Разработка методик хроматомасс-спектрометрического определения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в биообъектах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, кандидат наук Кислякова, Яна Юрьевна

• Кислякова, Яна Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Кислякова, Яна Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Перечень основных терминов и сокращений, использованных в работе

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Природа, структура и строение волос

1.2 Механизм проникновения экзогенных веществ в волосы

1.3 Метаболизм и содержание экзогенных веществ в волосах

1.4 Химико-токсикологический анализ волос

1.4.1 Отбор проб волос

1.4.2 Внешний смыв

1.4.3 Отмывка волос от внешних и пото-жировых загрязнений

1.4.4 Подходы к изолированию веществ из матрицы волос

1.4.5 Очистка экстрактов 2

1.4.6 Дериватизация

1.4.7 Методы анализа тетрагидроканнабинола и его метаболита в волосах

1.4.8 Методы анализа синтетических каннабиноидов в волосах

1.5 Анализ биожидкостей

1.5.1 Определение амфетамина в цельной крови

1.5.2 Идентификация морфина и кодеина в моче

1.5.3 Анализ природных каннабиноидов в моче 46 Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 Оборудование

2.2 Материалы и реагенты 49 Глава 3. Изучение адсорбции экзогенных веществ на волосах

3.1 Методика выполнения эксперимента

3.2 Результаты и обсуждение 53 Глава 4. Разработка подходов к анализу волос

4.1 Определеие условий проведения отмывки волос от внешних загрязнений

4.2 Определение условий извлечения экзогенных веществ из матрицы волос

4.3 Исследование условий инструментального анализа

4.4 Валидация методики химической идентификации стимуляторов, анальгетиков, галлюциногенов и антидепрессантов в волосах методом газовой хроматографии с применением масс-селективного детектирования

4.4.1 Определение предела детектирования и предела количественной оценки

4.4.2 Определение линейного участка калибровочной кривой

4.4.3 Определение расширенной повторяемости с учетом пробоподготовки

4.5 Создание методики подтверждающего анализа стимуляторов и галлюциногенов в волосах методом ВЭЖХ-МС/МС

4.6 Валидация методики подтверждающего анализа стимуляторов (амфетамина, метамфетамина, МДА, МДМА, МДЕА) и галлюциногенов (РСР) в волосах методом ВЭЖХ-МС/МС

4.6.1 Определение предела детектирования и предела количественной оценки

4.6.2 Определение линейного участка калибровочной кривой

4.6.3 Определение расширенной повторяемости с учетом пробоподготовки

4.7 Анализ внешней поверхности волос на ТГК, каннабинол и каннабидиол методом ВЭЖХ-МС/МС

4.8 Анализ внутренней области волос на тетрагидроканнабинол и 11-нор-Д9-тетрагидроканнабиноловую кислоту методом ВЭЖХ-МС/МС

4.9 Анализ внешней поверхности волос на наличие синтетических каннабиноидов классов 3-нафтоилиндолы, индол-3-карбоксилаты и индазол-3-карбоксамиды методов ГХ-МС/МС

4.10 Анализ внутренней области волос на наличие синтетических каннабиноидов классов 3-нафтоилиндолы, индол-3-карбоксилаты и индазол-3-карбоксамиды методов ГХ-МС/МС 116 Глава 5. Анализ биожидкостей

5.1 Разработка методики химико-токсикологического определения амфетамина в крови методом ВЭЖХ-МС/МС

5.2 Оптимизация условий обнаружения морфина и кодеина в моче. Поиск критерий отличия употребления морфина и кодеинсодержащих препаратов

5.3 Определение ТГК-кислоты в моче с использованием метода ВЭЖХ-МС/МС

6 Выводы

7 Список литературы

8 Приложение

ПЕРЕЧЕНЬ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

ХМС - хроматомасс-спектрометрия;

ХТА - химико-токсикологический анализ; ФАВ - физиологически активные вещества;

ГХ-МС - газовая хроматография с масс-селективным детектированием;

ГХ-МС/МС - газовая хроматография с тандемным масс-селективным детектированием;

ВЭЖХ-МС/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-селективным детектированием;

ЦНС - центральная нервная система;

ТГК - тетрагидроканнабинол;

КНБ - каннабинол;

КНД - каннабидиол;

ТГКК - 11-нор-Д9-тетрагидроканнабиноловая кислота;

ХИ - химическая ионизация;

ЭУ - электронный удар;

ПД - предел детектирования;

ПКО - предел количественной оценки;

ПАВ - поверхностно активные вещества;

ЖЖЭ - жидкость-жидкостная экстракция;

ТФЭ - твердофазная экстракция;

ТФМЭ - твердофазная микроэкстракция;

БОИТ - Всемирное общество анализа волос;

БЯМ - мониторинг единичных реакций;

МЯМ - мониторинг множественных реакций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методик хроматомасс-спектрометрического определения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в биообъектах»

Введение

Одной из важнейших задач химико-токсикологического анализа (ХТА) и судебной медицины является обнаружение в биологических объектах экзогенных веществ, способных оказывать активное физиологическое воздействие на организм человека (далее ФАВ). Такие исследования необходимы, например, при проведении медицинского освидетельствования водителей на состояние наркотического опьянения, в ходе мониторинга употребления наркотических средств и психотропных веществ детьми школьного возраста, для установления причины летального исхода и при проведении оперативно-розыскных мероприятий, направленных на борьбу с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ.

Объекты исследования, представляющие наибольший интерес, - моча, кровь и волосы. После употребления вещества сохраняются в крови в среднем в течение 24-х часов, в моче - до 3х дней, а в волосах от месяца до нескольких лет, в зависимости от их длины. Основной недостаток мочи -содержание веществ преимущественно в виде метаболитов. Волосы же являются одним из наиболее перспективных биологических материалов химико-токсикологического исследования. Интерес к данному биообъекту обусловлен также тем, что он не требует особых условий хранения и содержащиеся в нем экзогенные вещества сохраняются достаточно долго, а также находятся преимущественно в нативном (неизменном) виде, что исключает необходимость поиска метаболитов. Однако анализ волос информативен лишь в случае многократного или хронического употребления экзогенных веществ.

Анализ мочи и крови позволяет определить даже однократное употребление человеком ФАВ, но в этом случае необходимо проводить определение как исходных соединений, так и их метаболитов. В некоторых же случаях ФАВ может полностью метаболизировать в организме человека. Поиск метаболитов зачастую затруднен ввиду отсутствия аналитических стандартов и образцов сравнения данных соединений.

Одной из наименее охваченных областей в ХТА волос является определение способа проникновения и удерживание экзогенных веществ в их структуре, что затрудняет определение условий пробоподготовки волос к инструментальному анализу. Поэтому для решения вопроса о выборе способов подготовки данного биообъекта к анализу, необходимо провести исследования степени и механизма адсорбции веществ на поверхности волос и установить характер их взаимодействия.

Основной проблемой обнаружения ФАВ в биообъектах является их низкое содержание, что требует применения высокочувствительных методов исследования. Одним из таких методов является хроматомасс-спектрометрия (ХМС), сочетающая хроматографию (газовую или жидкостную) и масс-спектрометрию. Наиболее широко в ХТА и судебной медицине применяется метод газовой хроматографии с масс-селективным детектированием (далее ГХ-МС). Он отлично подходит для скринингового анализа, однако, имеет ряд недостатков: низкая чувствительность, сложная и многоступенчатая пробоподготовка. Для анализа биообъектов методом ГХ-МС чаще всего используют масс-спектрометр с ионизацией электронным ударом и квадрупольным фильтром масс. Это позволяет проводить качественный и количественный анализ на наличие различных экзогенных веществ органической природы.

