilium medicum. -2001.-ТЗ, №8 — С.352-351

127. Структурно-функциональные изменения в бактериальных и модельных мембранах под действием фенольных липидов / А.С.Капрельянц, М.К.Сулейменов, А.Д. Сорокина и др. // Биология мембраны. 1987. — Т4, Вып.З - С.254-261.

128. Сытник С.И. Антагонистическое действие коринебактерий и бацилл кожного экотипа на стафилококки / С.И. Сытник // Микробиологический журнал. 1989. - Т51, №1 - С.82 - 86.

129. Сытник С.И. Микрококки в кожном биоценозе молочных желез. Экологическая характеристика сообщества / С.И. Сытник // Журн.микробиол.- 1990. №9. - С.27 -31.

130. Сытник С.И. Популяционные характеристики и биологические свойства микрококков, населяющих кожу молочных желез / Сытник С.И. // Журн.микробиол. 1988. - №6. - С.16-20.

131. Тарасов Д.И. Частота и структура хронических заболеваний уха, горла и носа среди населения и их динамика / Д.И.Тарасов, А.Б. Морозов // Вестник оториноларингологии. — 1991. №2. - С. 12-14.

132. Тетерин Ф.Н. К диагностике безангинных форм хронического тонзиллита / Ф.Н. Тетерин, Г.А. Щевичкин, В.А. Горбунов // Военно-медицинский журнал. -1983. -№9. С.54-55.

133. Тец В.В. Контакты между клетками в бактериальных колониях / В.В.Тец, О.В. Рыбченко // Журн.микробиол. 1991. - №2. - С.7-13.

134. Тирранен JI.C. Роль летучих метаболитов в межмикробном взаимодействии / JI.C. Тиранен . Новосибирск, 1989. -290с.

135. Титова А.В. Изучение антибактериального действия низкомолекулярного поликатионного пептида варнерина на антибиотикорезистентные штаммы S. epidermidis. Автореф. дис. . канд.мед.наук. Пермь, 2002. -22с.

136. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю.Урбах. М: Медицина - 1975. — 295с.

137. Усвяцов Б.Я. Бактериоцины стрептококков. Автореф. дис. канд.мед.наук . Оренбург, 1967. - 14с.

138. Усвяцов Б.Я. Лизоцимная и антилизоцимная активность патогенных кокков. Автореф. дис. . докт.мед.наук. Оренбург, 1986. - 40с.

139. Усвяцов Б.Я. Роль факторов персистенции в формировании микробного биоценоза слизистой носа у стафилококковых бактерионосителей / Б.Я.Усвяцов, Л.И. Паршута // Журн.микробиол 1998. - №1. - С. 17.

140. Участие микробных алкилоксибензолов в регуляции автолитической деструкции дрожжевых клеток / Т.А.Карпекина, И.Ю.Степаненко, Е.И. Крылов и др. // Микробиология. 2002. - Т71, №5 - С.611-619.

141. Фадеев С.Б. Видовой состав и персистентные характеристики возбудителей хирургической инфекции мягких тканей. Автореферат дисс. . канд.мед.наук. Оренбург, 1998.-24с.

142. Фомина-Косолапова В.П. О диагностике хронического тонзиллита / В.П.Фомина-Косолапова, В.А. Малышев // Военно-медицинский журнал. 1977. - №2. - С.69-71.

143. Функции аутоиндукторов анабиоза микроорганизмов при создании метаболического блока в клетке / М.М.Беспалов, А.И.Колпаков, Н.Г. Лойко и др. // Микробиология. 2000. - Т69, №2 - -С.217-224.

144. Хмель И.А. Микроцины пептидные антибиотики энтеробактерий: генетический контроль синтеза, структура, механизм действия / И.А. Хмель // Генетика. - 1999. - Т35, №1 С.5-16.

145. Хохолявина P.M. Этиология возбудителей гнойно-септических заболеваний и их антибиотикорезистентность / Р.М.Хохолявина, В.В.Мефодьев, Л.Б. Козлов // Научный вестник ТМА. 2000. - №1. - С. 79-82.

