Межмолекулярные взаимодействия в системах на основе триблок-сополимеров и иммуносупрессивных лекарственных соединений на примере лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Агафонов Михаил Андреевич

• Агафонов Михаил Андреевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Агафонов Михаил Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Плюроники - амфифильные триблок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида

1.1.1. Строение и физико-химические свойства плюроников

1.1.2. Мицеллообразование плюроников

1.1.3. In vitro и in vivo исследования токсичности плюроников

1.1.4. Практическое применение плюроников

1.1.5. Твердые дисперсии на основе плюроников

1.2. Физико-химические свойства иммуносупрессивных лекарственных соединений

1.2.1. Метотрексат: структура, свойства и способы их улучшения

1.2.2. Структура и свойства лефлуномида

1.2.3. Сульфасалазин: строение, свойства и способы повышения эффективности

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Материалы

2.2. Методы исследования межмолекулярных взаимодействий плюроников с лекарственными соединениями в растворе

2.2.1. Метод изотермического насыщения

2.2.2. 1Н ЯМР спектроскопия

2.2.3. Динамическое и статическое светорассеяние

2.2.4. Рефрактометрия

2.2.5. Тензиометрия

2.3. Приготовление твердых дисперсий плюроников с лекарственными соединениями

2.4. Методы характеризации твердых дисперсий

2.4.1. Рентгенофазовый анализ

2.4.2. Дифференциальная сканирующая калориметрия

2.4.3. ИК-спектроскопия

2.5. Кинетическое исследование процессов высвобождения лекарственных соединений из твердых дисперсий

2.6. Исследование влияния плюроников на трансмембранную диффузию лекарственных соединений

2.7. Исследования in vivo: определение фармакокинетических параметров

2.7.1. Методика проведения экспериментов in vivo

2.7.2. ВЭЖХ анализ

2.7.3. Оценка фармакокинетических параметров

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Влияние плюроников на растворимость лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата

3.1.1. Солюбилизация лекарственных соединений плюрониками разного строения в

стандартных буферных растворах с физиологическим значением рН

3.1.2. Влияние температуры на солюбилизацию лекарственных соединений плюроником F127

3.1.3. Влияние плюроника F127 на растворимость лекарственных соединений в биорелевантных средах FaSSGF и FaSSIF

3.2. Изучение взаимодействий иммуносупрессивных лекарственных соединений с мицеллами плюроников с привлечением 1Н ЯМР спектроскопии

3.2.1. Изменения химических сдвигов протонов лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата, обусловленные взаимодействиями с плюрониками

3.2.2. Двумерные 1Н ЯМР спектры для систем плюроника F127 с лефлуномидом и сульфасалазином

3.2.3. Диффузионная подвижность лекарственных соединений в растворах плюроников по данным 1Н DOSY ЯМР

3.3. Изучение локализации иммуносупрессивных лекарственных соединений в мицеллах плюроников с привлечением УФ-спектроскопии

3.4. Влияние лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата на размер, состав и устойчивость мицелл плюроников

3.4.1. Определение размера мицелл плюроников методом динамического светорассеяния

3.4.2. Определение состава мицелл плюроников методом статического светорассеяния

3.4.3. Влияние лекарственных соединений на ^-потенциал плюроников

3.5. Твердые дисперсии плюроника F127 с лефлуномидом, сульфасалазином и метотрексатом

3.5.1. Получение и характеризация твердых дисперсий

3.6. Физико-химические свойства иммуносупрессивных лекарственных соединений в составе твердых дисперсий с плюроником F127

3.6.1. Влияние твердых дисперсий на кинетику высвобождения лекарственных соединений

3.6.2. Влияние плюроника F127 на коэффициенты мембранной проницаемости лекарственных соединений

3.7. Исследование in vivo фармакокинетического поведения твердой дисперсии метотрексата с плюроником F127

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межмолекулярные взаимодействия в системах на основе триблок-сополимеров и иммуносупрессивных лекарственных соединений на примере лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата»

Актуальность темы и степень ее разработанности.

Одной из немаловажных причин слабой эффективности многих биологически активных и лекарственных соединений является их низкая растворимость в водных средах, вследствие чего молекулы действующего вещества, попадая в организм человека, часто не достигают клеток-мишеней. Таким образом, появляется необходимость проведения исследований, направленных на улучшение физико-химических свойств лекарственных соединений и разработку систем их доставки.

На сегодняшний день существует достаточно много способов повышения эффективности биологически и фармакологически активных соединений. Одним из таких подходов является получение водорастворимых супрамолекулярных комплексов, которые представляют собой ассоциаты молекул биосоединения и лиганда, образующиеся за счет нековалентных связей. В качестве лигандов могут использоваться различные биосовместимые полимеры, в числе которых плюроники - амфифильные блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, проявляющие свойства поверхностно-активных веществ. Применение плюроников в качестве солюбилизаторов и матриц для доставки лекарственных и биологически активных веществ обусловлено их способностью к мицеллообразованию. За счет взаимодействий с мицеллами плюроников удается достичь повышения растворимости, стабильности и биодоступности лекарственных соединений, достижения их пролонгированного действия, а также снижения дозировок, токсичности и степени проявления нежелательных побочных эффектов.

Настоящая работа посвящена изучению взаимодействий мицелл плюроников с лекарственными соединениями, использующимися в лечении аутоиммунных заболеваний. Необходимость рассмотрения таких систем обоснована, поскольку разработка научных основ получения эффективных лекарственных форм для диагностики и лечения аутоиммунных и других социально значимых заболеваний является одной из первостепенных задач современных фундаментальных исследований в области химии. В настоящее время проблеме улучшения свойств лекарственных соединений, проявляющих иммуномодулирующий эффект, уделяется много внимания в научной литературе. Рассмотрен ряд способов повышения растворимости данных соединений, среди которых образование комплексов включения с циклодекстринами, иммобилизация в липиды,

4

наночастицы и металл-органические каркасы, получение сокристаллов и др. Вместе с тем, отсутствует информация о взаимодействиях иммуномодуляторов с плюрониками как в растворах, так и в твердом состоянии, не установлены активные центры связывания, не выявлены движущие силы и основные закономерности взаимодействий. Не исследовано влияние плюроников на растворимость, скорость растворения и трансмембранную диффузию иммуносупрессивных лекарственных соединений в растворах с физиологическим значением рН и в биорелевантных средах, имитирующих по составу и свойствам биологические жидкости. Таким образом, ввиду отсутствия исследовательских работ по данному направлению, системы «плюроник-иммудомодулятор» стали предметом экспериментального физико-химического исследования в данной диссертационной работе.

Цель диссертационного исследования состояла в установлении основных закономерностей взаимодействия плюроников различного строения с рядом лекарственных соединений, использующихся в лечении аутоиммунных заболеваний. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

- изучение взаимодействий лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата с плюрониками различного строения в растворах и в твердом состоянии;

- анализ влияния строения плюроников и иммуносупрессивных лекарственных соединений, а также состава и свойств среды на межмолекулярные взаимодействия в рассматриваемых системах;

- выявление основных движущих сил взаимодействия и способа локализации лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата в мицеллах плюроников;

- установление основных закономерностей влияния плюроников на растворимость, скорость растворения, трансмембранную диффузию и фармакокинетику рассматриваемых лекарственных соединений.

Научная новизна.

Впервые исследованы межмолекулярные взаимодействия лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата с плюрониками различного строения (Ь64, F68, F88, F127) в стандартных буферных растворах с физиологическим значением рН и в биорелевантных средах (FaSSGF и FaSSIF), имитирующих среды желудочно-кишечного тракта. Показано, что во взаимодействиях исследуемых лекарственных соединений с мицеллами плюроников

определяющую роль играют липофильность молекул лекарств и соотношение полипропиленоксидных и полиэтиленоксидных фрагментов в структуре триблок-сополимеров. Установлено влияние структурных особенностей и ионизационного состояния лекарственных соединений на их локализацию в полимерных мицеллах. Определены количественные характеристики солюбилизации лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата плюрониками, на основе сравнительного анализа которых выявлены термодинамические закономерности данного процесса. Впервые продемонстрировано влияние конкурирующих взаимодействий лекарственных соединений с компонентами биорелевантных сред FaSSGF и FaSSIF на проявление солюбилизирующего эффекта плюроников.

Впервые описаны свойства твердых дисперсий лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата с плюроником F127, полученных методом растворения лекарственных соединений в расплаве полимера. Рассмотрены особенности влияния плюроников на кинетику высвобождения лекарственных соединений в стандартных буферных растворах и в биорелевантных средах (FaSSGF и FaSSIF), а также на проницаемость лекарств через фосфолипидный барьер PermeaPad® и модельную целлюлозную мембрану.

Впервые проведено фармакокинетическое in vivo исследование твердой дисперсии метотрексата в составе с плюроником F127, продемонстрировавшее улучшение биодоступности препарата при пероральном применении.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Выявлены основные закономерности включения ряда иммуносупрессивных лекарственных соединений в мицеллы плюроников. Доказано, что селективность взаимодействия лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата с мицеллами плюроников определяется соотношением количества этиленоксидных и пропиленоксидных фрагментов в структуре полимера, а также показателем рН среды, от которого зависят степень ионизации и липофильность лекарственных соединений. Экспериментально и количественно обоснована возможность использования плюроников для повышения растворимости иммуносупрессивных лекарственных соединений в буферных растворах с физиологическим значением рН. Продемонстрирована необходимость учета конкурирующих взаимодействий лекарственных соединений с компонентами биорелевантных сред FaSSGF и FaSSIF при прогнозировании проявления солюбилизирующего действия плюроников в условиях,

приближенных к биологическим. Показано, что получение твердых дисперсий на основе плюроника F127 является перспективным подходом к решению проблемы повышения скорости высвобождения и улучшения фармакокинетических параметров иммуносупрессивных лекарственных соединений.

Полученные в данной работе результаты вносят фундаментальный и практический вклад в решение актуальной проблемы получения лекарственных форм иммуномодуляторов с улучшенными показателями растворимости и биодоступности.

Методология и методы исследования.

Растворимость лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата в присутствии плюроников L64, F68, F88 и F127 была определена в стандартных буферных растворах (рН=1.6 и рН=6.8) и в биорелевантных средах (FaSSGF (рН=1.6) и FaSSIF (рН=6.5)) методом изотермического насыщения при 25 °С и 37 °С. Межмолекулярные взаимодействия рассматриваемых лекарственных соединений с мицеллами плюроников были изучены с помощью 1D, 2D и DOSY 1H ЯМР спектроскопии (Braker Avance-500, Германия). Размеры и состав мицелл с лекарственными соединениями и без них были определены с привлечением методов динамического и статического рассеяния света, соответственно (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments, Великобритания). Твердые дисперсии лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата на основе плюроника F127 были приготовлены методом растворения лекарственных соединений в расплаве полимера при 70°С с последующим охлаждением смеси до комнатной температуры. Твердые дисперсии были охарактеризованы с помощью методов ДСК (DSC 204 F1, Phoenix, Германия), РФА (D2 PHASER, Bruker, Германия) и ИК-спектроскопии (VERTEX 80v, Германия). Кинетическое исследование процессов высвобождения лекарственных соединений из таблетированных форм твердых дисперсий было выполнено на тестере растворения (DT-8000, LabIndia, Индия) в стандартных буферных растворах и в биорелевантных средах (FaSSGF и FaSSIF) при 37 °С. Мембранная проницаемость рассматриваемых лекарственных соединений была исследована с помощью диффузионной ячейки Франца вертикального типа (PermeGear, США). В качестве модельной мембраны использовались фосфолипидный барьер PermeaPad® и мембрана из регенерированной целлюлозы, которая проницаема для молекул с молекулярной массой менее 12 кДа. Биологические исследования по определению

фармакокинетических параметров твердой дисперсии метотрексата с плюроником F127 были выполнены в рамках сотрудничества с Уфимским федеральным исследовательским центром РАН.

Положения, выносимые на защиту.

- Особенности солюбилизации лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата мицеллами плюроников L64, F68, F88 и F127 в стандартных буферных растворах (pH=1.6 и рН=6.8) и в биорелевантных средах FaSSGF (pH=1.6), FaSSIF (pH=6.5).

- Закономерности влияния строения плюроников и липофильности лекарственных соединений на межмолекулярные взаимодействия в рассматриваемых системах и количественные характеристики солюбилизации.

- Особенности локализации лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата в мицеллах плюроников по данным 1Н ЯМР спектроскопии.

- Закономерности изменения физико-химических и фармакологически значимых свойств лефлуномида, сульфасалазина и метотрексата в составе твердых дисперсий с плюроником F127.

Достоверность полученных результатов и выводов обеспечивалась за счет использования сертифицированного научного оборудования и применения современных физико-химических методов анализа, позволяющих провести независимую и многостороннюю оценку исследуемых объектов и явлений. Полученные данные воспроизводимы и сопоставимы с литературными источниками.

Связь работы с плановыми исследованиями.

Работа выполнена в лаборатории 3-7 ИХР РАН «Химия олигосахаридов и функциональных материалов на их основе» в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук «Научные и технологические основы получения функциональных материалов и нанокомпозитов» (номер государственной регистрации: 122040500044-4) при поддержке гранта РФФИ №18-43370025 «Разработка мицеллярных систем доставки противоревматических лекарственных соединений и изучение влияния рН и состава биорелевантных сред на их функционирование». Отдельные части работы выполнялись при поддержке гранта

Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (№075-15-2021579).

Апробация работы. Результаты работы обсуждались на XXI Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (Нижний Новгород, 2019 г.); Международном научно-практическом фестивале студентов, аспирантов и молодых ученых «Научно-исследовательская деятельность в классическом университете (Иваново, 2019, 2021 гг.); XIII Международной научной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Суздаль, 2021 г.); XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry (Санкт-Петербург, 2019 г.); 6-ой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» (Нижний Новгород, 2020 г.); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов» (Москва, 2021,2022 гг.); I Школе молодых ученых «Химия и технология биологически активных веществ для медицины и фармации» (Москва, 2021 г.); XIII Всероссийской школе-конференция молодых ученых "Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем" (Крестовские чтения) (Иваново, 2021 г.); XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (Казань, 2022 г.).

Личный вклад автора заключается в анализе литературных источников, посвященных теме данной работы, выполнении большей части экспериментальной работы, анализе и интерпретации полученных результатов в соответствии с современными научными подходами, написании и опубликовании статей, а также выступлении с докладами на конференциях различного уровня. Определение задач исследования проводилось совместно с научным руководителем.

Публикации.

Основное содержание работы отражено в 3 научных статьях, опубликованных в журналах, индексируемых в базах Scopus и Web of Science и относящихся к первому квартилю, а также в тезисах 11 докладов в сборниках трудов конференций различного уровня.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, включая 63 рисунка и 16 таблиц. Работа состоит из введения, трех глав (литературный обзор, экспериментальная часть и обсуждение результатов), заключения и 2 приложений. Список цитируемой литературы содержит 373 наименования.

1. литературный обзор

1.1. Плюроники - амфифильные триблок-сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида

1.1.1. Строение и физико-химические свойства плюроников

Синтетические триблок-сополимеры пропиленоксида (ПО) и этиленоксида (ЭО), известные под торговыми марками Р1игошс® (плюроники), КоШр^г® (полоксамеры) или Synpeгonic®, представляют собой амфифильные поверхностно-активные соединения (ПАВ) общей формулы (ЭО)х-(ПО)у-(ЭО)х (рисунок 1.1). Как правило, гидрофобный полипропиленоксидный блок (ППО) у разных плюроников состоит из 16-70 звеньев ПО, а количество ЭО звеньев в каждом гидрофильном полиэтиленоксидном блоке (ПЭО) варьируется от 2 до 100 [1].

Рисунок 1.1 - Общая структурная формула плюроников (х - степень полимеризации полиэтиленоксидного блока, у - степень полимеризации полипропиленоксидного блока)

Плюроники впервые были синтезированы в 1950 году последовательным добавлением сначала ПО, а затем ЭО к пропиленгликолю (рисунок 1.2) [2,3]. Альтернативное название «полоксамеры» было предложено их создателем Ирвингом Шмолкой, который получил патент на эти соединения в 1973 году. Кроме плюроников он синтезировал ещё два типа похожих блок-сополимеров - мероксаполы со структурой (ПО)х-(ЭО)у-(ПО)х и полоксамин (Те^ошс R) Н(С2Н4О))2-КСН2СН2К-((С3Н6О)(С2Н4О)Н)2. Если в схеме синтеза плюроников изменить порядок добавления алкиленоксидов на обратный, то продуктом синтеза будут мероксаполы [2].

Рисунок 1.2 - Схема синтеза плюроников

Коммерческие разновидности плюроников маркируют с помощью буквенно-цифрового обозначения (L61, P85, F87 и т.д.), которое соответствует агрегатному состоянию и структурному составу полимера [4]. Буква в названии плюроников (F, L или Р) обозначает: твердые хлопья - F (Flakes), жидкость L - (Liquid) и P -пастообразный (Paste). Первая цифра (если номер двухзначный) или первые две (если номер трехзначный) цифры, умноженные на 5, указывают на количество ПО звеньев, а последняя цифра, умноженная на 10 - массовый процент содержания ПЭО в полимере. Полоксамеры также обозначают буквой «Р» (Poloxamer), за которой следуют три цифры. Первые две, умноженные на 100, приблизительно соответствуют молекулярной массе ППО блока, а последняя цифра, так же как в плюрониках, умноженная на 10 - это процентное содержание ПЭО блока (таблица 1.1) [5]. Например, согласно этим обозначениям плюроник L61 - это полоксамер P181, который содержит 30 звеньев ПО, образующих гидрофобный ППО блок с молекулярной массой 1800 Да, а масса ПЭО блока составляет 10% от массы всего полимера. В настоящее время «полоксамеры» и «плюроники» являются одним и тем же названием для полиэтилен(пропилен)оксидных типов триблок-сополимеров и необходимы только для идентификации фирмы производителя. Однако стоит обращать внимание на ту или иную формулировку, поскольку, например, плюроники P105, P123 и полоксамеры P105, P123 это разные полимеры.

