Метаболический синдром у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и алкогольной болезнью печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Цао Синьлу

• Цао Синьлу
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Цао Синьлу

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность метаболического синдрома, неалкогольной жировой болезни печени, алкогольной болезни печени

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени

1.2.1. Нарушения кишечной микробиоты при неалкогольной жировой болезни печени

1.2.2. Эффекты от назначения пробиотиков при неалкогольной жировой болезни печени

1.2.3. Диагностические критерии неалкогольной жировой болезни печени

1.3. Алкогольная болезнь печени

1.3.1. Нарушения кишечной микробиоты при алкогольной болезни печени

1.3.2. Эффекты от назначения пробиотиков при алкогольной болезни печени

1.3.3. Диагностические критерии алкогольной болезни печени

1.3.4. Роль оси «кишечник-печень» в прогрессировании цирроза печени

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Характеристика пациентов

2.3. Характеристика контрольной группы

2.4. Методы исследования

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика метаболического синдрома у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени

3.2. Характеристика метаболического синдрома при алкогольной болезни печени

3.3. Сравнение основных характеристик метаболического синдрома

при неалкогольной жировой болезни печени и алкогольной болезни печени

3.4. Метаболическая активность микробиоты кишечника

3.4.1. Метаболическая активность микробиоты кишечника и ее корреляция с клинико-лабораторными проявлениями разных стадий неалкогольной жировой болезни печени

3.4.2. Особенности метаболической активности кишечной микробиоты и ее корреляция с клинико-лабораторными проявлениями неалкогольной жировой болезни печени на стадии стеатогепатита

3.4.3. Динамика уровня короткоцепочечных жирных кислот при прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени

3.4.4. Метаболическая активность кишечной микробиоты и ее корреляция с клинико-лабораторными проявлениями алкогольного цирроза печени и цирроза

в исходе неалкогольной жировой болезни печени

3.5. Клинические наблюдения

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический синдром у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и алкогольной болезнью печени»

Актуальность темы исследования

Метаболически-ассоциированные заболевания являются социально-значимыми и представляют собой существенную проблему во всем мире. На сегодняшний день данные крупных эпидемиологических исследований демонстрируют, что глобальная распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) составляет более 30,05% и данный показатель продолжает увеличиваться с каждым годом, у 25% пациентов со стеатогепатитом в последующем развивается цирроз печени [138, 207]. Хотя прямые маркеры прогрессирования пока не определены, метаболически-ассоциированные заболевания в том числе избыточная масса тела и ожирение, сахарный диабет 2 типа обсуждаются в качестве ведущих факторов риска формирования и прогрессирования фиброза печени [50]. Проведенные эпидемиологические исследования постулируют о том, что НАЖБП остается одной из ведущих причин смертности от цирроза печени во всем мире [96] и выступает в качестве независимого фактора риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [111, 114]. В последние годы название НАЖБП претерпевает изменения, что обусловлено поиском наиболее всеобъемлющего термина, отражающего сложность патогенеза.

В развитии алкогольной болезни печени (АБП) этиология очевидна, однако у рада пациентов наблюдается сочетанное воздействие метаболического и токсического фактора, что предполагает более активное течение заболевания. НАЖБП и АБП имеют схожий патологический спектр, от простого стеатоза до гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. На сегодняшний день вклад метаболического синдрома в патогенез обеих нозологических форм рассматривается как многофакторный процесс, где обсуждается роль генетической предрасположенности, инсулинорезистентности, вовлеченности висцеральной жировой ткани, окислительного стресса и др. Наряду с этим исследования последних лет доказывают существование прочной патогенетической связи между

микробиотой кишечника и печенью, так называемой «ось кишка-печень», играющей значимую роль в развитии хронических заболеваний печени, однако ряд молекулярных аспектов по-прежнему остаются не ясны. Нет достаточных данных, характеризующих метаболическую активность микробиоты кишечника с учетом этиологического фактора и стадии заболевания.

Таким образом, все вышеизложенное определяет актуальность изучения взаимосвязи метаболического синдрома и клинико-лабораторных изменений при НАЖБП и АБП, выявления патогномоничных изменений метаболической активности микробиоты кишечника и оценки их вклада в патогенез обоих заболеваний.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы связь между метаболическим синдромом и НАЖБП и АБП привлекает широкое внимание [20, 35, 207]. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), являющиеся ключевыми продуктами метаболизма кишечной микробиоты, постепенно становятся предметом исследований в контексте их роли в регуляции метаболического синдрома и прогрессировании связанных с ним заболеваний печени [13, 63, 108]. Многофакторный механизм метаболического синдрома обусловливает его гетерогенное влияние на НАЖБП и АБП, которое может варьироваться в зависимости от индивидуальных различий и стадии заболевания. Однако большинство существующих исследований сосредоточено на изучении отдельных причин, и системный анализ совместного влияния метаболического синдрома на НАЖБП и АБП проводится недостаточно часто. Кроме того, механизмы взаимодействия КЦЖК с заболеваниями печени до конца не выяснены, а их воздействие может различаться на разных стадиях заболевания. Большинство текущих исследований базируется на небольших выборках и находится на ранних этапах, что требует проведения долгосрочных и крупномасштабных клинических испытаний для подтверждения полученных данных.

Цель и задачи исследования

Определить взаимосвязь между стадией заболевания печени, воспалительной активностью в печени, системным воспалением, нарушением метаболической активности микробиоты кишечника и выраженностью метаболического синдрома у пациентов с НАЖБП и АБП. Задачи исследования:

1. Определить клинические особенности метаболического синдрома при НАЖБП и АБП.

2. Изучить распространение метаболических факторов риска при НАЖБП и АБП.

3. Определить корреляционную зависимость метаболического синдрома и воспалительной активности печени у пациентов с НАЖБП и АБП.

4. Установить влияние метаболических факторов риска на системное воспаление и стадию фиброза у пациентов с НАЖБП и АБП.

5. Изучить метаболическую активность кишечной микробиоты у пациентов с НАЖБП и АБП.

Научная новизна

В диссертационной работе детально проанализированы пациенты с НАЖБП и АБП на разных стадиях заболевания. Получены новые и дополнены уже имеющиеся сведения о патогенетических звеньях развития НАЖБП и АБП с учетом наличия и выраженности метаболического синдрома. Определены особенности метаболического синдрома при каждой из изучаемых нозологических форм. Установлен их вклад в прогрессирование основного заболевания.

Получены новые данные о нарушении метаболической активности микробиоты кишечника у пациентов с НАЖБП и АБП. Определены особенности метаболической активности микробиоты в зависимости от стадии заболевания и этиологического фактора.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведённое исследование доказывает высокую частоту распространённости метаболического синдрома как при НАЖБП, так в целом и при АБП. По мере прогрессирования заболевания в цирроз печени встречаемость СД 2 типа, ожирения и артериальной гипертензии превалируют у пациентов с НАЖБП. Выявлена их приоритетная роль в качестве значимых факторов риска, влияющих на прогрессирование заболевания и развитие цирроза печени. Доказано, что наличие одновременно нескольких признаков метаболического синдрома увеличивает риск прогрессирования поражения печени. Подтверждена патофизиологическая роль метаболического синдрома в поддержании воспалительной активности печени и системного воспаления.

Доказаны положения, существенно расширяющие представление о роли микробиоты в прогрессировании заболеваний печени. Показано снижение метаболической активности микробиоты усугубляющееся при развитии цирроза печени. Особую значимость представляют результаты по исследованию КЦЖК на стадии стеатогепатита. Оценена протективная роль КЦЖК в отношении обмена холестерина и прогрессирования изменений паренхимы печени. Получены новые сведения о различии продукции КЦЖК в зависимости от этиологического фактора цирроза печени, больше выраженные в исходе НАЖБП.

Методология и методы исследования

Исследования «случай-контроль» с использованием клинических, инструментальных и аналитических методов, с последующей статистической обработкой результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Проявления метаболического синдрома при НАЖБП встречаются в два раза чаще, чем при алкогольной болезни печени, и доминируют у женщин.

2. Пациенты с НАЖБП чаще страдают ожирением и имеют большую выраженность метаболического синдрома. СД 2 типа, дислипидемия и артериальная гипертензия встречаются одинаково часто при НАЖБП и алкогольной болезни печени.

3. Наличие метаболического синдрома усугубляет течение и увеличивает риск прогрессирования заболевания за счет поддержания воспалительной активности печени, системного воспаления и нарушения метаболической активности микробиоты в большей степени у пациентов с НАЖБП.

4. На стадии стеатогепатита метаболическая активность микробиоты кишечника у пациентов с НАЖБП изменяется разнонаправлено. Снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот ассоциируется с более высоким уровнем холестерина и значительным фиброзом печени, в отличие от пациентов с высоким уровнем метаболической активности микробиоты.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.1.30. Гастроэнтерология и диетология, а также направлениям исследований согласно пунктам 1, 2, 4, 5, 6, 21.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные результаты исследования обладают высокой степенью достоверности, так как для статистического анализа данных использовалось значительное количество стандартных клинико-лабораторных исследований и

диагностических методов. Выводы, сделанные в диссертационной работе, являются обоснованными и логичными.

Результаты исследования доложены на 125-ой (г. Москва, 2023 г.), 126 -ой (г. Москва, 2024 г.) сессиях Национальной Школы гастроэнтерологов, гепатологов Российской гастроэнтерологической ассоциации, на ежегодных конференциях кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологи.

Основные положения исследования нашли практическое применение в работе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (директор клиники - академик РАН, профессор В. Т. Ивашкин).

Апробация диссертационной работы проведена на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологи Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (02.10.2024).