Более высокой чувствительностью и специфичностью обладает метод газовой хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (далее ГХ-МС/МС), он подходит как для скрининговых исследований, так и для направленного поиска веществ, хотя пробоподготовка остается такой же сложной. Альтернативным по селективности, но наиболее чувствительным методом является высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (далее ВЭЖХ-МС/МС). Данный метод не требует такой сложной пробоподготовки, как ГХ-МС. ВЭЖХ-МС/МС, в отличие от ГХ-МС, используется как подтверждающий метод анализа, но для него не существует коммерчески доступных универсальных библиотек масс-спектров. Это приводит к необходимости создавать собственные методики, методы и библиотеки индивидуально под каждый прибор. Но благодаря высокой селективности тандемная масс-спектрометрия нашла широкое применение в ХТА и судебной медицине.

Использование ХМС для анализа волос диктует необходимость решения вопроса о выборе способа пробоподготовки этого твердого биообъекта, для чего также необходимо установить характер адсорбционного взаимодействия экзогенных веществ с матрицей волос.

Цель данной работы: разработка хроматомасс-спектрометрических методов исследования и определение оптимальных условий пробоподготовки для анализа наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов (рис. 1) в объектах биологического происхождения.

Рисунок 1. Структурные формулы некоторых наркотических средств, психотропных и лекарственных веществ, анализируемых в биообъектах

методами ХМС.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить ряд следующих задач:

1. Разработать методы извлечения наркотических средств (морфин, кодеин, «природные» и «синтетические» каннабиноиды), психотропных (амфетамин, метамфетамин, МДА, МДМА, МДЕА, МДПВ, РСР), сильнодействующих (фентанил, стрихнин) веществ и лекарственных препаратов (карбамазепин, амитриптилин) из матрицы волос.

2. Исследовать адсорбцию (1-пентил-1Н-индол-3-ил)-(4-этил-нафталин-1-ил)метанона (далее JWH-210) на поверхности измельченных волос и установить ее закономерности.

3. Разработать и апробировать новые подходы к экспрессному и эффективному экстракционному извлечению целевых веществ из биожидкостей (кровь, моча) для последующего хроматомасс-спектрометрического определения.

4. Оптимизировать инструментальные ХМС методы идентификации целевых веществ.

5. Определить метрологические характеристики разработанных методик анализа наркотических средств, психотропных, сильнодействующих веществ и лекарственных препаратов в биообъектах

Научная новизна: Впервые исследована адсорбция представителя синтетических каннабиноидов класса нафтоилиндолы на темных и светлых образцах волос. На основании экспериментальных данных по адсорбции 1"^Н-210 выбраны условия извлечения целевых аналитов из матрицы волос. Химико-токсикологический анализ цельных волос разделен на исследование внешней поверхности и внутренней области. Изучены и экспериментально

разработаны подходы к пробоподготовке волос к инструментальному анализу методами ГХ-МС, ГХ-МС/МС и ВЭЖХ-МС/МС.

Впервые проанализированы данные по методам деконтаминации волос, на основании которых предложены четыре методики отмывки внешней поверхности волос.

Предложена универсальная процедура деконтаминации при подготовке волос к химико-токсикологическому анализу. Установлено влияние изменения параметров щелочного гидролиза и жидкость-жидкостной экстракции на степени извлечения наркотических средств (морфин, кодеин, «природные» и «синтетические» каннабиноиды), психотропных (амфератмин, метамфетамин, МДА, МДМА, МДЕА, МДПВ, РСР), сильнодействующих (фентанил, стрихнин) веществ и лекарственных препаратов (карбамазепин, амитриптилин) из матрицы волос.

Впервые проведен анализ внешней поверхности волос на наличие синтетических каннабиноидов различных классов. Определены условия хроматографического разделения и детектирования каннабиноидов классов 3-нафтоилиндолы, индол-3-карбоксилаты и индазол-3-карбоксамиды методом ГХ-МС/МС. Предложены органические растворители, позволяющие избежать процессы метилирования целевых аналитов в инжекторе прибора.

Определены условия хроматографического разделения и детектирования каннабиноидов классов 3-нафтоилиндолы, индол-3-карбоксилаты и индазол-3-карбоксамиды методом ГХ-МС/МС. Для каждой группы синтетических каннабиноидов предложено выделять характеристический фрагментарный ион. Далее в режиме «Product ion» проводить скрининговый поиск фрагментов новых представителей каннабимиметиков на хроматограммах проб волос. Выбраны органические растворители для пробоподготовки волос, позволяющие избежать метилирования целевых аналитов в инжекторе прибора.

Показано, что применение ГХ-МС метода не позволяет одновременно идентифицировать наркотическое средство морфин и метаболит кодеина -норкодеин в моче ввиду незначительного отличия их масс-спектров, поэтому определены наиболее информативные ионы и энергии соударения для идентификации морфина, кодеина и норкодеина методом ВЭЖХ-МС/МС в режиме SRM. На основе результатов анализа проб мочи людей, принимавших кодеин и морфин, предложены критерии дифференциации употребления наркотического средства морфин и кодеинсодержащих лекарственных препаратов.

Предложены подходы к экспрессному высокоэффективному извлечению органических соединений из биологических жидкостей (моча, кровь).

8

Экспериментально определены критерии дифференциации употребления морфина и кодеина по результатам химико-токсикологического анализа мочи.

Практическая значимость: Разработаны высокочувствительные методики хромато-масс-спектрометрического определения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в различных биологических матрицах.

Разработанные в ходе данной работы методики химической идентификации ФАВ различных классов в объектах биологического происхождения методами ГХ-МС, ГХ-МС/МС и ВЭЖХ-МС/МС (см. Приложение) успешно применяются в практике Института криминалистики Центра специальной техники ФСБ России.

Внедрение данных методик позволяет проводить криминалистические экспертизы объектов биологического происхождения на современном научно-техническом уровне.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Результаты исследования адсорбции JWH-210 на образцах измельченных темных и светлых волос, доказывающие наличие хемосорбции экзогенных веществ матрицей волос.

• Разработка эффективных способов пробоподготовки волос, мочи и крови к инструментальному анализу.

Разработка методик обнаружения стимуляторов, анальгетиков, галлюциногенов, антидепрессантов, а также «природных» и «синтетических» каннабиноидов в волосах методами ГХ-МС, ГХ-МС/МС и ВЭЖХ-МС/МС.

Разработка методик экспрессного обнаружения наркотических средств, психотропных веществ и лекарственных препаратов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ-МС/МС.

• Критерии дифференцирования случаев употребления кодеина и опиатов по результатам анализа мочи разработанными методиками.

Достоверность результатов обеспечивается применением поверенного оборудования, валидированных аналитических процедур, обеспечивающих воспроизводимость и правильность экспериментальных данных и подтверждается соответствием полученных результатов современным теоретическим представлениям.

Апробация результатов исследования. Результаты работы докладывались на следующих конференциях:

• Всероссийская научная конференция молодых ученых «Медико-биологические аспекты химической безопасности», Санкт-Петербург, 2013.

Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2013», «Менделеев-2014», Санкт-Петербург, (2013, 2014).

• Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии - 2013», Москва, МИТХТ, 2013.

• Всероссийская научная молодежная школа-конференция «Химия под знаком Сигма: исследования, инновации, технологии», Омск, 2014.

• International conference of young scientists on chemistry «Mendeleev-2015», St. Petersburg, 2015.

Публикации. Основное содержание работы отражено в 21 печатной работе, в том числе в 6 научных статьях в журналах, рекомендуемых ВАК, 6 тезисах докладов на международных и российских конференциях и 9 методиках.

Структура и объем работы. Работа изложена на 147 страницах машинописного текста, включающего 38 таблиц и 58 рисунков. Диссертация состоит из введения, двух глав, выводов и списка цитируемых источников, включающего 146 наименования.

Глава 1. Литературный обзор

В настоящее время волосы признаны третьим по популярности биологическим материалом исследования для установления факта попадания в организм наркотических средств, психотропных и ядовитых веществ и лекарственных препаратов. Это связано с уникальностью этого биологического материала: он не требует каких-либо особенных условий хранения; вещества в нем сохраняются достаточно долго и содержатся, как правило, в нативном виде (т.е. не требуется поиск сложных метаболитов); посекционный анализ данного биоматериала позволяет установить приблизительное время поступления вещества в организм.