Свойства плюроников определяются количеством ПО и ЭО групп в составе полимера. Агрегатное состояние плюроников при нормальных условиях может быть разным в зависимости от их структуры [1]. Как наглядно показано на диаграмме, изображенной на рисунке 1.3, жидкие плюроники чаще всего имеют короткие ПЭО фрагменты, и, наоборот, у твердых форм они длинные. Связь между структурой и

агрегатным состоянием достаточно очевидна и свойственна многим линейным полимерам. Например, полиэтиленгликоль с молекулярной массой менее 600 Да при комнатной температуре представляет собой вязкую жидкость, но если его масса превышает 800 Да, то это уже твердый порошок [6]. В случае плюроников можно отметить определенную закономерность: чем гидрофобнее полимер и чем меньше его степень полимеризации, тем более вероятно, что он будет существовать в жидком состоянии.

*

Таблица 1.1 - Характеристики основных типов плюроников [7,8]

Плюроник Полоксамер м, г/моль N30 ^О ГЛБ ТП, °С ККМ, моль/л

L35 Р105 1900 21.59 16.38 19 73 5.3 х 10-3

L43 Р123 1850 12.61 22.33 12 42 2.2 х 10-3

L44 Р124 2200 20.00 22.76 16 65 3.6 х 10-3

L61 Р181 2000 4.55 31.03 3 24 1.1 х 10-4

L62 Р182 2500 11.36 34.48 7 32 4.0 х 10-4

L64 Р184 2900 26.36 30.00 15 58 4.8 х 10-4

F68 Р188 8400 152.73 28.97 29 >100 4.8 х 10-4

L81 Р231 2750 6.25 42.67 2 20 2.3 х 10-5

Р84 Р234 4200 38.18 43.45 14 74 7.1 х 10-5

Р85 Р235 4600 52.27 39.66 16 85 6.5 х 10-5

L92 Р282 3650 16.59 50.34 6 26 8.8 х 10-5

F87 Р237 7700 122.5 39.83 24 - 9.1 х 10-5

F88 Р238 11400 207.27 39.31 28 - 2.5 х 10-4

F98 Р288 13000 236.36 44.83 28 >100 7.7 х 10-5

L101 Р331 3800 8.64 58.97 1 15 2.1 х 10-6

Р103 Р333 4950 33.75 59.74 9 86 6.1 х 10-6

Р104 Р334 5900 53.64 61.03 13 81 3.4 х 10-6

Р105 Р335 6500 73.86 56.03 15 91 6.2 х 10-6

F108 Р338 14600 265.45 50.34 27 >100 2.2 х 10-5

L121 Р401 4400 10.00 68.28 1 14 1.0 х 10-6

Р123 Р403 5750 39.20 69.40 8 90 4.4 х 10-6

F127 Р407 12600 200.45 65.17 22 >100 2.8 х 10-6

* M - средняя молярная масса; ЫПо, МЭо - усредненное количество ПО и ЭО групп, рассчитанное на основе молекулярной массы плюроника; ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс; ТП - точка помутнения (1% водного раствора плюроника); ККМ - критическая концентрация мицеллообразования.

Рисунок 1.3 - Диаграмма агрегатных состояний плюроников в зависимости от их молекулярной структуры (голубая область - жидкость, белая область - паста, зеленая область - хлопья) [9]

Количественной мерой гидрофильности ПАВ является гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ). Значение ГЛБ рассчитывается по методу Гриффина [10]:

ГЛБ = 20 • (Мгь / Мг)

(1.1)

, где Мгь - молекулярная масса гидрофильной части молекулы; Мг -молекулярная масса всей молекулы. Согласно формуле Гриффина, значение ГЛБ находится в диапазоне 020. Для полностью гидрофобных соединений ГЛБ = 0, а для полностью гидрофильных соединений ГЛБ = 20.

Существует другой подход для расчета ГЛБ - метод Девиса, основанный на учете значений ГЛБ отдельных функциональных групп молекулы [11]:

ГЛБ = 7+ 0.475 -п

(1.2)

где т - количество гидрофильных групп в молекуле; Н/ - число для /-ой гидрофильной группы [11]; п - количество липофильных групп в молекуле.

Имеющиеся в литературе значения ГЛБ плюроников представлены в таблице 1.1. Считается, что ГЛБ может дать представление о типе мицелл, которые образует конкретное амфифильное соединение. Если у плюроника ГЛБ <10, то, вероятно, он

образует обратные мицеллы, а если ГЛБ > 10, то прямые мицеллы [1]. Значение ГЛБ также отражает размер частиц и их стабильность [12].

На основе ГЛБ авторами работы [13] предложена классификация плюроников на 4 группы:

1) гидрофильные плюроники, имеющие ГЛБ 20-29 и хорошую биосовместимость (например, F68, F108 и F127);

2) плюроники с ГЛБ < 20 и количеством ПО звеньев менее 30, для которых характерно образование наиболее стабильных структур (например, L35, L44 и L64);

3) плюроники с ГЛБ < 20 и содержанием ПО фрагментов в количестве 30-60 звеньев, что позволяет им легко включать липофильные соединения (например, Р85, Р105 и L61);

4) плюроники с ГЛБ < 20 и количеством ПО звеньев более 60, что позволяет использовать их в качестве систем доставки лекарств (например, Р123 и L121).

Известно, что плюроники (особенно с большим ПЭО фрагментом) практически нерастворимы в минеральных маслах. Для сравнения, мероксаполы, имеющие структуру (ПО)х-(ЭО)у-(ПО)х обратную плюроникам, проявляют умеренную растворимость в маслах [2].

Растворимость плюроников в воде зависит от их строения, а именно от длины гидрофобных и гидрофильных блоков, а также от температуры. В таком случае, растворимость плюроников может быть лимитирована только растворимостью их составных блоков, и в большей степени полипропиленоксидным. Растворимость

5 18 3

пропиленгликоля 8.1х10 мг/л, а его полимерных форм от 1.9х10- до 1.9х10 мг/л (в зависимости от степени полимеризации) [14]. Растворимость полиэтиленоксидов в воде практически не ограничена [15]. Таким образом, растворимость в воде увеличивается по мере увеличения содержания ПЭО цепи или уменьшения гидрофобной ППО цепи в составе плюроника. Скорость растворения плюроников в водной среде уменьшается с ростом ППО фрагмента в структуре их молекул [2].

Повышение температуры приводит к дегидратации звеньев блок-сополимера, тем самым снижая растворимость сначала ППО блока, а затем ПЭО блока. При температуре 37 °С ППО фрагмент не растворяется в воде, тогда как цепи ПЭО остаются хорошо гидратированными и растворимыми в воде. Таким образом, именно понижение температуры благоприятно сказывается на растворении плюроников [2]. Поскольку

ППО и ПЭО фрагменты имеют разную растворимость в воде, плюроники являются амфифильными поверхностно-активными веществами.

Водные растворы плюроников относятся к системам, которые характеризуются таким параметром, как нижняя критическая температура растворения (НКТР). При температуре ниже НКТР растворы плюроников стабильны, и в них не наблюдается расслоения при любой концентрации полимера [4]. Так, например, НКТР ПЭО около 100 °С, а для ППО в 10 раз меньше [16]. Существование НКТР у плюроников обусловлено образованием водородных связей между полярными эфирными группами -С-О-С и водой, вследствие чего уменьшается энтропия смешения (ДSсм < 0). При повышении температуры водородные связи разрушаются, в то время как гидрофобные взаимодействия между -СН3 группами усиливаются, и в системе происходит фазовое разделение [17].

При значительном увеличении концентрации в растворе образуется гель (рисунок 1.4), вязкость которого возрастает пропорционально росту концентрации полимера [18].

8060-

о

40-

н

20-

о\---,---г-------

0 10 20 30 40

Dluronic concentration, wt.%

Рисунок 1.4 - Фазовая диаграмма водного раствора плюроника F127 с обозначением области золь-фазы, области «жесткого» геля (кристаллы с гранецентрированной кубической структурой) и область «мягкого» геля (кристалл с объемно-центрированной кубической структурой) [19]

Гелеобразование инициируется при определенной концентрации - критической концентрации гелеобразования, которая определяется строением плюроника и

температурой [20]. Концентрированные водные растворы плюроников являются жидкими при низкой температуре и переходят в гель при нагревании, что является отличительной особенностью гелей на основе плюроников. Процесс гелеобразования плюроников является обратимым [21]. В тоже время, плюроники нельзя отнести к соединениям с неограниченной водной растворимостью. Существуют определенные условия, при которых плюроники становятся нерастворимыми, что отражается в визуальном помутнении раствора.

Все плюроники растворимы в воде за счет образования водородных связей между присутствующими в полимерной цепи атомами кислорода и атомами водорода в молекулах воды. Когда температура водного раствора неионогенного ПАВ повышается, водородная связь разрывается, и ПЭО фрагменты становятся нерастворимыми. Полимер при этом становится отдельной от воды фазой. Это явление известно как точка помутнения (ТП). Для 1% растворов плюроников ТП колеблется от 14 °С до 100 °С, в зависимости от типа полимера. Последняя цифра относится к наиболее гидрофильным плюроникам, содержащим 80% ЭО в цепи [22]. Таким образом, ТП плюроника будет зависеть от его молекулярной архитектуры. Повышение гидрофобности полимера снижает ТП, в то время как увеличение гидрофильности полимера показывает обратную тенденцию [23]. В литературе имеются сообщения о нескольких исследованиях по прогнозированию и расчету ТП [24-26].

ТП плюроника можно уменьшить или увеличить за счет использования различных добавок. Проведено несколько исследований по влиянию солей [27] и ионогенных ПАВ [28,29] на ТП плюроников. В присутствии ионогенных ПАВ ТП плюроников увеличивается, а при добавлении неорганических солей уменьшается. Например, присутствие в растворе №С1 концентрации 1.5 ммоль/л уменьшает ТП плюроника L64 примерно в 1.6 раз. В работе [30] проанализировано изменение ТП плюроника F127 в присутствии переменного содержания различных солей (№С1, №3Р04, №^04, NaSCN). Наименьшее влияние на ТП оказал №С1, а наибольшее -№3Р04. Было обнаружено, что NaSCN, наоборот, повышает ТП. Зависимость между ТП и концентрацией соли была линейной, что наблюдалось и для других плюроников. При этом на изменение ТП не повлияла концентрация самого F127.

В работе [31] сообщается об исследовании влияния бромидов алкилтриметиламмония на ТП плюроников Р84, L64, L44. Авторы выбрали плюроники с

близкими соотношениями ПЭО/ППО для того, чтобы проследить влияние только молекулярной массы на ТП. В результате, полимеры с более низкой молекулярной массой показывают меньшее изменение ТП в присутствии добавок, чем полимеры с более высокой молекулярной массой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Агафонов Михаил Андреевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Naharros-Molinero, A., Direct and Reverse Pluronic Micelles: Design and Characterization of Promising Drug Delivery Nanosystems / A. Naharros-Molinero, M.A. Caballo-González, F.J. de la Mata, S. García-Gallego // Pharmaceutics. - 2022. -V. 14, - N. 12. - P. 2628.

2. Schmolka, I.R. A review of block polymer surfactants / I.R. Schmolka // J. Am. Oil. Chem. Soc. - 1977. - V. 54, - N.3. - P. 110-116.

3. Kabanov, A.V. Pluronic® block copolymers for overcoming drug resistance in cancer / A.V. Kabanov, E.V. Batrakova, V.Y. Alakhov // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2002. - V. 54, - N. 5. - P. 759-779.

4. Будкина О.А. Структурно-функциональные закономерности воздействия амфифильных блок-сополимеров на раковые клетки: дис. ... канд.хим.наук: 02.00.06, 03.01.04 / Будкина Ольга Александровна. - M., 2015. - 135 с.

5. Bodratti, A., Formulation of Poloxamers for Drug Delivery / A. Bodratti, P. Alexandridis // J. Funct. Biomater. - 2018. - V. 9, - N. 1. - P. 11.

6. Chen, J. Polyethylene glycol and solutions of polyethylene glycol as green reaction media / J. Chen, S.K. Spear, J.G. Huddleston, R.D. Rogers // Green Chem. -2005. - V. 7, - N. 2. - P. 64-82.

7. Kozlov, M.Y. Relationship between Pluronic Block Copolymer Structure, Critical Micellization Concentration and Partitioning Coefficients of Low Molecular Mass Solutes / M.Y. Kozlov, N.S. Melik-Nubarov, E.V. Batrakova, A.V. Kabanov // Macromolecules. - 2000. - V. 33, - N. 9. - P. 3305-3313.

8. Almeida, M. Poloxamers, poloxamines and polymeric micelles: Definition, structure and therapeutic applications in cancer / M. Almeida, M. Magalhaes, F. Veiga, A. Figueiras // J. Polym. Res. - 2017. - V. 25. - P. 31.

9. Chong, J.Y.T. Steric stabilisation of self-assembled cubic lyotropic liquid crystalline nanoparticles: high throughput evaluation of triblock polyethylene oxide-polypropylene oxide-polyethylene oxide copolymers / J.Y.T. Chong, X. Mulet, L.J. Waddington, B.J. Boyd, C.J. Drummond // Soft Matter. - 2011. - Vol. 7, - N. 10. - P. 4768-4777.

10. Hait, S.K. Determination of critical micelle concentration (CMC) of nonionic surfactants by donor-acceptor interaction with lodine and correlation of CMC with hydrophile-lipophile balance and other parameters of the surfactants / S.K. Hait, S.P. Moulik // J. Surfactants Deterg. - 2001. - V. 4, - N. 3. - P. 303-309.

11. Guo, X. Calculation of hydrophile-lipophile balance for polyethoxylated surfactants by group contribution method / X. Guo, Z. Rong, X. Ying // J. Colloid Interface Sci. - 2006. - V. 298, - N. 1. - P. 441-450.

12. Hezaveh, S. Understanding the Interaction of Block Copolymers with DMPC Lipid Bilayer Using Coarse-Grained Molecular Dynamics Simulations / S. Hezaveh, S. Samanta, A. De Nicola, G. Milano, D. Roccatano // J. Phys. Chem. B. - 2012. - V. 116, -N. 49. - P. 14333-14345.

13. Yu, J. Polymeric Drug Delivery System Based on Pluronics for Cancer Treatment / J. Yu, H. Qiu, S.Yin, H. Wang, Y. Li // Molecules. - 2021. - V. 26, - N. 12. - P. 3610.

14. West, R.J. Biodegradability relationships among propylene glycol substances in the organization for economic cooperation and development ready- and seawater biodegradability tests / R.J. West, J.W. Davis, L.H. Pottenger, M.I. Banton, C. Graham // Environ. Toxicol. Chem. - 2007. - V. 26, -N. 5. - P. 862-871.

15. Ensing, B. On the origin of the extremely different solubilities of polyethers in water / B. Ensing, A. Tiwari, M. Tros, J. Hunger, S.R. Domingos, C. Pérez, G. Smits, M. Bonn, D. Bonn, S. Woutersen // Nat. Commun. - 2019. - V. 10, - N. 1. - P. 2893.

16. Loh, W. Block copolymer micelles / W. Loh // Encyclopedia of Surface and Colloid Science; ed. Marcel Dekker, New York. 2002. P. 802 - 813.

17. Liu, T. Amphiphilic Block Copolymers. (Eds.) / T. Liu, L.Z. Liu, B. Chu, P. Alexandridis, B. Lindman // Elsevier Science, Amsterdam. 2000. p. 115.

18. Shaikhullina, M. NMR relaxation and self-diffusion in aqueous micellar gels of pluronic F-127 / M. Shaikhullina, A. Khaliullina, R. Gimatdinov, A. Butakov, V. Chernov, A. Filippov // J. Mol. Liq. - 2020. - V. 306. - P. 112898.

19. Chaibundit, C. Micellization and Gelation of Mixed Copolymers P123 and F127 in Aqueous Solution / C. Chaibundit, N.M.P.S. Ricardo, F. de M.L.L. Costa, S.G. Yeates, C. Booth // Langmuir. - 2007. - V. 23, - N. 18. - P. 9229-9236.

20. Costanzo, S. Rheology and morphology of Pluronic F68 in water / S. Costanzo, A. Di Sarno, M. D'Apuzzo, P.R. Avallone, E. Raccone, A. Bellissimo, F. Auriemma, N. Grizzuti, R. Pasquino // Phys. Fluids. - 2021. - V. 33, - N. 4. - P. 043113.

21. Fakhari, A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407 / A. Fakhari, M. Corcoran, A. Schwarz // Heliyon. - 2017. - V. 3, - N. 8. - P. e00390.

22. Almgren, M. Self-aggregation and phase behavior of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) block copolymers in aqueous solution / M. Almgren, W. Brown, S. Hvidt // Colloid Polym. Sci. - 1995. - V. 273, - N. 1. - P. 2-15.

23. Cagel, M. Polymeric mixed micelles as nanomedicines: Achievements and perspectives / M. Cagel, F.C. Tesan, E. Bernabeu, M.J. Salgueiro, M.B. Zubillaga, M.A. Moretton, D.A. Chiappetta // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2017. - V. 113. - P. 211-228.