146. Хыдыров Б.Х. Биологическая характеристика S.aureus, выделенных от больных хроническим тонзиллитом / Б.Х.Хыдыров, Н.Н. Непесова // Здравоохранение Туркменистана. 1983. - №2. - С. 19-22.

147. Шевченко Ю.Л. Микроорганизмы и человек. Некоторые особенности взаимосуществования на современном этапе / Ю.Л.Шевченко, Г.Г. Онищенко // Журн.микробиол. 2001.- №2. - С.94-104.

148. Шестаков С.В. Геномика патогенных бактерий / С.В. Шестаков // Вестник РАМН. 2001. - №10. - С. 18-25.

149. Шестаков С.В. Клинико-лабораторные особенности течения локализованной формы дифтерии ротоглотки на фоне хронического тонзиллита / В.П.Шпотин, А.И. Проскурин // Вестник оториноларингологии. — 2001. №2.-С. 28-32.

150. Электронно-микроскопическое исследование развития бактерий в колониях. Морфология колоний бактерий / И.Б.Павлова, А.В .Куликовский, И.В. Ботвинко и др. // Журн. микробиол. —1990. -№12.-С.15-20.

151. A simple method to detect bacteriolytic enzymes product by Enterobacteri-aceae / G.Branca, C.Galasso, G. Gomaglia et al. // Microbios 1996. - V86, №349 — P.205-212.

152. Adherence of Streptococcus pneumoniae to respiratory epithelial cells is inhibited by sialylated oligosaccharides / R.Barthelson, A.Mobasseri, D.Zopf, P.Simon // Infection and immunity. 1998. - V66, №4. - P. 1439-1444.

153. Bacteriology of necrotizing fascitis: a rewiew of 58 cases / L.F.Ou, F.L.Yeh, R.H.Fang, K.W. Yu // Chund Hua - I - Hsueh - Nsa - Chin - Taibei. -1993. - №51(4). — P.271-275.

154. Baquero F. The microcins / F.Baquero, F.Moreno // Microbiology Letters. — 1984.-№23.-P. 117-124.

155. Bergogne-Berezin E. Microbiology of acute paediatric infections / E.Bergogne-Berezin // Research and Clinical Forums. 1990. - VI2, №3 -P.9-19.

156. Buchman G.W. Structure, expression and evolution of a gene encoding the precursor of nisin, a small protein antibiotic / G.W.Buchman, S Banerjee, J.N. Hansen// J. Biol.Chem. 1988. - V263 - P. 16260-16266.

157. Coagulase-negative staphylococci isolated from two case of toxic shock suidrome lack superantigenic activity, but induce cytokine production / G. Lina, A.Flee, J.Tnienne et al. // FEMS Immunol, and Med.Microdiol. -1996.- V13,№l-P.81-86.

158. Davidson P.M. Antimicrobial substance / P.M. Davidson // Microbiol. Ecol. Healph. dis. 1992. - V5. №6.- P.3-4.

159. Drlica R. Histon-like proteins of bacteria / R.Drlica, J.Rouviere-Yaniv // Microbiol. Rev. 1987. -V 51. - P. 301-319.

160. Early events after intra-abdominal infection with Bacteroides fragilis and Escherichia coli / W.RVerweij, F.Namavar, W.F.Schouten, D.M. Maclaren //J.Med.Microbiol. 1991. - V35, №1. - P. 18-22.

161. Farley V.V. Grop В streptococcal infection in older patients. Spectrum of desease and management strategies / V.V. Farley // Drugs Aging. — 1995. — №6(4). — P.293-300.

162. Fletcher M. Bacterial attachments in aquatic environments: a diversity of surfaces and adhesion srtreques / M. Fletcher // Bacterial adhesion (molecular and ecological diversity). New-York: Wiles- Liss. 1996. P. 1-24.

163. Galmiche A. Toxines bacteriennes. Facterus de virulence et outiles de biolo-gie cellulaire / A.Galmiche, P.Boquet // Med. Science. 2001. - V17, №6-7 -P. 691-700.

