Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки противоревматических лекарственных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Критский Илья Леонидович

• Критский Илья Леонидович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Критский Илья Леонидович

Введение

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. 1 Физико-химические и биофармацевтические свойства противоревматических лекарственных соединений

1.1.1 Лефлуномид и терифлуномид

1.1.2. Метотрексат

1.2. Способы повышения растворимости и биодоступности лефлуномида, терифлуномида и метотрексата

1.2.1. Твердые дисперсии

1.2.2. Микросферы

1.2.3. Наноразмерные субстанции

1.2.4. Коллоидные системы доставки

1.2.5. Сокристаллы

1.2.6. Комплексы включения с циклодекстринами

1.2.7. Металлоорганические каркасные структуры

1.3. Металлоорганические каркасные структуры на основе циклодекстринов

1.3.1. Металлоорганические каркасы на основе у-циклодекстрина

1.3.2. Способы получения CD-MOF

1.3.3. Способы стабилизации CD-MOF

1.3.4. Основные направления практического использования CD-MOF

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Материалы

2.2. Синтез металлоорганических каркасов на основе у-циклодекстрина

2.3. Получение композитов yCD-MOF/ЛС

2.4. Методы характеризации yCD-MOF и композитов yCD-MOF/ЛС

2.5. Изучение адсорбции метотрексата на yCD-MOF

2.6. Методы изучения комплексообразования циклодекстринов с лекарственными соединениями в растворе

2.6.1. Определение стехиометрии комплексов

2.6.2. Метод растворимости

2.6.3. 1Н ЯМР спектроскопия

2.7. Определение биофармацевтических свойств лекарственных соединений in vitro

2.7.1. Определение растворимости методом изотермического насыщения

2.7.2. Кинетическое исследование процессов высвобождения

2.7.3. Определение коэффициентов мембранной проницаемости

2.8. Определение фармакокинетических параметров лекарственных соединений in vivo

2.8.1. Проведение биологических испытаний

2.8.2. Хроматографический анализ

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Металлоорганические каркасные структуры на основе у-циклодекстрина и катионов калия

3.1.1. Получение и характеризация металлоорганического каркаса на основе у-циклодекстрина и ионов К+

3.1.2. Модификации синтеза yCD-MOF

3.2. Композиты yCD-MOF с лефлуномидом и терифлуномидом

3.2.1. Трансформация лефлуномида в терифлуномид при загрузке в yCD-MOF

3.2.2. Фармакологически значимые свойства лефлуномида и терифлуномида,

включенного в металлоорганический каркас на основе у-циклодекстрина

3. 2.3. Комплексообразование лефлуномида и терифлуномида с циклодекстринами в водных растворах

3.3. Включение метотрексата в металлоорганический каркас

на основе у-циклодекстрина

3.3.1. Получение и характеризация композитов yCD-MOF/MTX

3.3.2. АдсорбцияМТХна yCDMOF

3.3.3. Фармакологически значимые свойства МТХ, включенного в yCD-MOF

3.3.4. Биологические испытания in vivo

3.3.5. Комплексообразование МТХ с циклодекстринами в водном растворе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки противоревматических лекарственных соединений»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Фармакология ставит перед научным сообществом задачи не только по скринингу и синтезу новых лекарственных соединений, но и по поиску путей модификации имеющихся на фармацевтическом рынке и использующихся на практике лекарств, что дешевле, безопаснее и быстрее. Согласно данным статистики, значительная часть лекарственных соединений (ЛС) имеет плохую растворимость в водных средах и/или низкую трансмембранную проницаемость, что, в итоге, приводит к снижению биодоступности препарата. В связи с этим, для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется повышение дозировок, что в свою очередь влечет увеличение токсичности ЛС и проявление нежелательных побочных эффектов. В решении этих проблемы важную роль играют системы доставки лекарств, с помощью которых можно не только улучшить свойства ЛС, но и реализовать его направленное воздействие на целевую область.

Из множества носителей лекарственных соединений циклодекстрины (cyclodextrins, CD) привлекают внимание исследователей уже несколько десятилетий, и интерес к ним не угасает. Благодаря своему природному происхождению и уникальному строению цикло-декстрины широко применяются в фармацевтике в качестве микроконтейнеров, с помощью которых можно не только хранить и транспортировать ЛС, но и модифицировать их фармакологически значимые свойства. К настоящему времени в химии циклодекстринов сформировалось два основных направления. Первое, исторически более раннее заключается в химической модификации структуры природных циклодекстринов с целью управления растворимостью этих соединений и их способностью к формированию клатратов. Второе направление связано с созданием сложных супрамолекулярных систем с участием цикло-декстринов в качестве составных элементов. К таким системам можно отнести металлоор-ганические каркасы (Metal Organic Frameworks, MOFs) - кристаллические пористые структуры, состоящие из ионов металлов, связанных с циклодекстринами. Циклодекстринсодер-жащие металлоорганические каркасы (CD-MOF) обладают кристаллической структурой и системой пор разного диаметра, благодаря которой они могут адсорбировать низкомолекулярные вещества, выступая не только в качестве носителя, но и эффективного солюбилиза-тора, ввиду того, что при растворении CD-MOF распадается на исходные циклодекстрины, способные формировать комплексы включения, повышая тем самым растворимость липо-фильных соединений.

В качестве исследуемых ЛС были выбраны противоревматические препараты синер-гичного действия - метотрексат, лефлуномид и его фармакологически активный метаболит

терифлуномид, использующиеся также в химиотерапии онкологических заболеваний. Эти ЛС проявляют тяжелые побочные эффекты и токсичны даже в терапевтических дозах. Рассматриваемые ЛС являются плохо растворимыми в водных средах. Таким образом, разработка и понимание принципов функционирования эффективных систем доставки мето-трексата и лефлуномида/терифлуномида является актуальной задачей, на решение которой направлена данная работа.

Работы по синтезу и изучению свойств циклодекстринсодержащих металлооргани-ческих каркасов немногочисленны, поскольку это направление стало развиваться с 2010 года - с момента открытия данных структур. В литературе имеется незначительное число публикаций, описывающих применение CD-MOF для модификации биофармацевтических свойств ЛС, и в каждой из работ отмечается перспективность практического применения CD-MOF. В данном исследовании впервые предложено использование металлоорганиче-ских каркасов на основе у-циклодекстрина (yCD) и ионов калия для иммобилизации и транспорта лефлуномида/терифлуномида и метотрексата.

Цель исследования состояла в изучении возможности модификации фармакологически значимых свойств лефлуномида/терифлуномида и метотрексата за счет инкапсуляции в структуру металлоорганического каркаса на основе у-циклодекстрина и катионов калия.

Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

- получение и характеризация металлоорганического каркаса на основе у-циклодекстрина и катионов калия (yCD-MOF), изучение влияния условий синтеза (природа антирастворителя, соотношение компонентов, температура, рН) на кристалличность и сорбци-онные свойства yCD-MOF;

- иммобилизация лефлуномида и метотрексата в yCD-MOF методами сорбции из раствора и соосаждения, установление закономерностей этих процессов;

- характеризация полученных композитов yCD-MOF/ЛС с привлечением методов физико-химического анализа, выявление взаимодействий ЛС с yCD-MOF в твердом состоянии и в растворе;

- in vitro определение физико-химических свойств ЛС, находящихся в чистом виде и в составе металлоорганического каркаса, анализ влияния инкапсулирования в yCD-MOF и свойств биорелевантных сред на высвобождение, растворимость и мембранную проницаемость ЛС;

- проведение in vivo исследования полученных композитов yCD-MOF/ЛС, оценка влияния yCD-MOF на фармакокинетические параметры ЛС;

- установление принципов функционирования yCD-MOF в качестве систем доставки лефлуномида/терифлуномида и метотрексата.

Научная новизна работы. Пористый металлоорганический каркас на основе у-цик-лодекстрина и катионов калия впервые был предложен в качестве транспортной системы для метотрексата и лефлуномида/терифлуномида. Показано, что рассматриваемые ЛС могут быть иммобилизованы в yCD-MOF в количестве 5-14 мас.% методами сорбции из спиртового раствора и соосаждения из водного раствора. Установлено, что при загрузке в yCD-MOF лефлуномид трансформируется в свой фармакологически активный метаболит - те-рифлуномид.

Впервые проведен сравнительный анализ фармакологически значимых физико-химических свойств рассматриваемых ЛС, находящихся в чистом виде и в составе yCD-MOF. Показано влияние yCD-MOF на растворимость, скорость высвобождения и проницаемость ЛС через фосфолипидный барьер PermeaPadTM.

Показано влияние комплексообразования с циклодекстрином на изменение фармакологически значимых свойств ЛС. Впервые проведено термодинамическое и структурное изучение комплексообразования лефлуномида, терифлуномида и метотрексата с цикло-декстринами в водном растворе, в ходе которого выявлено влияние строения и ионизационного состояния реагентов на устойчивость образующихся комплексов включения.

Впервые исследовано поведение ЛС, находящихся в чистом виде и в составе композитов yCD-MOF/ЛС, в биорелевантных средах FaSSGF (Fasted State Simulated Gastric Fluid, рН 1.6) и FaSSIF (Fasted State Simulated Intestinal Fluid, рН 6.8), имитирующих по своему составу и физико-химическим свойствам биологические жидкости ЖКТ. В сравнении со стандартными фармакопейными буферами, в FaSSGF и FaSSIF наблюдается незначительное понижение растворимости и коэффициентов проницаемости ЛС, что может быть связано с изменением коэффициентов диффузии ЛС из-за повышения вязкости биорелевантных сред и возможного включения молекул лекарств в мицеллы, образуемые желчными кислотами и лецитином.

Теоретическая и практическая значимость работы. Металлоорганические каркасные структуры на основе у-циклодекстрина могут быть предложены в качестве альтернативных носителей для инкапсуляции, хранения и транспортировки противоревматических лекарственных соединений. Обнаружено, что при загрузке в yCD-MOF лефлуномид трансформируется в терифлуномид, оказывающий непосредственное терапевтическое действие. Таким образом, с помощью металлоорганического каркаса лефлуномид доставляется

в организм человека в уже активированной форме, готовой вступать в биохимические реакции.

Изучены процессы адсорбции метотрексата на yCD-MOF. Установлено, что по сравнению с терифлуномидом, включение метотрексата как более объемного и полярного соединения в поры yCD-MOF является менее предпочтительным. Сорбция метотрексата на yCD-MOF протекает в смешанно-диффузионном режиме и хорошо описывается уравнениями Фрейндлиха и псевдо-второго порядка. Доказано, что структура металлоорганического каркаса сохраняется при включении лекарств, и взаимодействия ЛС с yCD-MOF в твердом состоянии являются преимущественно вандерваальсовыми.

Предложен механизм функционирования yCD-MOF в качестве систем доставки рассматриваемых противоревматических соединений. Установлено, что изменение фармакологически значимых свойств ЛС происходит за счет комплексообразования с у-цикло-декстрином, которое протекает в растворе при разрушении yCD-MOF. Выявлены закономерности комплексообразования циклодекстринов с лефлуномидом, терифлуномидом и метотрексатом в водном растворе.