Личный вклад автора

Автор проанализировал отечественную и зарубежную литературу, собрал теоретический материал для подготовки диссертационного исследования. Самостоятельно участвовал в формулировании целей и задач исследования, а также в наборе пациентов. Автор создал электронную базу данных для анализа и статистической обработки полученных результатов, подготовил публикации по результатам исследований и выступал с докладами на научных конференциях.

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 5 работ, в том числе 2 научные статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России, в

которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук (одна из которых также индексируется в Scopus), 2 научные англоязычные статьи в изданиях, индексируемых в международных базах (Scopus, Web of Science), 1 публикация в сборнике материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста. Состоит из введения и четырех глав. Содержит обзор литературы, характеристику пациентов и методов исследования, собственные результаты исследования, общее заключение, выводы. Библиографический указатель включает 221 источников (30 -отечественных, 191 - зарубежный). Представлены 5 рисунков, 28 таблиц (из них 2 таблицы в приложениях), 16 диаграмм.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение

В последние десятилетия рост распространённости хронических заболеваний печени, ассоциированных с метаболическими нарушениями и/или чрезмерным употреблением алкоголя, побуждают исследователей продолжить поиск эффективных маркеров прогрессирования заболевания [37, 79, 94]. На сегодняшний день стремительно развивающиеся изучения микробиоты человека позволили установить возможность взаимодействия между кишечником и печенью. Такой механизм получил название ось «микробиота-кишка-печень» [41, 136]. Это, в свою очередь, позволяет рассматривать изменение состава кишечной микробиоты в качестве диагностических и прогностических маркеров, а также обсуждать микробиоту в качестве будущих терапевтических стратегий [62, 141, 148].

1.1. Распространенность метаболического синдрома, неалкогольной жировой

болезни печени, алкогольной болезни печени

Метаболический синдром представляет собой группу сложных метаболических изменений, характеризующихся нарушением обмена веществ в организме. Центральным звеном метаболического синдрома принято считать ожирение и инсулинорезистентность [3, 134], которые наряду с гиперлипидемией и артериальной гипертензией выступают важными факторами риска возникновения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и могут наблюдаться при алкогольной болезни печени (АБП) [20, 35, 150, 156]. Как известно, избыточная масса тела тесно связана с риском развития НАЖБП. Согласно опубликованным данным, уровень распространённости НАЖБП у лиц с ожирением составляет 75,27% (на стадии стеатоза - 43,05%, стеатогепатита (НАСГ) - 33,67%) [100]. Крупномасштабное исследование, проведённое с участием 136 703 взрослых пациентов с НАЖБП/НАСГ в Европе, определило сахарный диабет 2 типа (СД2)

как сильнейший независимый предиктор гепатоцеллюлярной карциномы [179], наряду с этим установлено, что НАЖБП ускоряет прогрессирование осложнений, связанных с СД2 [200]. Elina En Li Cho и соавт. провели мета-анализ обсервационных исследований, включив 1 832 125 пациентов с СД2. По его результатам, распространённость НАЖБП и НАСГ у пациентов с СД2 составила 65,04% и 31,55% соответственно, а уровень фиброза печени F2-F3 - 35,54%, F3-F4

- 14,95% [101]. По публикациям в литературе распространенность артериальной гипертензии при НАЖБП достигает 39,34%, а гиперлипидемии - 69,16% [97].

Обсуждается, что умеренное употребление алкоголя увеличивает риск прогрессирования заболевания у пациентов с НАЖБП, а метаболические факторы увеличивают риск развития цирроза у лиц, потребляющих алкоголь [35, 195]. НАЖБП и АБП печени имеют схожие варианты течения заболевания, от жировой дистрофии печени до стеатогепатита с прогрессированием до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Распространённость этих двух нозологических форм, оцениваемая без учета метаболического синдрома, демонстрирует устойчивый рост.

Согласно последнему статистическому анализу, общая распространённость НАЖБП во всём мире оценивается в 32,4% (среди мужчин - 39,7%, среди женщин

- 25,6%) [207]. По странам самый высокий показатель распространённости (до 48%) установлен в Северной Америке, несколько ниже в Южной Америке - до 30%, странах Европы и Азии до 23-33% [94]. В Африке на сегодняшний день уровень распространённости НАЖБП составляет около 20% [94, 154]. Результаты проведённых исследований, отмечают неуклонный рост заболеваемости и появление ежегодно новых 4,6 случаев на каждые 100 000 человек в мире [98].

Что касается АБП, то согласно исследованию 2019 г., почти 43% взрослого населения по всему миру употребляет алкоголь, и ожидается, что к 2030 г. это значение увеличится до 50% [92]. С 2005 г. по 2016 г. глобальное употребление алкоголя на душу населения выросло с 5,5 литра до 6,4 литра [95]. Общая распространённость АБП по данным статистики составляет порядка 3,5%, в то время как у пациентов с алкогольной зависимостью распространённость АБП

составляет 51,0% [169]. АБП стала одной из наиболее распространённых причин смерти во всём мире, составляя примерно 4,0% [93]. Кроме того, вызывает обеспокоенность рост заболеваемости АБП среди лиц молодого возраста и женщин [36, 94].

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени

В последнее время терминология НАЖБП активно обсуждается и предлагается использовать термин "жировая болезнь печени, ассоциированная с метаболической дисфункцией (МАЖБП)" [32, 59, 80]. Диагностические критерии заболевания основаны на определении стеатоза печени по гистологическим данным, методам визуализации или биомаркерам крови и соответствуют одному из следующих критериев [151]:

1. наличие ожирения или избыточного веса

ИМТ >25 кг/м2 для европеоидного населения и ИМТ >23 кг/м2 для азиатского населения. Окружность талии >94 см для мужчин и >80 см для женщин;

2. уровень артериального давления

Давление > 130/85 мм рт.ст., приём антигипертензивных средств;

3. уровень триглицеридов

Триглицериды > 1,70 ммоль/л (150 мг/дл), приём гиполипидемических средств;

4. уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП)

ЛПВП <1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин, <1,3 ммоль/л (50 мг/дл) для женщин, приём гиполипидемических средств;

5. уровень глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, гликированный гемоглобин НЬА1с >5,7%, диагностированный сахарный диабет II типа.

Дельфийским консенсусом предложено выделять МАЖБП, метаболически-ассоциированный стеатогепатит (МАСГ). Кроме того, жировую болезнь печени, при которой сосуществуют чрезмерное употребление алкоголя и метаболические сердечно-сосудистые факторы риска, определять как метаболически-

ассоциированная алкогольная болезнь печени (МЕТ-АБП), а НАЖБП, не отвечающая критериям МАЖБП, переименовывается в криптогенную жировую болезнь печени [151].

При НАЖБП+МС должны соблюдаться любые 3 из вышеперечисленных критериев.

В клинической практике мы используем Международную статистическую классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), согласно которой неалкогольной жировой болезни печени присваиваются коды К76.0, в случае развития цирроза - К74.6.

Механизм развития и прогрессирования НАЖБП является сложным. И если сравнительно недавно обсуждалась «теория двух ударов», то к настоящему времени накоплен большой исследовательский материал, подтверждающий вовлеченность в патогенез заболевания очень многих факторов [10, 163]. Это и генетика, и особенности питания, развитие инсулинорезистентности, оксидативный стресс и перекисное окисление липидов, снижение функции аутофагии клеток печени и изменения в составе микробиоты кишечника и др. [2, 91, 133, 158].

Среди наследственных факторов наибольший интерес исследователей привлекают гены PNPLA3 1148М, МВОАТ7, TM6SF2 [24, 215]. Так, ген PNPLA3 1148М уменьшает распад триглицеридов, что приводит к их избыточному накоплению в клетках печени и ускоряет прогрессирование НАЖБП [4, 168]. МВОАТ7 также может вызывать увеличение содержания жира в печени, влияет на реконструкцию цепей фосфатидилинозитола в печени, инициируя развитие и прогрессирование НАЖБП в гепатоцеллюлярную карциному [143]. TM6SF2 увеличивает отложение липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), вызывая стеатоз [23, 178]. Кроме того, показано, что родственники первой степени родства пациентов с НАЖБП имеют гораздо более высокий риск развития заболевания, чем население в целом [90].

Несомненно, ключевым фактором развития заболевания являются диетические пристрастия и ожирение, которые непосредственно приводят к развитию гипергликемии и гиперлипидемии. Инсулинорезистентность и

последующая гиперинсулинемия способствуют накоплению жирных кислот в печени, образованию de novo липогенеза [16, 102, 121, 180]. Кроме того, отмечено, что в условиях воспаления некоторые провоспалительные факторы могут ингибировать сигнальную передачу для инсулиновых рецепторов и дополнительно усиливать инсулинорезистентность [89]. Например, потребление продуктов с высоким содержанием сахара, нарушает метаболизм фруктозы фосфофруктокиназой, что приводит к снижению уровня АТФ и сопровождается нарушением обмена нуклеотидов и образованием мочевой кислоты. В последующем активируя синтез липидов в гепатоцитах. Эти процессы способствуют стимуляции адипогенеза, нарушению окисления жирных кислот, что в свою очередь ассоциировано с воспалением и фиброзом печени [28, 69, 88].

1.2.1. Нарушения кишечной микробиоты при неалкогольной жировой

болезни печени

В ряде опубликованных в литературе исследований показано, что нарушения в составе микробиоты кишечника играют важную роль в развитии и прогрессировании НАЖБП [14, 103, 108, 132, 220]. Как известно, состав микробиоты вариабелен у отдельных индивидуумов. Изменение состава микробиоты включает в себя уменьшение количества комменсальных бактерий и увеличение количества условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Установлено, снижение содержания бактерий типов Firmicutes и Actinobacteria в составе кишечного биотопа, при одновременном увеличении доли типов Bacteroidetes и Proteobacteria как при НАЖБП, так и при ожирении [11, 18]. При этом известно, что некоторые бактериальные представители из типа Proteobacteria обладают провоспалительным потенциалом и увеличивают кишечную проницаемость [12, 124, 211], несомненно, внося вклад в патогенез НАЖБП.