24. Liu, T. Cloud-Point Temperatures of BnEmBnand PnEmPnType Triblock Copolymers in Aqueous Solution / T. Liu, V.M. Nace, B. Chu // J. Phys. Chem. B. -1997. - V. 101, - N. 41. - P. 8074-8078.

25. Bel'skii, V.E. Effects of additives on the cloud points of aqueous micellar solutions of triblock copolymers / V.E. Bel'skii // Mendeleev Commun. - 2004. - V. 14, - N.3. - P. 123-124.

26. Pandya, K. Effect of Additives on the Clouding Behavior of an Ethylene Oxide-Propylene Oxide Block Copolymer in Aqueous Solution / K. Pandya, K. Lad, P. Bahadur // J. Macromol. Sci. A. - 1993. - V. 30, - N. 1. - P. 1-18.

27. Mata, J.P. Concentration, temperature, and salt-induced micellization of a triblock copolymer Pluronic L64 in aqueous media / J.P. Mata, P.R. Majhi, C. Guo, H.Z. Liu, P. Bahadur // J. Colloid Interface Sci. - 2005. - V. 292, - N. 2. - P. 548-556.

28. Mata J.P. Hydrodynamic and Clouding Behavior of Triton X-100+SDS Mixed Micellar Systems in the Presence of Sodium Chloride / J.P. Mata // J. Dispers. Sci. Technol. - 2006. - V. 27, - N. 1. - P. 49-54.

29. Lad, K. Clouding and aggregation behavior of ethylene oxide/propylene oxide/ethylene oxide block copolymers in aqueous media in the presence of sodium dodecyl sulphate / K. Lad, A. Bahadur, K. Pandya, P. Bahadur // Indian J. Chem. A. -1995. - V.34. - P. 938-945.

30. Pandit, N. Effect of Salts on the Micellization, Clouding, and Solubilization Behavior of Pluronic F127 Solutions / N. Pandit, T. Trygstad, S. Croy, M. Bohorquez, C. Koch // J. Colloid Interface Sci. - 2000. - V. 222, - N. 2. - P. 213-220.

31. Patel, T. The clouding behaviour of PEO-PPO based triblock copolymers in aqueous ionic surfactant solutions: A new approach for cloud point measurements / T.

Patel, P. Bahadur, J. Mata // J. Colloid Interface Sci - 2010. - V. 345, - N. 2. - P. 346350.

32. Bryskhe, K. Lipid-block copolymer immiscibility / K. Bryskhe, K. Schillen, J.-E. Löfroth, U. Olsson // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2001. - V. 3, - N. 7. - P. 1303-1309.

33. Bryskhe, K. Spontaneous Vesicle Formation in a Block Copolymer System / K. Bryskhe, J. Jansson, D. Topgaard, K. Schillen, U. Olsson // J. Phys. Chem. B. - 2004. -V. 108, - N. 28. - P. 9710-9719.

34. Alexandridis, P. Micellization of Polyethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymers in Aqueous Solutions: Thermodynamics of Copolymer Association / P. Alexandridis, J.F. Holzwarth, T.A. Hatton // Macromolecules. - 1994. - V. 27, - N. 9. - P. 2414-2425.

35. He, Z. Micellization Thermodynamics of Pluronic P123 (E020P070E020) Amphiphilic Block Copolymer in Aqueous Ethylammonium Nitrate (EAN) Solutions / Z. He, P. Alexandridis // Polymers. - 2017. - V. 10, - N. 1. - P. 32.

36. Thapa, R.K. Effect of curcumin and cosolvents on the micellization of Pluronic F127 in aqueous solution / R.K. Thapa, F. Cazzador, K.G. Gr0nlien, H.H. T0nnesen // Colloids Surf. B. - 2020. - V. 195. - P. 111250.

37. Aniansson, E.A.G. Theory of the kinetics of micellar equilibria and quantitative interpretation of chemical relaxation studies of micellar solutions of ionic surfactants / E.A.G. Aniansson, S.N. Wall, M. Almgren, H. Hoffmann, I. Kielmann, W. Ulbricht, R. Zana, J. Lang, C. Tondre // J. Phys. Chem. - 1976. - V. 80, - N. 9. - P. 905-922.

38. Aniansson, E.A.G. Kinetics of step-wise micelle association / E.A.G. Aniansson, S.N. Wall // J. Phys. Chem. - 1974. - V. 78, - N. 10. - P. 1024-1030.

39. Hecht, E. Kinetic and calorimetric investigations on micelle formation of block copolymers of the poloxamer type / E. Hecht, H. Hoffmann // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 1995. - Vol. 96, - N. 1-2. - P. 181-197.

40. Linse P. Micellization of poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) block copolymers in aqueous solution / P. Linse // Macromolecules. - 1993. - V. 26, - N. 17. -P. 4437-4449.

41. Irwin, J.J. Isothermal stability of dilute aqueous solutions of block copolymers of poly(oxyethylene)-poly(oxypropylene)-poly(oxyethylene): a microcalorimetric study of pluronic F87 and pluronic F88 / J.J. Irwin, A.E. Beezer, J.C. Mitchell, G. Buckton, B.Z. Chowdhry, D. Eagland, N.J. Crowther // J. Phys. Chem. - 1993. - V. 97, - N. 9. - P. 2034-2036.

42. Willix R.L.S. Solute Fluxes in Fat Absorption / R.L.S. Willix // J. Pharm. Sci. -1970. - V. 59, - N. 10. - P. 1439-1444.

43. Jacobs, J. Nuclear magnetic resonance studies of interactions between oxyethylene-oxypropylene polymer, macrogol and phenol / J. Jacobs, R.A. Anderson, T.R. Watson // J. Pharm. Pharmacol. - 1972. - V. 24, - N. 7. - P. 586-589.

44. Prasad, K.N. Surface activity and association of ABA polyoxyethylene— polyoxypropylene block copolymers in aqueous solution / K.N. Prasad, T.T. Luong, A.T. Florence, J. Paris, C. Vaution, M. Seiller, F. Puisieux // J. Colloid Interface Sci. - 1979. -V. 69, - N. 2. - P. 225-232.

45. Mortensen K. Structural studies of aqueous solutions of PEO - PPO - PEO triblock copolymers, their micellar aggregates and mesophases; a small-angle neutron scattering study / K. Mortensen // J. Phys. Condens. Matter. - 1996. - V. 8. - P. 103-124.

46. Гэллер, Б.Э. Практическое руководство по физикохимии волокно-образующих полимеров: Учебное пособие для вузов: 2-е изд., исправл. и доп. / Б.Э Гэллер, А.А. Гэллер, В.Г. Чиртулов - Москва: Химия, 1996. - 397 с.

47. Bedrov, D. Multiscale Modeling of Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide)-Poly(ethylene oxide) Triblock Copolymer Micelles in Aqueous Solution / D. Bedrov, C. Ayyagari, G.D. Smith // J. Chem. Theory Comput. - 2006. - V. 2, - N. 3. - P. 598-606.

48. Alexandridis, P. A Record Nine Different Phases (Four Cubic, Two Hexagonal, and One Lamellar Lyotropic Liquid Crystalline and Two Micellar Solutions) in a Ternary Isothermal System of an Amphiphilic Block Copolymer and Selective Solvents (Water and Oil) / P. Alexandridis, U. Olsson, B. Lindman // Langmuir. - 1998. - Vol. 14, - N. 10. - P. 2627-2638.

49. Alexandridis, P. Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide) block copolymer surfactants in aqueous solutions and at interfaces: thermodynamics, structure, dynamics, and modeling / P. Alexandridis, T. Hatton // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 1995. - V. 96, - N. 1-2. - P. 1-46.

50. Denkova, A.G. Non-equilibrium dynamics of block copolymer micelles in solution: recent insights and open questions / A.G. Denkova, E. Mendes, M.-O. Coppens // Soft Matter. - 2010. - V. 6, - N. 11. - P. 2351-2357.

51. Bedrov, D. Structure and Interactions in Micellar Solutions: Molecular Simulations of Pluronic L64 Aqueous Solutions / D. Bedrov, G.D. Smith, J. Yoon // Langmuir. - 2007. - V. 23, - N. 24. - P. 12032-12041.

52. Ganguly, R. Pluronic L64 Micelles near Cloud Point: Investigating the Role of Micellar Growth and Interaction in Critical Concentration Fluctuation and Percolation / R. Ganguly, N. Choudhury, V.K. Aswal, P.A. Hassan // J. Phys. Chem. B. - 2009. - V. 113, - N. 3. - P. 668-675.

53. Nagarajan, R. Solubilization of hydrocarbons and resulting aggregate shape transitions in aqueous solutions of Pluronic® (PEO-PPO-PEO) block copolymers / R. Nagarajan // Colloids Surf. B. - 1999. - V. 16, - N. 1-4. - P. 55-72.

54. Glisoni, R.J. Novel Poly(Ethylene Oxide)-b-Poly(Propylene Oxide) Copolymer-Glucose Conjugate by the Microwave-Assisted Ring Opening of a Sugar Lactone / R.J. Glisoni, A. Sosnik // Macromol. Biosci. - 2014. - V. 14, - N. 11. - P. 1639-1651.

55. Foster, B. Pluronic Triblock Copolymer Systems and Their Interactions with Ibuprofen / B. Foster, T. Cosgrove, B. Hammouda // Langmuir. - 2009. - V. 25, - N. 12. - P. 6760-6766.

56. Liu, Y. Light-Scattering Studies of Concentrated Copolymer Micellar Solutions / Y. Liu, S.-H. Chen, J.S. Huang // Macromolecules. - 1998. - V. 31, - N. 18. - P. 62266233.

57. Wu, G. SANS Study of the Micellar Structure of PEO/PPO/PEO Aqueous Solution / G. Wu, B. Chu, D.K. Schneider // J. Phys. Chem. - 1995. - V. 99, - N. 14. - P. 5094-5101.

58. Rassing, J. Ultrasonic velocity and light-scattering studies on the polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymer Pluronic F127 in aqueous solution / J. Rassing, D. Attwood // Int. J. Pharm. - 1982. - V. 13, - N. 1. - P. 47-55.

59. Singla, P. Temperature-Dependent Solubilization of the Hydrophobic Antiepileptic Drug Lamotrigine in Different Pluronic Micelles - A Spectroscopic, Heat Transfer Method, Small-Angle Neutron Scattering, Dynamic Light Scattering, and in

Vitro Release Study / P. Singla, O. Singh, S. Sharma, K. Betlem, V.K. Aswal, M. Peeters, R.K. Mahajan // ACS Omega. - 2019. - V. 4, - N. 6. - P. 11251-11262.

60. Yang, L. Small-Angle Neutron Scattering Investigation of the Temperature-Dependent Aggregation Behavior of the Block Copolymer Pluronic L64 in Aqueous Solution / L. Yang, P. Alexandridis, D.C. Steytler, M.J. Kositza, J.F. Holzwarth // Langmuir. - 2000. - V. 16, - N. 23. - P. 8555-8561.

61. Prud'homme, R.K. Structure and Rheology Studies of Poly(oxyethylene-oxypropylene-oxyethylene) Aqueous Solution / R.K. Prud'homme, G.Wu, D.K. Schneider // Langmuir. - 1996. - V. 12, - N. 20. - P. 4651-4659.

62. Sharma, P.K. Effect of anti-inflammatories on Pluronic® F127: micellar assembly, gelation and partitioning / P.K. Sharma, S.R. Bhatia // Int. J. Pharm. - 2004. - V. 278, -N. 2. - P. 361-377.

63. Sharma, P.K.The effect of pharmaceuticals on the nanoscale structure of PEO-PPO-PEO micelles / P.K. Sharma, M.J. Reilly, D.N. Jones, P.M. Robinson, S.R. Bhatia // Colloids Surf. B. - 2008. - V. 61, - N. 1. - P. 53-60.

64. Wulff-Pérez, M. Stability of emulsions for parenteral feeding: Preparation and characterization of o/w nanoemulsions with natural oils and Pluronic f68 as surfactant / M. Wulff-Pérez, A. Torcello-Gómez, M.J. Gálvez-Ruíz, A. Martín-Rodríguez // Food Hydrocoll. - 2009. - V. 23, - N. 4. - P. 1096-1102.

65. Hecht, E. Interaction of ABA block copolymers with ionic surfactants in aqueous solution / E. Hecht, H. Hoffmann // Langmuir. - 1994. - V. 10, - N. 1. - P. 86-91.

66. Wanka, G. Phase Diagrams and Aggregation Behavior of Poly(oxyethylene)-Poly(oxypropylene)-Poly(oxyethylene) Triblock Copolymers in Aqueous Solutions / G. Wanka, H. Hoffmann, W. Ulbricht // Macromolecules. - 1994. - V. 27, - N. 15. - P. 4145-4159.

67. Butt, A.M. In Vitro Characterization of Pluronic F127 and D-Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate Mixed Micelles as Nanocarriers for Targeted Anticancer-Drug Delivery / A.M. Butt, M.C.I.M. Amin, H. Katas, N. Sarisuta, W. Witoonsaridsilp, R. Benjakul // J. Nanomater. - 2012. - V. 112. - P. 1-11.

68. Wood, I. A sumatriptan coarse-grained model to explore different environments: interplay with experimental techniques / I. Wood, J.M.R. Albano, P.L.O. Filho, V.M. Couto, M.A. de Farias, R.V. Portugal, E. de Paula, C.L.P. Oliveira, M. Pickholz // Eur. Biophys. J. - 2018. - V. 47, - N. 5. - P. 561-571.

69. Manaspon, C. Preparation of Folate-Conjugated Pluronic F127/Chitosan Core-Shell Nanoparticles Encapsulating Doxorubicin for Breast Cancer Treatment / C. Manaspon, K. Viravaidya-Pasuwat, N. Pimpha // J. Nanomater. - 2012. - V. 22. - P. 111.

70. Schmolka, I.R. Micelle formation of polyoxyethylene-polyoxypropylene surfactants / I.R. Schmolka, A.J. Raymond // J. Am. Oil Chem. Soc. - 1965. - V. 42, - N. 12. - P. 1088-1091.

71. Altinok, H. Effect of Block Architecture on the Self-Assembly of Copolymers of Ethylene Oxide and Propylene Oxide in Aqueous Solution / H. Altinok, G.-E. Yu, S.K. Nixon, P.A. Gorry, D. Attwood, C. Booth // Langmuir. - 1997. - V. 13, - N. 22. - P. 5837-5848.

72. Saski, W. Availability of Drugs in the Presence of Surface-Active Agents I: Critical Micelle Concentrations of Some Oxyethylene Oxypropylene Polymers / W. Saski, S.G. Shah // J. Pharm. Sci. - 1965. - V. 54, - N. 1. - P. 71-74.

73. Batrakova, E. Fundamental Relationships Between the Composition of Pluronic Block Copolymers and Their Hypersensitization Effect in MDR Cancer Cells / E. Batrakova, S. Lee, S. Li, A. Venne, V. Alakhov, A. Kabanov // Pharm. Res. - 1999. - V. 16, - N. 9. - P. 1373-1379.

74. Batrakova, E.V. Optimal Structure Requirements for Pluronic Block Copolymers in Modifying P-glycoprotein Drug Efflux Transporter Activity in Bovine Brain Microvessel Endothelial Cells / E.V. Batrakova, S. Li, V.Yu. Alakhov, D.W. Miller, A.V. Kabanov // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - V. 304, - N. 2. - P. 845-854.

75. Bakshi, M.S. Mixed micelle behavior of Pluronic L64 and Triton X-100 with conventional and dimeric cationic surfactants / M.S. Bakshi, S. Sachar, K. Singh, A. Shaheen // J. Colloid Interface Sci. - 2005. - V. 286, - N. 1. - P. 369-377.

76. Singla, P. Solubilization of hydrophobic drugs clozapine and oxcarbazepine in the lower and higher molecular weight pluronic mixed micelles-a physicochemical, In vitro release and In vitro anti-oxidant study / P. Singla, S. Garg, R. Bhatti, M. Peeters, O. Singh, R.K. Mahajan // J. Mol. Liq. - 2020. - V. 317. - P. 113816.

77. Kayes, J.B. Adsorption characteristics of certain polyoxyethylene-polyoxypropylene block co-polymers on polystyrene latex / J.B. Kayes, D.A. Rawlins // Colloid Polym. Sci. - 1979. - V. 257, - N. 6. - P. 622-629.

78. Zhou, Z. Phase Behavior and Association Properties of Poly(oxypropylene)-Poly(oxyethylene)-Poly(oxypropylene) Triblock Copolymer in Aqueous Solution / Z. Zhou, B. Chu // Macromolecules. - 1994. - V. 27, - N. 8. - P. 2025-2033.

79. Zhao, Y.-Z. Characterization and anti-tumor activity of chemical conjugation of doxorubicin in polymeric micelles (DOX-P) in vitro / Y.-Z. Zhao, C.-Z. Sun, C.-T. Lu, D.-D. Dai, H.-F. Lv, Y. Wu, C.-W. Wan, L.-J. Chen, M. Lin, X.-K. Li // Cancer Lett. -2011. - V. 311, - N. 2. - P. 187-194.

80. Croy, S.R. The effects of Pluronic block copolymers on the aggregation state of nystatin / S.R. Croy, G.S. Kwon // J. Control. Release. - 2004. - V. 95, - N. 2. - P. 161171.

81. Wilhelm, M. Poly(styrene-ethylene oxide) block copolymer micelle formation in water: a fluorescence probe study / M. Wilhelm, C.L. Zhao, Y. Wang, R. Xu, M.A. Winnik, J.L. Mura, G. Riess, M.D. Croucher // Macromolecules. - 1991. - V. 24, - N. 5. - P. 1033-1040.