1.1 Природа, структура и строение волос

Волосы представляют собой одну из составляющих частей защитного покрова человека, а именно, это нитевидные эпителиальные придатки кожи.

Человеческий волос, как и человеческая кожа, состоит из трех основных слоев (рис. 1.1.1). Первый слой - это кутикула, представляющая собою твердое внешнее покрытие, которое защищает волос. Кутила состоит из плоских клеток, которые накладываются одна на другую. Основная функция этого слоя - защита от механического и физического воздействия на волос. Второй слой - это кортекс или кора. Он представляет собой структуру, отвечающую за прочность волоса. Кортекс состоит из веретенообразных эпителиальных клеток, в которых содержится растворенный пигмент и зернышки пигмента. Третий слой - это медула или сердцевина. Это ядро волоса, в котором расположено его мозговое вещество. Клетки медулы -большие и свободно лежащие [1].

Рис. 1.1.1 Изображение человеческого волоса в разрезе [2].

Видимая часть волоса называется стержнем или стволом (рис. 1.1.2а), а та часть, которая находится под кожей - волосяной луковицей или волосяным корнем. Луковица, в свою очередь, окружена фолликулом - специальным волосяным мешочком (рис. 1.1.2б)[1].

а)

Рис. 1.1.2 Строение стержня (а) и луковицы (б) волоса [3].

Как уже было сказано ранее, ствол волоса образован кутикулой, корковым веществом и сердцевиной. Кутикула состоит из одного слоя ороговевших безъядерных клеток (чешуек), свободные концы которых направлены к верхушке, что и обуславливает зубчатость видимого края волоса (рис. 1.1.3). Корковое вещество составляет основную массу волоса человека и состоит из веретенообразных ороговевших клеток. Корковый слой содержит зернистый пигмент меланин, отвечающий за окраску волос, и определяет механические свойства волоса (эластичность, курчавость, и т.д.). Матричное волокно состоит на 40% из богатого серой белка (матрица) и на 60% - из бедного серой белка и противостоит растяжению, скручивающим и боковым усилиям [1].

Рис. 1.1.3 Внешний вид волоса под увеличением [2].

Сердцевина волоса образована клетками полигональной формы и занимает осевую часть волоса. В некоторых волосах она отсутствует, в других представлена в виде неравномерного прерывистого тяжа, переходящего в отдельные островки. В тонких пушковых волосах сердцевина всегда

12

отсутствует. В волосах усов, бороды и бакенбардов сердцевина может иметь вид двойного или тройного тяжа. В некоторых волосах наблюдается ее нецентральное расположение[1].

С химической точки зрения, волосы представляют собой сложную комплексную структуру, состоящую главным образом из белков, липидов и меланина.

Основой волос человека является кератин (рис. 1.2.4а). Кератин волос -белковое вещество (склерокератин), богатое серой (4-5 %) и аминокислотами (цистеин 14%, лейцин 14%, глютаминовая кислота 12%, тирозин 3%). В некоторых из этих аминокислот, таких, как метионин и цистеин, также содержатся атомы серы [2].

Кератин в волосах присутствует преимущественно в альфа форме. Полипептидная цепь этого белка построена в основном из глицина, лейцина, цистеина и пяти других аминокислот. Первичной структурой цепи здесь является правая а-спираль. Три таких правых спирали затем скручиваются в общую левую спираль, где удерживаются водородными связями и дисульфидными "мостиками". Далее 9 левых спиралей образуют длинный цилиндр, по оси которого проходят еще 2 внутренние левые спирали - так образуется микрофибрилла. Сочетания нескольких микрофибрилл дают клетки, из которых образуется стержень волоса (рис. 1.1.4б)[4].

Рис. 1.1.4 Альфа-кератин (а) и внутренняя структура стержня волоса (б)[4].

Твердый кератин отличается большой плотностью, плохо растворим в воде, устойчив ко многим химическим веществам, в том числе кислотам и щелочам.

Другой составляющей частью волос являются белки матрикса, содержащие большое количество тирозина и серы. Сердцевина волос человека содержит богатые аминокислотой цитруллином белки с очень высоким содержанием глютаминовой кислоты и очень малым содержанием цистеина. Эти протеины медуллы сильно отличаются от кератиновых

Волос можно последовательно расщепить на более тонкие лолокнл. мдкрофибрилли. микро-фмбрнллм и. наконец, им молекулм кератина.

а)

б)

протеинов коры волос. Богатые цитруллином белки содержат ковалентные поперечные связи, которые нельзя объяснить только серными мостиками, т.к. содержание цистеина и цистина в этих белках слишком низко для этого. Дисульфидные же мостики типичны для кератина[4].

Изопептидные мостики обнаруживаются в клетках медуллы и внутренних клетках корней волос. Они образуются из белковых связей под действием каталазы с участием глютамина как субстрата. Т.к. другие поперечные связи в белках медуллы не обнаружены, то можно сделать вывод, что изопептидные мостики отвечают за низкую растворимость этих белков. Они также увеличивают химическую стабильность медуллы [4]. На рисунке 1.1.5 представлены химическая формула аминокислоты цитруллин и реакция превращения цистеина в цистин, с образованием дисульфидных мостиков, характерных для кератина волос.

Рис. 1.1.5 Химическая структура цитруллина (а) и схема образования дисульфидных мостиков в структуре кератина за счет цистина (б) [5].

Как уже было сказано ранее, за цвет волос отвечает меланин. Меланин -пигмент, образующийся из тирозина. Гранулы меланина располагаются по периферии волос, к центру их количество уменьшается. Аминокислотный состав гранул меланина значительно отличается от состава окружающих волос. Меланин состоит из полимеров индольно-хинолиновой структуры (рис. 1.1.6) и способен связываться с большинством экзогенных соединений, оказывающих физиологическое влияние на организм[5].

Рис. 1.1.6 Химическая структура меланина смешанного типа

В настоящее время установлено [5] существование двух модификаций меланина: эумеланин и феомеланин. Эумеланин представляет собой коричнево-черный полимер, относящийся по химическому строению к производным дигидроксииндола (рис. 1.2.7). Он синтезируется из аминокислоты тирозина. Эумеланин имеет хиноноподобную структуру и обладает сильно выраженными анионообменными свойствами. Феомеланин - красновато-желтый пигмент, который синтезируется из тирозина и цистеина и относится к бензотиазинам. Оба пигмента могут присутствовать в волосах в различных количествах. Их соотношение и определяют цвет волос.

Эумеланин

Рис. 1.1.7 Синтез эумеланина и феомеланинаиз тирозина в организме

человека [5].

Липиды волос имеют в своем составе полярные группы, в число которых входят ненасыщенные связи, гидроксильные и эфирные группы. Все они

15

могут участвовать в образовании связей с различными веществами экзогенной природы. В химической структуре белков, входящих в состав волос, также имеется большое число функциональных групп, которые способны обеспечить связывание экзогенных соединений со структурой волос.

Таким образом, химический состав волоса человека выглядит примерно следующим образом: 78% белка, 1% пигментов, 6% липидов, 15% воды. Однако он может различаться в зависимости от возраста и пола. Например, в мужских волосах серы содержится больше, чем в женских.

1.2 Механизм проникновения экзогенных веществ в волосы

Механизм проникновения экзогенных веществ в волосы до конца не изучен. В современной литературе предложены [46] три основных возможных способа инкорпорирования веществ в структуру волос:

активная или пассивная диффузия веществ в волос из кровотока, питающего сосочки дермы, на стадии анагена;

диффузия веществ из пота, сальных желез или других выделений на этапе выхода волоса на поверхность кожи; • адсорбция веществ из окружающей среды (пыль, пары и т.д.).