Диверсификация кишечной микробиоты может быть вызвана целым рядом факторов, в том числе особенностями питания, принимаемыми лекарственными препаратами, уровнем физической активности и др. [6, 157, 219].

В настоящее время взаимодействие между микробиотой и печенью рассматривается с позиции оси «микробиота-кишка-печень». Гомеостаз этой двунаправленной оси реализуется через сложные взаимодействия между бактериями, иммунной системой и слизисто-эпителиальным барьером [214]. Нарушение колонизационной резистентности микробиоты и формирование повышенной кишечной проницаемости приводят к транслокации бактерий и их метаболитов, с последующей активацией иммунной системы, вызывая воспаление и повреждение печени [5].

Miele L. и соавт. обратили внимание на то, что развитие НАЖБП ассоциировано с нарушением плотных межклеточных контактов эпителия, и как следствие, повышенной проницаемостью кишечника, а также с избыточным бактериальным ростом в тонкой кишке [118]. Уровень зонулина и кальпротектина был существенно выше, коррелировал с изменением некоторых микроорганизмов и уровнем системного воспалительного ответа у пациентов с НАЖБП и НАСГ, в сравнении с группой контроля [47]. Бактериальная транслокация приводит к активации Толл-подобных рецепторов и выработке целого ряда провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины - 1, 6, фактор некроза опухоли - альфа и другие, которые последовательно инициируют воспаление печени и активируют фиброзные пути, что в итоге приводит к развитию НАЖБП [29, 127]. Патоген-ассоциированные молекулы также участвуют в увеличении пролиферации звездчатых клеток печени и иммунных клеток, таких как моноциты, нейтрофилы и Т-клетки в печени. Это способствует прогрессированию НАЖБП к фиброзу печени и даже развитию гепатоцеллюлярной карциномы [112].

По всей видимости, микробиота реализует свои эффекты через несколько основных механизмов (Рисунок 1). Среди которых:

- изменение продукции короткоцепочечных жирных кислот [190] и синтеза жёлчных кислот, имеющих решающее значение для всасывания жира и влияющих на метаболизм глюкозы через фарнезоидный рецептор [26, 141, 205, 221];

- производство эндогенного этанола [52]; активация врождённой иммунной системы [119, 120];

- снижение метаболизма холина, что, в свою очередь, изменяет метаболизм липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и способствует воспалению

Примечание: TGR5 - G-белок-связанные мембранные рецепторы желчных кислот, FXR -фарнезоидный Х-рецептор, ТМА - триметиламин, ТМАО - триметиламин №оксид, PAMPs -патоген-ассоциированные молекулярные структуры, КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

Бактериальная транслокация инициирует синтез провоспалительных цитокинов и активацию врожденного иммунного ответа. Увеличение образования эндогенного этанола, воздействие патоген-ассоциированных молекулярных структур, увеличение синтеза триметиламина и вторичных желчных кислот приводит к повреждению плотных межклеточных контактов, усугубляя эндотоксемию, и нарушает метаболизм глюкозы и жиров.

Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) - важнейшие метаболиты кишечной микробиоты. Они образуются в толстой кишке при ферментации пищевых волокон и неперевариваемых углеводов сахалитическими бактериями. КЦЖК представлены ацетатом (С2), пропионатом (С3) и бутиратом (С4) [205, 210]. Установлено, что ацетат и пропионат в большей степени продуцируются представителями типа Bacteroidetes, а бутират - Firmicutes [174]. Как известно, КЦЖК наряду с энергообеспечением кишечного эпителия, выполняют ряд

[181].

Рисунок 1 - Роль микробиоты в патогенезе НАЖБП

биологических функций, таких как регуляция иммунитета, липогенез и глюконеогенез [44, 141, 187]. В литературе представлены наблюдения по изменению уровня КЦЖК у пациентов с НАЖБП, однако результаты их весьма противоречивы. В некоторых исследованиях представлены данные о более высоком содержании КЦЖК [86, 128], и их положительной корреляции с ИМТ [56]. Другие исследования показывают, что фекальные КЦЖК у пациентов с НАЖБП снижены и отрицательно связаны с ИМТ, окружностью талии [34, 146, 198]. Таким образом, обсуждаются две гипотезы. Первая гипотеза, что микробиота кишечника посредством производства КЦЖК обеспечивает хозяина дополнительной энергией [162]. Вторая гипотеза, что КЦЖК могут предотвращать развитие ожирения через увеличение расхода энергии и стимуляцию гормонов, снижающих аппетит [203]. В исследованиях на животных показано, что бутират может активировать рецептор активатора пролиферации пероксисом-а (РРАЕд), ингибировать воспаление печени и усиливать экспрессию рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R) и пептида YY (PYY), уменьшая прогрессирование НАЖБП и НАСГ [65, 144, 191, 192, 197]. В то же время активация GPR 43 и GPR 41 в адипоцитах может ингибировать липолиз и способствовать дифференцировке адипоцитов. КЦЖК повышают чувствительность клеток к инсулину и тем самым регулируют массу тела [142, 189]. Таким образом, не вызывает сомнения, что КЦЖК связаны с возникновением и вероятно прогрессированием НАЖБП. Однако точные механизмы этого влияния по-прежнему нуждаются в углубленном изучении.

В литературе обсуждается участие микробиоты в метаболизме желчных кислот, которые, как показано через взаимодействие с фарнезоидным Х-рецептором, вносят вклад в развитие и прогрессирование НАЖБП [15, 29, 54]. Активация фарнезоидного Х-рецептора способствует снижению содержания триглицеридов в печени и в сыворотке крови, снижая инсулинорезистентность и гипергликемию [125]. Данные эффекты подтверждены в экспериментальных и клинических исследованиях [152, 208]. Таким образом, изменения кишечной микробиоты можем привести к нарушениям метаболизма жёлчных кислот, тем самым нарушая

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Цао Синьлу, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ метаболической активности микробиоты у пациентов с разными стадиями жировой болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией / С. Цао, М. С. Решетова, О. Ю. Зольникова, В. Т. Ивашкин // Приложение к журналу ВОПРОСЫ ПИТАНИЯ: материалы научно-тематической конференции / Кишечный микробиом: профилактика нарушений и пути коррекции.

- Москва: ВП, 2024. - Т. 93. - №3 (553) - С. 98.

2. Антиоксиданты в лечении хронических диффузных заболеваний печени (результаты наблюдательной программы «MAXAR») / М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин, В. Д. Луньков [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28. - №5. - 77-97.

3. Вербовой, А. Ф. Ожирение — основа метаболического синдрома / А. Ф. Вербовой, Н. И. Вербовая, Ю. А. Долгих // Ожирение и метаболизм. - 2021. - Т. 18. -№ 2. - С. 142-149.

4. Влияние полиморфизма гена PNPLA3 на течение неалкогольной жировой болезни печени / К. Л. Райхельсон, В. П. Ковязина, Д. В. Сидоренко [и др.] // РМЖ. - 2019. - № 12. - С. 85-88.

5. Дичева, Д. Т. Патогенетическое и клиническое значение оси «микробиота - кишечник -печень» / Д. Т. Дичева, Д. Н. Андреев // Медицинский совет. - 2022. - Т. 16. - № 7. - С. 69-75.

6. Жирков, И. И. Хронические диффузные заболевания печени невирусной этиологии у военнослужащих: специальность 3.1.18. «Внутренние болезни»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Жирков Игорь Иванович; ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. - Санкт-Петербург, 2022.

- 254 с.

7. Зольникова, О. Ю. Микробиота кишечника и дыхательных путей как патогенетическое звено бронхиальной астмы: специальность 14.01.04 «Внутренние болезни»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук /

Зольникова Оксана Юрьевна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). — Москва, 2020. — 209 с.

8. Зольникова, О. Ю. Микробиота кишечника и пробиотики: от теории к практике / О. Ю. Зольникова, М. С. Решетова, Цао Синьлу // Врач. — 2023. — № 2. — С. 28-34.

9. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27. — № 6. — С. 20-40.

10. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, М. С. Жаркова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2022. — Т. 32. — № 4. — С. 104-140.

11. Ковалева А. Л. Роль нарушения кишечной проницаемости и кишечной микробиоты в формировании симптомов синдрома раздраженного кишечника и функциональной диспепсии: специальность 3.1.30. «Гастроэнтерология и диетология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ковалева Александра Леонидовна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). — Москва, 2022. — 131 с.

12. Костюкевич, О. И. Роль кишечной микробиоты в развитии заболеваний печени и желчевыводящих путей / О. И. Костюкевич, Н. А. Былова, А. С. Симбирцев // РМЖ. — 2016. — № 11. — С. 713-720.

13. Кролевец, Т. С. Роль микробиоты и интестинального мукозального барьера в формировании и прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан, С. И. Мозговой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2020. — Т. 30. — № 5. — С. 4248.

14. Метаболические профили микробиоты кишечника у пациентов с разными стадиями метаболически ассоциированной жировой болезни печени / С. Цао, О. Ю. Зольникова, Р. В. Масленников [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2024. - Т. 34. - № 4. - С. 6474.

15. Мишина Е. Е. Чувствительность к инсулину у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и нарушениями углеводного обмена: специальность 3.1.19. «Эндокринология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Мишина Екатерина Евгеньевна; ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Москва, 2023. - 130 с.

16. Неалкогольная жировая болезнь печени: причина или следствие инсулинорезистентности? / Е. Е. Мишина, А. Ю. Майоров, П. О. Богомолов [и др.] // Сахарный диабет. - 2017. - Т. 20. - № 5. - С. 335-343.