82. Nakashima, K. Fluorescence Studies on the Properties of a Pluronic F68 Micelle / K. Nakashima, T. Anzai, Y. Fujimoto // Langmuir. - 1994. - Vol. 10, - N. 3. - P. 658661.

83. Treter, J. Washing-resistant surfactant coated surface is able to inhibit pathogenic bacteria adhesion / J. Treter, F. Bonatto, C. Krug, G.V. Soares, I.J.R. Baumvol, A.J. Macedo // Appl. Surf. Sci. - 2014. - V. 303. - P. 147-154.

84. Samith, V.D. Effects of pluronic F68 micellization on the viability of neuronal cells in culture / V.D. Samith, G. Miño, E. Ramos-Moore, N. Arancibia-Miranda // J. Appl. Polym. Sci. - 2013. - V. 130, - N.3. - P. 2159-2164.

85. B^k, A. Surface properties of perfluorodecalin-containing liquid/liquid systems: the influence of Pluronic F-68 dissolved in the aqueous phase / A. B^k, M. Pilarek, W. Podgórska, A. Markowska-Radomska, R. Hubacz // J. Fluor. Chem. - 2018. - V. 215. -P. 36-43.

86. Sieblist, C. Influence of Pluronic F68 on Oxygen Mass Transfer / C. Sieblist, M. Jenzsch, M. Pohlscheidt // Biotechnol. Prog. - 2013. - V. 29, - N. 5. - P. 1278-1288.

87. Perez-Roldan, M.J. Surface chemistry of PET for enhancing its antifouling properties / M.J. Perez-Roldan, D. Debarnot, F. Poncin-Epaillard // RSC Adv. - 2014. -V. 4, - N. 109. - P. 64006-64013.

88. Desai, M. Temperature and salt-induced micellization of some block copolymers in aqueous solution / M. Desai, N.J Jain., R. Sharma, P. Bahadur // J. Surfactants Deterg. - 2000. - V. 3, - N. 2. - P. 193-199.

89. Patel, D. Revisiting the salt-triggered self-assembly in very hydrophilic triblock copolymer Pluronic® F88 using multitechnique approach / D. Patel, R. Jana, M.-H. Lin, K. Kuperkar, D. Seth, L.-J. Chen, P. Bahadur // Colloid Polym. Sci. - 2021. - V. 299. -P. 1113-1126.

90. Tanase, M.A. Mixed Pluronic-Cremophor Polymeric Micelles as Nanocarriers for Poorly Soluble Antibiotics-The Influence on the Antibacterial Activity / M.A. Tanase, A. Raducan, P. Oancea, L.M. Di^u, M. Stan, C. Petcu, C. Scomoroscenco, C.M. Ninciuleanu, C.L. Nistor, L.O. Cinteza // Pharmaceutics. - 2021. - V. 13, - N. 4. - P. 435.

91. Liu, Y. Redox-sensitive Pluronic F127-tocopherol micelles: synthesis, characterization, and cytotoxicity evaluation / Y. Liu, S. Fu, L. Lin, Y. Cao, X. Xie, H. Yu, M. Chen, H. Li // Int. J. Nanomedicine. - 2017. - V. 12. - P. 2635-2644.

92. Bakshi, M.S. Influence of temperature on the mixed micelles of Pluronic F127 and P103 with dimethylene-bis-(dodecyldimethylammonium bromide) / M.S. Bakshi, S. Sachar // J. Colloid Interface Sci. - 2006. - V. 296, - N. 1. - P. 309-315.

93. Ghosh, S. Organic Additive, 5-Methylsalicylic Acid Induces Spontaneous Structural Transformation of Aqueous Pluronic Triblock Copolymer Solution: A Spectroscopic Investigation of Interaction of Curcumin with Pluronic Micellar and Vesicular Aggregates / S. Ghosh, J. Kuchlyan, D. Banik, N. Kundu, A. Roy, C. Banerje, N. Sarkar // J. Phys. Chem. B. - 2014. - V. 118, - N. 39. - P. 11437-11448.

94. Ci, L. Amino-functionalized poloxamer 407 with both mucoadhesive and thermosensitive properties: preparation, characterization and application in a vaginal drug delivery system / L. Ci, Z. Huang, Y. Liu, Z. Liu, G. Wei, W. Lu // Acta Pharm. Sin. B. -2017. - V. 7, - N. 5. - P. 593-602.

95. Zhang, W. Multifunctional Pluronic P123/F127 mixed polymeric micelles loaded with paclitaxel for the treatment of multidrug resistant tumors / W. Zhang, Y. Shi, Y. Chen, J. Ye, X. Sha, X. Fang // Biomaterials. - 2011. - V. 32, - N. 11. - P. 2894-2906.

96. Dahmani, F.Z. Enhanced oral bioavailability of paclitaxel in pluronic/LHR mixed polymeric micelles: Preparation, in vitro and in vivo evaluation / F.Z. Dahmani, H. Yang, J. Zhou, J. Yao, T. Zhang, Q. Zhang // Eur. J. Pharm. Sci. - 2012. - V. 47, - N. 1. - P. 179-189.

97. Kassa, S.B. Effects of some phenolic compounds on the inhibition of a-glycosidase enzyme-immobilized on Pluronic®F127 micelles: An in vitro and in silico study / S.B. Kassa, P. Taslimi, S. Ozel, B. Gur, I. Gul?in, Y. Onganer // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2022. - V. 632. - P. 127839.

98. Anirudhan, T.S. Hyaluronic acid coated Pluronic F127/Pluronic P123 mixed micelle for targeted delivery of Paclitaxel and Curcumin / T.S. Anirudhan, S. Varghese, V. Manjusha // J. Biol. Macromol. - 2021. - V. 192. - P. 950-957.

99. Linse, P. Temperature-dependent micellization in aqueous block copolymer solutions / P. Linse, M. Malmsten // Macromolecules. - 1992. - V. 25, - N. 20. - P. 5434-5439.

100. Da Silva, J.B. Interaction between mucoadhesive cellulose derivatives and Pluronic F127: investigation on the micelle structure and mucoadhesive performance / J.B. Da Silva, R.S. dos Santos, M.B. da Silva, G. Braga, M.T. Cook, M.L. Bruschi // Mater. Sci. Eng. C. - 2020. - V. 119. - P. 111643.

101. Perry, C.C. Fluorescence of commercial Pluronic F127 samples: Temperature-dependent micellization / C.C. Perry, T.S. Sabir, W.J. Livingston, J.R. Milligan, Q. Chen, V. Maskiewicz, D.S. Boskovic // J. Colloid Interface Sci. - 2011. - V. 354, - N. 2. - P. 662-669.

102. Prasanthan, P. Self-assemblies of pluronic micelles in partitioning of anticancer drugs and effectiveness of this system towards target protein / P. Prasanthan, N. Kishore // RSC Advances. - 2021. - V. 11, - N. 36. - P. 22057-22069.

103. Linse, P. Micellization of Poly(ethylene oxide)-Poly(propylene oxide) Block Copolymers in Aqueous Solution: Effect of Polymer Polydispersity / P. Linse // Macromolecules. - 1994. - V. 27, - N. 22. - P. 6404-6417.

104. Mabrouk, M.M. Physicochemical and electrochemical methods for determination of critical micelle concentrations of surfactants: a comprehensive review / M.M. Mabrouk, N.A. Hamed, F.R. Mansour // Monatsh. Chem. - 2022. - V. 153. - P. 125138.

105. Dominguez, A. Determination of Critical Micelle Concentration of Some Surfactants by Three Techniques / A. Dominguez, A. Fernandez, N. Gonzalez, E. Iglesias, L. Montenegro // J. Chem. Educ. - 1997. - V. 74, - N. 10. - P. 1227

106. Scholz, N. Determination of the Critical Micelle Concentration of Neutral and Ionic Surfactants with Fluorometry, Conductometry, and Surface Tension—A Method Comparison. / N. Scholz, T. Behnke, U. Resch-Genger // J. Fluoresc. - 2018. - V. 28. -P. 465-476.

107. Hurter, P.N. Molecular modeling of micelle formation and solubilization in block copolymer micelles. 1. A self-consistent mean-field lattice theory / P.N. Hurter, J.M.H.M. Scheutjens, T.A. Hatton // Macromolecules. - 1993. - V. 26, - N. 21. - P. 5592-5601.

108. Hurter, P.N. Molecular modeling of micelle formation and solubilization in block copolymer micelles. 2. Lattice theory for monomers with internal degrees of freedom / P.N. Hurter, J.M.H.M. Scheutjens, T.A. Hatton // Macromolecules. - 1993. - V. 26, - N. 19. - P. 5030-5040.

109. Bahadur, P. Block copolymers - Their microdomain formation (in solid state) and surfactant behaviour (in solution) / P. Bahadur // Current science. - 2001. - V. 80, - N. 8. - P. 1002-1007.

110. Kabanov, A.V. Pluronic® block copolymers as modulators of drug efflux transporter activity in the blood-brain barrier / A.V. Kabanov, E.V. Batrakova, D.W. Miller // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2003. - V. 55, - N. 1. - P. 151-164.

111. Alexandridis, P. Surface Activity of Poly(ethylene oxide)-block-Poly(propylene oxide)-block-Poly(ethylene oxide) Copolymers / P. Alexandridis, V. Athanassiou, S. Fukuda, T.A. Hatton // Langmuir. - 1994. -V. 10, - N. 8. - P. 2604-2612.

112. Alexandridis, P. Effect of Solvent Quality on Reverse Micelle Formation and Water Solubilization by Poly(ethylene oxide)/Poly(propylene oxide) and Poly(ethylene oxide)/Poly(butylene oxide) Block Copolymers in Xylene / P. Alexandridis, K. Andersson // J. Colloid Interface Sci. - 1997. - V. 194, - N. 1. - P. 166-173.

113. Patel, K. Salt-Induced Micellization of Pluronic F88 in Water / K. Patel, P. Bahadur, C. Guo, J.H. Ma, H.Z. Liu, K. Nakashima // J. Dispers. Sci. Technol. - 2008. -V. 29. - P. 748-755.

114. Chen, Y. An Overview on Thermosensitive Oral Gel Based on Poloxamer 407 / Y. Chen, J.-H. Lee, M. Meng, N. Cui, C.-Y. Dai, Q. Jia, E.-S. Lee, H.-B. Jiang // Materials.

- 2021. - V. 14, - N. 16. - P. 4522.

115. Bohorquez, M. A Study of the Temperature-Dependent Micellization of Pluronic F127 / M. Bohorquez, C. Koch, T. Trygstad, N. Pandit // J. Colloid Interface Sci. - 1999.

- V. 216, - N. 1. - P. 34-40.

116. McDonald, C. The effect of temperature on the micellar properties of a polyoxypropylene-polyoxyethylene polymer in water / C. McDonald, C.K. Wong // J. Pharm. Pharmacol. - 1974. - V. 26, - N. 7. - P. 556-557.

117. Alexandridis, P. Temperature Effects on Structural Properties of Pluronic P104 and F108 PEO-PPO-PEO Block Copolymer Solutions / P. Alexandridis, T. Nivaggioli, T.A. Hatton // Langmuir. - 1995. - V. 11, - N. 5. - P. 1468-1476.

118. Jebari, M.M. Aggregation behaviour of Pluronic® L64 surfactant at various temperatures and concentrations examined by dynamic light scattering and viscosity measurements / M.M. Jebari, N. Ghaouar, A. Aschi, A. Gharbi // Polym. Int. - 2006. - V. 55, - N. 2. - P. 176-183.

119. Alexandridis, P. Pluronic-P105 PEO-PPO-PEO Block Copolymer in Aqueous Urea Solutions: Micelle Formation, Structure, and Microenvironment / P. Alexandridis, V. Athanassiou, T.A. Hatton // Langmuir. - 1995. - V. 11, - N. 7. - P. 2442-2450.

120. Alexandridis, P. Micellization of Polyoxyalkylene Block Copolymers in Formamide / P. Alexandridis, L. Yang // Macromolecules. - 2000. - V. 33, - N. 9. - P. 3382-3391.

121. Alexandridis, P. SANS Investigation of Polyether Block Copolymer Micelle Structure in Mixed Solvents of Water and Formamide, Ethanol, or Glycerol / P. Alexandridis, L. Yang // Macromolecules. - 2000. - V. 33, - N. 15. - P. 5574-5587.

122. Caragheorgheopol, A. Hydration and Dynamics in Reverse Micelles of the Triblock Copolymer EO13PO30EO13in Water/o-Xylene Mixtures: A Spin Probe Study / A. Caragheorgheopol, J. Pilar, S. Schlick // Macromolecules. - 1997. - V. 30, - N. 10. -P. 2923-2933.

123. Guo, C. A Fourier transform infrared study on water-induced reverse micelle formation of block copoly(oxyethylene-oxypropylene-oxyethylene) in organic solvent / C. Guo, H.-Z. Liu, J.-Y. Chen // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2000. - V. 175, - N. 1-2. - P. 193-202.

124. Jain, N.J. Salt induced micellization and micelle structures of PEO/PPO/PEO block copolymers in aqueous solution / N.J. Jain, V.K. Aswal, P.S. Goyal, P. Bahadur // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2000. - V. 173, - N. 1-3. - P. 85-94.

125. Thurn, T. Study of Mixed Micelles and Interaction Parameters for ABA Triblock Copolymers of the Type EOm-POn-EOm and Ionic Surfactants: Equilibrium and Structure / T. Thurn, S. Couderc, J. Sidhu, D.M. Bloor, J. Penfold, J.F. Holzwarth, E. Wyn-Jones // Langmuir. - 2002. - V. 18, - N. 24. - P. 9267-9275.

126. Guo, L. Micellar structure changes in aqueous mixtures of nonionic surfactants / L. Guo, R.H. Colby, M.Y. Lin, G.P. Dado // J. Rheol. - 2001. - V. 45, - N. 5. - P. 12231243.

127. Guan, Y. Effect of pluronic P123 and F127 block copolymer on P-glycoprotein transport and CYP3A metabolism / Y. Guan, J. Huang, L. Zuo, J. Xu, L. Si, J. Qiu, G. Li // Arch. Pharm. Res. - 2011. - V. 34, - N. 10. - P. 1719-1728.

128. Guo, D.-D. Enhanced anticancer effect of conjugated linoleic acid by conjugation with Pluronic F127 on MCF-7 breast cancer cells / D.-D. Guo, H.-S. Moon, R. Arote, J.-H. Seo, J.-S. Quan, Y.-J. Choi, C.-S. Cho // Cancer Letters. - 2007. - V. 254, - N. 2. - P. 244-254.

129. Chen, Y.-C. Pluronic block copolymers: Novel functions in ultrasound-mediated gene transfer and against cell damage / Y.-C. Chen, H.-D. Liang, Q.-P. Zhang, M.J.K. Blomley, Q.L. Lu // Ultrasound Med. Biol. - 2006. - V. 32, - N. 1. - P. 131-137.

130. Exner, A.A. Enhancement of carboplatin toxicity by Pluronic block copolymers / A.A. Exner, T.M. Krupka, K. Scherrer, J.M. Teets // J. Control. Release. - 2005. - V. 106, - N. 1-2. - P. 188-197.

131. Wei, Z. Mechanism of inhibition of P-glycoprotein mediated efflux by Pluronic P123/F127 block copolymers: Relationship between copolymer concentration and inhibitory activity / Z. Wei, S. Yuan, J. Hao, X. Fang // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2013. - V. 83, - N. 2. - P. 266-274.

132. Palmer, W.K. Poloxamer 407-induced atherogenesis in the C57BL/6 mouse / W.K. Palmer, E.E. Emeson, T.P. Johnston // Atherosclerosis. - 1998. - V. 136, - N. 1. -P. 115-123.

133. Warren, A. The Impact of Poloxamer 407 on the Ultrastructure of the Liver and Evidence for Clearance by Extensive Endothelial and Kupffer Cell Endocytosis / A. Warren, V. Benseler, V.C. Cogger, P. Bertolino, D.G. Le Couteur // Toxicol. Pathol. 2011. Vol. 39, №2. P. 390-397.

134. Schaer, G.L. Beneficial Effects of RheothRx Injection in Patients Receiving Thrombolytic Therapy for Acute Myocardial Infarction / G.L. Schaer, L.J. Spaccavento, K.F. Browne, K.A. Krueger, D. Krichbaum, J.M. Phelan, W.O. Fletcher, C.L Grines., S. Edwards, M.K. Jolly, R.J. Gibbons // Circulation. - 1996. - V. 94, -N. 3. - P. 298-307.

135. Воробьев С.И. Биологические и физико-химические свойства неионогенных поверхностно-активных веществ / С.И. Воробьев // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т.8, - №3. - С. 3-8.

136. Redhead, M. Relationship between the Affinity of PEO-PPO-PEO Block Copolymers for Biological Membranes and Their Cellular Effects / M. Redhead, G. Mantovani, S. Nawaz, P. Carbone, D.C. Gorecki, C. Alexander, C. Bosquillon // Pharm. Res. - 2012. - V. 29, - N. 7. - P. 1908-1918.

137. Zhiyentayev, T.M. Complexes of Chlorin e6 with Pluronics and Polyvinylpyrrolidone: Structure and Photodynamic Activity in Cell Culture / T.M. Zhiyentayev, U.T. Boltaev, A.B. Solov'eva, N.A. Aksenova, N.N. Glagolev, A.V. Chernjak, N.S. Melik-Nubarov // Photochem. Photobiol. - 2013. - V. 90, - N. 1. - P. 171-182.

