Микробиоценоз дыхательной системы и межмикробные взаимодействия при гриппе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, доктор медицинских наук Паньков, Александр Сергеевич

• Паньков, Александр Сергеевич
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Паньков, Александр Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Состояние микрофлоры верхних дыхательных путей при гриппе и механизмы взаимодействия микросимбионтов при вирусобактериальных

инфекциях (обзор литературы)

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Общая характеристика и методы обследования больных гриппом

2.2. Изучение бактериальной микрофлоры

2.2.1. Выделение и характеристика бактериальной микрофлоры

2.2.2. Методы изучения факторов патогенности и персистенции, чувствительности к антибиотикам

2.2.3. Методика изучения факторов патогенности и персистенции в условиях межбактериальных взаимодействий

2.3. Методика изучения модификации свойств микроорганизмов в вирусо-бактериальных ассоциациях

2.4. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Состояние микрофлоры верхних дыхательных путей у больных сезонным гриппом в острый период заболевания (таксономия, распространенность, биологические свойства)

3.1. Состояние микрофлоры носа в норме и при гриппе

3.2. Состояние микрофлоры миндалин в норме и при гриппе

3.3. Характеристика факторов патогенности микрофлоры в изучаемых биотопах

3.4. Антибиотикорезистентность микроорганизмов, выделенных со слизистых оболочек верхних дыхательных путей больных сезонным гриппом

и здоровых людей

Глава 4. Особенности микрофлоры верхних дыхательных путей у людей больных гриппом АЮренбург/4/2009 (НШ1)у

У

4.1. Состояние микрофлоры при гриппе АЮренбург/4/2009 (HlNl)v

4.2.Характеристика факторов патогенности микроорганизмов при гриппе А/Оренбург/4/2009 (HlNl)v

4.3. Антибиотикорезистентность микроорганизмов, выделенных со слизистых оболочек верхних дыхательных путей больных гриппом

А/Оренбург/4/2009 (HlNl)v

Глава 5. Состояние микрофлоры верхних дыхательных путей при бактериальных осложнениях гриппа

5.1. Состояние микрофлоры носа при гриппе с бактериальными осложнения и без бактериальных осложнений

5.2. Состояние микрофлоры миндалин при гриппе с бактериальными осложнения и без бактериальных осложнений

5.3. Характеристика факторов патогенности у микроорганизмов, выделенных от больных гриппом с бактериальными осложнениями и без бактериальных осложнений

5.4. Антибиотикорезистентность микроорганизмов, выделенных со слизистых оболочек верхних дыхательных путей больных гриппом с осложнениями и без осложнений

5.5. Сравнительная характеристика микрофлоры верхних дыхательных путей у больных гриппом, осложненным бронхитом и пневмонией.. 125 Глава 6. Микросимбиоценоз верхних дыхательных путей больных гриппом

6.1 Характеристика бактериальных ассоциаций в микросимбиоцено-зе верхних дыхательных путей больных гриппом

6.2. Общность и сопряженность связей бактериальных ассоциациий в микросимбиоценозе верхних дыхательных путей больных гриппом

7.1. Модификация факторов патогенности и персистенции микроорганизмов в условиях бактериальной ассоциации

7.2. Модификация факторов патогенности и персистенции микроорганизмов на примере информативных пар-ассоциантов микросимбиоценозов

верхних дыхательных путей больных гриппом и здоровых людей

Глава 8. Модификация свойств вируса гриппа и Staphylococcus aureus в условиях ассоциации

8.1. Модификация свойств S. aureus в условиях ассоциации с вирусом гриппа

8.2. Модификация свойств вируса гриппа в условиях ассоциации с

S. aureus

Глава 9. Прогнозирование бактериальных осложнений при гриппе с учётом

вирусо-бактериальных взаимодействий

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Микробиоценоз дыхательной системы и межмикробные взаимодействия при гриппе»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема гриппа - одна из актуальных научных проблем последнего столетия. Многоликость и непредсказуемость этой инфекции связана с множеством подтипов основного возбудителя - вируса гриппа А и его чрезвычайной изменчивостью (Киселев О.И. Цыбалова JI.M.,2005). Трудности в борьбе с гриппозной инфекцией обусловлены многими факторами, прежде всего неполной картиной патогенеза и выраженными микробиологическими нарушениями на слизистых оболочках верхних дыхательных путей, которые ухудшают развитие заболевания и приводят к возникновению бактериальных осложнений (Whitley R.J. et al., 2006).

Роль микрофлоры дыхательных путей в развитии бактериальных осложнений очевидна, хотя и не совсем ясна. Изучению микробной экологии дыхательных путей в последние годы уделяли достаточно большое внимание (Сологуб Т.В., Ледванов М.Ю., Малый В.П. и соавт., 2009). К сожалению, в большинстве публикаций нет четких указаний, какие отделы дыхательного тракта подвергались исследованию (Ермолина Г.Б., 2003). Немногочисленные публикации последних лет описывают состояние микробиоценоза верхних дыхательных путей при острых и хронических бактериальных процессах, а изменения микрофлоры респираторного тракта при гриппе подробно не рассматривалось (Миронов А.Ю. и соавт., 2000; Вавилова В.П. и соавт., 2002).

Формирование инфекционного процесса зависит не только от взаимо»

действия возбудителя заболевания с макроорганизмом, но и от особенностей симбиоза бактерий и вирусов, обитающих в нем (Medzhitov R., Janeway С., 2000). Большинство исследователей считают, что вирусо-бактериальные инфекции протекают значительно тяжелее, чем вирусные или бактериальные (Adam Н., 2007).

Частое сочетанное течение вирусных и бактериальных инфекций создает большие трудности в оценке роли микробных ассоциаций при инфекционном процессе. При гриппе эта проблема стоит остро, так как основную

группу осложнений составляют бактериальные инфекции (МсCullers J.А., 2003). Малоизученными остаются межбактериальные и особенно вирусо-бактериальные взаимодействия, открывающие одну из сторон возникновения бактериальных осложнений при гриппе.

В литературе нет единого представления о механизмах влияния бактерий на вирусы и вирусов на бактерии. Есть лишь единичные работы, которые касаются выделения ассоциаций вирусов и бактерий из того или иного биотопа (Набока Ю.Л., 2006, Колобухина Л.В., 2001).

В связи с этим особое значение приобретает изучение межмикробных взаимодействий при гриппе, которое позволит раскрыть определенные звенья механизма развития бактериальных осложнений и разработать методы их прогнозирования.

Указанный комплекс нерешенных проблем определяет актуальность проведенных исследований.

Цель работы: изучить изменения микрофлоры дыхательных путей при гриппе с учетом межмикробных взаимодействий для прогнозирования течения заболевания и развития бактериальных осложнений.

Задачи исследования:

1. Оценить количественные и качественные изменения бактериальной микрофлоры верхних дыхательных путей при гриппе.

2. Выявить особенности межбактериальных взаимодействий в условиях ассоциаций микробиоценоза верхних дыхательных путей при гриппе.

3. Изучить особенности вирусо-бактериальных взаимодействий в условиях ассоциации.

4. Определить роль межмикробных взаимодействий в патогенезе бактериальных осложнений при гриппе.

5. Разработать способ прогнозирования бактериальных осложнений с учетом особенностей межмикробных взаимодействий в биоценозе верхних дыхательных путей.

Научная новизна. Проведено комплексное изучение микросимбиоце-ноза верхних дыхательных путей с учетом экспрессии факторов патогенно-сти и персистенции. Выявлен высокий патогенный и персистентный потенциал микроорганизмов, выделенных со слизистых оболочек верхних дыхательных путей больных гриппом.

Выявлено, что микросимбиоценоз верхних дыхательных путей при гриппе характеризуется более сложной популяционной структурой и менее сопряженными связями в ассоциациях, чем микросимбиоценоз верхних дыхательных путей здоровых людей.

Показаны различия в таксономическом составе и экспрессии факторов патогенности микрофлоры верхних дыхательных путей при гриппе А/Оренбург/4/2009 (HlNl)v и сезонном гриппе.

Анализ результатов исследования микросимбиоценоза верхних дыхательных путей выявил особенности межбактериальных взаимодействий при гриппе. Микроорганизмы, выделенные со слизистых оболочек верхних дыхательных путей от больных гриппом реже образовывали ассоциации, чем микроорганизмы, выделенные из биоценоза верхних дыхательных путей здоровых людей. У больных с бактериальными осложнениями микроорганизмы верхних дыхательных путей чаще формировали ассоциации, чем микрофлора верхних дыхательных путей при гриппе без осложнений. Выявлена модификация свойств выделенных микроорганизмов в условиях бактериальной ассоциации. Показано, что в ассоциации микроорганизмы верхних дыхательных путей у больных гриппом активно влияют друг на друга, стимулируя факторы патогенности и персистенции.

Получены новые знания по микросимбиоценозу верхних дыхательных путей при гриппе с учетом изменения свойств симбионтов в условиях виру-со-бактериальных ассоциаций. Обнаружено взаимное влияние вируса гриппа В и Staphylococcus aureus в вирусо-бактериальной ассоциации на культуре клеток MDCK. Установлено повышение факторов патогенности как S. aureus, так и вируса гриппа в условиях вирусо-бактериальной ассоцияции.

Проведенные исследования позволили подобрать методический ключ к изучению модификации свойств бактерий и вирусов на модели вирусо-бактериальной ассоциации и рассматривать патогенез гриппа, учитывая роль симбиоза вирусов и бактерий в реализации механизмов постгриппозных ос-

4

ложнений.

Разработан способ прогнозирования бактериального осложнения после гриппа (Патент РФ № 2452960).

Практическая значимость работы

Впервые с микробиологических позиций расширено представление о течении гриппа и механизме развития бактериальных осложнений после гриппа.

Получен патент РФ на изобретение № 2452960 «Способ прогнозирования развития бактериального осложнения стафилококковой этиологии после гриппа».

Практическая ценность работы заключается в обосновании целесообразности использования полученных данных о микросимбиоценозе верхних дыхательных путей с учетом особенностей межмикробных взаимодействий при гриппе для прогнозирования бактериальных осложнений, что позволит уменьшить их количество и длительность течения заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику

По результатам исследования разработано информационно-методическое письмо «Прогнозирование бактериальных осложнений стафилококковой этиологии при гриппе» (Министерство здравоохранения Оренбургской области, 4.07.2011), которое распространено по территории Оренбургской области. Предложенные в нем практические рекомендации используются в работе врачей МБУЗ «ГКИБ» г. Оренбурга (акт внедрения от 20.08.2012 г.) и вирусологической лаборатории ФБУЗ "Центр гигиены и эпидемиологии в Оренбургской области" (акт внедрения от 20.08.2012 г.).

Результаты работы включены в программу обучения студентов Оренбургской государственной медицинской академии на кафедрах микробиоло-

гии и эпидемиологии и инфекционных болезней (акты внедрения от 27.08.2012 г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Для гриппозной инфекции в остром периоде заболевания характерны значительные нарушения микросимбиоценоза верхних дыхательных путей, которые проявляются изменением таксономического состава микрофлоры, повышением уровня экспрессии факторов патогенности и персистенции.

2. Вирусо-бактериальные взаимоотношения при гриппе in vitro и in vivo характеризуются взаимным усилением факторов патогенности и персистенции ассоциантов, что способствует дисбиозу верхних дыхательных путей с преобладанием патогенной флоры и развитию бактериальных осложнений.

3. Усиление экспрессии факторов патогенности вируса гриппа и стафилококка в ассоциации является важным звеном патогенеза заболевания и может быть использовано для прогнозирования его течения.

Апробация работы. Основные материалы диссертационного исследования доложены на: шестой Российской научной конференции «Персистен-ция микроорганизмов», (Оренбург, 23-24 сентября 2009 г.), Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011), V Международной Пироговской научной медицинской конференции (Москва, 2010 г.), УШ межрегиональной научно-практической конференции эпидемиологов, микробиологов, инфекционистов и паразитологов (Оренбург, 2010), в комиссии по внедрению новых достижений в практику здравоохранения при министерстве здравоохранения Оренбургской области (Оренбург, 2011 г.), УШ mezinárodni vedecko - praktická conference «Dny védy - 2012» (Praha, - 2012).

