Обращенно-фазный вариант тонкослойной хроматографии в химико-токсикологическом анализе ряда лекарственных средств основного характера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Поспелова, Анна Анатольевна

• Поспелова, Анна Анатольевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Поспелова, Анна Анатольевна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка распространенности отравлений лекарственными средствами на территории Пермского края

1.2. Применение тонкослойной хроматографии (ТСХ) в практике химико-токсикологического анализа отдельных групп лекарственных средств

1.3. Сравнительная характеристика нормально-фазного (НФ) и обращенно-фазного (ОФ) вариантов тонкослойной хроматографии

1.4. Пробоподготовка биологической жидкости (мочи) при химико-токсикологических исследованиях 32 Выводы по главе

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика объектов исследования

2.2. Характеристика средств измерения и реактивов

2.3. Методические основы проведения эксперимента

Глава 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ОБНАРУЖЕНИЯ АНАЛИЗИРУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ МЕТОДОМ ОБРАЩЕННО-ФАЗНОЙ ТОНКОСЛОЙНОЙ ХРОМАТОГРАФИИ

3.1. ОФ ТСХ-скрининг исследуемых соединений

3.1.1. ОФ ТСХ-скрининг ряда представителей соединений группы опиатов, опиоидов, спазмолитических средств

3.1.2. ОФ ТСХ-скрининг ряда местноанестезирующих средств

3.1.3. ОФ ТСХ-скрининг ряда производных 1,4-бензодиазепина

3.1.4. ОФ ТСХ-скрининг продуктов гидролиза ряда 1,4-бензодиазепина

3.1.5. ОФ ТСХ-скрининг ряда производных фенотиазина

3.1.6. ОФ ТСХ-скрининг ряда антигистаминных средств и лекарственных средств, действующих на центральную нервную систему посредством различных механизмов

3.1.7. ОФ ТСХ-скрининг ряда антидепрессантов

3.2. Определение чувствительности различных детекторов при ненаправленном и направленном исследовании методом ОФ ТСХ 91 Выводы по главе

Глава 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ПРОБОПОДГОТОВКИ МОЧИ НА ОСНОВЕ ЖИДКОСТЬ-ЖИДКОСТНОЙ И ТВЕРДО-ФАЗНОЙ ЭКСТРАКЦИИ ДЛЯ АНАЛИЗА МЕТОДОМ ОФ ТСХ

4.1. Пробоподготовка мочи на основе жидкость-жидкостной экстракции

4.2. Пробоподготовка мочи на основе жидкость-жидкостной экстракции в сочетании с вымораживанием

4.3. Пробоподготовка мочи на основе твердо-фазной экстракции 115 Выводы по главе

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИЗОЛИРОВАНИЯ АНАЛИЗИРУЕМЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ МОЧИ НА ОСНОВЕ ДЕНСИТОМЕТРИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ МЕТОДОМ ОФТСХ

5.1. Характеристика степени извлечения экзотоксикантов из модельных смесей мочи при изолировании различными способами

5.2. Апробация способов пробоподготовки реальных образцов мочи с целью обнаружения лекарственных средств методом ОФ ТСХ 132 Выводы по главе 5 135 Общие выводы 136 Список литературы 138 ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обращенно-фазный вариант тонкослойной хроматографии в химико-токсикологическом анализе ряда лекарственных средств основного характера»

Актуальность проблемы. В структуре отравлений химической этиологии значительную долю занимают отравления лекарственными средствами, что обусловлено их широким ассортиментом и постоянно обновляющейся номенклатурой. На основании статистических данных в отношении медикаментов, обнаруживаемых в ходе проведения экспертных исследований на территории Пермского края за период 2007-2011 гг. [4], показано преобладание соединений с основными свойствами, что обуславливает необходимость более детального изучения веществ данной группы.

Ввиду сложности клинической интерпретации отравлений в практике химико-токсикологического анализа большое значение имеет использование высокочувствительных и специфичных методов анализа [34, 35, 43].