Иммобилизация метотрексата и терифлуномида в yCD-MOF приводит к более эффективному высвобождению лекарственных соединений, что приводит к улучшению фар-макокинетических параметров и повышению биодоступности.

Методология и методы диссертационного исследования. Синтез металлоорганического каркаса на основе у-циклодекстрина был осуществлен по методике, описанной в литературе [1]. Иммобилизация метотрексата и лефлуномида/терифлуномида в yCD-MOF осуществлялась методами сорбции из спиртового раствора и соосаждения. yCD-MOF и его композиты с терифлуномидом и метотрексатом были охарактеризованы с привлечением методов рентгенофазового анализа, низкотемпературной сорбции/десорбции азота, ИК-спектроскопии, твердотельного 13С ЯМР, сканирующей электронной микроскопии и термического анализа. Растворимость ЛС была определена методом изотермического насыщения, кинетические профили высвобождения ЛС были получены с использованием тестера растворения, коэффициенты проницаемости ЛС через фосфолипидный барьер PermeaPadTM были определены на диффузионной ячейке Франца. Для более точного предсказания поведения yCD-MOF/ЛС при пероральном введении в живой организм исследованы свойства этих композитов в биорелевантных средах FaSSGF и FaSSIF, моделирующих биологические жидкости ЖКТ. Комплексообразование ЛС с у-циклодекстрином в растворе изучено с привлечением 1Н ЯМР. Проведены биологические испытания ЛС и yCD-MOF/ЛС на

лабораторных крысах с целью определения влияния yCD-MOF на фармакокинетические параметры ЛС.

Положения, выносимые на защиту.

- Условия синтеза и свойства yCD-MOF.

- Закономерности включения метотрексата и лефлуномида/терифлуномида в yCD-MOF.

- Результаты изучения взаимодействий ЛС с yCD-MOF в твердой фазе и в растворе.

- Закономерности влияния yCD-MOF на физико-химические и биофармацевтические свойства ЛС.

Достоверность полученных результатов и выводов обусловлена использованием комплекса независимых и дополняющих друг друга современных методов физико-химического анализа, воспроизводимостью полученных результатов и их согласованностью с известными литературными данными.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Работа выполнена в лаборатории 4-1 «Физическая химия лекарственных соединений» Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013-2020 гг. по теме «Фундаментальные физико-химические исследования механизмов физиологических процессов и создание на их основе фармакологических веществ и лекарственных форм для лечения и профилактики социально значимых заболеваний» (тема 0092-2014-0005, номер госрегистрации 0120.1260485), при поддержке гранта РФФИ №18-29-04023 «Научные основы получения и функционирования металл-органических полимеров на основе циклодекстринов для доставки и пролонгирования действия противоревматических лекарственных соединений».

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на XV Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений» (Туапсе, 2018 г.); Кластере кон-ференций-2018: XIII Международной научной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах», X Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения», Международном симпозиуме «Умные материалы» (Суздаль, 2018 г.); 6th International Conference «New Functional Materials and High Technology» (Тиват, Черногория, 2018 г.); 2nd Journal of Thermal Analysis and Calorimetry Conference (Будапешт, Венгрия, 2019 г.); IX Конференции молодых ученых по общей и неорганической химии (Москва, 2019 г.); V Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Судак, Крым, 2019 г.), VII Всероссийской научной конференции (с международным участием) и IV Всероссийской школе молодых ученых «Физикохимия полимеров

8

и процессов их переработки» (Иваново, 2019 г.); XXI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Санкт-Петербург, 2019 г.).

Личный вклад автора заключается в подготовке и проведении большинства экспериментов, обработке данных, их интерпретации в соответствии с современными научными подходами, поиске закономерностей и обсуждении результатов совместно с соавторами, представлении результатов исследований на конференциях различного уровня.

Публикации. Основные результаты диссертационной работы опубликованы в 3 научных статьях в изданиях, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, а также в 8 тезисах докладов в сборниках трудов конференций различного уровня.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора (глава 1), экспериментальной части (глава 2), обсуждения результатов (глава 3), заключения, списка литературы (230 наименований) и содержит 86 рисунков и 15 таблиц.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Физико-химические и биофармацевтические свойства противоревматических лекарственных соединений

Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз и др.) имеют сложную этиологию и хроническое течение с периодами ремиссии и обострений. Зачастую лечение причин подобных заболеваний невозможно и сводится к терапии симптомов для повышения качества жизни больных. Аутоиммунные заболевания, как следует из их названия, обусловлены «неправильной» реакцией организма не внешний или внутренний раздражитель, что выражается в атаке иммунной системы на нормальные или здоровые ткани организма. Возникают воспалительные реакции, повреждения тканей и нарушения их функций. Так как, основным проявлением аутоиммунного процесса является воспаление, лечение заключается в применение противовоспалительных и болезнь-моди-фицирующих препаратов (например, в случае ревматоидного артрита применяют мето-трексат, лефлуномид, терифлуномид, сульфасалазин и др.), объединенных общей способностью не только снимать симптомы и неспецифически уменьшать воспаление, но и тормозить деструкцию тканей, проявляя таким образом иммуносупрессивную активность.

1.1.1. Лефлуномид и терифлуномид

Лефлуномид (5-метил-Ы-[4-(трифторметил)фенил]-изоксазол-4-карбоксамид, LEF, C12H9F3N2O2, CAS 75706-12-6, рисунок 1.1) - низкомолекулярное лекарственное соединение, обладающее иммунодепрессивным и противовоспалительным действием. Начало применения LEF для лечения ревматоидного артрита [1] и псориатического артрита [2] было положено в 1998 году [3,4]. В последнее время рассматривается вопрос об использовании LEF в химиотерапии онкологических заболеваний [5,6]. Однако сам по себе LEF проявляет слабую иммунодепрессивную активность, в организме он быстро метаболизируется с раскрытием изоксазольного кольца до своего фармакологически активного метаболита - те-рифлуномида (^)-2-циано-3-гидрокси-Ы-[4-(трифторметил)фенил]бут-2-енамид, A771726, TEF, C12H9F3N2O2, CAS 163451-81-8, рисунок 1.1) [7]. В 2012 году TEF был выделен в качестве самостоятельного (и очень дорогостоящего) препарата, использующегося под торговой маркой Aubagio® в терапии рассеянного склероза [7,8]. Фармакологическое действие лефлуномида/терифлуномида основано на угнетении деления клеток путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы на стадии интерфазы (G1) митотического цикла Т-лимфоци-тов [9,10]. Терифлуномид, в свою очередь, тормозит синтез медиаторов воспаления, что

также препятствует пролиферации Т-клеток, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита [11].

LEF TEF

Рисунок 1.1. Структурные формулы лефлуномида и терифлуномида.

Как было установлено авторами работы [12], LEF не подвергается гидролизу в воде, фотолизу в кислой среде и окислению. Однако раскрытие изоксазольного кольца и превращение в TEF может происходить как под действием ферментов, так и инициироваться гид-роксид-ионами в щелочной среде [10]. Схематичное протекание этих процессов показано на рисунке 1.2.

im1ne intermediate а771726

Рисунок 1.2. Схематичное изображение перехода лефлуномида в терифлуномид (А771726) в условиях in vivo и in vitro [13].

Авторами работы [14] было проведено спектроскопическое исследование влияния рН на процесс трансформации LEF ^ TEF. Спектр поглощения LEF имеет один максимум поглощения при 259 нм, обусловленный п-п* переходом. Как видно из рисунка 1.3, в диапазоне рН 5-10 УФ-спектр LEF сохраняется, при рН 11 спектр начинает меняться, а при рН > 12 уже проявляются два максимума при 245 нм и 290 нм, характерные для TEF [14,15]. Переход LEF в TEF зависит не только от рН, но и от температуры. Как было показано авторами работы [16], процесс протекает быстрее при 37 °С. Различие в спектральных характеристиках LEF и TEF отражено в таблице 1.1.

Рисунок 1.3. Изменения УФ-спектров, обусловленные переходом LEF ^ TEF [14].

Таблица 1.1. Спектральные характеристики лефлуномида и терифлуномида [12,17]

1Н ЯМР ИК-спектры

Тип протона LEF TEF Тип группы LEF TEF

-СНз 2.71 ф 2.37 ф -С^ 1323 1325

Аг-Н 7.61 7.59 (d) -Ч-Н 3333 3303

Аг-Н 7.93 7.82 (d) -С=Ч - 2220

-Ч-СН= 9.06 ф - -С-Ч- 1410 1407

-Ч-Н 10.21 ф 10.03 (s) -С-Н (аром.) 3070 3069

-С(0)СН(С0)- - 5.47 (s) -С=0 1692 1700-1500

Терифлуномид может существовать в двух формах Е и Z (кето-енольная таутомерия), которые переходят друг в друга через кето-форму (рисунок 1.4) [12,18]. Изомер Z энергетически более стабилен за счет образования внутримолекулярной водородной связи между кето- и -ОН группами. Способность к образованию Н-связи может быть полезна для проникновения через клеточные мембраны и для связывания с целевыми белками [18].

12

Рентгеноструктурный анализ монокристалла TEF продемонстрировал, что терифлуномид в твердом состоянии существует только в виде Z-изомера, который устойчив, в том числе и к воздействию солнечных лучей [19].

Рисунок 1.4. Взаимопревращения различных форм терифлуномида [18].

Для LEF характерен полиморфизм. Известны две полиморфные модификации LEF, одна из которых (а-форма) существует при комнатной температуре, а вторая ф-форма) -при температуре свыше 373 К [20]. а- и Р-формы имеют различную упаковку мономеров [21].

Термическая стабильность LEF была исследована авторами работ [23-25]. На кривой ДСК наблюдалось два эндотермических пика, первый из которых в интервале температур 165.8-176.1 °С соответствует плавлению LEF [22-24], а второй - его разложению в температурном интервале 232.2-250.8 °С [17]. Терифлуномид является термически более устойчивым, его температура плавления находится в интервале 227-231 °С [25].

Лефлуномид представляет собой мелкокристаллический белый порошок без запаха, не гидроскопичен, слабо растворим в воде (21 мг/л [26], 41 мг/л [27]), отлично растворим в спирте. Растворимость LEF в воде практически не зависит от кислотности среды, поскольку диссоциация протекает в сильнощелочной среде (рКа = 10.41 ^г^Вапк.са, 2020)), и, в связи с чем, LEF растворим только в щелочных средах. Лефлуномид относится ко второму классу лекарственных соединений по биофармацевтической классификационной системе (БКС), т.е. имеет плохую растворимость в воде (менее 40 мг/мл) и хорошую мембранную проницаемость [13].

В водном растворе возможны взаимодействия LEF с молекулами воды посредством образования водородных связей. Моделирование таких взаимодействий было осуществлено авторами работы [18] с применением уровня теории B3LYP/6-31G(d,p)/CPCM (растворитель - вода). Проанализировано влияние растворителя на длину связи №Н. Установлено,

что лефлуномид образует сильные водородные связи с растворителем (гщ=1.025 А, dн-о=1.891 А, 0=170.4°, энергия взаимодействия -10.30 ккал/моль).

Рисунок 1.5. Взаимодействия лефлуномида с молекулами воды по данным компьютерного моделирования [18].