Важность каждого из предложенных путей проникновения экзогенных веществ в волосы еще не определена. В зарубежной литературе [ 19, 35] роль диффузии веществ из потовых выделений и из окружающей среды в матрицу волос до конца не уточнена, т.к. описано весьма небольшое количество экспериментов, направленных на изучения этих путей инкорпорирования экзогенных веществ в волосы, а результаты проведенных исследований не однозначны. Однако для оценки времени употребления и дозы конкретного вещества наиболее важным является диффузия из кровотока.

Так как в процессе роста волос происходит достаточно быстрое деление клеток, то волосяная фолликула обильно снабжается кровью. Таким образом, экзогенные вещества, циркулирующие в крови, могут проникать в клетки волос. Но в этом случае существуют некоторые ограничения: через клеточную мембрану из крови могут переходить только липофильные молекулы, не связанные с протеинами матрицы крови [46]. Также на такой переход веществ из крови в волосы влияет рН градиент между плазмой крови и кератинами и меланинами, входящими в состав волос. Установлено [68], что рН плазмы крови 7.3, в то время как рН кератинов и меланинов варьируется в пределах от 3 до 6, что приводит к переходу в матрицу волос веществ основной природы. Вещества же кислотной природы имеют

тенденцию к обратному переходу из волосяной матрицы в плазму крови. Этот факт был доказан на примере диффузии из крови в волосы двух схожих по структуре веществ родамина и флуресцина, обладающих основной и кислотной природой, соответственно [14]. В результате исследований [46] в медуле и кортексе был обнаружен родамин, а флуресцин присутствовал только в некератизированных участках волос. Кака^Ьага Y. и Юкига R. было установлено [61] проникновение в матрицу волос лабораторных животных таких соединений, как амфетамин, ^ацетиламфетамин, кодеин, фенобарбитал, кокаин и бензоилэкгонин. На основании полученных результатов был сделан вывод, что на переход веществ в волосы большее влияние оказывают физико-химические свойства веществ, нежели их концентрация в плазме крови.

Ранее было установлено [14], что наиболее значимыми являются такие физико-химические свойства веществ как сродство к меланину, липофильность и основность. Некоторые авторы [46] отмечают, что чем более вещества липофильны и основны, тем они лучше проникают в обогащенные меланином волосы и удерживаются в них.

Первые работы [61, 62], посвященные исследованиям связывания экзогенных соединений с меланинами волос, были проведены несколько десятилетий назад. С тех пор в этой области было проведено много исследований и сделано много предположений и выводов. BrideШ M.G., Ciati A. и Crippa P.R. было установлено [14], что с меланинами вещества могут связываться как в молекулярной, так и в ионной форме. Способностью меланина связываться с экзогенными веществами различной природы обуславлены самые сильные механизмы удерживания веществ в организме. Однако в работе [46] установлено, что лучше всего с меланинами связываются вещества, содержащие в своей структуре аминогруппы, ввиду их электростатического притяжения с карбоксильными группами, расположенными на поверхности полимера из меланинов. Также связь с меланинами усиливается силами Ван-дер-Ваальса, возникающими между ароматическими кольцами аминов и индольными кольцами полимеров меланинов.

Исследователями [14] был проведен эксперимент по установлению видов изотерм адсорбции, описывающих адсорбцию веществ различной природы на подложку из меланинового полимера. Было установлено, что адсорбция на поверхности меланина может быть описана четырьмя моделями: Лэнгмюра, Фрейндлиха, Темкина и Дубинина-Радушкевича. Изотерма адсорбции Лэнгмюра соответствует адсорбции на специфичные гомогенные поверхности, изотерма Фрейндлиха описывает адсорбцию на гетерогенных

17

поверхностях, изотерма Темкина учитывает эффекты непрямых взаимодействий адсорбат-адсорбент, а изотерма Дубинина-Радушкевича описывает адсорбцию различных соединений на различные типы поверхностей.

Было доказано, что на вид изотермы адсорбции на меланине влияют физико-химические свойства и геометрические характеристики молекул. Так, гентамицин (хорошо растворимое в воде основание) показал самую высокую степень адсорбции на подложке меланина и соответствовал модели изотермы адсорбции Фрейндлиха[14]. Метотрексат (практически нерастворим в воде, кислой природы) соответствовал изотермам адсорбции Лэнгмюра и Дубинина-Радушкевича. И, наконец, хлорпромазин (растворимость в воде 0,4 г/л и рКа = 9,3) соответствовал как изотерме Лэнгмюра, так и Темкина[14].

Nakahara Y. и Kikura R. [61] было изучено влияние строения молекул амфетаминового ряда на их инкорпорирование в матрицу волос. Для этого был проведен эксперимент с использованием лабораторных животных с пигментированной шерстью, которым вводили анализируемые вещества внутривенно и через месяц анализировали их шерсть. Авторами был введен так называемый индекс ICR, характеризующий соотношение концентрации вещества, инкорпорированного в волосы, и площади под кривой зависимости содержания данного вещества в крови от времени его введения в организм животного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кислякова, Яна Юрьевна, 2017 год

7. Список литературы

1. Энциклопедический словарь Брокгауза и Ефрона, т. 86, СП-б, 1890-1907 гг.

2. www.frau-madam.com

3. www.cosmoberry.ru

4. www.school.xvatit.com:8080/index.php

5. Северина С.Е. Биохимия [Книга]. - : Учебник для Вузов, 2003. - с.779.

6. Balikova M.A. and Habrdova V. Hair analysis for opiates: evaluation of washing and incubation procedures [Journal] // J. Chromatogr. B Anal. Technol. Biomed. Life Sci.. - 2003. - Vol. 789. - pp. 93-100.

7. Baumgartner W.A. , Hill, V.A. Sample preparation techniques [Journal] // Forensic Science International. - 1993. - 63. - p. 121.

8. Baumgartner W.A., Black, C.T., Jones, P.F., Blank, W.H. Radioimmunoassay of cocaine in hair: Concise communiction [Journal] // J. Nuclear Med.. - 1982. -23. - pp. 790-792.

9. Baumgartner W.A., Hill, V.A. Hair analysis for organic analytes: Methodology, reliability issues, and field studies [Journal] // Drug Testing in hair. - 1996. - pp. 224-265.

10. Baumgartner W.A., Hill, V.A., Blahd, W.H. Hair analysis for drugs of abuse [Journal] // J. Forensic Science. - 1989. - 34. - p. 1433.

11. Bevalot F. [et al.] Analysis of corticosteroids in hair by luquid chromatography - electrospray onization mass-spectrometry [Journal] // Journal of Chromatography B. - 2000. - Vol. 740. - pp. 227-236.

12. Bourland J.A. [et al.] Quantitation of cocaine, benzoylecgonine, cocaethylene, methylecgonine and norcocaine in human hair by positive ion chemical ionization (PICI) gas chromatography-tandem mass spectrometry [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2000. - Vol. 24. - p. 489.

13. Brewer W.E. [et al.] Analysis of cocaine, benzoylcecgonine, codeine and morhine in hair by supercritical fluid extraction with carbon dioxide modified with methanol [Journal] // Analytical Chemistry. - 2001. - Vol. 73. - p. 2371.

14. Bridelli M.G., Ciati A. and Crippa P.R. Binding of melanins re-examined: Adsorption of some drugs to the surface of melanine particles [Journal] // Biophysical Chemistry. - 2006. - Vol. 119. - pp. 137-145.

15. Cairns T. Determination of carboxy-THC in hair by mass spectrometry/mass spectrometry [Conference] // Proceedings o the 1995 Inernational Conference and Workshop for Hair analysis in Forensic Toxicology / ed. de Zeeuw R.A.. -Abu Dabi : [s.n.], 1995. - p. 185.

16. Cairns T., Hill, V., Schaffer, M., Thistle, W. Removing and idenifying drug contamination in the analysis of human hair [Journal] // Forensic Science International. - 2004. - 145. - p. 97.