17. Особенности состава микробиоты кишечника у пациентов с алкогольным циррозом печени / Н. В. Шаликиани, И. Г. Бакулин, В. Б. Дубинкина [и др.] // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. - № 12. - С. 59-65.

18. Плотникова, Е. Ю. Роль кишечной микрофлоры в формировании неалкогольной жировой болезни печени / Е. Ю. Плотникова, Т. Ю. Грачева, Е. А. Ержанова // Лечащий Врач. - 2017. - № 2. - С. 32-38.

19. Полунина, Т. Е. Алкогольные поражения печени / Т. Е. Полунина // Фарматека. - 2019. - Т. 26. - № 2. - С. 106-114.

20. Практические аспекты клинических проявлений, патогенеза и терапии алкогольной болезни печени и неалкогольной жировой болезни печени: мнение экспертов / В. В. Цуканов, М. Ф. Осипенко, Е. В. Белобородова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2023. - Т. 33 - № 4. -С. 7-13.

21. Роль короткоцепочечных жирных кислот в оценке состояния микробиоценоза кишечника и его коррекции у пациентов с НАЖБП различных

стадий / М. Д. Ардатская, Г. В. Гарушьян, Р. П. Мойсак [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2019. — № 1. — С. 106-116.

22. Роль синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления в патогенезе гемодинамических изменений у больных циррозом печени / Р. В. Масленников, А. А. Дрига, К. В. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27. — № 3. — С. 4556.

23. Смирнова, О. В. Роль полиморфизмов генов PNPLA3, МВОАТ7 и TM6SF2 в развитии неалкогольной жировой болезни печени приметаболическом синдроме / О. В. Смирнова, Д. В. Лагутинская // Ожирение и метаболизм. — 2022. — Т. 19. — № 2. — С. 166-170.

24. Тихомирова А. С. Клинико-лабораторные маркеры развития цирроза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: специальность 14.01.04 «Внутренние болезни»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Тихомирова Анна Сергеевна; ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет). — Москва, 2020. — 139 с.

25. Туркина А. А. Влияние альбумина на долгосрочный жизненный прогноз

у пациентов с циррозом печени: специальность 3.1.30. «Гастроэнтерология и диетология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Туркина Анастасия Андреевна; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). — Москва, 2023. — 112 с.

26. Фарнезоидный рецептор (FXR) как потенциальная терапевтическая мишень при неалкогольной жировой болезни печени и ассоциированных заболеваниях / А. В. Боголюбова, А. Ю. Майоров, Е. Е. Мишина [и др.] // Сахарный диабет. — 2017. — Т. 20. — № 6. — С. 449-453.

27. Ширяев Г. А. Применение магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике стеатоза печени в рамках метаболического синдрома и стеатогепатита: специальность 14.01.13 «Лучевая диагностика, лучевая терапия»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Ширяев Григорий

Андреевич; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2021. - 105 с.

28. Щелоченков С. В. Клинико-патогенетические и морфологические аспекты формирования жировой болезни печени у женщин с первичным (послеоперационным) гипотиреозом: специальность 14.01.04 «Внутренние болезни»: автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Щелоченков Сергей Владимирович; ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России. - Тверь, 2017. - 134 с.

29. Экспрессия Toll-подобных рецепторов TLR2, TLR3, TLR4 и провоспалительных цитокинов TNF И IL-6 в биоптатах пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени / А. В. Боголюбова, Е. Е. Мишина, П. О. Богомолов [и др.] // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21. - № 5. - С. 945-952.

30. Эффективность пробиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени у детей с ожирением / Е. В. Павловская, Т. В. Строкова, М. Э. Багаева [и др.] // РМЖ. - 2020. - № 2. - С. 7-10.

31. A metabolomics approach to the validation of predictive metabolites and phenotypic expression in non-alcoholic fatty liver disease / R. Ganesan, H. Gupta, J. J. Jeong [et al.] // Life Sci. - 2023. - Vol. 322. - № 4.

32. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement / M. Eslam, P. N. Newsome, S. K. Sarin [et al.] // J Hepatol. - 2020. - Vol. 73 - № 1. - P. 202-209.

33. A potential link between plasma short-chain fatty acids, TNF-a level and disease progression in non-alcoholic fatty liver disease: A retrospective study / J. Xiong, X. Chen, Z. Zhao [et al.] // Exp Ther Med. - 2022. - Vol. 24. - № 3. - P. 598.

34. Abundance of Gut Microbiota, Concentration of Short-Chain Fatty Acids, and Inflammatory Markers Associated with Elevated Body Fat, Overweight, and Obesity in Female Adolescents / V. P. N. Miranda, P. R. Dos Santos Amorim, R. R. Bastos [et al.] // Mediators Inflamm. - 2019. - Vol. 2019.

35. Alcohol consumption and metabolic syndrome: Clinical and epidemiological impact on liver disease / F. Aberg, C.D. Byrne, C.J. Pirola [et al.] // J Hepatol. - 2023. -Vol. 78. - № 1. - P. 191-206.

36. Alcohol-associated liver disease in the United States is associated with severe forms of disease among young, females and Hispanics / A. K. Singal, A. Arsalan, W. Dunn [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2021. - Vol. 54. - № 4. - P. 451-461.

37. Alcohol-related liver disease: Clinical practice guidelines by the Latin American Association for the Study of the Liver (ALEH) / J. P. Arab, J. P. Roblero, J. Altamirano [et al.] // Ann Hepatol. - 2019. - Vol. 18. - № 3. - P. 518-535.

38. Alterations in the gut microbiota and the efficacy of adjuvant probiotic therapy in liver cirrhosis / Z. Wu, H. Zhou, D. Liu [et al.] // Front Cell Infect Microbiol.

- 2023. - Vol. 13.

39. Alterations of gut microbiome and effects of probiotic therapy in patients with liver cirrhosis: A systematic review and meta-analysis / L. Huang, Q. Yu, H. Peng [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2022. -Vol. 101. - № 51.

40. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis / N. Qin, F. Yang, A. Li [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 513. - № 7516. - P. 59-64.

41. Anand, S. Host-microbiome interactions: Gut-Liver axis and its connection with other organs / S. Anand, S.S. Mande // NPJ Biofilms Microbiomes. - 2022. - Vol. 8

- № 1. - P. 89.

42. Assessing Liver Fibrosis Using the FIB4 Index in the Community Setting / A. Blanco-Grau, P. Gabriel-Medina, F. Rodriguez-Algarra [et al.] // Diagnostics. - 2021. -Vol. 11. - № 12. - P. 2236.

43. Assessment of hepatic steatosis by controlled attenuation parameter using the M and XL probes: An individual patient data meta-analysis / D. Petroff, V. Blank, P. N. Newsome [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 6. - № 3. - P. 185-198.

44. Bellanti, F. Hepatic Mitochondria-Gut Microbiota Interactions in Metabolism-Associated Fatty Liver Disease / F. Bellanti, A. Lo Buglio, G. Vendemiale // Metabolites. - 2023. - Vol. 13. - № 3. - P. 322.

45. Bifidobacterium breve ATCC15700 pretreatment prevents alcoholic liver disease through modulating gut microbiota in mice exposed to chronic alcohol intake / X. Tian, R. Li, Y. Jiang [et al.] // Journal of Functional Foods. - 2020. - Vol. 72.

46. Butyrate limits inflammatory macrophage niche in NASH / A. Sarkar, P. Mitra, A. Lahiri [et al.] // Cell Death Dis. - 2023. - Vol. 14. - № 5. - P. 332.

47. Byrne, C.D. What's new in NAFLD pathogenesis, biomarkers and treatment? / C. D. Byrne, G. Targher // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 17. - № 2. -P. 70-71.

48. Can probiotics modulate human disease by impacting intestinal barrier function? / P. A. Bron, M. Kleerebezem, R. J. Brummer [et al.] // Br J Nutr. - 2017. - Vol. 117. - № 1. - P. 93-107.

49. Castera, L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156. - № 5. - P. 1264-1281.e4.

50. Cernea, S. NAFLD Fibrosis Progression and Type 2 Diabetes: The Hepatic-Metabolic Interplay / S. Cernea // Life. - 2024. - Vol. 14. - № 2. - P. 272.

51. Characterization of fecal microbial communities in patients with liver cirrhosis / Y Chen, F. Yang, H. Lu [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 54. - № 2. - P. 562-572.

52. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: a connection between endogenous alcohol and NASH / L. Zhu, S. S. Baker, C. Gill [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 57. - № 2. - P. 601-609.

53. Characterization of gut microbiota composition and functions in patients with chronic alcohol overconsumption / S. T. Bj0rkhaug, H. Aanes, S. P. Neupane [et al.] // Gut Microbes. - 2019. - Vol. 10. - № 6. - P. 663-675.

54. Chiang, J.YL. Bile acid receptors FXR and TGR5 signaling in fatty liver diseases and therapy / J. Y L. Chiang, J. M. Ferrell // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2020. - Vol. 318. - № 3. - P. G554-G573.

55. Chrostek, L.Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease / L. Chrostek, A. Panasiuk // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20. - № 25. - P. 8018-8023.

56. Circulating Short-Chain Fatty Acids Are Positively Associated with Adiposity Measures in Chinese Adults / Y. Wang, H. Wang, A. G. Howard [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12. - № 7.

57. Clinical characteristics and risk factors of alcoholic liver disease combined with type 2 diabetes mellitus / Y. Y Tao, H. Chen, X. L. Zhang [et al.] // Chinese Journal of Primary Medicine and Pharmacy. - 2021. - Vol. 28. - № 4. - P. 523-527.