138. Miyazaki, S. Percutaneous Absorption of Indomethacin from Pluronic F127 Gels in Rats / S. Miyazaki, T. Tobiyama, M. Takada, D. Attwood // J. Pharm. Pharmacol. -1995. - V. 47, - N. 6. - P. 455-457.

139. Nawaz, S. Interactions of PEO-PPO-PEO block copolymers with lipid membranes: a computational and experimental study linking membrane lysis with polymer structure / S. Nawaz, M. Redhead, G. Mantovani, C. Alexander, C. Bosquillon, P. Carbone // Soft Matter. - 2012. - V. 8, - N. 25. - P. 6744-6754.

140. Erukova, V.Y. Effect of ethylene oxide and propylene oxide block copolymers on the permeability of bilayer lipid membranes to small solutes including doxorubicin / V.Y. Erukova, O.O. Krylova, Y.N. Antonenko, N.S. Melik-Nubarov // Biochim. Biophys. Acta Biomembr. - 2000. - V. 1468, - N. 1-2. - P. 73-86.

141. Akash, M.S.H. Recent progress in biomedical applications of Pluronic (PF127): Pharmaceutical perspectives / M.S.H. Akash, K. Rehman // J. Control. Release. - 2015. -V. 209. - P. 120-138.

142. Pitto-Barry, A. Pluronic® block-copolymers in medicine: from chemical and biological versatility to rationalisation and clinical advances / A. Pitto-Barry, N.P.E. Barry // Polym. Chem. - 2014. - V. 5, - N. 10. - P. 3291-3297.

143. Kabanov, A.V. Micelle Formation and Solubilization of Fluorescent Probes in Poly(oxyethylene-b-oxypropylene-b-oxyethylene) Solutions / A.V. Kabanov, I.R. Nazarova, I.V. Astafieva, E.V. Batrakova, V.Y. Alakhov, A.A. Yaroslavov, V.A. Kabanov // Macromolecules. - 1995. - V. 28, - N. 7. - P. 2303-2314.

144. de Castro, K.C. Pluronic® triblock copolymer-based nanoformulations for cancer therapy: A 10-year overview / K.C. de Castro, J.C. Coco, E.M. dos Santos, J.A. Ataide, R.M. Martinez, M.H.M. do Nascimento, J. Prata, P.R.M.L. da Fonte, P. Severino, P.G. Mazzola, A.R. Baby, E.B. Souto, D.R. de Araujo, A.M. Lopes // J. Control. Release. -2023. - V. 353. - P. 802-822.

145. Batrakova, E.V. Effects of Pluronic P85 Unimers and Micelles on Drug Permeability in Polarized BBMEC and Caco-2 Cells / E.V. Batrakova, H. Han, D.W. Miller, A.V. Kabanov // Pharm. Res. - 1998. - V. 15, - N. 10. - P. 1525-1532.

146. Alakhov, V.Y. Block copolymeric biotransport carriers as versatile vehicles for drug delivery / V.Y. Alakhov, A.V. Kabanov // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 1998. -V. 7, - N. 9. - P. 1453-1473.

147. Nagarajan, R. Block copolymer self-assembly in selective solvents: theory of solubilization in spherical micelles / R. Nagarajan, K. Ganesh // Macromolecules. - 1989. - V. 22, - N. 11. - P. 4312-4325.

148. Nagarajan, R. Comparison of Solubilization of Hydrocarbons in (PEO-PPO) Diblock versus (PEO-PPO-PEO) Triblock Copolymer Micelles / R. Nagarajan K. Ganesh // J. Colloid Interface Sci. - 1996. - V. 184, - N. 2.- P. 489-499.

149. Мурашко, Е.В. О возможности применения полоксамеров, как транспортные системы для «залечивания» стекловолокна / Е.В. Мурашко, Н.М. Дёмина // Fundamentalis scientiam. - 2017. - Т 4. - №. 5. - С. 17-21.

150. Wei, Z. Paclitaxel-loaded Pluronic P123/F127 mixed polymeric micelles: Formulation, optimization and in vitro characterization / Z. Wei, J. Hao, S. Yuan, Y. Li, W. Juan, X. Sha, X. Fang // Int. J. Pharm. - 2009. - V. 376, - N. 1-2. - P. 176-185.

151. Raval, A. Systematic characterization of Pluronic ® micelles and their application for solubilization and in vitro release of some hydrophobic anticancer drugs / A. Raval, S.A. Pillai, A. Bahadur, P. Bahadur // J. Mol. Liq. - 2017. - V. 230. - P. 473-481.

152. Valero, M. Competitive and Synergistic Interactions between Polymer Micelles, Drugs, and Cyclodextrins: The Importance of Drug Solubilization Locus / M. Valero, F. Castiglione, A. Mele, M.A. da Silva, I. Grillo, G. Gonzalez-Gaitano, C.A. Dreiss // Langmuir. - 2016. - V. 32. - N. 49. - P. 13174-13186.

153. Singla, P. A systematic physicochemical investigation on solubilization and in vitro release of poorly water soluble oxcarbazepine drug in pluronic micelles / P. Singla, S. Chabba, R.K. Mahajan // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2016. - V. 504. -P. 479-488.

154. Jindal, N. Nevirapine loaded Poloxamer 407/Pluronic P123 mixed micelles: Optimization of formulation and in vitro evaluation / N. Jindal, S.K. Mehta // Colloids Surf. B. - 2015. - V. 129. - P. 100-106.

155. Chokshi, R.J. Characterization of Physico-Mechanical Properties of Indomethacin and Polymers to Assess their Suitability for Hot-Melt Extrusion Process as a Means to Manufacture Solid Dispersion/Solution / R.J. Chokshi, H.K. Sandhu, R.M. Iyer, N.H. Shah, A.W. Malick, H. Zia // J. Pharm. Sci. - 2005. - V. 94, - N. 11. - P. 2463-2474.

156. Alexander, S. Flurbiprofen Encapsulation Using Pluronic Triblock Copolymers / S. Alexander, T. Cosgrove, S.W. Prescott, T.C. Castle // Langmuir. - 2011. - V. 27, - N. 13. - P. 8054-8060.

157. Prajapati, M. Stabilization and solubilization of difluprednate in aqueous cyclodextrin solution and its characterization for ophthalmic delivery / M. Prajapati, T. Loftsson // J. Drug Deliv. Sci. Technol. - 2022. - V. 69. - P. 103106.

158. Singh, V. Micelles, mixed micelles, and applications of polyoxypropylene (PPO)-polyoxyethylene (PEO)-polyoxypropylene (PPO) triblock polymers / V. Singh, P. Khullar, P.N. Dave, N. Kaur // Int. J. Ind. Chem. - 2013. - V. 4, - N. 1. - P. 12.

159. Salvioni, L. The emerging role of nanotechnology in skincare / L. Salvioni, L. Morelli, E. Ochoa, M. Labra, L. Fiandra, L. Palugan, D. Prosperi, M. Colombo // Adv. Colloid Interface Sci. - 2021. - V. 293. - P. 102437.

160. American College of Toxicology, Safety Assessment of Poloxamers 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, and 407, Poloxamer 105 Benzoate, and Poloxamer 182 Dibenzoate as Used in Cosmetics // International Journal of Toxicology. - 2008. - V. 27. - P. 93-128.

161. Хамитова, А.М. Структура и состав мицеллярной воды / А.М. Хамитова, В.Е. Разманова // Сборник трудов LVII Студенческой научно-практической конференции «Успехи молодежной науки в агропромышленном комплексе», г. Тюмень. Издательство: Государственный аграрный университет Северного Зауралья. - 2022. - С. 183-192.

162. Shekhawat, P. Understanding peroral absorption: regulatory aspects and contemporary approaches to tackling solubility and permeability hurdles / P. Shekhawat, V. Pokharkar // Acta Pharm. Sin. B. - 2016. - V. 7, - N. 3. - P. 260-280.

163. Sekiguchi, K. Studies on Absorption of Eutectic Mixture. I. A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man / K. Sekiguchi, N. Obi // Chem. Pharm. Bull. - 1961. - V. 9, - N. 11. - P. 866-872.

164. Chiou, W.L. Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems / W.L. Chiou, S. Riegelman // J. Pharm. Sci. - 1971. - Vol. 60, - N. 9. - P. 1281-1302.

165. Краснюк, И.И. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твердых дисперсий: Дис. ... д-ра. фарм. наук: 15.00.01, 15.00.02 / И.И. Краснюк. - М., 2003. - 200 с.

166. Leuner, C. Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersions / C. Leuner, J. Dressman // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2000. - V. 50, - N. 1. - P. 47-60.

167. Goldberg, A.H. Increasing Dissolution Rates and Gastrointestinal Absorption of Drugs Via Solid Solutions and Eutectic Mixtures I / A.H. Goldberg, M. Gibaldi, J.L. Kanig // J. Pharm. Sci. - 1965. - V. 54, - N. 8. - P. 1145-1148.

168. Huang, Y. Fundamental aspects of solid dispersion technology for poorly soluble drugs / Y. Huang, W.-G. Dai // Acta Pharm. Sin. B. - V. 4, - N. 1. - P. 18-25.

169. Ali, W. Stochiometrically governed molecular interactions in drug: Poloxamer solid dispersions / W. Ali, A.C. Williams, C.F. Rawlinson // Int. J. Pharm. - 2010. - V. 391, - N. 1-2. - P. 162-168.

170. Shah, S. Melt extrusion with poorly soluble drugs / S. Shah, S. Maddineni, J. Lu, M.A. Repka // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 453, - N. 1. - P. 233-252.

171. Paudel, A. Manufacturing of solid dispersions of poorly water soluble drugs by spray drying: Formulation and process considerations / A. Paudel, Z.A. Worku, J. Meeus, S. Guns, G. Van den Mooter // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 453, - N. 1. - P. 253-284.

172. Trapani, A. Effect of Methyl-P-Cyclodextrin on the antimicrobial activity of a new series of poorly water-soluble benzothiazoles / A. Trapani, A. Catalano, A. Carocci, A. Carrieri, A. Mercurio, A. Rosato, D. Mandracchia, G. Tripodo, B.I.P. Schiavone, C. Franchini, E. Mesto, E. Schingaro, F. Corbo // Carbohydr. Polym. - 2019. - V. 207. - P. 720-728.

173. Shah, N. Improved Human Bioavailability of Vemurafenib, a Practically Insoluble Drug, Using an Amorphous Polymer-Stabilized Solid Dispersion Prepared by a Solvent-Controlled Coprecipitation Process / N. Shah, R.M. Iyer, H.-J. Mair, D. Choi, H. Tian, R. Diodone, K. Fahnrich, A. Pabst-Ravot, K. Tang, E. Scheubel, J.F. Grippo, S.A. Moreira, Z. Go, J. Mouskountakis, T. Louie, P.N. Ibrahim, H. Sandhu, L. Rubia, H. Chokshi, D. Singhal, W. Malick // J. Pharm. Sci. - 2013. - V. 102, - N. 3. - P. 967-981.

174. Kolasinac, N. Solubility enhancement of desloratadine by solid dispersion in poloxamers / N. Kolasinac, K. Kachrimanis, I. Homsek, B. Grujic, Z. Buric, S. Ibric // Int. J. Pharm. - 2012. - V. 436, - N. 1-2. - P. 161-170.

175. Sheng, X. Enhancement of in vitro dissolution and in vivo performance/oral absorption of FEB-poloxamer-TPGS solid dispersion / X. Sheng, J. Tang, J. Bao, X. Shi, W. Su // J. Drug Deliv. Sci. Technol. - 2018. - V. 46. - P. 408-415.

176. Simonazzi A. Preparation and Characterization of Poloxamer 407 Solid Dispersions as an Alternative Strategy to Improve Benznidazole Bioperformance / A. Simonazzi, C. Davies, A.G. Cid, E. Gonzo, L. Parada, J.M. Bermйdez // J. Pharm. Sci. -2018. - V. 107. - P. 2829-2836.

177. Mehio, N. Binary isobaric phase diagrams of stearyl alcohol-poloxamer 407 formulations in the molten and solid state / N. Mehio, H.L.F. Schmidt, G.P.F. Wood, B.C. Hancock, R.M. Shanker, J.A. Bartlett, S.L. Shamblin // Int. J. Pharm. - 2022. - V. 623. - P. 121908.

178. Lambert, D.G. Disease-modifying antirheumatic drugs / D.G. Lambert // Anaesth. Intensive Care Med. - 2012. - V. 13, - N. 3. - P. 128-130.

179. Cronstein, B.N. Low-Dose Methotrexate: A Mainstay in the Treatment of Rheumatoid Arthritis / B.N. Cronstein // Pharmacol. Rev. - 2005. - V. 57, - N. 2. - P. 163-172.

180. Miller, D.R. A tribute to Sidney Farber - the father of modern chemotherapy / D.R. Miller // Br. J. Haematol. - 2006. - V. 134, - N. 1. - P. 20-26.

181. Chadha, R. Characterization of solvatomorphs of methotrexate using thermoanalytical and other techniques / R. Chadha, P. Arora, R. Kaur, A. Saini, M. Singla, D. Jain // Acta Pharmaceutica. - 2009. - V. 59, - N. 3. - P. 245-247.

182. Критский И.Л. Металлоорганические каркасы на основе у-циклодекстрина как системы доставки противоревматических лекарственных соединений: дис. ... канд.хим.наук: 02.00.04 / Критский Илья Леонидович. - Иваново, 2020. - 137 с.

183. Völgyi, G. Study of pH-dependent solubility of organic bases. Revisit of Henderson-Hasselbalch relationship / G. Völgyi, E. Baka, K.J. Box, J.E.A. Comer, K. Takacs-Novak // Anal. Chim. Acta. - 2010. - V. 673, - N. 1. - P. 40-46.

184. Poe, M. Acidic dissociation constants of folic acid, dihydrofolic acid, and methotrexate / M. Poe // J. Biol. Chem. - 1977. - V. 252, - N. 11. - P. 3724-3728.

185. Breedveld, P. The Effect of Low pH on Breast Cancer Resistance Protein (ABCG2)-Mediated Transport of Methotrexate, 7-Hydroxymethotrexate, Methotrexate Diglutamate, Folic Acid, Mitoxantrone, Topotecan, and Resveratrol in In Vitro Drug Transport Models / P. Breedveld, D. Pluim, G. Cipriani, F. Dahlhaus, M.A.J. van Eijndhoven, C.J.F. de Wolf, A. Kuil, J.H. Beijnen, G.L. Scheffer, G. Jansen, P. Borst, J.H.M. Schellens // Mol. Pharmacol. - 2006. - V. 71, - N. 1. - P. 240-249.

186. Mioduszewska, K. Overview of experimental and computational methods for the determination of the pKa values of 5-fluorouracil, cyclophosphamide, ifosfamide, imatinib and methotrexate / K. Mioduszewska, J. Dolzonek, D. Wyrzykowski, L. Kubik, P. Wiczling, C. Sikorska, M. Tonski, Z. Kaczynski, P. Stepnowski, A. Bialk-Bielinska // Trends Anal. Chem. - 2017. - V. 97. - P. 283-296.

187. Szakacs, Z. Determination of dissociation constants of folic acid, methotrexate, and other photolabile pteridines by pressure-assisted capillary electrophoresis / Z. Szakacs, B. Noszal // Electrophoresis. - 2006. - V. 27, - N. 17. - P. 3399-3409.

188. Shalaeva, M. Measurement of Dissociation Constants (pKa Values) of Organic Compounds by Multiplexed Capillary Electrophoresis Using Aqueous and Cosolvent Buffers / M. Shalaeva, J. Kenseth, F. Lombardo, A. Bastin // J. Pharm. Sci. - 2008. - V. 97, - N. 7. - P. 2581-2606.

189. Kritskiy, I. Selective binding of methotrexate to monomeric, dimeric and polymeric cyclodextrins / I. Kritskiy, R. Kumeev, T. Volkova, D. Shipilov, N. Kutyasheva, M. Grachev, I. Terekhova // New J. Chem. - 2018. - V. 42, - N. 17. - P. 14559-14567.

190. Poonia, N. Optimization and Development of Methotrexate- and Resveratrol-Loaded Nanoemulsion Formulation Using Box-Behnken Design for Rheumatoid Arthritis / N. Poonia, V. Lather, B. Kaur, S.V. Kirthanashri, D. Pandita // Assay Drug Dev. Technol. - 2020. - V. 18, - N. 8. - P. 356-368.

191. Fort, J.J. Solubility and stability characteristics of a series of methotrexate dialkyl esters / J.J. Fort, A.K. Mitra // Int. J. Pharm. - 1990. - V. 59, - N. 3. - P. 271-279.

192. Bourkaib, N. Combination of ß-cyclodextrin inclusion complex and self-microemulsifying drug delivery system for photostability and enhanced oral bioavailability of methotrexate: novel technique / N. Bourkaib, J. Zhou, J. Yao, Z. Fang, O. Mezghrani // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2012. - V. 39, - N. 6. - P. 918-927.

193. Ouyang, L. Synthesis of novel dendrimers having aspartate grafts and their ability to enhance the aqueous solubility of model drugs / L. Ouyang, L. Ma, B. Jiang, Y. Li, D. He, L. Guo // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - V. 45, - N. 6. - P. 2705-2711.

194. Ita, K.B. Dermal delivery of selected hydrophilic drugs from elastic liposomes: effect of phospholipid formulation and surfactants / K.B. Ita, J. Du Preez, J. du Plessis, M.E. Lane, J. Hadgraft // J. Pharm. Pharmacol. - 2007. - V. 59, - N. 9. - P. 1215-1222.