Одним из наиболее эффективных методов при проведении скрининга «лекарственных ядов» является хроматография в тонком слое сорбента (ТСХ), достоинствами которой являются доступность, простота выполнения, экспрессность, экономичность, возможность сочетания с другими методами анализа с целью повышения качества и достоверности полученных результатов [5, 16, 30, 61, 62, 74, 75, 78, 93, 94, 99]. ТСХ предпочитают пользоваться в случаях анализа широкого спектра объектов, в том числе при проведении мониторинга лекарственных средств в биосредах при наличии минимального оснащения [10, 17, 74].

Динамика развития метода ТСХ привела к созданию новых типов сорбентов, совершенствованию способов, методических приемов и техники хроматографирования, включая подготовительные операции, расширению способов детектирования, автоматизации самого метода и процедуры обработки хроматограмм [6, 7, 17, 22, 26, 65, 70, 77, 83, 84, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 96, 100, 101].

С целыо оптимизации условий ТСХ-скрининга большого круга соединений необходимо учитывать также влияние соэкстрактивных веществ биоматериала (при проведении химико-токсикологических исследований наиболее информативным и доступным биологическим объектом является моча). Распространенными способами выделения экзотоксикантов из мочи являются жидкость-жидкостная экстракция (ЖЖЭ) и твердо-фазная экстракция (ТФЭ) [8, 19,38, 45].

Большинство существующих методик химико-токсикологического анализа на основе ТСХ предполагает использование нормально-фазного (НФ) варианта (полярные сорбенты, элюэнты неполярного характера). Применение в качестве сорбента силикагеля с привитыми алкильными цепочками и полярных элюентов - обращенно-фазной (ОФ) разновидности метода в настоящее время недостаточно широкое, хотя этот вариант хроматографии имеет ряд преимуществ, т.к. химически модифицированный силикагель:

• расширяет диапазон селективности метода ТСХ за счет реализации распределительного механизма удерживания сорбатов в отличие от НФ ТСХ, где преобладающим является адсорбционный механизм;

• позволяет разделять алифатические гомологи за счет большего влияния на процесс удерживания площади контакта молекулы в сравнении с НФ ТСХ, обладающей селективностью по отношению к изомерам;

• позволяет уменьшить токсичность аналитической методики ввиду применения в качестве составляющих подвижной фазы водно-спиртовых и водно-ацетонитрильных смесей;

• исключает необходимость контроля влажности в отличие от слоев на основе силикагеля или оксида алюминия [10, 44, 67].

Разновидностью силикагеля с привитыми углеводородными фрагментами является сорбент С18, большая распространенность применения которого характерна для колоночной жидкостной хроматографии. Однако в плоскостной хроматографии применение С18 значительно меньше в связи с малой изученностью. Тем не менее, стоит отметить, что сырье для получения этого сорбента является доступным, что позволяет производить его в количествах промышленного масштаба. Схожесть анизотропных свойств С18 с биологическими мембранами обеспечивает возможность изучения липофильности соединений, кроме того, выраженные неполярные свойства сорбента способствуют удерживанию веществ гидрофобного характера (в виде оснований). Представленные характеристики определяют возможности применения данного сорбента в планарной хроматографии.

В целом, необходимо подчеркнуть, что меньшая доля применения ОФ ТСХ в практике химико-токсикологического анализа обусловлена недостаточным количеством разработок в области применения этого варианта хроматографии при анализе биологических объектов, в связи с чем ассортимент ОФ пластин российских производителей является неполным для объективной оценки возможностей использования данной разновидности метода ТСХ.

Для решения разнообразных аналитических задач в области анализа биоматериала исследователь должен располагать возможностью использования ряда сорбентов, уникальных по свойствам, химии поверхности, технологии получения. Поэтому актуальными являются оценка аналитических возможностей ОФ ТСХ с применением сорбента С18 и разработка скрининговых методик идентификации ряда токсикологически важных веществ.

Целью работы является разработка методик определения ряда токсикологически важных лекарственных средств основного характера методом обращенно-фазной тонкослойной хроматографии с применением сорбента С18.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

• Изучить хроматографическое поведение анализируемых веществ с целыо поиска оптимальных условий определения при общем и частном скрининге

• Определить чувствительность различных детекторов при ненаправленном и направленном исследовании методом ОФ ТСХ

• Разработать методики пробоподготовки модельной смеси мочи на основе жидкость-жидкостной и твердо-фазной экстракции для последующего определения методом ОФ ТСХ

• Определить степень извлечения ряда исследуемых соединений в модельных смесях мочи денситометрическим методом

• Апробировать предложенные методики изолирования на реальных образцах мочи и внедрить результаты научного исследования в экспертную практику.

