Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Лаптева Елена Алексеевна

• Лаптева Елена Алексеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лаптева Елена Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................15

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как клиническая проблема..............15

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния........................................................................................20

1.3. Клиническое значение лептина, фактора роста эндотелия сосудов при неалкогольной жировой болезни печени и патологии кишечника....................26

1.4. Клиническое значение нарушений показателей клеточного обновления при заболеваниях желудочно-кишечного тракта................................................32

1.5. Подходы к терапии неалкогольной жировой болезни печени......................34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.....................................................39

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов...........................39

2.2. Эндоскопические, морфологические, иммуногистохимические методы исследования.......................................................................................46

2.2.1. Эндоскопический метод исследования...............................................46

2.2.2. Общеморфологический метод исследования.......................................47

2.2.3. Иммуногистохимический и морфометрический методы исследования......47

2.3. Методы бактериологического исследования кала....................................49

2.4. Статистическая обработка результатов исследования..............................49

2.5. Характеристика здоровых лиц контрольной группы.................................50

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ, ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ, МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ................................53

3.1. Клинико-инструментальные особенности неалкогольной жировой болезни печени у включенных в исследование пациентов.......................................53

3.2. Особенности кишечной дисфункции при неалкогольной жировой болезни печени..............................................................................................57

3.3. Показатели биоценоза кишечника при неалкогольной жировой болезни

печени...............................................................................................59

3.4. Эндоскопические и морфологические особенности слизистой оболочки толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени..........................62

3.5. Иммуногистохимические и морфометрические показатели экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, при неалкогольной жировой болезни печени..............................................66

3.6. Морфометрические показатели клеточного обновления и апоптоза эпителиоцитов, иммунопозитивных к К1-67 и Вс1-2 при неалкогольной жировой

болезни печени..................................................................................73

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТОЛСТОЙ КИШКИ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ НА ФОНЕ

РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ТЕРАПИИ..................................................81

ГЛАВА 5. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОГРЕССИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ И ПОЛИПОВ В ТОЛСТОЙ КИШКЕ ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ (МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ)................................88

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................................95

ВЫВОДЫ.........................................................................................104

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................106

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................107

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглютамилтранспептидаза

ДЭС - диффузная эндокринная система

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КРР - колоректальный рак

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

РГА - российская гастроэнтерологическая ассоциация

СД - сахарный диабет

СОТК - слизистая оболочка толстой кишки

СРК - синдром раздраженного кишечника

ТГ - триглицериды

у.е. - условные единицы

УДХК - урсодезоксихолевая кислота

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХС - холестерин

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЦП - цирроз печени ЩФ - щелочная фосфатаза ЭКГ - электрокардиограмма

AUC (area under ROC curve) - площадь под ROC-кривой

Bcl-2 - маркер подавления апоптоза Bcl-2

EASL - Европейская ассоциация по изучению печени

Ki-67 - маркер пролиферации Ki-67

ROC-кривая - рабочая характеристика приемника (receiver operating characteristic) SREBP-1c - фактор транскрипции генов липидного метаболизма (sterol regulatory element binding protein 1c)

VEGFC - фактор роста эндотелия сосудов C (vascular endothelial growth factor C)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой распространенной патологией среди заболеваний печени, находится на втором месте среди показаний к трансплантации печени [225; 275; 291]. 14-27% населения в развитых странах страдают НАЖБП, в России НАЖБП выявлена у 26% обследованных пациентов [19; 280]. Это системное заболевание с вовлечением в патологический процесс желудочно-кишечного тракта, в том числе кишечника [97; 148; 149]. Очевидно, имеются универсальные механизмы развития изменений в печени и кишечнике, которые как увеличивают частоту возникновения кишечных нарушений, так и способствуют прогрессированию НАЖБП [141; 242].

Большое внимание исследователи уделяют роли адипокинов в развитии метаболических нарушений при НАЖБП [126; 180; 199; 266]. Одним из функционально значимых адипокинов является лептин [126; 199]. Активация выработки лептина инициирует гиперпродукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGFC), одного из стимуляторов ремоделирования сосудистой системы печени [63; 268].

Данные о клиническом значении изменений оптической плотности лептин-ассоциированных колоноцитов и колоноцитов, иммунопозитивных к VEGFC, при НАЖБП отсутствуют.