164. Ghaffar F. Dinamics of nasopharyngeal cjljnjzation by Streptococcus pneumoniae / F.Ghaffar, I.Friedland, G.McCracken // Pediatr.Infection Dis.J. -1999. — V18, №7 — P.638-646.

165. Gonzalis-Pastor J.E. The smallest known gene / J.E.Gonzalis-Pastor, J.L.San millan, F. Moreno // Nature. 1994. - V369. - P.281.

166. Hartman G. Quorum sensing: Potential means of treating gram-negative infection? / G.Hartman, R. Wise // Lancet. 1998. - V351, №9106 - P.848-849.

167. Holm S. Recurreence of streptococcal tonsillitis after penicillin treatment / S.Holm, E. Grahn // Research and Clinical Forums. 1990. - V12, №3 -P.37-48.

168. Jack R.W. Dacteriocins of gram-positive bacteria / R.WJack, J.R.Tagg, B.Ray // Microbiol. Reweus. 1995. -V58. - P. 171-200.

169. James R. Bacteriocins, microcins and lantibiotics / R.James, C.Lazdunski, F.Pattus Sprinter-Verlag. New-York, 1992. 500p.

170. Jung G. Nisin and novel lantibiotics / G.Jung, H.G.Sahl, Escom Publishers, Leiden, The Netherlands, 1991. 256p.

171. Kell D.G. Pheromones, social behaviour and the functions of secondary metabolism in bacteria / D.G.Kell, A.S.Kaprelyants, A.Grafen // Tree. 1995. -№10. — P.24

172. Kolter R. Genetics of ribosomally synthesized peptide antibiotics / R.Kolter, F. Moreno // Annu.Rev. Microbiol. 1992. - V46 - P.141-146.

173. M protein of the group A Streptococcus binds to the seventh short consensus repeat of human complement factor H / T.Blackmore, V.Fischetti, T.Saldon et al. // Infection and immunity. 1998. - V66, №4. - P. 1427-1431.

174. Marcotte H. Oral microbial ecology and the role of salivary immunoglobulin ; A / H.Marcotte, M.C. Lavoie // Microbiology and molecular biology reviews. 1998. - V62, № l.-P. 71-109.

175. Marsh P.D. Dental plaque as a biofilm / P.D.Marsh, D.J. Branshaw // Journal industrial microbiology. 1995. - №15. — P. 169-175.

176. Marugg J.D. Bacteriocin, their role in developing natural products / J.D. Mai-ugg // Food biotechnology. 1991. - №3. - P.305-312.

177. Microcin plasmids: a group of extrachromosomal elements coding for low-molecular-weight antibiotics in Escherichia coli / F.Baquero, D.Bounchaud, M.C.Martiner-Perez, C. Fernandes // J. Bacteriology. 1978. - V135. - P. 342-347.

178. Murase Т. Molecular typing of Streptococcus pyogenes / T.Murase, R.Suzuki, S.Yamai // Nippon Saikingaki Zasshi. 1999. - V54, №3 -P.617-629.

179. Naidu A.S. Identification of a human lactoferrin-binding protein in S.aureus / A.S. Naidu // Med.Microbiol. 1992.- V36. - P. 177-183.

180. Parrot M. Preliminary characterization of four bacteriocins from Streptococcus mutans / M.Parrot, P.W.Caufield, M.C. Lavoie // Canada Journal Microbiol. 1990. - V36, №2. - P. 123-130.

181. Ring A. Host cell invasion by Streptococcus pneumoniae / A.Ring, E.Tuomanen // Subcell Biochem. 2000. - V33. - P. 125-135.

182. Sahl H.G. Staphylococcin 1580 in identical to the lantibiotic epidermin: implication for nature of bacteriocins from gram-positive bacteria / H.G. Sahl // Appl. Enveron Microbiol. 1994. -V60, №2. -P.752-755.

183. Visca P. Interaction of lactoferrin with E.coli cells and correlation with antibacterial activity / P.Visca // Med. Microbiol. Immunol. — 1990. VI79. -P.323-333.