Методы исследования морфина и трамадола в судебно-химическом анализе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Заикин, Кирилл Сергеевич

• Заикин, Кирилл Сергеевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Заикин, Кирилл Сергеевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Сравнительная характеристика наркотических веществ опийной группы

1.1.1. Лекарственные препараты, в состав которых входят морфин и трамадол.

1.1.2. Особенности строения наркотических анальгетиков морфина и трамадола.

1.1.3. Особенности применения лекарственных препаратов, содержащих морфин и трамадол.

1.1.4. Героин. Виды. Особенности агрегатного состояния и состава.

1.2. Фармакокинетические особенности морфина.

1.3. Фармакокинетические особенности трамадола.

1.4. Специфика проведения химико-токсикологического анализа биологических образцов, содержащих наркотические вещества опийной группы - морфин и трамадол.,

1.4.1. Зависимость концентрации вещества в крови от места отбора пробы.

1.4.2. Дифференцирование лекарственного потребления кодеина от нелегального приёма опиатов.

1.4.3. Особенности стабильности опиатов в образцах при различных условиях хранения проб.

1.4.4. Развитие толерантности и зависимости при употреблении опиатов

1.5. Методы исследования морфина и трамадола, применяемые в судебно-химическом анализе.

1.5.1. Иммунные методы.

1.5.2. Хроматографические методы.

Выводы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Обнаружение опиатов в моче человека методом иммуноферментно-го анализа с помощью набора реагентов «Дианарк 0».

2.2. Анализ морфина и трамадола методом ГХ-МС.

Глава 3. Разработка методик количественного определения морфина и трамадола в крови.

3.1. ИФА как предварительный метод анализа мочи, на наличие наркотических веществ группы опия, в том числе морфина.

3.1.1. Проведение анализа.

3.1.2. Учёт результатов.

3.2. Газовая хроматография с масс-селективным детектором как подтверждающий метод анализа морфина и трамадола в крови.

3.2.1. Выбор оптимальных условий ЖЖЭ морфина и трамадола.

3.2.2. Количественное определение морфина и трамадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором.

3.2.3. Практическое применение метода ГХ-МС для количественного определения морфина и кодеина в крови.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы исследования морфина и трамадола в судебно-химическом анализе»

Актуальность темы.

В настоящее время препараты из группы агонистов опиоидных рецепторов, такие как морфин и трамадол, широко применяются как лекарственные средства. Их применение с немедицинскими целями, а также применение героина, одним из метаболитов которого является морфин, распространено у людей с наркотической зависимостью. Часто эти вещества являются причиной передозировок и летальных исходов [2-3,27].

По отчётным данным 2009 года Государственного Учреждения Здравоохранения Московской области Бюро Судебно-Медицинской Экспертизы Министерства Здравоохранения Московской Области (ГУЗ МО Бюро СМЭ МЗ МО) второе место по результатам исследований биоматериала от живых лиц занимают наркотические вещества, из них подавляющее количество составляют опиаты (3627 положительных из 12539 случаев). По результатам исследования аутопсийного материала наркотические вещества занимают третье место. Среди наркотических веществ преобладают опиаты (1068 положительных из 8037 случаев).

В судебно-химическом анализе для определения агонистов опиоидных рецепторов применяются: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ); газожидкостная хроматография (ГЖХ); иммунные методы. В настоящее время развитие газовой хроматографии с масс-селективным детектором (ГХ-МС) делает этот метод наиболее предпочтительным и перспективным. Метод обладает высокой селективностью, а требуемый предел количественного определения (0,01 мг/л) может быть достигнут при изменении условий хроматографирования.

В связи с тем, что в отечественной литературе отсутствуют валидиро-ванные методики определения морфина и трамадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором, учитывающие последние разработки в этой области, актуальной задачей является разработка метода количественного определения морфина и трамадола, который позволит определять эти вещества в крови на уровне терапевтических концентраций.