195. Yousefi, G. Synthesis and Characterization of Methotrexate Polyethylene Glycol Esters as a Drug Delivery System / G. Yousefi, S.M. Foroutan, A. Zarghi, A. Shafaati // Chem. Pharm. Bull. - 2010. - V. 58, - N. 2. - P. 147-153.

196. Vora, D. Microneedle and iontophoresis mediated delivery of methotrexate into and across healthy and psoriatic skin / D. Vora, H.T. Garimella, C.L. German, A.K. Banga // Int. J. Pharm. - 2022. - V. 618. - P. 121693.

197. Kumari, S.D.C. Formulation and characterization of Methotrexate loaded sodium alginate chitosan Nanoparticles / S.D.C. Kumari, C.B. Tharani, N. Narayanan, C.S. Kumar // Indian J. Res. Pharm. Biotechnol. - 2013. - V. 1, - N. 6. - P. 915-926.

198. Khan, Z.A. Methotrexate: a detailed review on drug delivery and clinical aspects / Z.A. Khan, R. Tripathi, B. Mishra // Expert Opin. Drug Deliv. - 2012. - V. 9, - N. 2. - P. 151-169.

199. Moshikur, R.M. Ionic liquids with methotrexate moieties as a potential anticancer prodrug: Synthesis, characterization and solubility evaluation / R.M. Moshikur, M.R. Chowdhury, R. Wakabayashi, Y. Tahara, M. Moniruzzaman, M. Goto // J. Mol. Liq. -

2019. - V. 278. - P. 226-233.

200. Wozniak, M. Overcoming Hypoxia-Induced Chemoresistance in Cancer Using a Novel Glycoconjugate of Methotrexate / M. Wozniak, G. Pastuch-Gawolek, S. Makuch, J. Wisniewski, P. Ziolkowski, W. Szeja, M. Krawczyk, S. Agrawal // Pharmaceuticals. -

2020. - V. 14, - N. 1. - P. 13.

201. Chau, Y. Synthesis and Characterization of Dextran-Peptide-Methotrexate Conjugates for Tumor Targeting via Mediation by Matrix Metalloproteinase II and Matrix Metalloproteinase IX / Y. Chau, F.E. Tan, R. Langer // Bioconjug. Chem. - 2004.

- V. 15, - N. 4. - P. 931-941.

202. Homma, A. Synthesis and optimization of hyaluronic acid-methotrexate conjugates to maximize benefit in the treatment of osteoarthritis / A. Homma, H. Sato, T. Tamura, A. Okamachi, T. Emura, T. Ishizawa, T. Kato, T. Matsuura, S. Sato, Y. Higuchi, T. Watanabe, H. Kitamura, K. Asanuma, T. Yamazaki, M. Ikemi, H. Kitagawa, T. Morikawa, H. Ikeya, K. Maeda, K. Takahashi, K. Nohmi, N. Izutani, M. Kanda, R. Suzuki // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 18, - N. 3. - P. 1062-1075.

203. Riebeseel, K. Polyethylene Glycol Conjugates of Methotrexate Varying in Their Molecular Weight from MW 750 to MW 40000: Synthesis, Characterization, and Structure-Activity Relationships in Vitro and in Vivo / K. Riebeseel, E. Biedermann, R. Loser, N. Breiter, R. Hanselmann, R. Mulhaupt, C. Unger, F. Kratz // Bioconjug. Chem.

- 2002. - V. 13, - N. 4. - P. 773-785.

204. Devineni, D. Preparation and in vitro Evaluation of Magnetic Microsphere-Methotrexate Conjugate Drug Delivery Systems / D. Devineni, C.D. Blanton, J.M. Gallo // Bioconjug. Chem. - 1995. - V. 6, - N. 2. - P. 203-210.

205. Kohler, N. Methotrexate-Immobilized Poly(ethylene glycol) Magnetic Nanoparticles for MR Imaging and Drug Delivery / N. Kohler, C. Sun, A. Fichtenholtz, J. Gunn, C. Fang, M. Zhang // Small. - 2006. - V. 2, - N. 6. - P. 785-792.

206. Cai, B. Design, synthesis of methotrexate-diosgenin conjugates and biological evaluation of their effect on methotrexate transport-resistant cells / B. Cai, A. Liao, K.-K. Lee, J.-S. Ban, H.-S. Yang, Y.J. Im, C. Chun // Steroids. - 2016. - V. 116. - P. 45-51.

207. Wojtoniszak, M. Covalent conjugation of graphene oxide with methotrexate and its antitumor activity / M. Wojtoniszak, K. Urbas, M. Peruzynska, M. Kurzawski, M. Drozdzik, E. Mijowska // Chem. Phys. Lett. - 2013. - V. 568-569. - P. 151-156.

208. Reverchon, E. Mechanisms controlling supercritical antisolvent precipitate morphology / E. Reverchon, I. De Marco // Chem. Eng. J. - 2011. - V. 169, - N. 1-3. -P. 358-370.

209. Torino, E. Organic nanoparticles recovery in supercritical antisolvent precipitation / E. Torino, I. De Marco, E. Reverchon // J. Supercrit. Fluids. - 2010. - V. 55, - N. 1. -P. 300-306.

210. Reverchon, E. Interactions of phase equilibria, jet fluid dynamics and mass transfer during supercritical antisolvent micronization / E. Reverchon, E. Torino, S. Dowy, A. Braeuer, A. Leipertz // Chem. Eng. J. - 2010. - V. 156, - N. 2. - P. 446-458.

211. De Marco, I. Influence of pressure, temperature and concentration on the mechanisms of particle precipitation in supercritical antisolvent micronization / I. De Marco, E. Reverchon // J. Supercrit. Fluids. - 2011. - V. 58, - N. 2. - P. 295-302.

212. Chen, A.-Z. Nanonization of methotrexate by solution-enhanced dispersion by supercritical CO2 / A.-Z. Chen, L. Li, S.-B. Wang, C. Zhao, Y.-G. Liu, G.-Y. Wang, Z. Zhao // J. Supercrit. Fluids. - 2012. - V. 67. - P. 7-13.

213. Jansook, P. Cyclodextrins as solubilizers: Formation of complex aggregates / P. Jansook, S.V. Kurkov, T. Loftsson // J. Pharm. Sci. - 2010. - V. 99, - N.2. - P. 719-729.

214. Terekhova, I.V. Thermodynamics and binding mode of novel structurally related 1,2,4-thiadiazole derivatives with native and modified cyclodextrins / I.V. Terekhova, M.V. Chislov, M.A. Brusnikina, E.S. Chibunova, T.V. Volkova, I.A. Zvereva, A.N. Proshin // Chem. Phys. Lett. - 2017. - V. 671. - P. 28-36.

215. Terekhova, I.V. Effect of different excipients on aqueous solubility of leflunomide. Thermodynamic study / I.V. Terekhova, D.Y. Kuranov, T.V. Volkova, E.S. Chibunova, R.S. Kumeev // Thermochim. Acta. 2016. Vol. 642. P. 10-16.

216. Chislov, M. Complex formation of cyclodextrins with some pharmacologically active 1,2,4-thiadiazole derivatives / M. Chislov, O. Silyukov, R. Kumeev, A. Proshin, G. Perlovich, I. Terekhova // J. Therm. Anal. Calorim. - 2016. - V. 127, - N. 2. - P. 17971805.

217. Rodriguez-Aller, M. New prostaglandin analog formulation for glaucoma treatment containing cyclodextrins for improved stability, solubility and ocular tolerance / M. Rodriguez-Aller, S. Guinchard, D. Guillarme, M. Pupier, D. Jeannerat, E. Rivara-Minten, J.-L. Veuthey, R. Gurny // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2015. - V. 95. - P. 203214.

218. Giri, B.R. Alternative Methotrexate Oral Formulation: Enhanced Aqueous Solubility, Bioavailability, Photostability, and Permeability / B.R. Giri, H.S. Yang, I.-S. Song, H.-G. Choi, J.H. Cho, D.W. Kim // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - P. 2073.

219. Hamedi, A. A y-cyclodextrin-based metal-organic framework (y-CD-MOF): a review of recent advances for drug delivery application / A. Hamedi, A. Anceschi, A. Patrucco, M. Hasanzadeh // J. Drug Target. - 2022. - V. 30, - N. 4. - P. 381-393.

220. Dummert, S.V. Cyclodextrin metal-organic frameworks and derivatives: recent developments and applications / S.V. Dummert, H. Saini, M.Z. Hussain, K. Yadava, K. Jayaramulu, A. Casini, R.A. Fischer // Chem. Soc. Rev. - 2022. - V. 51. - P. 5175-5213.

221. Smaldone, R.A. Metal-Organic Frameworks from Edible Natural Products / R.A. Smaldone, R.S. Forgan, H. Furukawa, J.J. Gassensmith, A.M.Z. Slawin, O.M. Yaghi, J.F. Stoddart // Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - V. 49, - N. 46. - P. 8630-8634.

222. Kritskiy, I. Methotrexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of y-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation / I. Kritskiy, T. Volkova, T. Sapozhnikova, A. Mazur, P. Tolstoy, I. Terekhova // Mater. Sci. Eng. C. -2020. - V. 111. - P. 110774.

223. Choudhary, S. Impact of Dendrimers on Solubility of Hydrophobic Drug Molecules / S. Choudhary, L. Gupta, S. Rani, K. Dave, U. Gupta // Front. Pharmacol. -2017. - V. 8. - P.261.

224. Dhanikula, R.S. Influence of molecular architecture of polyether-co-polyester dendrimers on the encapsulation and release of methotrexate / R.S. Dhanikula, P. Hildgen // Biomaterials. - 2007. - V. 28, - N. 20. - P. 3140-3152.

225. Kukowska-Latallo, J.F. Nanoparticle Targeting of Anticancer Drug Improves Therapeutic Response in Animal Model of Human Epithelial Cancer / J.F. Kukowska-Latallo, K.A. Candido, Z. Cao, S.S. Nigavekar, I.J. Majoros, T.P. Thomas, L.P. Balogh, M.K. Khan, J.R. Baker // Cancer Res. - 2005. - V. 65, - N. 12. - P. 5317-5324.

226. Yânez, J.A. Intestinal lymphatic transport for drug delivery / J.A. Yânez, S.W.J. Wang, I.W. Knemeyer, M.A. Wirth, K.B. Alton // Adv. Drug Deliv. - 2011. - V. 63, - N. 10-11. - P. 923-942.

227. Carrière, F. Impact of gastrointestinal lipolysis on oral lipid-based formulations and bioavailability of lipophilic drugs / F. Carrière // Biochimie. - 2016. - V. 125. - P. 297-305.

228. Pouton, C.W. Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system / C.W. Pouton // Eur. J. Pharm. Sci. - 2006. - V. 29, - N. 3-4. - P. 278-287.

229. Kumar, G.P. Nonionic surfactant vesicular systems for effective drug delivery-an overview / G.P. Kumar, P. Rajeshwarrao // Acta Pharm. Sin. B. - 2011. - V. 1, - N. 4. -P. 208-219.

230. Pandita, D. Solid lipid nanoparticles enhance oral bioavailability of resveratrol, a natural polyphenol / D. Pandita, S. Kumar, N. Poonia, V. Lather // Food Res. Int. - 2014. - V. 62. - P. 1165-1174.

231. Muzzalupo, R. Alkyl glucopyranoside-based niosomes containing methotrexate for pharmaceutical applications: Evaluation of physico-chemical and biological properties / R. Muzzalupo, L. Tavano, C. La Mesa // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 458, - N. 1. - P. 224-229.

232. De Oliveira, E.G. Tailoring structural properties of spray-dried methotrexate-loaded poly (lactic acid)/poloxamer microparticle blends / E.G. De Oliveira, P.R.L. Machado, K.J. S. Farias, T.R. da Costa, D.M.A. Melo, A.F. Lacerda, F. Fernandes-Pedrosa, A.M. Cornelio, A.A. da Silva-Junior // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2019. - V. 30, - N. 1. - P. 12.

233. Dos Santos, A.M. The role of stabilizers and mechanical processes on physico-chemical and anti-inflammatory properties of methotrexate nanosuspensions / A.M. Dos Santos, A.B. Meneguin, B. Fonseca-Santos, M. P. Chaves de Souza, L.M. Barboza Ferreira, R.M. Sâbio, M. Chorilli, M.P. Daflon Gremiâo // J. Drug Deliv. Sci. Technol. -2020. - V. 57. - P. 101638.

234. Giri, B.R. Improved Bioavailability and High Photostability of Methotrexate by Spray-Dried Surface-Attached Solid Dispersion with an Aqueous Medium / B.R. Giri, J.S. Kim, J.H. Park, S.G. Jin, K.S. Kim, F. Ud Din, H.G. Choi, D.W. Kim // Pharmaceutics. - 2021. - V. 13, - N. 1. - P. 111.

235. Fragoso, Y.D. Leflunomide and teriflunomide: altering the metabolism of pyrimidines for the treatment of autoimmune diseases / Y.D. Fragoso, J.B.B. Brooks // Expert Rev. Clin. Pharmacol. - 2015. - V. 8, - N. 3. - P. 315-320.

236. Volkova, T.V. Enhancement of dissolution behavior of antiarthritic drug leflunomide using solid dispersion methods / T.V. Volkova, G.L. Perlovich, I.V. Terekhova // Thermochim. Acta. - 2017. - V. 656. - P. 123-128.

237. Fox, R.I. Mechanism of Action for Leflunomide in Rheumatoid Arthritis / R.I. Fox, M.L. Herrmann, C.G. Frangou, G.M. Wahl, R.E. Morris, V. Strand, B.J. Kirschbaum // Clin. Immunol. - 1999. - V. 93, - N. 3. - P. 198-208.

238. Alcorn, N. Benefit-Risk Assessment of Leflunomide / N. Alcorn, S. Saunders, R. Madhok // Drug Saf. - 2009. - V. 32, - N. 12. - P. 1123-1134.

239. Mladenovic, V. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis / V. Mladenovic, Z. Domljan, B. Rozman, I. Jajic, D. Mihajlovic, J. Dordevic, M. Popovic, M. Dimitrijevic, M. Zivkovic, G. Campion, P. Musikic, I. Low-Friedrich, C. Oed, H. Seifert, V. Strand// Arthritis Rheumatol. - 1995. - V. 38, - N. 11. - P. 1595-1603.

240. Zhang, C. Leflunomide: A promising drug with good antitumor potential / C. Zhang, M. Chu // Biochem. Biophys. Res. - 2018. - V. 496, - N. 2. - P. 726-730.

241. Singh, A. Teriflunomide: A novel oral disease-modifying Agent under investigation for the Treatment of Multiple Sclerosis / A. Singh, P. Singh // J. Drug Deliv. Ther. - 2016. - V. 6, - N. 5. - P. 97-102.

242. Beaman, J.M. Effect of Hemodialysis on Leflunomide Plasma Concentrations / J.M. Beaman, L.P. Hackett, G. Luxton, K.F. Illett // Ann. Pharmacother. - 2002. - V. 36,

- N. 1. - P. 75-77.

243. Vega, D. Polymorphism on Leflunomide: Stability and Crystal Structures / D. Vega, A. Petragalli, D. Fernández, J.A. Ellena // J. Pharm. Sci. - 2006. - V. 95 - N. 5. -P. 1075-1083.

244. Yilmaz, H. Investigation of Chromatographic Behavior of Leflunomide and its Identification in Pharmaceutical Dosage form by Reversed Phase Liquid Chromatography / H. Yilmaz, E. £ubuk Demiralay // J. Liq. Chromatogr. Relat. Technol.

- 2014. - V. 38, - N. 1. - P. 97-103.

245. Rankovic, Z. CNS Physicochemical Property Space Shaped by a Diverse Set of Molecules with Experimentally Determined Exposure in the Mouse Brain / Z. Rankovic // J. Med. Chem. - 2017. - V. 60, - N. 14. - P. 5943-5954.

246. Cadden, J. Cocrystals of Leflunomide: Design, Structural and Physicochemical Evaluation / J. Cadden, W.T. Klooster, S.J. Coles, S. Aitipamula // Cryst. Growth Des. -2019. - V. 19. - P. 3923-3933.

247. Kritskiy, I. y-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide / I. Kritskiy, T. Volkova, A. Surov, I. Terekhova // Carbohydr. Polym. - 2019. - V. 216.

- P. 224-230.

248. El-Sayyad, N.M.E.-M. Dissolution enhancement of leflunomide incorporating self emulsifying drug delivery systems and liquisolid concepts / N.M.E.-M. El-Sayyad, A. Badawi, M.E. Abdullah, N.S. Abdelmalak // Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. - 2017. - V. 55, - N. 1. - P. 53-62.

249. Terekhova, I. Selective Binding of Cyclodextrins with Leflunomide and Its Pharmacologically Active Metabolite Teriflunomide / I. Terekhova, I. Kritskiy, M. Agafonov, R. Kumeev, C. Martínez-Corté, H. Pérez-Sánchez // Int. J. Mol. Sci. - 2020. -V. 21, - N. 23. - P. 9102.

250. Surov, A.O. Cocrystal formation, crystal structure, solubility and permeability studies for novel 1,2,4-thiadiazole derivative as a potent neuroprotector / A.O. Surov,

T.V. Volkova, A.V. Churakov, A.N. Proshin, I.V. Terekhova, G.L. Perlovich // Eur. J. Pharm. Sci. - 2017. - V. 109. - P. 31-39.