17. Chiarotti M. and Costamagna L. Analysis of 11-nor-9-carboxy-delta9-tetrahydrocannabinol in biological samples by gas chromatography tandem mass spectrometry (GC/MS-MS) [Journal] // Forensic Science International. - 2000. -Vol. 115. - p. 1.

18. Cingolani M. [et al.] Simultaneous detection of morphine, 6-acetylmorphine, and cocaine in toenails: comparison with hair analysis [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2004. - Vol. 28. - p. 128.

19. Cirimele V. Dosage de la methylendioxyethylamphetamine (MDEA) et de son metabolite, la methylenedioxyamphetamine (MDA) dans les cheveux par CPG/SM [Journal] // Toxicorama. - 1997. - Vol. 2. - p. 87.

20. Cirimele V. Testing human hair for cannabis, III: rapid screening procedure for the stimultaneous identification of delta9-tetrahydrocannabinol, cannabinol, and cannabidiol [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1996. - Vol. 20. - p. 13.

21. Clauwaert K.M. [et al.] Narrow-bore HPLC in combination with fluorescence and electrospray mass spectrometric detection for the analysis of cocaine and metabolites in human hair [Journal] // Analytical Chemistry. -1998. - 70. - p. 2336.

22. Cognard E. [et al.] Analysis of cocaine and three of its metabolites in hair by gas chromatography-mass spectrometry using ion-trap detection for CI/MS/MS [Journal] // Journal of Chromatography B. - 2005. - 826. - p. 17.

23. Cooper G.A.A., Kronstrand R. and Kintz P. Society of hair testing guidelines for drug testing in hair [Journal] // Forensic Science International. -2011. - pp. 1-5.

24. Cordero R. and Paterson S. Simultaneous quantification of opiates, amphetamines, cocaine and metabolites and diazepam and metabolite in a single hair sample using GC-MS [Journal] // Journal of Chromatography B. - 2007. - p. 423-431.

25. De Toledo C.P.F. [et al.] Determination of cocaine, benzoylecgonine and cocaethylene in human hair by solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry [Journal] // Journal of Chromatography B. -2003. - Vol. 798. - p. 361.

26. Favretto D. [et al.] High performance liquid chromatography - high resolution mass-spectrometry and micropulverized extraction for the quantification of amphetamines, cocaine, opioids, benzodiazepines,

antidepressants and hallucinogens in 2.5 mg hair samples [Journal] // Journal of Chromatography A. - 2011. - 1218. - pp. 6583-6595.

27. Frison G. Gas chromatography/mass sectrometry dettermination of amphetamine-related drugs and ephedrines in plasma, urine and hair samples after derivatization with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate [Journal] // Rapid Commun. Mass. Spectrom.. - 2005. - Vol. 19. - p. 919.

28. Gambelunghe C. [et al.] Hair analysis by GC/MS/MS to verify abuse of drugs [Journal] // J. Appl. Toxicology. - 2005. - Vol. 25. - p. 205.

29. Gentili S., Cornetta M. and Macchia T. Rapid screening procedure based on head-space solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry for the detection of many recreational drugs in hair [Journal] // Journal of Chromatography B. - 2004. - Vol. 801. - p. 289.

30. Girod C. and Staub C. Acetylcodeine as a Marker of Illicit Heroin in Human Hair: Method Validation and Results of a pilot study [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2001. - 25. - pp. 106-111.

31. Girod C. and Staub C. Analysis of drugs of abuse in hair by automated solidphase extraction, GC/EI/MS and GC ion trap/CI/MS [Journal] // Forensic Science International. - 2000. - Vol. 107. - pp. 261-271.

32. Goldberg B.A. [et al.] Detection of methadone, methadone metabolites, and other illicit drugs of abuse in hair of methadone-treatment subjects [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1998. - Vol. 22. - pp. 526-530.

33. Goldberg B.A. [et al.] Testing human hair for drugs of abuse, III: identification of heroine ana 6-monoacetylmorphine as indicators of heroin use [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1991. - Vol. 15. - pp. 226-231.

34. Hernandez-Carrasquilla M. Gas chromatography - mass spectrometry analysis of anabolic compounds in bovine hair: evaluation of hair extraction procedures [Journal] // Analytica Chemica Acta. - 2001. - Vol. 434. - pp. 59-66.

35. Hoffman R., Rot, A., Niiyama, S., Billich, A. Steroid sulfatase in the human hair follicle cincentrates in the dermal papilla [Journal] // The Journal of investigative dermatology. - 2001. - Vol. 117. - pp. 1342-1348.

36. Hold K.M. [et al.] Simultaneous quantitation of cocaine, opiates, and their metabolites in human hair by positive ion chemical ionization gas chromatography-mass spectrometry [Journal] // Journal of Chromatography Science. - 1998. - Vol. 36. - pp. 125-130.

37. Ishiyama I. Detection of basic drugs (methamphetamine, antidepressants and nicotine) from human hair [Journal] // Journal of Forensic Science. - 1983. -Vol. 28. - p. 380.

38. Jones J., Tomlinson K. and Moore C. The simultaneous determination of codeine, morphine, hydrocodone, hydromorphone, 6-acetylmorphine, and

136

oxycodone in hair and oral fluid [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. -2002. - Vol. 26. - pp. 171-175.

39. Jurado C. [et al.] Simultaneous quantification of opiates, cocaine and cannabinoids in hair [Journal] // Forensic Science International. - 1995. - Vol. 70. - pp. 165-174.

40. Kauert G. and Rohrich J. Concentration of delta9-tetrahydrocannabinol, cocaine and 6-monoacetylmorphine in hair of drug abusers [Journal] // Int. J. Legal Med.. - 1996. - Vol. 108. - p. 294.

41. Kintz P. and Mangin P. Hair analysis for detection of beta-blockers in hypertensive patients [Journal] // Eur. J. Clin. Pharmacol.. - 1992. - Vol. 42. - p. 351.

42. Kintz P. Determination of buprenorphine and its dealkylated metabolite in human hair [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1993. - Vol. 17 (7). -pp. 443-444.

43. Kintz P. Doping control for B-adrenergic compounds through hair analysis [Journal] // Journal of Forensic Science. - 2000. - Vol. 45. - p. 170.

44. Kintz P., Eser, H.P., Tracqui, A., Moeller, M., Cirimele, V., Mangin, P. Enantioselective separation of methadone and its main metabolite in human hair by liquid chromatography/ion spray-mass spectrometry [Journal] // Journal of Forensic Science . - 1997. - Vol. 42. - pp. 291-295.

45. Kintz P., Mangin, P. Simultaneous determination of opiates, cocaine and major metabolite of cocaine in human hair by gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) [Journal] // Forensic Science International. - 1995. - Vol. 73. - pp. 93-100.

46. Kintz P., Tracqui A. and Mangin P. Detection of drugs in human hair for clinical and forensic applications [Journal] // Int. J. Leg. Med.. - 1992. - Vol. 105. - p. 1.

47. Knapp D.R. Handbook of analytical derivatization reactions [Book]. - New York : Wiley&Sons, 1979. - p. 741.

48. Kronstrand R., Nystrom, I., Strandberg, J., Druid, H. Screening for drugs of abuse in hair with ion-spray LC-MS-MS [Journal] // Forensic Science International. - 2004. - Vol. 145. - pp. 183-190.

49. Lachenmeier D.W. [et al.] Application of tandem mass-spetrometry combined with gas-chromatography and headspace solid-phase dynamic extraction for the determination of drugs of abuse in hair samples [Journal] // Rapid Commun. Mass Spectrom.. - 2003. - Vol. 17. - pp. 472-478.

50. Lazhnikova J. Determination of amphetamine and methamphetamine in human hair using gas chromatography/mass spectrometry [Journal] // Soud. Lek.. - 2000. - Vol. 45. - p. 26.

