МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, доктор медицинских наук Холодок, Галина Николаевна

• Холодок, Галина Николаевна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Холодок, Галина Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль микробиоценоза в жизнедеятельности и патологии человека.

1.2. Носоглоточное носительство условно-патогенных пневмотропных микроорганизмов.

1.3. Этиология и роль условно-патогенных микроорганизмов в формировании внебольничных пневмоний у детей.

1.4. Методы изучения этиологии внебольничных пневмоний.

1.5. Биологические свойства и факторы патогенности пневмотропных условно-патогенных микроорганизмов.

1.5.1. Streptococcus pneumoniae. Фенотипы, факторы патогенности.

1.5.2. Haemophilus influenzae. Биологические свойства и роль в этиологии внебольничных пневмоний у детей.

1.5.3. Факторы патогенности пневмотропных условно-патогенных микроорганизмов.

1.6. Резистентность пневмотропных возбудителей к антимиробным-препаратам.

1.7. Неспецифические факторы защиты при внебольничной пневмонии у детей.

1.8. Клиническое течение внебольничных пневмоний у детей в зависимости от этиологии.

1.9. Современные принципы антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей.

1.10. Роль вакцинации в профилактике пневмококковой инфекции у детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ И ОБЪЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА МИКРОБИОЦЕНОЗА ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ДЕТЕЙ.

3.1. Оценка микробиоценоза слизистых оболочек биотопа носоглотки у детей с Хабаровского края.

3.2. Носоглоточное носительство Н.influenzae и S.pneumoniae, «атипичных» пневмопатогенных микроорганизмов у детей в детских коллективах. Роль метода ПЦР в их выявлении.

ГЛАВА 4. ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ ПНЕВМОТРОПНЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ, ИЗОЛИРОВАННЫХ ИЗ ТРАХЕАЛЬНОГО АСПИРАТА У ДЕТЕЙ С ПАТОЛОГИЕЙ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И У НОСИТЕЛЕЙ.

4.1. Фенотипические свойства клинических и носоглоточных штаммов S.pneumoniae.

4.2. Фенотипические свойства клинических и носоглоточных штаммов Н. influenzae.

4.3. Факторы патогенности пневмотропных микроорганизмов.

ГЛАВА 5. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ КЛИНИЧЕСКИХ И НОСОГЛОТОЧНЫХ ШТАММОВ ПНЕВМОПАТОГЕНОВ К АНТИМИКРОБНЫМ ПРЕПАРАТАМ.

5.1. Резистентность к антибиотикам клинических и носоглоточных штаммов S.pneumoniae.

5.2. Резистентность Н.influenzae и условно-патогенных микроорганизмов, выявляемых при внебольничной пневмонии.

5.3. Алгоритмы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей.

ГЛАВА 6. ЭТИОЛОГИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ.

6.1. Структура микробного пейзажа бронхиального секрета при внебольничной пневмонии и оценка условно-патогенных микроорганизмов в этиологии внебольничной пневмонии.

6.2. «Атипичные» возбудители при внебольничной пневмонии у детей

6.3. Частота выявления респираторных вирусов в дебюте внебольничной пневмонии.

ГЛАВА 7. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ТЕЧЕНИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ

С ВЫЯВЛЕННЫМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ, КАК МЕТОД ПРОГНОЗА ЭТИОЛОГИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

7.1. Сравнительная характеристика внебольничных пневмоний у детей, ассоциированных с выделением из трахеального аспирата S.pneumoniae и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae.

7.2. Особенности клинического течения внебольничных пневмоний, с доказанной перенесенной вирусной респираторной инфекцией.

7.3. Особенности иммунитета у детей Хабаровского края.

7.4. Состояние факторов местного иммунитета и энергообеспечения иммунокомпетентных клеток у детей с пневмонией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ»

Внебольничные пневмонии, несмотря на высокую эффективность лечения антибактериальными препаратами, остаются в ряду важнейших заболеваний [84, 99, 169, 252, 271, 272, 274, 386]. Инфекции дыхательных путей по данным ВОЗ уносят более 4 млн. жизней ежегодно [61].

Заболеваемость острой пневмонией у детей в России составляет 4-15 случаев на 1000 детского населения [166, 170]. К тому же правильный диагноз устанавливается у 1/3 больных, у остальных (около 1 млн.) пневмония своевременно не распознается и соответствующее лечение не проводится [45, 73].

В структуре общей заболеваемости детей в Хабаровском крае болезни органов дыхания составляют более половины (52,37%) случаев. Уровень заболеваемости болезнями органов дыхания у детей [129] превышает аналогичный показатель в Российской Федерации. В 2008 году в крае он составил 122730,2 на 100000 детей до 14 лет (в РФ 117265,3), в 2009 году -153462,8 на 100000 детей до 14 лет (рост заболеваемости в 1,25 раза). За последние 3 года заболеваемость острыми пневмониями выросла в 1,3 раза -с 12,2 до 16,4 на 1000 детей до 14 лет.

В организации пульмонологической помощи в России наиболее слабым звеном является этиологическая верификация возбудителя [75, 77, 170, 196]. Уровень этиологической диагностики бронхолегочных заболеваний у детей, необходимый для мониторинга пневмотропных возбудителей, оценки их резистентности к антимикробным препаратам с целью проведения эффективного этиотропного лечения на Дальнем Востоке недостаточен [80, 96, 109].

Характер клинического течения пневмонии у детей может быть обусловлен как фоновым состоянием организма ребенка, так и свойствами возбудителей [77, 150, 151, 151, 157, 167, 169, 204, 208]. Основные возбудители внебольничной пневмонии у детей относятся к условнопатогенным видам, транзиторно колонизирующим носоглотку в составе микробиоценоза дыхательных путей, что затрудняет оценку их этиологического значения [196].

Микробиоценоз верхних дыхательных путей, как составная часть микробиоты макроорганизма, представляет собой «орган», активно участвующий, как в защите, так и в формировании патологического процесса в легких [40, 103, 171, 173, 177]. Наиболее значимую роль в формировании гомеостаза верхних дыхательных путей и поддержания колонизационной резистентности играют биотопы полости зева и носа [147, 148]. Микробиоценоз биотопа верхних дыхательных путей у детей, обуславливающий колонизационную резистентность, изучен недостаточно широко [15, 64, 67, 105, 106, 107, 171, 190].

В Хабаровском крае состав и свойства микробиоты дыхательных путей у детей, характер нарушений микробиоценоза и его связь с респираторной заболеваемостью, фенотипы основных возбудителей пневмонии Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae ранее не оценивались, факторы патогенности потенциальных возбудителей пневмонии не изучались.

В патогенезе любой инфекции важнейшим этапом является колонизация биотопов человека патогенными и условно-патогенными микроорганизмами [52, 85, 86, 324]. Анализ носоглоточного носительства условно-патогенных микроорганизмов, обладающих инвазивными свойствами, необходим для разработки методов профилактики заболеваний. Носоглоточное носительство S.pneumoniae и Н.influenzae, представляющее высокий риск развития пневмонии, у детей в Хабаровском крае изучено недостаточно [56, 165].

Резистентность к антимикробным препаратам и фенотипические характеристики основных пневмопатогенов в Дальневосточном регионе проанализированы преимущественно у взрослых [10, 109].

До настоящего времени актуальным является изучение иммунного ответа у детей на развитие внебольничной пневмонии, от состояния которого, в значительной степени, зависит течение заболевания, а характер иммунологических сдвигов во многом определяется возбудителем и его свойствами [20, 68, 161]. Алгоритм антимикробной терапии внебольничной пневмонии, учитывающий региональные уровни резистентности штаммов возбудителей пневмонии у детей, не стандартизован.

Концепция данного исследования заключается в разработке методологии прогноза этиологии пневмоний у детей в ранние сроки заболевания, до получения результатов бактериологического исследования, основанной на оценке динамичной биосистемы «микробиоценоз — макроорганизм», что способствует своевременному назначению этиотропной антимикробной терапии и повышает вероятность благоприятного исхода заболевания. Учитывая выше изложенное, нами поставлена цель и задачи ее реализации.

Объектом исследования являлись микроорганизмы, колонизирующие биотоп носоглотки, вызывающие внебольничную пневмонию у детей; дети -носители пневмопатогенов и больные внебольничной пневмонией. Предметом исследования являлись свойства и особенности циркулирования микроорганизмов, вызывающих инвазивные воспалительные заболевания органов дыхания у детей; местный и системный иммунитет, клинические симптомы внебольничной пневмонии у детей.

Цель: Повысить эффективность этиологической диагностики внебольничных пневмоний у детей путем комплексной оценки микробиоценоза респираторного тракта, фенотипических свойств пневмотропных микроорганизмов, показателей иммунитета и клинических симптомов заболевания.

Задачи исследования:

1. Выявить структуру, качественные и количественные характеристики микробиоты респираторного тракта, ее роль в формировании колонизационной резистентности макроорганизма, уровень носоглоточного носительства пневмотропных микроорганизмов у детей.

2. Изучить фенотипы и факторы патогенности штаммов S.pneumoniae, H.influenzae, других пневмотропных микроорганизмов, изолированных от носителей и детей с пневмонией.

3. Выявить уровни резистентности к антимикробным препаратам штаммов основных пневмотропных микроорганизмов, циркулирующих в популяции детей Хабаровского края.

4. Определить микробный состав трахеального аспирата и установить роль пневмотропных микроорганизмов и вирусных агентов в этиологии внебольничной пневмонии у детей Хабаровского края.

5. Оценить клиническое течение внебольничной пневмонии, ассоциированной с выявлением S.pneumoniae, Enterobacteriaceae, респираторных вирусов у детей Хабаровского края, разработать схему этиологической диагностики пневмоний и региональный алгоритм антибактериальной терапии внебольничных пневмоний на основе анализа комплекса бактериологических, иммунологических и клинических показателей.

Научная новизна исследования:

1. Установлено дефицитное состояние микробиоценоза слизистой оболочки верхних дыхательных путей у детей, проживающих в Хабаровском крае. Спектр и закономерности распределения индигенной флоры в биотопе согласуются с данными, полученными в других регионах России, но отличаются снижением естественной колонизации и избыточным уровенем носоглоточного носительства условно-патогенных и пневмотропных микроорганизмов.

2. Доказана циркуляция оптохин-резистентного фенотипа клинически значимых штаммов S.pneumoniae и выявленных при бактерионосительстве из носоглотки детей.

3. Определен региональный спектр и преобладающие серологические варианты S.pneumoniae, циркулирующие в популяции детей среди носителей и больных пневмонией.

4. Выявлены фенотипы и преобладающие биоварианты Н.influenzae циркулирующие в популяции детей Хабаровского края среди носителей и больных пневмонией.

5. Доказано наличие факторов патогенности условно-патогенных микроорганизмов, входящих в состав микробиоценоза верхних дыхательных путей, что обеспечивает их персистентный потенциал и колонизационное преимущество перед другими пневмопатогенами.

6. Выявлены региональные показатели резистентности S.pneumoniae к антимикробным препаратам, отличающиеся более высокими уровнями от аналогичных данных в западных регионах России.

7. Определен ведущий возбудитель внебольничной пневмонии у детей - S.pneumoniae. Это совпадает с результатами исследования в России и в мире, но специфичными являются варианты его ко-инфекции с другими пневмопатогенами и вирусами, влияющие на современное течение пневмонии у детей.

8. Выявлен спектр респираторных вирусов, в том числе вируса гриппа A(H1N1) swl, циркулирующих в эпидемические периоды 2009 - 2011 гг. и показана их изменчивость в течение эпидемического сезона.

9. Установлена связь клинических симптомов современного течения внебольничной пневмонии, вызываемой пневмококками и грамотрицательными микроорганизмами (энтеробактериями) с биологическими свойствами возбудителей и региональными собенностями преморбидного состояния детей, обусловленного истощением адаптационных резервов иммунокомпетентных клеток крови.

10. Разработан алгоритм прогноза этиологии и схема антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей, основанные на региональных показателях резистентности пневмотропных возбудителей.

Практическое значение полученных результатов

Проведен комплексный микробиологический, иммунологический и клинический анализ состояния системы «микро-макроорганизм» и ее оценка в период функционального равновесия микробиоты носоглотки и дисбаланса с развитием воспалительного бронхолегочного процесса (внебольничная пневмония) у детей.

Использование оценки состояния микробиоценоза носоглотки у детей с определением доминирующих микроорганизмов, выявлением дисбиоценоза за счет колонизации условно-патогенными грамотрицательными транзиторными бактериями - кишечной палочкой, неферментирующими бактериями, позволяет обоснованно проводить коррекцию биоценоза, что снижает риск развития пневмонии.

Показанное в исследовании доминирование пула стафилококков в микробиоте носоглотки у детей коррелирует с ее стабилизированным состоянием, что не требует активной элиминации этого условно-патогенного возбудителя при отсутствии декомпенсированной патологии носоглотки. Штаммы МЯБА подлежат эрадикации в случае угрозы развития госпитальной инфекции.

Применение алгоритмов выделения и идентификации пневмопатогенов в бактериологических лабораториях повышает качество бактериологических исследований и этиологической верификации пневмоний.

Выявленный спектр серологических вариантов Б.рпеитотае позволяет обоснованно рекомендовать вакцинацию детей раннего возраста вакциной РСУ 13, одобренной в Европе и США и зарегистрированной в России, перекрывающей региональный спектр на 69%.

Использование рекомендуемой схемы антимикробного лечения, с учетом региональных данных о резистентности пневмопатогенов, дает возможность проводить обоснованное назначение эмпирической терапии, уменьшить риск распространения и циркуляции в регионе резистентных штаммов микроорганизмов, улучшить качество лечения, снизить риск развития осложнений и повысить эффективность терапии внебольничной пневмонии у детей.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты работы стали основой для выпуска ряда документов, применяющихся в практическом здравоохранении:

- Методические рекомендации «Микробиологическая диагностика неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей», Хабаровск, 2004.

- Информационное письмо «Современные питательные среды для культивирования и идентификации пневмококка и гемофильной палочки», Хабаровск, 2007.

- Пособие для врачей «Культуральные свойства клинически значимых микроорганизмов», Хабаровск, 2007.

- Методические рекомендации «Этиологическая верификация неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей», Хабаровск, 2008.

- Методические рекомендации «Резистентность микроорганизмов в Хабаровском крае и алгоритм антимикробной терапии внебольничных пневмоний у детей», Хабаровск, 2011.

- Патент: «Способ культивирования бактерий рода Leptotrichia -резидентов микрофлоры полости рта», № 2441908 С.2 от 18.03.2010 года.

- Утверждено 6 рационализаторских предложений.

Полученные результаты использованы в лабораторной и клинической практике НИИ охраны материнства и детства, работе бактериологических лабораторий г. Хабаровска, г. Комсомольска-на-Амуре, г. Благовещенска, Якутии, что позволило совершенствовать диагностику и качество этиологической диагностики пневмоний у детей и взрослых.

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в работу государственных учреждений здравоохранения Хабаровского края: ГУЗ "Детская краевая клиническая больница", ГУЗ "Краевая клиническая больница № 1 имени профессора С.И.Сергеева", ГУЗ "Перинатальный центр", ГОУ ДПО "Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения" МЗ ХК, Центра 1029 Госсанэпиднадзора Минобороны РФ, ФГУ «301 ОВГК ДВО» Минобороны РФ; лечебные учреждения Дальнего

Востока: МУЗ «ДГКБ» г. Благовещенска, Федеральной службы Роспотребнадзора РФ ФГУЗ «ЦГиЭ» Амурской области, Якутского Научного центра КМП СО РАМН.

Результаты представленной работы внедрены в учебный процесс кафедр педиатрии, микробиологии, вирусологии и иммунологии ДВГМУ, кафедры микробиологии Амурской государственной медицинской академии. Результаты исследовательской работы включены в программу обучения на циклах усовершенствования врачей-бактериологов и врачей-ординаторов на ФПК и ППС ДВГМУ, обучения специалистов здравоохранения на циклах обучения в ГОУ ДПО "Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения" МЗ Хабаровского края, в качестве лекционного и дополнительного учебно-методического материала.

По результатам исследований прочитан цикл лекций врачам бактериологам, педиатрам и отоларингологам ГУЗ Хабаровского края.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нарушение микробиоценоза верхних дыхательных путей у детей здоровых, с патологией органов дыхания и соматическими заболеваниями в стадии ремиссии, у часто болеющих детей, заключается в снижении естественной колонизации эпителиоцитов индигенными микроорганизмами и увеличении пула пневмотропных условно-патогенных микроорганизмов с измененными фенотипами: повышенными индексами адгезивной и антилизоцимной активности, активацией собственной бактерицидной активности и увеличенными показателями резистентности к антимикробным препаратам, обеспечивающими их персистенцию в микробиоте носоглотки.

2. Высокий уровень носоглоточного носительства S. pneumoniae (36 - 50%), Н.influenzae (48,7%), H.influenzae серотипа Ъ (Hib) (до 5,6%), циркуляция инвазивных серологических вариантов S.pneumoniae (1 серотипа), H.influenzae (I и II некапсульных биотипов) и Hib в популяции детей Хабаровского края определяют показания для вакцинации детей против этих инфекций.

3. Носоглоточное носительство S.aureus, достигающее 50% и более (из них MRSA - 40%), представляет часть современного стабилизированного состава микробиоты респираторного тракта у детей, препятствует колонизации грамотрицательной микрофлорой и не требует активной эрадикации (за исключением MRSA) при отсутствии инфекций носоглотки, нуждающихся в санации.

4. Факторы патогенности E.coli и K.pneumoniae, S.aureus, Р.aeruginosa и Acinetobacter spp., (антиинтерфероновая, антилизоцимная и собственная бактерицидная активность) обеспечивают в сочетании с известными факторами агрессии их колонизационное преимущество перед другими пневмопатогенами.

5. Фенотипы S.pneumoniae, Н.influenzae и условно-патогенных микроорганизмов, циркулирующих в популяции детей, оказывают влияние как на уровень диагностики (выявление атипичных штаммов), так и на клиническое течение и эффективность антибактериального лечения внебольничных пневмоний (серологические и биоварианты, резистентность к антимикробным препаратам).

6. Преобладающее количество выделенных штаммов Spneumoniae (75%) - чувствительны к пенициллину. Значения МГЖ5о пенициллина (0,03 мг/л) находятся в зоне чувствительности, МПК90 (0,5мг/л) в зоне умеренной чувствительности. Однако, высокий суммарный пороговый уровень резистентности изолятов S.pneumoniae к пенициллину(25%) и повышенный -к макролидам (13-15%о) свидетельствует о неблагоприятной тенденции, связанной с распространением резистентных штаммов в популяции детского населения г. Хабаровска.

7. Основным этиологическим агентом внебольничной пневмонии у детей является S.pneumoniae, составляющий 65,9% в спектре возбудителей, изолированных из трахеального аспирата. Его ко-инфекция с M.pneumoniae, NTHi, M.catarrhalis, Enterobacteriaceae, изменяет клиническое течение внебольничной пневмонии, обусловливая нетипичный гипореактивный тип заболевания. Н.influenzae типа b занимает 0,91% в структуре возбудителей пневмонии. У детей первого года жизни спектр возбудителей пневмонии характеризуется увеличением доли энтеробактерий, преимущественно Е. Coli.