Сложность в анализе этих препаратов в крови в рамках химико-токсикологических и судебно-химических исследований обусловлена их низкой дозировкой, низкой терапевтической концентрацией, а также сложной биологической матрицей.

Всё вышеизложенное определило цели и задачи исследования.

Цель исследования.

Разработка высокочувствительной, воспроизводимой методики количественного определения морфина и трамадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором, и апробирование данной методики в практике судебно-химических исследований.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние различных экстрагентов на эффективность экстракции морфина и трамадола.

2. Изучить влияние реакции среды на выход морфина и трамадола.

3. Разработать методику извлечения с учётом изученных параметров.

4. Изучить влияние ферментативного гидролиза на выход морфина и трамадола.

5. Изучить хроматографические свойства морфина и трамадола, на основе которых подобрать оптимальные условия хроматографирова-ния.

6. Разработать методику количественного определения морфина и тра-мадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором.

7. Провести валидацию метода количественного определения морфина и трамадола.

8. Апробация разработанной методики в судебно-химическом отделении при проведении химико-токсикологического анализа.

Научная новизна.

Впервые была разработана валидированная методика, позволяющая достоверно определять морфин и трамадол в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором на уровне предела определения -0,01 мг/л.

Внедрение результатов исследования.

Разработанная методика количественного определения морфина и трамадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором может использоваться при проведении судебно-химического и химико-токсикологического анализа. Данная методика внедрена и применяется в ГУЗ МО Бюро СМЭ МЗ МО при проведении исследований аутопсийной крови и сыворотки крови живых лиц.

Практическая значимость.

По результатам серии экспериментов было показано, что проведение ферментативного гидролиза В-глюкуронидазой Helix Pomatia значительно увеличивает выход морфина и трамадола при анализе исследуемых биообъектов. Для создания рН среды может быть рекомендовано использование трис-буфера, так как это позволяет добиться максимального выхода морфина и трамадола и получать наиболее стабильные результаты исследований. Разработанная методика определения морфина и трамадола в крови методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором позволяют определять данные вещества на уровне предела определения.

Личный вклад соискателя.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Заикин, Кирилл Сергеевич

Выводы

1. Использование смеси хлористый метилен — изобутанол (9:1) для проведения процедуры жидкость-жидкостной экстракции позволяет получить высокие и стабильные значения интенсивностей хромато-графических пиков молекулярных ионов силильных производных морфина и трамадола.

2. Использование трис-буфера для создания рН среды при проведении жидкость-жидкостной экстракции позволяет получить высокие и стабильные значения интенсивностей хроматографических пиков молекулярных ионов силильных производных морфина и трамадола.

3. Использование силилирования в качестве дериватизирующей процедуры увеличивает чувствительность газохроматографического определения и позволяет детектировать низкие концентрации морфина и трамадола в крови.

4. При проведении процедуры жидкость-жидкостной экстракции, использование ферментативного гидролиза, значительно увеличивает выход морфина и трамадола.

5. В качестве внутреннего стандарта был выбран бупренорфин вследствие его хороших хроматографических свойств, одинаковых условий экстракции и дериватизации, стабильности полученных результатов, схожести в химических структурах, возможности проведения анализа в тех же условиях и доступности его для закупки на территории РФ.

6. Разработана методика количественного определения морфина и трамадола методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором (ГХ-МС) в крови с использованием процедуры жидкость-жидкостной экстракции.

7. Разработанная методика обладает необходимой правильностью, прецизионностью, специфичностью, линейностью. Предел количественного определения для морфина и трамадола составляет 0,010 мг/л.

8. Предложенная методика количественного определения морфина и трамадола методом газовой хроматографии с масс-селективным детектором была применена в судебно-химическом отделе ГУЗ МО Бюро судебно-медицинской экспертизы при проведении химико-токсикологических исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Заикин, Кирилл Сергеевич, 2010 год

1. Баффингтон Р., Уилсон М. Детекторы для газовой хроматографии. -М.: Мир, 1993.- 79 с.