Научная новизна. Проведено исследование по изучению хроматографического поведения наиболее важных с токсикологической точки зрения экзотоксикантов в условиях ОФ ТСХ с применением в качестве неподвижной фазы силикагеля с привитыми углеводородными радикалами С18. Разработаны условия для частного скрининга исследуемых групп веществ. Определена общая система растворителей при ненаправленном исследовании, а также метчик, состоящий из четырех представителей исследуемых соединений. Определена чувствительность различных детекторов при идентификации аналитов на пластине.

На основании проведенной сравнительной характеристики различных способов пробоподготовки модельной смеси мочи с последующей адаптацией к методу ОФ ТСХ разработана оптимальная по величине степени извлечения аналитов и минимальному количеству соэкстрактивных веществ методика жидкость-жидкостной экстракции в сочетании с вымораживанием. Преимущества данного способа изолирования были подтверждены на примере реальных образцов мочи пациентов.

Практическая значимость. Разработанные методики обнаружения ряда токсикологически важных лекарственных средств основного характера в условиях обращенно-фазной тонкослойной хроматографии с применением сорбента С18 расширяют возможности использования планарной хроматографии в химико-токсикологическом анализе. Применение в комплексе двух вариантов ТСХ, основанных на различных механизмах удерживания сорбатов, способствует повышению достоверности результатов при проведении экспертных исследований на предварительном этапе.

Предложенные методики обнаружения ряда токсикологически важных веществ в условиях ОФ ТСХ внедрены в практическую деятельность химико-токсикологической лаборатории ГБУЗ «Пермский краевой наркологический диспансер» (акт внедрения от 03 сентября 2012 г.), судебно-химических отделений ГКУЗОТ «Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы» (акт внедрения от 30 августа 2012 г.), ГБУЗ СО «Бюро судебно-медицинской экспертизы», г. Екатеринбург (акт внедрения от 17 сентября 2012 г.), КОГБСЭУЗ «Кировское областное бюро судебно-медицинской экспертизы» (акт внедрения от 02 октября 2012 г.), ФГБУЗ ЦМСЧ № 71 ФМБА России, г. Озерск Челябинской области (акт внедрения от 15 октября 2012 г.).

Разработанное в ходе выполнения диссертационной работы учебное пособие «Нормально-фазный и обращенно-фазный варианты тонкослойной хроматографии в химико-токсикологическом анализе», включающее подробное изложение теоретических основ нормально-фазного и обращенно-фазного вариантов ТСХ, а также сводную информацию по определению ряда токсикологически важных групп лекарственных средств методом ТСХ, внедрено в учебный процесс ГБОУ ВПО ОрГМА Минздравсоцразвития России, г. Оренбург (акт внедрения от 20 сентября 2012 г.). Материалы диссертации прошли апробацию при проведении элективного курса «Хроматографические методы анализа», организованного на кафедре токсикологической химии ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России для студентов 4 и 5 курсов (акт внедрения от 23 марта 2012 г.), а также цикла повышения квалификации специалистов в области клинической лабораторной диагностики (акт внедрения от 20 апреля 2012 г.).

По результатам исследований подготовлено, утверждено Ученым советом Российского центра судебно-медицинской экспертизы и разослано в территориальные бюро судебно-медицинской экспертизы информационное письмо «Применение обращенно-фазной тонкослойной хроматографии на предварительном этапе химико-токсикологических исследований».

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены в ходе Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа» (Пермь,

2009 г.); 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященной 75-летию КГМУ «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010 г.); 74-й итоговой студенческой научно-практическая конференции с международным участием, посвящений 100-летию со дня рождения профессора A.M. Дыхно (Красноярск,

2010 г.); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию судебно-медицинской службы Кировской области «Актуальные вопросы судебно-медицинской науки и практики» (Киров, 2010 г.); итоговой научной конференции сотрудников КГМУ, Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвящ. 76-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2011 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ, профессора В.И. Алисиевича «Морфология критических и терминальных состояний» (Москва,

2011 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации» (Пермь, 2011 г.); 77-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2012 г.); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы судебно-медицинской экспертизы» (Москва, 2012 г.).