8. Симптомы клинического течения пневмонии у детей, сопровождающиеся выделением из бронхиального содержимого S.pneumoniae либо энтеробактерий (E.coli, K.pneumoniae) в диагностических титрах (>lg5-6 КОЕ/мл) и/или вариантами их комбинаций, достоверно различаются, что позволяет считать их обнаружение в данных титрах этиологически значимым.

9. Внебольничные пневмонии у детей, перенесших грипп A(HlNl)swl в 90% случаев протекают с умеренно выраженной интоксикацией, в среднетяжелой, не осложненной форме, имеют типичные признаки бактериальной, клинически сходной с пневмококковой, пневмонией и благоприятный исход в среднем на 14 день лечения в стационаре.

10. Комплексная оценка различных параметров микробиоценоза дыхательных путей (дисбиоза, носительства условных патогенов, фенотипов возбудителей), эпидемического окружения и плотности контактов, уровня иммунокомпрометированности ребенка, клинических симптомов на донозологическом уровне и в дебюте заболевания пневмонией позволяют прогнозировать этиологию пневмонии до получения результатов бактериологического исследования и применять соответствующую предполагаемому возбудителю стартовую антибактериальную терапию.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Научно-практический конференции «Актуальные проблемы педиатрии и детской хирургии» (Биробиджан, 2000); Научно-практической конференции «Новые медицинские технологии на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2003); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Комплексная оценка состояния здоровья детей и подростков в

Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 2004); Научно-практической конференции «Здоровье коренных и малочисленных народов Севера Дальнего Востока» (Тында, 2004); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей на современном этапе» (Хабаровск, 2006); II Съезде пульмонологов Дальнего Востока (Благовещенск, 2007); Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы охраны здоровья женщин и детей коренного населения на современном этапе» (Хабаровск, 2007); Научном обществе микробиологов и эпидемиологов (Хабаровск, 2007-2011); заседании ПРОБЛЕМНОЙ комиссии РАМН (представлении программы НИР Владивосток, 2007); Научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты оценки фетоплацентарной недостаточности при вирусных заболеваниях во время беременности» (Благовещенск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 2008); Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии, детской хирургии и ортопедии на современном этапе» (Хабаровск, 2009); XVI конференции «Развитие медицинской реабилитации на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2009); I Съезде педиатров Дальнего Востока (Хабаровск, 2010); IV Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии на Дальнем Востоке Российской Федерации» (Хабаровск, 2010); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2010» (Москва, 2010); IV Съезде Пульмонологов Дальнего Восток (Благовещенск, 2011); XVII Международном Симпозиуме по гнотобиологии (ISG) и XXXIV Конгрессе ассоциации микробной экологии и патологии (SOMED) (Yokohama, Japan, 2011г.); XXXV Международном конгрессе SOMED (Valencia, Spain, 2012); XIV Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии (Москва, 2012), II съезде педиатров Дальнего Востока (Хабаровск, 2012).

Исследования проведены в рамках НИР НИИ ОМИД СО РАМН № 012 «Региональные особенности распространенности, клинико-морфологические и иммунные аспекты неспецифических воспалительных заболеваний легких у детей. Пути оптимизации патогенетического лечения» № РК 01.2.00 107797 и темы НИР № 021 «Молекулярно-клеточные механизмы нарушения функций иммунной системы и органов-мишеней у детей с бронхолегочной патологией» № РК 0120.0 804658.

Результаты диссертационного исследования обсуждены на заседаниях медицинских обществ - бактериологов (2005-2011), педиатров (2005-2011г.), отоларингологов (2009) г. Хабаровска; расширенном заседании Ученого Совета НИИ ОМИД, с участием кафедр микробиологии и педиатрии ДВГМУ, лаборатории микробиологии ХНИИЭМ г. Хабаровска 15 декабря 2011 года. Протокол расширенного заседания Ученого Совета НИИ ОМИД от 15.12. 2011г.

Личный вклад автора. Лично автором проведены выделение, идентификация, био- и серотипирование микроорганизмов, оценка чувствительности к антибиотикам штаммов S.pneumoniae, Н.influenzae и других микроорганизмов. Автором проведены все эксперименты по определению факторов патогенности, анализ клинического течения пневмоний, разработка и заполнение и анализ баз данных в компьютерном варианте. Лично автором выполнены все методы статистической обработки, подготовлены публикации, рационализаторские предложения. Доля участия в накоплении материала составляет 85%, в обобщении материала - до 100%.

Публикации: по теме настоящей диссертации всего опубликовано 82 научных работы, в том числе 28 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 5 методических рекомендаций и пособий.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 304 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 35 таблицами и 48 рисунками и состоит из введения,

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Холодок, Галина Николаевна

выводы

1. Микробиота респираторного тракта у детей включает регламентированные виды индигенной микрофлоры, но характеризуется дефицитом естественной колонизации эпителиоцитов слизистой оболочки носоглотки и избыточным уровнем колонизации пневмотропными условно-патогенными микроорганизмами с измененными фенотипами: повышенными индексами адгезивной и антилизоцимной активности, активацией собственной бактерицидной активности и увеличенными показателями резистентности к антимикробным препаратам, обеспечивающими их персистенцию в микробиоте носоглотки.

2. Носоглоточное носительство S.pneumoniae в региональной популяции детей составляет 36-50%, H.inßuenzae - 48,7%» (некапсульных штаммов 43,1%), Hib— 5,6%), S.aureus -50%, M.pneumoniae - 3,2%), C.pneumoniae - 2,1%, носительство С. trachomatis не выявлено.

3. Установленные фенотипы S.pneumoniae и других пневмотропных микроорганизмов (адгезивность, антилизоцимная, антиинтерфероновая и бактерицидная активность, резистентность к антибиотикам) обусловливают их различный инвазивный потенциал, способность к персистенции и выживанию (в т. ч. устойчивость к оптохину у пневмококков), являются маркерами носоглоточного или инвазивного происхождения штаммов, полученных из трахеального аспирата.

4. Уровни резистентности S.pneumoniae к пенициллину (25,5%) и макролидам (13%) -19,3%), тетрациклину (39,7%), ко-тримоксазолу (66,1%) превышают в 1,5 -2 раза показатели в западных регионах России. Частота полирезистентности S.pneumoniae (36,8%) в 2,5 раза превышает показатель РФ (14,5). Активны против пневмококка амоксициллин, цефалоспорины 3 поколения, респираторные фторхинолоны и хлорамфеникол. Резистентность H.inßuenzae к ампициллину составляет 30,9%), кларитромицину - 15,1%), хлорамфениколу - 21,9%. Продукция ß-лактамаз выявлена у 37,5%, БЛНАР - штаммы выявлены в 10,7% случаев. В отношении H.influenzae активны карбапенемы и респираторные фторхинолоны (98%>). Резистентность носоглоточных штаммов S.pneumoniae и H.influenzae к антимикробным препаратам превышает показатели клинических штаммов.

5. Лидирующим возбудителем внебольничной пневмонии у детей является S.pneumoniae, с частотой детекции до 23% у детей первого года жизни и 52-66% у детей старше 1 года. Выявлена его ко-инфекция с M.pneumoniae (до 13,3%), другими бактериальными возбудителями условно-патогенной группы и вирусными агентами обусловливающая нетипичное течение заболевания. H.influenzae типа b занимает максимально до 2,9% в структуре возбудителей пневмонии. У детей первого года жизни спектр возбудителей пневмонии характеризуется увеличением доли энтеробактерий (преимущественно E.coli).

6. M.pneumoniae вызывает спорадические заболевания пневмонией с частотой детекции возбудителя до 11% и вспышки с периодичностью 4-5 лет и частотой детекции до 48%>. C.pneumoniae регистрируется с частотой 3,5%о при пневмонии у детей старше 2-х лет, С. trachomatis преимущественно у детей первых месяцев жизни в виде спорадических заболеваний пневмонией.

7. Вирусы гриппа A(H1N1) swl, В, аденовирус, риновирусы, метапневмо вирусы, вирусы парагриппа являются предикторами формирования внебольничной пневмонии у детей и выявляются в периоде дебюта внебольничной пневмонии у детей с частотой от 5 до 10%) , РС-вирус до 22%.

8. Бактериальный процесс в легких сопровождается снижением показателей местного иммунитета, истощением адаптационных резервов иммунокомпетентных клеток крови, что свидетельствует о неблагополучии в состоянии иммунной системы у детей в регионе.

9. Ведущими характеристиками современного течения пневмококковой пневмонии у детей являются возраст детей старше 1 года, предшествующая заболеванию респираторная вирусная инфекция, острое начало, невысокие показатели воспалительной активности в гемограмме, умеренные признаки интоксикации, отсутствие дыхательной и сердечнососудистой недостаточности, очаговый характер инфильтрации легочной ткани, не частые плевральные осложнения (17%), бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста и сопутствующая патология в виде синуситов.

10. Внебольничные пневмонии, ассоциирующиеся с выявлением из мокроты E.coli, реже K.pneumoniae достоверно чаще регистрируются у больных в возрасте до 1 года и преимущественно до 6 месяцев. Факторами риска являются отягощенный перинатальный анамнез и неблагоприятный преморбидный фон. Пневмонии характеризуются клиническими симптомами, достоверно отличающимися от пневмоний пневмококковой этиологии.

11. Использование разработанной на основе полученных данных схемы антибактериальной терапии повышает эффективность лечения внебольничных пневмоний (достигнуто разрешение воспаления в адекватные сроки 10-14 дней).

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКОГО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

1. Учитывая высокий уровень носительства S.pneumoniae, циркуляцию Н. influenzae типа Ъ в популяции и детских коллективах с целью создания протективного иммунитета рекомендовать вакцинацию: пациентам в возрасте с 2 месяцев - 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакциной PCV-13, старше 2 лет - «Пневмо-23», перекрывающих региональный спектр серотипов на 69% и 84% соответственно. Против гемофильной инфекции рекомендовать вакцинацию АКТ-ХИБ.

2. Не рекомендуется использование системной антибактериальной терапии для эрадикации носоглоточной грамотрицательной микрофлоры (E.coli, K.pneumoniae и других видов энтеробактерий, P.aeruginosa). Целесообразно проводить коррекцию иммунитета антиоксидантными и энерготропными препаратами в сочетании с местным орошением полости носоглотки традиционными антисептиками.

3. При отсутствии симптомов локальной или инвазивной стафилококковой инфекции носоглоточное носительство S. aureus рекомендуется рассматривать как вариант «здорового» носительства, не требующий его эрадикации. При обнаружении носоглоточного носительства MRSA у детей рекомендуется проведение эрадикации методами, успешно зарекомендовавшими себя у взрослых пациентов (мупироцин назальная мазь/раствор в стандартной дозе и хлогексидин 1% гель или 0,5% раствор 3 раза в день в течение5-7 дней с обязательным бактериологическим контролем).

4. По эпидемическим показаниям при подозрении на групповую заболеваемость респираторной инфекцией с нетипичной клинической картиной (длительный кашель, лихорадка, семейный или групповой характер заболевания) для обнаружения так называемых «атипичных» возбудителей M.pneumoniae и С. pneumoniae исследования носоглотки в качестве экспресс-диагностики проводятся методом ПЦР.

5. Использование комплекса бактериологических исследований и их оценки, предложенных нами в методических рекомендациях «Этиологическая верификация неспецифических воспалительных заболеваний органов дыхания у детей» (Хабаровск, 2008) позволяет получать достоверные результаты бактериологических исследований в короткие сроки, проводить мониторинг резистентности пневмопатогенов в конкретном лечебном учреждении, регионе и использовать его результаты для адекватной антибактериальной терапии.

6. Предложенная нами схема прогноза этиологии внебольничной пневмонии у детей, реализованная путем оценки биосистемы «микобиоценоз - макроорганизм», может быть использована педиатрами для выбора эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов бактериологического исследования и/или при отсутствии высева возбудителя.

7. Рекомендуется использование разработанной схемы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии, составленной на основании полученных результатов резистентности основного возбудителя пневмонии S.pneumoniae у детей Хабаровского края.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Респираторные заболевания у детей занимают основное место в структуре детской патологии и значительно ухудшают качество жизни [112, 150, 169, 258, 261, 270, 271 и др.]. В Хабаровском крае у детей болезни органов дыхания составляют более половины всей заболеваемости детей в возрасте до 14 лет, уровень заболевания пневмонией составляет 16,4 на 1 ООО детей, превышает общероссийский показатель и не имеет тенденции к снижению [129].

Пневмония - одно из самых частых острых инфекционных заболеваний у детей и взрослых [77, 80, 140, 151, 157, 169, 170, 188]. Высокой распространенности пневмоний в детской популяции способствуют иммунологические, функциональные и анатомические особенности организма ребенка, а также широкий спектр инфекционных возбудителей [79, 270, 386].

Пневмония, как один из видов патологии, представляет собой модель нарушения в целостной системе гомеостаза макроорганизма с развитием экспрессии факторов агрессии бактерий, входящих в состав микробиоты, и повреждением тканей легких, в результате изменения барьерных функций клеток макроорганизма [20, 27, 128, 306, 338].

В свете последних научных данных [128, 153, 156, 172] сложившийся эволюционно гомеостаз макроорганизма обеспечивается неразрывным взаимодействием микроорганизмов и клеток макроорганизма и стремлением к устойчивому равновесию, характеризующемуся как состояние здоровья и целостности всего организма.

Внебольничные пневмонии относят к инвазивной респираторной инфекции, вызванной преимущественно условно-патогенным микроорганизмом Streptococcus pneumoniae [2, 68, 77, 78, 83, 84, 119, 150, 158, 169, 170, 196, 204, 297, 321]. Другие условно-патогенные бактерии реже вызывают пневмонию, преимущественно в ко-инфекции с основным возбудителем [150, 170, 184,268] или вирусной инфекцией [29, 267] и имеют приверженность к возрасту детей [150, 151, 170]. Определенную долю в этиологии внебольничной пневмонии занимают «атипичные» пневмотропные возбудители - M.pneumoniae, C.pneumoniae, С. trachomatis [12, 91, 133, 140, 144, 154, 183, 196, 297].

В последние годы отмечают изменение характера клинических симптомов пневмонии у детей в сторону стертости типичных признаков [83, 118]. Это может быть обусловлено как фоновым состоянием организма ребенка, так и свойствами возбудителей [78, 119,121].

С этой точки зрения микробиота верхних дыхательных путей представляет собой «орган», активно участвующий, как в защите, так и в формировании патологического процесса в легких [27, 28, 93]. У детей Приамурья эти процессы мало изучены, отсутствуют данные о составе микробиоты дыхательных путей у детей, межмикробном взаимодействии составляющих ее видов микроорганизмов и факторах патогенности возбудителей пневмонии. На наш взгляд региональные особенности следует изучать в связи с тем, что ряд авторов отмечает существенные отличия респираторного микробиоценоза у детей [106,107,108, 190].

В системе адекватной помощи пульмонологическим больным наиболее слабым местом является этиологическая верификация диагноза [69, 71, 73, 78]. Проблемы заключаются в трудности получения качественного материала для микробиологического исследования у детей, наличии широкого спектра респираторных патогенов и в несовершенстве микробиологической лабораторной диагностики выделения и идентификации пневмотропных возбудителей [69, 122, 181]. Современные адекватные методы исследования (ПЦР в режиме реального времени для детекции условно-патогенных возбудителей, к которым относят ^pneumoniae и H.influenzae) для большинства бактериологических лабораторий пока мало доступны [213].

В связи с этим разработка и внедрение в практику усовершенствованных методов этиологической диагностики, оценки и интерпретации результатов бактериологических исследований, знание регионального спектра возбудителей для проведения эффективного лечения актуальны у детей с внебольничной пневмонией [41, 103, 170].

Резистентность к антимикробным препаратам и фенотипические характеристики основных пневмопатогенов в Дальневосточном регионе изучаются отрывочно и преимущественно у взрослых [10, 44, 95, 96, 109, 159]. У детей региональные алгоритмы лечения внебольничной пневмонии не разработаны.

Возбудитель во многом определяет характер иммунологических сдвигов при инфекции [68, 69]. У детей Хабаровского края иммунологические аспекты формирования пневмонии изучены частично [54].

Таким образом, несмотря на существующие исследования этиологических и патогенетических аспектов внебольничной пневмонии у детей, не разработана схема единой комплексной оценки функционирования системы «микро - и макроорганизм» в формировании внебольничной пневмонии у детей. Алгоритмы антимикробной терапии, учитывающие региональные уровни резистентности штаммов возбудителей пневмонии у детей, не стандартизованы. В связи с этим актуальность выявленных проблем определила направление выполненных исследований.

Концепция данного исследования заключается в разработке методологии прогноза этиологии пневмоний у детей в ранние сроки заболевания, до получения результатов бактериологического исследования, основанной на оценке динамичной биосистемы «микробиоценоз -макроорганизм, что способствует своевременному назначению этиотропной антимикробной терапии и повышает вероятность благоприятного исхода заболевания.

Предметом исследования являлись свойства и особенности циркулирования микроорганизмов, колонизирующих биотоп носоглотки и вызывающие инвазивные воспалительные заболевания органов дыхания у детей, характер клинического течения внебольничной пневмонии у детей. Объектом исследования являлись микроорганизмы колонизирующие биотоп носоглотки и дети носители пневмопатогенов и больные пневмонией.

Целью настоящего исследования было повышение эффективности этиологической диагностики внебольничных пневмоний у детей на основании комплексной оценки микробиоценоза респираторного тракта, фенотипических свойств пневмотропных микроорганизмов, показателей иммунитета и клинических симптомов заболевания.

Изучение микробиоты респираторного тракта у детей показало, что микробиоценоз биотопа слизистой оболочки верхних дыхательных путей у детей Приамурья включает регламентированные индигенные виды микроорганизмов, транзиторные патогенные и условно-патогенные виды и качественно соответствует обычным показателям биоценоза носоглотки здорового человека, но отмечено снижение количественного показателя -индекса доминирования основного рода микроорганизмов, формирующего нормальный биоценоз - рода Streptococcus. Эти изменения более выражены у иммунокомпрометированных детей.

Из биотопа носоглотки выделено 1640 штаммов у 715 детей. Установлено, что по количеству выделенных штаммов микрофлора зева в 2,5 раза превышает микрофлору носа.

Согласно установленным индексам доминирования видов (родов) изолированных нами бактерий на эпителиоцитах слизистой оболочки носоглотки в составе индигенной флоры вегетируют преимущественно зеленящие стрептококки, непатогенные нейсерии, микрококки, коринебактерии, негемолитические стрептококки, что соответствет данным литературы [190]. Преобладающие индигенные бактерии представлены видами Streptococcus gr.viridans, доминирующими в эпитопе слизистой оболочки зева, и S.epidermidis, составляющими основу микробиоты носа.