2. Веселовская Н.В., Изотов Б.Н. Анализ опиатов в моче.- М.: ММА им. И.М. Сеченова,2002.- 110с.

3. Веселовская Н.В., Коваленко А.Е. Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм: Пособие. М.: Триада, 2000.- 205 с.

4. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: Медицинское информационное агенство, 2007. - 475 с.

5. Дерффель К. Статистика в аналитической химии. М.: Мир, 1994. -267 с.

6. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. Анализ наркотических средств. М.: Мысль, 1993. - 265 с.

7. Заикин К.С., Раменская Г.В., Арзамасцев А.П. Фармакокинетика. фармакодинамика и анализ морфина и трамадола // Химико-фармацевтический журнал. Москва, 2010. - т. 44. - №2. - С. 3-7.

8. Ю.Исакова М.Е., Павлова З.В., Брюзгин В.В. Опиоидный анальгетик центрального действия трамадола гидрохлорид (трамадол) при лечении хронической боли у онкологических больных. //Современная онкология. Клиническая онкология.- 2005.- №7.- С. 12-19.

9. П.Карасек Ф., Клемент Р. Введение в хромато-масс-спектрометрию. — М.: Мир, 1993.-236 с.

10. Краснова P.P., Мельник В.П. Фармако и токсико-кинетические параметры лекарственных, наркотических и других токсических веществ. - М.: Мир, 2000.- 20 с.

11. Мищихин В.А., Панов В.А., Смирнов В.М. Современные проблемы химико-токсикологического анализа наркотических средств: Материалы Всероссийской научно-практической конференции 23-24 сентября 1999. Санкт-Петербург. - 1999. - С. 20-36.

12. Обнаружение морфина, кодеина и диацетилморфина (героина) при судебно-химическом исследовании трупной крови./ Е.М. Салома-тин, Н.А.Горбачева, Б.М. Золотарев, Т.В. Лобачева, А.М.Орлова,-М.: 2005. -24 с.

13. Регистр лекарственных средств (PJIC) России. М., 2008. - вып. 16. 1456 с. 1

14. Регистр лекарственных средств (РЛС) России. М., 2005. - вып. 12.-1440 с.

15. Сакодынский К.И., Бражников В.В., Волков С.А. Аналитическая хроматография и др. М.: Химия, 1993.- 464 с.

16. Симонов Е.А., Найденова Л.Ф., Ворнаков С.А. Наркотические средства и психотропные вещества, контролируемые на территории РФ.-М. :Interlab, 2003.- 412 с.

17. Ahmed I. Al-Asmari and Robert A. Anderson. Method for Quantification of Opioids and their Metabolites in Autopsy Blood by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. // Journal of Analytical Toxicology. 2007. -Ж31.-Р.394-408.

18. Allan J. Barnes, Insook Kim, et. Sensitivity, Specificity, and Efficiency in Detecting Opiates in Oral Fluid with the Cozart® Opiate Microplate EIA and

19. GC-MS Following Controlled Codeine Administration. // Journal of Analytical Toxicology. -2003. №.27. -P.402-406.

20. Amanda J. Jenkins, and Edward J. Cone. Letter to the Editor: Time of Heroin Use. // Journal of Analytical Toxicology. 2008. - №.32. - P.454-456.

21. Amanda J. Jenkins, Robert M. Keenan, and Edward J. Cone. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Smoked Heroin. // Journal of Analytical Toxicology. 1994. - №.18. - P.317-330. 1

22. Anna Koski. Interpretation of postmortem toxicology results.- Helsinki, 2005.- 347 p.

23. Bai Hsiun Chen, E. Howard Taylor, and Alex A. Pappas. Comparison of Derivatives for Determination of Codeine and Morphine by Gas Chromatogra-phy/Mass Spectrometry. // Journal of Analytical Toxicology. 1990. -№.14. —P.12-17.

24. Baselt R.C., Cravey R.H. Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 4th ed. California, 1995.- 734 p.

25. Burt M.J., KIoss J., and Apple F. Postmortem blood free and total morphine concentrations in medical examiner cases. // Journal of Forensic Sciences. -2001.- №.46.-P.l 138-1142.