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (4 главы), общих выводов, списка литературы, включающего 103 наименования (из них 36 источников зарубежной литературы), приложения. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, включает 68 таблиц, 58 рисунков и 4 раздела приложения, включающего параметры удерживания исследуемых соединений в различных хроматографических условиях (к обзору литературы), характеристику исследуемых веществ, входящих в состав лекарственных форм, протоколы расчета содержания анализируемых соединений в моче денситометрическим методом, документы по внедрению результатов научных исследований.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Поспелова, Анна Анатольевна

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 5

1. Оценена степень извлечения рассмотренных в данной главе соединений при их изолировании из модельной смеси мочи по разработанной нами методике жидкость-жидкостной экстракции в сочетании с вымораживанием - ЭВ (II). Так, для трамадола, кодеина, морфина, тригексифенидила, клозапина, карбамазепина выход составил 93,67; 77,67; 57,33; 57,67; 95,67; 92,33 %, соответственно. Погрешность определения не превышает ± 6 %.

2. В отношении методики ЖЖЭ стоит отметить наложение области балласта на зону распределения морфина; тригексифенидил обнаружен в следовых количествах, не подлежащих расчету. Для трамадола, кодеина, клозапина, карбамазепина величина степени экстракции составила 55,00; 62,67; 77,30; 79,00 %, соответственно.

3. В отношении применения картриджей Evolute ABN стоит подчеркнуть их пригодность при качественной идентификации аналитов в условиях ОФ ТСХ, но для количественного определения денситометрическим методом нами были отмечены ограничения их использования, что, вероятно, требует проведение дополнительных этапов очистки полученных извлечений.

4. Наиболее приемлемым способом изолирования с наибольшим выходом анализируемых соединений и наименьшим количеством соэкстрактивных веществ является вариант ЭВ (II). Применение традиционного метода ЖЖЭ также возможно в связи с получением экстрактов, содержащих значительную часть аналитов. Приведенные выводы подтверждены проведением изолирования доксиламина и карбамазепина из реальных образцов мочи.

Определена чувствительность детекторов в отношении анализируемых веществ при ненаправленном исследовании (УФ-облучение при 254 нм, раствор нингидрина, реактив РРЫ, реактив Драгендорфа). В схему детектирования дополнительно введена обработка пластины парами йода.

Рассмотренные способы детектирования веществ в условиях общего и частного скрининга позволяют обнаруживать вещества в моче в концентрациях, соответствующих их приему в терапевтических дозах.

3. Разработаны оптимальные условия пробоподготовки модельной смеси мочи жидкость-жидкостной экстракцией в сочетании с вымораживанием для последующего ОФ ТСХ-определения аналитов в извлечениях. Экстрагентом на стадии вымораживания является ацетонитрил, на этапе ЖЖЭ - хлороформ при рН 10.

4. Произведена сравнительная оценка эффективности извлечения анализируемых соединений при применении различных подходов к изолированию денситометрическим методом. Наиболее приемлемым вариантом изолирования с наибольшим выходом аналитов и наименьшим количеством соэкстрактивных веществ является жидкость-жидкостная экстракция в сочетании с вымораживанием (степень извлечения аналитов составляет 57,33 - 95,67 %).

5. Подтверждена приемлемость использования методики на основе ЖЖЭ в сочетании с вымораживанием на примере анализа реальных образцов мочи пациентов при отравлении доксиламином, карбамазепином в сравнении с методами традиционной ЖЖЭ и ТФЭ. Концентрации экзотоксикантов в образцах мочи, рассчитанные денситометрическим методом составили 4,6 мкг/мл для доксиламина, 1,73 мкг/мл для карбамазепина. Погрешность определения не превышает ± 6 %.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Поспелова, Анна Анатольевна, 2013 год

1. Анализ грандаксина в трупном материале / Д.Э. Бодрина и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 1996. -№ 4. - С. 45-47.

2. Анализ экстрактов из желчи // Обнаружение морфина, кодеина и диацетилморфина (героина) при судебно-химическом исследовании трупной желчи. -М. : РЦСМЭ Росздрава, 2006. С. 7-10.

3. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский и др.. М. : Химия, 1993.-464 с.