Все виды индигенной микрофлоры вегетируют на слизистой оболочке респираторного тракта верхних дыхательных путей в виде ассоциаций между индигенными и условно-патогенными видами. Вариабельность (33 варианта) и многокомпонентность (до 5 видов) ассоциаций наиболее выражена в биоценозе зева. Среди 3-х компонентных ассоциаций в зеве лишь 9 (27,3%) представляли ассоциации индигенной микрофлоры, а 24 (72,7%») включали патогеные и условно-патогенные бактерии. Среди патогенов установлено 3 варианта ассоциаций с содержанием S.pyogenes, среди условно-патогенных видов в ассоциациях преобладали штаммы S. aureus, встречающиеся в 9 вариантах 3-х компонентных ассоциаций.

Соотношение и доминирование грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов соответствует типичному состоянию микробиоценоза носоглотки человека с преобладанием родов нейссерий и стрептококков в зеве и стафилококков и нейссерий в полости носа, что закономерно для поддержания колонизационной резистентности дыхательных путей.

В то же время было установлено, что микробиота эпитопов слизистой оболочки зева и полости носа отличается качественно и количественно. Было показано различие доминирования отдельных групп микроорганизмов в биотопах слизистой оболочки носа и зева.

Среди условно-патогенных транзиторных видов микроорганизмов доминирует S. aureus, нетипично колонизирующий эпителиоциты слизистой биотопа зева с высоким индексом Симпсона (24,3) и типичный биотоп носа с индексом до 22,3. Следовательно, стафилококки у детей доминируют среди всех других видов бактерий и определяют основной тип микробиоты.

Вместе с тем определено, что для микробиоты полости носа большое значение приобретает колонизация эпителиоцитов грамотрицательными микроорганизмами. При этом разнообразие родов и видов бактерий в составе микробиоценоза полости носа выше у грамположительных бактерий.

Для оценки видов микроорганизмов, входящих в группы грамположительных и грамотрицательных бактерий использовали показатель Шеннона (энтропии), учитывающий наиболее значимые и редкие виды бактерий, а также степень их участия в сообществе. В результате этого выявлены диспропорции и отклонения от нормальных показателей микробиоты носоглотки и доминирование ряда условно-патогенных видов семейства энтеробактерий.

Показатель Шеннона для микробиоты зева характеризует увеличение роли бактерий семейства Enterobacteriaceae с доминированием E.coli (высокий индекс Бергера Паркера - 0,45). В биотопе полости носа выявлены те же тенденции, то есть энтропия системы биоценоза носоглотки уменьшилась за счет увеличения колонизации биотопа энтеробактериями. Это является доказательством формирования дисбиоценоза верхних дыхательных путей, что закономерно сопровождается снижением колонизационной резистентности и, следовательно, увеличением риска формирования патологии органов дыхания.

У детей Хабаровского края явления дисбиоценоза носоглотки сопровождаются высокими уровнями носительства пневмотропных микроорганизмов S.pneumoniae и Н. influenzae.

Исследование носоглоточного носительства пневмотропных микроорганизмов у 365 здоровых детей из детского сада, школьников, детей раннего возраста из закрытого детского коллектива (дом ребенка), у детей в стационаре показало его высокие уровни и преобладание у детей с высокой плотностью контактов. Носоглоточное носительство S.pneumoniae достигает 36-50%. Выявленное у детей носительство S.pneumoniae составляло в Доме ребенка 36,3%, в детских садах г. Хабаровска и Хабаровского сельского района - 8,6%, в детском саду г. Комсомольска-на-Амуре - 12%. В стационаре у детей соматическими заболеваниями в стадии ремиссии без признаков респираторной патологии уровень носительства S.pneumoniae составил 50%.

Частота носоглоточного носительства Н.influenzae составляет в среднем 48,2% с колебаниями от 50 до 28 %. Носительство штаммов Hib установлено в 5,1% в популяции и в среднем до 25,5% в некоторых локальных организованных детских коллективах, что является фактором риска развития инвазивной бронхолегочной инфекции у детей. У госпитализированных с соматической патологией детей носоглоточное носительство некапсульных штаммов Н.influenzae определено в 50% случаев.

У детей из детских коллективов в 70%) случаев выявлено носительство транзиторного условно-патогенного микроорганизма S.aureus, значительная часть вида принадлежала к штаммам MRSA (40%). У госпитализированных детей с пневмонией S. aureus реже колонизировали носоглотку - в 40% случаев, но все штаммы идентифицированы как MRSA. Увеличение частоты носительства в детском коллективе обусловлено концентрацией детей и более плотными контактами детей, особенно в закрытом коллективе.

Частота носоглоточного носительства S.pneumoniae и Н.influenzae, установленная методом ПЦР у здоровых и больных респираторными заболеваниями детей выше и достигает соответственно 92,5% и 70,2%. Детекция ДНК М. catarrhalis установлена в 73% случаев. Высокочувствительный и специфичный метод ПЦР может улавливать фрагменты генома микроорганизма, даже в случае его гибели или частичной элиминации [215]. В связи с этим результаты полученные методом ПЦР исследования не дают оснований для точного заключения о характере носоглоточного носительства S.pneumoniae и H.ifluenzae, вследствие постоянной смены вариантов возбудителей вследствие горизонтальной передачи в популяции, наличия ко-колонизации нескольких штаммов [220] и/или выявления фрагмента генома погибшего микроорганизма при его неполной элиминации. Метод ПЦР может быть использован для скрининговой эпидемиологической оценки носительства патогенов в популяции.

При пневмонии уровень носительства этих пневмопатогенов достоверно снижается, что, вероятно, связано с элиминацией возбудителя при антибактериальной терапии и возможной транслокацией их в органы-мишени. В отношении безусловных патогенов М. pneumoniae и С. pneumoniae мы отметили обратную картину: методом ПЦР выявлен низкий уровень носительства соответственно в 3,2% и 2,1% случаев, и увеличение обнаружения этих патогенов соответственно в 25 раз (а<0,01) и в 2,8 раза (а>0,05) при пневмонии.

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что бактериологический метод при его правильном применении можно считать достаточно надежным и целесообразным, позволяющим не только выявить вид и фенотип микроорганизма, но и достоверно оценить тип колонизации (монокультура, ко-колонизация, количественная характеристика) в общем микробиоценозе носоглотки.

Итак, у детей в Хабаровском крае установлены особенности микробиоценоза носоглотки, отличающиеся от данных исследователей в других регионах России [15, 18, 21, 28] снижением естественной колонизации эпителиоцитов, увеличением носоглоточного носительства S. aureus и его метициллинрезистентных штаммов {MRSÄ) и дисбиоценозом, обусловленным колонизацией микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae с доминированием Е. coli. Установленный нами высокий уровень носоглоточного носительства условно-патогенных микроорганизмов коррелирует с данными литературы [6, 15, 21, 34, 68, 69, 167, 173].

Отличием, полученным в наших исследованиях является высокая частота носоглоточного носительства инвазивного штамма Н.influenzae серотипа b (до 25,5%) в отдельных детских коллективах.

Результаты определения этиологии бронхолегочных заболеваний у детей показали, что пневмотропные микроорганизмы, циркулирующие в популяции детского населения с патологией органов дыхания г. Хабаровска и Хабаровского края, как и во всем мире, сохраняют свой основной спектр в течение последнего десятилетия. У 306 из 811 (37,7%>) детей с внебольничной пневмонией получены положительные высевы пневмотропных микроорганизмов в диагностических титрах (105"6 КОЕ/мл аспирата и более).

По данным проведенного исследования в этиологии внебольничной пневмонии у детей ведущее значение принадлежит S.pneumoniae, составляющему 13,3% - 23%) у детей первого года жизни и 51,8%) - 65,9% у детей старше 1 года в структуре микробного спектра бактерий, изолированных из трахеального аспирата

В монокультуре S.pneumoniae выделяли в 90% случаев, ко-инфекция установлена в 10%). Ко-инфекция в 61% случаев обусловлена S.pneumoniae с Н.influenzae (32%>), Enterobacteriaceae (25%), и M.catarrhalis (10%). В 33% случаев отмечено сочетание H.influenzae (NTHi и Hib) с Enterobacteriaceae и с Acinetobacter spp. Согласно полученным результатам уровень ко-инфекции пневмококка с энтеробактериями превышает данные, указанные в литературе, и это согласуется с установленными нами нарушениями биоценоза носоглотки у детей Хабаровского края.

Частота выявления H.influenzae в среднем составляет 6,9% случаев преимущественно в составе ко-инфекций со S.pneumoniae. Выявление Hib составляло 1%-0,4%> случаев. То есть, уровень носоглоточного носительства превышает этиологический показатель, что свидетельствует о высоком риске инвазивной инфекции у детей Хабаровского края.

У детей первого года жизни установлены значимые различия в микробном спектре трахеального аспирата, заключающиеся в преобладании частоты Enterobacteriaceae (64-56%), а в возрасте старше 1-го года превалирует выделение S.pneumoniae (54%> -61%>) и H.influenzae (22-25%). Коэффициент сопряженности (Q) частоты колонизации носоглотки энтеробактериями у детей в возрасте до 1 года(11,1%) и грамотрицательной л этиологии пневмоний в этой возрастной категории составил 0,83 (К =28,52), что демонстрирует ярко выраженную связь носительства и этиологии пневмоний у детей первого года жизни, отражая низкий уровень колонизационной резистентности в популяции этой возрастной категории детей. Столь высокие (64%>) уровни высеваемости энтеробактерий в спектре выявляемой микрофлоры бронхов при пневмонии у детей первого года жизни, особенно у детей второго полугодия жизни авторы других регионов России не отмечают [150,151,170].

S. aureus, занимающий не более 1-5%> в структуре микробного спектра у детей старше 1 года, в качестве возбудителя внебольничной пневмонии не установлен. Выделение этого патогена даже в диагностических титрах (>lg6 КОЕ/мл) не сопровождалось симптомами инвазивной стафилококковой инфекции.

У детей старше 7 лет при внебольничной пневмонии в трахеальном аспирате обнаруживали неферментирующие грамотрицательные бактерии родов Pseudomonas и Acinetobacter в количествах 4-51g КОЕ/мл и определяли как маркеры дисбиоценоза и иммунокомпрометированности

У детей с пневмонией сравнительная парная оценка выделения ДНК M.pneumoniae, С.pneumoniae и С.trachomatis методом ПЦР из трахеального аспирата и назофаренгиальных мазков показала, что результаты совпали в 100%) случаев. Это позволило, с учетом низких показателей их носоглоточного носительства, использовать простой и неинвазивный способ исследования назофарингеальных мазков в этиологической диагностике внебольничных пневмоний, вызванных «атипичными» патогенами и существенно упростить и ускорить диагностику.

Установлена цикличность циркуляции «атипичных» возбудителей M.pneumoniae, С.pneumoniae, С. trachomatis, показаны возрастные тенденции возникновения инфекции у разных видов возбудителей, зависимость развития патологии от степени инфицирования населения и преобладание поражения органов дыхания в форме пневмонии.

Частота выявления M.pneumoniae у детей при пневмониях в среднем составляет 17,19±2,1%. При вспышке респираторного микоплазмоза этот показатель возрастает в 3 и более раз (48-50%). Средняя частота детекции ДНК C.pneumoniae у детей с пневмонией составляет 3,55±1,0%.

Детекция С.trachomatis установлена в 27,8±4,9%> случаев у детей первого года жизни, из которых 50% составили дети в возрасте до 3-х месяцев. Это согласуется с повышенным уровнем выявления С. trachomatis (7,9±1,2 %>) и риском передачи инфекции потомству в популяции женщин Хабаровского края, установленными в исследованиях О.В. Островской (2009).

Было установлено, что в 90%> случаев вирусная респираторная инфекция предшествует бактериальному пневмоническому процессу, который развивается на 3-7 день вирусной инфекции, что совпадает с данными многих исследователей [3, 13, 29, 151],

В период эпидемии гриппа 2009-2010 г. перенесенная в дебюте заболевания пневмонией острая респираторная вирусная инфекция методом ПЦР установлена в 40,2% (51 из 127) случаев у детей, госпитализированных в клинику НИИ ОМИД с верифицированным диагнозом внебольничной пневмонии. Наряду с вирусами гриппа A (HlNl)swl и В верифицировали инфекцию вызванную возбудителями вирусов парагриппа 1-3 типа (ПГ), респираторно-синцитиалъного вируса {PCB), аденовирусов. В том числе, моноинфекция установлена в 34,6%), сочетание возбудителей в - 5,5%. РС-вирус определяли наиболее часто - в 22%.

С учетом выявленных маркеров (антител) перенесенную инфекцию гриппом А (НШ1)8\\>1 установили в 9,4% случаев, смену типов вируса и появление циркуляции вируса гриппа В зарегистрировали в зимне-весенний период. Наряду с вирусами было установлено выделение возбудителя респираторного микоплазмоза, с пиком детекции М.рпеитотае в период максимальной заболеваемости вирусными инфекциями (октябрь-ноябрь 2009г.).

В период с июля 2010г. по апрель 2011 г. у 94 из 191 госпитализированного ребенка с острой пневмонией выявлены респираторные вирусы (49,2%). С ноября 2010 г. по апрель 2011г. наиболее часто и длительно обнаруживали риновирус (10,5%), что связано с большим количеством серотипов (113). В тоже время Е.Н.Кожевникова и соавт. [120], используя те же диагностические системы, определили риновирусы в г. Москве у детей с ОРВИ только в 1,0% случаев, ТМ. Ошакпеу е1.а1. [254] в США - в 30-50%.

Реже выявляли вирусы парагриппа (7,3%)) и вирус гриппа А/Н1И1/8м>1 (6,8%о). В равных долях (по 5,2%) были определены респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, метапневмовирусы, в единичных случаях - бокавирус (1,6%) и коронавирус (0,5%)), сочетание возбудителей установлено в 4,7%) случаев. Сравнение полученных результатов показывает изменчивость этиологической структуры ОРВИ в разные годы и в разных регионах.

Таким образом, использование ПЦР в режиме реального времени позволяет в короткие сроки проводить этиологическую верификацию ОРВИ, определять долю каждого вируса в структуре заболеваемости ОРВИ и в дебюте пневмоний у детей. На территории г. Хабаровска установлена циркуляция таких возбудителей ОРВИ, как метапневмовирус, бокавирус, коронавирус.

Исследования фенотипических характеристик 274 клинических (выделенных из материала больных с патологией органов дыхания) и 41 носоглоточных (полученных из отделяемого задней стенки глотки здоровых носителей) изолятов S.pneumoniae показали существование отличий между ними.

Верификация S.pneumoniae бывает затруднена в силу появления штаммов с измененными фенотипическими характеристиками, например проявляющих устойчивость к оптохину [95], ключевому признаку в идентификации пневмококка. Штаммы с вариабельностью чувствительности к оптохину нами выделялись в разные годы с частотой от 15% до 20%) случаев, что соответствует уровню их регистрации в разных регионах мира [229], в том числе и в России [95].

Было установлено, что клинические и носоглоточные штаммы S.pneumoniae, циркулирующие в популяции детей Хабаровского края, обладают фенотипом резистентности к оптохину, соответственно, в 9,5%) и 15%) случаев. У больных с хроническими заболеваниями органов дыхания достоверно чаще, чем при внебольничной пневмонии, установлено выделение фенотипов пневмококка, устойчивых к оптохину, соответственно в 18,2% и 7,4%) случаев (а=0,023). Показано, что для идентификации оптохин-резистентных штаммов доступен простой и нетрудоемкий метод оценки микроколоний зеленящих стрептококков. Компактный характер микроколоний указывает на принадлежность к виду S.pneumoniae с прогностичностью 73%), цепочковый характер микроколоний в 100%) отрицает S.pneumoniae (рационализаторское предложение №1558). Методом ПЦР принадлежность испытуемых штаммов к виду S.pneumoniae подтверждена в 100% случаев.

Одним из значимых фенотипических признаков, определяющих вирулентность, инвазивность и резистентность к антимикробным препаратам S.pneumoniae, являются его серологические варианты. В популяции детей Хабаровского края выявлена циркуляция 8 серотипов S.pneumoniae (1, 3, 4, 5, 8, 14, 25, 37) и 5 серогрупп (6, 9, 19, 15 и 23). Было установлено, что преобладающие серологические варианты S.pneumoniae принадлежат серотипу 1 и серогруппам 19 и 6. Носоглоточные штаммы представлены только вышеуказанными серовариантами. Получено статистически значимое различие между частотой циркуляции клинических и носоглоточных штаммов пневмококка 19 серогруппы, чаще выявленной у носителей (а<0,005) и 1 серотипа, преобладающего у больных (а<0,05).

Проанализирована взаимосвязь наиболее часто выявляемых в популяции серовариантов между инвазивными и носоглоточными штаммами. Показано отсутствие взаимосвязи между носоглоточными и клиническими штаммами серотипа 1 (коэф.ассоциации Q= 0,38) и наличие достаточно ярко выраженной связи между носоглоточными и клиническими штаммами серогрупп 6 и 19 (Q=0,64 и Q=0,5 соответственно). Таким образом, 1 серотип, вероятно, принадлежит к клиническим штаммам, что доказывает его этиологическое значение при пневмониях у детей, а 6 и 19 серогруппы тесно связаны с носоглоточным носительством S.pneumoniae.

Выявленный спектр серологических вариантов входит в состав пневмококковой вакцины «Пневмо-23», и поливалентной конъюгированной вакцины PCV-7, перекрывающих спектр региональных серотипов S.pneumoniae на 84% и 46% соответственно. Вакцины PCV-10 и PCV-13, одобренные в Европе и США, и уже получившие разрешение к применению для использования в России, наиболее перспективны для детей раннего возраста поскольку перекрывают региональный спектр на 61%) и 69% соответственно.

Таким образом, отличительными особенностями серологического спектра штаммов S.pneumoniae, циркулирующих в популяции детей Хабаровского края, является значительная доля 1 серотипа (29%) среди клинических и носоглоточных штаммов, низкая частота циркуляции 9 (0,7%>) инвазивного сероварианта, циркулирующего в Приморье [96, 173], отсутствие штаммов 12 серотипа, редкое обнаружение 5 серотипа, распространенного в южных областях (г.Ташкент бывшего СССР) [68].

Оценка адгезивности бактерий показала, что носоглоточные штаммы S.pneumoniae в 100% случаев обладали высокой степенью адгезивной активности, определяющей эффективность колонизации, в отличие от клинических штаммов, у которых в 60% адгезивная активность не установлена. В 10% случаев выявляли клинические штаммы со средней степенью активности, принадлежащие к 6 и 19 серологическим группам и в 30% - с низкой, относящиеся к 6, 14 и 1 группам. Регистрация средней степени активности у 6 и 19 серогрупп выявляет причастность этих серотипов к носоглоточному носительству.