251. Surov, A.O. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes / A.O. Surov, C.T. Bui, T.V. Volkova, A.N. Proshin, G.L. Perlovich // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2015. - V. 17, - N. 32. - P. 20889-20896.

252. Li, M. Influence of Sodium Lauryl Sulfate and Tween 80 on Carbamazepine-Nicotinamide Cocrystal Solubility and Dissolution Behaviour / M. Li, N. Qiao, K. Wang // Pharmaceutics. - 2013. - V. 5, - N. 4. - P. 508-524.

253. Surov, A.O. Pharmaceutical Cocrystals of Diflunisal and Diclofenac with Theophylline / A.O. Surov, A.P. Voronin, A.N. Manin, N.G. Manin, L.G. Kuzmina, A.V. Churakov, G.L. Perlovich // Mol. Pharm. - 2014. - V. 11, - N. 10. - P. 3707-3715.

254. Bolla, G. Pharmaceutical cocrystals: walking the talk / G. Bolla, A. Nangia // Chem.Comm. - 2016. - V. 52, - N. 54. - P. 8342-8360.

255. Duggirala, N.K. Pharmaceutical cocrystals: along the path to improved medicines / N.K. Duggirala, M.L. Perry, Ö. Almarsson, M.J. Zaworotko // Chem.Comm. - 2016. - V. 52, - N. 4. - P. 640-655.

256. Kavanagh, O.N. Pharmaceutical cocrystals: from serendipity to design to application / O.N. Kavanagh, D.M. Croker, G.M. Walker, M.J. Zaworotko // Drug Discov. Today. - 2018. - V. 24, - N. 3. - P. 796-804.

257. Jayasankar, A. Transformation Pathways of Cocrystal Hydrates When Coformer Modulates Water Activity / A. Jayasankar, L. Roy, N. Rodriguez-Hornedo // J. Pharm. Sci. - 2010. - V. 99, - N. 9. - P. 3977-3985.

258. Halake, K. Recent application developments of water-soluble synthetic polymers / K. Halake, M. Birajdar, B.S. Kim, H. Bae, C. Lee, Y.J. Kim, S. Kim, H.J. Kim, S. Ahn, S.Y. An, J. Lee // J. Ind. Eng Chem. - 2014. - V. 20, - N. 6. - P. 3913-3918.

259. Pasut, G. Polymer-drug conjugation, recent achievements and general strategies / G. Pasut, F.M. Veronese // Prog. Polym. Sci. - 2007. - V. 32, - N. 8-9. - P. 933-961.

260. Veronese, F.M. PEGylation, successful approach to drug delivery / F.M. Veronese, G. Pasut // Drug Discovery Today. - 2005. - V. 10, - N. 21. - P. 1451-1458.

261. Hasani M. Encapsulation of Leflunomide (LFD) in a novel niosomal formulation facilitated its delivery to THP-1 monocytic cells and enhanced Aryl hydrocarbon receptor (AhR) nuclear translocation and activation / M. Hasani, N.A. Sani, B. Khodabakhshi, M.S. Arabi, S. Mohammadi, Y. Yazdani // DARU J. Pharm. Sci. - 2019. - V. 27. - P. 635-644.

262. Nanaki S.G. Leflunomide Sustained Skin Delivery Based on Sulfobetaine-Modified Chitosan Nanoparticles Embedded in Biodegradable Polyesters Films / S.G. Nanaki, E. Christodoulou, N.D. Bikiaris, A. Kapourani, K.N. Kontogiannopoulos, S. Vergkizi-Nikolakaki, P. Barmpalexis // Polymers. - 2021. - V. 13, - N. 6. - P. 960.

263. Pund, S. Transcutaneous delivery of leflunomide nanoemulgel: Mechanistic investigation into physicomechanical characteristics, in vitro anti-psoriatic and anti-melanoma activity / S. Pund, S. Pawar, S. Gangurde, D. Divate // Int. J. Pharm. - 2015. -V. 487, - N. 1-2. - P. 148-156.

264. Zewail, M. Coated nanostructured lipid carriers targeting the joints - an effective and safe approach for the oral management of rheumatoid arthritis / M. Zewail, N. Nafee, M.W. Helmy, N. Boraie // Int. J. Pharm. - 2019. - V. 567. - P. 118447.

265. Taffet, S.L. Sulfasalazine / S.L. Taffet, K.M. Das // Digestive Diseases and Sciences. - 1983. - V. 28, - N. 9. - P. 833-842.

266. Plosker, G. L. Sulfasalazine. A Review of its Use in the Management of Rheumatoid Arthritis / G.L. Plosker, K.F. Croom // Drugs. - 2005. - V. 65, - N. 13. - P. 1825-1849.

267. Blake, A.J. The imide tautomer of sulfasalazine / A.J. Blake, X. Lin, M. Schröder, C. Wilson, R.-X. Yuan // Acta Crystallogr. C Struct. Chem. - 2004. - V. 60, - N.4. - P. 226-228.

268. Proikakis, C. S. The role of polymer/drug interactions on the sustained release from poly(dl-lactic acid) tablets / C.S. Proikakis, P.A. Tarantili, A.G. Andreopoulos // Eur. Polym. J. - 2006. - V. 42, - N12. - P. 3269-3276.

269. Cairo, P. ß-Cyclodextrin interactions with three drugs used in inflammatory pathologies: An experimental and theoretical study / P. Cairo, F. Ortuso, S. Alcaro, E. Fontananova, E. Tocci, E. Drioli // Chem. Phys. Lett. - 2008. - V. 454, - N. 4-6. - P. 374-381.

270. Filip, L.A. Triclinic polymorph of sulfasalazine / L.A. Filip, M.R. Caira, S.I. Farca§, M.T. Bojita // Acta Crystallogr. C Struct. Chem. - 2001. - V. 57, - N.4. - P. 435436.

271. Saini, B. Degradation Study on Sulfasalazine and a Validated HPLC-UV Method for its Stability Testing / B. Saini, G. Bansal // Sci. Pharm. - 2014. - V. 82, -N. 2. - P. 295-306.

272. Miyaji, Y. Advantage of the Dissolution/Permeation System for Estimating Oral Absorption of Drug Candidates in the Drug Discovery Stage / Y. Miyaji, Y. Fujii, S. Takeyama, Y. Kawai, M. Kataoka, M. Takahashi, S. Yamashita // Mol. Pharm. - 2016. -V. 13, - N. 5. - P. 1564-1574.

273. Box, K.J. Physicochemical Properties of a New Multicomponent Cosolvent System for the pKa Determination of Poorly Soluble Pharmaceutical Compounds / K.J. Box, G. Völgyi, R. Ruiz, J.E. Comer, K. Takâcs-Novâk, E. Bosch, C. Rafols, M. Rosés // Helv. Chim. Acta. - 2007. - V. 90. - N. 8. - P. 1538-1553.

274. Box, K. Using Measured pKa, LogP and Solubility to Investigate Supersaturation and Predict BCS Class / K. Box, J. Comer // Curr. Drug Metab. - 2008. - V. 9. - N. 9. -P. 869-878.

275. Kuranov, D.Y. Complex Formation of Cyclodextrins with Sulfasalazine in Buffer Solutions / D.Y. Kuranov, E.S. Chibunova, T.V. Volkova, I.V. Terekhova // Russ. J. Gen. Chem. -2018. - V. 88, - N. 6. - P. 1325-1330.

276. Ol'khovich, M.V. Sulfasalazine: Dissolution and Distribution in Pharmaceutically Relevant Mediums / M.V. Ol'khovich, A.V. Sharapova, S.V. Blokhina, G.L. Perlovich // J. Chem. Eng. Data. - 2016. - V. 62, - N. 1. - P. 123-128.

277. Olaitan, V. Desolvation Conditions for Production of Sulfasalazine Based Albumin Nanoparticles: Physical Properties / V. Olaitan, C.S. Chaw // Pharmaceutical Frontiers. - 2019. - V. 1. - P. 190006.

278. Wu, W.-Y. Modification of solid-state property of sulfasalazine by using the supercritical antisolvent process / W.-Y. Wu, C.-S. Su // J. Cryst. Growth. - 2017. - V. 460. - P. 59-66.

279. Shadid, M. Sulfasalazine in ionic liquid form with improved solubility and exposure / M.G. Shadid, Gurau, J.L. Shamshina, B.-C. Chuang, S. Hailu, E. Guan, S. Chowdhury, J-T. Wu, S.A.A. Rizvi, R.J. Griffin, R.D. Rogers // Med.Chem.Comm. -2015. - V. 6, - N. 10. - P. 1837-1841.

280. Ardi, B. The effect of cosolvents and surfactants on the solubility of sulfasalazine / B. Ardi, L.R. Shirmard, E. Rahimpour, A. Fathi-Azarbayjani, A. Jouyban // Phys. Chem. Liquids. - 2022. - V. 60, - N. 6. - P. 922-930.

281. Chen, X. Co-amorphous Systems of Sinomenine with Platensimycin or Sulfasalazine: Physical Stability and Excipient-Adjusted Release Behavior / X. Chen, D. Li, H. Zhang, Y. Duan, Y. Huang // Mol. Pharmaceutics. - 2022. - V. 19, - N. 11. - P. 4370-4381.

282. Orooji, Y. Mesopourous Fe3O4@SiO2-hydroxyapatite nanocomposite: Green sonochemical synthesis using strawberry fruit extract as a capping agent, characterization and their application in sulfasalazine delivery and cytotoxicity / Y. Orooji, S. Mortazavi-Derazkola, S.M. Ghoreishi, M. Amiri, M. Salavati-Niasari // J. Hazard. Mater. - 2020. -V. 400. - P. 123140.

283. Priyam, A. Enhanced solubility and self-assembly of amphiphilic sulfasalazine-PEG-OMe (S-PEG) conjugate into core-shell nanostructures useful for colonic drug delivery / A. Priyam, K. Shivhare., S. Yadav, A.K. Sharma, P. Kumar // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2018. - V. 547. - P. 157-167.

284. Singh, B.N. A quantitative approach to probe the dependence and correlation of food-effect with aqueous solubility, dose/solubility ratio, and partition coefficient (LogP) for orally active drugs administered as immediate-release formulations / B.N. Singh // Drug Dev. Res. - 2005. - V. 65, - N. 2. - P. 55-75.

285. Segregur, D. Biorelevant in vitro Tools and in silico Modeling to Assess pH-Dependent Drug-drug Interactions for Salts of Weak Acids: Case Example Potassium Raltegravir / D. Segregur, J. Mann, A. Moir, E.M. Karlsson, J. Dressman // J. Pharm. Sci.

- 2022. - V. 111. - N. 2. - P.517-528.

286. Volkova, T. Impact of biorelevant media on pharmacologically important properties of potential neuroprotectors based on 1,2,4-thiadiazole / T. Volkova, E. Chibunova, O. Silyukov, A. Proshin, I. Terekhova // J. Mol. Liq. - 2017. - V. 247. - P. 64-69.

287. Pentafragka, C. Characteristics of contents in the upper gastrointestinal lumen after a standard high-calorie high-fat meal and implications for the in vitro drug product performance testing conditions / C. Pentafragka, M. Vertzoni, J. Dressman, M. Symillides, K. Goumas, C. Reppas // Eur. J. Pharm. Sci. - 2020. - V. 155. - P. 105535.

288. Fotaki, N. Biorelevant Dissolution Methods and Their Applications in In Vitro- In Vivo Correlations for Oral Formulations / N. Fotaki, M. Vertzoni // Open Drug Deliv. J.

- 2010. - V. 4. - P. 2-13.

289. Волкова, Е.А. Биорелевантные среды растворения современный инструмент для моделирования процессов растворения и всасывания ЛС / Е.А. Волкова, И.Е. Шохин, Г.В. Раменская, А.Ю. Савченко // Биомедицина - 2011. - Т. 1, - № 3. - С. 133-140.

290. Задымова, Н.М. Смешанные мицеллы на основе Твина 80 как носители фелодипина в водной среде / Н.М. Задымова, Н.М. Иванова // Коллоидный журнал.

- 2013. Т. 75, - № 2. - С. 179-190.

291. Saini, B. Isolation and characterization of a degradation product in leflunomide and a validated selective stability-indicating HPLC-UV method for their quantification / B. Saini, G. Bansal // J. Pharm. Anal. - 2015. - V. 5, - N. 3. - P. 207-212.

292. Wang, J. Anti-tumor Study of Chondroitin Sulfate-Methotrexate Nanogels / J. Wang, W. Zhao, H. Chen, A. Qin, P. Zhu // Nanoscale Res. - 2017. - V. 12, - N. 1. - P. 572.

293. Bhattacharjee, S. DLS and zeta potential - What they are and what they are not? / S. Bhattacharjee // J. Control. Release. - 2016. - V. 235. - P. 337-351.

294. Emmert, K. Determining the Critical Micelle Concentration of Polymer Matrix for Drug Delivery Purposes / K. Emmert // Honors Research Projects. - 2015. - V. 12. URL: https://ideaexchange.uakron.edu/honors_research_projects/12

295. Chauhan, A. Powder XRD Technique and its Applications in Science and Technology / A. Chauhan, P. Chauhan // J. Anal. Bioanal. Tech. - 2014. - V. 5, - N. 5. -P. 212.

296. Spink, C.H. Differential Scanning Calorimetry / C.H. Spink // Methods in Cell Biology. - 2008. - V. - P. 115-141.

297. Спивак, Л.В. Дифференциальная сканирующая калориметрия: новые экспериментальные возможности / Л.В. Спивак, Ю.Н. Симонов, М.А. Дышлюк // Вестник пермского университета. Физика. - 2019. - С. 52-57.

298. Berthomieu, C. Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy / C. Berthomieu, R. Hienerwadel // Photosynth. Res. - 2009. - V. 101, - N. 2-3. - P. 157-170.

299. Ma, J. Synthesis and biological response of casein-based silica nano-composite film for drug delivery system / J. Ma, Q. Xua, J. Zhoua, J. Zhangb, L. Zhangc, H. Tangc, L. Chen // Colloids Surf. B. - 2013. - V. 111. - P. 257-263.

300. Ramteke, K.H. Mathematical models of drug dissolution: A review / K.H. Ramteke, P.A. Dighe, A.R. Kharat, S.V. Patil // Sch. Acad. J. Pharm. - 2014. - V. 3, - N. 5. - P. 388-396.

301. Zsiko, S. Methods to Evaluate Skin Penetration in Vitro / S. Zsiko, E. Csanyi, A. Kovacs, M. Budai-Szücs, A. Gacsi, S. Berko // Sci. Pharm. - 2019. - V. 87. - P. 1-21

302. Bibi, H. A. Permeapad™ for investigation of passive drug permeability: The effect of surfactants, co-solvents and simulated intestinal fluids (FaSSIF and FeSSIF) / H.A. Bibi, M. di Cagno, R. Holm, A. Bauer-Brandl // Int. J. Pharm. - 2015. - V. 493, - N. 1-2. - P. 192-197.

303. Сушинская, О.А. Методы исследования высвобождения лекарственных веществ из наружных лекарственных форм / О.А. Сушинская, Н.С. Голяк, В.М. Царенков // Вестник фармации. - 2019. - Т. 4, - № 86. - С. 86-96.

304. Ng, S.-F. Validation of a Static Franz Diffusion Cell System for In Vitro Permeation Studies / S.-F. Ng, J.J. Rouse, F.D. Sanderson, V. Meidan, G. M. Eccleston // AAPS Pharm.Sci.Tech. - 2010. - V. 11, - N. 3. - P. 1432-1441.

305. Balzus, B. Comparison of different in vitro release methods used to investigate nanocarriers intended for dermal application / B. Balzus, Colombo, M., F.F. Sahle, G. Zoubari, S. Staufenbiel, R. Bodmeier // Int. J. Pharm. - 2016. - V. 513, - N. 1-2. - P. 247-254.

306. Di Cagno, M. New biomimetic barrier Permeapad™ for efficient investigation of passive permeability of drugs / M. Di Cagno, H. A. Bibi, A. Bauer-Brandl // Eur. J. Pharm. Sci. - 2015. - V. 73. - P. 29-34.

307. Brandl M. Diffusion Across Membranes / M. Brandl, G.E. Flaten, A. BauerBrandl // Wiley Encyclopedia of Chemical Biology, T.P. Begley (ed.). 2008. p. 3204.

308. Kumar, A. Solubility enhancement techniques: A comprehensive review / A. Kumar, M. Rajesh, L. Subramanian // World J. Biol. Pharm. Health Sci. - 2023. - 13, -N. 3. - P. 141-149.

309. Avdeef, A. Solubility of sparingly-soluble ionizable drugs / A. Avdeef // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - V. 59, -N. 7. - P. 568-590.

310. Liu, X. Improving solubility of poorly water-soluble drugs by protein-based strategy: A review / X. Liu, Z. Limin, W. Baojian, C. Fener // Int. J. Pharm. - 2023. - V. 634. - P. 122704.

311. Das, B. Structural modification aimed for improving solubility of lead compounds in early phase drug discovery / B. Das, A.T.K. Baidya, A.T. Mathew, A.K. Yadav, R. Kumar // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2022. - V. 56, - P. 116614.

312. Negut, I. Polymeric Micellar Systems-A Special Emphasis on "Smart" Drug Delivery / I. Negut, B. Bita // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15, - N. 3. - P. 976

313. Su, H.-L. In vitro release of nicotinic acid alkyl esters from poloxamer vehicles / H.-L. Su, S.C. Miller // Int. J. Pharm. - 1990. - V. 66, - N. 1-3. - P. 213-221.