Публикации

Основные результаты диссертации опубликованы в 22 печатных работах, из которых 11 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, а также 1 патент РФ на изобретение и 1 информа-

ционно-методическое письмо.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 241 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 56 рисунками. Библиографический указатель содержит 150 отечественных и 174 зарубежных источников.

Связь работы с научными программами. Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательной учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации согласно плана НИР (№ государственной регистрации темы 0120.0 809351).

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Паньков, Александр Сергеевич

Выводы

1. Микрофлора верхних дыхательных путей при сезонном гриппе характеризовалась большей частотой встречаемости S. aureus, S. pyogenes и меньшим показателем микробной обсемененности S. epidermidis по сравнению с микрофлорой верхних дыхательных путей здоровых людей. Эти различия наблюдались как в микрофлоре носа, так и миндалин.

2. У больных сезонным гриппом с бактериальными осложнениями на слизистых оболочках верхних дыхательных путей выявлены высокая частота встречаемости и повешенный показатель микробной обсемененности S. aureus, S. pyogenes и A. viridans по сравнению с микрофлорой верхних дыхательных путей больных гриппом без осложнений.

3. Микрофлора верхних дыхательных путей больных сезонным гриппом, по сравнению с микрофлорой верхних дыхательных путей здоровых людей, характеризовалась высокой распространенностью гемолитической активности (51,1 ± 2,1 % против 43,9 ± 2,6 %; р<0,05) и антилизоцимной активности (65,4 ± 4,1 % против 32,8 ± 2,3 %; р<0,05).

4. Микрофлора верхних дыхательных путей при гриппе АЮренбург/4/2009 (HlNl)v представлена преимущественно стрептококками, с преобладанием S. mitis, S. bovis, S. agalactiae, S. anginosus. Из стафилококков выделялся S. aureus, но в 6 раз реже, чем при сезонном гриппе. Отмечено преобладание экспрессии факторов патогенности у S. pyogenes и S. agalactiae по сравнению с сезонным гриппом: гемолитической и антилизо-цимной активностей. Различий в распространенности лецитовителлазной и ли-зоцимной активностей в сравниваемых группах отмечено не было.

5. В микросимбиоценозе верхних дыхательных путей при гриппе выявлены взаимодействия в ассоциациях S. aureus, S. pyogenes и других условно-патогенных микроорганизмов. У здоровых людей микрофлора верхних дыхательных путей представлена ассоциациями условно-патогенных микроорганизмов в которых S. aureus и S. pyogenes не встречались.

6. Микроорганизмы в ассоциациях при гриппе усиливали гемолитическую и антилизоцимную активность симбионтов, что способствовало развитию бактериальных осложнений.

7. Разработана модель вирусо-бактериальной ассоциации на культутре клеток MDCK для оценки модификации факторов патогенности симбионтов. В культуре клеток MDCK выявлено усиление роста, экспрессии ГА и АЛА у S. aureus в присутствии вируса гриппа. Выявленная закономерность изменения гемолитической и антилизоцимной активности у S. aureus после соинку-бипования с bhovcom гоиппа позволяет поогнозиоовать бактеоиальное ослож

1" J. «/ X X А X нение гриппа.

8. В вирусо-бактериальной ассоциации под действием S.aureus наблюдалось усиление гемагглютинирующей способности и цитопатического действия вируса гриппа. В присутствии S. aureus потенцировалась жизнеспособность вируса гриппа, что проявлялось более ранней регистрацией циклов амплификации вирусной РНК в ПНР при режиме реального времени. Вирусо

Заключение

Грипп, является самым массовым заболеванием на нашей планете. Существуют большие трудности в ликвидации гриппа. Рассматривая разные стороны решения этой проблемы, на наш взгляд необходимо обращать внимание на микросимбиоценоз дыхательных путей, так как вирус гриппа, обладая тропностью к данному биотопу, способствует изменению стабильности нормальной микрофлоры, потенцируя патогенную микрофлору, что в конечном итоге приводит к утяжелению патологического процесса с формированием бактериальных осложнений. При гриппе эта проблема стоит остро, так как основную группу осложнений составляют бактериальные инфекции (Олуакпеу 1.М., 1996, М1гауШ1ез М. е1 а1., 1999). Большинство исследователей считают, что вирусо-бактериальные инфекции протекают значительно тяжелее, чем вирусные или бактериальные (М1гауШ1ез М. е1 а1., 1999). Малоизученными остаются межбактериальные и особенно вирусо-бактериальные взаимодействия, открывающие одну из сторон патогенетического обоснования возникновения бактериальных осложнений при гриппе. В литературе нет единого представления о механизмах влияния бактерий на вирусы и вирусов на бактерии. Есть лишь единичные работы, которые касаются выделения ассоциаций вирусов и бактерий из того или иного биотопа (Набока Ю.Л., 2006, Колобухина Л.В., 2001).

В связи с этим особое значение приобретает изучение межмикробных в взаимодействий при гриппе, которое позволит раскрыть определенные звенья механизма развития бактериальных осложнений и разработать методы их прогнозирования.

Все вышеизложенное позволило сформулировать цель настоящей работы: изучить изменения микрофлоры дыхательных путей при гриппе с учетом межмикробных взаимодействий для прогнозирования течения заболевания и развития бактериальных осложнений.

Для достижения этой цели был поставлен и решен ряд задач:

Оценены количественные и качественные изменения бактериальной микрофлоры дыхательной системы при гриппе. Выявлены особенности межбактериальных взаимодействий в условиях ассоциации. Выявлены особенности вирусо-бактериальных взаимодействий в условиях ассоциации. Определена роль межмикробных взаимодействий в патогенезе бактериальных осложнений при гриппе. Разработан способ прогнозирования бактериальных осложнений с учетом особенностей межмикробных взаимодействий в биоценозе верхних дыхательных путей.

В ходе проведенного исследования было изучено 653 штаммов микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки носа и слизистой оболочки миндалин, из которых 530 микроорганизмов выделено от больных гриппом, а 123 - от здоровых людей. В результате проведенного исследования на основании особенностей таксономического состава микрофлоры верхних дыхательных путей больных сезонным гриппом выявлены различия микробиоценозов носа и миндалин у больных и здоровых людей по частоте выделения и показателю микробной обсемененности таксонов.

Микробиоценоз верхних дыхательных путей отличался у больных гриппом и здоровых людей. Так микрофлора носа здоровых людей представлена коагулазоотрицательными стафилококками (КОС), такими как: S. epidermi-dis (12,8±3,5 %), S. hominis (4,3±2,0 %), S. saprophytics (6,4±2,5 %), S. gallin arum (4,2±2,0 %). Микрофлора миндалин здоровых гриппом людей представлена как коагулазоотрицательными стафилококками (КОС): S. epi-dermidis (7,9±3,1 %), S. hominis (4,0±2,2 %), так и другой условно-патогенной микрофлорой - стрептококками: S. salivarius (10,5±3,5 %), S. oralis (9,2±3,3 %) и Micrococcus spp (7,9±3,1 %). У больных гриппом микрофлора носа представлена, в основном, S. aureus (31,1±3,9 %), остальные микроорганизмы выделялись реже. Микрофлора миндалин представлена преимущественно S. aureus (27,7±2,5 %) и A. viridans (15,8±1,8 %), реже встречались S. epidermidis, (0,3±0,3 % против 7,9±3,1%) (р<0,01), S. hominis (1,0±0,5 % против 4,0±2,2 %) (p<0,05), Micrococcus spp. (1,0±0,5 % против 7,9±3,1%) (p<0,01), S. salivarius (2,2±0,8 % против 10,5±3,5) (p<0,01), S. oralis (1,3±0,6 % против 9,2±3,3). Полученные результаты по видовому составу микроорганизмов, выделенных со слизистой оболочки верхних дыхательных путей больных гриппом соответствуют данным литературы (Гагаринова В.М. и соавт., 2001; Орлова С.Н. и соавт., 2002). Микрофлора верхних дыхательных путей больных гриппом, по сравнению со здоровыми, характеризовалась более выраженной экспрессией гемолитической активности (51,1±2,1 % против 43,9±2,6 %, при р<0,05), и антилизоцимной активности (65,4±4,1 % против 32,8±2,3 %, при р<0,05). Так экспрессия ГА у стафилококков, выделенных от больных гриппом, была в 1,4 раза выше, чем у стафилококков, выделенных от здоровых людей (21,9±2,7% против 30,8±3,5 %, при р<0,05), а экспрессия АЛА в 36 раз выше - 0,8±0,8 % против 28,6±3,9 %, при р<0,01). S. aureus, выделенный от больных гриппом, по сравнению с S. aureus, выделенным от здоровых людей - бактерионосителей, обладал высокой экспрессией биологических свойств: гемолитическая и лецитовителлазная активности были в 6 раз (на 16,2 %) выше (19,5±3,4 % против 3,3±1,5 %, при р<0,01 и 9,8±2,6 % против 1,6±1,1 %, при р<0,05 соответственно), а антили-зоцимная активность на 17,3 % выше (17,3±3,3 % против 0 %). Коагулазоот-рицательные стафилококки, выделенные от больных гриппом, обладали экспрессией АЛА, по сравнению с КОС, выделенными от здоровых людей (9,0±2,5 % против 0 %).

При гриппе выявлена высокая резистентность микроорганизмов к антибиотикам. Отмечена высокая устойчивость к пенициллинам и макролидам, а также цефалоспоринам первого поколения. Поэтому данные антибиотики не рекомендуется применять для лечения бактериальных осложнений гриппа. При этом следует сказать, что сохраняется высокая чувствительность всех исследованных микроорганизмов к препаратам резерва, а именно: цефалоспоринам Ш поколения (цефтриаксон), карбопенемам (меропенем) и ципрофлоксацину.

На следующем этапе работы проведено сравнительное изучение микрофлоры верхних дыхательных путей у больных с бактериальными осложнениями гриппа и без бактериальных осложнений. Представленные данные показывают, что микрофлора верхних дыхательных путей больных гриппом с бактериальными осложнениями характеризовалась высокими показателями частоты выделения и ПМО, прежде всего S. aureus и S. pyogenes, а также A. viri-dans. Отмечены выраженная интенсивность экспрессии факторов патогенно-сти микроорганизмов данного биоценоза, а также высокие показатели анти-биотикорезистентности. Все это обусловливает тяжелое течение гриппа при наличии бактериальных осложнений и требует более тщательного подбора антибактериальных средств для их устранения.

В связи с возникновением пандемии гриппа A/California/04/2009 (H1N1)sw1-b2009 г., изучение микрофлоры верхних дыхательных путей при этом заболевании является актуальным, данные литературы по этому вопросу немногочисленны. Целью данного этапа работы явилось изучение микробиоценоза верхних дыхательных путей у больных гриппом А/Оренбург/4/2009 (HlNl)v с определением биологичеких свойств микроорганизмов. Выявлено, что микрофлора верхних дыхательных путей при гриппе АЮренбург/4/2009 (HlNl)v представлена преимущественно стрептококками, причем на слизистой носа, в основном высевались штаммы S. pyogenes, S. bovis, S. agalac-tiae, а на слизистой миндалин - S. mitis. Также чаще, чем при сезонном гриппе, выделялись энтерококки, из стафилококков - S. aureus.

Отмечено преобладание экспрессии факторов патогенности у S. pyogenes и S. agalactiae, таких как гемолитическая и антилизоцимная активности. Штаммы S. aureus, выделенные от больных гриппом АЮренбург/4/2009 (HlNl)v, по сравнению с сезонным гриппом, реже характеризовались патогенными свойствами и, вероятно, не мели значения в возникновении осложнений. Отмечена более высокая чувствительность выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам. У половины микроорганизмов выявлена резистентность к пенициллину и эритромицину.