4. Аналитический обзор «Об отравлениях химической этиологии населения Пермского края за 2011 год» Электронный ресурс. Электрон, дан. -Режим доступа : http://59.rospotrebnadzor.nj/ directions/monitoring/infoanalitika/.

5. Байбуртский, Ф. Хроматография простой способ анализа сложных веществ / Ф. Байбуртский // Наука и жизнь. - 1998. - № 2. - С. 25-27.

6. Березкин, В.Г. О вкладе H.A. Измайлова и М.С. Шрайбер в развитие тонкослойной хроматографии (К 70-летию первой работы по тонкослойной хроматографии) / В.Г. Березкин // Журн. аналит. химии. — 2008. т. 63, № 4. - С. 438^43.

7. Березкин, В.Г. Что такое хроматография? (О новом подходе к определению хроматографии) / В.Г. Березкин. М. : Наука, 2003. — 76 с. ; ил.

8. Бехтерев, В.Н. Использование экстракционного вымораживания для анализа 1,4-бензодиазепинов в моче / В.Н. Бехтерев, С.Н. Гаврилова, И.В. Маслаков // Судебно-медицинская экспертиза. 2007. - №2. - С. 32-35.

9. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография). В 2 т. Т. 1 Электронный ресурс. / Ф. Гейсс; под ред. В.Г. Березкина; пер. с англ. М.А. Кошевника, Б.П. Лапина. М. : Мир, 1988. -405 с.

10. Государственная фармакопея Российской Федерации XII: официальное издание. Ч. 1. М. : Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с. : ил.

11. З.Горбачева, H.A. Применение ТСХ-анализа при судебно-химическом исследовании мочи на опиаты / H.A. Горбачева, A.M. Орлова // Судебно-медицинская экспертиза. 2003. — № 3. — С. 34-38.

12. Группа веществ, изолируемых экстракцией полярными растворителями : учеб.-метод. разраб. для самоподгот. и выполнения лаб. работ студентов по токсиколог, химии / сост. : Б.Н. Изотов, И.В. Волкова, Е.Д. Зинакова. — М., 1987.-94 с.

13. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в анализе наркотических и сильнодействующих веществ (обзор) / Е.В. Дегтерев, A.B. Гаевский, Е.А. Зенкова // Хим.-фармац. журн. 1998. -№ 8. - С. 4854.

14. Другов, Ю.С. Экологическая аналитическая химия / Ю.С. Другов, A.A. Родин. Спб., 2002. - 464 с.

15. Еремин, С.К. Анализ наркотических средств : руководство по химико-токсикологическому анализу наркотических и других одурманивающих средств / С.К. Еремин, Б.Н. Изотов, Н.В. Веселовская; под ред. Б.Н. Изотова. М. : Мысль, 1993.-271 с.

16. ЗАО «БиоХимМак CT» Электронный ресурс. : официальный сайт. — Электрон, дан. Режим доступа : http://www.bcmst.ru/analyt3/ppboii/.

17. Использование метода твердофазной экстракции для пробоподготовки при идентификации неизвестных веществ методом ИК спектроскопии : метод, рек. / A.B. Беляев и др.. М. : ЭКЦ МВД России, 1995. - 8 с.

18. Казарцев, И. А. Химико-токсикологическое исследование препарата флуоксетин / И.А. Казарцев, Л.Г. Воронкова // Судебно-медицинская экспертиза. 2008. - № 4. - С. 31-35.

19. Карпенко, Ю.Н. Разработка методик обнаружения и количественного определения ряда местноанестезирующих средств в биологических объектах : автореф. дис. . канд. фармац. наук / Ю.Н. Карпенко. Пермь, 2006.-24 с.

20. Карцова, J1.A. Березкин В.Г., H.A. Измайлов и М.С. Шрайбер: открытие тонкослойной хроматографии / JI.A. Карцова // Журн. аналит. химии. -2009.-т. 64, №5.-С. 549.

21. К изолированию опиатов и производных 1,4-бензодиазепина / В.А. Залесова и др. // Фармация здравоохранению : тез. докл. — Уфа, 1996. — С. 91.

22. Киреева, A.B. Химико-токсикологическое исследование лекарственных веществ, применяемых в практике купирования абстинентного синдрома: автореф. дис. канд. фармац. наук / A.B. Киреева. Спб, 2008. - 28 с.