51. Maurer H.H. and Fritz C.F. Toxicological detection of pholcodine and its metaolites in urine and hair using radio immunoassay, fluorescene polarisation immunoassay, enzyme immunoassay, and gas chromotography-mass spectrometry [Journal] // Int.J. Legal Med.. - 1990. - Vol. 104. - pp. 43-46.

52. Meng P. [et al.] Determination of amphetamines in hair by GC/MS after small-volume liquid extraction and microwave derivatization [Journal] // Analytical Sciences. - 2009. - Vol. 25. - pp. 1115-1118.

53. Moeller M. R., Frey P. and Wennig R. Simultaneous determination of drugs of abuse (opiates, cocaine and amphetamine) in human hair by GC/MS and its application to a methadone treatment program [Journal] // Forensic Science International. - 1993. - Vol. 63. - pp. 185-206.

54. Moeller M.R. Drug Analysis in hair by GC/MS [Conference] // SOFT Conference on Hair analysis for drugs of abuse. - Washington DC : NIDA research monograph Series, 1990.

55. Moffat A.C., Osselton M.D. and Widdop B. Clarke's analysis of drugs and poisons in pharmaceuticals, body fluids and postmortem material [Book]. -[s.l.] : Pharmaceutical Press, 2011. - 4 : p. 2609.

56. Montagna M. [et al.] Simultaneous hair testing for opiates, cocaine, and metabolites by GC-MS: a survey of applicants for driving linceses with a history of drug use [Journal] // Forensic Science International. - 2000. - Vol. 107. - pp. 157-167.

57. Moore C, Guzaldo F. and Donahue T. The determination of 11-nor-9-tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid (THC-COOH) in hair using negative ion gas chromatography-mass spectrometry and high-volume injection [Journal] // Journal of Analytical Chromatography. - 2001. - Vol. 25. - p. 555.

58. Musshoff F. Automated headspace solid-phase dynamic extraction for the determination of cannabinoids in hair samples [Journal] // Forensic Science International. - 2003. - Vol. 133. - p. 32.

59. Musshoff F. Fully automated determination of cannabinoids in hair samples using headspace solid-phase microextraction and gas chromatography-mass spectrometry [Journal] // J. Analytical Toxicology. - 2002. - 26. - p. 554.

60. Nakahara Y. [et al.] Hair analysis for dugs of abuse, IV: determination of total morphine and conformation of 6-acetylmorphine in monkey and human hair by GC/MS [Journal] // Arch. Toxicology. - 1992. - Vol. 66. - pp. 669-674.

61. Nakahara Y., Kikura, R. Hair analysis for drugs of abuse. XIII. Effect of structural factors on incorporation of drugs into hair: the incorporation rates of amphetamine analogs [Journal] // Arch Toxicology. - 1996. - Vol. 70. - pp. 841849.

62. Nakahara Y., Takahashi ,K., Kikura, R. Hair analysis for drugs of abuse: effect of physicochemical properties of drugs on incorporation rates into hair [Journal] // Biol. Pharm. Bull.. - 1995. - 18. - pp. 1223-1227.

63. Pascali J.P. and Tagliaro F. Ethylglucuronide determination in hair as indicator of chronic alcohol abuse: a fully validated method in GC-EI-MS/MS [Conference] // Материалы конференции "51 Annual Meeting of the International Association of Forensic Toxicologist. - Madeira, Portugal : [s.n.], 2013.

64. Paterson S. [et al.] Qualitative screening for drugs of abuse in hair using GC-MS [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2001. - Vol. 25. - pp. 203208.

65. Paulsen R.B. [et al.] Quantitation of cocaine and metabolites in hair via API-ES LC-MSD [Journal]. - Journal of Analytical Toxicology : [s.n.], 2001. - Vol. 25. - p. 363.

66. Pichini S. [et al.] Determination of opiates and cocaine in hair as trimethylsilyl derivatives using gas chromotography-tandem mass spectrometry [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1999. - Vol. 23. - pp. 343-348.

67. Programme United Nations International Drug Control Guidelines for testing drugs under international control in hair, sweat and saliva. - Vienna : [s.n.], 2001.. - p. 32.

68. Robbins C.R. Chemical and physical behavior of Human Hair. - Springer Verglag - Berlin - 1994.

69. Rohrich J. and Kauert G. Determination of amphetamine and methylenedioxyamphetamine-derivates in hair [Journal] // Forensic Science International. - 1997. - Vol. 84. - p. 179.

70. Romolo F.S. [et al.] Optimized conditions for simultaneous determinationof opiates, cocaine and benzoylecgonine in hair samles by GC-MS [Journal] // Forensic Science International. - 2003. - Vol. 138. - pp. 17-26.

71. Sachs H. and Dressler U. Detection of THC-COOH in hair by MSD-NCI after HPLC clean-up [Journal] // Forensic Science International. - 2000. - Vol. 107. - p. 239.

72. Saisho K. [et al.] Hair analysis for pharmaceutical drugs. II. Effective extraction and determination of sildenafil (Viagra) and its N-desmethyl metabolite in rat and human hair by GC-MS [Journal] // Biol. Pharm. Bull.. -2001. - Vol. 24(12). - pp. 1384-1388.

73. Saisho K., Tanaka E. and Nakahara Y. Hair analysis for pharmaceutical drugs. I. Effective extraction and determination of phenobarbital, phenytoin and their major metabolites in rat and human hair [Journal] // Biol. Pharm. Bull.. -2001 : [s.n.]. - Vol. 24. - pp. 59-64.

74. Schaffer M.I., Wang W.L. and Irving J. An evaluation of two wash procedures for the differentation of external contamination versus ingestion in the analysis of human hair samples for cocaine [Journal] // J. Analytical Toxicology. - 2002. - 26. - pp. 485-488.

75. Skender L. [et al.] Quantitative determination of amphetamines, cocaine, and opiates in human hair by gas chromatography/mass spectrometry [Journal] // Forensic Science International. - 2002. - Vol. 125. - pp. 120-126.

76. Sporkert F. and Pragst F. Determination of methadone and its metabolites EDDP and EMDP in human hair by headspace solid-phase microextraction and gas chromatography mass-spectrometry [Journal] // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl.. - 2000. - Vol. 746. - pp. 255-264.

77. Sporkert F. and Pragst F. Determintion of lidocaine in hair of drug fatalities by headspace solid-hase microextraction [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2000. - Vol. 24. - p. 316.

78. Stanaszek R. and Piekoszewski W. Simultaneous determination of eight undedrivatized amphetamines in hair by high-performance liquid chromatography-atmospheric pressure chemical ionization mass spectrometry (HPLC-APCI-MS) [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 2004. - Vol. 28. - p. 77.

79. Tagliaro F. [et al.] Hair analysis by using radioimmunoassay, highperformance liquid chromarography and capillary electrophoresis to investigate chronic exposure to heroin, cocaine and/or ecstasy in applicants for driving licenses [Journal] // Forensic Science International. - 2001. - Vol. 107. - p. 121.

80. Tagliaro F. High sensitivity simultaneous determination in hair of the major constituents of ecstasy (3,4-methylendioxymethamphetamine, 3,4-methylenedioxyamphetamine and 3,4-methylene-dioxyethylamphetamine by HPLC with direct fluorescence detection [Journal] // Journal of Chromatography B Biomed. Sci. Appl.. - 1999. - Vol. 723. - p. 195.

81. Uematsu T. [et al.] The measurement of a new antimicrobial quinolone in hair as an index of drug exposure [Journal] // Br. J. Clin. Pharmac.. - 1993. -Vol. 35. - pp. 199-203.

82. Uhl M. and Sachs H. Cannabinoids in hair: strategy to prove marijuana/hashish consumption [Journal] // Forensic Science International. -2004. - Vol. 145. - p. 143.