Анализ микрофлоры, с оценкой микроорганизмов отдельно друг от друга не дает полной картины микробиоценоза того или иного биотопа, так как микроорганизмы находятся в тесном взаимодействии друг с другом, формируя ассоциации. Целью следующего этапа исследования явилось изучение микро-симбиоценоза верхних дыхательных путей при гриппе с учетом особенностей формирования и функционирования бактериальных ассоциаций. На данном этапе работы были использованы методы кластерного анализа микрофлоры, а также использовался коэффициент Жаккара, являющийся наиболее достоверным показателем экологического сходства различных видов микроорганизмов. Было выявлено, что микросимбиоценоз верхних дыхательных путей при гриппе характеризовался более сложной структурой и низко сопряженными связями в ассоциациях. Выявлено четыре кластера первого порядка (С 1), в которые входят условно-патогенные микроорганизмы как рода Staphylococcus, так и других таксонов: Klebsiella, Morganella, Streptococcus. У здоровых людей выявлен один кластер первого порядка, представленный коагулазоотрицатель-ными стафилококками. Кластерный анализ микросимбиоценозов миндалин у больных гриппом дает возможность прогнозировать формирование разного типа ассоциаций микроорганизмов по степени сложности. Многие ассоциации микроорганизмов обладали сопряженными связями. Наибольшая сопряженность формировалась у симбионтов, выделенных от здоровых людей со слизистой миндалин. При гриппе микросимбиоценоз миндалин представлен менее стабильными ассоциациями с умеренными сопряженными связями. В условиях ассоциации микроорганизмы биоценоза верхних дыхательных путей у больных гриппом активно влияли друг на друга, стимулируя экспрессию, как факторов патогенности, так и факторов персистенции. В результате такого взаимодействия один или оба ассоцианта приобретали качество этиологического фактора, что приводило к утяжелениию патологического процесса с развитием бактериального осложнения гриппа. В ассоциациях микроорганизмов биоценоза верхних дыхательных путей здоровых людей, напротив, выраженных изменений экспрессии факторов патогенности обнаружено не было, что характеризовало стабильность нормоценоза.

Проведенные исследования показали, что микроорганизмы, выделенные со слизистых оболочек верхних дыхательных путей от больных гриппом, чаще образовывали ассоциации между условно-патогенной и патогенной микрофлорой, а микроорганизмы, выделенные от здоровых людей, чаще образовывали ассоциации среди представителей нормальной микрофлоры. Патогенными видами бактерий мы считали S. aureus и S. pyogenes, как наиболее частые возбудители бактериальных осложнений.

Выявлено усиление гемолитической активности микроорганизмов в ассоциациях от больных гриппом людей в парах условно-патогенных микроорганизмов; взаимное усиление ГА в паре «усл.-пат. - пат.», причем патогенный микроорганизм усиливал ГА условно-патогенного в 2 раза чаще, чем наоборот. Отмечено взаимное усиление ГА среди патогенных микроорганизмов, выделенных от больных гриппом. В микросимбиоценозе больных гриппом антили-зоцимная активность усиливалась как у патогенных микроорганизмов под влиянием условно-патогенной микрофлоры, так и взаимно в парах условно-патогенных микроорганизмов. Отмечено взаимное усиление JIA в парах «усл.-пат. - пат.» и ЛецА в парах «пат.-пат.», выделенных от больных гриппом. Высокая частота формирования ассоциаций и экспрессии факторов патогенности, персистенции условно-патогенной и патогенной микрофлоры при гриппе приводит к дисбиозу и развитию бактериальных осложнений после гриппа. Усиление или ослабление факторов патогенности и персистенции зависит от взаимодействия отдельных пар микроорганизмов.

Полученные результаты показали, что усиление факторов патогенности и персистенции преобладало в ассоциативных парах от больных гриппом, причем дисбаланс микрофлоры привел к изменению патогенных и персистентных характеристик как патогенной, так и условно-патогенной микрофлоры. Наиболее активные пары на усиление ГА: Е. coli - S. mitis и S. aureus - S. mitis (10,1 - 11,4 %). У здоровых людей усиление признаков было единичным, зачастую обусловленным односторонним усилением фактора под влиянием условно-патогенного микроорганизма.

Микросимбиоценоз верхних дыхательных путей при гриппе складывается из преимущественного взаимодействия в ассоциациях патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. У здоровых людей микросимбиоценоз стабильный и представлен разнообразными вариантами взаимодействия условно-патогенных микроорганизмов. При гриппе, на фоне общего преобладания патогенной и условно-патогенной микрофлоры, в ассоциациях создаются условиях, благодаря которым условно-патогенная микрофлора также вовлекается в патологический процесс, приобретая патогенный потенциал, что усиливает дисбиоз и способствует бактериальным осложнениям.

На последнем этапе работы был изучен ключевой вопрос изменения бактериальной микрофлоры под влиянием вируса гриппа на примере изучения взаимодействия вируса гриппа и S. aureus in vitro. Для этого была разработана экспериментальная модель вирусобактериального взаимодействия на культуре клеток. После соинкубирования S. aureus и вируса гриппа у золотистого стафилококка были изучены интенсивность роста, а также факторы пато-генности: ГА, ЛецА, ЛА, АЛА. У вируса гриппа после соинкубирования с S. aureus были определены интенсивность репродукции, способность агглютинировать эритроциты и цитопатическое действие вируса. Приведенные данные показали, что в клеточной культуре вирус гриппа стимулировал рост S. aureus и усиливал экспрессию его факторов патогенности. При отсутствии вируса гриппа в культуре клеток рост S. aureus был заметно ниже, факторы патогенности проявлялись слабее.

У вируса гриппа вследствие взаимодействия с S. aureus увеличивалась способность агглютинировать эритроциты в 2 раза, а также усиливалось цитопатическое действие, которое проявлялось сокращением жизнеспособности культуры клеток на 2 дня. Вирус гриппа после соинкубирования с S. aureus регистрировался на 15-17 циклах амплификации, а в контроле (без инкубации с S. aureus) только с 21 цикла, что свидетельствовало о более быстром накоплении вируса гриппа по влиянием S. aureus.

Данные результаты показывают взаимное влияние вируса гриппа и S. aureus, что в итоге сказывается на клеточной культуре. Можно предположить, что, потенцируя действие друг друга вирус гриппа и S. aureus отягощают течение гриппозной инфекции и развитие бактериальных осложнений. Результаты взаимного влияния вируса гриппа и золотистого стафилококка под-тверхдаются работами многих ученых и представлены в литературе (Даню-щенкова Н.М., 1969; Ефимов Е.Е., 1977; Гавришева H.A., 2006 и др.). В дан-наых работах механизм взаимодействия вируса гриппа и золотистого стафилококка основан на адсорбции вируса гриппа на поверхности S. aureus. Другим механизмом, по мнению авторов, является продукция золотистым стафилококком клеточных протеаз, которые подобно гемагглютинину обеспечивает проникновение вируса гриппа в клетку.

Изучение закономерностей формирования вирусо-бактериальной ассоциации поможет расшифровке новых звеньев в механизме симбиотических взаимоотношений. Включение в симбиоз вирусов и бактерий может иметь разные последствия для гомеостаза хозяина, определять результат течения инфекционного процесса.

Экспериментальная модель вирусо-бактериальной ассоциации была использована для разработки способа прогнозирования бактериальных осложнений после гриппа (положительное решение на выдачу патента на изобретение). Сущность способа заключается в следующем: при повышении у S. aureus, после соинкубирования с вирусом гриппа на культуре клеток, ГА на 1 мм и более и/или антилизоцимной активности на 1 мкг/мл и более прогнозируют развитие бактериального осложнения после гриппа. В результате клинической апробации способа были получены следующие данные: при повышении значений ГА < 1 мм и АЛА < 1 мкг/мл у S. aureus бактериальных осложнений при гриппе не развивалось. При повышении значений ГА > 1 мм у S. aureus бактериальные осложнения при гриппе развивались в 56,5±5,4 % случаев, а при повышении значений АЛА > 1 мкг/мл у S. aureus бактериальные осложнения при гриппе развивались в 58,8±5,3 %. Основными бактериальными осложнениями при гриппе явились бронхиты и пневмонии. При повышении экспрессии гемолитической активности у S. aureus увеличивается частота развития, как пневмоний, так и бронхитов при гриппе, при этом тенденция общей частоты развития бактериальных осложнений увеличивается пропорционально увеличению уровня экспрессии гемолитической активности, так при увеличении ГА у S. aureus от 1 мм до 4 мм частота развития бронхитов увеличилась с 3,8 % до 18,7 %, а частота развития пневмоний увеличилась от 3,7 % до 7,2 %. Аналогичные результаты получены при анализе зависимости повышения уровня экспрессии антилизоцимной активности и частоты развития бактериальных осложнений. При увеличении АЛА у S. aureus от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл частота развития бронхитов увеличилась с 2,1 % до 12,4 %, а частота развития пневмоний увеличилась с 2,1 % до 6,0 %. Экспериментальная модель вирус-но-бактериальной ассоциации позволяет прогнозировать развитие бактериального осложнения стафилококковой этиологии у больных гриппом, что дает возможность планировать и реализовывать целенаправленные превентивные лечебные мероприятия, сокращающие сроки пребывания больного в стационаре.

Таким образом, проведенная работа по изучению микросимбиоценоза слизистых оболочек верхних дыхательных путей при гриппе и его роли в патогенезе бактериальных осложнений позволила выделить основные моменты.

1. Доказано, что для гриппозной инфекции в остром периоде заболевания характерны значительные нарушения микросимбиоценоза слизистых оболочек верхних дыхательных путей, которые проявляются изменением таксономического состава микрофлоры, уровнем экспрессии факторов патогенности и персистенции.

2. Межмикробные взаимодействия при гриппе складываются из взаимодействий бактерий в бактериальной ассоциации и вирусобактериальных взаимодействий, что приводит к селекции патогенных микроорганизмов из условно-патогенной микрофлоры и развитию бактериальных осложнений после гриппа.

3. Вирусо-бактериальные взаимодействия являются важным звеном патогенеза гриппозной инфекции, а разработанный способ с использованием экспериментальной модели вирусобактериальной ассоциации позволяет прогнозировать развитие бактериальных осложнений при гриппе, что сокращает пребывание больного в инфекционном стационаре и экономит затраты на лечение.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Паньков, Александр Сергеевич, 2013 год

Библиографический список использованной литературы.

1. Авдеев С.Н. Роль бактериальной инфекции и выбор антибиотиков при обострении хронического бронхита // Consilium medicum, 2000. № 2. С. 418 -425.

2. Александрова М.А., Яковлев С.В. Пневмония как осложнение гриппа // Русский медицинский журнал, 2006. № 14. С. 90 - 94.

3. Алексеев С.В. О роли миклофлоры в патогенезе респираторных вирусных инфекций (Обзор) // URL: http://www.a-priority.ru/Priority/6med/ 6med_dop/AlekseevSB.html. Дата обращения: 25.11.2010.

4. Артемова С.Ю., Таранушенко Т.Е., Гончарук З.Н. Эффективность бактериальных лизатов в лечении острых респираторных заболеваний у детей младшего школьного возраста // Педиатрия. Журнал им. Т.Н. Сперанского, 2008. № 1.С. 22.

5. Ашмарин А.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. JI.: Медицина, 1962. 160 с.

6. Бабич Е.Н. Типы взаимодействия микрофлоры ротоглотки с менингококками // Микробиологический журнал (Украина), 1995. Т57. №5. С.57-63.

7. Байжомартов М.С., Хесин Я.Е., Прозоровский С.В. и др. Изучение ассоциативного взаимодействия Mycoplasma pneumonia с вирусом гриппа и аденовирусом в органной культуре легкого взрослого человека // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1978. № 7. С. 128 - 131.

8. Бирюкова Р.Н. К вопросу о вычислении среднего квадратичного по размаху (амплитуде) // Гигиена и санитария, 1962. № 7. С. 43-46.

9. Бирюкова Р.Н. Статистика в клинических исследованиях // Москва, 1965. С. 27.

Ю.Белобородова Н.В., Вострикова Т.Ю. Особенности микрофлоры зева у детей в отделениях интенсивной терапии // Антибиотики и химиотерапия, 1998. № 8. С. 16-22.

П.Беляева Е.В., Борискина Е.В., Ермолина Г.Б. и др. Биологическая характеристика бактерий, колонизирующих слизистые оболочки дыхательных путей, при хронических заболеваниях // Медицинский альманах, 2009. № 2. С. 114-117.