58. Combination of Probiotics and Salvia miltiorrhiza Polysaccharide Alleviates Hepatic Steatosis via Gut Microbiota Modulation and Insulin Resistance Improvement in High Fat-Induced NAFLD Mice / W. Wang, A. L. Xu, Z. C. Li [et al.] // Diabetes Metab J. - 2020. - Vol. 44. - № 2. - P. 336-348.

59. Comparison of MAFLD and NAFLD diagnostic criteria in real world / S. Lin, J. Huang, M. Wang [et al.] // Liver Int. - 2020. - Vol. 40. - № 9. - P. 2082-2089.

60. Composition of gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis / X. Su, S. Chen, J. Liu [et al.] // Obes Rev. - 2024. - Vol. 25. - № 1. - P. 451-461.

61. Compositional alterations of gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease patients: a systematic review and Meta-analysis / F. Li, J. Ye, C. Shao [et al.] // Lipids Health Dis. - 2021. - Vol. 20. - № 1. - P. 22.

62. CONSORT-Characteristics and metabolic phenotype of gut microbiota in NAFLD patients / H. Ge, W. Wei, L. Tang [et al.] // Medicine, Biology, Environmental Science. - 2022. - Vol. 101. - № 25.

63. Continued Alcohol Misuse in Human Cirrhosis is Associated with an Impaired Gut-Liver Axis / J. S. Bajaj, G. Kakiyama, D. Zhao [et al.] // Alcohol Clin Exp Res. - 2017. - Vol. 41. - № 11. - P. 1857-1865.

64. Cope, K. Increased gastrointestinal ethanol production in obese mice: implications for fatty liver disease pathogenesis / K. Cope, T. Risby, A. M. Diehl // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 119. - № 5. - P. 1340-1347.

65. Cross-Talk Between Butyric Acid and Gut Microbiota in Ulcerative Colitis Following Fecal Microbiota Transplantation / H. M. Xu, H. L. Huang, J. Xu [et al.] // Front Microbiol. - 2021. - Vol. 12.

66. Cummings, J.H. Short chain fatty acids in the human colon / J. H. Cummings // Gut. - 1981. - Vol. 22. - P. 763-779.

67. Deep stool microbiome analysis in cirrhosis reveals an association between short-chain fatty acids and hepatic encephalopathy / P. P. Bloom, J. M. Luevano Jr, K. J. Miller [et al.] // Ann Hepatol. - 2021. - Vol. 25.

68. Diabetes, metabolic comorbidities, and risk of hepatocellular carcinoma: Results from two prospective cohort studies / T. G. Simon, L. Y. King, D. Q. Chong [et al.] // Hepatology. - 2018. - Vol. 67. - № 5. - P. 1797-1806.

69. Dietary Fructose and Fructose-Induced Pathologies / S. Jung, H. Bae, W. S. Song [et al.] // Annu Rev Nutr. - 2022. - Vol. 42. - P. 45-66.

70. Differences in Fecal Short-Chain Fatty Acids between Alcoholic Fatty Liver-Induced Cirrhosis and Non-alcoholic (Metabolic-Associated) Fatty Liver-Induced Cirrhosis / X. Cao, O. Zolnikova, R. Maslennikov [et al.] // Metabolites. - 2023. - Vol. 13. - №7. - P. 859.

71. Effect of probiotics Lactobacillus paracasei GKS6, L. plantarum GKM3, and L. rhamnosus GKLC1 on alleviating alcohol-induced alcoholic liver disease in a mouse model / Y S. Tsai, S. W. Lin, Y. L. Chen [et al.] // Nutr Res Pract. - 2020. - Vol. 14. - № 4. - P. 299-308.

72. Effects of cereal fibers on short-chain fatty acids in healthy subjects and patients: a meta-analysis of randomized clinical trials / J. Bai, Y Li, W. Zhang [et al.] // Food Funct. - 2021. - Vol. 12. - № 15. - P. 7040-7053.

73. Effects of cholesterol-lowering probiotics on non-alcoholic fatty liver disease in FXR gene knockout mice / M. Yang, H. Wang, I. Bukhari [et al.] // Front Nutr. - 2023. - Vol. 10.

74. Effects of gut microbial therapy on lipid profile in individuals with nonalcoholic fatty liver disease: an umbrella meta-analysis study / A. Naghipour, E Amini-Salehi., M. Orang Gorabzarmakh [et al.] // Syst Rev. - 2023. - Vol. 12. - № 1. - P. 144.

75. Effects of probiotic therapy on hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis: an updated meta-analysis of six randomized controlled trials / J. Xu, R. Ma, L. F. Chen [et al.] // Hepatobiliary Pancreat Dis Int. - 2014. - Vol. 13. - № 4. - P. 354-360.

76. Endogenous Ethanol and Triglyceride Production by Gut Pichia kudriavzevii, Candida albicans and Candida glabrata Yeasts in Non-Alcoholic Steatohepatitis / B. Mbaye, P. Borentain, R. Magdy Wasfy [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11. - № 21. - P. 3390.

77. Endogenous ethanol produced by intestinal bacteria induces mitochondrial dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease / X. Chen, Z. Zhang, H. Li [et al.] // J Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 35. - № 11. - P. 2009-2019.

78. Enteric dysbiosis associated with a mouse model of alcoholic liver disease / A. W. Yan, D. E. Fouts, J. Brandl [et al.] // Hepatology. - 2011. - Vol. 53. - № 1. - P. 96105.

79. Epidemiology of chronic liver diseases in the USA in the past three decades / Z. M. Younossi, M. Stepanova, Y. Younossi [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69. - № 3. - P. 564-568.

80. Eslam, M. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease / M. Eslam, A. J. Sanyal, J. George // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158. № 7. - P. 1999-2014.e1.

81. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. // J Hepatol. - 2016. - Vol. 64. - № 6. - P. 1388-1402.

82. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis— 2021 update. // J. Hepatol. - 2021. - Vol. 75. - P. 659-689.

83. Experimental diets dictate the metabolic benefits of probiotics in obesity / I. S. Larsen, B. S. Choi, B. Föh [et al.] // Gut Microbes. - 2023. - Vol. 15. - № 1.

84. Faecal microbiota from patients with cirrhosis has a low capacity to ferment non-digestible carbohydrates into short-chain fatty acids / M. Jin, S. Kalainy, N. Baskota [et al.] // Liver Int. - 2019. - Vol. 39. № 8. - P. 1437-1447.

85. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae / J. Yuan, C. Chen, J. Cui [et al.] // Cell Metab. - 2019. - № Vol. 30. - № 4.

- P. 675-688.e7.

86. Fecal SCFAs and SCFA-producing bacteria in gut microbiome of human NAFLD as a putative link to systemic T-cell activation and advanced disease / M. Rau, A. Rehman, M. Dittrich [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2018. - Vol. 6. - № 10. - P. 1496-1507.

87. Fish oil ameliorates trimethylamine N-oxide-exacerbated glucose intolerance in high-fat diet-fed mice / X. Gao, J. Xu, C. Jiang [et al.] // Food Funct. - 2015. - Vol. 6.

- № 4. - P. 1117-1125.

88. Fructose and sugar: A major mediator of non-alcoholic fatty liver disease / T. Jensen, M. F. Abdelmalek, S. Sullivan [et al.] // J Hepatol. - 2018. - Vol. 68. - № 5. - P. 1063-1075.

89. Fujii, H. The Role of Insulin Resistance and Diabetes in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / H. Fujii, N. Kawada, Japan Study Group of NAFLD (JSG-NAFLD) // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - № 11.

90. Genetic and Epigenetic Regulation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / J. A. Del Campo, R. Gallego-Duran, P. Gallego [et al.] // Int J Mol Sci. -2018.- Vol. 19. - № 3. - P. 911.

91. Genetics Is of the Essence to Face NAFLD / M. Meroni, M. Longo, G. Tria [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9. - № 10. - P. 1359.

92. Global alcohol exposure between 1990 and 2017 and forecasts until 2030: a modelling study / J. Manthey, K. D. Shield, M. Rylett [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393.

- № 10190. - P. 2493-2502.

93. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders / J. Rehm, C. Mathers, S. Popova [et al.] // Lancet. - 2009.-Vol. 373. - № 9682. - P. 2223-2233.

94. Global burden of liver disease: 2023 update / H. Devarbhavi, S. K. Asrani, J. P. Arab [et al.] // J Hepatol. - 2023. - Vol. 79.- № 2. - P. 516-537.

95. Global epidemiology of alcohol-associated cirrhosis and HCC: trends, projections and risk factors / D. Q. Huang, P. Mathurin, H. Cortez-Pinto [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2023. - Vol. 20. - № 1. - P. 37-49.

96. Global epidemiology of cirrhosis — aetiology, trends and predictions / D. Q. Huang, N. A. Terrault, F. Tacke [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2023. - Vol. 20. - № 6. - P. 388-398.

97. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koenig, D. Abdelatif [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 1. - P. 73-84.

98. Global incidence of non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis of 63 studies and 1,201,807 persons / M. H. Le, D. M. Le, T. C. Baez [et al.] // J Hepatol. - 2023. - Vol. 79. - № 2. - P. 287-295.

99. Global NASH Council. Effects of Alcohol Consumption and Metabolic Syndrome on Mortality in Patients With Nonalcoholic and Alcohol-Related Fatty Liver Disease / Z. M. Younossi, M. Stepanova, J. Ong [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. -2019. - Vol. 17. - № 8.- P. 1625-1633.e1.

100. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis / J. Quek, K. E. Chan, Z. Y. Wong [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2023.

- Vol. 8. - № 1. - P. 20-30.

101. Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes mellitus: an updated systematic review and meta-analysis / E. En Li Cho, C. Z. Ang, J. Quek [et al.] // Gut. - 2023. - Vol. 72. - № 11. - P. 2138-2148.