Лефлуномид диссоциирует по одной ступени (рисунок 1.6). Константа диссоциации LEF (рКа = 11) была определена с применением УФ-спектроскопии [14]. При 10 < рН < 12 молекула LEF заряжена отрицательно, а при повышении щелочности среды LEF начинает разрушаться ввиду раскрытия изоксазольного кольца [14]. В работе [28] было определено рКа лефлуномида в бинарных смесях вода-ацетон (50%, 55% и 60%). Значение рКа для чистой воды было получено экстраполяцией и составило 9.3, что близко к теоретическому значению 10.4, полученному в программном обеспечении MarvinSketch [29].

Р Р

N—0 N—0

Рисунок 1.6. Схема диссоциации лефлуномида.

Терифлуномид представляет собой негигроскопичный порошок от белого до молочного цвета, без запаха. Это соединение II класса биофармацевтической классификационной

14

системы классификации (БКС), которое практически не растворяется в воде, умеренно растворимо в ацетоне и слабо растворимо в этаноле, ацетонитриле и метиленхлориде [19,30]. Растворимость в воде составляет 0.002 М и повышается с ростом рН [31]. Возрастание растворимости в щелочной среде обусловлено ионизацией TEF. Терифлуномид имеет две функциональные группы, способные к диссоциации (рКа1 = 5.2 [32] или рКа1 = 5.48 [35], рКа2 = 10.4 [26]). Кислотно-основные равновесия TEF показаны на рисунке 1.7.

Рисунок 1.7. Схема диссоциации терифлуномида.

Терифлуномид не проникает через гематоэнцефалический барьер благодаря тому, что практически полностью связывается с белками плазмы [7]. Биодоступность TEF составляет почти 100% [33]. При пероральном введении LEF быстро трансформируется в TEF, пиковые значения концентрации TEF в крови достигаются через 1-4 часа [8,36].

Терифлуномид обладает относительно низкой токсичностью в сравнении с другими препаратами этого класса (рисунок 1.8). Основные побочные эффекты терифлуномида проявляются в виде диареи и поражений печени [34,35].

Natalizumab • • Alemtuzumab

Dimethyl fumarate u

• • Fingolimod

Laquinimod

• • * • lnterferon-R Glatiramer 9 1

Teriflunomide Relative toxicity

Рисунок 1.8. Сравнение относительной эффективности и токсичности препаратов, применяемых при лечении рассеянного склероза [36].

Лефлуномид нашел широкое распространение в клинической практике при лечении ревматоидного и псориатического артритов как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами синергичного действия. Однако лефлуномид имеет относительно невысокую эффективность при лечении, ограниченную прежде всего, низкой растворимостью в водных средах. Таким образом, актуальной задачей для повышения эффективности данного препарата является создание биосовместимых систем доставки, позволяющих улучшить растворимость лефлуномида в биологических средах.

1.1.2. Метотрексат

Метотрексат ((2S)-2-[[4-[(2,4-диаминоптеридин-6-ил)метилметиламино]бензоил] амино]пентандионова кислота, МТХ, C20H22N8O5, CAS 59-05-2, рисунок 1.9) - базисный противоревматический препарат, иммунодепрессант, применяемый также в химиотерапии рака, производное фолиевой кислоты (витамина В9) [37]. Впервые синтезирован индо-аме-риканским биохимиком Й. Суббарао, работавшим с производными фолиевой кислоты, в ходе скрининга агентов химиотерапии рака [38]. Эксперименты, проведенные под руководством Суббарао, показали, что токсичность противоракового агента аминоптерина может быть модифицирована путем манипулирования ее молекулой, через метилирование атома азота (рисунок 1.9).

Рисунок 1.9. Структурные формулы аминоптерина (а) и метотрексата (б).

Метотрексат представляет собой желтый (оранжево-желтый) кристаллический порошок, без запаха. Кристаллы относятся к тетрагональной сингонии, группе симметрии Р4А2, имеют размер ячейки а = 10.343 А и с = 45.521 А [39]. Кристаллы состоят из цвиттер-

16

ионов. МТХ склонен к димеризации за счет образования водородной связи между депрото-нированной карбоксильной группой одной молекулы и -NH группой другой молекулы (рисунок 1.10).

Рисунок 1.10. Схематичное изображение димера метотрексата по данным компьютерного моделирования [39].

Метотрексат плохо растворим в воде, спирте, хлороформе, эфире, слабо растворим в разбавленной соляной кислоте, растворим в разбавленных растворах щелочных гидрок-сидов и карбонатов [40]. МТХ относится к III классу по БКС [41]. Как было обнаружено, кислотность среды оказывает сильное влияние на растворимость MTX - в кислых средах вещество практически не растворимо, тогда как в щелочных средах наблюдается относительно высокая растворимость. Зависимость растворимости МТХ от рН среды показана на рисунке 1.11. Наблюдающийся резкий рост растворимости с ростом рН (в щелочных растворах) связан с ионизацией метотрексата.

60

о

50

40 1 30

10

0

о

2 3 4 5 6 7

8

9

pH

Рисунок 1.11. Влияние pH раствора на растворимость МТХ по данным [42-44].

Метотрексат имеет несколько функциональных групп, способных к ионизации (рисунок 1.9), поэтому диссоциация протекает по нескольким ступеням (рисунок 1.12). Константы диссоциации, определенные различными методами и при разных температурах, приведены в таблице 1.2. Следует отметить, что в экстремально кислой среде (рН<< 1) возможно присоединение водорода к мостиковому атому азота.

Рисунок 1.12. Кислотно-основные равновесия в водном растворе МТХ.

Таблица 1.2. Значения pKa метотрексата

pKal pKa2 pKa3 Условия, метод Источник

2.9 4.6 6.6 потенциометрическое титрование [45]

2.89 4.41 5.73 25 °С, спектрофотометрическое титрование [46]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Критский Илья Леонидович, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Breedveld F.C. Leflunomide: mode of action in the treatment of rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. 2000. Vol. 59, № 11. P. 841-849.

2. Kaltwasser J.P. Leflunomide in psoriatic arthritis //Autoimmun. Rev. 2007. Vol. 6, № 8. P. 511-514.

3. Fragoso Y.D., Brooks J.B.B. Leflunomide and teriflunomide: altering the metabolism of pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases //Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2015. Vol. 8, № 3. P. 315-320.

4. Hassikou H., El Haouri M., Tabache F., Baaj M., Safi S., Hadri L. Leflunomide-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with rheumatoid arthritis //J. Bone Spine. 2008. Vol. 75, № 5. P. 597-599.

5. Alhefdhi A., Burke J.F., Redlich A., Kunnimalaiyaan M., Chen H. Leflunomide suppresses growth in human medullary thyroid cancer cells //J. Surg. Res. 2013. Vol. 185, № 1. P. 212-216.

6. Zhang C., Chu M. Leflunomide: A promising drug with good antitumor potential //Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2018. Vol. 496, № 2. P. 726-730.

7. Popova E. V., Boyko A.N., Davydovskaya M. V., Zolotova S.N., Khachanova N. V., Sharanova S.N. Teriflunomide - a new tableted drug for therapy of remitting disseminated sclerosis (review) //Med. Counc. 2016. № 11. P. 57-61.

8. Singh A., Singh P. Teriflunomide: a novel oral disease-modifying agent under investigation for the treatment of multiple sclerosis //J. Drug Deliv. Ther. 2016. Vol. 6, № 5. P. 97-102.

9. Rozman B. Clinical experience with leflunomide in rheumatoid arthritis. Leflunomide Investigators' Group. //J. Rheumatol. Suppl. 1998. Vol. 53. P. 27-32.

10. Rozman B. Clinical Pharmacokinetics of Leflunomide //Clin. Pharmacokinet. 2002. Vol. 41, № 6. P. 421-430.

11. Wegner N., Lundberg K., Kinloch A., Fisher B., Malmstrom V., Feldmann M., Venables P.J. Autoimmunity to specific citrullinated proteins gives the first clues to the etiology of rheumatoid arthritis //Immunol. Rev. 2010. Vol. 233, № 1. P. 34-54.

12. Saini B., Bansal G. Isolation and characterization of a degradation product in leflunomide and a validated selective stability-indicating HPLC-UV method for their quantification //J. Pharm. Anal. 2015. Vol. 5, № 3. P. 207-212.

13. Sharma P., Gangopadhyay D., Singh P., Mishra P.C., Decker! V., Popp J., Singh R.K. In vitro monitoring of ring opening of leflunomide: A surface enhanced Raman scattering and DFT based approach //Chem. Phys. Lett. 2014. Vol. 613. P. 127-132.

14. Buoro R.M., Enache T.A., Serrano S.H.P., Oliveira-Brett A.M. Imunossupressor lefluno-mide anodic behaviour at a boron-doped diamond electrode //J. Electroanal. Chem. 2014. Vol. 729. P. 61-67.

15. Sharma P., Gangopadhyay D., Mishra P.C., Mishra H., Singh R.K. Detection of in Vitro Metabolite Formation of Leflunomide: A Fluorescence Dynamics and Electronic Structure Study //J. Med. Chem. 2016. Vol. 59, № 7. P. 3418-3426.

16. Kalgutkar A.S., Nguyen H.T., Vaz A.D.N., Doan A., Dalvie D.K., McLeod D.G., Murray J.C. In vitro metabolism studies on the isoxazole ring scission in the anti-inflammatory agent leflunomide to its active a-cyanoenol metabolite a771726: mechanistic similarities with the cytochrome p450-catalyzed dehydration of aldoximes //Drug Metab. Dispos. 2003. Vol. 31, № 10. P. 1240-1250.

17. Sultana N., Arayne M.S., Khan M.M., Afzal M. Synthesis Characterization and Antiinflammatory Activity of Metal Complexes of 5-MethylN-[4-(Trifluoromethyl) Phenyl] Isoxa-zole-4-Carboxamide on Carrageenan Induced Arthritic Rats //JSM Chem. 2013. Vol. 2, № 1. P. 1006-1012.

18. Kujawski J., Bernard M.K., Jodlowska E., Czaja K., Drabinska B. On the interactions of leflunomide and teriflunomide within receptor cavity — NMR studies and energy calculations //J. Mol. Model. 2015. Vol. 21, № 5. P. 105-114.

19. European medicines agency. Aubagio. London: , 2013. //

20. Brittain H.G. Polymorphism and Solvatomorphism 2006 //J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 97, № 9. P. 3611-3636.

21. Sharma P., Gangopadhyay D., Umrao S., Kumar S., Ghosh A.K., Mishra P.C., Singh R.K. A novel Raman spectroscopic approach to identify polymorphism in leflunomide: a combined experimental and theoretical study //J. Raman Spectrosc. 2016. Vol. 47, № 4. P. 468-475.

22. El-Ries M.A., Abo-Attia F.M., EL-Bayoumi A., Eman G.S. Thermal Characterization of Leflunomide //Insight Pharm. Sci. 2011. Vol. 1, № 2. P. 18-23.

23. Volkova T. V., Perlovich G.L., Terekhova I. V. Enhancement of dissolution behavior of antiarthritic drug leflunomide using solid dispersion methods //Thermochim. Acta. 2017. Vol. 656. P. 123-128.