Условно-патогенные штаммы грамотрицательных бактерий, изолированные из трахеального аспирата у детей с пневмонией, в 55% имеют низкие индексы адгезивности микроорганизмов (менее 2,5) и могут быть расценены как этиологически значимые, инвазивные, полученные из нижних дыхательных путей. В 28% случаев выявлены высокие индексы адгезивности у клинических штаммов E.coli (7,36), P.mirabilis (14,6) и у P.aeruginosa (4,7). Данные виды бактерий расценивали как носоглоточные, контаминирующие трахеальный аспират и определяли как маркеры дисбиоценоза микробиоты дыхательных путей.

Установлено различие биохимических фенотипов носоглоточных и клинических штаммов Н. influenzae. Носоглоточные штаммы в большинстве случаев принадлежат к И-му (30,3%), Ш-му и VIII-му биотипам (по 18%). Особенностью носоглоточных штаммов Н. influenzae, циркулирующих в Хабаровском крае, является присутствие среди изолятов VIII, VII и IV биотипов, нетипичных для носителей. Не выявлено носоглоточное присутствие I биотипа, который относят к инвазивным штаммам, несмотря на высокую частоту обнаружения Hib у носителей в организованном коллективе.

Клинические штаммы Н.influenzae отличаются разнообразием биотипов, более характерным для острой пневмонии (7 из 8 известных). 1-й биотип клинических штаммов Н. influenzae, который относят к инвазивным вариантам [32], при острой пневмонии выявляли в 26,9% (7 из 26) случаев, при хронической патологии органов дыхания - в 42,8% (6 из 14).

Высокая антилизоцимная активность, характеризующая инвазивный потенциал бактерий, выявлена в 100% случаев у клинических штаммов Staphylococcus spp. (3,98 мкг/мл), в 99,1%) - у Streptococcus spp.{3,05 мкг/мл), в 99,8%о - у штаммов Candida spp. (2,83 мкг/мл). У носоглоточных штаммов установлены более низкие уровни антилизоцимной активности: у 48% изолятов Candida spp., (1,03 мкг/мл), у 76% Streptococcus spp. (2,14 мкг/мл) и у 93% Staphylococcus spp. (0,93 мкг/мл), что свидетельствует об адаптации носоглоточных штаммов к условиям колонизации.

Установлено отсутствие антилизоцимной активности у 40% штаммов грамотрицательных бактерий, изолированных из трахеального аспирата, что расходится с данными литературы о ее наличии у 90% грамотрицательных бактерий [27]. Это указывает на носоглоточное происхождение значительной части штаммов, изолированных из трахеального аспирата у детей с пневмонией.

При испытании ряда культур мы отметили наличие зоны просветления вокруг отдельных штаммов при положительном тесте на наличие АЛА. На основании этого нами сделано предположение о выделении опытными штаммами собственного бактериального лизоцима или бактериоцинов, или продуктов их жизнедеятельности, ферментов, антагонистически влияющих на тест-культуру микрококка (рационализаторское предложение № 2643).

Собственные бактериоцины выявлены у грамотрицательных бактерий, грибов и лактобактерий в большей степени, у стафилококков - в меньшей. Данный факт, выявленный в эксперименте, подтверждает вероятность селективного давления этих бактерий на индигенную микрофлору носоглотки и формирование дисбиоценоза у детей.

Обнаружение феномена антиинтерфероновой активности в 67% случаев у бактерий E.coli и K.pneumoniae, изолированных из трахеального аспирата, указывает на их вероятную роль в качестве пневмотропного агента. Реже в качестве возбудителей можно признать P.aeruginosa и S.aureus, не обладающих антиинтерфероновой активностью.

Одним из факторов выживания и защиты микроорганизма является его резистентность к антимикробным препаратам, основным арсеналам борьбы с возбудителем при развитии инвазивной инфекции. Проведенные в г. Хабаровске и Хабаровском крае исследования показали, что отмечается высокий уровень резистентности основных пневмотропных микроорганизмов, ассоциированных с пневмонией у детей.

По результатам тестирования чувствительности 68 клинических штаммов S.pneumoniae суммарная частота выявления резистентных (7,4%) и умеренно резистентных (17,6%>) к пенициллину клинических штаммов S.pneumoniae составила 25,0%, уровень резистентности к макролидам достигал 17,5%), что превышало данные по РФ в 2-3 раза. Анализ распределения значений МПК пенициллина у S.pneumoniae показал наличие циркуляции трех субпопуляций пневмококка, мода МПК равна 0,03 мг/л, что превышает показатели диких штаммов пневмококка (0,015 мг/л) в 2 раза. Значения МПК50 (0,03 мг/л) находится в зоне чувствительности, МПК90 (0,5мг/л) в зоне умеренной чувствительности. Таким образом, преобладающая субпопуляция S.pneumoniae (15%) находится в зоне чувствительности. Амоксициллин активен против 94,4%) штаммов. МПК50 (0,03 мг/л) и МПК90 (0,125мг/л) находятся в зоне чувствительности.

Чувствительность пневмококка к 14-, 15- и 16-членным макролидам установлена у 82,0-86,8%) изолятов, среди них наибольшая частота чувствительности выявлена к эритромицину - у 86,8%). МПК50 у всех 14-членных макролидов составляет 0,03 мг/л и является наименьшей среди других макролидов. МПК90 эритромицина и кларитромицина составляют 2мг/л, и находятся в диапазоне резистентности, что отражает присутствие резистентных штаммов пневмококка в популяции изученных клинических изолятов. Представители 16-членных макролидов - спирамицин, джозамицин и мидекамиции показали наибольшую частоту суммарной резистентности среди других макролидов: от 17,6 до 23,6%, преимущественно за счет резистентных штаммов. МПК50 спирамицина, джозамицина и мидекамицина составила 0,125 мг/л, что соответствует зоне чувствительности, МГЖ90 соответственно составила 32, 8 и 32 мг/л и находится в диапазоне резистентности. Вероятно, такие показатели обусловлены малой выборкой исследования. При сравнении МПК90 джозамицина (8 мг/л) и азитромицина (128 мг/л) преимущество первого очевидно, а «первенство» эритромицина связано с тем, что его редко применяют у детей.

Полирезистентностью, то есть устойчивостью к 3 и более классам антибиотиков, обладали 25 из 68 (36,8%) исследованных нами штаммов S.pneumoniae, частота выявления которых в период 2006-2009 гг. превышала общероссийские данные в 2,5 раза (11,8%). Важно отметить, что все зарегистрированные полирезистентные штаммы чувствительны в 100% к левофлоксацину, эртапенему, линезолиду и ванкомицину.

Цефалоспорины 3 поколения, карбапенемы, респираторные фторхинолоны и хлорамфеникол сохраняют свою активность в отношении всех тестированных штаммов пневмококков.

Суммарная резистентность носоглоточных штаммов S.pneumoniae к пенициллину отличается от показателей клинических штаммов меньшей частотой (14,2%>), но различие статистически недостоверно (р=0,24). Резистентность носоглоточных штаммов к эритромицину незначительно выше, чем у клинических (16,4%)). Уровень резистентности к тетрациклину сопоставим с показателем клинических штаммов и составляет 42,9%). Следовательно, основное различие в чувствительности клинических и носоглоточных штаммов заключается в том, что последние менее устойчивы к пенициллину.

Кроме пневмококка были тестированы клинические штаммы Н.influenzae (82), S.aureus (79), E.coli (74) и K.pneumoniae (21). Уровень резистентности Н. influenzae наиболее высок к ампициллину и составляет у нетипируемых бескапсульных штаммов Н.influenzae (NTHi) 30,9% . E.coli резистентна к ампициллину в 73,0%. Продукция (3-лактамаз у NTHi, E.coli и K.pneumoniae выявлена в 37,5%), 68,7%) и 70,0%) случаев соответственно, штаммы БЛНАР в 10,7%, 34,7%, 18,5% и 23,8% соответственно.

В отношении стафилококков достаточно активны макролиды (83%)), линкомицин (88%) и ванкомицин (100%), устойчивость к ампициллину составляет 70%). Отмечается высокий уровень циркуляции MRSA (41,6%>), представляющих угрозу развития нозокомиальных инфекций. Активны в отношении большинства пневмотропных возбудителей цефалоспорины 3 поколения, карбапенемы и респираторные фторхинолоны, хотя выявляются резистентные штаммы и к этим группам антибиотиков.

У детей с внебольничной пневмонией установлено достоверное повышение активности лизоцима слюны (7,69±0,83 ед/мл/мин) в сравнении с показателем здоровых детей (3,96±0,03 ед/мл/мин) (а=0,03). Содержание секреторного IgA в группе пневмоний достаточно высокое (234,98±24,79 мкг/мл), хотя и ниже, чем у здоровых детей (322,62±52,25 мкг/мл) (а=0,11).

Полученные результаты свидетельствуют о бактериальном стимулировании местного гуморального иммунитета, отражают компенсаторное повышение местного гуморального иммунитета и перспективу благоприятного исхода заболевания. Корреляционный анализ выявил связь исследуемых параметров с возрастом. В группе здоровых детей отмечается обратная корреляционная зависимость между значениями активности лизоцима и slgA (г,,= -0,36) и увеличением концентрации slgA с возрастом (iji=+0,4).

Для детей с внебольничной пневмонией установлено возрастное увеличение активности лизоцима слюны (^¡=+0,3). Так же как и у здоровых детей определяется отрицательная взаимосвязь значений активности лизоцима и концентрации б^А, однако коэффициент парной корреляции не достоверен.

По результатам исследования иммунитета у детей, посещающих детский сад (коллектив открытого типа), относительные и абсолютные показатели субпопуляций лимфоцитов С045+/С03+/СБ4+ (Т-хелперы/индукторы), С045+/СБЗ+/СВ8+ (Т-цитотоксические, субпопуляции МС-клеток), СОЗ+/СБ25+ (активированные Т- и В- клетки), СВ45+/СВЗ+/СБ(16+56)+ (натуральные киллеры) и абсолютное значение СБ45+/СБЗ+ (зрелые Т-лимфоциты) достоверно ниже (а<0,001) в сравнении с аналогичными показателями у здоровых детей. В группе часто болеющих детей из дома ребенка (закрытый детский коллектив) статистически достоверно снижено относительное и абсолютное содержание тех же субпопуляций лимфоцитов, за исключением КК-клеток (СЭ16+) периферической крови в сравнении с показателями группы здоровых детей.

Напротив содержание СБ45+/С019+ (зрелые В-лимфоциты), в исследуемых группах часто болеющих детей, были достоверно выше, чем в группе здоровых детей. Полученные данные указывают на наличие у часто болеющих детей иммунодефицитного состояния по клеточному типу и хронической (длительной) активации гуморального звена иммунной системы. Следовательно, у часто болеющих детей развитие пневмонии формируется на фоне иммунодефицита клеточного звена иммунитета, а клинические проявления могут отличаться нетипичным и гипореактивным течением заболевания.

В результате изучения функциональных тестов иммунокомпетентных клеток в исследуемых группах установлено снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН), фагоцитарного числа (ФЧ) и изменение окислительно-восстановительных процессов в спонтанном и стимулированном тестах нитросинего тетразолия (НСТ), отражающих резкое снижение фагоцитарного резерва и метаболической активности нейтрофилов.

Анализ клинического течения внебольничных пневмоний у детей, сопровождающихся выделением Б.рпеитотае в диагностическом титре из трахеального аспирата показал, что в 58% случаев заболевания возникают у детей в возрасте 1-3 лет и характеризуются наличием сочетанных факторов риска формирования бронхолегочной патологии в 45,5 % случаев. В дебюте заболевания в течение 6-7 дней в 100% случаев регистрируется перенесенная вирусная респираторная инфекция, с умеренной лихорадкой и катаральным синдромом. Клиническое течение отличается от типичных симптомов пневмококковой пневмонии отсутствием тяжелых форм заболевания, не частыми легочными осложнениями - в 17,7%, наличием внелегочных осложнений в виде бронхообструктивного синдрома (16,5%)), отсутствием выраженной воспалительной реакции в гемограмме (70%) и недостаточной клинической эффективностью стартовой антимикробной терапии (15,6%), потребовавшей назначения второго курса препаратов из группы преимущественно защищенных бета-лактамов.

Внебольничные пневмонии у детей, сопровождающиеся выделением ЕШегоЬаМепасеае в диагностическом титре из трахеального аспирата, регистрируются у детей первого года жизни (51,9%о) и в возрастной группе 1-3 лет (29,6%). Среди грамотрицательных возбудителей преобладают Е.соИ, преимущественно в ассоциациях (29,6%) и К.рпеитотае чаще в монокультуре (22,8%). Грамотрицательные пневмонии формируются у 62% детей с перинатальными факторами риска (анемия и воспалительные заболевания у матери в период беременности, ранним искусственным вскармливание), у детей с наличием в анамнезе и в дебюте пневмонии инфекционных воспалительных заболеваний (отит, кишечная инфекция), сопровождающихся приемом антимикробных препаратов (44,4%). Клиническое течение в дебюте пневмонии характеризуется торпидным течением, медленным нарастанием симптомов интоксикации, сопровождается отсутствием лихорадки или субфебрильной температурой тела у большинства больных в начале заболевания и редко - гипертермией, в отличие от пневмококковой пневмонии.

Внебольничная пневмония у детей, перенесших в дебюте заболевания грипп А/НШ1/8м>1, развивалась на неблагоприятном преморбидном фоне, протекала с умеренно выраженной интоксикацией, в среднетяжелой форме, имела типичные признаки бактериальной, клинически сходной с пневмококковой пневмонией и благоприятный исход в среднем на 14 день лечения в стационаре. Эти результаты совпадают с данными опубликованными в Китае: согласно результатам проведенного наблюдения, у большинства инфицированных гриппом А/НШ1/зм>1 заболевание протекало в лёгкой форме [225].

У детей после перенесенного гриппа А/Н1И1/8м?1 случаи пневмонии с тяжелым течением и легочно-плевральными осложнениями возникали редко, имели стафилококковую этиологию. Клиническая картина развертывалась на 3-4 сутки, на фоне типичных признаков гриппа, характеризовалась тяжелым течением с выраженной дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточностью, внутрилегочными осложнениями в виде деструкции, пиоторакса, экссудативного плеврита. Благополучный исход отмечен у 100% пациентов, в половине случаев наблюдались остаточные явления в легких в виде сухих полостей и плевральных наложений, требующие проведения активной реабилитации детей в амбулаторных условиях. В эпидемический сезон 2010-11 гг. у детей с перенесенным гриппом А/НШ1/$м>1 не выявляли случаи тяжелого течения пневмонии.

В дебюте пневмонии у больных, перенесших грипп В, выявляли типичные признаки гриппозной инфекции.

Течение пневмоний у детей с выявленной РС-вирусной инфекцией было более легким, чем в группах с постгриппозной пневмонией, без легочных осложнений, с наличием бронхиальной обструкции в 21%» случаев. В 84%) болели дети первых 2 лет жизни.

Для пневмонии, при которой в дебюте заболевания был выявлен метапневмовирус была свойственна высокая температура до 39-40°С, которая возникала на догоспитальном этапе у 83,3% детей и продолжалась в стационаре, интоксикация установлена у всех пациентов. Метапневмовирус был изолирован сравнительно недавно в 2001 г. в Нидерландах (Van den Hoogen B.G. et al., 2001). Московские ученые Е.Л. Евсеева и соавт. (2001) исследовали 2030 детей с ОРВИ, выявили метапневмовирус у 86 из них или 4,2% (по нашим данным - 5,2%). Авторы показали, что для этой инфекции характерны явления обструктивного или острого бронхита и ларинготрахеита со стенозом гортани. В нашем исследовании бронхообструктивный синдром установлен у 33,3% детей, выделявших метапневмовирус.

Коронавирус в нашем исследовании выявлен у 1 ребенка 2-х лет. В дебюте заболевания на фоне нормальной температуры отмечали умеренные симптомы интоксикации, влажный кашель первых дней заболевания. Через 10 дней при нарастающей интоксикации рентгенологически выявлена двусторонняя инфильтрация. Сопутствующий диагноз - евстахеит, Течение заболевания было среднетяжелым, с умеренно выраженной интоксикацией, отсутствием воспалительных изменений в гемограмме, адекватным ответом на терапию бета-лактамами, с полным рассасыванием очагов инфильтрации через 15 дней. Коронавирусы были известны как возбудители легких острых респираторных заболеваний. Однако в ноябре 2002 г.- июле 2003 гг. один из этих вирусов - «ТОРС», имеющий уникальную структуру, вызвал эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома или «атипичной пневмонии», начавшуюся в провинции Гуандун КНР, поразившей 8422 человека в 15 странах мира, явившейся причиной 916 летальных исходов. Эпидемия была остановлена в результате объединения усилий ВОЗ и ведущих мировых исследовательских центров по расшифровке этиологии, а также в результате безпрецендентных противоэпидемических мер.

Бокавирус был идентифицирован в 3-х случаях в группе детей от 1 года до 3-х лет. Начало заболевания у этих детей было острым с лихорадкой до 40° С в течение 3-5 дней. Состояние расценивали как тяжелое, отмечали интоксикацию, дыхательную недостаточность, ринофарингит, неэффективный кашель. Пневмония у двух детей протекала с бронхообструктивным синдромом. В гемограмме - лейкоцитоз. Эффект антибактериальной терапии получен при назначении сульперазона. Госпитальный период составил в среднем -12 дней. Пневмонии, ассоциированные с микоплазменной инфекцией, характеризовались достоверно более длительным догоспитальным периодом (10,3±1,2 дней), постепенным нарастанием интоксикации, навязчивым малопродуктивным кашлем, в 28% случаев отмечено сочетание микоплазменной и вирусной инфекций.

На основании оценки состояния микробиоценоза дыхательных путей, особенностей циркулирующих фенотипов пневмопатогенов в детской популяции, оценки этиологического значения выделенных из трахеального аспирата возбудителей, установленных параметров течения внебольничной пневмонии разработана схема этиологической диагностики и, разработан алгоритм антимикробной терапии внебольничной пневмонии у детей Хабаровского края.

Схема прогноза этиологической диагностики внебольничной пневмонии (прил. 1,2), которую предлагается использовать до получения результатов бактериологического и вирусологического исследований, включает оценку эпидемической ситуации (зимне-весенний период, совпадающий с повышением вирусной респираторной заболеваемости населения), возраст ребенка и уровень контагиозности (оценка среды обитания - семейные контакты и/или организованный коллектив), наличие иммунокомпрометированности и факторов риска в анамнезе, характер первичного симптомокомплекса в дебюте и в первые дни заболевания, сведения о состоянии микробиоценоза носоглотки ребенка до заболевания наличие индигенной флоры и носительство условно патогенных МО), наличие или отсутствие пневмококковой или АКТ-ХИБ вакцинации, характер гемограммы. Такой минимальный набор факторов позволяет предполагать наличие этиологического варианта пневмонии с учетом установленных основных возбудителей заболевания у детей: как правило, предполагается пневмококковая этиология, возможно в ассоциации с гемофильной или микоплазменной инфекцией у детей раннего возраста с наличием факторов риска и своеобразной клинической симптоматикой. У детей первого года жизни с наличием выявленного комплекса факторов риска и клинических симптомов предполагается грамотрицательная пневмония эшерехиозной или клебсиеллезной этиологии. Низкий фагоцитарный резерв нейтрофилов и повышенный уровень лизоцима в слюне, показатели иммунитета, характеризующиеся функциональными нарушениями иммунокомпетентных клеток и напряжением гуморального звена, подтверждают бактериальную природу пневмонии, но не отражают ее этиологический вариант.