102. Glycine-based treatment ameliorates NAFLD by modulating fatty acid oxidation, glutathione synthesis, and the gut microbiome / O. Rom, Y. Liu, Z. Liu [et al.] // Sci Transl Med. - 2020. - Vol. 12. - № 572.

103. Gut dysbiosis in nonalcoholic fatty liver disease: pathogenesis, diagnosis, and therapeutic implications / J. Fang, C. H. Yu, X. J. Li [et al.] // Front Cell Infect Microbiol.

- 2022. - Vol. 12.

104. Gut dysbiosis is associated with poorer long-term prognosis in cirrhosis / R. Maslennikov, V. Ivashkin, I. Efremova [et al.] // World J Hepatol. - 2021. - Vol. 13. - № 5. - P. 557-570.

105. Gut Microbiota and its Metabolites in Pathogenesis of NAFLD / M. S. Reshetova, O. Yu. Zolnikova, V. T. Ivashkin [et al.] // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2022. - Vol. 32. - № 5. - P. 75-88.

106. Gut Microbiota and Short Chain Fatty Acids: Implications in Glucose Homeostasis / P. Portincasa, L. Bonfrate, M. Vacca, M. [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. -Vol. 23. - № 3. - P. 1105.

107. Gut Microbiota Dysbiosis in Patients with Biopsy-Proven Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Cross-Sectional Study in Taiwan / M. C. Tsai, Y Y. Liu, C.C. Lin [et al.] // Nutrients. - 2020. - Vol. 12. - № 3. - P. 820.

108. Gut Microbiota-Derived Components and Metabolites in the Progression of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / Y Ji, Y. Yin, Z. Li [et al.] // Nutrients. -2019. - Vol. 11. - № 8. - P. 1712.

109. Harnessing the potential of probiotics in the treatment of alcoholic liver disorders / G. Mishra, P. Singh, M. Molla [et al.] // Front Pharmacol. - 2023. - Vol. 14.

110. Health Benefits and Side Effects of Short-Chain Fatty Acids / R. G. Xiong, D. D. Zhou, S. X. Wu [et al.]. Foods. - 2022. - Vol. 11. - №18. - P. 2863.

111. Hepatocellular Carcinoma in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: From Epidemiology to Diagnostic Approach / I. Grgurevic, T. Bozin, M. Mikus [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 22.

112. Hepatocellular Carcinoma Is Associated With Gut Microbiota Profile and Inflammation in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / F. R. Ponziani, S. Bhoori, C. Castelli [et al.] // Hepatology. - 2019. - Vol. 69. - № 1. - P. 107-120.

113. Higher Fecal Short-Chain Fatty Acid Levels Are Associated with Gut Microbiome Dysbiosis, Obesity, Hypertension and Cardiometabolic Disease Risk Factors / J. De la Cuesta-Zuluaga, N. T. Mueller, R. Alvarez-Quintero [et al.] // Nutrients. - 2018. - Vol. 11. - № 1. - P. 51.

114. Huang, D.Q. Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention / D. Q. Huang, H. B. El-Serag, R. Loomba // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 18. - № 4. - P. 223-238.

115. Ilyes, T. Diet-Related Changes of Short-Chain Fatty Acids in Blood and Feces in Obesity and Metabolic Syndrome / T. Ilyes, C. N. Silaghi, A. M. Cräciun // Biology. -2022. - Vol. 11. - № 11. - P. 1556.

116. Impact of bacterial probiotics on obesity, diabetes and non-alcoholic fatty liver disease related variables: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials / H. Koutnikova, B. Genser, M. Monteiro-Sepulveda [et al.] // BMJ Open. - 2019. - Vol. 9. - № 3.

117. Increased fecal ethanol and enriched ethanol-producing gut bacteria Limosilactobacillus fermentum, Enterocloster bolteae, Mediterraneibacter gnavus and Streptococcus mutans in nonalcoholic steatohepatitis / B. Mbaye, R. Magdy Wasfy, P. Borentain [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2023. - Vol. 13.

118. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele, V. Valenza, G. La Torre [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - № 6. - P. 1877-1887.

119. Innate Immune System in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / D. W. Ma, J. Ha, K. S. Yoon [et al.] // Nutrients. - 2023. - Vol. 15. - № 9.

120. Innate immunity and nonalcoholic fatty liver disease. / J. Kountouras, E. Kazakos, F. Kyrailidi [et al.] // Ann Gastroenterol. - 2023. - Vol. 36. - № 3. - P. 244-256.

121. Insulin-induced de novo lipid synthesis occurs mainly via mTOR-dependent regulation of proteostasis of SREBP-1c / Q. Dong, G. Majumdar, R. N. O'Meally [et al.] // Mol Cell Biochem. - 2020. - Vol. 463. - № (1-2). - P. 13-31.

122. Interaction between metabolic syndrome and alcohol consumption, risk factors of liver fibrosis: A population-based study / E. Pose, G. Pera, P. Toran [et al.] // Liver Int. - 2021. - Vol. 41. - № 7. - P. 1556-1564.

123. Interplay between early-life malnutrition, epigenetic modulation of the immune function and liver diseases / S. Campisano, A. La Colla, S. M. Echarte [et al.] // Nutr Res Rev. - 2019. - Vol. 32. - № 1. - P. 128-145.

124. Intestinal microbiota in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M. Mouzaki, E. M. Comelli, B. M. Arendt [et al.] // Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - № 1. -P. 120-127.

125. Jiao, Y. Farnesoid X receptor: a master regulator of hepatic triglyceride and glucose homeostasis / Y. Jiao, Y Lu, X.Y Li // Acta Pharmacol Sin. - 2015. - Vol. 36. № 1. - p. 44-50.

126. Joint associations of adiposity and alcohol consumption with liver disease-related morbidity and mortality risk: findings from the UK Biobank / E. Inan-Eroglu, B. H. Huang, M. N. Ahmadi [et al.] // Eur J Clin Nutr. - 2022. - Vol. 76. - № 1. - P. 74-83.

127. Khanmohammadi, S. Toll-like receptors and metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease / S. Khanmohammadi, M. S. Kuchay // Pharmacol Res. -2022. - Vol. 185.

128. Kim, K.N. Short Chain Fatty Acids and Fecal Microbiota Abundance in Humans with Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis / K. N. Kim, Y. Yao, S. Y Ju // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 10. - P. 2512.

129. Lactobacillus plantarum LC27 and Bifidobacterium longum LC67 mitigate alcoholic steatosis in mice by inhibiting LPS-mediated NF-kB activation through restoration of the disturbed gut microbiota / W. G. Kim, H. I. Kim, E. K. Kwon [et al.] // Food Funct. - 2018. - Vol. 9. - № 8. - P. 4255-4265.

130. Lactobacillus rhamnosus Granules Dose-Dependently Balance Intestinal Microbiome Disorders and Ameliorate Chronic Alcohol-Induced Liver Injury / Z. Gu, Y. Wu, Y. Wang [et al.] // J Med Food. - 2020. - Vol. 23. - № 2. - P. 114-124.

131. Lactobacillus spp. reduces ethanol-induced liver oxidative stress and inflammation in a mouse model of alcoholic steatohepatitis / P. S. Hsieh, C.W. Chen, Y W. Kuo [et al.] // Exp Ther Med. - 2021. - Vol. 21. - № 3. - С. 188.

132. Lang, S. Microbiota and Fatty Liver Disease-the Known, the Unknown, and the Future / S. Lang, B. Schnabl // Cell Host Microbe. - 2020. - Vol. 28. - № 2. - P. 233244.

133. Lee, K.C. Pathogenesis and treatment of non-alcoholic steatohepatitis and its fibrosis / K. C. Lee, P. S. Wu, H. C. Lin // Clin Mol Hepatol. - 2023. - Vol. 29. - № 1. -P. 77-98.

134. Lemieux, I. Metabolic Syndrome: Past, Present and Future / I. Lemieux, J. P. Després // Nutrients. - 2020. - Vol. 12. - № 11. - P. 3501.

135. Linkage of gut microbiome with cognition in hepatic encephalopathy / J. S. Bajaj, J. M. Ridlon, P. B. Hylemon [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2012. - Vol. 302. - № 1. - P. G168-G175.

136. Liver Steatosis, Gut-Liver Axis, Microbiome and Environmental Factors. A Never-Ending Bidirectional Cross-Talk / A. Di Ciaula, J. Baj, G. Garruti [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9. - № 8. - P. 1-44.

137. Long-term prognosis of patients with alcohol-related liver disease or nonalcoholic fatty liver disease according to metabolic syndrome or alcohol use / M. Decraecker, D. Dutartre, J. B. Hiriart [et al.] // Liver Int. - 2022. - Vol. 42. - № 2. - P. 350-362.

138. Loomba, R. The 20% Rule of NASH Progression: The Natural History of Advanced Fibrosis and Cirrhosis Caused by NASH / R. Loomba, L. A. Adams // Hepatology. - 2019. - Vol. 70. - № 6. - P. 1885-1888.

139. Low Short-Chain-Fatty-Acid-Producing Activity of the Gut Microbiota Is Associated with Hypercholesterolemia and Liver Fibrosis in Patients with Metabolic-Associated (Non-Alcoholic) Fatty Liver Disease / X. Cao, O. Zolnikova, R. Maslennikov [et al.] // Gastrointestinal Disorders. - 2023. - Vol. 5. - № 4. - P. 464-473.

140. Magnetic Resonance vs Transient Elastography Analysis of Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Pooled Analysis of Individual Participants / C. Hsu, C. Caussy, K. Imajo [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol.

- 2019. - Vol. 17. - № 4. - P. 630-637.e8.

141. May, K.S. Gut Microbial-Derived Short Chain Fatty Acids: Impact on Adipose Tissue Physiology / K. S. May, L. J. den Hartigh // Nutrients. - 2023. - Vol. 15.