24. Vega D., Petragalli A., Fernández D., Ellena J.A. Polymorphism on Leflunomide: Stability and Crystal Structures //J. Pharm. Sci. 2006. Vol. 95, № 5. P. 1075-1083.

25. Mehta B., Prajapat P., Gohil Y. Development and validation of stability indicating RP-HPLC method for estimation of teriflunomide in active pharmaceutical ingredient //Pharm. Innov. 2017. Vol. 6, № 9. P. 440-449.

26. DrugBank.ca [Электронный ресурс]. . 2020URL: https: //www.drugbank.ca/.

27. Pund S., Pawar S., Gangurde S., Divate D. Transcutaneous delivery of leflunomide nanoemulgel: Mechanistic investigation into physicomechanical characteristics, in vitro anti-pso-riatic and anti-melanoma activity //Int. J. Pharm. 2015. Vol. 487, № 1-2. P. 148-156.

28. Yilmaz H.H., Demiralay E.£., £ubuk Demiralay E., Demiralay E.£. Investigation of Chromatographic Behavior of Leflunomide and its Identification in Pharmaceutical Dosage form by Reversed Phase Liquid Chromatography //J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol. 2015. Vol. 38, № 1. P. 97-103.

29. ChemAxon [Электронный ресурс]. . 2020URL: https: //chemaxon.com/.

30. Bae J., Park J.W. Topical delivery of leflunomide for rheumatoid arthritis treatment: evaluation of local tissue deposition of teriflunomide and its anti-inflammatory effects in an arthritis rat model //Drug Dev. Ind. Pharm. 2016. Vol. 42, № 2. P. 254-262.

31. Gunnam A., Nangia A.K. High-Solubility Salts of the Multiple Sclerosis Drug Terifluno-mide //Cryst. Growth Des. 2019. Vol. 19, № 9. P. 5407-5417.

32. Zhang Y., Cun D., Kong X., Fang L. Design and evaluation of a novel transdermal patch containing diclofenac and teriflunomide for rheumatoid arthritis therapy //Asian J. Pharm. Sci. 2014. Vol. 9, № 5. P. 251-259.

33. Alifirova V.M., Bakhtiyarova K.Z., Belova A.N., Bisaga G.N., Boiko A.N., Boiko O. V., Vlasov Y. V., Volkova L.I., Goncharova Z.A., Davydovskaya M. V., Zakharova M.N., Kotov S. V., Lashch N.Y., Malkova N.A., Petrov A.M., Popova E. V., Sivertseva S.A., Sokolova I.A., Spirin N.N., Stolyarov I.D., Streknev A.G., Totolyan N.A., Khachanova N. V., Sherman M.I., Shmidt T.E., Khabirov F.A., Yampol'skaya-gosteva I.A. Clinical recommendations on the use of teriflunomide //Zhurnal Nevrol. i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. 2016. Vol. 116, № 10. Vyp. 2. P. 98-109.

34. Warnke C., Meyer zu Hörste G., Hartung H.-P., Stüve O., Kieseier B.C. Review of teriflunomide and its potential in the treatment of multiple sclerosis. //Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2009. Vol. 5. P. 333-340.

35. O'Connor P., Wolinsky J.S., Confavreux C., Comi G., Kappos L., Olsson T.P., Ben-zerdjeb H., Truffinet P., Wang L., Miller A., Freedman M.S. Randomized Trial of Oral Teriflunomide for Relapsing Multiple Sclerosis //N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, № 14. P. 1293-1303.

36. Wiese M.D., Rowland A., Polasek T.M., Sorich M.J., O'Doherty C. Pharmacokinetic evaluation of teriflunomide for the treatment of multiple sclerosis //Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2013. Vol. 9, № 8. P. 1025-1035.

37. Choi G., Kim T.-H., Oh J.-M., Choy J.-H. Emerging nanomaterials with advanced drug delivery functions; focused on methotrexate delivery //Coord. Chem. Rev. 2018. Vol. 359. P. 3251.

38. Gupta S.P.K., Bansal S., Ramesh V. Remembering Yellapragada SubbaRow //Int. J. Dermatol. 2013. Vol. 52, № 7. P. 882-886.

39. Ayyappan S., Sundaraganesan N., Aroulmoji V., Murano E., Sebastian S. Molecular structure, vibrational spectra and DFT molecular orbital calculations (TD-DFT and NMR) of the antiproliferative drug Methotrexate //Spectrochim. Acta Part A Mol. Biomol. Spectrosc. 2010. Vol. 77, № 1. P. 264-275.

40. Lewis R.A. Hawley's condensed chemical dictionaryJohn Wiley & Sons, 2016. 543 p.

41. Kumari S.D.C., Tharani C.B., Narayanan N., Kumar C.S. Formulation and characterization of Methotrexate loaded sodium alginate chitosan Nanoparticles //Indian J. Res. Pharm. Bio-technol. Citeseer, 2013. Vol. 1, № 6. P. 915-926.

42. Yousefi G., Foroutan S.M., Zarghi A., Shafaati A. Synthesis and Characterization of Methotrexate Polyethylene Glycol Esters as a Drug Delivery System //Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2010. Vol. 58, № 2. P. 147-153.

43. Chadha R., Arora P., Kaur R., Saini A., Singla M.L., Jain D.S. Characterization of solv-atomorphs of methotrexate using thermoanalytical and other techniques //Acta Pharm. 2009. Vol. 59, № 3. P. 245-257.

44. Ouyang L., Ma L., Jiang B., Li Y., He D., Guo L. Synthesis of novel dendrimers having aspartate grafts and their ability to enhance the aqueous solubility of model drugs //Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45, № 6. P. 2705-2711.

45. Mioduszewska K., Dolzonek J., Wyrzykowski D., Kubik L., Wiczling P., Sikorska C., Tonski M., Kaczynski Z., Stepnowski P., Bialk-Bielinska A. Overview of experimental and computational methods for the determination of the pKa values of 5-fluorouracil, cyclophosphamide, ifosfamide, imatinib and methotrexate //TrAC Trends Anal. Chem. 2017. Vol. 97. P. 283-296.

46. Meloun M., Ferencikova Z., Vrana A. The thermodynamic dissociation constants of methotrexate by the nonlinear regression and factor analysis of multiwavelength spectrophotometry pH-titration data //Open Chem. 2010. Vol. 8, № 3. P. 2707-2713.

47. Shalaeva M., Kenseth J., Lombardo F., Bastin A. Measurement of Dissociation Constants (pKa Values) of Organic Compounds by Multiplexed Capillary Electrophoresis Using Aqueous and Cosolvent Buffers //J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 97, № 7. P. 2581-2606.

48. Szakacs Z., Noszal B. Determination of dissociation constants of folic acid, methotrex-ate, and other photolabile pteridines by pressure-assisted capillary electrophoresis //Electrophore-sis. 2006. Vol. 27, № 17. P. 3399-3409.

49. Poe M. Acidic Dissociation Constants of Folic Acid, Dihydrofolic Acid, and Methotrexate //J. Biol. Chem. 1977. Vol. 252, № 11. P. 3124-3131.

50. Fort J., Mitra A. Solubility and stability characteristics of a series of methotrexate dialkyl esters //Int. J. Pharm. 1990. Vol. 59, № 3. P. 271-279.

51. Fulia§ A., Popoiu C., Vlase G., Vlase T., One^iu D., Savoiu G., Simu G., Patru^escu C., Ilia G., Lede^i I. Thermoanalytical and spectroscopic study on methotrexate-active substance and tablet //Dig. J. Nanomater. Bios. 2014. Vol. 9. P. 93-98.

52. Niemela E., Desai D., Niemi R., Doroszko M., Ozliseli E., Kemppainen K., Rahman N.A., Sahlgren C., Tornquist K., Eriksson J.E., Rosenholm J.M. Nanoparticles carrying fin-golimod and methotrexate enables targeted induction of apoptosis and immobilization of invasive thyroid cancer //Eur. J. Pharm. Biopharm. 2020. Vol. 148. P. 1-9.

53. Friedman B., Cronstein B. Methotrexate mechanism in treatment of rheumatoid arthritis //Jt. Bone Spine. Elsevier, 2019. Vol. 86, № 3. P. 301-307.

54. Chan E.S.L., Cronstein B.N. Methotrexate—how does it really work? //Nat. Rev. Rheumatol. 2010. Vol. 6, № 3. P. 175-178.

55. Khan Z.A., Tripathi R., Mishra B. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects //Expert Opin. Drug Deliv. 2012. Vol. 9, № 2. P. 151-169.

56. Bazan F., Dobi E., Royer B., Curtit E., Mansi L., Menneveau N., Paillard M.J., Meynard G., Villanueva C., Pivot X., Chaigneau L. Systemic high-dose intravenous methotrexate in patients with central nervous system metastatic breast cancer //BMC Cancer. 2019. Vol. 19, № 1. P. 10291038.

57. Shao Y., Tan B., Shi J., Zhou Q. Methotrexate induces astrocyte apoptosis by disrupting folate metabolism in the mouse juvenile central nervous system //Toxicol. Lett. 2019. Vol. 301. P. 146-156.

58. Graf N., Winkler K., Betlemovic M., Fuchs N., Bode U. Methotrexate pharmacokinetics and prognosis in osteosarcoma. //J. Clin. Oncol. 1994. Vol. 12, № 7. P. 1443-1451.

59. Gaies E., Jebabli N., Trabelsi S., Salouage I., Charfi R., Lakhal M., Klouz A. Methotrexate side effects: review article //J. Drug Metab. Toxicol. 2012. Vol. 3, № 4. P. 1-5.

60. Horcajada P., Gref R., Baati T., Allan P.K., Maurin G., Couvreur P., Ferey G., Morris R.E., Serre C. Metal-Organic Frameworks in Biomedicine //Chem. Rev. Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский ..., 2012. Vol. 112, № 2. P. 12321268.

61. Гулякин И.Д., Николаева Л.Л., Оборотова Н.А., Дмитриева М.В., Ланцова А.В., Санарова Е.В., Орлова О.Л., Полозкова А.П., Лаврухин Н.И., Бунятян Н.Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ //Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 2. P. 52-59.

62. Cheow W.S., Kiew T.Y., Yang Y., Hadinoto K. Amorphization Strategy Affects the Stability and Supersaturation Profile of Amorphous Drug Nanoparticles //Mol. Pharm. 2014. Vol. 11, № 5. P. 1611-1620.

63. Nagaich U., Deepak P., Sharma A., Gulati N., Chaudhary A. Leflunomide loaded SR matrix tablet: An approach to arthritis treatment //Cellulose. 2013. Vol. 130, № 110. P. 90.

64. Santos A.M. dos, Meneguin A.B., Fonseca-Santos B., Chaves de Souza M.P., Barboza Ferreira L.M., Sabio R.M., Chorilli M., Daflon Gremiao M.P. The role of stabilizers and mechanical processes on physico-chemical and anti-inflammatory properties of methotrexate nanosuspen-sions //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2020. Vol. 57. P. 101638-101649.

65. Narayani R., Panduranga Rao K. Biodegradable microspheres using two different gelatin drug conjugates for the controlled delivery of methotrexate //Int. J. Pharm. 1996. Vol. 128, № 12. P. 261-268.