Развитие и хронизация воспалительных и диспластических изменений в слизистой оболочке толстой кишки (СОТК) связаны с дисрегуляцией процессов клеточного обновления эпителиоцитов кишки [244]. Однако клеточные механизмы развития структурных изменений в кишечнике при НАЖБП изучены недостаточно. В частности, у пациентов с разными вариантами НАЖБП не исследованы связи колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, маркеров пролиферации (К1-67) и ингибитора апоптоза (Вс1-2) с эндоскопическими и морфологическими особенностями кишки, а также вариантом фоновой патологии. Отсутствуют рекомендации по тактике ведения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом

(НАСГ) и кишечной дисфункцией. Все изложенное определяет актуальность темы исследований.

Степень разработанности темы

Внимание исследователей привлекают симптомы нарушения кишечной микробиоты, которые неоднократно изучались при НАЖБП [97; 148]. Заболевание зачастую сопровождается симптомами, клинически сходными с синдромом раздраженного кишечника (СРК) [68; 99], Структурные изменения толстой кишки в сопоставлении с клинико-морфологической формой НАЖБП не изучены.

Адипокины, в первую очередь лептин, участвуют в патогенезе нарушений углеводного и липидного обменов при НАЖБП, обладают свойствами провоспалительных цитокинов, активируют гиперпродукцию VEGFC [266]. Показатели оптической плотности и относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, при НАЖБП не изучены.

Неалкогольная жировая болезнь печени - независимый фактор риска новообразований колоректальной зоны [191; 251]. У пациентов с разными клинико-морфологическими формами НАЖБП не исследованы морфометрические показатели экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к маркеру пролиферации (Ю-67) и апоптоза (Вс1-2), а также их связь со структурными особенностями кишки. Отсутсвуют рекомендации по тактике ведения пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностическое значение изменений толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени»

Цель работы

Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение изменений толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования

У пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: 1.Изучить клинические, эндоскопические, морфологические особенности толстой кишки и сопоставить полученные данные с клинико-морфологической формой заболевания печени, вариантом фоновой патологии.

2.Исследовать показатели кишечной микробиоты в сопоставлении с клинико-морфологической формой заболевания печени и вариантом фоновой патологии.

3.Определить и проанализировать показатели оптической плотности и относительной площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, в сопоставлении с клинико-морфологической формой заболевания печени и вариантом фоновой патологии.

4.Изучить показатели оптической плотности и относительной площади экспрессии маркеров клеточного обновления эпителиоцитов толстой кишки (Кь67, Вс1-2) в сопоставлении с клинико-морфологической формой заболевания печени и вариантом фоновой патологии.

5. Оценить эффективность комплексной терапии кишечной дисфункции при неалкогольном стеатогепатите с включением препарата 8асскаготусв8 Бои1аМи.

6. Предложить математические модели прогнозирования образования полипов толстой кишки и прогрессии фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени.

Научная новизна диссертационной работы

Впервые проведен анализ частоты кишечной дисфункции при НАЖБП, ассоциированной с различными фоновыми заболеваниями. Впервые при НАЖБП определены эндоскопические, морфологические, микробиологические особенности толстой кишки в сопоставлении со стадией и активностью патологического процесса в печени, вариантом фоновой патологии. Впервые при НАЖБП изучены морфометрические показатели площади экспрессии и оптической плотности колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, а также показатели оптической плотности и площади экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к маркерам клеточного обновления (пролиферации - К1-67 и подавления апоптоза - Вс1-2). Впервые при НАЖБП установлены связи между функциональными и структурными изменениями толстой кишки, дисбиозом, морфометрическими особенностями колоноцитов, иммунопозитивных к лептину, VEGFC, маркерами клеточного обновления слизистой оболочки толстой кишки и активностью, а также стадией процесса в печени. Впервые определена

эффективность и безопасность комплексной терапии с включением препарата 8асскаготусв8 БоЫаМи при кишечной дисфункции у пациентов с НАСГ. С учетом результатов исследования впервые выделены предикторы возникновения полипов толстой кишки и прогрессии фиброза печени.