- № 2. - P. 272.

142. May, K.S. Modulation of Adipocyte Metabolism by Microbial Short-Chain Fatty Acids / K. S. May, L. J. den Hartigh // Nutrients. — 2021. — Vol. 13. — № 10. — P. 3666.

143. MBOAT7 down-regulation by genetic and environmental factors predisposes to MAFLD / M. Meroni, M. Longo, A. L. Fracanzani [et al.] // EBioMedicine. — 2020. — Vol. 57.

144. Mechanistic insights into the pleiotropic effects of butyrate as a potential therapeutic agent on NAFLD management: A systematic review / P. Amiri, S. Arefhosseini, F. Bakhshimoghaddam [et al.] // Front Nutr. — 2022. — Vol. 9.

145. Metabolomic profiles as a new understanding of disease processes / O. Yu. Zolnikova, M. S. Reshetova, M. N. Ivanova [et al.] // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. — 2022. — Vol. 32. — № 1. — P. 46-52.

146. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects / A. Schwiertz, D. Taras, K. Schäfer [et al.] // Obesity (Silver Spring). — 2010. — Vol. 18. — № 1. — P. 190195.

147. Microbiota fermentation characteristics of acylated starches and the regulation mechanism of short-chain fatty acids on hepatic steatosis / M. Li, J. Wang, F. Wang [et al.] // Food Funct. — 2021. — Vol. 12. — № 18. — P. 8659—8668.

148. Microbiota in health and diseases / K. Hou, Z. X. Wu, X. Y. Chen [et al.] // Signal Transduct Target Ther. — 2022. — Vol. 7. — № 1. — P. 135.

149. Modulatory Effects of Probiotics During Pathogenic Infections With Emphasis on Immune Regulation / A. Raheem, L. Liang, G. Zhang [et al.] // Front Immunol. — 2021. — Vol. 12.

150. Muzurovic, E. Non-alcoholic fatty liver disease, insulin resistance, metabolic syndrome and their association with vascular risk / E. Muzurovic, D. P. Mikhailidis, C. Mantzoros // Metabolism. — 2021. — Vol. 119.

151. NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature / M. E. Rinella, J. V. Lazarus, V. Ratziu [et al.] // Hepatology. — 2023. — Vol. 78. № 6. — P. 1966-1986.

152. NASH Clinical Research Network. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial / B. A. Neuschwander-Tetri, R. Loomba, A. J. Sanyal [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 385. № 9972. - P. 956-965.

153. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. № 25. - P. 3143-3421.

154. Non alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in a Sudanese population: What is the prevalence and risk factors? / A.O. Almobarak, S. Barakat, M.H. Khalifa [et al.] // Arab J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 15 - № 1. - P. 12-15.

155. Non-alcoholic fatty liver disease in adults 2021: A clinical practice guideline of the Italian Association for the Study of the Liver (AISF), the Italian Society of Diabetology (SID) and the Italian Society of Obesity (SIO) / Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF), Societa Italiana di Diabetologia (SID) and Societa Italiana dell'Obesita (SIO) // Eat Weight Disord. - 2022. - Vol. 27. - № 5. - P. 1603-1619.

156. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Hypertension / Y C. Zhao, G. J. Zhao, Z. Chen [et al.] // Hypertension. - 2020. - Vol. 75. - № 2. - P. 275284.

157. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Modulating Gut Microbiota to Improve Severity? / J. Aron-Wisnewsky, M. V. Warmbrunn, M. Nieuwdorp [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158. - № 7. - P. 1881-1898.

158. Non-alcoholic fatty liver disease: the interplay between metabolism, microbes and immunity / H. Tilg, T. E. Adolph, M. Dudek [et al.] // Nat Metab. - 2021. -Vol. 3. - № 12. - P. 1596-1607.

159. Non-invasive evaluation of liver steatosis with imaging modalities: New techniques and applications / K. Y Zeng, W. Y Bao, Y H. Wang [et al.] // World J Gastroenterol. - 2023. - Vol. 29. - № 17. - P. 2534-2550.

160. Non-invasive imaging biomarkers for liver steatosis in non-alcoholic fatty liver disease: present and future / A. Nogami, M. Yoneda, M. Iwaki [et al.] // Clin Mol Hepatol. - 2023. - Vol. 29(Suppl). - P. S123-S135.

161. Nutriome-metabolome relationships provide insights into dietary intake and metabolism / J. M. Posma, I. Garcia-Perez, G. Frost [et al.] // Nat. Food. - 2020. - Vol. 1.

- № 7. - P. 426-436.

162. Overby, H.B. Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Facilitate Microbiota: Host Cross talk and Modulate Obesity and Hypertension / H. B. Overby, J. F. Ferguson // Curr Hypertens Rep. - 2021. - Vol. 23. - № 2. - P. 8.

163. Pafili, K. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans / K. Pafili, M. Roden // Mol Metab. - 2021. - Vol. 50.

164. Pathogenesis, Early Diagnosis, and Therapeutic Management of Alcoholic Liver Disease / L. Z. Kong, N. Chandimali, Y H. Han [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. -Vol. 20. - № 11. - P. 2712.

165. Pathogenic mechanisms and regulatory factors involved in alcoholic liver disease / C. Yan, W. Hu, J. Tu [et al.] // J Transl Med. - 2023. - Vol. 21. - № 1. - P. 300.

166. Philips, C. A. Gut Microbiome and Alcohol-associated Liver Disease / C. A. Philips, B. Schnabl, J.S. Bajaj // J Clin Exp Hepatol. - 2022. - Vol. 12. № 5. - P. 13491359.

167. PIASy-mediated sumoylation of SREBP1c regulates hepatic lipid metabolism upon fasting signaling / G. Y. Lee, H. Jang, J. H. Lee [et al.] // Mol Cell Biol.

- 2014. - Vol. 34. - № 6. - P. 926-938.

168. PNPLA3(I148M) Inhibits Lipolysis by Perilipin-5-Dependent Competition with ATGL / H. R. Witzel, I. M. G. Schwittai, N. Hartmann [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 12. - № 1. - P. 73.

169. Prevalence of alcohol-associated liver disease: a systematic review and metaanalysis / S. Amonker, A. Houshmand, A. Hinkson [et al.] // Hepatol Commun. - 2023. -Vol. 7. - № 5.

170. Probiotic mixture of Lactobacillus and Bifidobacterium alleviates systemic adiposity and inflammation in non-alcoholic fatty liver disease rats through Gpr109a and

the commensal metabolite butyrate / Y Liang, C. Lin, Y. Zhang [et al.] // Inflammopharmacology. - 2018. - Vol. 26. - № 4. - P. 1051-1055.

171. Probiotic VSL#3 reduces liver disease severity and hospitalization in patients with cirrhosis: a randomized, controlled trial / R. K. Dhiman, B. Rana, S. Agrawal [et al.] // Gastroenterology. - 2014. - Vol.147. - № 6. - P. 1327-1337.e3.

172. Probiotics in hepatology: An update / R. Maslennikov, V. Ivashkin, I. Efremova [et al.] // World J Hepatol. - 2021. - Vol. 13. - № 9. - P. 1154-1166.

173. Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism / A. Haghikia, F. Zimmermann, P. Schumann [et al.] // Eur Heart J. - 2022. - Vol. 43. - № 6. - P. 518-533.

174. Ramos Meyers, G. Short Chain Fatty Acid Metabolism in Relation to Gut Microbiota and Genetic Variability / G. Ramos Meyers, H. Samouda, T. Bohn // Nutrients.

- 2022. - Vol. 14. - № 24. - P. 5361.

175. Randomised clinical trial: Lactobacillus GG modulates gut microbiome, metabolome and endotoxemia in patients with cirrhosis / J. S. Bajaj, D. M. Heuman, P. B. Hylemon [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 39. - № 10. - P. 1113-1125.

176. Recent advances in alcohol-related liver disease (ALD): summary of a Gut round table meeting / M. A. Avila, J. F. Dufour, A. L. Gerbes [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69. - № 4. - P. 764-780.

177. Reprogramming of hepatic fat accumulation and 'browning' of adipose tissue by the short-chain fatty acid acetate / M. Sahuri-Arisoylu, L. P. Brody, J. R. Parkinson [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2016. - Vol. 40. - № 6. - P. 955-963.

178. Research progress on the relationship between TM6SF2 rs58542926 polymorphism and non-alcoholic fatty liver disease / W. Y. Xue, L. Zhang, C. M. Liu [et al.] // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2022. - Vol. 16. - № 2. - P. 97-107.

179. Risks and clinical predictors of cirrhosis and hepatocellular carcinoma diagnoses in adults with diagnosed NAFLD: real-world study of 18 million patients in four European cohorts / M. Alexander, A. K. Loomis, J. van der Lei [et al.] // BMC Med.

- 2019. - Vol. 17. - № 1. - P. 95.

180. Role of Insulin Resistance in MAFLD / Y Sakurai, N. Kubota,T. Yamauchi [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - № 8.

181. Roles and Mechanisms of Choline Metabolism in Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cancers / X. Chen, W. Qiu, X. Ma [et al.] // Front Biosci (Landmark Ed). -2024. - Vol. 29. - № 5. - P. 182.

182. Rural-Urban differentials in prevalence, spectrum and determinants of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in North Indian population / M. Asadullah, R. Shivashankar, Shalimar [et al.] // PLoS One. - 2022. - Vol. 17 - № 2. - P. 1881-1898.

183. SCFAs alleviated steatosis and inflammation in mice with NASH induced by MCD / M. Deng, F. Qu, L. Chen [et al.] // J Endocrinol. - 2020. - Vol. 245. - № 3. - P. 425-437.