66. Devineni D., Blanton C.D., Gallo J.M. Preparation and in vitro Evaluation of Magnetic Microsphere-Methotrexate Conjugate Drug Delivery Systems //Bioconjug. Chem. 1995. Vol. 6, № 2. P. 203-210.

67. Narayani R., Panduranga Rao K. Solid tumor chemotherapy using injectable gelatin microspheres containing free methotrexate and conjugated methotrexate //Int. J. Pharm. 1996. Vol. 142, № 1. P. 25-32.

68. Kim C.-K., Hwang S.-J., Lee M.G. The organ targetability of small and large albumin microspheres containing free and HSA conjugated methotrexate //Int. J. Pharm. 1993. Vol. 89, № 2. P. 91-102.

69. Pal R., Chakraborty M., Debnath R., Gupta B.K. In vitro-in vivo correlation (IVIVC) study of leflunomide loaded microspheres //Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2009. Vol. 1, № 1. P. 165170.

70. El-Setouhy D.A., Abdelmalak N.S., Anis S.E., Louis D. Leflunomide biodegradable mi-crospheres intended for intra-articular administration: Development, anti-inflammatory activity and histopathological studies //Int. J. Pharm. 2015. Vol. 495, № 2. P. 664-670.

71. Byrne J.D., Betancourt T., Brannon-Peppas L. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics //Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. Vol. 60, № 15. P. 1615-1626.

72. Jahangiri S., Akbarzadeh A. Preparation and in vitro evaluation of Methotrexate-loaded magnetic nanoparticles modified with biocompatible copolymers //Artif. Cells, Nanomedicine, Bi-otechnol. 2016. Vol. 44, № 7. P. 1733-1740.

73. Gao K., Jiang X. Influence of particle size on transport of methotrexate across blood brain barrier by polysorbate 80-coated polybutylcyanoacrylate nanoparticles //Int. J. Pharm. 2006. Vol. 310, № 1-2. P. 213-219.

74. Pandey S., Kumar V., Leekha A., Rai N., Ahmad F.J., Verma A.K., Talegaonkar S. Co-Delivery of Teriflunomide and Methotrexate from Hydroxyapatite Nanoparticles for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: In Vitro Characterization, Pharmacodynamic and Biochemical Investigations //Pharm. Res. 2018. Vol. 35, № 11. P. 201-210.

75. Mishra P.R., Jain N.K. Biotinylated methotrexate loaded erythrocytes for enhanced liver uptake. 'A study on the rat' //Int. J. Pharm. 2002. Vol. 231, № 2. P. 145-153.

76. Fitzpatrick J.J., Garnett M.C. Studies on the mechanism of action of an MTX-HSA-MoAb conjugate. //Anticancer. Drug Des. 1995. Vol. 10, № 1. P. 11-24.

77. Lu W., Wan J., She Z., Jiang X. Brain delivery property and accelerated blood clearance of cationic albumin conjugated pegylated nanoparticle //J. Control. Release. 2007. Vol. 118, № 1. P. 38-53.

78. Faghfoori M.H., Nosrati H., Rezaeejam H., Charmi J., Kaboli S., Johari B., Danafar H. Anticancer effect of X-Ray triggered methotrexate conjugated albumin coated bismuth sulfide nanoparticles on SW480 colon cancer cell line //Int. J. Pharm. 2020. Vol. 582. P. 119320-119329.

79. Volkova T., Kumeev R., Kochkina N., Terekhova I. Impact of Pluronics of different structure on pharmacologically relevant properties of sulfasalazine and methotrexate //J. Mol. Liq. 2019. Vol. 289. P. 111076-111087.

80. Agafonov M., Volkova T., Kumeev R., Chibunova E., Terekhova I. Impact of pluronic F127 on aqueous solubility and membrane permeability of antirheumatic compounds of different structure and polarity //J. Mol. Liq. 2019. Vol. 274. P. 770-777.

81. Agafonov M., Volkova T., Kumeev R., Delyagina E., Terekhova I. Experimental study on interactions occurring between Pluronics and leflunomide in solution //J. Mol. Liq. 2020. Vol. 302. P. 112289.

82. Singh A., Thotakura N., Kumar R., Singh B., Sharma G., Katare O.P., Raza K. PLGA-soya lecithin based micelles for enhanced delivery of methotrexate: Cellular uptake, cytotoxic and pharmacokinetic evidences //Int. J. Biol. Macromol. 2017. Vol. 95. P. 750-756.

83. Zhu L., Huo Z., Wang L., Tong X., Xiao Y., Ni K. Targeted delivery of methotrexate to skeletal muscular tissue by thermosensitive magnetoliposomes //Int. J. Pharm. 2009. Vol. 370, № 1-2. P. 136-143.

84. Trotta M., Peira E., Carlotti M.E., Gallarate M. Deformable liposomes for dermal administration of methotrexate //Int. J. Pharm. 2004. Vol. 270, № 1-2. P. 119-125.

85. Rahman M., Beg S., Anwar F., Kumar V., Ubale R., Addo R.T., Ali R., Akhter S. Lipo-some-Based Nanomedicine Therapeutics for Rheumatoid Arthritis //Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2017. Vol. 34, № 4. P. 283-316.

86. Mahtab A., Rizwanullah M., Pandey S., Leekha A., Rabbani S.A., Verma A.K., Aqil M., Talegaonkar S. Quality by design driven development and optimization of teriflunomide loaded nanoliposomes for treatment of rheumatoid arthritis: An in vitro and in vivo assessments //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2019. Vol. 51. P. 383-396.

87. Azmin M.N., Florence A.T., Handjani-Vila R.M., Stuart J.F.B., Vanlerberghe G., Whit-taker J.S. The effect of non-ionic surfactant vesicle (niosome) entrapment on the absorption and distribution of methotrexate in mice //J. Pharm. Pharmacol. 1985. Vol. 37, № 4. P. 237-242.

88. Cadden J., Klooster W.T., Coles S.J., Aitipamula S. Cocrystals of Leflunomide: Design, Structural, and Physicochemical Evaluation //Cryst. Growth Des. 2019. Vol. 19, № 7. P. 39233933.

89. Jansook P., Ogawa N., Loftsson T. Cyclodextrins: structure, physicochemical properties and pharmaceutical applications //Int. J. Pharm. 2018. Vol. 535, № 1-2. P. 272-284.

90. Bankar P.V., Mahatma O.P. Improved Dissolution Rate of Leflunomide using Hydrox-ypropyl-[beta]-Cyclodextrin Inclusion Complexation by Freeze-Drying Method //Int. J. Drug Deliv. 2012. Vol. 4, № 4. P. 498.

91. Aithal K.S., Udupa N. Physicochemical and Biological Studies of Inclusion Complex of Methotrexate with B-Cyclodextrin. (3)1997. //Pharm. Sci. 1997. Vol. 3. 573-577 p.

92. Aykac A., Martos-Maldonado M.C., Casas-Solvas J.M., Garcia-Fuentes L., Vargas-Ber-enguel A. Binding ability properties of P-cyclodextrin dimers linked through their secondary faces towards cancer chemotherapeutic agent methotrexate //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2012. Vol. 22. P. 270-272.

93. Barbosa J., Zoppi A., Quevedo M., de Melo P., de Medeiros A., Streck L., de Oliveira A., Fernandes-Pedrosa M., Longhi M., da Silva-Júnior A. Triethanolamine Stabilization of Meth-otrexate-P-Cyclodextrin Interactions in Ternary Complexes //Int. J. Mol. Sci. 2014. Vol. 15, № 9. P. 17077-17099.

94. Oommen E., Tiwari S.B., Udupa N., Kamath R., Devi P.U. Niosome entrapped P-cyclodextrin methotrexate complex as a drug delivery system //Indian J. Pharmacol. 1999. Vol. 31, № 4. P. 279-284.

95. Yao X., Mu J., Zeng L., Lin J., Nie Z., Jiang X., Huang P. Stimuli-responsive cyclodex-trin-based nanoplatforms for cancer treatment and theranostics //Mater. Horiz. 2019. Vol. 6, № 5. P. 846-870.

96. Ahmadi D., Zarei M., Rahimi M., Khazaie M., Asemi Z., Mir S.M., Sadeghpour A., Karimian A., Alemi F., Rahmati-Yamchi M., Salehi R., Jadidi-Niaragh F., Yousefi M., Khelgati N., Majidinia M., Safa A., Yousefi B. Preparation and in-vitro evaluation of pH-responsive

cationic cyclodextrin coated magnetic nanoparticles for delivery of methotrexate to the Saos-2 bone cancer cells //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2020. Vol. 57. P. 101584-1015855.

97. Zhang L., Su T., He B., Gu Z. Self-assembly Polyrotaxanes Nanoparticles as Carriers for Anticancer Drug Methotrexate Delivery //Nano-Micro Lett. 2014. Vol. 6, № 2. P. 108-115

98. Toomari Y., Namazi H. Synthesis of supramolecular biodendrimeric P-CD-(spacer-P-CD) 21 via click reaction and evaluation of its application as anticancer drug delivery agent //Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater. 2016. Vol. 65, № 10. P. 487-496.

99. Bourkaib N., Zhou J., Yao J., Fang Z., Mezghrani O. Combination of P-cyclodextrin inclusion complex and self-microemulsifying drug delivery system for photostability and enhanced oral bioavailability of methotrexate: novel technique //Drug Dev. Ind. Pharm. 2013. Vol. 39, № 6. P. 918-927.

100. Simagina A.A., Polynski M. V, Vinogradov A. V, Pidko E.A. Towards rational design of metal-organic framework-based drug delivery systems //Russ. Chem. Rev. 2018. Vol. 87, № 9. P. 831-858.

101. Lin W., Hu Q., Jiang K., Cui Y., Yang Y., Qian G. A porous Zn-based metal-organic framework for pH and temperature dual-responsive controlled drug release //Micropor. Mesopor. Mat. 2017. Vol. 249. P. 55-60.

102. Lin W., Hu Q., Jiang K., Yang Y., Yang Y., Cui Y., Qian G. A porphyrin-based metal-organic framework as a pH-responsive drug carrier //J. Solid State Chem. 2016. Vol. 237. P. 307312.

103. Nezhad-Mokhtari P., Arsalani N., Javanbakht S., Shaabani A. Development of gelatin microsphere encapsulated Cu-based metal-organic framework nanohybrid for the methotrexate delivery //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2019. Vol. 50. P. 174-180.

104. Abuçafy M.P., Caetano B.L., Chiari-Andréo B.G., Fonseca-Santos B., do Santos A.M., Chorilli M., Chiavacci L.A. Supramolecular cyclodextrin-based metal-organic frameworks as efficient carrier for anti-inflammatory drugs //Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018. Vol. 127, № February. P. 112-119.

105. Li X., Guo T., Lachmanski L., Manoli F., Menendez-Miranda M., Manet I., Guo Z., Wu L., Zhang J., Gref R. Cyclodextrin-based metal-organic frameworks particles as efficient carriers for lansoprazole: Study of morphology and chemical composition of individual particles //Int. J. Pharm. 2017. Vol. 531, № 2. P. 424-432.