26. Bynum N.D., J Poklis.L., Gaffney-Kraft M. Posmortem distribution of Tramadol, Amitriptyline, and their metabolites in a suicidal overdose. II Journal of Analytical Toxicology. 2005. - №. 29. - P.401-405.

27. Cameron S. Crandall, Sarah Kerrigan, Roberto L. Aguero. The Influence of Collection Site and Methods on Postmortem Morphine Concentrations in a Porcine Model. // Journal of Analytical Toxicology. 2006. - №.30. -P.651-658.

28. Ceder G., Jones A.W. Concentration ratios of morphine-to-codeine in blood of impaired drivers as evidence of heroin use and not medication with codeine. // Journal of Clinical Chemistry. 2001. - №.47. - P.84-86.

29. Chris W. Chronister, Ansley L. Gund, and Bruce A. Goldberger. Rapid ^Detection of Opioids in Vitreous Humor by Enzyme Immunoassay. // Journal of Analytical Toxicology. 2008. - №.32. -P.601-604.

30. Clarke A.S. Moffat, Galichet « Clarce's Analysis of Drugs and Poisons» 3-th Ed., London: Pharmaceutical press, 2004.- 3 564, 1302, 1655 p.

31. Cone E.J., Holicky B.A., et. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intranasal "snorted" heroin. // Journal of Analytical Toxicology. 1993. -№.17. -P.37-37.

32. Cynthia Kollias-Bakerl and Richard Sams. Detection of Morphine in Blood and Urine Samples from Horses Administered Poppy Seeds and Morphine Sulfate Orally. // Journal of Analytical Toxicology. 2002. - №.26. -P.81-86.

33. Edward J. Cone, Joe Clarke, Lolita Tsanaclis. Prevalence and Disposition of Drugs of Abuse and Opioid Treatment Drugs in Oral Fluid. // Journal of Analytical Toxicology. 2007. - №.31. - Р424-433Л

34. Edward J. Coned, Howard A. Heit, and Douglas Gourlay. Evidence of Morphine Metabolism to Hydromorphone in Pain Patients Chronically Treated with Morphine. // Journal of Analytical Toxicology. 2006. - №.30. - P.l-5.

35. Edward J. Cone, Mary J. Hillsgrove, et. Sweat Testing for Heroin, Cocaine, and Metabolites. // Journal of Analytical Toxicology. 1994. - №U8. -P.298-305.

36. Edward J. Cone, Yale H. Caplan, Frank Moser. Short Communication: Evidence that Morphine is Metabolized to Hydromorphone But Not to Oxymor-phone. // Journal of Analytical Toxicology. -2008. №.32. -P.319-323.

37. Elisabeth J. Rook, Alwin D.R Huitema, Wim van den Brink. Technical Note: Screening for Illicit Heroin Use in Patients in a Heroin-Assisted Treatment Program. // Journal of Analytical Toxicology. 2006. - №.30. — P.390-394.

38. Forrest A.R. Obtaining samples at post mortem examination for toxico-logical and biochemical analyses. // European Journal of Clinical Pharmacology. 1993. - №.46. - P.6-8.

39. Gerostamoulos J., Drummer O.H. Solid phase extraction of morphine in metabolites from postmortem blood. // Journal of Forensic Sciences. — 1995.-№.77. P.53-63.

40. Gisela Skopp, Beate Ganssmann, and Rolf Aderjan. Plasma Concentrations of Heroin and Morphine-Related Metabolites after Intranasal and Intramuscular Administration. // Journal of Analytical Toxicology. 1997. - №.21. -P. 105-111.

41. Gisela Skopp, Lucia Potsch, and Rainer Mattern. Stability of Morphine, Mor-phine-3-Glucuronide, and Morphine-6-Glucuronide in Fresh Blood and Plasma and Postmortem Blood Samples. // Journal of Analytical Toxicology. -2001. -№.25. -P.2-7.