Теоретическая и практическая значимость

Теоретическая значимость диссертационной работы определяется раскрытием новых универсальных механизмов формирования патологии кишечника и печени при НАЖБП, связанных с нарушениями структуры компонентов диффузной эндокринной системы, иммунопозитивных к лептину и фактору роста эндотелия сосудов, а также с изменением показателей клеточного обновления колоноцитов. Предложены дополнения к алгоритмам диагностики патологии толстой кишки при НАЖБП с учетом клинических, эндоскопических, морфологических, микробиологических, иммуногистохимических показателей. Полученные данные о связи структурных и функциональных изменений толстой кишки с морфометрическими показателями колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC, могут быть использованы в выявлении групп высокого риска развития полипов толстой кишки, а также прогрессии НАЖБП с развитием фиброза печени.

Результаты анализа эффективности комплексной терапии кишечной дисфункции при НАСГ с включением препарата 8асскаготусв8 БоЫаМи позволяют персонифицировать подходы к лечению.

Предложены математические модели, включающие, наряду с традиционными, показатели структурных, имунногистохимических и морфометрических особенностей СОТК при НАЖБП, которые позволяют прогнозировать стадию фиброза печени и образование полипов в толстой кишке.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование является прикладным научным трудом, решающим задачу оптимизации диагностики патологии толстой кишки при НАЖБП. Методологическую основу исследования составили изучение и

обобщение опубликованных литературных данных по проблеме НАЖБП, в частности сведения о роли изменений кишечного биоценоза, нарушений компонентов диффузной эндокринной системы желудочно-кишечного тракта, дисрегуляции клеточного обновления в развитии изменений кишечника и печени. План работы был разработан в соответствии с целью и задачами исследования. Объектом исследования стали пациенты с НАЖБП с наличием и без симптомов кишечной дисфункции, а также здоровые лица, составившие контрольную группу. Предметом исследования служили клинические, лабораторные, иммуногистохимические, морфометрические, микробиологические,

инструментальные параметры. У пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией (п = 36) оценивалась динамика симптомов и структурных изменений кишечника на фоне различных вариантов комплексной терапии. Полученные данные обработаны статистическими методами (описательная статистика, сравнение групп независимых и связанных данных, корреляционный анализ, множественный регрессионный анализ). Исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с НАЖБП характерен СРК-подобный синдром, структурные и функциональные изменения СОТК, степень выраженности которых связана с клинико-морфологическим вариантом заболевания печени, а также особенностью фоновой патологии.

2. Неалкогольная жировая болезнь печени сопровождается дисбалансом качественного и количественного состава кишечной микробиоты. Степень дисбиоза ассоциирована с клиническим вариантом заболевания, характером фоновой патологии, структурными и функциональными изменениями толстой кишки.

3. При НАЖБП в СОТК повышены оптическая плотность и относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к лептину и VEGFC. Изменения указанных морфометрических показателей ассоциированы как с

характером структурных нарушений СОТК, так и с клинико-морфологическим вариантом патологии печени, характером фоновой патологии.

4. При НАЖБП в СОТК существенно изменены оптическая плотность и относительная площадь экспрессии колоноцитов, иммунопозитивных к маркерам клеточного обновления: маркеру подавления апоптоза (Вс1-2) и маркеру пролиферации (Кь67). Изменения показателей клеточного обновления ассоциированы с различными особенностями СОТК, а также клинико-морфологическими вариантами патологии печени.

5. Включение препарата 8асскаготусв8 Бои1аМи в комплексную терапию кишечной дисфункции при НАСГ способствует регрессу клинических, функциональных и структурных изменений как толстой кишки, так и печени, оказывает модулирующий эффект на кишечный биоценоз.

6. Предложенные математические модели, включающие показатели структурных, иммунногистохимических и морфометрических особенностей СОТК при НАЖБП, могут быть использованы для прогнозирования образования полипов в толстой кишке, а также фиброза печени.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность результатов проведенной работы достигнута с помощью корректного планирования и формирования выборок, их достаточного объема и репрезентативности, количества клинико-инструментальных и лабораторных исследований, соответствия параметрических и непараметрических методов статистической обработки полученным результатам. Выводы и практические рекомендации аргументированы и логично вытекают из результатов исследования. Комиссия по проверке первичной документации пришла к заключению о том, что все материалы исследования получены автором лично и являются достоверными.