106. Hartlieb K.J., Ferris D.P., Holcroft J.M., Kandela I., Stern C.L., Nassar M.S., Botros Y.Y., Stoddart J.F. Encapsulation of Ibuprofen in CD-MOF and Related Bioavailability Studies //Mol. Pharm. 2017. Vol. 14, № 5. P. 1831-1839.

107. Smaldone R.A., Forgan R.S., Furukawa H., Gassensmith J.J., Slawin A.M.Z.Z., Yaghi O.M., Stoddart J.F. Metal-Organic Frameworks from Edible Natural Products //Angew. Chemie Int. Ed. 2010. Vol. 49, № 46. P. 8630-8634.

108. Кустов Л.М. Металлоорганические каркасы-новые материалы для хранения водорода //Российский химический журнал. 2006. Вып. 50, № 6. С. 56-73.

109. Roy I., Limketkai B., Botros Y.Y., Stoddart J.F. Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks: From the Research Laboratory to the Marketplace //Acc. Chem. Res. 2020. P. 105-114

110. Xue Q., Ye C., Zhang M., Hu X., Cai T. Glutathione responsive cubic gel particles cyclodextrin metal-organic frameworks for intracellular drug delivery //J. Colloid Interf. Sci. 2019. Vol. 551. P. 39-46.

111. Han L., Guo T., Guo Z., Wang C., Zhang W., Shakya S., Ding H., Li H., Xu X., Ren Y., Zhang J. Molecular Mechanism of Loading Sulfur Hexafluoride in y-Cyclodextrin Metal-Organic Framework //J. Phys. Chem. B. 2018. Vol. 122, № 20. P. 5225-5233.

112. Patyk-Kazmierczak E., Warren M.R., Allan D.R., Katrusiak A. Pressure inverse solubility and polymorphism of an edible y-cyclodextrin-based metal-organic framework //Phys. Chem. Chem. Phys. 2017. Vol. 19, № 13. P. 9086-9091.

113. Liu B., Li H., Xu X., Li X., Lv N., Singh V., Stoddart J.F., York P., Xu X., Gref R., Zhang J. Optimized synthesis and crystalline stability of y-cyclodextrin metal-organic frameworks for drug adsorption //Int. J. Pharm. 2016. Vol. 514, № 1. P. 212-219.

114. Xu J. et al. A " Ship-in-a-Bottle " strategy to create folic acid nanoclusters inside the nanocages of y-cyclodextrin metal-organic frameworks // 2018. Int. J. Pharm. Vol. 556. P. 89-96.

115. He Y., Zhang W., Guo T., Zhang G., Qin W., Zhang L., Wang C., Zhu W., Yang M., Hu X., Singh V., Wu L., Gref R., Zhang J. Drug nanoclusters formed in confined nano-cages of CD-MOF: dramatic enhancement of solubility and bioavailability of azilsartan //Acta Pharm. Sin. B. 2019. Vol. 9, № 1. P. 97-106.

116. Lv N., Guo T., Liu B., Wang C., Singh V., Xu X., Li X., Chen D., Gref R., Zhang J. Improvement in Thermal Stability of Sucralose by y-Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks //Pharm. Res. 2017. Vol. 34, № 2. P. 269-278.

117. Li H., Lv N., Li X., Liu B., Feng J., Ren X., Guo T., Chen D., Fraser Stoddart J., Gref R., Zhang J. Composite CD-MOF nanocrystals-containing microspheres for sustained drug delivery //Nanoscale. 2017. Vol. 9, № 22. P. 7454-7463.

118. Liu B., He Y., Han L., Singh V., Xu X.X., Guo T., Meng F., Xu X.X., York P., Liu Z., Zhang J. Microwave-Assisted Rapid Synthesis of y-Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks for Size Control and Efficient Drug Loading //Cryst. Growth Des. 2017. Vol. 17, № 4. P. 1654-1660.

119. He Y., Hou X., Guo J., He Z., Guo T., Liu Y., Zhang Y., Zhang J., Feng N. Activation of a gamma-cyclodextrin-based metal-organic framework using supercritical carbon dioxide for high-efficient delivery of honokiol //Carbohydr. Polym. 2020. Vol. 235. P. 115935-115946.

120. Forgan R.S., Smaldone R.A., Gassensmith J.J., Furukawa H., Cordes D.B., Li Q., Wil-mer C.E., Botros Y.Y., Snurr R.Q., Slawin A.M.Z., Stoddart J.F. Nanoporous Carbohydrate Metal-Organic Frameworks //J. Am. Chem. Soc. 2012. Vol. 134, № 1. P. 406-417.

121. Koshevoy E.I., Samsonenko D.G., Berezin A.S., Fedin V.P. Metal-Organic Coordination Polymers Formed from y-Cyclodextrin and Divalent Metal Ions //Eur. J. Inorg. Chem. 2019. Vol. 2019, № 39-40. P. 4321-4327.

122. Sha J., Yang X., Sun L., Zhang X., Li S., Li J., Sheng N. Unprecedented a-cyclodextrin metal-organic frameworks with chirality: Structure and drug adsorptions //Polyhedron. 2017. Vol. 127. P. 396-402.

123. Sha J.-Q., Zhong X.-H., Wu L.-H., Liu G.-D., Sheng N. Nontoxic and renewable metal-organic framework based on a-cyclodextrin with efficient drug delivery //RSC Adv. 2016. Vol. 6, № 86. P.82977-82983.

124. Sha J.Q., Wu L.H., Li S.X., Yang X.N., Zhang Y., Zhang Q.N., Zhu P.P. Synthesis and structure of new carbohydrate metal-organic frameworks and inclusion complexes //J. Mol. Struct. 2015. Vol. 1101. P. 14-20.

125. Lu H., Yang X., Li S., Zhang Y., Sha J., Li C., Sun J. Study on a new cyclodextrin based metal-organic framework with chiral helices //Inorg. Chem. Commun. 2015. Vol. 61. P. 48-52.

126. Cutrone G., Li X., Casas-Solvas J.M., Menendez-Miranda M., Qiu J., Benkovics G., Constantin D., Malanga M., Moreira-Alvarez B., Costa-Fernandez J.M., García-Fuentes L., Gref R., Vargas-Berenguel A. Design of engineered cyclodextrin derivatives for spontaneous coating of highly porous metal-organic framework nanoparticles in aqueous media //Nanomaterials. 2019. Vol. 9, № 8. P. 1-26.

127. Zhou Y., Luo S., Niu B., Wu B., Fu J., Zhao Y., Singh V., Lu C., Quan G., Pan X., Zhang J., Wu C. Ultramild One-Step Encapsulating Method as a Modular Strategy for Protecting Humidity-Susceptible Metal-Organic Frameworks Achieving Tunable Drug Release Profiles //ACS Biomater. Sci. Eng. 2019. Vol. 5, № 10. P. 5180-5188.

128. Michida W. et al. Discrete Polymerization of 3, 4-Ethylenedioxythiophene in Cyclodex-trin-Based Metal-Organic Framework //Cryst. Res. Technol. 2018. Vol. 1700142. P. 3-6.

129. Singh V. et al. Template-directed synthesis of a cubic cyclodextrin polymer with aligned channels and enhanced drug payload //RSC Adv. 2017. Vol. 7, № 34. P. 20789-20794.

130. Singh V., Guo T., Xu H., Wu L., Gu J., Wu C., Gref R., Zhang J. Moisture resistant and biofriendly CD-MOF nanoparticles obtained via cholesterol shielding //Chem. Commun. 2017. Vol. 53, № 66. P. 9246-9249.

131. Ke D., Feng J.-F., Wu D., Hou J.-B., Zhang X.-Q., Li B.-J., Zhang S. Facile stabilization of a cyclodextrin metal-organic framework under humid environment via hydrogen sulfide treatment //RSC Adv. 2019. Vol. 9, № 32. P. 18271-18276.

132. Li H., Hill M R., Huang R., Doblin C., Lim S., Hill A.J., Babarao R., Falcaro P. Facile stabilization of cyclodextrin metal-organic frameworks under aqueous conditions via the incorporation of C 60 in their matrices //Chem. Commun. 2016. Vol. 52, № 35. P. 5973-5976.

133. Rajkumar T., Kukkar D., Kim K.H., Sohn J.R., Deep A. Cyclodextrin-metal-organic framework (CD-MOF): From synthesis to applications //J. Ind. Eng. Chem. 2019. Vol. 72. P. 5066.

134. Wang L., Liang X.-Y., Chang Z.-Y., Ding L.-S., Zhang S., Li B.-J. Effective Formaldehyde Capture by Green Cyclodextrin-Based Metal-Organic Framework //ACS Appl. Mater. Inter. 2018. Vol. 10, № 1. P. 42-46.

135. Liu C., Wang P., Liu X., Yi X., Zhou Z., Liu D. Multifunctional ß-Cyclodextrin MOF-Derived Porous Carbon as Efficient Herbicides Adsorbent and Potassium Fertilizer //ACS Sustain. Chem. Eng. 2019. Vol. 7, № 17. P. 14479-14489.

136. Yan T.K., Nagai A., Michida W., Kusakabe K., Yusup S. binti. Crystal Growth of Cy-clodextrin-based Metal-organic Framework for Carbon Dioxide Capture and Separation //Procedia Eng. 2016. Vol. 148. P. 30-34.

137. Gassensmith J.J., Kim J.Y., Holcroft J.M., Farha O.K., Stoddart J.F., Hupp J.T., Jeong N.C. A Metal-Organic Framework-Based Material for Electrochemical Sensing of Carbon Dioxide //J. Am. Chem. Soc. 2014. Vol. 136, № 23. P. 8277-8282.

138. Han S., Wei Y., Valente C., Forgan R.S., Gassensmith J.J., Smaldone R.A., Nakanishi H., Coskun A., Stoddart J.F., Grzybowski B.A. Imprinting Chemical and Responsive Micropat-terns into Metal-Organic Frameworks //Angew. Chem. Int. Ed. 2011. Vol. 123, № 1. P. 290-293.

139. Holcroft J.M., Hartlieb K.J., Moghadam P.Z., Bell J.G., Barin G., Ferris D.P., Bloch E.D., Algaradah M.M., Nassar M.S., Botros Y.Y., Thomas K.M., Long J.R., Snurr R.Q., Stoddart J.F. Carbohydrate-Mediated Purification of Petrochemicals //J. Am. Chem. Soc. 2015. Vol. 137, № 17. P. 5706-5719.

140. Hartlieb K.J., Holcroft J.M., Moghadam P.Z., Vermeulen N.A., Algaradah M.M., Nassar M.S., Botros Y.Y., Snurr R.Q., Stoddart J.F. CD-MOF: A Versatile Separation Medium //J. Am. Chem. Soc. 2016. Vol. 138, № 7. P. 2292-2301.

141. Yang C.-X., Zheng Y.-Z., Yan X.-P. y-Cyclodextrin metal-organic framework for efficient separation of chiral aromatic alcohols //RSC Adv. 2017. Vol. 7, № 58. P. 36297-36301.