12.Беляева Е.В., Борискина Е.В., Ермолина Г.Б. и др. Исследование пер-систентных свойств микрофлоры респираторного тракта больных хроническими неспецифическими заболеваниями нижних дыхательных путей // Медицинский альманах, 2010. № 2. С. 266-269.

И.Беспояско О.И., Ломницкая В.Б. Вирусадсорбционная активность стафилококков в зависимости от их биологический свойств // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник, 1976. № 4. С. 56-58.

14.Билибин А.Ф, Тимаков В.Д., Бондареяко В.М.,Иванова Л.В. К патогенезу тифо-паратифозного бактерионосительства // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1970. № 1. С. 12-18.

15.Биргер М.О. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования. М.: Медицина, 1982. 462с.

16.Блузманене Д.К. Изучение бактериальной флоры у детей с острыми респираторными заболеваниями// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1974. № 7. С. 57-60.

17.Богомильский М. Р., Маркова Т. П., Гаращенко Т. И. и др. Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального им-мунокорректора ИРС19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей // Детский доктор, 2000. № 5. С. 4-7.

18.Богомильский М.Р., Чистякова В.Р. Детская оториноларингология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 2005. Т.1. 670 с.

19.Бондаренко В.М. Антилизоцимная активность как генетически контролируемый фактор патогенности энтеробактерий / В.М. Бондаренко, А.Л. Яблочков / Персистенция микроорганизмов. Сб. науч. трудов. / под. ред. О.В. Бухарина. Куйбышев, 1987. С.85-89.

20.Бондаренко В.М. Способность различных брюшнотифозных штаммов к внутриклеточному размножению // Журнал микробиологии, 1967. № 12. С. 13-17.

21.Бондаренко В.М., Блатц Р., Петровская В.Г. Взаимодействие с эпителиальными клетками НЕр-2 R-мутантов и гибридов Sch. fiexneri, различающихся по структуре О-антигена // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1976. № 10. С. 31-37.

22.Бондаренко В.М., Рубакова Э.И. Лаврова В.А. Иммуностимулирующее действие бактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1998. № 5. С. 107112.

23.Бочков И.А., Семина Н.А., Ларина Л.И., Игонина Ю.А., Матвеева С.М. Предварительные данные о видовом составе микрофлоры носоглотки здоровых лиц // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1980. № 8. С.113-114.

24.Булгакова Т.Н., Грабовская К.Б., Зуева О.П. Влияние вируса гриппа А на чувствительность мышей к инфекции, вызванной стрептококками группы В // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1987.№ 8.С.23-29.

25.Бурова А.А. Роль Chlamydia pneumoniae и этиологии острых бронхитов у детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2001. №4. С. 53 - 55.

26.Бухарин О. В. Антилизоцимный признак бактерий и перспективы его практического использования // Персистенция микроорганизмов. Куйбышев, 1987. С. 4-10.

27.Бухарин О. В. Персистенция патогенных бактерий. М.: Медицина, 1999. 367 с.

28.Бухарин О.В., Валышев A.B., Гильмутдинова Ф.Г., Гриценко В.А., Карташова O.JL, Кузьмин М.Д., Усвяцов Б.Я., Черкасов С.В. Экология микроорганизмов человека. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. С. 151-152.

29.Бухарин О.В., Лобакова Е.С., Немцева Н.В., Черкасов С.В. Ассоциативный симбиоз. Екатеринбург: УрО РАН, 2007. 264 с.

30.Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Малышкин А.П., Немцева Н.В. Метод определения антилизоцимной активности микроорганизмов // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1984. №2. С. 27-28.

31. Бухарин О.В., Усвяцов Б.Я., Чернова О.Л. Биология патогенных кокков. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. 282 с.

32.Вавилова В.П., Перевощикова Н.К., Попова А.Л. и др. Микробиоценоз носоглотки детей г. Кемерово //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2002. С. 254.

33. Вельский В.В., Е.В. Шаталова Взаимное влияние возбудителей при смешанной инфекции ожоговой травмы // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1999. №4. С.3-7.

34.Вишнякова Л.А. Роль вирусных и бактериальных инфекционных процессов в этиологии и патогенезе острых воспалительных заболеваний бронхов и легких // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1988. №5. С. 105 - 109.

35.Вишнякова Л. А., Никитина М. А., Петрова С. И. и др. Роль Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при внебольничной пневмонии у детей // Пульмонология: научно-практический журнал, 2005. № 3. С. 43-47.

36.Волгин Р.В., Демина Ю.В. Опыт применения бактериального лизата ИРС 19 для профилактики болезней органов дыхания в организованных коллективах // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2005. № 3. С. 82-84.

37.Выговская Т.В., Ломницкая В.Б. Частота обнаружения энтеробактерий в носоглоточной слизи больных гриппом и ОРЗ // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник. «Здоров'я». Киев, 1976. № 4. с. 44 - 46.

38.Гагаринова В.М., Васильева О.В., Брахотская О.В. и др. Профилактика вирусных инфекций среди детей и взрослых с использованием новых иммуно-модулирующих и противовоспалительных препаратов // Материалы конференции с международным участием. СПб., 2001. С. 257.

39.Ганин А.Ф., Мосолов А.Н. Изменение структуры ядер клеток первичной культуры фибробластов эмбриона человека под действием О-стрептолизина //Цитология, 1970. № 12. С. 387-388.

40.Гаращенко Т.И. Роль элиминационной терапии в профилактике острых респираторных заболеваний в организованных детских коллективах // Педиатрия, Москва. 2008. Том 87. № 5. С. 97-101.

41.Гаращенко Т.И., Балаболкин И.И. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС 19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей // Детский доктор, 2001. № 2. С. 1-4.

42.Гаращенко Т.И., Гришан М.А., Гаращенко М.В. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ на основании 5-летних клинико-эпидемиологических наблюдений // Proceedings of the III Congress of Pharmacology Russia. Saint-Petersburg, 23-27 September 2008. Abstr. 156.

43.Гаращенко Т.И., Селькова Е.П. , Гаращенко М.В. Элиминационная терапия слизистых оболочек верхних дыхательных путей в профилактике гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций // Вопросы современной педиатрии, 2006. Том 5. № 2. С. 82-84.

44.Гельфанд А.С., Портнягин В.Ф., Лидина П.В. и др. Иммунологическая эффективность сочетанной вакцинации доноров инактивированной хромато-графической гриппозной вакциной и адсорбированным стафилококковым ана-

токсином // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1984. № 5. С. 95-99.

45.Геппе H.A., Карпушкина A.B., Сахарова А.Е. и др. Антибиотикотера-пия у детей с хроническими соматическими заболеваниями и инфекцией дыхательных путей и JIOP-органов // В кн.: Лекарственные средства в педиатрии, 1999. С. 56-61.

46.Грабовская К.Б., Тотолян A.A. Взаимодействие стрептококков группы А с культурой клеток НЕр-2 // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1977. № 2. С. 32-36.

47.Гудима И.А. Микробные биоценозы при гипертрофии лимфоидного кольца глотки и хроническом тонзиллите у детей. Автореф. дис. канд. Ростов-на-Дону, 2002. 18 с.

48.Гунчиков М.В., Винников А.К. Эффективность ИРС-19 в лечении воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Русский медицинский журнал, 2000. Том 8. № 17. С. 712-714.

49.Данющенкова Н.М. Взаимодействие стафилококка с вирусными антигенами. Автореф. дис. канд. Л., 1969. 18 с.

50. Дёгтева Г.К., Беляева Е.В., Ермолина Г.Б., и др. Оценка персистентных свойств микрофлоры дыхательных путей при респираторных заболеваниях // РЭТ-инфо, 2006. № 3. С. 43-45.

51. Джонсон Р. Лабораторная диагностика инфекций, вызываемых стрептококками групп А. Москва. Медицина, 1998. 117 с.

52.Домбровский А.М., Бодрягина A.B. Особенности представленных микроорганизмов семейства Enterobacterioceae ассоциаций, выделенных из испражнений здоровых и больных сальмонеллезом детей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1986. № 12. С. 28-43,

53.Ермолина Г.Б., Беляева Е.В., Деглева Т.К. и др. Особенности микрофлоры дыхательных путей при различных респираторных заболеваниях // Нижегородский медицинский журнал, 2004. № 1. С. 8 - 12.

54. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. М.: Медицина, 1998. 65 с.

55.Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии. Рос. АМН. М., 1996. 239 с.

56.Ефимов Е.Е., Чистякова И.В., Владимрова Л.Б. и др. Вируадсорби-рующие свойства стафилококков, выделенных в эпидемический и межэпидемический по гриппу периоды // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник, 1977. № 5. С. 67-70.

57.3айдман В.Е. Некоторые особенности экспериментальной гриппозно-стафилококковой инфекции // Здравоохранение Казахстана, 1973. № 11. С. 3940.

58.3апруднов A.M. Клинико-патогенетические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. Ковров, 1996. 45 с.

59.Зубков М.Н., Меньшиков Д.Д., Гугуцидзе E.H. и др. Микробиологическая диагностика смешанных анаэробно-аэробных инфекций в хирургии // Антибиотики и химиотерапия, 1995. № 2. С. 46-50.

60. Ильясова Т.А. Микробные ассоциации возбудителей заболеваний дыхательных путей у детей до 17 лет с заболеваниями органов дыхания, при сопутствующем дисбиозе кишечника // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН, 2007. № 35. С. 23-26.

61. Ильясова Т.А. Микробный пейзаж возбудителей дыхательных путей у детей с заболеваниеями органов дыхания при сопутствующем дисбиозе кишечника в условиях Севера // Медицинские науки, 2008. № 2. С. 38-46.

62.Ильясова Т.А. Микробный пейзаж возбудителей заболеваний дыхательных путей у детей с заболеваниеями органов дыхания в условиях Севера при сопутствующем дисбиозе кишечника // Бюллетень Восточно-Сибирского Научного центра СО РАМН, 2007. № 35. С. 27-31.

63. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь-декабрь 2001 года // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2002. № 3. С. 64.

64.Караулов А. В., Сокуренко С. И., Бармотин Г. В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний // Иммунопатология, 2000. № 1. С. 71-73.

65.Карпухин Г.И. Грипп: Руководство для врачей. СПб.: Гиппократ, 2001.

360 с.

66.Кладова О.В., Харламова Ф.С., Легкова Т.П. и др. Клинико - патогенетическое обоснование применения ИРС19 у детей с бронхо-легочными заболеваниями // Вопросы современной педиатрии, 2002. № 3. С. 38-40.

67.Кетиладзе Е. С. Некоторые вопросы патогенеза респираторных вирусных заболеваний // Вестник АМН СССР, 1972. № 6. С. 56-62.

68.Киселев О.И., Маринич И.Г., Сомнина A.A. Грипп и другие респираторные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. СПб., 2004. 224 с.

69.Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа // Русский медицинский журнал, 2001. № 9. С. 16 - 17.

70.Колобухина Л. В., Гатич Р. 3., Меркулова Л. Н. и соавт. Комплексное лечение ОРВИ, осложненных ангиной // Лечащий Врач, 2003. № 1. С. 8-10.

71.Колотилова Л.В., Прунько Т.Д., Ломницкая В.Б. и др. Микрофлора носоглотки у больных в динамике гриппозной инфекции // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник. «Здоров'я». Киев, 1977. № 5. С. 65 -67.

72.Колотилова Л.В., Шабловская Е.А., Урин А.И. и др. Состояние микрофлоры носоглотки у больных гриппом и ОРЗ // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник. «Здоров'я». Киев, 1974. № 2. С. 15- 19.

73.Колотилова J1.B., Шабловская Е.А., Урин А.И., Ломницкая В.Б., Вы-говская Т.В. Состояние микрофлоры носоглотки при иммунизации живой гриппозной вакциной для перорального применения // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1975. № 7. С. 54-58.

74.Кондратенко Г.П., Гриценко Л.З., Гнилицкая В.Б., Иваницкий С.М. Значение ассоциаций микроорганизмов в развитии острых пневмоний // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1989. № 6. С. 8 - 11.