Личный вклад автора в получение результатов исследования

Е.А. Лаптевой принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении его результатов. Соискатель лично разработала дизайн исследования, сформировала его цель и задачи,

непосредственно проводила клиническое обследование пациентов. Ею проведен комплексный анализ результатов клинического, лабораторного и инструментального исследований пациентов с НАЖБП, осуществлены мониторинг основных параметров в ходе динамического наблюдения пациентов с НАСГ и кишечной дисфункцией, выполнены статистическая и аналитическая обработка полученных результатов; написаны текст диссертации, автореферата, публикаций по теме диссертации. Автором сформулированы выводы и практические рекомендации, внедренные в работу практического здравоохранения, предложены научные положения, используемые в учебном процессе.

Практическое использование результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс и использованы при обсуждении тактики ведения пациентов с НАЖБП на кафедре терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, кафедре терапии ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет».

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу отделений стационаров и поликлиник, занимающихся обследованием и лечением пациентов с данной патологией: гастроэнтерологического отделения ГУЗ «Городская клиническая больница № 5» (г. Саратов), отделения дневного стационара ГБУЗ «Городская поликлиника» (г. Пенза).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологических отделений ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница №5» г. Саратова, дневном стационаре ГБУЗ «Городская поликлиника» г. Пензы; в учебный процесс на кафедрах терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, на кафедре «Терапия» ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет». Получено свидетельство о государственной регистрации базы данных (Свидетельство №2018620519 от 3.04.2018).

Апробация работы

По материалам диссертации опубликованы 19 работ, в том числе 5 статей в журналах из списка ВАК РФ, из них 2 статьи - в журналах, входящих в международную базу цитирования SCOPUS. Получено свидетельство о регистрации базы данных «Клинические, эндоскопические, морфологические критерии диагностики при патологии кишечника у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени» №2 2018620519 от 3.04.2018 г. Результаты исследований включены в два учебных пособия для врачей общей практики, терапевтов, гастроэнтерологов. Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практической конференции с международным участием «Молодые учёные - от технологий XXI века к практическому здравоохранению» (г. Самара, 2016), VI Всероссийской неделе науки с международным участием «Week of Russian Science - 2017» (WeRuS-2017) (г. Саратов, 2017), на 22-й и 23-й российских гастроэнтерологических неделях (г. Москва, 2016, 2017), на 18-м и 19-м международных славяно-балтийских научных форумах «Санкт-Петербург-Гастро» 2016, 2017 (г. Санкт-Петербург, 2016, 2017), XXIII Международном конгрессе «Гепатология сегодня» (г. Москва, 2018), 44-й сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Персонализированная медицина в эпоху стандартов» (г. Москва, 2018). Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании кафедр терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии, факультетской терапии лечебного факультета, госпитальной терапии лечебного факультета, терапии с курсами кардиологии, функциональной диагностики и гериатрии ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Соответствие паспорту специальности и связь темы диссертации с планом основных научно-исследовательских работ университета

Диссертационная работа на соискание ученой степени кандидата медицинских наук соответствует паспорту специальности 14.01.04 «Внутренние болезни» (медицинские науки) и выполнена в рамках комплексной научной темы кафедры терапии, гастроэнтерологии и пульмонологии ФГБОУ ВО «Саратовский

государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России «Факторы риска, механизмы возникновения, алгоритмы диагностики заболеваний органов пищеварения. Коморбидность при патологии желудочно-кишечного тракта» (номер государственного учета НИОКТР АААА-А18-118103090015-3).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 294 источника, из них 123 - отечественных,171 - иностранный.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Неалкогольная жировая болезнь печени как клиническая проблема

Неалкогольная жировая болезнь печени - самая распространенная нозология среди хронических заболеваний печени во всем мире [101; 275], и второе, наиболее частое показание для трансплантации печени [225; 291]. Первое описание заболевания восходит к концу XX века, когда в 1980 году J.Ludwig et al. [214] при исследовании печени лиц, не употреблявших алкоголь в гепатотоксичных дозах (не более 40 г этанола в сутки для мужчин, 20 г - для женщин), обнаружили гистологическую картину, сходную с таковой при алкогольном гепатите [18; 61; 71].