23. Краснова, P.P. Методы обнаружения и определения бензодиазепинов в биологическом материале : практ. пособие / P.P. Краснова. М. : РЦСМЭ МЗ РФ, 2000.- 119 с.

24. Криминалистическое исследование героина : метод, рекомендации / В.И. Сорокин и др.. М. : ЭКЦ МВД России, 2004. - 83 с.

25. Лабораторная диагностика острых химических отравлений / сост. В. Белова и др.. М. : Миклош, 2003. - 46 с.

26. Лебедев, А.Т. Возможности современных физико-химических методов анализа экотоксикантов / А.Т. Лебедев // 3-й съезд токсикологов России : тезисы докл. (2-5 дек. 2008 г.) / под ред. Г.Г. Онищенко, Б.А. Курляндского. М., 2008. - С. 16-18.

27. Малкова, Т.Л. Скажи наркотикам НЕТ : монография. Пермь : ГОУ ВПО ГТГФА Росздрава, 2008. - 94 с.

28. Минко, А.И. Наркология в вопросах и ответах / А.И. Минко, И.В. Линский. Ростов н/Д; Харьков : Феникс; Торсинг, 2003. - 480 с. -(Медицина для всех).

29. Наркотические средства, психотропные и сильнодействующие вещества / Р.В. Бабаханян и др.. СПб. : Реноме, 2008. - С. 276.

30. Обнаружение реладорма и донормила при судебно-химических исследованиях трупного материала / А.Ф. Фартушный и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 2005. - № 2. - С. 38-41.

31. Обнаружение трамадола и его метаболитов в моче хроматорафическими методами / Н.В. Веселовская и др. // Судебно-медицинская экспертиза. -1996.-№ 4.-С. 38-43.

32. ООО «Имид» Электронный ресурс. : официальный сайт. Электрон, дан. — Режим доступа : http://www.sorbfil.com/densindex.htm.

33. Основы аналитической токсикологии : кат. публ. ВОЗ / Р.Д. Фланаган и др.. М. : Медицина, 1997. - 363 с.

34. Разделение и идентификация соединений ряда фенотиазина методом тонкослойной хроматографии / З.А. Темердашев и др. // Журн. аналит. химии. 2006. - т. 61, № 1. - С. 6-9.

35. Регистр лекарственных средств России Электронный ресурс. : официальны сайт. Электрон, дан. - Режим доступа : http://www.rlsnet.ru/.

36. Руководство по судебно-медицинской экспертизе отравлений / под ред. Я.С. Смусина и др. М. : Медицина, 1980. - 424 с.

37. Скорнякова, А.Б. Идентификация галоперидола и тиаприда в моче методом тонкослойной хроматографии / А.Б Скорнякова, P.A. Калекин, Д.С. Лазарян // Судебно-медицинская экспертиза. 2006. - № 2. - С. 3739.

38. Скорнякова, А.Б. Метод хроматографии в тонком слое сорбента / А.Б. Скорнякова // Химико-токсикологическое исследование галоперидола при комбинированных отравлениях : автореф. дис. . канд. фармац. наук. -Пятигорск, 2008. С. 12-19.

39. Сочетание хроматографических методов анализа при определении наркотических анальгетиков в биологических жидкостях / О.М. Березенцева и др. // Судеб.-мед. экспертиза. 1995. - № 3. - С. 30-32.

40. Спектроскопия ЯМР 'Н в скрининге производных фенотиазина / М.И. Вахрин и др. // Вестник Перм. гос. фармац. акад. 2007. - №2. - С. 126— 128.

41. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии / О.Б. Рудаков и др.. Воронеж : Водолей, 2004. - 528 с.

42. Столяров, Е.Е. Определение ряда местных анестетиков в биологических жидкостях при химико-токсикологических исследованиях / Е.Е. Столяров,

43. Ю.Н. Карпенко, T.JT. Малкова // Судебно-медицинская экспертиза. 2009. -№3.-С. 24-27.

44. Стрельцова, М.В. Проблема наркоманий и смертельных отравлений наркотическими веществами в г. Ижевске за период с 2003 по 2006 гг / М.В. Стрельцова // Проблемы экспертизы в медицине. 2008. - Т.8, №2. -С. 20-22.