Оценка результатов бактериологического исследования должна проводиться с учетом вида и количества выделенного микроорганизма, спектра циркулирующих в регионе пневмопатогенов, знания свойств основных бактерий, колонизирующих носоглотку (стафилококки, грамотрицательные бактерии, псевдомонады, грибы) в регионе, контаминирующих биоматериал при его заборе, оценки резистентности к антибиотикам. Положительные результаты ПЦР исследований респираторных образцов можно считать этиологически значимыми для таких возбудителей как M.pneumoniae, C.pneumoniae и С. trachomatis. Условно-патогенные микроорганизмы, выявленные методом ПЦР, не должны оцениваться как диагностически значимые.

Разработанный нами алгоритм антимикробной терапии, учитывающий региональные данные о чувствительности бактерий к антимикробным препаратом применяется в Клинике НИИ охраны материнства и детства г. Хабаровска и предложен для внедрения в лечебно-профилактические учреждения Дальневосточного региона.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Холодок, Галина Николаевна, 2012 год

1. Абрамов, В. Г. Колонизация полости рта и её влияние на лизоцим-антилизоцимные отношения в экосистеме при кариесе Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. Г. Абрамов. Волгоград, 2007. - 23 с.

2. Абрамсон, О. М. Характеристика микрофлоры, выделенной при острых воспалительных заболеваниях легких и плеврыТекст. / О. М. Абрамсон, Н. Н. Елагина, О. Л. Карташова // Журнал микробиологии. -2003.-№4.-С. 44-46.

3. Авдеев, С. Н. Тяжелая внебольничная пневмония Текст. / С. Н. Авдеев, А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2001. - № 5. - С. 177-178.

4. Амосов, Н. М. Количественное моделирование в биологических науках Текст. / Н. М. Амосов // Философские вопросы биокибернетики. -М., 1969.-С. 55-71.

5. Анализ летальных исходов от болезней органов дыхания у детей Текст. / Е. В. Сорокина, Е. С. Ильина, Ю. Л. Мизерницкий [и др.] // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003. - Вып. 3,-С. 33-35.

6. Андреева, И. В. Инфекции дыхательных путей: новый взгляд на старые проблемы Текст. / И. В. Андреева, О. У. Стецюк // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2009. - Т. 11, № 2. - С. 1-8.

7. Анохин, П. К. Очерки по физиологии функциональных систем Текст. / П. К. Анохин. -М.: Медицина, 1975. 447 с.

8. Антибиотикочувствительность и антибиотикорезистентность основных возбудителей внебольничных пневмоний в г. Астане Текст. / Н. М. Бисенова, Б. А. Анайбекова, А. С. Пшенбаева, М. Д. Даулетова // Респираторная медицина. 2007. - № 1. - С. 51-54.

9. Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований

10. ПеГАС-I и ПеГАС-II Текст. / Р. С. Козлов, О. В. Сивая, К. В. Шпынев [и др.] // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотер. 2006. - Т. 6, № 1. - С. 3347.

11. Антибиотикорезистентность штаммов пневмококков, выделенных у пациентов с внебольничной пневмонией Текст. / В. Б. Туркутюков, А. В. Мартынова, В. М. Мартыненко, В. JI. Невзорова // Тихоокеанский мед. журнал. 2006. - № 2. - С. 25-28.

12. Антипова, И. П. Состояние микробиоценоза кишечника недоношенных новорожденных детей при различных видах вскармливания Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / И. П. Антипова. Кострома, 2005. -24 с.

13. Атипичные пневмонии Текст. / В. И. Лучшев, В. А. Люсов, С. Н. Жаров [и др.] // Российский медицинский журнал. 2008. - № 5. - С. 37-42.

14. Афанасьева, О. И. Клиническая характеристика гриппа у детей в современном мегаполисе Текст. / О. И. Афанасьева, Е. Г. Головачева, К. К. Милькинт // Детские инфекции. 2009. - № 3. - С. 10-13.

15. Банаскьян, И. А. Стрессор индуцибельные бактериальные белки и вирулентность Текст. / И. А. Банаскьян, М. Бондаренко, В. А. Малышева // Журн. микробиол. - 2005. - № 5. - С. 103-108.

16. Батуро, А. П. Микробиоценоз носоглотки больных, страдающих крапивницей Текст. / А. П. Батуро, Э. Е. Романенко, М. А. Мокроносова // Журн. микробиол. 2006. - № 7. - С. 83-85.

17. Белобородов, В. Б. Антибактериальная терапия инвазивной пневмококковой инфекции и проблема резистентности пневмококков Текст. / В. Б. Белобородов // Инф. и антимикр. терапия. 2006. - № 6. - С. 168-172.

18. Белобородов, В. Б. Проблемы антибактериальной терапии хирургических инфекций, вызванных резистентной грамположительной флорой Текст. / В. Б. Белобородов // Инф. и антимикр. терапия. 2005. - Т. 7, №4.-С. 45-53.

19. Белобородова, Н. В. Особенности микрофлоры зева у детей в отделениях интенсивной терапии Текст. / Н. В. Белобородова, Т. Ю. Вострикова // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 8. - С. 16-22.

20. Бондаренко, В. М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса Текст. / В. М. Бондаренко // Журн. микробиол. 1999. - № 5. - С. 40-47.

21. Боровская, Т. Ф. Значение иммуноцитов в поддержании структурного гомеостаза слизистой оболочки бронхов Текст.: автореф. дисс. . докт. мед. наук / Т. Ф. Боровская. Владивосток, 2004. - 43 с.

22. Бочков, И. А. Микрофлора зева у здоровых лиц в условиях экстремальных состояний Текст. / И. А. Бочков, Н. А. Семина, Н. Н. Лизько // Эпидемиология и инф. болезни. 1998. - № 3. - С. 26-30.

23. Брико, Н. И. Бремя пневмококковых инфекций в мире и в России Текст. / Н. И. Брико // Медицинский алфавит. Эпидемиология и санитария. 2009. - № 2. - С. 46-48.

24. Брилес, В. И. Методика изучения адгезивного процесса микроорганизма Текст. / В. И. Брилес, Т. А. Брилес, X. П. Ленцер // Лаб. дело. 1986. - № 4. - С. 210-212.

25. Бухарин, О. В. Метод определения антилизоцимной активности микроорганизмов Текст. / О. В. Бухарин, Б. Я. Усвяцов, А. П. Малышкин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1984. - № 2. -С. 27-29.

26. Бухарин, О. В. 1564 СССР Способ определения антиинтерфероновой активности микроорганизмов Текст. / О. В. Бухарин, В. В. Соколов // Открытия. 1990. - № 18. - С. 12-14.

27. Бухарин, О. В. Межбактериальные взаимодействия Текст. / О. В. Бухарин, Б. Я. Усвяцов, J1. М. Хуснутдинова // Журн. микробиол. 2003. -№ 4.- С. 3-8.

28. Бухарин, О. В. Некоторые особенности микрофлоры миндалин и межмикробного взаимодействия (в норме и патологии) Текст. / О. В. Бухарин, Б. Я. Усвяцов, JI. М Хуснутдинова // Журн. микробиол. 2000. -№ 4, (прил.). - С. 82-85.

29. Вирусные пневмонии у детей: опыт диагностики и лечения Текст. / О. Г. Борзова, В. В. Зотова, О. Г. Бортникова [и др.] // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003. - Вып. 3. - С. 43.

30. Вишнякова, Л. А. Адгезия Streptococcus pneumoniae на эксплантатах трахеи мышей и ее ингибирование углеводными препаратами Текст. / Л. А. Вишнякова, Ю. В. Резцова // Журн. микробиол. 1999. - № 2. - С. 26-28.

31. Возможности контроля острых респираторных заболеваний у детей Текст. / Т. И. Гаращенко, Ф. И. Ершов, Л. И. Ильенко, М. В Гаращенко // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003.-Вып. З.-С. 47-54.

32. Выявление маркеров атипичных пневмотропных возбудителей у детей с бронхолегочной патологией Текст. / М. А Власова, О. В.Островская, Е. Б.Наговицына, Н. В.Морозова // Дальневосточный медицинский журнал. 2004. - № 1. - С. 97.

33. Гайворонская, А. Г. Гемофильная инфекция у детей Текст. / А. Г. Гайворонская // Педиатрическая фармакология. 2007. - Т. 4, № 6. - С. 2226.

34. Геппе, И. А. Пневмококковая инфекция респираторной системы Текст.: практическое руководство для врачей / И. А. Геппе, А. Б. Малахов. -Москва, 2005.-84 с.

35. Гинцбург, А. Л. «Quorum sensing» или социальное поведение бактерий Текст. / А. Л. Гинцбург, Т. С. Ильина, Ю. М. Романова // Журн. микробиол. 2003. - № 5. - С. 86-93.

36. Гончарова, И. В. Новые этиологические, эпидемиологические и клинические характеристики современной внебольничной пневмонии Текст. / И. В. Гончарова // Поликлиника. 2005. - № 2. - С. 8-12.

37. Горбунов, С. Г. Роль Haemophilus influenzae в инфекционной патологии у детей Текст. / С. Г. Горбунов, А. В. Горелов // Рос. педиатрич. журн. 2002. - № 2. - С. 28-32.

38. Гриценко, В. А. Роль персистентных свойств микроорганизмов в патогенезе эндогенных инфекций Текст. / В. А. Гриценко, Ю. Б. Иванов // Журн. микробиол. 2009. - № 4. - С. 66-71.

39. Гугуцидзе, Е. Н. Проблемные вопросы идентификации пневмококков Текст. / Е. Н. Гугуцидзе, М. Н. Зубков // Пульмонология: сб. резюме 8 Нац. конгр. по бол. орг. дыхания, Москва, 22-24 окт. М., 1998. -С. 316.

40. Гудима, И. А. Микробные биоценозы при гипертрофии лимфоидного кольца глотки и хроническом тонзиллите у детей Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / И. А. Гудима. Ростов-на-Дону, 2002. - 23 с.

41. Гучев, И. А. Чувствительность пневмококка к антибактериальным препаратам Текст. / И. А. Гучев // Лечащий врач. 2009. - № 9. - С. 14-16.

42. Давидович, И. М. Внебольничные пневмонии у людей молодого возраста Текст. / И. М. Давидович, Н. Н. Жолондзь, В. Ю. Мостовский. -Хабаровск, 2004. 120 с.

43. Дворецкий, Л. И. Внебольничная пневмония: диагностика и антибактериальная терапия Текст. / Л. И. Дворецкий // CONSILIUM medicum. 2006. - Т. 8, № 3. - С. 25-30.

44. Диагностическая ценность различных методов лабораторной диагностики пневмонии, обусловленной H.influenzae типа В Текст. / С. Г. Горбунов, А. М. Грачева, И. М. Самсонова [и др.] // Журн. микробиол. -2002.-№ 4.-С. 51-54.

45. Динамика распространения резистентности к бета-лактамным антибиотикам среди Streptococcus pneumoniae и ее клиническая значимость Текст. / С. В. Сидоренко, С. В. Буданов, С. А. Грудинина [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. 2010. - № 1-2. - С. 12-20.

46. Дьяков, И. Н. Субпопуляции В-лимфоцитов и влияние микроокружения на их функциональную активность Текст. / И. Н. Дьяков, Е. В. Сидорова // Пульмонология. 2010. - № 5. - С. 116-123.

47. Домарадский, И. В. Некоторые проблемы адаптации патогенных бактерий к окружающей среде Текст. / И. В. Домарадский // Журн. микробиол. 1987. - № 4. - С. 31-35.

48. Евграфова, О. А. Международная Конференция «Excellence in Pediatrics» (Флоренция, Италия, декабрь 2009 г.) Текст. / О. А. Евграфова, О. В. Кожевникова, Т. В. Турти // Педиатрическая фармакология. 2010. - Т. 7, № 1. - С. 96-99.

49. Егоров, А. М. Хламидии. Молекулярная организация клетки и некоторые особенности патогенеза инфекций Текст. / А. М. Егоров, Ю. О. Сазыкин // Антибиотики и химиотер. 2000. - № 4. - С. 3-5.

50. Езепчук, Ю. В. Бимолекулярные основы патогенности бактерий Текст. / Ю. В. Езепчук. М.: Наука, 1977. - 216 с.

51. Езепчук, Ю. В. Патогенность как функция биомолекул Текст. / Ю. В. Езепчук. М.: Наука, 1985.-238 с.

52. Ефименко, М. В. Особенности иммунного статуса и иммуноэндокринных нарушений у детей и подростков среднего Приамурья Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / М. В. Ефименко. Хабаровск, 2002.-22 с.

53. Железникова, Г. Ф. Типы иммунного ответа при острых инфекционных заболеваниях Текст. / Г. Ф. Железникова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 5. - С. 117120.

54. Зайкина, О. Н. Носоглоточное носительство бактериальных патогенов у часто болеющих детей и взрослых Текст. / О. Н. Зайкина, А. П. Бондаренко, Н. И. Гончарова // Дальн. журн. инф. патологии. 2010. - № 17. -С. 104-110.

55. Зубков, М. Н. Сбор, транспортировка биологического материала и трактовка результатов микробиологических исследований Текст. / М. Н. Зубков // Клин, микробиол. антимикр. химиотер. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 3032.

56. Зубков, М. Н. Современная таксономия и номенклатура облигатно анаэробных бактерий, выделенных от человека Текст. / М. Н. Зубков // Кл. микробиол. антимикроб, химиотер. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 312323.

57. Ильенкова, Н. А. Маркеры воспаления в конденсате выдыхаемого воздуха у детей с острой бронхолегочной патологией Текст. / Н. А. Ильенкова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М, 2006. - Вып. 6. - С. 68-70.

58. Инфекции дыхательных путей уносят более 4 млн. жизней ежегодно, Lung Infections Kill 4.25 Million a Year: Report Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.antibiotic.ra/index.php?article=2037.

59. Исаков, В. А. Тяжелые формы гриппа (клиника и система этапного лечения Текст.: автореф. дис. .д. м. н. / В. А. Исаков. СПб., 1996.-46 с.

60. Калинина, Е. П. Регуляторные механизмы иммунного ответа при внебольничной пневмонии и хронической обструктивной болезни легких у мужчин Текст.: автореф. дис. . докт. мед. наук / Е. П. Калинина. Владивосток, 2009. - 34 с.

61. Карасева, Е. А. Вопросы клиники, диагностики и этиотропной терапии респираторных заболеваний, вызванных Haemophilus influenzae типа «В» у детей Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. А. Карасева. -Москва, 2002.- 19 с.

62. Карпунина, Т. И. Новые подходы к оценке состояния системы «Микроорганизмы-макроорганизм» Текст.: автореф. дис. .докт. биол. наук / Карпунина, Т. И. Пермь, 2001. - 31 с.

63. Катосова, Л. К. Клинико-биологическая оценка пневмотропной флоры при острых и хронических бронхолегочных болезнях у детей Текст.: автореф. .дис. докт. биол. наук / Л. К. Катосова. М., 1990. - 48 с.

64. Катосова, JT. К. Проблемы микробиологии в педиатрии Текст. / Л. К. Катосова // Акт речь на торж. собр.79-й год основания Института Педиатрии. -М, 2001.-46 с.

65. Клиническая иммунология для врачей Текст. / В. П. Лесков, А. Н. Чередеев, Н. К. Горлина [и др.] М.: Медицина, 2005. - 144 с.

66. Ковалева, Л. И. Статистическое моделирование прогноза пневмонии и эффективность методов диагностики Текст. / Л. И. Ковалева, Л. В. Куколь // Бюлл. ФПД СО РАМН. 2007. - Вып. 26. - С. 36-40.

67. Козлов, В. К. Здоровье детей и подростков на Дальнем Востоке Текст. / В. К. Козлов. Новосибирск: СО РАМН, 2003. - 288 с.

68. Козлова, Л. В. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей: взгляд педиатра Текст. / Л. В. Козлова // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003. - Вып. 3. - С. 36-40.

69. Козлов, Р. С. Возбудители инфекций дыхательных путей и структура их лекарственной устойчивости Текст. / Р. С. Козлов // Consilium medicum. 2009. - Экстравыпуск. - С. 2-5.

70. Козлов, Р. С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее Текст. / Р. С. Козлов. Смоленск: Смоленская государственная медицинская академия, 2005. - 128 с.

71. Козлов, Р. С. Пневмококки: уроки прошлого взгляд в будущее Текст. / Р. С. Козлов. - Смоленск: МАКМАХ, 2010.- 128 с.

72. Козлов, Р. С. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковой инфекции Текст.: автореф. дис. .докт. мед. наук / Р. С. Козлов. Смоленск, 2004. - 45 с.

73. Колобудина, Jl. В Вирусные инфекции дыхательных путей Текст. / Л. В. Колобудина, // Рус. мед. журн. 2000. - Т. 8, № 13-14. - С. 559-565.

74. Колотилова, Л. В. Нормальная микрофлора слизистой глотки Текст. / Л. В. Колотилова, Т. М. Акишина, О. П. Заргарян // Антибиот. и химиотерапия. 1989. - № 10 (34). - С. 751-755.

75. Конъюгированная пневмококковая вакцина для иммунизации детей рекомендации ВОЗ Текст. / // Пед. фармакология. - 2007. - Т.4, № 5. -С. 6-10.

76. Коровина, Н. А. Рациональная антибактериальная терапия внебольничных пневмоний у детей Текст. / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников // Consilium medicum. Приложение. 2003. - № 1. - С. 11-14.

77. Коршунова, Е. В. Особенности антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей Текст. / Е. В. Коршунова, Н. Д. Сорока, Н. В. Орлова // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. 2008. - № 1. - С. 37-43.

78. Костюкова, Н. Н. Микробиологические факторы, определяющие носительство при капельных инфекциях Текст. / Н. Н. Костюкова // Журн. микробиол. 1997. - № 4. - С. 10-15.

79. Костюкова, Н. Н. Начальный этап инфекционного процесса -колонизация и пути ее предотвращения Текст. / Н. Н. Костюкова // Журн. микробиол. 1989. - № 9. - С. 103-110.

80. Кузнецов, О. Ю. Бактериальные колонии, как сложно организованное сообщество клеток Текст. / О. Ю. Кузнецов // Журн. микробиол. 2005. - № 2. - С. 3-7.

81. Лебедев, К. А. Иммунная недостаточность Текст. / К. А. Лебедев, И. Д. Понякина. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 443 с.

82. Лукьянов, С. В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей Текст. / С. В. Лукьянов // Пульмонология, Приложение. 2005. - С. 3-7.

83. Лучшев, В. И. Атипичные пневмонии: известные и новые возбудители Текст. / В. И. Лучшев, С. Н. Жаров, В. А. Мосов // Росс. мед. журн.-2005.-№ 2.-С. 37-43.