В настоящее время от 14% до 27% людей в промышленно развитых странах страдают НАЖБП [19; 280]. Согласно данным Американского Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES), доля НАЖБП среди хронических заболеваний печени возросла с 47% до 75% в период 1988 - 2008 гг. [280]. В общей популяции в США почти у 6 миллионов человек диагностирован НАСГ, у 600 тысяч - цирроз печени (ЦП), обусловленный НАЖБП [239]. По данным проспективного когортного исследования Williams C.D. et al. с применением ультразвукового исследования (УЗИ) и биопсии печени бессимптомная НАЖБП выявлена среди пациентов среднего возраста в 46,0% случаев, НАСГ - в 12,2% [282]. Распространенность НАЖБП в Европе составляет от 20% до 30% [135], в Мексике - 16%, в Италии - 23%, в Израиле - 30%, в Японии - 9,3% [205].

По данным проведенного в России многоцентрового рандомизированного проспективного исследования DIREG-L-01903 среди 30417 обследованных в возрасте от 18 до 80 лет (13209 мужчин, 17208 женщин) НАЖБП была выявлена у 26,1%, при этом ЦП обнаружен у 3% пациентов, стеатоз - у 79,9%, НАСГ - у 17,1% [11; 19; 67].

В последнее время наблюдается значимый рост заболеваемости НАЖБП у подростков и у пожилых людей [280]. Австралийское когортное исследование среди 1170 подростков выявило наличие НАЖБП у 12,8%, распространенность

была выше у девочек (16,3% и 10,1% соответственно) [132]. У 35% пожилых жителей Нидерландов средний возраст диагностирования НАЖБП 76 лет [201]. Болезнь имеет связь с полом и возрастом: чаще болеют мужчины 40-65 лет [212].

В свою очередь, НАСГ может приводить к формированию ЦП -конечной и принципиально необратимой стадии эволюции хронической патологии печени [102]. Основными составляющими патогенеза ЦП являются некроз гепатоцитов, фиброгенез и регенерация с последующим нарушением кровотока, формированием внутрипеченочных шунтов между афферентными (воротная вена и печеночная артерия) и эфферентными (печеночные вены) сосудами печени [8].

Выделяют первичные и вторичные факторы риска НАЖБП [100; 241]. К первичным относят метаболический синдром (МС), сахарный диабет (СД) II типа, ожирение, дислипидемию [24]. Вторичные факторы: применение гормональных препаратов (глюкокортикоиды, эстрогены), амиодарона, тамоксифена, ацетилсалициловой кислоты, антибиотиков; нарушения пищевого поведения (избыточное потребление углеводов, парентеральное питание, голодание); хронические заболевания органов ЖКТ с секреторной недостаточностью, болезни обмена (Вильсона-Коновалова, Вебера-Крисчена, подагра); гипотиреоз; гипокия на фоне анемии, хронической сердечной и дыхательной недостаточностей [18; 61; 92].

Неалкогольная жировая болезнь печени находится в тесной связи с проявлениями МС - СД II типа, ожирением, дислипидемией, инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией (АГ) [11; 19; 20; 24; 30; 67; 152; 212; 225; 239]. Сравнительно недавно НАЖБП стала рассматриваться как компонент и критерий «печеночного дебюта» МС [30; 133]. Увеличение распространенности НАЖБП связывают в том числе с ростом ассоциированных факторов, в частности увеличивается распространенность висцерального ожирения - с 35 до 51%, СД II типа - с 5,6 до 9,1 %, ИР - с 23 до 35%, АГ- с 22 до 34% [280; 290]. У 92,4% пациентов НАЖБП ассоциирована с такими факторами риска, как избыточная масса тела (индекс массы тела (ИМТ) > 27 кг/м 2) и ожирение (67,2%), гиперлипидемия (68,6%), СД II типа (22,8%), женский пол в возрасте 45 - 55 лет [42].

При НАЖБП возникают нарушения пищевого поведения, кишечного всасывания, повреждения митохондрий гепатоцитов с последующим нарушением процесса окисления свободных жирных кислот [11]. Один из предрасполагающих факторов развития заболевания - особенности современного питания, к которым относится употребление пищи с низким содержанием пищевых волокон [112].