83. Uhl M. Determination of drugs in hair using GC/MS/MS [Journal] // Forensic Science International. - 1997. - Vol. 84. - pp. 281-294.

84. Uhl M. Tandem mass spectrometry: a helpful tool in hair analysis for the forensic expert [Journal] // Forensic Science International. - 2000. - 107. - p. 169.

85. Villamor J.L. A new GC-MS method for determination of five amphetamines in human hair [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. -2005. - Vol. 29. - p. 135.

86. Wicks J. and Tsanaclis L.T.M. Hair analysis for assessing cannabis use: where is the cut-off? [Journal] // Ann. Toxicol. Anal.. - 2005. - Vol. 17. - p. 120.

87. Wilkings D.G. [et al.] Quantitative analysis of methadone and two major metabolites in hair by positive chemical ionization ion trap mass spectrometry [Journal] // Journal of Analytical Toxicology. - 1996. - Vol. 20. - pp. 355-361.

88. Веселовская Н.В. и Коваленко А.Е. Наркотики: свойства, действие, фармакокинетика, метаболизм [Книга]. - Москва : Триада-Х, 2000. - CTp. 204.

89. Лаваньини И. [и др.] Количественные методы в масс-спектрометрии [Книга] / пер. Ю.О. Каратассо. - Москва : Техносфера, 2008. - dp. 175.

90. Мелентьев А.Б. К проблеме интерпретации результатов анализа волос и ногтей на опиаты [Статья] // Проблемы экспертизы в медицине. - 2001. -Том. 2. - CTp. 17-22.

91. Савчук С.А. [и др.] Применение методов ГХ-МС и ВЭЖХ-МС для определения наркотических средств в волосах [Статья] // Наркология. -Москва : 2012. - 10. - orp. 72-79.

92. Симонов Е.А., Изотов Б.Н. и Фесенко А.В. Наркотики: методы анализа на коже, в ее придатках и выделениях [Книга]. - Москва : Анахарсис, 2000. - CTp. 130.

93. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 30.06.1998 № 681 в ред. постановления Правительства Российской Федерации от 25.10.2014 № 1102.

94. Джурко Ю.А., Шитов Л.Н., Ершов М.Б., Смирнов А.Н. Новые каннабимиметики: связь химической структуры и физиологической активности // материалы I Международной научно-практической конференции «Современная химико-токсикологическая экспертиза», Москва, 2013 г., стр. 6-7.

95. Huffman J.W. Cannabimimetic Indoles, Pyrroles, and Indenes: Structure-Activity Relationships and Receptors Interactions, In: P.H. Reggio (Ed.), The Cannabinoid Receptors, Humana Press, NJ, 2009, pp. 49-94.

96. Makriyannis A., Deng H. US Patent Application - Cannabimimetic indole derivatives. US Patent No 2, № 208/0090871, 2008.

97. Савчук С.А., Григорьев А.М. Хромато-масс-спектрометрический анализ в наркологической и химико-токсикологической практике // М.: ЛЕНАНД, 2013 г. - 224с.

98. Consideration of the major cannabinoid agonists. Advisory Counsil on the Misuse of Drugs (ACMD), London, 2009.

99. Шевырин В.А. Идентификация и аналитические характеристики новых синтетических каннабиноидов // Автореферат. Екатеринбург. 2013.

100. Uchiyama N., Kikura-Hanajiri R., Ogata J., Goda Y. Chemical analysis of synthetic cannabinoids as designer drugs in herbal products // Forensic Sci. Int.

2010. V. 198. p. 31-38.

101. Nakajima J., Takahashi M., Seto T., Suzuki J. Identification and quantitation of cannabimimetic compound JWH-250 as an adulterant in products obtained via the Internet // Forensic Toxicol. 2011. V. 29, p.51-55.

102. Uchiyama N., Kawamura M., Kikura-Hanajiri R., Goda Y. Identification and quantitation of two cannabimimetic phenylacetylindoles JWH-251 and JWH-250, and four cannabimimetic naphthoylindoles JWH-081, JWH-015, JWH-200 and JWH-073 as designer drugs in illegal products // Forensic Toxicol. 2011. V. 29. P. 25-37.

103. Nakajima J., Takahashi M., Seto T., Kanai C., Suzuki C., Yoshida M., Hamano T. Identification and quantitation of two benzoylindoles AM-694 and (4-methoxyphenyl)(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanone, and three cannabimimetic naphtoylindoles JWH-210, JWH-122, and JWH-019 as adulterants in illegal products obtained via the Internet // Forensic Toxicol.

2011. V. 29. p. 95-110.

104. Савчук С.А., Гофенберг М.А., Никитина Н.М., Надеждин А.В., Тетенова Е.Ю. Идентификация каннабимиметиков PB-22, PB-22F, AB-PINACA, AB-FUBINACA в волосах и моче методом ГХ-МС // материалы I Международной научно-практической конференции «Современная химико-токсикологическая экспертиза», Москва, 2013 г., стр. 41-45.

105. Булыгина И.Е., к.м.н., гл. нарколог Министерства здравоохранения и социального развития Чувашии, «Клинические проявления интоксикации новым психоактивным веществом MDMB(N)-Bz-F» // Материалы II Научно-практического семинара «Методические и организационно-правовые проблемы деятельности химико-токсикологических лабораторий наркологической службы», Москва, 2014 г.

106. Schneir A.B., Cullen J., Ly B.T. «Spice» Girls: Synthetic Cannabinoid Intoxication // J. Emerg. Med. 2011. V. 40, p. 296-299.

107. Simmons J.R., Cookman L., Kang C., Skinner C. Three cases of «spice» exposure // Clin. Toxicol. 2011. V. 49, p. 431-433.

108. Van Der Veer N., Friday J. Persistent phsychosis following the use of Spice // Schizophr. Res. 2011. V. 130, p. 285-286.

109. Zimmermann U.S., Winkelmann P.R., Pilhatsch M., Nees J.A., Spanagel R., Schulz K. Withdrawal phenomena and dependence syndrome after the consumption of "Spice Gold" // Dtsch. Arztebl. Int. 2009. V. 106, p. 464-467.

110. Brabanter N., Esposito S., Tudela E., Lootens L., Meuleman P., Leroux-Roels G. In vivo and in vitro metabolism of synthetic cannabinoid JWH-200 // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2013. V. 27 (18), p. 2115-2126.

111. ElSohly M.A., Gul W., ElSohly K., Murphy T.P., Madgula V.L.M., Khan S.I. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of urine spicemen for K2 (JWH-018) metabolites // J. Anal. Toxicol. 2011. V. 35, p. 487495.

112. Gandhi S., Mingshe Z., Shaokun P., Wohlfarth A., Scheidweiler K., Liu F., First characterization of AKB-48 metabolism, a novel synthetic cannabinoid, using human hepatocytes and high-resolution mass spectrometry // AAPS J. 2013.

113. Grigoryev A., Savchuk S., Melnik A., Moskaleva N., Dzhurko J., Ershov M. Chromatography-mass spectrometry studies on the metabolism of synthetic cannabinoids JWH-018 and JWH-073, psychoactive components of smoking mixtures // J. Chromatogr. B. 2011. V. 879, p. 1126-1136.

114. Hutter M., Broecker S., Kneisel S., Auwaerter V. Identification of major urinary metabolites in man of seven synthetic cannabinoids of the aminoalkylindole type present as adulterants in 'herbal mixtures' using LC/MS/MS techniques // J. Mass Spectrom. 2012. V. 47, p. 54-65.

115. Lovett D., Yanes Y., Herbelin H., Knoerzer T., Levisky J. A structure elucidation and identification of a common metabolite for naphthoylindole-based synthetic cannabinoids using LC-TOF and comparison to a synthetic reference standard // Forensic Sci. Int. 2013. V.226, p. 81-87.

116. ElSohly M.A., Gul W., Wanas A.S., Radwan M.M. Synthetic cannabinoids: Analysis and metabolites // Life Sci. J. 2014. V. 97, p. 78-90.