142. Li L., Wang J., Zhang Z., Yang Q., Yang Y., Su B., Bao Z., Ren Q. Inverse Adsorption Separation of CO2 /C2H2 Mixture in Cyclodextrin-Based Metal-Organic Frameworks //ACS Appl. Mater. Inter. 2019. Vol. 11, № 2. P. 2543-2550.

143. Nunez-Lopez A., Galbiati M., Padial N.M., Ganivet C.R., Tatay S., Pardo E., Armen-tano D., Marti-Gastaldo C. Direct Visualization of Pyrrole Reactivity upon Confinement within a Cyclodextrin Metal-Organic Framework //Angew. Chem. Int. Ed. 2019. Vol. 58, № 27. P. 91799183.

144. Shakya S., He Y., Ren X., Guo T., Maharjan A., Luo T., Wang T., Dhakhwa R., Regmi B., Li H., Gref R., Zhang J. Ultrafine Silver Nanoparticles Embedded in Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks with GRGDS Functionalization to Promote Antibacterial and Wound Healing Application //Small. 2019. Vol. 15, № 27. P. 1901065-1901077.

145. Moussa Z., Hmadeh M., Abiad M.G., Dib O.H., Patra D. Encapsulation of curcumin in cyclodextrin-metal organic frameworks: Dissociation of loaded CD-MOFs enhances stability of curcumin //Food Chem. 2016. Vol. 212. P. 485-494.

146. Zhang G., Meng F., Guo Z., Guo T., Peng H., Xiao J., Liu B., Singh V., Gui S., York P., Qian W., Wu L., Zhang J. Enhanced stability of vitamin A palmitate microencapsulated by y-cyclodextrin metal-organic frameworks //J. Microencapsul. 2018. Vol. 35, № 3. P. 249-258.

147. Ke F., Zhang M., Qin N., Zhao G., Chu J., Wan X. Synergistic antioxidant activity and anticancer effect of green tea catechin stabilized on nanoscale cyclodextrin-based metal-organic frameworks //J. Mater. Sci. 2019. Vol. 54, № 14. P. 10420-10429.

148. Bernini M.C., Fairen-Jimenez D., Pasinetti M., Ramirez-Pastor A.J., Snurr R.Q. Screening of bio-compatible metal-organic frameworks as potential drug carriers using Monte Carlo simulations //J. Mater. Chem. B. 2014. Vol. 2, № 7. P. 766-774.

149. Liu C., Guo T., Li W., Jiang Z., Chen M., Xu N., Fang Z., Wang C. The Study of Release Mechanisms for Drug in Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks //ACS Omega. 2019. Vol. 4, № 11. P. 14490-14496.

150. Hu X., Wang C., Wang L., Liu Z., Wu L., Zhang G., Yu L., Ren X., York P., Sun L., Zhang J., Li H. Nanoporous CD-MOF particles with uniform and inhalable size for pulmonary delivery of budesonide //Int. J. Pharm. 2019. Vol. 564. P. 153-161.

151. Yang A., Liu H., Li Z., Li L., Li W., Liu K. Green synthesis of P-cyclodextrin metal-organic frameworks and the adsorption of quercetin and emodin //Polyhedron. 2019. Vol. 159. P. 116-126.

152. Zhang W., Guo T., Wang C., He Y., Zhang X., Li G., Chen Y., Li J., Lin Y., Xu X., Wu L., Zhang S., Zhang J. MOF Capacitates Cyclodextrin to Mega-Load Mode for High-Efficient Delivery of Valsartan //Pharm. Res. 2019. Vol. 36, № 8. P. 117-128.

153. Chen Y., Yu B., Cui Y., Xu S., Gong J. Core-Shell Structured Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks with Hierarchical Dye Encapsulation for Tunable Light Emission //Chem. Mater. 2019. Vol. 31, № 4. P. 1289-1295.

154. Chen Y., Yu B., Xu S., Ma F., Gong J. Core-Shell-Structured Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks for Programmable Cargo Release //ACS Appl. Mater. Inter. 2019. Vol. 11, № 18. P.16280-16284.

155. Jantratid E., Dressman J. Biorelevant Dissolution Media Simulating the Proximal Human Gastrointestinal Tract: An Update //Dissolut. Technol. 2009. Vol. 16, № 3. P. 21-25.

156. Galia E., Nicolaides E., Hörter D., Löbenberg R., Reppas C., Dressman J.B. Evaluation of various dissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs //Pharm. Res. 1998. Vol. 15, № 5. P. 698-705.

157. Волкова Е.А., Шохин И.Е., Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Волкова Е.А., Шохин И.Е., Раменская Г.В. С.А.Ю. Биорелевантные среды растворения современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС //Биомедицина. 2011. Vol. 1, № 3. P.133-140.

158. Qiu C., Wang J., Qin Y., Fan H., Xu X., Jin Z. Green Synthesis of Cyclodextrin-Based Metal-Organic Frameworks through the Seed-Mediated Method for the Encapsulation of Hydrophobic Molecules //J. Agric. Food Chem. 2018. Vol. 66, № 16. P. 4244-4250.

159. Olson E.J., Bühlmann P. Getting More out of a Job Plot: Determination of Reactant to Product Stoichiometry in Cases of Displacement Reactions and n : n Complex Formation //J. Org. Chem. 2011. Vol. 76, № 20. P. 8406-8412.

160. Higuchi T., Connors K.. Phase solubility techniques //Adv. Anal. Chem. Instrum. 1965. Vol. 7. P. 117-212.

161. Loftsson T., Masson M., Brewster M.E. Self-Association of Cyclodextrins and Cyclodextrin Complexes //J. Pharm. Sci. 2004. Vol. 93, № 5. P. 1091-1099.

162. Schneider H.-J., Hacket F., Rüdiger V., Ikeda H. NMR Studies of Cyclodextrins and Cyclodextrin Complexes //Chem. Rev. 1998. Vol. 98, № 5. P. 1755-1786.

163. Wang J., Zhao W., Chen H., Qin A., Zhu P. Anti-tumor Study of Chondroitin Sulfate-Methotrexate Nanogels //Nanoscale Res. Lett. 2017. Vol. 12, № 1. P. 572-583.

164. Xi H., Cun D., Wang Z., Shang L., Song W., Mu L., Fang L. Effect of the stability of hydrogen-bonded ion pairs with organic amines on transdermal penetration of teriflunomide //Int. J. Pharm. 2012. Vol. 436, № 1-2. P. 857-861.

165. Fagerberg J.H., Tsinman O., Sun N., Tsinman K., Avdeef A., Bergstrom C.A.S. Dissolution Rate and Apparent Solubility of Poorly Soluble Drugs in Biorelevant Dissolution Media //Mol. Pharm. 2010. Vol. 7, № 5. P. 1419-1430.

166. Negi J.S., Singh S. Spectroscopic investigation on the inclusion complex formation between amisulpride and y-cyclodextrin //Carbohydr. Polym. 2013. Vol. 92, № 2. P. 1835-1843.

167. Furukawa Y., Ishiwata T., Sugikawa K., Kokado K., Sada K. Nano- and Microsized Cubic Gel Particles from Cyclodextrin Metal-Organic Frameworks //Angew. Chem. Int. Ed. 2012. Vol. 51, № 42. P. 10566-10569.

168. Ma M., Tan L., Dai Y., Zhou J. An investigation of flavor encapsulation comprising of regenerated cellulose as core and carboxymethyl cellulose as wall //Iran. Polym. J. 2013. Vol. 22, № 9. P. 689-695.

169. Nagai A., Tsutsumi S., Michida W., Sakuragi M., Mizuki K., Kusakabe K. Encapsulation of Isolated C60 Molecules in a Cyclodextrin-based Metal-Organic Framework //J. Chem. Eng. Jpn. 2018. Vol. 51, № 7. P. 615-619.

170. Specogna E., Li K.W., Djabourov M., Carn F., Bouchemal K. Dehydration, Dissolution, and Melting of Cyclodextrin Crystals //J. Phys. Chem. B. 2015. Vol. 119, № 4. P. 1433-1442.

171. Harata K. The Structure of the Cyclodextrin Complex. XX. Crystal Structure of Un-complexed Hydrated y-Cyclodextrin //Bull. Chem. Soc. Jpn1987. Vol. 60, № 8. P. 2763-2767.

172. Hadaruga N.G., Hadaruga D.I., Isengard H.-D. "Surface water" and "strong-bonded water" in cyclodextrins: a Karl Fischer titration approach //J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2013. Vol. 75, № 3-4. P. 297-302.

173. Kohata S., Jyodoi K., Ohyoshi A. Thermal decomposition of cyclodextrins (a-, P-, y-, and modified P-CyD) and of metal—(P-CyD) complexes in the solid phase //Thermochim. Acta. 1993. Vol. 217. P. 187-198.

174. ALOthman Z. A Review: Fundamental Aspects of Silicate Mesoporous Materials //Materials. 2012. Vol. 5, № 12. P. 2874-2902.

175. Cai H., Huang Y.-L., Li D. Biological metal-organic frameworks: Structures, host-guest chemistry and bio-applications //Coord. Chem. Rev. 2019. Vol. 378. P. 207-221.

176. Horcajada P., Gref R., Baati T., Allan P.K., Maurin G., Couvreur P., Ferey G., Morris R.E., Serre C. Metal-Organic Frameworks in Biomedicine //Chem. Rev. 2012. Vol. 112, № 2. P. 1232-1268.

177. Stock N., Biswas S. Synthesis of Metal-Organic Frameworks (MOFs): Routes to Various MOF Topologies, Morphologies, and Composites //Chem. Rev. 2012. Vol. 112, № 2. P. 933969.

178. Соснов А. В., Иванов Р. В., Балакин К. В., Шоболов Д. Л., Федотов Ю. А. К.Ю.М. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц //Качественная клиническая практика. 2008. Т. 2. С. 4-12.

179. Han Y., Liu W., Huang J., Qiu S., Zhong H., Liu D., Liu J. Cyclodextrin-Based Metal-Organic Frameworks (CD-MOFs) in Pharmaceutics and Biomedicine //Pharmaceutics. 2018. Vol. 10, № 4. P. 271-282.

180. Kritskiy I., Volkova T., Surov A., Terekhova I. y-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide //Carbohydr. Polym. 2019. Vol. 216. P. 224-230.

181. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс], 2020 URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=9248fe14-edbe-49f0-a911-31775f80d61a&t=

182. Siafaka P.I., Barmbalexis P., Bikiaris D.N. Novel electrospun nanofibrous matrices prepared from poly(lactic acid)/poly(butylene adipate) blends for controlled release formulations of an anti-rheumatoid agent //Eur. J. Pharm. Sci. 2016. Vol. 88. P. 12-25.

183. Munro I.., Newberne P.., Young V.., Bär A. Safety assessment of y-cyclodextrin //Regul. Toxicol. Pharmacol. 2004. Vol. 39. P. 3-13.

184. Brewster M.E., Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers //Adv. Drug Deliv. Rev. 2007. Vol. 59, № 7. P. 645-666.

185. Jansook P., Loftsson T. CDs as solubilizers: Effects of excipients and competing drugs //Int. J. Pharm. 2009. Vol. 379, № 1. P. 32-40.