84. Львов, Д.К. Распространение нового пандемического вируса гриппа A(H1N1) в России Текст. / Д. К. Львов, Е. И. Бурцева, М. Ю. Щелканов // Вопр. вирусологии. 2010. - Т. 55, № 3. - С. 4-10.

85. Макаренкова, И. Д. Ингибирование адгезии патогенных микроорганизмов на эукариотических клетках Текст. / И. Д. Макаренкова, Г. Г. Компанец, Т. С. Запорожец // Журн. микрбиол. 2006. - Приложение. -С. 121-125.

86. Мари, П. Р. Клиническая микробиология. Краткое руководство Текст. / П. Р. Марри, И. Р. Шей; пер. с англ. М.: Мир, 2006. - 425 с.

87. Мартынова, А. В. Проблемы идентификации Streptococcus pneumoniae при формировании устойчивых к оптохину штаммов возбудителя Текст. / А. В. Мартынова, В. Б. Туркутюков // Журн. микробиол. 2005. - № 6. - С. 65-89.

88. Мартынова, А. В. Анализ заболеваемости пневмококковыми инфекциями Текст. / А. В. Мартынова // Врач. 2008. - № 3. - С. 72-73.

89. Махрова, Т. В. Факторы и условия, влияющие на адгезивную активность Candida albicans в системах с буккальными эпителиоцитами Текст.: автореф дис. .канд. мед. наук / Т. В. Махрова. Челябинск, 2004. -21 с.

90. Маянский, А. Н. Лекции по иммунологии Текст. / А. Н. Маянский. Н.Новгород: НГМА, 2005. - 271 с.

91. Медведева, Т. Я. Этиологические аспекты острой пневмонии у детей раннего возраста Текст. / Т. Я. Медведева // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 1.-С. 143-145.

92. Медицинская микробиология Текст. Часть первая / под ред. А. М. Королюка, В. Б. Сбойчакова. СПб, 1999. - 272 с.

93. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем Текст.: 10 пересмотр. ВОЗ, 1994 (пер. на рус.). М.: Медицина, 1998. - 23 с.

94. Механизмы выживания бактерий / О. В. Бухарин, А. Л. Гинсбург, Ю. М. Романова, Г. И. Эль-Регитсан. М.: Медицина, 2005. - 367 с.

95. Мизерницкий, Ю. Л. Современные подходы к лечению респираторных инфекций у детей Текст. / Ю. Л. Мизерницкий // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003. - Вып. З.-С. 28-32.

96. Микробиология Текст. / К. Д. Пяткин, Ю. С. Кривошеин. М.: Медицина, 1980. - 512 с.

97. Микробиоценоз полости рта у здоровых подростков и больных хроническим гастритом и гастродуоденитом Текст. / Б. Н. Давыдов, О. А. Гаврилова, В. М. Червинец [и др.] // Стоматология. 2009. - № 2. - С. 23-27.

98. Микробиоценоз слизистой оболочки носа при аллергической риносинусопатии Текст. / И. А. Игнатова, С. В. Коленчукова, С. В. Смирнова [и др.] // Журн. микробиол. 2007. - № 1. - С. 62-64.

99. Микробиоценоз слизистых оболочек ротоглотки у детей, больных ангиной Текст. / Л. В. Феклисова, С. П. Казакова, Л. А. Галкина [и др.] // Детские инфекции. 2006. - № 2. - С. 27-31.

100. Микрофлора мокроты и показатели естественной резистентности у больных острой пневмонией Текст. / Г. П. Кондратенко, Л. Г. Кац, В. Б. Гнилицкая [и др.] // Терапевтический архив. 1986. - № 4. -С. 97-100.

101. Молчанова, О. В. Этиология внебольничной пневмонии у взрослых госпитализированных больных в Хабаровском крае Текст. / О. В. Молчанова, А. И. Хамидулина, Н. Л. Моргунова // Дальн. мед. журнал. -2008. -№ 1. С. 1-9.

102. Морозова, О. И. Клиническое и этиопатогенетическое значение Mycoplasmatis pneumoniae в развитии бронхолегочных заболеваний у детей Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / О. И. Морозова. Хабаровск, 2007.-21 с.

103. Мхоян, А. С. Совершенствование организации пульмонологической помощи населению в условиях Дальневосточного региона (на примере Амурской области) Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / А. С. Мхоян. Хабаровск, 2009. - 24 с.

104. Намазова, Л. С. Конъюгированная пневмококковая вакцина для иммунизации детей Текст.: рекомендации ВОЗ / Л. С. Намазова // Педиатрич. фармакология. 2007. - Т. 4, № 5. - С. 6-10.

105. Намазова, Л. С. Пневмококковые инфекции и вакцинация -можно ли с помощью профилактики уменьшить бремя болезни? Текст. / Л. С. Намазова М. Г. Галицкая, В. Федосеенко // Педиатрич.фармакология. -2007.-Т. 4, №6.-С. 16-21.

106. Определение активности лизоцима слюны Текст. / П. Г. Сторожук, И. В. Сафарова, В. В. Еричев [и др.] // Лабораторная диагностика. 2000. - № 6. - С. 13-15.

107. Определитель бактерий Берджи: в 2-х т. / под. ред. Дж. Хоулта, Н. Крига, П. Снита и др.. М.: Мир, 1997. - 780 с.

108. Необоснованное назначение антибиотиков при вирусных инфекциях дыхательных путей Электронный ресурс. // Infect Contr Hosp Epidemiol. 2010. - № 31. - С. 33. - Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/index.php?article=2018.

109. Никитина, М. А. Клинико-этиологическая характеристика современной внебольничной пневмонии у детей Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / М. А. Никитина. СПб., 2002. - 24 с.

110. Новиков, Ю. К. Этиология, степень тяжести и лечение внебольничной пневмонии Текст. / Ю. К. Новиков // Рус. мед. журн. 2006. -№7.-С. 537-543.

111. Новые возможности диагностики острых респираторных инфекций у детей Текст. / Е. Н. Кожевникова, А. А. Мухина, Г. А. Шипулин [и др.] // Генодиагностика инфекционных болезней: сб. тр. 5-й Всероссийской научно-практич. конф. 2004. - С. 54-56.

112. Ноников, В. Е. Дифференциальная диагностика и лечение внебольничных пневмоний Текст. / В. Е. Ноников // Consilium medicum. -2005. Т. 7, № 4. - С. 268-272.

113. Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований Текст.: учебное пособие / под ред. А. С. Лабинской, Л. П. Блинковой, А. С. Ещиной. М.: Медицина, 2004. - 576 с.

114. О носительстве Streptococcus pneumoniae у детей дошкольного возраста Текст. / С. В. Сидоренко, М. П. Костинов, С. Н. Бениова [и др.] // Детские инфекции. 2009. - № 2. - С. 20-22.

115. О состоянии микробиоценоза верхних дыхательных путей у детей с гипертрофией лимфаденоидного глоточного кольца Текст. / С. С. Зарубин, Г. Н. Дегтева, М. А. Калинин, О. В. Лебедева // Российская отоларингология. 2006. - № 4. - С. 77-81.

116. Олескин, А. В. Колониальная организация и межклеточная коммуникация у микроорганизмов Текст. / А. В. Олескин, И. В. Ботвинко, Е. А. Цавкелова // Микробиология. 2000. - Т. 69, № 3. - С. 309-327.

117. Онищенко, Г. Г. Эпидемическая ситуация по гриппу, вызванному высокопатогенным вирусом типа A(H1N1), в Российской федерации и в мире Текст. / Г. Г. Онищенко // Журн. микробиол. 2010. -№ 1.-С. 3-9.

118. Орлова, О. Е. Иммунитет к антигенам нетипируемых штаммов Haemophilus influenzae Текст. / О. Е. Орлова, Н. П. Ванеева // Журн. микробиол. 2007. -№. 7. - С. 115-121.

119. Осипов, Г. А. Невидимый орган микрофлора человека Электронный ресурс. - Режим доступа: //http://www.disbak.ru/php/ content.php?id=l 626.-2008.

120. Основные показатели заболеваемости населения Хабаровского края Текст.: Статистический сборник.-Хабаровск, 2012.-154 с.

121. Островская, О. В. Внутриутробные инфекции, клинико-морфологическая оценка современной специфической диагностики Текст.: автореф. дис. .докт. мед. наук / О. В. Островская. Хабаровск, 2009. - 45 с.

122. Острые респираторные заболевания у детей Текст. :пособие для врачей / С. О.Ключников, О. В. Зайцева, И. М. Османов [и др.] // Росс, вестн. перинатол. и педиатрии. М., 2009. - 36 с.

123. Оценка влияния бактериальных вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» на течение хронического воспалительного процесса органов дыхания у детей Текст. / А. А. Рыжов, Л. К. Катосова, М. П. Костинов [и др.] // Журн. микробиол. 2005. - № 3. - С. 84-87.

124. Персистенция пневмотропных возбудителей при острых бронхолегочных заболеваниях у детей Текст. / Е. А. Лыкова, А. Г. Боковой, А. А. Бурова [и др.] // Журн. микробиол. 2000. - № 4. - Прил. - С. 43-47.

125. Петровская, В. Г. Микрофлора человека в норме и при патологии Текст. / В. Г. Петровская, О. П. Марко. М., 1976. - 321 с.

126. Пикуза, О. И. Новый подход к реабилитации подростков с рекуррентными респираторными инфекциями Текст. / О. И. Пикуза, Д. И. Садыкова, Е. В. Генералова // Вопросы современной педиатрии. 2007. - № 6. - С. 31-35.

127. Пневмококковая инфекция и современные возможности ее профилактики эпидемиологический обзор ситуации в мире и в России Текст. / С. В. Сидоренко, Ю. В. Лобзин, С. М. Харит [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 62-69.

128. Поздеев, О. К. Медицинская микробиология Текст. / под ред. акад. РАМН В. И. Покровского. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2002. - 768 с.

129. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии Текст. / под. ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. -Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.

130. Пружняк, О. В. Антагонистическая активность стрептококков и ее роль в сохранении экологической стабильности микробиоценоза носоглотки Текст. / О. В. Пружняк // Антибиотики, химиотер. 1989. - № 34. - С. 437-439.

131. Раковская, И. В. Микоплазмы человека и микоплазменные инфекции (Лекция. Часть II) Текст. / И. В. Раковская // Клинич. лабор. диагностика. 2005. - № 3. - С. 25-32.

132. Распространенность пневмококковой инфекции в странах Западной Европы. Международный опыт использования 7-валентной пневмококковой вакцины Текст. // Педиатрическая фармакология. 2008. -№2.-С. 51-53.

133. Рачина, С. А. Современные подходы к микробиологической диагностике при внебольничной пневмонии Текст. / С. А. Рачина, Р. С. Козлов // Пульмонология. 2010. - № 5. - С. 5-14.

134. Роль Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae при внебольничной пневмонии у детей Текст. / А. В. Папаян, Л. А. Вишнякова, С. П. Выдумкина [и др.] // Пульмонология. -2005. № 3. - С. 43-47.

135. Рыжавский, Б. Я. Изменения буккального эпителия при некоторых заболеваниях у детей Текст. / Б. Я. Рыжавский, Г. Н. Холодок // Клин. лаб. диагностика. 1995. - № 2. - С. 39-40.

136. Рябых, И. И. Диагностика ранних неонатальных пневмоний у детей с внутриутробным инфицированием, находящихся на искусственной вентиляции легких Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / И. И. Рябых. -Благовещенск, 2002. 22 с.

137. Савицкая, К. И. Предмет и задачи клинической микробиологии. Перспективы развития микробиологических лабораторий Текст. / К. И. Савицкая, А. А. Воробьев // Лаб. дело. 1991. - № 6. - С. 41-44.

138. Савицкая, К.И. Современные представления о роли и составе микрофлоры у здоровых взрослых людей Текст. / К.И.Савицкая, A.A. Воробьев, Е.Ф. Швецова // Вестник РАМН. 2002. - № 2. - С. 50-53.

139. Савицкая, К. И. Условно-патогенные микроорганизмы и система антиинфекционной резистентности при острой пневмонии у детей Текст.: автореф. дис. .докт. биол. наук / К. И. Савицкая. М.,1985. - 43 с.

140. Самсыгина, Г. А. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста Текст. / Г. А. Самсыгина. М.: Миклош, 2006. - 356 с.

141. Самсыгина, Г. А. Тяжелые внебольничные пневмонии у детей: особенности клиники и терапии Текст. / Г. А. Самсыгина, Т. А. Дудина // Педиатрия. 2002. - Приложение №2. - С. 12-13.

142. Середа, Е. В. Применение новой лекарственной формы амоксициллина/клавуланата при болезнях органов дыхания у детей Текст. / Е. В.Середа, Л. К. Катосова // Российской педиатрический журнал. 2009. -№ 4. - С. 55-60.

143. Саркисов, Д. С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций Текст. / Д. С. Саркисов. М.: Медицина, 1987. - 446 с.

144. Серологические варианты течения смешанной хламидийно-микоплазменной инфекции Текст. / М. С. Савенкова, А. А. Афанасьева, Т.

145. A. Скирда, И. В. Капустин // Детские инфекции. 2005. - № 2. - С. 15-19.

146. Сиволодский, Е. П. Иодометрический метод определения пенициллиназы (бета-лактамазы) Текст. / Е. П. Сиволодский // Медицинская микробиология: учебное пособие / под ред. А. М. Королюка,

147. B. Б. Сбойчака. СПб, 1999. - 272 с.

148. Сидоренко, С. В. Место бактерий в живой природе Текст. / С. В. Сидоренко // Инфекции и антимикробная терапия. 2000. - Т. 2, № 2. - С. 61-63.

149. Сидоренко, С. В. Пневмококковые инфекции снова в центре внимания Текст. / С. В. Сидоренко // Вопросы современной педиатрии. -2009. № 3. - С. 83-87.

150. Сильвестров, В. П. Пневмония Текст. / В. П. Сильвестров. П. И. Федотов. М.: Медицина, 1986. - 248 с.

151. Скурихина, Ю. Е. Микробиологическая и молекулярно-генетическая характеристика штаммов STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE, выделенных у детей с туберкулезной инфекцией Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / Скурихина, Ю. Е. Владивосток, 2009. - 21 с.

152. Состояние местного и системного иммунного ответа при внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста/ В. А. Невзорова, Т. Ф. Боровская, JT. Д. Скребкова, С. А. Пазыч // Тихоокеанский мед.журн. 2009.- № 3. С. 106-109.

153. Страчунский, Л. С. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у детей Электронный ресурс. / Л. С. Страчунский, Л. П. Жаркова // Детский доктор. 2000. - № 6. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/ 1475041.htm.

154. Страчунский, Л. С. Чувствительность к антибиотикам пневмококков, выделенных от здоровых детей из организованных коллективов Текст. / Л. С. Страчунский, О. И. Кречикова, Г. К. Решедько // Клин, микробиол. и антимикр. тер. 1999. - № 1. - С. 31-39.

155. Стукун, Е. А. Актуальность проблемы назофарингеального носительства гемофильной палочки у часто болеющих детей Текст. / Е. А. Стукун, Г. Н. Холодок, А. П. Бондаренко // Дальн. журн. инф. патол. 2005.- № 7. С. 54-56.

156. Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Пневмококковая инфекция -недооцениваемая угроза здоровью детей//Детские инфекции.-2008.-№2.-С.36-41.

157. Таточенко, В. К. Педиатру на каждый день 2009 Текст.: справочник по диагностике и лечению, шестое дополненное издание / В. К. Таточенко. - ООО «Контент-пресс». -М., 2009. - 272 с.

158. Таточенко, В. К. Пневмококковая инфекция вошла в число управляемых Текст. / В. К. Таточенко // Журн. микробиол. 2010. - № 3. -С. 102-108.

159. Таточенко, В. К. Пневмонии Текст. / В. К. Таточенко, А. М. Федоров // Практическая пульмонология детского возраста (справочник 3-е издание). - М., 2006. - 250 с.

160. Тец, В. В. Роль микрофлоры человека в развитии заболеваний человека Текст. / В. В. Тец // Стоматология. 2008. - № 3. - С. 76-78.

161. Ткаченко, Е. И. Питание, микробиоценоз и интеллект человека Текст. / Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский. СПб.: СпецЛит, 2006. - 590 с.

162. Туркутюков, В. Б. Молекулярно-биологический мониторинг Streptococcus pneumoniae, выделенных от больных инвазивной пневмококковой инфекцией Текст. / В. Б. Туркутюков, А. В. Мартынова // Журн. микробиол. 2008. - № 3. - С. 31-34.

163. Уровень антител к H.influenzae типа В у детей с соматической патологией в процессе вакцинации препаратом АКТ-ХИБ/М.П. Текст. / И. В. Костинов, И. Ю. Лукачев, Юшкова [и др.] // Эпидемиол. и инфекционн. бол.-2006.-№ 1.-С. 53-55.

164. Урсова, Н. И. Микробиоценоз открытых биологических систем организма в процессе адаптации к окружающей среде Электронный ресурс. / Н. И. Урсова. Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=27034.-опубликовано. - 2006.

165. Ушкалова, Е. А. Эффективность и безопасность азитромицина при лечении внебольничной пневмонии у детей Электронный ресурс. / Е. А. Ушкалова // Фарматека. № 15. - 2004. - Режим доступа: http://medi.ru/doc/ 1475179.htm.

166. Усвяцов, Б. А. Роль факторов персистенции в вирулентности при микроэкологических изменениях в организме человека Текст. / Б. А. Усвяцов, JI. М. Хуснутдинова, Л. И. Паршута // Журн. микробиол. 2006. -№4.-С. 58-61.

167. Федосеенко, Н. В. Перспектива вакцинопрофилактики пневмококковой инфекции: современный взгляд на проблему / Н. В. Федосеенко // Рос. мед. журнал. 2009. - Т. 17, № 1. - С. 1-6.

168. Федосеенко, Н. В. Пневмококковая инфекция: реальная угроза для детей. Как от нее защититься? / Н. В. Федосеенко, Л. С. Намазова-Баранова // Педиатрическая фармакология. 2010. - Т. 7, № 1. - С. 114-117.

169. Феномен избирательного ослабления колонизационной (адгезивной) резистентности в системе "Candida albicans буккальные эпителиоциты» Текст. / А. Н. Маянский, М. И. Заславская, Е. В. Салина [и др.] // Журн. микробиол. - 2002. - № 4. - С. 17-20.

170. Физиологические и биохимические свойства микроорганизмов Текст. / Л. П. Блинкова, О. Б. Горобец, А. В. Мельникова [и др.] // Общая и санитарная микробиология с техникой микробиологических исследований. М.: Медицина, 2004.- С. 156-158.

171. Хаджиев, С. Морфология микроколоний как критерий распознавания бактерий. Дифференциация пневмококка от а-гемолитических стрептококков Текст. / С.тХаджиев, Н. Хаджиева // Журн. микробиол. 1987. - № 1. - С. 20-25.