75.Кондрашев П.А. Роль вирусобактериальных ассоциаций в этиологии острых синуситов // Новости оториноларингологии и логопатологии, 2002. № 1. С. 74-76.

76.Кушнирова О.П., Вукста М.М., Кушнирова Т.М. Изменение биологических свойств стафилококка под действием синегнойной палочки. Новое в диагностике и лечении сальмонеллезов, стафилококковой инфекции и вирусного гепатита // Тезисы докладов республиканского научно-практической конференции инфекционистов. Тернополь, 1981. С. 29 -30.

77.Лавров В.Ф., Орлова Н.Г., Ратгауз Г.Л. и др. Роль клеточных и гуморальных факторов резистентности организма в развитии экспериментальной гриппозно-стафилококковой инфекции у мышей // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1989. № 4. С. 73-76.

78.Лавров В.Ф., Орлова Н.Г., Ратгауз Г.Л. и др. Иммуномодулирующее действие поверхностных антигенов вируса гриппа А при экспериментальной стафилококковой инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1991. № 6. С. 53-56.

79. Лакин Г. Ф. Биометрия. Москва, 1990. 352 с.

80.Лебеденко A.A., Шортаньев A.A. и соавт. Опыт применения рибому-нила в российской педиатрической практике // Пособие для педиатра, Москва, 2002. 165 с.

81.Леванова Л.А., Захарова Ю.В. Роль микроэкологических нарушений слизистой зева у медицинского персонала в развитии заболеваний верхних ды-

хательных путей // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН, 2007. № 3. С. 39-42.

82.Лекомцева О.И., Кильдиярова P.P. Микробиоценоз слизистой ротоглотки при воспалении верхних дыхательных путей у детей // Детские инфекции, 2008. Т. 7. № 2. С. 59-60.

83.Лессовой B.C., Новицкая И.В., Зимина И.В., Кузнецов О.И. Микро-биота зева пациентов и помещений многопрофильной клинической больницы Волгограда: экологические аспекты // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2002. №5. С. 16- 19.

84.Лепешкова Т.С., Торопова Н.П., Теплова С.Н., Поздеева A.A. Эффективность препарата имудон у детей с атопическим хейлитом // Вопросы современной педиатрии, 2002. № 1. С. 36-38.

85.Лучихин Л.А., Полякова Т.С., Миронов A.A. Опыт применения препарата ИРС19 для профилактики и лечения воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей // Вестник оториноларингологии, 2000. № 4. С.54-56.

86.Ляшенко Ю.И., Иванов А.И. Смешанные инфекции. - Ленинград. Медицина, 1984. 234 с.

87.Максимович H.A., Степанец В.И. Роль микрофлоры дыхательных путей в развитии пневмонии при гриппе // Врачебное дело, 1975. № 8. С. 142- 146.

88.Мандель И.Д. Кластерный анализ. Москва. Финансы и статистика, 1988. 176 с.

89.Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Клинико-иммунологическое обоснование применения Имудона у длительно и часто болеющих детей // Детский доктор, 2001. №7. С. 7.

90.Маркова Т.П., Чувиров Д.Г.,Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхомунала в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология, 1999. № 6. С.56-59.

91.Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуля-торов в группе длительно и часто болеющих детей // В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии под ред. М.В. Костинова. Москва, 2001. С. 91-99.

92.Марусина Н.Е., Лапшина Г.Н., Наумов A.M., Шулаева М.Л. Исследование смывов с бронхов при бактериологической диагностике неспецифических заболеваний легких у детей // В кн.: Материалы конференции «Современные проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекционных и аллергических заболеваний». Казань, 2000. С. 32—33.

93.Марушко Ю.В. Чувствительность к антибиотикам тонзиллярной стафилококковой и стрептококковой флоры у часто болеющих детей // Врачебное дело, 1999. № 4. С. 95 - 98.

94.Матусков СИ. Об антагонизме и синергизме стафилококков и стрептококков в эксперименте // Вестник дерматологии и венерологии, 1966. № 9. С. 41-44.

95.Методические рекомендации «Выделение вируса гриппа в клеточных культурах и куриных эмбрионах и их идентификация». СПб., 2006. 24 с.

96.Методическими рекомендациями по выделению и идентификации бактерий рода Staphylococcus. Москва, 1990. 28 с.

97. Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам» / МЗ СССР 10.03.83 №2675-83. Система Гарант, 2013.

98.Мирзаянц Г.Х., Белоцкий С.М., Чистякова И.В. Иммунный ответ при смешанной гриппозно-стафилококковой инфекции у мышей // Иммунология, 1982. №3. С. 46-49.

99.Миронов А.Ю., Савицкая К.И., Воробьев A.A. Условно-патогенные микроорганизмы при заболеваниях дыхательных путей у больных региона Московской области // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2000. № 1.С. 81 -84.

100. Миронов А.Ю., К.И. Савицкая, Воробьев A.A. Условно-патогенные микроорганизмы при гнойно-воспалительных заболеваниях

JTOP-органов и менингитах // микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2001. №2. С. 21 -25.

101. Молчанов Н.С. и Ставская В.В. Клиника и лечение острых пневмоний. Ленинград. Медицина, 1971 г. 296 с.

102. Мурад A.C., Стаханова В.М. Экспериментальной изучение смешанной стафилококково-гриппозной инфекции // микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1972. № 5. С. 616-621.

103. Наровлянский А.Н., Амченкова А.М., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии // Вопросы вирусологии, 2000. № 3. С. 20-25.

104. Неретина А.Ф., Сычева Е.К., Ульянова Л.В., Болышева Г.С. Микрофлора ротоглотки при острых респираторных заболеваниях у детей // Детские инфекции, 2007. Т. 6. № 1. С. 22-24.

105. Несвижский Ю.В., Воробьев A.A., Белоносов С.С. и соавт. Анализ простых межмикробных взаимоотношений в микробиоценозе толстой кишки человека // Вестник РАМН, 1997. № 3. С. 23-26.

106. Ноников В.Е., Макарова О.В., Бурова A.A., Маликов В.Е. Респираторные фторхинолоны при лечении внебольничных пневмоний // Терапевтический архив, 2002. № 2. С. 103 - 106.

107. Нуромская O.A., Бойченко Т.Л., Семенихина Г.С., Потулова Е.К., Кириллина А.И. Экспериментальное изучение ассоциированной стафилококковой, стрептококковой и аденовирусной инфекции в культуре ткани // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1978. № 1. С. 30-34.

108. Онищенко Г.Г. Эпидемическая обстановка в Российской Федерации и основные направления деятельности по ее стабилизации. М., 2002. С. 24-25.

109. Орлова С.Н., Бердунова Е.Г., Калистратова Е.П. и др. Вирусно-бактериальный дисбиоз респираторного и желудочно-кишечнных трактов у детей со стенозирующими ларинготрахеитами // 12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2002. С. 264.

110. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика // Научно-практическая программа Союза педиатров России. Москва: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002. 69 с.

111. Петровская В.Г., Марко О.В. Микрофлора человека в норме и патологии. Москва. Медицина, 1976. 221 с.

112. Погорелов В.И. Пинигин А.Ф., Марамович A.C. Изучение взаимодействия холерных вибрионов с инфузориями // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1995. № 2. С. 22-26.

113. Покровский В.И. Человек и микроорганизмы. Здоровье и болезнь // Вестник РАМН, 2000. № 11. С. 3 - 6.

114. Полевщиков A.B., Рязанцева C.B. Отчет об оценке эффективности применения препарата ИРС 19 производства компании "Solvay Pharma" в лечении острых ринофарингитов // Профилактика и лечение респираторных инфекций. Научный обзор, 2000. С.32-34.

115. Рекомендации по использованию циклоферона для экстренной неспецифической профилактики и лечения гриппа и других ОРЗ. СПб., 1999. 17 с.

116. Рыбалко C.JL, Варбанец Л.Д., Шапиро A.B. и др. Нейраминин золотистого стафилококка и его влияние на слияние вируса гриппа с клеткой. Вирусы и вирусные заболевания // Республиканский межведомственный сборник, 1988. № 16. С. 29-31.

117. Самсыгина Г.А. Клиническая эффективность некоторых макролид-ных антибиотиков при острой инфекции нижних отделов дыхательных путей у детей // Инфекции и антимикробная терапия, 2000. № 2. С. 1-5.

118. Самсыгина Г.А. Охлопкова К.А., Суслова О.В. Этиология внеболь-ничных бронхитов и пневмоний у детей раннего возраста как основа выбора антибактериальной терапии. Российский государственный медицинский университет // Антибиотики и химиотерапия, 2000. № 11. С. 29-30.

119. Самсыгина Г.А., Саидова H.A. Показания и противопоказания к проведению антибактериальной терапии при острой инфекции респираторного

тракта у детей Российский государственный медицинский университет // Consilium medicum, 2003. Том 5. № 9. С. 3-8.

120. Селькова, Е. П. Индукторы интерферонов в профилактике и лечении инфекционных заболеваний и перспективы их применения // Фарматека: международный медицинский журнал, 2006. № 16. С. 45-49.

121. Середина В.И. Ассоциированная адено-стафилококковая инфекция у крысовидных хомячков // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1971. № 10. С. 142-145.

122. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium medicum, 2002. № 4. С. 3-7.

123. Сильвестров В.П., Федотов П.И. Пневмония. М., 1987. 248 с.

124. Синопальников А.И., Страчунский JI.C. Новые рекомендации по ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2001. № 3. С. 54-58.

125. Смородинцев А.А. Грипп и его профилактика. Руководство для врачей. JL: Медицина, 1984. 383 с.

126. Смородинцев А. А., Коровин А. А., Грипп. Л., 1961. 372 с.

127. Соловьев В.Д., Гутман Н.Р., Бабаянц А.А., Хатеневер М.Л. Смешанная гриппозно-стафилококковая инфекция // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1977. № 3. С. 287-291.

128. Степанец В.И., Строгановская Н.В., Патратий В.К., Соболь М.А. Изучение влияния гриппозной инфекции на нормальную микрофлору верхних дыхательных путей // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник. «Здоров'я». Киев, 1972. № 1. С. 103-107.

129. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.В. Клиническая иммунология и иммунопатология детского возраста. Руководство для врачей. М., 1996. 384 с.

130. Страчунский Л.С., Каманин Е.И. Антибактериальная терапия инфекции в оториноларингологии // Русский медицинский журнал, 1998. № 6. С. 684-693.

131. Страчунский JI.С., Каманин Е.И., Тарасов A.A. Влияние антибиоти-корезистентности на выбор антимикробных препаратов в оториноларингологии // Consilium medicum, 2000. № 3. С. 352-357.

132. Суптель Е.А., Максимович H.A., Шапиро A.B. Течение вирусно-бактериальной инфекции в условиях эксперимента // Вирусы и вирусные заболевания. Республиканский межведомственный сборник, 1975. № 3. С. 82-87.

133. Тимаков В.Д., Каган Г.Я. Биология Л-форм бактерий. М.: Медгиз, 1961. 235 с.

134. Тимаков В.Д., Петровская В.Г., Бондаренко В.М. Биологические и генетические характеристики бактерий рода Shigella. М.: Медицина, 1980. 293с.

135. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М: Медицина, 1975. 295 с.

136. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и острых респираторных заболеваний у детей. Пособие для врачей. М., 2001. 15 с.

137. Фельдман Ю.М., Маханева Л.Г., Шапиро A.B. и др. Количественное определение бактерий в клинических материалах // Лабораторное дело, 1984. № 10. С. 616-619.

138. Хованова A.M. Цитопатическое действие B-гемолитических стрептококков в культуре ткани фибробластов человека // Журнал микробиологии, 1967. № 8. С. 132-133.

139. Хуснутдинова Л.М. Межбактериальные взаимодействия на слизистой оболочке миндалин человека. Автореф. дис. канд. Оренбург, 2004. 23 с.

140. Ценева Г.Я., Полоцкий Ю.Е., Ефремов В.Е. и др. Характеристика инвазивности возбудителя псевдотуберкулеза // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1984. № 5. С. 26-30.