Отмечено, что до 90% случаев сочетания СД II типа и висцерального ожирения сопровождаются НАЖБП, при этом НАСГ диагностируют не менее чем у 20% пациентов, ЦП - у 10-19% [36]. Несмотря на то, что в настоящее время хронические вирусные гепатиты В и С относят к самым значимым причинам повышенного риска развития ЦП и гепатоцеллюлярной карциномы, НАЖБП ассоциирована с высоким риском трансформации в ЦП, который развивается у каждого пятого больного [144; 262].

Исходя из вышесказанного, следует подчеркнуть актуальность дальнейшего изучения факторов, способствующих прогрессированию НАЖБП, необходимости анализа распространенности данного заболевания и изучения механизмов возникновения, а также поиск подходов к ранней диагностике и лечению.

Говорить о НАЖБП возможно, если есть стеатоз, выявленный путем визуализации или гистологического подтверждения. При этом исключают значительное употребления алкоголя, прием липогенных препаратов, наследственные заболевания [18; 22; 145].

Для НАЖБП характерна вариабельная гистологическая картина, варьирующаяся от простого стеатоза до НАСГ, прогрессирующих в фиброз и ЦП [256]. В стадии стеатоза НАЖБП может протекать относительно благоприятно, часто имеет обратимый характер, но при наличии сохраняющихся факторов риска на протяжении ряда лет возможно прогрессирование до фиброза и ЦП, гепатоцеллюлярной карциномы [29; 60; 276; 286].

В настоящее время выделяют три клинико-морфологические формы НАЖБП: стеатоз печени, НАСГ, ЦП [27; 34]. Основной гистологический критерий жировой дистрофии печени - наличие в цитоплазме гепатоцитов крупнокапельных (размер жировых вакуолей равен или больше диаметра ядра клетки) и

мелкокапельных (множество мелких липидных капель) жировых включений [33; 70; 111]. Стеатоз смешанного типа стоит классифицировать как мелкокапельный, поскольку последний прогностически более неблагоприятен [35].

При НАСГ наблюдается сочетание крупнокапельной жировой дистрофии и воспалительных изменений (внутридольковая нейтрофильная, лимфоцитарная, гистиоцитарная инфильтрация), балонная дистрофия гепатоцитов с гиалином Маллори, ацидофильные тельца, липогранулемы [8; 14; 15; 43; 77]. Данные изменения приводят к увеличению объема гепатоцитов [43].

Патогенез НАЖБП достаточно сложен и связан с метаболическими изменениями. Установлено, что в гепатоцитах усиливается перекисное окисление липидов, в результате чего развиваются хроническое воспаление и некроз. Увеличение объема жировой ткани сопровождается дисбалансом медиаторов, регулирующих ИР. Нарушение поступления глюкозы в клетки приводит к активации липолиза в жировой ткани и поступлению жирных кислот в кровь [18; 25]. Свободные жирные кислоты, попадая в печень по воротной вене, ингибируют способность гепатоцитов связывать инсулин, что создает условия для поддержания ИР [11; 176; 219; 272].

Синтез холестерина и липопротеидов в печени зависит от генетических транскрипционных факторов, концентраций компонентов углеводного обмена [222]. В условиях ИР усиливается экспрессия фактора транскрипции SREBP-1c (sterol regulatory element binding protein 1c) и активируется углеводчувствительный связывающий белок ChREBP (carbohydrate response element binding protein), что приводит к усилению синтеза липидов из глюкозы в гепатоцитах. Белок SREBP-^ действует через печеночный Х-рецептор, индуцирует синтез желчных кислот и холестерина [43; 170; 188; 236; 237].

Активно изучается роль эндоканнабиноидной системы при НАЖБП. Её рецепторы обнаружены в центральной нервной системе, жировой ткани, органах ЖКТ, скелетных мышцах. В норме она тонически неактивна, к факторам активации относят повышенное содержание жиров в рационе; инсулино- и лептинрезистентность, мутации генов регуляции эндоканнабиноидов, дисбаланс

медиаторов, имеющих функциональную связь с эндоканнабиноидами [95]. В жировой ткани и печени при ожирении происходит активация периферических каннабиноидных рецепторов 1-го типа с последующей стимуляцией липогенеза, повышением толерантности к глюкозе перефирических тканей [57; 95]. Опубликованы данные, что активация каннабиноидных рецепторов 1-го типа вносит свой вклад в усиление фиброзирования в печени, при этом каннабиноидные рецепторы 2-го типа обладают антифиброгенным эффектом [95; 213].