42. Gisela Skopp, Lucia Potsch, et. A Preliminary Study on the Distribution of Morphine and Its Glucuronides in the Subcompartments of Blood. //Journal of Analytical Toxicology. 1998. - №.22. -P.261-264.

43. Goldberger В.A., Cone E.J. Confirmatory tests for drags in the workplace by gas chromatography-mass spectrometry. // Journal of Chromatography. 1994. - №.41.-P.73-86.

44. Goldberger A., Cone E.J., Grant T.M. Disposition of heroin and its metabolites in heroin-related deaths. // Journal of Analytical Toxicology. -1994. №.18. — P.8-8.

45. Got P., Baud F.J., et. Morphine Disposition in Opiate-Intoxicated Patients: Relevance of Nonspecific Opiate Immunoassays. // Journal of Analytical Toxicology. 1994. - №.18. - P. 189-194.

46. Guillot J.G., Lefebvre M., and Weber J.P. Determination of Heroin, 6-Acetylmorphine, and Morphine in Biological Fluids Using their Propionyl Derivatives with Ion Trap GC-MS. // Journal of Analytical Toxicology. -1997. №.21. - P.127-133.

47. He Y.J., Brockmoller J., Schmidt H. Short Communication: CYP2D6 Ultra-rapid Metabolism and Morphine/Codeine Ratios in Blood: Was it Codeine or Heroin?//Journal of Analytical Toxicology. 2008. - №.32. - P. 178-182.

48. Hee-Ming Lee and Chau-Wing Lee. Determination of Morphine and Codeine in Blood and Bile by Gas Chromatography with a Derivatization Procedure;. // Journal of Analytical Toxicology. 1991. - №.15. -P.182-187.

49. Jasbir Singh, Renee E. Burke, and Linda E. Mertens. Elimination of the Interferences by Keto-Opiates in the GC-MS Analysis of 6-Monoacetylmorphine. // Journal of Analytical Toxicology. 2000. - №.24. - P.27-31.

50. Jenkins A.J., Keenan R.M., Cone E.J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of smoked heroin. // Journal of Analytical Toxicology. 1994. - №.18. -P.30-32.

51. John Т. Cody, Sandra Valtier, James Kuhlman. Analysis of Morphine and Codeine in Samples Adulterated with Stealth™. // Journal of Analytical Toxicology. -2001.- №.25. -P.572-575.

52. John Wyman and Steve Bultman. Postmortem Distribution of Heroin Metabolites in Femoral Blood, Liver, Cerebrospinal Fluid, and Vitreous Humor. // Journal of Analytical Toxicology. 2004. - №.28. -P.260-263.

53. Jones G.R. Interpretation of postmortem drug levels. In: Karch S, editor. Drug abuse handbook. Boca Raton, CRC Press., 1998. - 85 p.

54. Jones G.R., Pounder D.J. Site dependence of drug concentrations in postmortem blood a case study. // Journal of Analytical Toxicology. — 1987. - №.11. — P.90-91.

55. Joseph Avella, Michael Katz, and Michael Lehrer. Case Report: Assessing Free and Total Morphine following Heroin Overdose when Complicated by the Presence of Toxic Amitriptyline Levels. // Journal of Analytical Toxicology. 2007. - №.31. - P.540-542.

56. Joshua A. Gunn, Cara Shelley, Simon W. Lewis. The Determination of Morphine in the Larvae of Calliphora stygia using Flow Injection Analysis and HPLC with Chemiluminescence Detection. // Journal of Analytical Toxicology. 2006. - №.30. - P.519-523.

57. Kabrena E. Goeringer, Barry K. Logan, and Gary D. Christian. Identification of Tramadol and its Metabolites in Blood from Drug-Related Deaths and Drug-Impaired Drivers. // Journal of Analytical Toxicology. 1997. -№.21.-P.529-537.

58. Kintz P., Mangin P., Lugnier P.P. Toxicological data after heroin overdose. //Journal of Human Toxicology. 1989. - №.8. - P.9-9.