45. Фицев, И.М. Хроматографические методы в криминалистической экспертизе / И.М. Фицев, В.К. Блохин, Г.К. Будников // Журн. аналит. химии. 2004. - т. 59, № 12. - С. 1289-1298.

46. Химико-аналитическое определение наркотических и допинговых средств / Б.А. Руденко и др.. М. : Нарконет, 2007. - 367 с.

47. Химико-токсикологическое исследование доксиламина / A.B. Киреева и др. // Судебно-медицинская экспертиза. 2007. - № 3. - С. 22-25.

48. Шибанова, Н.И. О некоторых проблемах потребления наркотических и сильнодействующих веществ по данным экспертиз опьянения / Н.И. Шибанова, А.Е. Коваленко // Наркология. 2006. - №6. - С. 53-56.

49. Штыков, С.Н. Мицеллярная тонкослойная хроматография: особенности и аналитические возможности / С.Н. Штыков, Е.Г. Сумина, Н.В. Тюрина // Рос. хим. журн. (журн. Рос. хим. о-ва им. Д.И. Менделеева). 2003. — т. 47, № 1.-С. 119-126.

50. Экспертное исследование кокаина : метод, рекомендации // Новые лекарств, препараты. 2006. - В. 2. - С. 63-71.

51. Analytical Sample Preparation Catalog Electronic resource. Electronic data. - 2006. - 157 p. - The mode of access : http://www.biotage.com/ DynPage.aspx?id=21992.

52. Cazes, J. Chromatography Theory / J. Cazes, R.P.W. Scott. New York : Marcel Dekker, 2002. - 475 p.

53. Correlations between the ranking of one- and two-dimensional solvent systems for planar chromatography / D.S. Risley, R. Kleyle, S. Habibi-Goudarzi, D. Nurok // J. Planar Chromatogr. 1990. - Vol. 3. - P. 216-221.

54. Cserhati, T. Lipophilicity determination of some photosynthetic pigments by reversed-phase thin-layer chromatography. The effect of support and the organic phase in the eluent / T. Cserhati // Chromatogr. 1988. - Vol. 25, № 10.-P. 908-914.

55. Darwish, Y. Reversed-phase thin-layer chromatography of various pesticides in the presence of water-soluble beta-cyclodextrin polymer / Y. Darwish, T. Cserhati, E. Forgacs // Chromatogr. 1994. - Vol. 38, № 7. - P. 509-513.

56. Determination of hydrophobicity of some new derivatives of (4,5-diaryl-l ,2,4-triazole) acrylic acid-3 by reversed-phase thin layer chromatography / J. Flieger et al. // Chromatogr. Supplement. 2004. - Vol. 60. - P. 291-294.

57. Fried, B. Thin-layer chromatography / B. Fried, J. Sherma. New York, 1999. -487 p.

58. Hahn-Deinstrop, E. Applied thin-layer chromatography: Best practice and avoidance of mistakes / E. Hahn-Deinstrop; translated by R.G. Leach. -Second, revised, enlarged edition. Weinheim : Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2007.-307 p.

59. Harvey, D. Chromatographic and electrophoretic methods / D. Harvey // Modern analytical chemistry. Boston, 2000. - Chapter 12. - P. 543-622.

60. Hauck, H.E. Sorbent materials and precoated layers in thin-layer chromatography / H. E. Hauck, W. Jost // Chromatogr. Sci. 1990. - Vol. 47. -P. 251-330.

61. Jork, H. Thin-layer chromatography: reagents and detection methods / H. Jork, W. Funk, W. Fisher, I-I. Wimmer; translated by F. and J. Iiampson. Weinheim : VCH, 1994.-496 p.

62. Kiridena, W. Structure-driven retention model for optimization of ternary solvent systems in reversed-phased liquid chromatography / W. Kiridena, C.F. Poole // Chromatogr. 1998. - Vol. 48, №9/10. - P. 607-614.

63. Kiridena, W. Structure-driven retention optimization model for reversed phase thin-layer chromatography / W. Kiridena, C.F. Poole // Analytical communications. 1997. - Vol. 34. - P. 195-198.