117. Uchiyama N., Kawamura M., Kikura-Hanajiri R., Goda Y. URB-754. A new class of designer drug and 12 synthetic cannabinoids detected in illegal products // Forensic Sci. Int. 2013. V. 227, p. 21-32.

118. Gottardo R., Sorio D., Musile G., Trapani E., Seri C., Serpelloni G., Tagliaro F. Screening for synthetic cannabinoids in hair by using LC-QTOF MS: A new and powerful approach to study the penetration of these new psychoactive substances in the population // Medicine, Sci. and Law. 2014. V. 54, p. 22-27.

143

119. Wohlfarth A., Gandhi A.S., Pang S., Zhu M., Scheidweiler K., Huestis A. Metabolism of synthetic cannabinoids PB-22 and its 5-fluoro analog, 5F-PB-22, by human hepatocytes incubayion and high-resolution mass-spectrometry // Anal. Bioanal. Chem. 2014. V. 406, p. 1763-1780.

120. Савчук С.А., Гофенберг М.А., Никитина Н.М., Надеждин А.В., Тетенова Е.Ю. Определение маркёров синтетических каннабимиметиков PB-22, PB-22F, AB-PINACA, AB-FUBINACA в волосах и моче методом ГХ-МС // Наркология. - 2013 - № 11 - с. 66-73.

121. Kneisel S., Auwaerter V. Analysis of 30 synthetic cannabinoids in serum by liquid chromatography-electrospray ionization tandem mass spectrometry after liquid-liquid extraction // J. Mass Spectrom. 2012. V. 47, p. 825-835.

122. Emidio E.S., Prata V. M., Dorea H.S. Validation of an analytical method for analysis of cannabinoids in hair by headspace solid-phase microextraction and gas chromatography - ion trap tandem mass spectrometry // Analytica Chimica Acta. 2010. V. 670, p. 63-71.

123. Dulaurent S., Gaulier J.M., Imbert L., Morla A., Lachatre G. Simultaneous determination of A9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol, cannabinol and 11-nor-A9-tetrhydrocannabinol-9-carboxylic acid in hair using liquid chromatography -tandem mass spectrometry // Forensic Sci. Int. 2014. V. 236, p. 151-156.

124. Monsanto P.V. Hair analysis for A9-THC, A9-THC-COOH, CBN and СBD by GC/MS-EI: comparison with GC/MS-NCI for A9-THC-COOH // Forensic Sci. Int. 2002. V. 128, p. 66.

125. Salomone A., Luciano C., Corcia D. Di, Gerace E., Vincenti M. Hair analysis as a tool to evaluate the prevalence of synthetic cannabinoids in different populations of drug consumers // Drug Testing and Analysis. - 2014. -6 - p. 126-134.

126. Hutter M., Kneisel S., Auwarter V., Neukamm M.A. Determination of 22 synthetic cannabinoids in human hair by liquid chromatography-tandem mass spectrometry // Journal of Chromatography B - 2012 - 903 - p. 95-101.

127. Гизетдинова Л.А., Мингазов А.А., Шаймарданов И.Д., Дернова О.А., Пиляева А.Р., Савчук С.А. Хроматомасс-спектрометрическое определение нового наркотического средства метоксетамина и синтетических каннабимиметиков PB22, PB22F, AB-PINACA, AB-FUBINACA, FUB-PB-22, AB-CHMINACA в биологических жидкостях и образцах волос в Набережночелнинском наркологическом диспансере // Материалы II Научно-практического семинара «Методические и организационно-правовые проблемы деятельности химико-токсикологических лабораторий наркологической службы», Москва, 2014 г.

128. Corcia D. Di., D'Urso F., Gerace E., Salomone A., Vincenti M. Simultaneous Determination in hair of multiclass drugs of abuse by ultra-high performance liquid chromatography - tandem mass spectrometry // J. Chromatog. B. 2012. V. 899, p. 154-159.

129. Khajuria H., Nayak B. P. Detection of A9-tetrahydrocannabinol (THC) in hair using GC-MS // Egyptian J. of Forensic Sci. 2014. V. 4, p. 17-20.

130. Shevyrin V., Melkozerov V., Nevero A., Eltsov O., Shafran Y. Analytical characterization of some synthetic cannabinoids, derivates of indole-3-carboxylic acid // Forensic Sci. Int. 2013. V. 232, p. 1-10.

131. Земцов А.Е., Мордакова Я.Ю., Шешко Т.Ф., Серов Ю.М. «Сравнительная оценка эффективности способов очистки поверхности волос от внешних загрязнителей для проведения химико-токсикологических исследований» // Журнал «Омский научный вестник», 2015, № 1(137), стр. 240-243.

132. Busse G. Morphine [Book]. - [s.l.] : Infobase Publishing, 2006. - p. 103.

133. Постановление Правительства Российской Федерации от 20.07.2011 г. № 599 (ред. от 22.12.2011 г.).

134. Ahmed I. AI-Asmari, Robert A. Anderson. Method for Quantification of Opioids and their Metabolites in Autopsy Blood by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. - Journal of Analytical Toxicology, Vol. 31, September 2007. - p. 394-406.

135. Мелентьев А.Б., Старцева И.П. Динамика выделения кодеина и морфина с мочой после приема таблеток, содержащих кодеин. - СМЭ, № 6, 2004 г., стр. 37-40.

136. K.J.S. De Cock, F.T. Delbeke, D. De Boer, P. Van Eenoo, and K. Roels «Quantitation of 11-nor-Ag-Tetrahydrocannabinol-9-carboxylic acid with GC-MS in Urine Collected for Doping Analysis» // Journal of analitical toxicology, 2003, V. 27, p. 106-109.

137. S.S.-C. Tai, M.J. Welch «Determination of 11-Nor-Ag-Tetrahydrocannabinol-9 - Carboxylic Acid in a Urine-Based Standard Reference Material by Isotope-Dilution Liquid Chromatography-Mass Spectrometry with Electrospray Ionization» // Journal of analitical toxicology, 2000, V. 24, p. 385 -389.

138. Mark Hok Chi Chu, Olaf H. Drumme «Determination of Ag-THC in Whole Blood using Gas Chromatography-Mass Spectrometry» // Journal of analitical toxicology, 2002, V. 26, p. 575-581.

139. R. Sam Niedbala, Keith W. Kardos, Dean F. Fritch, Stephanie Kardos, Tiffany Fries, Joe Waga, James Robb, Edward J. Cone «Detection of Marijuana use by Oral Fluid and Urine Analysis Following Single-Dose Administration of

145

Smoked and Oral Marijuana » // Journal of analitical toxicology, 2001, V. 25, p. 289-303.

140. Крылова Е.Н., Тюрин И.А., Смирнов А.В. «Анализ дельта 9 -тетрагидроканнабиноловой кислоты в моче методом газовой хроматографии» // Микроэлементы в медицине, 2005. Том 6, № 3, с. 78-85.

141. Kintz P. Analytical and Practical aspects of Drug Testing in Hair // CRC Press Taylor&Francis group. 2007. P. 382.

142. Ягодовский В.Д. Адсорбция. // изд. Бином. Лаборатория знаний. Москва, 2015. С. 216.

143. Dubinin M.M. Chemistry and Physics of Carbon // Marcel Dekker. N.Y. -1966. - V. 2. - P. 51.

144. Barrett E.P.Joyner L. G. Halenda P.P. J. // Am. Vhem. Sos. - 1951. - V. 73. - P. 373.

145. Термендашев А.З. Скрининг и определение некоторых наркотических и психоактивных веществ в материалах природного и синтетического происхождения хроамтографическими методами. // Автореферат. Краснодар. 2015.

146. Григорьев М.А. Хроматомасс-спектрометрические методы выявления метаболитов лекарсвтенных средств и синтетических каннабимиметиков. // Автореферат. Москва. 2016.