59. Klaas J. Lusthof and Peter G.M. Zweipfenning. Letter to the Editor: Suicide by Tramadol Overdose. // Journal of Analytical Toxicology. — 1998. -№.22. -P.260-260.

60. Kronstrand R. and Jones A.W. Letter to the Editor: Concentration Ratios of Codeine-to-Morphine in Plasma after a Single Oral Dose (100 mg) of Codeine Phosphate. // Journal of Analytical Toxicology. 2001. - №.25. -P.486-487.

61. Levine В., Pestaner J.P., and Smialek J.E. Palliative pain therapy at the end of life and forensic medicine issues. // American Journal of Forensic Medicine and Pathology. 2001. - №.22. - P.62-64.

62. Logan B.K., Smirnow D. Postmortem distribution and redistribution of morphine in man. // Journal of Forensic Sciences. 1996. - №.41. - P.37-46.

63. Mariano Cingolani, Rino Froldi, et. Detection and Quantitation of Morphine in Fixed Tissues and Formalin Solutions. // Journal of Analytical Toxicology. 2001. - №.25. - P.31 -34.

64. Marjolein G. Klous, Elisabeth J. Rook, Michel J.X. Hillebrand. Deuterodiacetylmorphine as a Marker for Use of Illicit Heroin by Addicts in a Heroin-Assisted Treatment Program. // Journal of Analytical Toxicology. 2005. - №.29. - P.564-569.

65. Mark M. Kushnir, David K. Crockett, and Francis M. Urry. Comparison of Four Derivatizing Reagents for 6-Acetylmorphine GC-MS Analysis. // Journal of Analytical Toxicology. 1999. - №.23. -P.262-269.

66. Maurer H.H. Systematic toxicological analysis of drugs and their metabolites by gas chromatography-mass spectrometry. // Journal of Chromatography. 1992. - №.34. -P.3-41.

67. McQuay H.J., Carroll D., Faura C.C. Oral morphine in cancer pain: influences on morphine and metabolite concentration. // European Journal of Clinical Pharmacology. 1990. - №.48. -P.236-244.

68. Meatherall R. CC-MS confirmation of codeine, morphine, 6-acetylmorphine, hydrocodone, hydromorphone, oxycodone, and oxy-morphone in blood. // Journal of Analytical Toxicology. 1999. -№.23. -P.177-186.

69. Moriya F., Hashimoto Y. Distribution of free and conjugated morphine in body fluids and tissues in a fatal heroin overdose: is conjugated morphine stable in postmortem specimens. // Journal of Forensic Sciences. 1997. - №.42. - P.40-40.

70. Mueller R.Klaus. Toxicological Analisis.-l-th edition.- Leipzig.: Edition MolinApress, 1995.- 846 p.

71. Pai-Sheng Cheng, Choung-Huei Lee, and Chun-Sheng Chien. Simultaneous Determination of Ketamine, Tramadol, Methadone, and their Metabolites in Urine by Gas Chromatography-Mass Spectrometry. // Journal of Analytical Toxicology. 2008. - №.32. - P.253-259.

72. Peterson,G.M., Randall C.T. Plasma levels of morphine and morphine glucuronides in the treatment of cancer pain: relationship to renal function and route of administration. // European Journal of Clinical Pharmacology. 1990. -№.38. - P. 121-124.

73. Pfleger K., Maurer H.H., Weber A. Mass Spectral and GC Data of Drugs, Poisons, Pesticides, Pollutants and their Metabolites, Second ed.- Wein-heim New York - Basel - Cambridge, 1992. - part 1. -1266 p.

74. Pfleger, Maurer, Weber. Mass Spectral and GC Data of Drugs, Poisons, Pesticides, Pollutants and Their Metabolites. 2-d Ed. - Weinheim.: New York, Totonto, 2000.- 834 p.

75. Philip Kemp, Gary Sneed, and Vina Spiehler. Validation of a Microtiter Plate ELISA for Screening of Postmortem Blood for Opiates and Benzodiazepines. // Journal of Analytical Toxicology. 2002. - №.26. - P.504-512.