186. Terekhova I. V., Kuranov D.Y., Volkova T. V., Chibunova E.S., Kumeev R.S. Effect of different extipients on aqueous solubility of leflunomide. Thermodynamic study //Thermochim. Acta. 2016. Vol. 642. P. 10-16.

187. Tandon Veneeta. Clinical Pharmacology/Biopharmaceutics Review. Product: ARAVA (leflunomide tablets) [Электронный ресурс], 2020, URL: http://www.accessdata.fda.gov/drug-satfda_docs/nda/98/20905_arava_biopharmr.pdf

188. Di L., Kerns E.H. Drug-like properties: concepts, structure design and methods from ADME to toxicity optimization. National I. Academic press, 2015. 552 p.

189. Xi H., Cun D., Xiang R., Guan Y., Zhang Y., Li Y., Fang L. Intra-articular drug delivery from an optimized topical patch containing teriflunomide and lornoxicam for rheumatoid arthritis treatment: Does the topical patch really enhance a local treatment? //J. Control. Release. 2013. Vol. 169, № 1-2. P. 73-81.

190. Klein S. The Use of Biorelevant Dissolution Media to Forecast the In Vivo Performance of a Drug //AAPS J. 2010. Vol. 12, № 3. P. 397-406.

191. Fotaki N., Vertzoni M. Biorelevant dissolution methods and their applications in in vitro-in vivo correlations for oral formulations //Open Drug Deliv. J. 2010. Vol. 4, № 1. P. 2-13.

192. Mathavan S., Mikov M., Golocorbin-Kon S., Al-Salami H. Diabetes development increased concentrations of the conjugated bile acid, taurocholic acid in serum, while treatment with microencapsulated-taurocholic acid exerted no hypoglycaemic effects //Eur. J. Pharm. Sci. 2017. Vol. 106. P. 1-9.

193. Siepmann J., Siepmann F. Mathematical modeling of drug dissolution //Int. J. Pharm. 2013. Vol. 453, № 1. P. 12-24.

194. Гребёнкин Д.Ю., Станишевский Я.М., Шохин И.Е., Малашенко Е.А. Ретроспектива развития науки о растворении твёрдых дозированных лекарственных форм (обзор) //Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 4. P. 158-166.

195. Korsmeyer R.W., Gurny R., Doelker E., Buri P., Peppas N.A. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers //Int. J. Pharm. 1983. Vol. 15, № 1. P. 25-35.

196. Ховив A.M., Кецко В.А. Конденсированные среды и межфазные границы //Конденсированные среды и межфазные границы. 2008. Т. 10, № 3. С. 209.

197. Филиппова Н.И., Теслев А.А. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro //Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 4. P. 218-226.

198. Антонов В.Ф. Мембранный транспорт //Соросовский образовательный журнал. 1997. № 6. P. 14-20.

199. Огурцов А.Н. Механизмы мембранных процессов [Electronic resource]. НТУ" ХПИ", 2006. URL: http://repository.kpi.kharkov.ua/bitstream/KhPI-Press/28185/1/Ogurt-sov_Mekhanizmy_membrannykh_2006.pdf.

200. Bibi H.A. Permeapad TM [Электронный ресурс]. URL: https: //permeapad.com/wp-content/uploads/2018/09/Hanady_Poster_Helsinki2015.pdf.

201. di Cagno M., Bibi H.A., Bauer-Brandl A. New biomimetic barrier PermeapadTM for efficient investigation of passive permeability of drugs //Eur. J. Pharm. Sci. 2015. Vol. 73. P. 2934.

202. Bibi H.A., di Cagno M., Holm R., Bauer-Brandl A. PermeapadTM for investigation of passive drug permeability: The effect of surfactants, co-solvents and simulated intestinal fluids (FaSSIF and FeSSIF) //Int. J. Pharm. 2015. Vol. 493, № 1-2. P. 192-197.

203. Arun Rasheed. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review //Sci. Pharm. 2008. Vol. 76, № 4. P. 567-598.

204. Astray G., Gonzalez-Barreiro C., Mejuto J.C., Rial-Otero R., Simal-Gándara J. A review on the use of cyclodextrins in foods //Food Hydrocoll. 2009. Vol. 23, № 7. P. 1631-1640.

134

205. Liu L., Guo Q.-X. The driving forces in the inclusion complexation of cyclodextrins //J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. 2002. Vol. 42, № 1-2. P. 1-14.

206. Ruebner A., Kirsch D., Andrees S., Decker W., Roeder B., Spengler B., Kaufmann R., Moser J.G. Dimeric cyclodextrin carriers with high binding affinity to porphyrinoid photosensi-tizers //J. Incl. Phenom. Mol. Recognit. Chem. 1997. Vol. 27, № 1. P. 69-84.

207. Malenkovskaya M.A., Levina I.I., Grachev M.K. Synthesis and complex formation ability of monomeric and dimeric amphiphilic P-cyclodextrin derivatives //Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50, № 8. P. 1194-1198.

208. Liu Y., You C.-C., Li B. Synthesis and Molecular Recognition of Novel Oligo(eth-ylenediamino) Bridged Bis(P-cyclodextrin)s and Their Copper(II) Complexes: Enhanced Molecular Binding Ability and Selectivity by Multiple Recognition //Chemistry (Easton). 2001. Vol. 7, № 6. P. 1281-1288.

209. Liu Y., Chen Y., Li, Zhang H.-Y., Liu S.-X., Guan X.-D. Bridged Bis( P -cyclodextrin)s Possessing Coordinated Metal Center(s) and Their Inclusion Complexation Behavior with Model Substrates: Enhanced Molecular Binding Ability by Multiple Recognition //J. Org. Chem. 2001. Vol. 66, № 25. P. 8518-8527.

210. Kritskiy I., Kumeev R., Volkova T., Shipilov D., Kutyasheva N., Grachev M., Terekhova I. Selective binding of methotrexate to monomeric, dimeric and polymeric cyclodextrins //New J. Chem. 2018. Vol. 42, № 17. P. 14559-14567.

211. Столов М.. Сольвофобные эффекты в неводных растворах неэлектролитов: дис. канд. хим. наук. Казанский. Казань, 2015. 170 с.

212. Kritskiy I., Volkova T., Sapozhnikova T., Mazur A., Tolstoy P., Terekhova I. Metho-trexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of y-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation //Mater. Sci. Eng. C. 2020. Vol. 111. P. 110774.

213. Vijayakumar G., Tamilarasan R., Dharmendirakumar M. Adsorption, Kinetic, Equilibrium and Thermodynamic studies on the removal of basic dye Rhodamine-B from aqueous solution by the use of natural adsorbent perlite //J. Mater. Environ. Sci. 2012. Vol. 3, № 1. P. 157-170.

214. Ng C., Losso J.N., Marshall W.E., Rao R.M. Freundlich adsorption isotherms of agricultural by-product-based powdered activated carbons in a geosmin-water system //Bioresour. Technol. 2002. Vol. 85, № 2. P. 131-135.

215. Sarici-Ozdemir C. Adsorption and desorption kinetics behaviour of methylene blue onto activated carbon. //Physicochem. Probl. Miner. Process. 2012. Vol. 48, № 2. P. 441-454.

216. Nethaji S., Sivasamy A., Mandal A.B. Adsorption isotherms, kinetics and mechanism for the adsorption of cationic and anionic dyes onto carbonaceous particles prepared from Juglans regia shell biomass //Int. J. Environ. Sci. Technol. 2013. Vol. 10, № 2. P. 231-242.

217. Кушнир А.А. Исследование сорбционных свойств новых полимеров на основе циклических N-виниламидов и их применение при определении нитрофенолов в водных средах. Воронеж, 2015. 154 c.

218. Cohen D.E., Thurston G.M., Chamberlin R.A., Benedek G.B., Carey M.C. Laser Light Scattering Evidence for a Common Wormlike Growth Structure of Mixed Micelles in Bile Salt-and Straight-Chain Detergent-Phosphatidylcholine Aqueous Systems: Relevance to the Micellar Structure of Bile //Biochemistry. 1998. Vol. 37, № 42. P. 14798-14814.

219. Bruschi M.L. Strategies to modify the drug release from pharmaceutical systems. Woodhead Publishing, 2015.

220. Chaudhary S., Aqil M., Sultana Y., Kalam M.A. Self-nanoemulsifying drug delivery system of nabumetone improved its oral bioavailability and anti-inflammatory effects in rat model //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2019. Vol. 51. P. 736-745.

221. Carrier R.L., Miller L.A., Ahmed I. The utility of cyclodextrins for enhancing oral bioavailability //J. Control. Release. 2007. Vol. 123, № 2. P. 78-99.

222. Loftsson T., Vogensen S.B., Brewster M.E., Konráósdóttir F. Effects of Cyclodextrins on Drug Delivery Through Biological Membranes //J. Pharm. Sci. 2007. Vol. 96, № 10. P. 25322546.

223. Dahan A., Miller J.M., Hoffman A., Amidon G.L.G.E., Amidon G.L.G.E. The Solubility-Permeability Interplay in Using Cyclodextrins as Pharmaceutical Solubilizers: Mechanistic Modeling and Application to Progesterone //J. Pharm. Sci. 2010. Vol. 99, № 6. P. 2739-2749.

224. Nakano M., Patel N.K. Effect of Molecular Interaction on Permeation of Organic Molecules Through Dimethyl Polysiloxane Membrane //J. Pharm. Sci. 1970. Vol. 59, № 1. P. 77-81.

225. Steffansen B, Brodin B N.C. Passive diffusion of drug substances: The concepts of flux and permeability. In: Molecular biopharmaceutics: Aspects of drug characterisation, drug delivery and dosage form evaluation. London: Pharmaceutical Press, 2010. 364 p

226. Kloefer B., van Hoogevest P., Moloney R., Kuentz M., Leigh M.L.S., Dressman J. Study of a Standardized Taurocholate- Lecithin Powder for Preparing the Biorelevant Media FeS-SIF and FaSSIF //Dissolut. Technol. 2010. Vol. 17, № 3. P. 6-13.

227. Paliwal R., Paliwal S.R., Mishra N., Mehta A., Vyas S.P. Engineered chylomicron mimicking carrier emulsome for lymph targeted oral delivery of methotrexate //Int. J. Pharm. 2009. Vol. 380, № 1-2. P. 181-188.

228. Wang X., Yan H. Methotrexate-loaded porous polymeric adsorbents as oral sustained release formulations //Mater. Sci. Eng. C. 2017. Vol. 78. P. 598-602.

229. de Melo P.N., Barbosa E.G., de Caland L.B., Carpegianni H., Garnero C., Longhi M., de Freitas Fernades-Pedrosa M., da Silva-Júnior A.A. Host-guest interactions between

136

benznidazole and beta-cyclodextrin in multicomponent complex systems involving hydrophilic polymers and triethanolamine in aqueous solution //J. Mol. Liq. 2013. Vol. 186. P. 147-156.

230. Pattarino F., Giovannelli L., Giovenzana G.B., Rinaldi M., Trotta M. Inclusion of methotrexate in alkyl-cyclodextrins: effects of host substitutents on the stability of complexes //J. Drug Deliv. Sci. Technol. 2005. Vol. 15, № 6. P. 465-468.