141. Чистякова И.В., Ефимов Е.Е., Боровкова М.Л. и др. Взаимодействие вируса гриппа, стафилококка и стафилококкового бактериофага в развивающемся курином эмбрионе // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1980. № 10. С. 68-72.

142. Шапиро A.B., Кузьменкова Л.В., Мочалин И.А., Горин В.И. Экспериментальная пневмония вызванная ассоциацией Н. influenzae и вируса гриппа // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1979. № 8. С. 9498.

143. Шаханина К.Л. Грипп и острые респираторные заболевания - Приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения // Здравоохранение, 1998. №9. С. 169.

144. Шаханина И.Л., Болотовская Т.П., Осипова Л.А. Инфекционная патология в России: эпидемиологическая и экономическая значимость // Эпидемиология и инфекционные болезни, 1996. №. 1. С. 15-20.

145. Шаханина К.Л. Грипп и острые респираторные заболевания - приоритетная социально-экономическая проблема здравоохранения // Здравоохранение, 1998. №9. С. 169.

146. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том 1. М., 1998. 287 с.

147. Шендеров Б.А. Социально-экологические и клинические последствия дисбаланса микробной экологии человека и животных. Микрофлора человека и животных. М., 1998. 416 с.

148. Шендерович С.Ф., Токарь Р.Г., Закстельская Л.Я. Смешанная бактериально-вирусная инфекция в культуре ткани почек эмбриона человека, вызванная вирусом гриппа и стафилококком // Вопросы вирусологии, 1973. № 2. С. 207-209.

149. Шмелева Н.И., Леонова М.В., Ефременкова О.В., Белоусов Ю.Б. Оценка эффективности препарата ИРС19 при лечении острых инфекций дыхательных путей у детей // Детский доктор, 2000. № 6. С. 36-42.

150. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата // Consilium Medicum, 2002. № 4 . С. 8-15.

151. Abramson J.S., Lewis J.С., Lyles D.S. et al. Inhibition of neutrophil ly-sosome-phagosome fusion associated with influenza virus infection in vitro. Role in depressed bactericidal activity // J. Clin. Invest., 1982. Vol. 69. P. 1393-1397.

152. Adam H., McGeer A., Simor A. Fatal case of post-influenza, community-associated MRSA pneumonia in an Ontario teenager with subsequent familial transmission // Can Commun. Dis. Rep., 2007. Vol. 33. P. 45-48.

153. Adams M. D., Venter J. C. Should non-peer-reviewed raw DNA sequence data release be forced on the scientific community // Science, 1996. Vol. 274. P. 534-536.

154. American Academy of Pediatrics. Haemophilus influenzae infections. In: Pickering L, Baker C, Long S, McMillan J, eds. Red Book. Report of the Committee on Infectious Diseases. 27th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 2006. P. 310-318.

155. Anthonisen N.R., Manfreda J., Warren C.P. et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Ann. Intern. Med., 1987. Vol. 106. P. 196-204.

156. Austrian R. Some aspects of the pneumococcal carrier state // J. Antimi-crob. Chemother., 1986. Vol. 18. P. 35-45.

157. Ball P., Harris J.M., Lowson D. Acute infective exacerbations of chronic bronchitis // J. Med., 1995. Vol. 88. P. 61 - 68.

158. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations // Chest., 1995. Vol. 108. P. 43-52.

159. Bartlett J.G. IDCP guidelies: management of upper respiratory tract infections // Dis. Clin. Practice., 1997. Vol. 6. P. 212 - 220.

160. Bartlett J.G. Management of respiratory tract infection // 3rd Ed. Philadelphia, 2001. Vol. 10. P. 178-182.

161. Bergey D.H. Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, - 9-е изд. M. : Мир, 1997. Т. 1.429 с.

162. Bhatia A., Kast R.E. How influenza's neuraminidase promotesvirulence and creates localized lung mucosa immunodeficiency // Cell. Mol. Biol. Lett., 2007. Vol. 12. P. 111-119.

163. Bisgard K.M., Kao A., Leake J., et al. Haemophilus influenzae invasive disease in the United States, 1994-1995: near disappearance of a vaccine-preventable childhood disease // Emerg. Infect. Dis., 1998. Vol. 4. P. 229-237.

164. Bowles N.E., Ni J., Kearney D.L. et al. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction. Evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults // J. Am Coll. Cardiol., 2003. Vol. 42. P. 466472.

165. Boyle P., Bellanti J.A., Robertson C. Meta-analysis of published clinical trials of a ribosomal vaccine (ribomunyl) in prevention of respiratory infections // Bi-oDrugs., 2000. Vol. 14. P. 389^108.

166. Brandtzaeg P., Farstad I.N., Johansen F.E. et al. The B-cell system of human mucosae and exocrine glands // Immunol. Rev., 1999. Vol. 171. P. 45-87.

167. Bridges C.B., Thompson W.W., Meltzer M.I. et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: a randomized controlled trial // JAMA, 2000. Vol. 284. P. 1655-1663.

168. Calfee, D.P., Peng A.W., Cass L.M. et al. Safety and Efficacy of Intravenous Zanamivir in Preventing Experimental Human Influenza A Virus Infection // Antimicrob. Agents Chemother., 1999. Vol. 43. P. 1616-1620.

169. Cauthen A.N., Swayne D.E., Schultz-Cherry S., Perdue M.L., Suarez D.L. Continued circulation in China of highly pathogenic avian influenza viruses encoding the hemagglutinin gene associated with the 1997 H5N1 outbreak in poultry and humans // J. Virol., 2000. Vol. 74. P. 6592-6599.

170. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Severe methicillin-resistant Staphylococcus aureus community-acquired pneumonia associated with influenza-Louisiana and Georgia, December 2006-January 2007 // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep., 2007. Vol. 56. P. 325-329.

171. Chickering H.T., Park J.H. Staphylococcus aureus pneumonia 11 JAMA, -1919. Vol. 72. P. 617-626.

172. Claas E.C., Osterhaus A.D., Van Beek R. et al. Human influenza AH5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus // Lancet, 1998. Vol. 351. P. 472-477.

173. Costerton J.W., Montanaro L., Arciola C.R. Bacterial communications in implant infections: A target for an intelligence war // Int. J. Artif. Organs., 2007. Vol. 30. P. 757-763.

174. Couceiro J.N., Paulson J.C., Baum L.G. Influenza virus strains selectively recognize salyloligosaccharides on human respiratory epithelium // Virus Res., 1993. Vol. 29. P. 155-165.

175. Davison V.E., Sanford B.A. Adherence of Staphylococcus aureus to influenza A virus-infected Madin-Darby canine kidney cell cultures // Infect. Immun., 1981. Vol. 32. P. 118-126.

176. Decker M.D., Edwards K.M. Haemophilus influenzae type b vaccines: history, choice and comparisons // Pediatr. Infect. Dis. J., 1998. Vol. 17. P. 113-116.

177. Dushoff J., Plotkin J.B., Viboud C., et al. Mortality due to influenza in the United States-An annualized regression approach using multiple-cause mortality data// Am J. Epidemiol., 2006. Vol. 163. P. 181-187.

178. Eller J., Ede A., Schaberg T. et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis relations bettween bacteriologic etiology and lung function // Chest., 1998. Vol. 113. P. 1542- 1548.

179. Fainstein V., Musher D.M., Gate T.R. Bacterial adherences to pharyngeal cells during viral infection // J. Infect. Dis., 1980. Vol. 141. P. 172-176.

180. Farley V.V. Grop B streptococcal infection in older patients. Spectrum of desease and management strategies // Drugs Aging., 1995. Vol. 6. P. 293300.

181. Fein A., Grossman R., Ost D., Farber B., Cassiere H. Diagnosis and management of pneumonia and other respiratory infections // Professional Communications, Inc., USA, - 1999. P. 288.

182. Fisher T.N., Ginsberg H.S. The reaction of influenza viruses with guinea pig polymorphonuclear leucocytes. III. Studies on the mechanism by which influenza viruses inhibit phagocytosis // Virology, 1956. Vol. 2. P. 656.

183. Floyd H., Nitschke L., Crocker, P.R. A novel subset of murine B cells that expresses unmasked forms of CD22 is enriched in the bone marrow: Implications for B-cell homing to the bone marrow // Immunology, 2000. Vol. 101. P. 342-347.

184. Fouchier R.A., Schneeberger P.M., Rozendaal F.W. et al. Avian influenza Avirus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004. Vol. 101. P. 13561361.

185. Fujimoto S., Kobayashi M., Uemura O. et al. PCR on cerebrospinal fluid to show influenza- associated acute encephalopathy or encephalitis // Lancet, 1998. Vol. 352. P. 873-875.

186. Gao P., Watanabe S., Ito T. et al. Biological heterogeneity, including systemic replication in mice, of H5N1 influenza Avirus isolates from humans in Hong Kong // J. Virol, 1999. Vol. 73. P. 3184-3189.

187. George R.C, Broadbent D.A, Drasar B.S. The effect of influenza virus on the adherence of Haemophilus influenzae to human cells in tissue culture // Brit. J. Exp. Pathol, 1983. Vol. 64. P. 655-659.

188. Gerone P. J, Ward, T. G, and Chappell, W. A. Combined infections in mice with influenza virus and Diplococcus pneumoniae // Am.J.Hyg, 1957. Vol. 66. P. 331-341.

189. Glezen W.P, Payne A.A, Snyder D.N. Mortality and influenza // J. Infect. Dis, 1982. Vol. 146. P. 313-321.

190. Gordon M., Lovell S., Dugdale A.E. The value of antibiotics in minor respiratory illness in children // A controlled trial Med. J. Aust., 1974. Vol. 1. P. 304306.

191. Goslings W.R., Mulder J., Djajadiningrat J., Masurel N. Staphylococcal pneumonia in influenza in relation to antecedent staphylococcal skin infection // Lancet. 1959. Vol. 2. P. 428-430.

192. Gubareva L.V., Penn C.R., Webster R.G. Inhibition of replication of avian influenza viruses by the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic acid // Virology, 1995. Vol. 212. P. 323-330.

193. Gurfmkel E.P., de la Fuente R.L., Mendiz O. et al. Influenza vaccine pilot study in acute coronary syndromes and planned percutaneous coronary interventions: The FLU Vaccination Acute Coronary Syndromes (FLUVACS) Study // Circulation, 2002. Vol. 105. P. 2143-2147.

194. Gwaltney J.M. Acute community-acquired sinusitis // Clin. Infect. Dis., 1996. Vol. 23. P. 1209- 1223.

195. Haidvogl V., Schuster, R., Heger V. Akute Bronchitis im Kindesalter -Multizenter-Studio zur Wirksamkeit und Vertraglichkeit des Phytotheraheutikums Umckaloabo//Z. Phytotherapie, 1996. Vol. 17. P. 300-313.

196. Hak E., Hoes A.W., Grobbee D.E. et al. Conventional influenza vaccination is not associated with complications in working-age patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease // Am J. Epidemiol.,2003.Vol.l57.P. 692-700.

197. Harford C.G. Influenza viral pneumonia of human beings // Am. .J. Med., 1960. Vol. 29. P. 907-909.

198. Harford C. G. and Hamlin A. Effect of influenza virus on cilia and epithelial cells in the bronchi of mice // J.Exp.Med., 1952. Vol. 95. P. 173-190.

199. Harford C.G., Hara M. Pulmonary edema in influenza pneumonia of the mouse and the relation of fluid in the lung to the inception of pneumococcal pneumonia//Am. J. Med., 1950. Vol. 91. P. 245-260.

200. Harford C. G, Leidler H.V, Hara M. Effect of the lesion due to influenza virus on the resistance of mice to inhaled pneumococci // J.Exp.Med, 1949. Vol. 89. P. 53-68.

201. Harford C. G, Leidler H.V. Pathogenesis of pneumonia secondary to influenza // Am. J. Med, 1947. Vol. 26. P. 1183.

202. Harper S.A, Fukuda K, Uyeki T.M. et al. Advisory Committee on Immunization Practices, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Recomm. Rep, 2005. Vol. 54. P. 1^10.

203. Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza Aviruses // Science, 2001. Vol. 293. P. 18401842.