76. Phillips S.G. and Allen K.R. Acetylcodeine as a Marker of Illicit Heroin Abuse in Oral Fluid Samples. // Journal of Analytical Toxicology. 2006. -№.30. -P.370-374.

77. PokP. Rop, MoniqueFornaris, Thierry Salmon. Case Report: Concentrations of Heroin, 06-Monoacetylmorphine, and Morphine in a Lethal Case Following an Oral Heroin Overdose. // Journal of Analytical Toxicology.1997. -№.21. -Р.232-235.

78. Pounder D.J., Jones G.R. Post-mortem drug redistribution a toxicologi-cal nightmare. // Journal of Forensic Sciences. - 1990. - №.45. - P.63-64.

79. Raffa RB. Pharmacology of oral combination analgesigs: rational therapy for hain. // Journal of Clinical Pharmacology. 2001. - №.257. - P.64-68.

80. Robert Meatherall. GC-MS Quantitation of Codeine, Morphine, 6-Acetylmorphine, Hydrocodone, Hydromorphone, Oxycodone, and Oxymor-phone in Blood. // Journal of Analytical Toxicology. — 2005. №.29. — P.301-308.

81. Robert W. Romberg and Liewen Lee. Comparison of the Hydrolysis Rates of Morphine-3-Glucuronide and МофЫпе-6-Glucuronide with Acid and P-Glucuronidase. // Journal of Analytical Toxicology. 1995. - №.19. -P.157-162.

82. Rudolf Brenneisen, Felix Hasler, and Daniel Wursch. Acetylcodeine as a Urinary Marker to Differentiate the Use of Street Heroin and Pharmaceutical Heroin. // Journal of Analytical Toxicology. 2002. - №.26. - P.561-566.

83. Sam Niedbala R., Keith Kardos, Joseph Waga. Laboratory Analysis of Remotely Collected Oral Fluid Specimens for Opiates by Immunoassay. // Journal of Analytical Toxicology. -2001. №.25. -P.310-315.

84. Sarah Kerrigan, Donna Honey, and Ginger Baker. Case Report: Postmortem Morphine Concentrations Following Use of a Continuous Infusion Pump. // Journal of Analytical Toxicology. 2004. - №.28. - P.529-532.

85. Sirpa Mykkanen, Janne Seppala, and Pirjo Lillsunde. GCD Quantitation of Opiates as Propionyl Derivatives in Blood. // Journal of Analytical Toxicology. 2000. - №.24. -P.122-126.

86. Staub C., Jeanmonod R., Frye O. Morphine in postmortem blood: its importance for the diagnosis of deaths associated with opiate addiction. // International Journal of Legal Medicine. 1990. - №.104. -P.39-42.

87. Susan B. Gock, Steven H. Wong, and Jeffrey M. Jentzen. Case Report: Self-Intoxication with Morphine Obtained from an Infusion Pump. // Journal of Analytical Toxicology. 1999. - №.23. -P.130-133.

88. Timothy P. Rohrig, Christine Moore. The Determination of Morphine in Urine and Oral Fluid Following Ingestion of Poppy Seeds. // Journal of Analytical Toxicology. 2003. - №.27. - P.449-452.

89. United States Pharmacopea.-29 th End.-p.905.

90. Wagdy W. Wahba and Charles L. Winek, Leon Rozin. Letter to the Editor:

91. Distribution of Morphine in Body Fluids of Heroin Users. // Journal of Analytical Toxicology. 1993. - №.17. - P. 123-124.

92. William E. Wingert, Lisa A. Mundy, Lauren Nelson. Detection of Clenbuterol in Heroin Users in Twelve Postmortem Cases at the Philadelphia Medical. // Journal of Analytical Toxicology. 2008. - №.32. — P.522-528.

93. Yunhua He, Jiuru Lu, and Fei Nie. Determination of Morphine by Molecular Imprinting-Chemiluminescence Method. // Journal of Analytical Toxicology. 2005. - №.29. - P.528-532.