64. Kowalska, T. Theory and mechanism of thin-layer chromatography / T. Kowalska, W. Prus // Encyclopedia of Chromatography / edited by J. Cazes. — Florida, 2001.-P. 821-825.

65. Lamparczyk, H. Study of dispersive and inductive electrostatic interactionsin reversed-phase thin-layer chromatography / H. Lamparczyk, R.J. Ochocka // Chromatogr. 1988. - Vol. 25, № 7. - P. 643-646.

66. Markowski, W. Computer simulation of the separation in one- and two-dimensional thin-layer chromatography by isocratic and stepwise gradient development / W. Markowski, K. L. Czapinska // J. Liq. Chromatogr. 1995. -Vol. 18.-P. 1405-1427.

67. Miller, J.M. Liquid chromatography on plane surface / J.M. Miller // Chromatography: Concepts and Contrasts. New York, 1988. - Chapter 10. -P. 232-247.

68. Moffat, A.C. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons Electronic Edition. / A.C. Moffat, M.D. Osselton, B. Widdop. London : Pharmaceutical Press, 2004.

69. Normal and reversed phase thin-layer chromatography of some azolidones / S.M. Petrovic et al. // Chromatogr. 1994. - Vol. 38, № 11/12. - P. 744-748.

70. Nyiredy, Sz. Identification in planar chromatography by use of retention data measured using characterized mobile phases / Sz. Nyiredy, Zs. Fater, B. Szabady // J. Planar Chromatogr. 1994. - Vol. 7. - P. 406-409.

71. Nyiredy, S. Multidimensional planar chromatography / S. Nyiredy // Multidimensional chromatography / edited by L. Mondello, A.C. Lewis, K.D. Bartle. Chichester, 2002. - P. 171-197.

72. Nyiredy, Sz. Applicability of planar chromatography in the analysis and isolation of plant substances / Sz. Nyiredy // Proceedings of Biokemia. 1991. -Vol. XV.-P. 146-151.

73. Poole, C.F. The influence of layer thickness on the chromatographic and optical properties of high performance silica gel thin layer chromatographic plates / C.F. Poole, M.T. Belay // J. Planar Chromatogr. 1991. - Vol. 4. - P. 345-359.

74. Poole, C.F. Planar chromatography at the turn of the century / C.F. Poole // J. Chromatogr. 1999. - Vol. 856. - P. 399-427.

75. Reich, E. High-performance thin-layer chromatography for analysis of medicinal plants / E. Reich, A. Schibli. New York : Thieme Medicinal Publishers, 2007. - 264 p.

76. Reverse phase thin layer chromatography of aminoalkanethiosulfuric acids, mercaptoalkanamines and aminoalkyl disulfides / M.G. Cardoso et al. // International Journal of Molecular Sciences. 2002. - № 3. - P. 755-763.

77. Scott, R.P.W. Chromatographic detectors: design, function and operation / R.P.W. Scott. New York : Marcel Dekker, 1996. - 517 p. - (Cromatographic science series; Vol. 73).

78. Scott, R.P.W. Thin layer chromatography Electronic resource. / R.P.W. Scott. Library Science Publisher, 2007. - The mode of access : http://www.chromatography-online.org/TLC/.

79. Screening for amphetamines with a combination of normal and reversed thin layer chromatography and visualization with fast black K salt / L. Ojanpera, P. Lillsunde, J. Vartiovaara, E. Vuori // J. Planar Chromatogr. 1991. - Vol. 4. -P. 373-378.

80. Sethi, P.D. HPTLC, high performance thin-layer chromatography, quantitative analysis of pharmaceutical formulations / P.D. Sethi. New Dehli : CBS Publisher & Distributors, 1996. - 206 p.

81. The role of chamber saturation in the optimization and transfer of the mobile phase / Sz. Nyiredy, Zs. Fater, L. Botz, O. Sticher // J. Planar Chromatogr. 1992.-Vol. 5.-P. 308-315.

82. United Chemical Technologies Electronic resource. Electronic data. - The mode of access : http://www.unitedchem.com/product.aspx?P=5.

83. Wall, P.E. Thin-layer chromatography : a modern practical approach Electronic resource. / P.E. Wall. Cambridge, 2005. - The mode of access : http://www.knovel.com/web/portal/browse/display7EXTKNOVEL1. DISPLAY bookid=30544/.