204. Hayden F.G, Rollins B.S, Madren L.K. Anti-influenza virus activity of the neuraminidase inhibitor 4-guanidino-Neu5Ac2en in cell culture and in human respiratory epithelium // Antivir. Res, 1994. Vol. 25. P. 123-131.

205. Hemmi H, Akira S. TLR signalling and the function of dendritic cells // Chem. Immunol. Allergy, 2005. Vol. 86. P. 120-135.

206. Hussell T, Wissinger E, Goulding J. Bacterial complications during pandemic influenza infection // Future Microbiol, 2009. Vol. 4. P. 269-272.

207. Healy G.B. Otitis media and middle ear effusion. In: S.S.Ballenger, J.B.Snow Ed. Otorhinolaryngology: Head and Neck Surgery // 15th edition. Baltimore: Williams and Wilkins, 1996. P. 1003 - 1009.

208. Hers, J. F, Masurel, N, and Mulder, J. Bacteriology and histopathology of the respiratory tract and lungs in fatal Asian influenza // Lancet, 1958. Vol. 2. P. 1141-1143.

209. Hers J.F, Mulder J. Histopathology of the lungs and respiratory tract in a case of non-secondary virus B influenza with Cooley's anemia // Ned.Tijdschr.Geneeskd, 1956. Vol. 100. P. 2976-2980.

210. Holland J., Pickett M. J. Intracellular behaviour of Brucella variants in child.: embryo cells in tissue culture // Proc. Soc. Eatp. Biol. Med., 1956. Vol. 93. P. 476-479.

211. Howard R.J., Reuter G., Barnwell J. W., Schauer R. Sialoglycoproteins and sialic acids of Plasmodium knowlesi schizont-infected erythrocytes and normal rhesus monkey erythrocytes // Parasitology, 1986. Vol. 92. P. 527-543.

212. Hritonenko V., Kostakioti M., Stathopoulos C. Quaternary structure of a SPATE autotransporter protein // Mol. Membr. Biol., 2006. Vol. 23. P. 466-474.

213. Ito T., Couceiro J.N., Kelm S. et al. Molecular basis for the generation in pigs of influenza Aviruses with pandemic potential // J. Virol., 1998. Vol. 72. P. 7367-7373.

214. Iwata K.J., Kanda Y. Electron microscopic study on Phagocytosis of staphylococci by mouse peritoneal macrophages // Inf. and Immun., 1978. Vol. 3. P. 644-658.

215. Jakab G.J. Pulmonary defense mechanisms and the interaction between viruses and bacteria in acute respiratory infections // Bull Eur. Physiopathol. Respir., 1977. Vol. 13. P. 119-135.

216. Jakab G.J. Viral-bacterial interactions in pulmonary infection // Adv. Vet. Sci. Comp. Med., 1982. Vol. 26. P. 155-71.

217. Jakab G.J., Warr G.A. The participation of antiviral immune mechanisms in alveolar macrophage dysfunction during viral pneumonia // Bull. Europ. Physiopathol. Respir., 1983. Vol. 19. P. 173-178.

218. Jakab G.J. Mechanisms of bacterial superinfections in viral pneumonias // Schweiz. Med. Wochenschr., 1985. Vol. 115. P. 75-86.

219. Jakab G. J. Modulation of pulmonary defense mechanisms against viral and bacterial infections by acute exposures to nitrogen dioxide // Res. Rep. Health Eff. Inst, 1988. P. 1-38.

220. Jakab G. J. Mechanisms of bacterial superinfections in viral pneumonias // Schweiz.Med.Wochenschr, 1985. Vol. 115. P. 75-86.

221. Jakab G. J. Sequential virus infections, bacterial superinfections, and fi-brogenesis // Am. Rev. Respir. Dis, 1990. Vol. 142. P. 374-379.

222. Jakab G. J. Viral-bacterial interactions in pulmonary infection // Adv. Vet. Sci. CompMed, 1982. Vol. 26. P. 155-171.

223. Jakab G. J. Mechanisms of virus-induced bacterial superinfections of the lung // Clin. Chest Med., 1981. Vol. 2. P. 59-66.

224. Jakab G. J, Dick, E. C. Synergistic effect in viral-bacterial infection: combined infection of the murine respiratory tract with Sendai virus and Pasteurella pneumotropica// Infect. Immun, 1973. Vol. 8. P. 762-768.

225. Jakab G. J, Green, G. M. Defect in intracellular killing of Staphylococcus aureus within alveolar macrophages in Sendai virus-infected murine lungs // J. Clin. Invest., 1976. Vol. 57. P. 1533-1539.

226. Jakab G. J, Warr G. A, Knight M. E. Pulmonary and systemic defenses against challenge with Staphylococcus aureus in mice with pneumonia due to influenza A virus // J. Infect. Dis, 1979. Vol. 140. P. 105-108.

227. Jakab G. J. Pulmonary defense mechanisms and the interaction between viruses and bacteria in acute respiratory infections // Bull. Eur. Physiopathol. Respir, 1977. Vol. 13. P. 119-135.

228. Jakab G. J. Factors influencing the immune enhancement of intrapulmo-nary bactericidal mechanisms // Infect.Immun, 1976. Vol. 14. P. 389-398.

229. Janssen R, Chappell W, Gerone P. Synergistic activity between PR8 influenza virus and Staphylococcus aureus in the Guinea pig // Am. J. Hyg, 1963. Vol. 78. P. 275-284.

230. Janssens S, Beyaert R. Role of Toll-Like Receptors in Pathogen Recognition // Clin. Microbiol. Reviews, 2003. Vol. 16. - P. 637-646.

231. Jones W.M, Walcheck B, Jutila, M.A. Generation of a new gamma/delta T cell-specific monoclonal antibody (GD3.5) // J. Immunol, 1996. Vol. 156. P. 3772-3779.

232. Kaiser L, Couch R, Galasso G. et al. First International Symposium on influenza and other respiratory viruses: summary and overview. Kapalua, Maui, Hawaii, December 4-6, 1998 // Antiviral Research, 1999. Vol. 42. P. 149-176.

233. Kaiser L. Influenza will not miss opportunities // Clin. Infect. Dis, 2006. Vol. 43. P. 1562-1564.

234. Kaiser L, Keene O.N, Hammond J.M. Impact of zanamivir on antibiotic use for respiratory events following acute influenza in adolescents and adults // Arch. Intern. Med, 2000. Vol. 160. P. 3234-3240.

235. Kaiser L, Lew D, Hirschel B et al. Effects of antibiotic treatment in the subset of common-cold patients who have bacteria in nasopharyngeal secretions // Lancet, 1996. Vol. 347. P. 1507-1516.

236. Kaiser L, Wat C, Mills T. et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations // Arch. Intern. Med, 2003. Vol. 163. P. 1667-1672.

237. Kannagi R. Regulatory roles of carbohydrate ligands for selectins in the homing of lymphocytes // Curr. Opin. Struct. Biol, 2002. Vol. 12. P. 599-608.

238. Kaplan E.L, Gastanaduy A.S, Huwe B.B. The role of the carrier in treatment failures after antibiotic therapy for group A streptococci in the upper respiratory tract // J. Lab. Clin. Med, 1981. Vol. 98. P. 326 - 335.

239. Karjalainen J, Nieminen M.S., Heikkila J. Influenza Al myocarditis in conscripts // Acta. Med. Scand, 1980. Vol. 207. P. 27-30.

240. Karlstrom A, Boyd K.L, English B.K, McCullers J.A. Treatment with protein synthesis inhibitors improves outcomes of secondary bacterial pneumonia after influenza // J. Infect. Dis, 2009. Vol. 199. P. 311 -319.

241. Kast R.E. A theory of lymphocyte blast transformation and malignant change based on proteolytic cleavage of the trigger peptide: The detendomer // Oncology, 1974. Vol. 29. P. 249-264.

242. Kast R.E. Lymphocytes and cells in malignant transformation // Oncology, 1975. Vol. 32. P. 175-189.

243. Kazakova S.V., Hageman J.C, Matava M. et al. A clone of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among professional football players // N Engl. J Med, 2005. Vol. 352. P. 28-35.

244. LaForce F.M, Nichol K.L, Cox N.J. Influenza: virology, epidemiology, disease, and prevention // Am J. Prev. Med, 1994. Vol. 10. P. 31-44.

245. Lina G, Flee A, Tnienne J. et al. Coagulase-negative staphylococci isolated from two case of toxic shock suidrome lack superantigenic activity, but induce cytokine production // FEMS Immunol, and Med. Microdiol, 1996. Vol. 1. P. 81-86.

246. Long S.S., Teter M.J, Gilligan P.H. Biotype of Haemophilus influenzae: correlation with virulence and ampicillin resistance // J. Infect. Dis, 1983. Vol. 147. P. 800-806.

247. Long S.S., Henretig F.M, Teter M.J, McGowan K.L. Nasopharyngeal flora and acute otitis media // Infect. Immun, 1983. Vol. 41. P. 987-991.

248. Lowry P, Quinn R. Effect of hemolytic streptococci on tissue cells // Proc. Soc Exp. Biol, a Med, 1964. Vol.216. P. 46-51.

249. Lu X, Tumpey T.M, Morken T. et al. Amouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A(H5N1) viruses isolated from humans // J. Virol, 1999. Vol. 73. P. 5903-5911.

250. Martin C.M, Kunin C.M, Gottlieb L.S, Finland M. Asian influenza Ain Boston, 1957-1958. II. Severe staphylococcal pneumonia complicating influenza // Arch Intern Med, 1959. Vol. 103. P. 532-542.

251. Majewska M, Szczepanik M. Rola receptor y w toll-podobnych (TLR) w odpornosci wrodzonej i nabytej oraz ich funkcja w regulacji odpowiedzi immuno-logicznej (The role of toll-like receptors (TLR) in innate and adaptive immune responses and their function in immune response regulation) // Postepy Hig. Med. Dosw, 2006. T. 60. S. 52-63.

252. Matrosovich M.N, Matrosovich T.Y, Gray T. et al. Human and avian influenza viruses target different cell types in cultures of human airway epithelium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2004. Vol. 101. P. 4620-4624.

253. Matrosovich M, Zhou N, Kawaoka Y, Webster R. The surface glycoproteins of H5 influenza viruses isolated from humans, chickens, and wild aquatic birds have distinguishable properties // J. Virol, 1999. Vol. 73. P. 1146-1155.

254. Maul J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV // Respiration, 1994. Vol. 61. P. 8-15.

255. McCullers J. A. Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza // J. Infect. Dis, 2004. Vol. 190. P. 519-526.

256. McCullers J.A, Bartmess, K.C. Role of neauraminidase in lethal synergism between influenza virus and streptococcus pneumoniae // J. Infect. Dis, 2003. Vol. 187. P. 1000-1009.

257. McGovern P.C, Chambers S, Blumberg E.A. et al. Successful explanation of a ventricular assist device following fulminant influenza type A-associated myocarditis // J. Heart. Lung. Transplant, 2002. Vol. 21. P. 290-293.

258. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity // Nat. Rev. Immunol, 2001. Vol. 1. P. 135-145.

259. Medzhitov R, Janeway C. Jr. The Toll receptor family and microbial recognition // Trends Microbiol, 2000. Vol. 8. P. 452^156.

260. Mehdi S, Franco J. Reye's syndrome in an adult: A case report // WMJ, 2000. Vol. 99. P. 23-24.

261. Meredith L. et al. Immune dysregulation in severe influenza // Journal of Leukocyte Biology, 2009. Vol. 85. P. 1036-1043.

262. Micek S.T, Dunne M, Kollef M.H. Pleuropulmonary complications of Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Importance of treatment with antimicrobials inhibiting exotoxin production // Chest, 2005. Vol. 128. P. 2732-2738.

263. Michaels R.H, Myerowitz R.L. Viral enhancement of nasal colonization with Haemophilus influenzae type b in the infant rat // Pediatr. Res, 1983. Vol. 17. P. 472-473.

264. Michaels R. H, Myerowitz R. L, Klaw, R. Potentiation of experimental meningitis due to Haemophilus influenzae by influenza A virus // J. Infect. Dis, 1977. Vol. 135. P. 641-645.

265. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandes-Laso E. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD // Study Group of Bacterial Infection in COPD, 1999.Vol.116. P.40-46.

266. Monto A.S, Webster A, Keene O. Randomized, placebo-controlled studies of inhaled zanamivir in the treatment of influenza A and B: Pooled efficacy analysis // J. Antimicrob. Chemother, 1999. Vol. 44. P. 23-29.

267. Morishima T, Togashi T, Yokota S. et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan // Clin. Infect. Dis, 2002. Vol. 35. P. 512-517.

268. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza // N. Engl. J. Med, 2005. Vol. 353. P. 1363-1367.

269. Moxon E.R. The carrier state: Haemophilus influenzae // J. Antimicrob. Chemother, 1986. Vol. 18. P. 17-24.

270. Muchmore E.A, Diaz S, Varki A. A structural difference between the cell surfaces of humans and the great apes // Am. J. Phys. Anthropol, 1998. Vol. 107. P. 187-198.

271. Myerowitz R. L, Michaels R. H. Mechanism of potentiation of experimental Haemophilus influenzae type B disease in infant rats by influenza A virus // Lab. Invest, 1981. Vol. 44. P. 434-441.

272. Naffakh N, Massin P, Escriou N. et al. Genetic analysis of the compatibility between polymerase proteins from human and avian strains of influenza Avi-ruses//J. Gen. Virol, 2000. Vol. 81. P. 1283-1291.

273. Neumann G, Yoshihiro Kawaoka Y. Emerging Infectious Diseases Host Range Restriction and Pathogenicity in the Context of Influenza Pandemic // Emerging Infectious Diseases, 2006. Vol. 12. P. 881-886.

274. Nichol K.L, Lind A, Margolis K.L. et al. The effectiveness of vaccination against influenza in healthy, working adults // N Engl. J. Med, 1995. Vol. 333. P. 889-893.

275. Nickerson C.L, Jakab G.J. Pulmonary antibacterial defenses during mild and severe influenza virus infection // Infect. Immun, 1990. Vol. 58. P. 2809-2814.

276. Nitschke L, Floyd H, Ferguson D.J. Identification of CD22 ligands on CD22 bone marrow sinusoidal endothelium implicated in CD22-dependent homing of recirculating B-cells // J. Exp. Med, 1999. Vol. 189. P. 1513-1518.

277. Nolte K.B, Alakija P, Oty G. et al. Influenza A virus infection complicated by fatal myocarditis // Am J. Forensic. Med. Pathol, 2000. Vol. 21. P. 375-379.

278. Nugent K.M, Pesanti E.L. Effect of influenza infection on the phagocytic and bactericidal activities of pulmonary macrophages // Infect. Immun, 1979. Vol. 26. P. 651-657.

279. Nugent K.M, Pesanti E.L. Staphylococcal clearance and pulmonary macrophage function during influenza infection // Infect. Immun, 1982. Vol. 38. P. 1256-1262.

280. Onitsuka H, Imamura T, Miyamoto N. et al Clinical manifestations of influenza a myocarditis during the influenza epidemic of winter 1998-1999 // J. Cardiol, 2001. Vol. 37. P. 315-323.

281. Ou L.F, Yeh F.L. Bacteriology of necrotizing fascitis: a rewiew of 58 cases// Chund-Hua-I-Hsueh-Nsa-Chin-Taibei, 1993. Vol. 51(4). P. 271-275.

282. Parrot M, Caufield P.W, Lavoie M.C. Preliminary characterization of four bacteriocins from Streptococcus mutans // Canada Journal Microbiol, 1990. Vol. 36. P. 123-130.

283. Piotrowska T, Puchalska B, Stasiak-Barmuta A, Hofman J. Evaluation of the bacterial antigen extracts in the treatment of recurrent respiratory tract infec-

tions in children with systemic allergoses // Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol, 1996. Vol. 2. 28-29.

284. Quinn R.W, Lowry P.N. Effect of Streptococcus pyogenes on tissue cells//J. Bacterid., 1967. Vol. 93. P. 1825-1831.

285. Reid A. H, Fanning T. G, Hultin J. V, Taubenberger J.K. Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza virus hemagglutinin gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999. Vol. 96(4). P. 1651-1656.

286. Reinholdt J, Tomana M, Mortensen, S.B. Molecular aspects of IgA degradation by oral streptococci // Infect. Immunol, 1990. Vol. 58. P. 1186-1194.

287. Rogers G.N, Paulson J.C. Receptor determinants of human and animal influenza virus isolates: differences in receptor specificity of the H3 hemagglutinin based on species of origin // Virology, 1983. Vol. 127. P. 361-73.

288. Rogers G.N, Paulson J.C, Daniels R.S, Skehel J.J, Wilson I.A, Wiley D.C. Single amino acid substitutions in influenza haemagglutinin change receptor binding specificity //Nature, 1983. Vol. 304. P. 76-78.

289. Sanford B.A, Ramsay M.A. Bacterial adherence to the upper respiratory tract of ferrets infected with influenza Avirus // Proc. Soc. Exp. Biol. Med, 1987. Vol. 185. P. 120-128.

290. Sha Q, Ai Q. Truong-Tran J. R et al. Activation of Airway Epithelial Cells by Toll-Like Receptor Agonists/ // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 2004. Vol. 31. P. 358-364.

291. Schanzer D.L, Tam T.W, Langley J.M, et al. Influenza-attributable deaths, Canada 1990-1999 // Epidemiol. Infect. 2007. Vol. 135. P. 1109-1116.

292. Scheiblauer H, Reinacher M, Tashiro M, Rott R. Interactions between bacteria and influenza A virus in the development of influenza pneumonia // J. Infect. Dis, 1992. Vol. 166. P. 783-791.

293. Schiemann D.A, Devenish J.A. Relationship of Hela Cell Infectivity to Biochemical Serological and Virulence Characteristics of Yersinia enterocolitica // Infect. Immun, 1982. Vol. 35. P. 497-506.

294. Schwarzmann S.W, Adler J.L, Sullivan R.J, Marine W.M. Bacterial pneumonia during the Hong Kong influenza epidemic of 1968-1969 // Arch Intern Med, 1971. Vol. 127. P. 1037-1041.

295. Simonsen L. The global impact of influenza on morbidity and mortality // Vaccine, 1999. Vol. 17. P. 3-10.

296. Simonsen L, Fukada K, Schönberger L.B. The impact of influenza epidemics on hospitalizations // J. Infect. Dis, 2000. Vol. 181. P. 831-837.

297. Solotorovsky M„ Brownswik N. Cell Culture in the Study of Bacterial Diseases. - R.Un.pres, 1963. 217 p.

298. Soyka L.F, Robinson D.S., Lachant N. et al. The misuse of antibiotics for treatment of upper respiratory tract infections in children // J. Pediatr, 1975. Vol. 55. P. 552-528.

299. Stamboulian D, Bonvehi P.E., Nacinovich F.M, Cox N. Influenza // Infect Dis. Clin. North, 2000. Vol. 14. P. 141-166.

300. Stickl H.Z. Synergism of bacterial toxin and influenza virus. Experimental and clinical observations // Kinderheilk, 1960. Vol. 84. P. 77-83.

301. Subbarao K, Klimov A, Katz J. et al. Characterization of an avian influenza A(H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness // Science, 1998. Vol. 279. P. 393-396.

302. Tashiro M, Ciborowski P, Reinacher M. et al. Synergistic role of staphylococcal proteases in the induction of influenza virus pathogenicity // Virology, 1987. Vol. 157. P. 421—430.

303. Taubenberger J.K, Morens D.M. 1918 Influenza: the mother of all pandemics // Emerg. Infect. Dis, 2006. Vol. 12(1). P. 15-22.

304. Teplyakov A, Obmolova G, Toedt J. et al. Crystal Structure of the Bacterial YhcH Protein Indicates a Role in Sialic Acid Catabolism // Journal of Bacteriology, 2005. Vol. 187. P. 5520-5527

305. Thomas G.P, Forsyth M, Penn C.R, McCauley J.W. Inhibition of the growth of influenza viruses in vitro by 4-guanidino-2,4-dideoxy-N-acetylneuraminic acid // Antivir. Res, 1994. Vol. 24. P. 351-356.

306. Treanorr J.J. Influenza virus. In: Principles and Practice of Infectious Diseases, 6 th ed. Mandell G.L, Bennett J.E, Dolin R. // Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005. P. 2060.

307. Treanor J.J, Hayden F.G, Vrooman, P.S. Efficacy and safety of oral neuraminidase Inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: A randomized controlled trial // JAMA, 2000. Vol. 283. P. 1016-1024.

308. Treanor J.J, Schiff G.M, Couch R.B. et al. Dose-related safety and im-munogenicity of a trivalent baculovirus-expressed influenza-virus hemagglutinin vaccine in elderly adults // J. Infect. Dis, 2006. Vol. 193. P. 1223-1228.

309. Vasselon T, Detmers P. A. Toll Receptors: a Central Element in Innate Immune Responses // Infect. Immun, 2002. Vol. 70(3). P. 1033-1041.

310. Verget J. Effects du Biostim sur les elements de defense cellulaire broncho-pulmonaires. Resultats préliminaires d'une etude par lavage broncho-alveolaire // Sem. Hop, Paris, 2003. Vol. 59. P. 2571-2574.

311. Vogel S. N, Fitzgerald K. A, Fenton M. J. TLRs: Differential Adapter Utilization by Toll-Like Receptors Mediates TLR-Specific Patterns of Gene Expression // Mol. Interventions, 2003. Vol. 3. P. 466-477.

312. Warr G.A, Jakab G.J. Pulmonary inflammatory responses during viral pneumonia and secondary bacterial infection // Inflammation, 1983.Vol. 7. P. 93-104.

313. Warr G.A, Jakab G.J. Alterations in lung macrophage antimicrobial activity associated with viral pneumonia // Infect. Immun, 1979. Vol. 26. P. 492-497.

314. Warr G.A, Jakab G.J, Hearst J.E. Alterations in lung macrophage immune receptor(s) activity associated with viral pneumonia // J. Reticuloendothel. Soc, 1979. Vol. 26. P. 357-366.

315. Whitley R.J. Antiviral therapy. In: Gorbach S.L., Bartlett J.G, Blacklow N.R, editors, Infectious Diseases, second edition, Philadelphia etc.: W.B. Saunders Company // J. Infect. Dis., 1998. Vol. 196. P. 330-350.

316. Whitley R.J. Of ferrets and humans: influenza pathogenesis // J. Infect. Dis, 2010. Vol. 201. P. 276-277.

317. Whitley R.J, Bartlett J, Hayden F.G. and al. Seasonal and pandemic influenza: recommendations for preparedness in the United States // J. Infect. Dis, 2006. Vol. 194. P. 155-161.

318. Whitley R.J, Monto A.S. Seasonal and pandemic influenza preparedness: a global threat 11 J. Infect. Dis, 2006. Vol. 194. P. 65-69.

319. Whitley R.J, Monto A.S. Prevention and treatment of influenza in high-risk groups: children, pregnant women, immunocompromised hosts, and nursing home residents // J. Infect. Dis, 2006. Vol. 194. P. 133-138.

320. Winzer K, Williams P. Quorum sensing and the regulation of virulence gene expression in pathogenic bacteria //Int. J. Med. Microbiol, 2001. Vol. 291. P. 131-143.

321. Wong M.C, Ewing E.P, Callaway G.S, Peacock W.L, Intracellular Multiplication of Legionella pneumophila in cultured Human Embrionic Lung Fibroblasts // Infect, and Immun, 1980. Vol. 28 (3). P. 1014-1018.

322. Wongsurakiat P, Maranetra K.N, Wasi C. et al. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study // Chest, 2004. Vol. 125. P. 2011-2020.

323. Yu F, Hazlett L. D. Toll-like Receptors and the Eye // IOVS, 2006. Vol. 47. P. 1255-1263.

324. Zhang J, Madden T.L. PowerBLAST: a new network BLAST application for interactive or automated sequence analysis and annotation // Genome Res, 1997. Vol.7. P. 649-656.