172. Хамитов, Р. Ф. Особенности клиники, диагностики и лечения пневмоний, вызванных Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae Текст. / Р. Ф. Хамитов, Д. М. Хисматуллина // Казанский медицинский журнал. 2005. - № 5. - С. 401-404.

173. Хорошилова, H. В. Иммунопатогенетические особенности респираторных вирусов и новые возможности иммунокоррекции Текст. / Н. В. Хорошилова // Детские инфекции. 2009. - № 4. - С. 22-26.

174. Хусаинова, И. С. Оценка цитологических показателей буккального эпителия для диагностики функционального состояния человека Текст. / И. С. Хусаинова, И. И. Варвулева, Н. А. Кожина // Клин, лаб. диагн. 1997. - № 3. - С. 10-12.

175. Хуснутдинова, JI. М. Микрофлора слизистой оболочки миндалин человека в норме и при патологии Текст. / J1. М. Хуснутдинова // Журн. микробиол. 2006. - № 1. - С. 60-63.

176. Чучалин, А. Г. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике Текст.: пособие для врачей / А.Г. Чучалин. Новосибирск, 2004. - 38 с.

177. Чучалин, А. Г. Пневмония Текст. / А. Г. Чучалин, А. И. Синопальников, H. Е. Чернеховская. М.: Экономика и информатика, 2002. -480 с.

178. Шарифулина, А. А. Микробиоценоз полости носа у детей с различными вариантами аллергического ринита и подходы к терапии Текст.: автореф. дис. .канд. мед. наук / А. А. Шарифулина. Уфа, 2007. -21 с.

179. Шевченко, Ю. JI. Микроорганизмы и человек. Некоторые особенности их взаимососуществования на современном этапе Текст. / Ю. JI. Шевченко, Г. Г. Онищенко // Журн. микробиол. 2001. - № 2. - С. 94-91.

180. Шендеров, Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание Текст. Т. 1. Микрофлора человека и животных и ее функции. М.:ГРАНТЬ, 1998. - 288 с.

181. Шендеров, Б. А. Медицинская микробная экология: некоторые итоги и перспективы исследований Текст. / Б. А. Шендеров // Вестник Российской Академии медицинских наук. 2005. - № 12. - С. 13-17.

182. Щелканов, М. Ю. Динамика распространения пандемического гриппа A(HlNl)swl на Дальнем Востоке в 2009 г. Текст. / М. Ю. Щелканов, Д. Н. Львов, И. Т. Федякина // Вопросы вирусологии. 2010. - Т. 55, №3.-С. 10-15.

183. Эйделынтейн, М. В. Определение бета-лактамаз расширенного спектра действия БЛРС Текст. / М. В. Эйделыптейн // Современные методы клинической микробиологии. Вып.1. / под ред. Л. С. Страчунского, Р. С. Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2003. - С. 69-73.

184. Этиологическая диагностика острых пневмоний у детей Текст. / Л. К. Катосова, Т. В. Спичак, С. С. Ким [и др.] // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. - Т. 1, № 2. - С. 27-31.

185. Этиологическая структура ОРЗ у детей Текст. / С. Б. Яцышина, Т. Ю. Кондратьева, А. В. Горелов [и др.] // Сб. трудов 6 Всеросс. конф. с междунар. участием. М., - 2007. - Т. И. - С. 372-375.

186. Этиология спорадической острой пневмонии у детей Текст. / Л. А. Вишнякова, Т. С. Сологуб, С. Л. Акимова // Журн.микробиол. 1998. -№ 4. - С. 69-79.

187. Эффективность применения пневмококковой вакцины в воинских коллективах Текст. / С. Д. Жоголев, В. Д. Мосягин, В. У. Демидович [и др.] // Журн. микробиол. 2003. - № 2. - С. 36-42.

188. Яковлев C.B., Проценко Д.Н. Линезолид: новые возможности терапии инфекций, вызванных полирезистентными грамположительными микроорганизмами //Инфекции и антимикр.тер.-2004.-Т.6, № 2.-С.3-10.

189. Ященко, С. В. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей Текст. / С. В. Ященко, М. Н. Ярцев, К. П. Яковлева // Иммунология. 2005. - № 1. - С. 36-44.

190. Achdout, Н. Influenza virus infection augments NK cell inhibition through reorganization of major histocompatibility complex class I proteins Text. / H. Achdout, I. Manaster, O. Mandelboim // J. Virol. 2008. - Vol. 82 (16).-P. 8030-8037.

191. Akcakaya, N. Haemophilus influenzae type b colonization in children in a hospital-based day care center Text. / N. Akcakaya, Y. Camcioglu, S. Belbek // Eur. J. Epidemiol. 2001. - Vol. 17, N 4. - P. 313-326.

192. Antao, V. C. Global epidemiology of pneumococcal disease—new prospects for vaccine control Text. / V. C. Antao, W. P. Hausdorff // Adv Exp Med Biol. 2009. - N 634. - P. 19-29.

193. Apicella, M. A. Bacterial otitis media, the chinchilla middle ear, and biofilms Text. / M. A. Apicella // J Infect Dis. 2009. - N 199, Vol. 6. - P. 774775.

194. Aran, A. Characteristics of nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae in children during acute respiratory disease Text. / A. Aran, D. Fraser, R. Dagan // Harefuah. 2001. - Vol. 140, N 4. - P. 300-305.

195. Arp, L. H. Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogeniciti Text. / L. H. Arp // J. Roth. Washington, 1988. - P. 3-27.

196. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) Text. // MMWR Morb Mortal Wkly Rep.-2009. Vol. 38, N 2;58. - P. 1071-1074.

197. Baldoni, Daniela. Performance of Microcalorimetry for Early Detection of Methicillin Resistance in Clinical Isolates of Staphylococcus aureus Text. / Baldoni Daniela, Hermann Heinz, Frei Reno // J. Clin. Microbiol. 2009. - Vol. 47. - P. 774-776.

198. Bartlett. J. G. Management of Respiratory Tract Infections Text. / J. G. Bartlett // Philadelfia, 2001. P. 142-165.

199. Biofilm density in the pediatric nasopharynx: recurrent acute otitis media versus obstructive sleep apnea Text. / G. Zuliani, M. Carlisle, A. Duberstein [et al.] // Ann Otol Rhinol Laryngol. 2009. - N 118, Vol.7. - P. 519524.

200. Bouskela, M. A. Epidemiologic aspects of Haemophilus influenzae type b infection Text. / M. A. Bouskela, S. Grisi, A. M. Escobar // Rev. Panam. Salud. Publica. 2000. - Vol. 7, N 5. - P. 332-339.

201. Brugger, S. D. Detection of Streptococcus pneumoniae strain cocolonization in the nasopharynx Text. / S. D. Brugger, L. J. Hathaway, K. MTjhlemann // J Clin Microbiol. 2009. - N 47, Vol. 6. - P. 1750-1756.

202. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates Text. / K. L. O'Brien, L. J. Wolfson, J. P. Watt [et al.] // Lancet. 2009. - Vol. 9693, N 12;374. - P. 893-902.

203. Campos, J. Antibiotic resistance and clinical significance of Haemophilus influenzae type f Text. / J. Campos, F. Roman, M. Perez-Vazquez // J. Antimicrob. Chemother. 2003. - Vol. 52, N 6. - P. 961-966.

204. Carson, J. Interpretation of MRS A Select Screening Agar at 24 Hours of Incubation Text. / J. Carson, B. Lui, L. Rosmus // J. Clin. Microbiol. -2009. Vol. 47. - P. 566-568.

205. Claes, C. Cost effectiveness analysis of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in Germany considering herd immunity effects Text. / C. Claes, R. R. Reinert, J. M. von der Schulenburg // Eur J Health Econ. 2009. - N 10, Vol. 1. - P. 25-38.

206. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China Text. / B. Cao, X. W. Li, Y. Mao [et al.] // N Engl J Med. 2009. - Vol. 361(26). - P. 2507-2517.

207. Clonal spread of zesistant pneumococci despite diminished antimicrobial use Text. / V. A. Arason, A. Gunnlaugsson, J. A. Sigurdsson [etal. // Micr.drug resistans-mechanisms epidemiology and diseace. 2002. - Vol. 8, N 3. - P. 187-192.

208. Coles, C. L. Pneumococcal nasopharyngeal colonization in young South Indian infants Text. / C. L. Coles, R. Kanungo, L. Rachmathullah // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. - № 20. - P. 289-295.

209. Complicated community acquired pneumonia in children prior to the introduction ofthe pneumococcal conjugated vaccine Text. / A. D. Goldbart, E. Leibovitz, N. Porat [et al.] // Scand J Infect Dis. 2009. - N 41, Vol. 3. - P. 182187.

210. Costerton, J. W. Biofilms, the customized microniche Text. / J. W. Costerton, Z. Lewandowski, D. E. Caldwell // Annu. Rev. Microbiol. 1995. - N 49. - P. 711-745.

211. Dagan, R. Pneumococcal conjugate vaccines probe studies: the solution points to the problem Text. / R. Dagan // Adv Exp Med Biol. 2009. -N 634. - P. 69-77.

212. Dawood, F. S. Emergence of a novel swine-origin influenza A(H1N1) virus in humans Text. / F. S. Dawood, S. Jain, L. Finelli // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. - P. 2606-2615.

213. De Velasko, E. A. Streptococcus pneumoniae: virulent factors, pathogenesis and vaccines Text. / E. A. De Velasko // Microb. rev. 1995. - Vol. 59. - P. 591-603.

214. Donlan, R. M. Biofilms: surviral mechanisms of clinically relevant microorganisms Text. / R. M. Donlan // Clin. Microbiol. Rev. 2002. - N 15. -P. 167-193.

215. Echave, P. Percentage, bacterial etiology and antibiotic susceptibility of acute respiratory infection and pneumonia among children in rural Senegal Text. / P. Echave, J. Bille, C. Audet // J. Trop. Pediatr. 2003. - Vol. 49, N 1. -P. 28-32.

216. Economic evaluation of universal infant vaccination with 7vPCV in Hong Kong Text. / K. K. Lee, F. Rinaldi, M. K. Chan [et al.] // Value Health. -2009. Vol. 13, № 12. - P. 42-48.

217. Falen, H. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis mediain in children Text. / H. Falen, L. Duffy, R. Wasielevski //J. Infect. Dis. 1997. - № 175. - P. 1440-1445.

218. Ferrante, A. IgG subclass distribution of antibodies to bacterial and viral antigens Text. / A. Ferrante, L. J. Beard, R. G. Feldman // Pediatr. Infect. Dis. J. 1990. - Vol. 9 (Suppl. 8). - P. 16-24.

219. Fletcher, M. A. More severe pneumococcal pneumonia in hospitalized Uruguayan children Text. / M. A. Fletcher // J Pediatr. 2009. - N 154, Vol. 2. - P. 307-308.

220. Fraser, C. Pandemic potential of a strain of influenza A (H1N1): early findings Text. / C. Fraser, C. A. Donnelly, S. Cauchemez // Science. -2009. Vol. 324. -P. 1557-1561.

221. Fukushima Kazuko, Y. Rapid Identification of Penicillin and Macrolide Resistance Genes and Simultaneous Quantification of Streptococcus pneumoniae in Purulent Sputum Samples by Use of a Novel Real-Time Multiplex

222. PCR Assay Text. / Y. Fukushima Kazuko, Katsunori Yanagihara, Yoichi Hirakata // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 2384-2388.

223. Furukawa, K. IgG galactosylation its biological significance and pathology Text. / K. Furukawa, A. Kobata // Mol. Immunol. 1991. - Vol. 28. № 12. - P. 1333-1440.

224. Ganga, Roopa Role of SCC mec Type in Outcome of Staphylococcus aureus Bacteremia in a Single Medical Center Text. / Ganga Roopa, Riederer Kathleen, Sharma Mamta // J. Clin. Microbiol. 2009. - Vol. 47. - P. 590-595.

225. Garcia-Rodriguez, J. A. Dynamics of nasopharyngeal colonization by poterncial respiratory pathogens Text. / J. A.Garcia-Rodriguez, M. J. Fresnadillo Martinez // J. Antimicrob. Chemother. 2002. - Vol. 50, Suppl. 52. -P. 59-73.

226. Gendrei, D. Pneumonies communautaries de l'enfant. Etiologie et treatement Text. / D. Gendrel // Arch.Pediatr. 2002. - Vol. 9, N 3. - P. 278-288.

227. Genetics and epidemiology: asthma and infection Text. / N. W. Bartlett [et al.] // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009. - Vol. 9 (5). - P. 395-400.

228. Geslin, P. Streptococcus pneumoniae: etat actuel de la sensibilite aux beta-lactamines en France Text. / P. Geslin, A. Fremaux, G. Sissia // Med. Mai. Infect. 1991. - N 21 (Hors serie). - P. 3-11.

229. Goldblatt, D. Antibody responses to nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae inadults: a longitudinal household study Text. / D. Goldblatt, M. Hussain, N. Andrews // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 192, N 3. - P. 387-393.

230. Grammatikos, A. P. Meta-analyses on pediatric infections and vaccines Text. / A.P. Grammatikos, E. Mantadakis, M. E. Falagas // Infect Dis Clin North Am. 2009. - N 23, Vol. 2. - P. 431-457.

231. Gray, D. M. Community-acquired pneumonia in HIV-infected children: a global perspective Text. / D. M. Gray, H. J. Zar // Curr Opin Pulm Med. 2010. - N 16, Vol. 3. - P. 208-216.

232. Grijalva, C. G. Recognising pneumonia burden through prevention Text. / C. G. Grijalva, // Vaccine. 2009. - N 21; 27, - Suppl 3. - P. 6-8.

233. Gwaltney, J. M. Jr. Principles and practice of infectious diseases Text. / J. M. Jr. Gwaltney. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. - P. 651665.

234. Hashida, Koichi Nasopharyngeal Haemophilus influenzae Carriage in Japanese Children Attending Day-Care Centers Text. / Hashida Koichi, Shiomori Teruo, Hohchi Nobusuke // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 876-881.

235. Heiskanen-Kosma. Etiology of children pneumonia: serorogic results of a prospective, population-based stady Text. / Heiskanen-Kosma, M. Korppi, C. Jokinen // Pediatr. Jnfect. Dis.J. 1998. - Vol. 17. - P. 986-991.

236. Hippenstiel, S. Lung epithelium as a sentinel and effector system in pneumonia—molecular mechanisms of pathogen recognition and signal transduction Text. / S. Hippenstiel, В. Opitz, В. Schmeck // Respir. Res. 2006. -Vol. 8, N. 7. -P. 97.

237. Ho, P. L. Fluoroquinolone resistance among Streptococcus pneumoniae in Hong Kong linked tothe Spanish 23F clone Text. / P. L. Ho, W. C. Yam, T. K. Cheung // Emerg. Infec.t Dis. 2001. - Vol. 7, N 5. - P. 906-908.

238. Humoral immune deficiency and hemifacial microsomia seen in one family Text. / Z. Mikhak, J. B. Mulliken, J. Lee [et al.] // Cleft Palate Craniofac J. 2009. - N 46, Vol. 5. - P. 477-480.

239. Hussell, T. Bacterial complications during pandemic influenza infection Text. / T. Hussell, E. Wissinger, J. Goulding // Future Microbiol. -2009.-N. -4. P. 269-272.

240. Identification of an erm(A) erythromycin resistance methylase gene in Streptococcus pneumoniae isolated in Greece Text. / G. A. Syrogiannopoulos,

241. N. Grivea, A. Tait-Kamradt et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. -Vol. 45. - P. 342-344.

242. Influenza circulation and the burden of invasive pneumococcal pneumonia during a non-pandemic period in the United States Text. / N. D. Walter, T. H. Taylor, D. K. Shay, W. Thompson // Clin Infect Dis. 2010. - Vol.2, N 15;50. P. 175-183.

243. Influenza virus directly infects human natural killer cells and induces cell apoptosis Text. / H. Mao [et al] // J. Virol. 2009 - Vol. 18, N 83. - P. 9215-9222.

244. Invasive, paediatric, vaccine strains of Streptococcus pneumoniae: are there differences in clinical characteristics? Text. / B. Trollfors, S. Berg, E. Backhaus [et al.] // Scand J Infect Dis. 2009. - N 41, Vol. 2. - P. 84-87.

245. Invasive pneumococcal disease among children in rural Bangladesh: results from a population-based surveillance Text. / S. E. Arifeen, S. K. Saha, S. Rahman [et al.] // Clin Infect Dis. 2009. - Vol. 48, N 1. - Suppl 2. - P. 103-113.

246. Invasive pneumococcal disease in children aged <5 years admitted to 3 urbanhospitals in Ibadan, Nigeria Text. / A. G. Falade, I. A. Lagunju, R. A. Bakare [et al.] // Clin Infect Dis. 2009. - Vol. 48, N 1. - Suppl 2. - P. 190-196.

247. Invasive pneumococcal infections in infants up to three years of age: results of a longitudinal surveillance in North-East Italy Text. / S. Tardivo, A. Poli, Т. Zerman [et al.] // Ann Ig. 2009. - Vol. 6, N 21. - P. 619-628.

248. Invasive pneumococcal disease in Kanti Children's Hospital, Nepal, as observed by the South Asian Pneumococcal Alliance network Text. / A. S. Shah, M. D. Knoll, P. R. Sharma [et al.] // Clin Infect Dis. 2009. - Vol. 48, N 1. - Suppl 2. - P. 123-128.

249. Ivrydy B. Pneumococcal conjugate vaccines in the prevention of childhood pneumonia Text. / B. IvrYdy //Acta Microbiol Immunol Hung. -2010.-Vol. 1, N 57. P. 1-13.

250. Jaffe, A. Management of empyema in children Text. / A. Jaffe, I. M. Balfour-Lynn // Pediatr. Pulmonol. 2005. - Vol. 40, N 2. - P. 148-156.

251. Juven, T. Etiology of community-acquired pneumoniae in 254 hospitalizired children Text. / T. Juven, J. Mertsola, M. Waris // Pediat.Infect.Dis. 2000. - Vol. 19, N 4. - P. 293-298.

252. Kiehn, T. E. Haemophilus spp. Text. / T. E. Kiehn, J. Verhoef // Cohen J. Infectious diseases. Harcourt Publishers Ltd, 1999. P. 8-20.

253. Klugman, K. P. The significance of serotype replacement for pneumococcal disease and antibiotic Resistance Text. / K. P. Klugman // Adv Exp Med Biol. 2009. - N 634. - P. 121-128.

254. Krivan, Y. C. Many pulmonary pathogenic bacteria bind specifically to the carbohydrate sequence GalNac b 1-4 Gal found some glicolipids Text. / Y. C. Krivan, D. D. Roberts, V. Ginsburg // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1998. -Vol. 85. - P. 6157-6161.

255. Kievit, T. R. Bacterial quorum sensing in pathogenic relationgships Text. / T. R. Kievit, B. H. Iglevski // Infect.Lmmun. 2000. - N 68 .- P. 20272030.

256. Kurt, K. Multiplexed Genotyping of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates by Use of Padlock Probes and Tag Microarrays Text. / K. Kurt, A. Alderborn, M. Nilsson // J. Clin. Microbiol. 2009. - Vol. 47. -P. 577-585.