184. Serum biomarkers predictive of cirrhosis in alcoholic liver disease as an alternative to ARFI-SW elastography / R. Cioarca-Nedelcu, N. R. Kundnani, A. Sharma [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2023. - Vol. 27. - № 12. - P. 5590-5595.

185. Short chain fatty acids could prevent fat deposition in pigs via regulating related hormones and genes / A. Jiao, B. Yu, J. He [et al.] // Food Funct. - 2020. - Vol. 11. - № 2. - P. 1845-1855.

186. Short chain fatty acids exchange across the gut and liver in humans measured at surgery / J. G. Bloemen, K. Venema, M. C. van de Poll [et al.] // Clinical Nutrition. -2009. - Vol. 28. - № 6. - P. 657-661.

187. Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases / T. Ikeda, A. Nishida, M. Yamano [et al.] // Pharmacol Ther. - 2022. - Vol. 239.

188. Short-Chain Fatty Acids and Human Health: From Metabolic Pathways to Current Therapeutic Implications / S. Facchin, L. Bertin, E. Bonazzi [et al.] // Life. - 2024. - Vol. 14. - № 5. - P. 559.

189. Short-chain fatty acids in diseases / D. Zhang, Y P. Jian, Y. N. Zhang [et al.] // Cell Commun Signal. - 2023. - Vol. 21. - № 1. - P. 212.

190. Short-chain fatty acids in nonalcoholic fatty liver disease: New prospects for short-chain fatty acids as therapeutic targets / X. Li, M., X. He Yi [et al.] // Heliyon. -2024. - Vol. 10. - № 5.

191. Sodium Butyrate Ameliorates High-Fat-Diet-Induced Non-alcoholic Fatty Liver Disease through Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a-Mediated Activation of ß Oxidation and Suppression of Inflammation / B. Sun, Y Jia, J. Hong [et al.] // J Agric Food Chem. - 2018. - Vol. 66. - № 29. - P. 7633-7642.

192. Sodium butyrate modulates adipocyte expansion, adipogenesis, and insulin receptor signaling by upregulation of PPAR-y in obese Apo E knockout mice / E. C. Aguilar, J. F. da Silva, J. M. Navia-Pelaez [et al.] // Nutrition. - 2018. - Vol. 47. - P. 7582.

193. Structure-Specific Effects of Short-Chain Fatty Acids on Plasma Cholesterol Concentration in Male Syrian Hamsters / Y Zhao, J. Liu, W. Hao [et al.] // J Agric Food Chem. - 2017. - Vol. 65. - № 50.- P. 10984-10992.

194. Supplementation of sodium butyrate protects mice from the development of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) / C. J. Jin, C. Sellmann, A. J. Engstler [et al.] // Br J Nutr. - 2015. - Vol. 114. - № 11. - P. 1745-1755.

195. Synergistic and Detrimental Effects of Alcohol Intake on Progression of Liver Steatosis / A. Di Ciaula, L Bonfrate, M. Krawczyk [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. - P. 2636.

196. Systematic Review with Meta-Analysis: The Effects of Probiotics in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / M. W. Xiao, S. X. Lin, Z. H. Shen [et al.] // Gastroenterol Res Prac. - 2019. - Vol. 2019.

197. Tang, R. Modulation of Short-Chain Fatty Acids as Potential Therapy Method for Type 2 Diabetes Mellitus / R. Tang, L. Li // Can J Infect Dis Med Microbiol. - 2021. - Vol. 2021.

198. The Association Between Fecal Short-Chain Fatty Acids, Gut Microbiota, and Visceral Fat in Monozygotic Twin Pairs / X. Q. Yin, Y. X. An, C. G. Yu [et al.] // Diabetes Metab Syndr Obes. - 2022. - Vol. 15. - P. 359-368.

199. The association between individual metabolic syndrome components, primary liver cancer and cirrhosis: A study in the Swedish AMORIS cohort / P. Nderitu, C. Bosco, H. Garmo [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 141. № 6. - P. 1148-1160.

200. The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus -mechanisms and treatments / G. Targher, K. E. Corey, C. D. Byrne [et al.] // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2021. - Vol. 18. - № 9. - P. 599-612.

201. The Effects of High Fiber Rye, Compared to Refined Wheat, on Gut Microbiota Composition, Plasma Short Chain Fatty Acids, and Implications for Weight Loss and Metabolic Risk Factors (the RyeWeight Study) / K. N. Iversen, J. Dicksved, C. Zoki [et al.] // Nutrients. - 2022. - Vol. 14. - № 8. - P. 1669.

202. The Effects of Probiotics on Small Intestinal Microbiota Composition, Inflammatory Cytokines and Intestinal Permeability in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / N. Ayob, K. N. Muhammad Nawawi, M. H. Mohamad Nor [et al.] // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11. - № 2. - P. 640.

203. The Implication of Short-Chain Fatty Acids in Obesity and Diabetes / O. Anachad, A. Taouil, W. Taha [et al.] // Microbiology Insights. - 2023. - Vol. 16.

204. The interaction among gut microbes, the intestinal barrier and short chain fatty acids / J. Ma, X. Piao, S. Mahfuz [et al.] // Anim Nutr. - 2021. - Vol. 9. - P. 159174.

205. The Molecular and Mechanistic Insights Based on Gut-Liver Axis: Nutritional Target for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Improvement / Y Ji, Y Yin, L. Sun [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. № 9. - P. 3066.

206. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini [et al.] // Hepatology. -2007. - Vol. 45. - № 4. - P. 846-854.

207. The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis / K. Riazi, H. Azhari, J. H. Charette [et al.] // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2022. - Vol. 7. - № 9. - P. 851-861.

208. The protective effect and mechanism of the FXR agonist obeticholic acid via targeting gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease / D. Y. Zhang, L. Zhu, H. N. Liu [et al.] // Drug Des Devel Ther. - 2019. - Vol. 13. - P. 2249-2270.

209. The Protective Role of Butyrate against Obesity and Obesity-Related Diseases / S. Coppola, C. Avagliano, A. Calignano [et al.] // Molecules. - 2021. - Vol. 26. - № 3. - P. 682.

210. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism / G. Den Besten, K. Van Eunen, A. K. Groen [et al.] // J Lipid Res. - 2013. - Vol. 54. - № 9. - P. 2325-2340.

211. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota / J. Boursier, O. Mueller, M. Barret [et al.] // Hepatology. - 2016. - Vol. 63. - № 3. - P. 764-775.

212. The short-chain fatty acid propionate inhibits adipogenic differentiation of human chorion-derived mesenchymal stem cells through the free fatty acid receptor 2 / J. Ivan, E. Major, A. Sipos [et al.] // Stem Cells Dev. - 2017. - Vol. 26. - № 23. - P. 17241733.

213. The use of an in-vitro batch fermentation (human colon) model for investigating mechanisms of TMA production from choline, L-carnitine and related precursors by the human gut microbiota / P. Day-Walsh, E. Shehata, S. Saha [et al.] // Eur J Nutr. - 2021. - Vol. 60. - № 7. - P. 3987-3999.

214. Tilg, H. Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications / H. Tilg, T. E. Adolph, M. Trauner // Cell Metab. - 2022. - Vol. 34. - № 11. - P. 17001718.

215. TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 Loss-of-Function Genetic Variants Impact on NAFLD Development and Progression Both in Patients and in In Vitro Models / M. Longo, M. Meroni, E. Paolini [et al.] // Cell Mol Gastroenterol Hepatol. - 2022. - Vol. 13. - № 3. - P. 759-788.

216. Transient elastography for diagnosis of stages of hepatic fibrosis and cirrhosis in people with alcoholic liver disease / C. S. Pavlov, G. Casazza, D. Nikolova [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2015. - Vol. 1. - № 1.

217. Trimethylamine N-Oxide Aggravates Liver Steatosis through Modulation of Bile Acid Metabolism and Inhibition of Farnesoid X Receptor Signaling in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / X. Tan, Y Liu, J. Long, [et al.] // Mol Nutr Food Res. - 2019. - Vol. 63. - № 17.

218. Understanding the Role of the Gut Microbiome and Microbial Metabolites in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Current Evidence and Perspectives / N. Vallianou, G. S. Christodoulatos, I. Karampela [et al.] // Biomolecules. - 2021. - Vol. 12. - № 1. - P. 56.

219. What's New in the Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / M. Kosmalski, R. Frankowski, S. Ziolkowska [et al.] // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12. -№ 5.

220. Zeng, S. Roles for the mycobiome in liver disease / S. Zeng, B. Schnabl // Liver Int. - 2022. - Vol. 42. - № 4. - P. 729-741.

221. Zhou, D. Microbial metabolites in non-alcoholic fatty liver disease / D. Zhou, J. G. Fan // World J Gastroenterol. - 2019. - Vol. 25. - № 17. - P. 2019-2028.

114

ПРИЛОЖЕНИЕ A

Шкала NFS (Nonalcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score)

-1,675 + 0,037 x возраст (годы) + 0,094 х ИМТ (кг/м2) + 1,13 х гипергликемия или СД (да=1, нет=0) + 0,99 х АСТ/АЛТ - 0,013 х тромбоциты (109/л) - 0,66 х альбумин (г/дл)

Таблица A.1 - Интерпретация результата Шкалы NFS [206]:

Значение индекса Результат

<-1,455 минимальная вероятность фиброза F3 и F4

>0,676 наличие выраженного фиброза печени

-1,455 - 0,675 сомнительный результат

Индекс FIB-4 (Fibrosis-4)

возраст (лет) х АСТ (ед/л) / количество тромбоцитов (109/л) х ^АЛТ (ед/л)

Таблица A.2 - Интерпретация результата индекса FIB-4 [42]:

Значение индекса Результат

>3,25 F3-F4

<1,45 F0-F2

1,45 - 3,25 сомнительный результат