314. Holland, R.J. Fluorescence Probe Studies of Ethylene Oxide/Propylene Oxide Block Copolymers in Aqueous Solution / R.J. Holland, E.J. Parker, K. Guiney, F.R. Zeld // J. Phys. Chem. - 1995. - 99, - N. 31. - P. 11981-11988.

315. Sharma, R.K. Aggregation Behavior of PEO-PPO-PEO Tri-Block Copolymer (Pluronic®L64) in Nonionic Surfactant Additives Environment / R.K. Sharma, U. Shah // Tenside, Surfactants, Deterg. - 2014. - V. 51, - N. 3. - P. 274-281.

316. Garibyan, A. Improving properties of baricitinib due to interaction with Pluronic micelles / A. Garibyan, E. Delyagina, I. Terekhova // J.Mol.Liq. - 2023. - V. 382. - P. 121968.

317. Agafonov, M. Impact of Pluronic F127 on aqueous solubility and membrane permeability of antirheumatic compounds of different structure and polarity / M. Agafonov, T. Volkova, R. Kumeev, E. Chibunova, I. Terekhova // J.Mol.Liq. - 2019. -V. 274. - P. 770-777.

318. Agafonov, M. Experimental study on interactions occurring between pluronics and leflunomide in solution / M. Agafonov, T. Volkova, R. Kumeev, E. Delyagina, I. Terekhova // J.Mol.Liq. - 2020. - V. 302. - 112289.

319. Агафонов, М.А. Растворимость противоревматических лекарственных веществ в растворах полоксамеров различного строения / М.А. Агафонов, Е.С. Делягина, И.В. Терехова // XXII Всероссийская конференция молодых ученых-химиков (с международным участием), г. Нижний Новгород: Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского. - 2019. - С. 39.

320. Агафонов, М.А. Влияние полоксамеров на растворимость и мембранную проницаемость метотрексата / М.А. Агафонов // XVIII фестиваль студентов, аспирантов и молодых ученых Ивановского государственного университета «Молодая наука в классическом университете» г. Иваново. - 2019. - С. 43.

321. Kritskiy, I.L. Effect of micelle-forming poloxamers of different structure on solubility of anti-inflammatory drug sulfasalazine / I.L. Kritskiy, M.A. Agafonov, E.S. Delyagina, T.V. Volkova, I.V. Terekhova // XXI Mendeleev Congress on General and Applied Chemistry Book 5: Abstracts, Saint Petersburg. - 2019. - P. 172.

322. Агафонов, М.А. Изучение влияния плюроников различного строения на фармакологически значимые свойства лефлуномида и метотрексата / М.А. Агафонов, Е.Е. Кислинская, И.В. Терехова // Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии». г. Нижний Новгород. - 2020. - С.5.

323. Дремчук, А.П. Особенности солюбилизирующего действия растворов бинарных и тройных смесей поверхностно-активных веществ на основе алкилполиглюкозида / А.П. Дремчук, К.И. Киенская, Г.В. Авраменко, В.В. Назаров,

И.А. Белова // Известия вузов. Прикладная химия и биотехнология. - 2017. - Т. 7, -№ 1. - С. 49-55.

324. Русанов, А.И. К термодинамике солюбилизации / А.И. Русанов // Коллоидный журнал. - 2021. - Т. 83, - №1. - С. 98-106.

325. Garibyan, A.A. Thermodynamic Parameters of Solubilization of Antirheumatic Drugs by Pluronic F127 / A.A. Garibyan, M.A. Agafonov, I.V. Terekhova // XXIII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (RCCT). г. Казань. -2022. - С.199.

326. Desai, P.R. Effect of additives on the micellization of PEO/PPO/PEO block copolymer F127 in aqueous solution / P.R. Desai, N.J. Jain, R.K. Sharma, P. Bahadur // Colloids Surf. A Physicochem. Eng. Asp. - 2001. - V. 178, - N. 1-3. - P. 57-69.

327. Rangel-Yagui, C.O. Micellar solubilization of drugs / C.O. Rangel-Yagui, A.P. Jr, L.C. Tavares // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2005. - V. 8, - N. 2. - P. 147-165.

328. Basak, R. Encapsulation of Hydrophobic Drugs in Pluronic F127 Micelles: Effects of Drug Hydrophobicity, Solution Temperature, and pH / R. Basak, R. Bandyopadhyay // Langmuir. - 2013. - V. 29, - N. 13. - P. 4350-4356.

329. Parekh, P. Micellization and solubilization of a model hydrophobic drug nimesulide in aqueous salt solutions of Tetronic® T904 / P. Parekh, K. Singh, D.G. Marangoni, P. Bahadur // Colloids Surf.B. - 2011. - V. 83, - N. 1. - P. 69-77.

330. Pigliacelli, C. Probing the molecular interactions between pharmaceutical polymeric carriers and bile salts in simulated gastrointestinal fluids using NMR spectroscopy / C. Pigliacelli, P. Belton, P. Wilde, S. Qi // J. Colloid Interface Sci. - 2019.

- V. 551. - P. 147-154.

331. Funasaki, N. Two-Dimensional NMR Study on the Structures of Micelles of Sodium Taurocholate / N. Funasaki, M. Fukuba, T. Kitagawa, M. Nomura, S. Ishikawa, S. Hirota, S. Neya // J. Phys. Chem. B. - 2004. - V. 108, - N. 1. - P. 438-443.

332. Sarkar, A. On the role of bile salts in the digestion of emulsified lipids / A. Sarkar, A. Ye, H. Singh // Food Hydrocolloids. - 2016. - V. 60. - P. 77-84.

333. Partay, L.B. Molecular Aggregates in Aqueous Solutions of Bile Acid Salts. Molecular Dynamics Simulation Study / L.B. Partay, P. Jedlovszky, M. Sega // The Journal of Physical Chemistry B. - 2007. - V. 111, - N. 33. - P. 9886-9896.

334. Carey, M.C. Micelle Formation by Bile Salts / M.C. Carey // Archives of Internal Medicine. - 1972. - V. 130, - N.4. - P. 506-527.

335. Mondal, R. Enhanced Binding of Phenosafranin to Triblock Copolymer F127 Induced by Sodium Dodecyl Sulfate: A Mixed Micellar System as an Efficient Drug Delivery Vehicle / R. Mondal, N. Ghosh, S. Mukherjee // J.Phys.Chem.B. - 2016. - 120,

- N. 11. - P. 2968-2976.

336. Mei, A. PNIPAm-PEO-PPO-PEO-PNIPAm Pentablock Terpolymer: Synthesis and Chain Behavior in Aqueous Solution / A. Mei, X. Guo, Y. Ding, X. Zhang, J. Xu, Z. Fan, B. Du // Macromolecules. - 2010. - V. 43, - N. 17. - P. 7312-7320.

337. Bharatiya, B. The Effects of Salts and Ionic Surfactants on the Micellar Structure of Tri-Block Copolymer PEO-PPO-PEO in Aqueous Solution / B. Bharatiya, G. Ghosh, P. Bahadur, J. Mata // J.Dispers.Sci.Technol. - 2008. - V. 29, - N.5. - P. 696-701.

338. Kadam, Y. Solubilization of poorly water-soluble drug carbamezapine in Pluronic® micelles: Effect of molecular characteristics, temperature and added salt on the solubilizing capacity / Y. Kadam, U. Yerramilli, A. Bahadur // Colloids Surf. B. - 2009.

- V. 72, - N. 1. - P. 141-147.

339. Kwon, S.H. Pharmaceutical evaluation of genistein-loaded pluronic micelles for oral delivery / S.H. Kwon, S.Y. Kim, K.W. Ha, M.J. Kang, J.S. Huh, T.J. Im, Y.M. Kim, Y.M. Park, K.H. Kang, S. Lee, J.Y. Chang, J. Lee, Y.W. Choi // Arch.Pharm.Res. -2007. - V. 30, - N. 9. - P. 1138-1143.

340. Sheelarani, B. Effect of drug aceclofenac on physicochemical properties of mixed micellar systems / B. Sheelarani, E. Paul Raj, R.G. Joshi, S. Dash // SN Appl. Sci. -2022. - V. 4. - P. 179.

341. Luo, H. How multiple noncovalent interactions regulate the aggregation behavior of amphiphilic triblock copolymer/surface-active ionic liquid mixtures / H. Luo, K. Jiang, X. Wang, H. Yao, X. Liang, Y. Li, H. Liu // J.Mol.Liq. - 2022. - V. 363. - P. 119856

342. Sobczynski, J. Molecular interactions and solubilization of structurally relatedmeso-porphyrin photosensitizers by amphiphilic block copolymers (Pluronics) / J. Sobczynski, G. Smistad, A.B. Hegge, S. Kristensen // Drug Dev.Ind.Pharm. - 2014. - V. 41, - N. 8. - P. 1237-1246.

343. Honary, S. Effect of Zeta Potential on the Properties of Nano-Drug Delivery Systems - A Review (Part 2) / S. Honary, F.Z. Mazandaran // Tropical J. Pharm. Res. -2013. - V. 12. - P. 265-273.

344. Popovici, C. Drug Delivery Systems Based on Pluronic Micelles with Antimicrobial Activity / C. Popovici, M. Popa, V. Sunel, L.I. Atanase, D.L. Ichim // Polymers. - 2022. - V. 14, - N. 15. - P. 3007.

345. Zhao, L. Curcumin loaded mixed micelles composed of Pluronic P123 and F68: Preparation, optimization and in vitro characterization / L. Zhao, J. Du, Y. Duan, Y. Zang, H. Zhang, C. Yang, F. Cao, G. Zhai // Colloids Surf. B. - 2012. - V. 97. - P. 101108.

346. Li, S.-D. Pharmacokinetics and Biodistribution of Nanoparticles / S.-D. Li, L. Huang // Mol. Pharm. - 2008. - V. 5, - N. 4. - P. 496-504.

347. Wang, Y. Biodegradable functional polycarbonate micelles for controlled release of amphotericin B / Y. Wang, X. Ke, Z.X. Voo, S.S.L. Yap, C. Yang, S. Gao, S. Liu, S. Venkataraman, S.A.O. Obuobi, J.S. Khara, Y.Y. Yang, P.L.R. Ee // Acta Biomaterialia. -2016. - V. 46. - P. 211-220.

348. Колпаксиди А.П. Применение технологии твердой дисперсии для получения модели инъекционной лекарственной формы производного индолокарбазола / А.П. Колпаксиди, М.В. Дмитриева, О.Л. Орлова, Л.В. Эктова, И.И. Краснюк // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - Т. 11, - № 4. - С. 73-78.

349. Agafonov, M. Improvement of pharmacologically relevant properties of methotrexate by solid dispersion with Pluronic F127 / M. Agafonov, S. Ivanov, Terekhova I. // Materials Science & Engineering C. - 2021. - V. 124 - 112059.

350. Агафонов, М.А. Твердая дисперсия лефлуномида с плюроником F127: получение и фармакологически значимые свойства / М.А. Агафонов // Кластер конференций 2021: XIII Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения). г. Иваново. - 2021. - С. 363

351. Агафонов, М.А. Получение и исследование новых лекарственных форм сульфасалазина на основе твёрдых дисперсий с плюроником F127 / М.А. Агафонов // Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2022» г. Москва. - 2022 - С. 200.

352. Kumar, P Physiochemical Characterization and Release Rate Studies of Solid Dispersions of Ketoconazole with Pluronic F127 and PVP K-30 / P. Kumar, C. Mohan, M.K.S.U. Shankar, M. Gulati // Iran J. Pharm. Res. - 2011. - V. 10, - N. 4. - P. 685-694.

353. Shaker, M.A. Improved solubility, dissolution, and oral bioavailability for atorvastatin-Pluronic® solid dispersions / M.A. Shaker, H.M. Elbadawy, M.A. Shaker // Int. J. Pharm. - 2019. - P. 118891.

354. Lamprecht, A. Biodegradable microparticles as a two-drug controlled release formulation: a potential treatment of inflammatory bowel disease / A. Lamprecht, H. Rodero Torres, U, Schäfer, C.-M. Lehr // J. Control. Release. - 2000. - V. 69, - N. 3. - P. 445-454.

355. Venkatesh, M.P. Targeted drug delivery of Methotrexate in situ gels for the treatment of Rheumatoid Arthritis / M.P. Venkatesh, T.P. Kumar, D.R. Pai // Saudi Pharm. J. - 2020. -V. 28, - N. 12. - P. 1548-1557.

356. Shah, R. Preparation and physical characterization of Methotrexate encapsulated poly (n-methyl glycine) microspheres for the Rheumatoid arthritis treatment option / R. Shah, S. Bhattacharya // Results in Chemistry. - 2023. - V. 5. - P. 100875.

357. Ahuja, N. Studies on dissolution enhancement and mathematical modeling of drug release of a poorly water-soluble drug using water-soluble carriers / N. Ahuja, O.P. Katare, B. Singh // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2007. - V. 65, - N. 1. - P. 26-38.

358. El-Badry, M. Properties of solid dispersion of piroxicam in Pluronic F-98 / M. El-Badry, M. Fathy // J. Drug Deliv. Sci. Technol. - 2004. - V. 14, - N. 3. - P. 199-205.

359. Khatri, P. Preparation and characterization of pyrimethamine solid dispersions and an evaluation of the physical nature of pyrimethamine in solid dispersions / P. Khatri, M.K. Shah, N. Patel, S. Jain, N. Vora, S. Lin // J. Drug Deliv. Sci. Technol. - 2018. - V. 45. - P. 110-123.

360. Cao, Y. Spectroscopic, density functional theory, cytotoxicity and antioxidant activities of sulfasalazine and naproxen drugs combination / Y. Cao, A. Khan, A. Soltani, V. Erfani-Moghadam, A.N.K. Lup, M. Aghaei, N. Abdolahi, M. Khalili, M. Cordani, H. Balakheyli, S. Tacassoli, A.B. Albadarin // Arab. J. Chem. - 2021. - V. 14, - N. 6. - P. 103190.

361. Доломанжи, А. Применение твердых дисперсных систем для увеличения биодоступности и модификации высвобождениялекарственных веществ из таблеток / А. Доломанжи, Ю.М. Коцур, Е.В. Флисюк // Сборник материалов VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновации в здоровье нации». - 2019. - С. 162-166.

362. Siepmann, J. Mathematical modeling of drug dissolution / J. Siepmann, F. Siepmann // Int. J. Pharm. - 2013. - V. 453, - N. 1. - P. 12-24.

363. Bodmeier, R. The Influence of Buffer Species and Strength on Diltiazem HC1 Release from Beads Coated with the Aqueous Cationic Polymer Dispersions, Eudragit RS, RL 30D / R. Bodmeier, X. Guo, R.E. Sarabia, P.F. Skultety // Pharm. Res. - 1996. - V. 13, -N. 1. - P. 52-56.

364. Karolewicz, B. Pluronic F127 as a suitable carrier for preparing the imatinib base solid dispersions and its potential in development of a modified release dosage forms / B. Karolewicz, M. Gajda, A. Gorniak, A. Owczarek, I. Mucha // J. Therm. Anal. Calorim. -2017. - V. 130, - N. 1. - P. 383-390.

365. Deshpande, A.A. Controlled-Release Drug Delivery Systems for Prolonged Gastric Residence: An Overview / A.A. Deshpande, C.T. Rhodes, N.H. Shah, A.W. Malick // Drug Dev. Ind. Pharm. - 1996. - V. 22, - N. 6. - P. 531-539.

366. Uhrich, K.E. Polymeric Systems for Controlled Drug Release / K.E. Uhrich, S.M. Cannizzaro, R.S. Langer, K.M. Shakesheff // Chemical Reviews. - 1999. - V. 99, - N. 11. -P. 3181-3198.

367. Shaikh, H.K. Mathematical models for drug release characterisation: A review / H.K. Shaikh, R.V. Kshirsagar, S.G. Patil. Mathematical models for drug release characterisation: A review // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2015. - V. 4, - N. 4. - P. 324-338.

368. Crank, J. The mathematics of diffusion / J. Crank - N.Y.: Oxford University Press, 1975. 414 p.

369. Alfrey, T.Jr. Diffusion in glassy polymers / T.Jr. Alfrey, E.F. Gurnee, W.G. Lloyd. // J. Polym. Sci. C. - 1966. - V. 12, - N. 1. - P. 249-261

370. Филиппова, Н.И. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro / Н.И. Филиппова, А.А. Теслев // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - Т.4, - № 21. - 218-226.

371. Miller, J.M. The Solubility-Permeability Interplay: Mechanistic Modeling and Predictive Application of the Impact of Micellar Solubilization on Intestinal Permeation / J.M. Miller, A. Beig, B.J. Krieg, R.A. Carr, T.B. Borchardt, G.E. Amidon, G.L. Amidon, A. Dahan // Mol. Pharm. - 2011. - V. 8, - N. 5. - P. 1848-1856.

372. Dahan, A. The Solubility-Permeability Interplay in Using Cyclodextrins as Pharmaceutical Solubilizers: Mechanistic Modeling and Application to Progesterone / A. Dahan, J.M. Miller, A. Hoffman, G.E. Amidon, G.L. Amidon // J Pharm Sci. - 2010. - V. 99, - N. 6. - P. 2739-2749

373. Dahan, A. The Solubility-Permeability Interplay and Its Implications in Formulation Design and Development for Poorly Soluble Drugs / A. Dahan, J.M. Miller // The AAPS Journal. - 2012. - V. 14, - N. 2. - P. 244-251.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

mAU 2254 2004 1754 1504 1254 1004 754 504 254

04 -254

0

Рисунок А1 - Хроматограмма стандартного раствора MTX с концентрацией 50.0

мкг/мл

5 пика 5000000 -4000000 -3000000 -2000000 -1000000 -