257. Lahti, E. Pneumolysin polymerase chain reaction for diagnosis of pneumococcal pneumonia and empyema in children Text. / E. Lahti, T.

258. Kontiokari, J. Mertsola // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2006. - Vol. 25, N. 12.-P. 783-789.

259. Leach, A. J. Comparison of Nasal Swabs with Nose Blowing for Community-Based Pneumococcal Surveillance of Healthy Children Text. / A. J. Leach, E. Stubbs, K. Hare // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 2081-2082.

260. Leclerq, R. Mchanisms of resistance to Macrolides and Lincosamides: Nature of the Resistance Elements and their Clinical Implications Text. / R. Leclerq // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34. - P. 482-492.

261. Li-Korotky, H. S. Evaluation of microbial RNA extraction from Streptococcus pneumoniae Text. / H. S. Li-Korotky, L. A. Kelly, O. Piltcher // J. Microbiol. Methods. 2006. - N. 7 [Epub ahead of print].

262. Acute Lower Respiratory Tract Infection Electronic resource. / P. Little // JAMA. 2005. - N. 293. - P. 3029-3035. - Mode of access: http://www.medmir.com/content/view/394/60/. - 05.10.2006/

263. Lynch, J. P. Streptococcus pneumoniae: epidemiology and risk factors, evolution of antimicrobial resistance, and impact of vaccines Text. / J. P. Lynch, G. G. Zhanel // Curr Opin Pulm Med. 2010. - Vol. 3, N 16. - P. 217-225.

264. Macfarlane, G. T. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of bacteria Text. / G. T. Macfarlane, S. Macfarlane // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol. 32, Suppl. 222. - P. 3-9.

265. Mandell, G. L. Essential atlas of infections diseases Text. : Tbird edition / G. L. Mandell. Current medicine L.L.C. - 2004. - 345 p.

266. Mandell, L. A. Epidemiology and etiology of community-acquired pneumonia Text. / L. A. Mandell // Infect Dis Clin North Am. 2004. - Vol. 18, N4. - P. 761-776.

267. Masuda, K. Incidences of nasopharyngeal colonization of respiratory bacterial pathogens in Japanese children attending day-care Text. / K. Masuda, R. Masuda, J. Nishi // Pediatr Int. 2002. - Vol. 44, N 4. - P. 376-380.

268. Mayoral, C. Evaluation of a nested-PCR assay for Streptococcus pneumoniae detection in pediatric patients with community-acquired pneumoniae Text. / C. Mayoral, M. Norona, M. R. Baroni // Rev. Argent. Microbiol. 2005. -Vol. 37, N. 4. -P. 184-188.

269. McCrea Kirk, \V. Relationships of Nontypeable Haemophilus influenzae Strains to Hemolytic and Nonhemolytic Haemophilus haemolyticus Strains Text. / W. McCrea Kirk, Xie Jingping, N. LaCross // J. Clin. Microbiol. -2008. Vol. 46. - P. 406-416.

270. McGettigan Shannon, E. Specificity of Ertapenem Susceptibility Screening for Detection of Klebsiella pneumoniae Carbapenemases Text. / E. McGettigan Shannon, K. Andreacchio, H. Edelstein Paul // J. Clin. Microbiol. -2009.-Vol. 47. P. 785-786.

271. Message, S. D. Host defence function of the airway epithelium in health and disease: clinical background Text. / S. D. Message, S. L. Johnston // J. Leukoc. Biol. 2004. - Vol. 75 (1). - P. 5-17.

272. Miller, M. B. Quorum sensing in bacteria Text. / M. B. Miller, B. L. Bassler // Annu. Rev. Microbiol. 2001. - N 55. - P. 165-199.

273. Millsap, K. W. Adhesive interactions between voice protectic yeast and bacterie on silicon rubber in absence and presence of saliva Text. / K. W. Millsap, R. Bos, H.C. Van Der Mei // Antonie Van Leewenhoek. 2000. - Vol. 79, N3-4. - P. 337-342.

274. Millsap, K. W. Dot assay for determining adhesive interactions between yeasts and bacteria under controlled hydrodynamic conditions Text. / K. W. Millsap, R. Bos, H. C. Van Der Mei // J Microbiol Methods. 2000. - Vol. 40, N3. - P. 225-232.

275. Miranzi Sde, S. Haemophilus influenzae type b: epidemiological situation in the State of Minas Gerais, Brazil, 1993-1997 Text. / S. Miranzi Sde, L. A. Camacho, J. G. Valente // Cad. Saude. Publica. 2003. - Vol. 19, N 5. - P. 1267-1275.

276. Mitchell, T. J. Biological Properties of Pneumolysin Text. / T. J. Mitchell, P. V. Andrew; editor A. Tomasz // Streptococcus pneumoniae: molecular biology & mechanisms of disease. Larchmont: Mary Ann Liebert, 2000. - H. 279-276.

277. Multihospital surveillance of pneumonia burden among children aged <5 years hospitalized for pneumonia in Bangladesh Text. / A. Naheed, S.

278. K. Saha, R. F. Breiman et al. // Clin Infect Dis. 2009. - Vol. 48, N 1. - Suppl 2. - P. 82-89.

279. Murphy, T. F. Respiratory infections caused by non-typeable Haemophilus influenzae Text. / T. F. Murphy // Curr. Opin. Infec.t Dis. 2003. -Vol. 16, N2. - P. 129-134.

280. Nakamura Shigeki. Melting Curve Analysis for Rapid Detection of Topoisomerase Gene Mutations in Haemophilus influenzae Text. / Nakamura Shigeki, Yanagihara Katsunori, Morinaga Yoshitomo // J. Clin. Microbiol. -2009. Vol. 47. - P. 781-784.

281. Neuberger, A. Clinical Impact of a PCR Assay for Rapid Identification of Klebsiella pneumoniae in Blood Cultures Text. / A. Neuberger, I. Oren, H. Sprecher // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 377-379.

282. New susceptibility breakpoints in antimicrobial resistance rates of invasive pneumococcal strains Text. / P. C. Wolkers, O. C. Mantese, A. Paula [et al] // J Pediatr (Rio J). 2009. - Vol. 5, N 85. - P. 421-425.

283. O'Brien, K. L. Severe pneumococcal pneumonia in previously healthy children: the role ofpreceding influenza infection Text. / K. L. O'Brien, M. I. Walters, J. Sellman // Clin. Infec.t Dis. 2000. - Vol. 30, N. 5. - P. 784-789.

284. Occurrence, Distribution, and Origins of Streptococcus pneumoniae Serotype 6C, a Recently Recognized Serotype Text. / M. R. Jacobs, S. Bajaksouzian, R. A. Bonomo [et al.] // J Clin Microbiol. 2009. - Vol. 47, N. 1. -P. 64-72.

285. Old, C. Bacterial adherence Text. / C. Old // Med. Lab. Ski. 1985. -Vol. 42.-P. 78-85.

286. Olsen, S. J. Frequent Haemophilus influenzae type B colonization in rural Thailand Text. / S.J. Olsen, S. Dejsirilert, L. Sangsuk // Pediatr Infect Dis J. 2005. - Vol. 24, N 8. - P. 739-742.

287. Openshaw, P. J. M. Potential therapeutic implications of new insights into respiratory syncytial virus disease Text. / P. J. M. Openshaw // Respir. Res. 2002. - Vol 3 (suppll). - P. 15-20.

288. Parapneumonic empyema deaths during past century, Utah Text. / J. M. Bender, K. Ampofo, X. Sheng [et al.] // Emerg Infect Dis. 2009. - Vol. 1, N. 15.-P. 44-48.

289. Payne, S. C. Staphylococcus aureus is a major patogen in acute bacterial rhinosinusitis: a Meta-Analisis Text. / S. C. Payne, M. S. Benninger // Clin Infect Dis. 2007. - Vol.45, № 10. - P. 121-127.

290. Pittman, M. Variation and type specificity in the bacterial species Haemophilus influenza Text. /M. Pittman // J Exp Med. 1931. - № 53.- P. 471492.

291. Pneumococcal necrotizing pneumonia in Utah: does serotype matter? Text. / J. M. Bender, K. Ampofo, K. Korgenski [et al.] // Clin Infect Dis. -2008.- Vol. 46, № 9. P. 1346-1352.

292. Pneumococcal pneumonia highly probable in immunized children cared for in-group Settings Text. / D. Gendrei, C. Vallet, C. Gelmetti [et al.] // Arch Pediatr. 2010. - Vol.4, N 17. - P. 373-377.

293. Pneumolisin activates phospholipase A in pulmonary artery endothelial cells Text. / J. B. Rubins, T. J. Mitchell, P. W. Andrew, D. E. Niewoehner // Infect. Immun. 1994.- Vol. 62.- P.3829-3836.

294. Poll, T. Pathogenesis, treatment, and prevention of pneumococcal pneumonia Text. / T. Poll, S. M. Opal // Lancet. 2009. - Vol. 9700, N 31 ;374. -P. 1543-1556.

295. Question 3: can pneumonia caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae be treated with penicillin? Text. / V. Clifford, M. Tebruegge, M. Vandeleur, N. Curtis // Arch Dis Child. 2010. - Vol.1, N 95. - P. 73-77.

296. Raymond, J. Sequential colonization by Streptococcus pneumoniae of healthy children living in an orphanage Text. / J. Raymond, I. Le Thomas, F. Moulin // J. Infect. Dis. 2000. - Vol.181. - P. 1983-1988.

297. Raymond, J. Nasopharyngeal colonization by Haemophilus influenzae in children living in an orphanage Text. / J. Raymond, L. Armand-Lefevre, F. Moulin // Pediatr Infect Dis. J. 2001. - Vol. 20, N 8. - P. 779-784.

298. Richter, S. S. The molecular epidemiology of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae inthe United States, 1994-2000 Text. / S. S. Richter, K. P. Heilmann, S. L. Coffman / Clin Infect Dis. 2002. - Vol. 1, 34. N. 3. - P. 330-339.

299. Richter, S. S. Accuracy of Phenotypic Methods for Identification of Streptococcus pneumoniae Isolates Included in Surveillance Programs Text. / S. S. Richter, K. P. Heilmann, C. L. Dohm // J.Clin.Microbiol .- 2008. N. 46. - P. 2184-2188.

300. Rudan, I. The deadly toll of S pneumoniae and H influenzae type b Text. / I. Rudan, H. Campbell // Lancet. 2009. - V. 9693, N. 12; 374. - P.854-856.

301. Rzeszutek, M. A review of clinical failures associated with macrolide-resistant Streptococcus pneumonia Text. / M. Rzeszutek, A. Wierzbowski, D. J. Hoban // Int. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 24, N 2. -P. 95-104.

302. Sakata, H. Serotype distribution and penicillin-binding protein genes of Streptococcus pneumoniae in children with invasive pneumococcal infection

303. Text. / H. Sakata, K. Ubukata, N. Chiba // Kansenshogaku Zasshi. 2006. - Vol. 80, N2. - P. 91-96.

304. Severe necrotizing pneumonia in children, Houston, Texas, USA Text. / A. S. Kalaskar, G. P. Heresi, A. Wanger [et al.] // Emerg Infect Dis. -2009. Vol.10, N 15. - P. 1696-1698.

305. Shani-Sekler, M. Initial steps in Streptococcus pneumoniae interaction with and pathogenicity to the host Text. / M. Shani-Sekler, S. Lifshitz, I. Hillel // Adv. Exp. Med. Biol. 2000. - N. 479. - P. 61-71.

306. Shigeki Nakamura Melting Curve Analysis for Rapid Detection of Topoisomerase Gene Mutations in Haemophilus influenzae Text. / Shigeki Nakamura, Katsunori Yanagihara, Yoshitomo Morinaga // J.Clin. Microbiol. -2009. Vol. 47, N. 3. - P. 781-784.

307. Soejima Takashi Method To Detect Only Live Bacteria during PCR Amplification Text. / Soejima Takashi, Ken-ichiro Iida, Tian Qin // J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 2305-2313.

308. Standardizing surveillance of pneumococcal disease Text. / M. D. Knoll, J. C. MoHsi, F. B. Muhib [et al.] // Clin Infect Dis .- 2009. Vol. 48, N 1, Suppl 2. - P. 37-48.

309. Streptococcus pneumoniae as a frequent cause of severe community-acquired pneumonia among children in Beijing Text. / H. Hu, L. He, S. Yu [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009. - Vol. 9, N 28. - P. 1129-1132.

310. Streptococcus pneumoniae-associated haemolytic uremic syndrome following influenza A virus infection Text. / T. H. Lei, S. H. Hsia, C. T. Wu, J. J. Lin / /Eur J Pediatr. 2010. - Vol. 2, N 169. - P. 237-239.

311. Surveillance of invasive pneumococcal disease in Colombo, Sri Lanka Text. / R. Batuwanthudawe, K. Karunarathne, M. Dassanayake [et al.] // Clin Infect Dis .- 2009. Vol. 48, N 1- Suppl. 2. - P.136-140.

312. Suzuki, N. Genotypic identification of presumptive Streptococcus pneumoniae by PCR using four genes highly specific for S. pneumonia Text. / N. Suzuki, M. Yuyama, S. Maeda // J. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 55, N. 6. -P. 709-714.

313. Tauber, M. G. Pneumonia due to resistant Streptococcus pneumoniae Text. / M. G. Tauber // Schweiz. Med. Wochenschr. 2000. - Vol. 130, N49. - P. 1873-1879.

314. The effect of Haemophilus influenzae type b and pneumococcal conjugate vaccines on childhood pneumonia incidence, severe morbidity and mortality Text. / E. Theodoratou, S. Johnson, A. Jhass [et al.] // Int J Epidemiol.2010.-Vol. 1, N 39. P. 172-185.

315. The epidemiology of hospitalized children with pneumococcal/lobar pneumonia and empyema from 1997 to 2004 in Taiwan Text. / P. S. Wu, L. M. Huang, I. S. Chang [et al.] // Eur J Pediatr. 2010. - Vol. 7, N 169. - P.861-866.

316. The functional impairment of natural killer cells during influenza virus infection Text. / H. Guo [et al.] // Immunol. Cell. Biol. 2009. - Sep. 1 (published on line).

317. The prevalence of drag-resistant Streptococcus pneumoniae in Atlanta Text. / J. Hofmann, M. S. Cetron, M. M. Farley [et al.] // New Engl. J. Mem. 1995. - N 333. - P.481-486.

318. Thomas, P. G. Cell-mediated protection in influenza infection Text. / P. G. Thomas, R. Keating, D. J. Hulse-Post // Emerg. Infect. Dis. 2006. - Vol. 12. - P. 48-54.

319. Janetta, Top. Emergence of Clonal Complex 17 Enterococcus faecium in The Netherlands Text. / Top Janetta, Willems Rob, van der Velden Saskia//J. Clin. Microbiol. 2008. - Vol. 46. - P. 214-219.

320. Toxicity of pneumolisin to pulmonary endotelialcells in vitro Text. / J. B. Rubins, P. G. Duane, D. Charboneau, E. N. Janoff // Infect. Immun. 1992. -Vol.60. - P. 1740-1746.

321. Trend of drug-resistant Haemophilus influenzae from the pediatric nasopharynx Text. / A. Matsumoto, K. Hashimoto, M. Katayose [et al.] // Kansenshogaku Zasshi. 2010. - N 84, V. 2. - P. 171-175.

322. Tristran, S. Antimicrobial Resistans in Haemophilus influenza Text. / S. Tristran, M. R. Jacobs, P. C. Appelbaum // Clin. Microbiol.Rev. 2007. -Vol.20, N 2. -P.368-389.

323. Tsai, H. Y. Bacteremic pneumonia caused by a single clone of Streptococcus pneumoniae with different optochin susceptibilities Text. / H. Y.

324. Tsai, P. R. Hsueh, L. J. Teng // J. Clin. Microbiol. 2000. - Vol. 38, N 1. - P. 458-459.

325. Two cases of severe invasive infections in children caused by Streptococcus pneumoniae serotype 14-case report Text. / HupkovTY H., Urbancr-kovTY I., BazryrovTY K. [et al.] // Folia Microbiol (Praha).- 2009. -Vol. 6, N 54. P.563-565.

326. Usefulness of initial blood cultures in patients admitted with pneumonia from an emergency department in Japan Text. / T. Abe, Y. Tokuda, S. Ishimatsu, R. B. Birrer // J Infect Chemother. 2009. - Vol. 3, N 15. - P. 180186.

327. Value of demonstration of pneumococcal surface antigen A and autolysin genes for the identification of Streptococcus pneumoniae clinical isolates Text. / A. Ergin, О. K. Eser, B. Sener, G. HasTelik // Mikrobiyol Bui. -2009 .- Vol. 1, N 43. P.l 1-7.

328. Van de Winkel, J. G. L. Biology of human immunoglobulin G Fc receptors Text. / J. G. L. Van de Winkel, C. L. Anderson // J. L ukocyte Biol.-1991. Vol. 49. - P. 511.

329. Walsh, E. E. Sustained reduction in methicillin-resistant Staphylococcus aureus wound infections after cardiothoracic surgery Text. / E. E. Walsh, L. Greene, R. Kirshner // Arch Intern Med. 2011. - Vol. 171, N 1. - P. 68-73.

330. Wang, Y. J. Relative frequency of Haemophilus influenzae type b pneumonia in Chinese children as evidenced by serology Text. / Y. J. Wang, E. Vuori-Holopainen, Y. Yang // Pediatr. Infect. Dis. J. 2002. - Vol. 21, N 4. - P. 271-277.

331. Whitney, G. Decline in invasive pneumococcal disease after the introduction of protein polysaccharide conjugate vaccine Text. / G. Whitney // New Ingl J Med. 2003. - P. 348-418.

332. Yaron Shoham Community-acquired Pneumoniae in Children : Quantifying the Burden on Patients and Their Families Including Decrease in Quality of Life Text. //Pediarics. 2005. - N5. - P. 1213-1219.

333. Yokota, Shin-ichi Emergence of Fluoroquinolone-Resistant Haemophilus influenzae Strains among Elderly Patients but Not among Children Text. / Yokota Shin-ichi, Ohkoshi Yasuo, Sato Kiyoshi // J. Clin. Microbiol. -2008. Vol. 46. - P. 361-365.

334. Zacharisen, M .C. Rapidly fatal Haemophilus influenzae serotype f sepsis in a healthy child Text. / M. C. Zacharisen, S. K. Watters, J. Edwards // J. Infect. 2003. - Vol. 46, N 3. - P.194-196.

335. Zinnef, H. Macrolides and streptogramins Text. / H. Zinnef // In: Current Infectious Disease Drugs. Andriole VT (Ed.), 1-st ed. Philadelphia -1995. -P.139-147.

336. О-гестоз, ЗППП, стресс, Кесарево е.,1. Иск. вскармливание

337. ЧБД, ПЭП, ЛГД, Атопиче-ский дерматит, Повторная пневмония

338. АБ терапия до заболевания ВП1. Оч)01. БЛАГОДАРНОСТИ