В дополнении к метаболическим факторам риска на развитие и прогрессирование фиброза печени при НАЖБП оказывает влияние генетическая изменчивость [35; 40; 157]. К наследственным факторам относят носительство гена рибонуклеотид микроРНК-10Ь (ш1ККЛ-10Ь), который участвует в регулируляции обмена липидов, экскреции инсулина [103; 156]. Эффект гена заключается в подавлении синтеза рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом-альфа (PPARa), что приводит к нарушению окисления свободных жирных кислот с последующими метаболическими нарушениями в печени [103; 156; 287]. В результате гепатоциты накапливают свободные жирные кислоты и триглицериды (ТГ), что повышает чувствительность печени к повреждающим агентам [77]. Это становится «первым ударом» согласно теории «двух ударов» в патогенезе НАЖБП [11]. В условиях аккумуляции свободных жирных кислот и активных форм кислорода накапливаются продукты перекисного окисления липидов, происходит некроз гепатоцитов и гиперпродукция провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-6, -8) [18; 56; 77]. Это «второй удар» в патогенезе НАЖБП, который оказывает значительное влияние на развивитие хронического персистирующего воспаление и фиброзирования ткани печени [11; 77].

Еще одна гипотеза развития НАЖБП - гипотеза «нескольких параллельных факторов», согласно которой, именно совокупность воздействия генетических и метаболических (ИР, гиперсекреция адипокинов, оксидативный стресс, нарушение сигнальных путей) факторов приводит к развитию и прогрессированию НАЖБП [260].

1.2. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и

взаимовлияния

Печень и кишечник имеют тесную анатомо-функциональную связь. В этом свете высокой физиологической значимостью обладает гепатоэнтеральная циркуляция липидов, желчных кислот [90]. В просвете кишки диетарный и синтезируемый в печени ХС подвергается ферментации, за 1 пассаж деконьюгируется до 20 % глициновых и 10 % тауриновых коньюгатов желчных кислот [108]. Под действием анаэробов (Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis) происходит 7а-дегидроксилирование холевой, хенодезоксихолеой кислот и образование вторичных гидрофобных соединений (дезоксихолевой и литохолевой кислот) [264].

В кишечнике экспрессируются фарнезоидные X-рецепторы, участвующие в обмене желчных кислот и липидов [174]. Недавнее исследование показало, что в кишечнике происходит экспрессия факторов роста фибробластов 15 и 19, которые, попадая в кровь, играют роль постпрандиального фактора, активируют гликогенез, участвют в регуляции метаболизма глюкозы. Фактор роста фибробластов 19 кишечника супрессирует ключевые гены-регуляторы синтеза желчных кислот [174].

Известно, что дислипидемия зачастую сопряжена с дисбиотическими изменениями в кишечнике [97]. Микробиота участвует в процессах метаболизма ХС, желчных кислот, стероидных гормонов [260]. Увеличение числа кишечных патогенов приводит к подавлению деятельности микрорганизмов, синтезирующих витамины К, D, Е и группы В, а также способствует нарушению полостного и пристеночнго пищеварения [58; 86; 99; 218]. Описана связь микроэкологических изменений в кишечнике и нарушения холестеринового, белкового, жирового, пигментного обменов, гепатоэнтеральной циркуляции, что приводит к образованию токсичных продуктов метаболизма и повышению проницаемости кишечной стенки для токсинов, снижению фильтрационной функции печени [58; 86; 99; 218].

Описано несколько механизмов влияния измененной микробиоты в развитии дислипидемии. При повышенной нагрузке диетарным ХС происходит усиление его синтеза в тканях хозяина, изменение скорости транзита и абсорбции в ЖКТ. Это становится причиной нарушения образования желчных кислот и стероидных гормонов, накопления неабсорбируемых форм нейтральных стеринов. Конечные продукты деструкции стеринов стимулируют синтез ХС кишечной микрофлорой [90]. Микроорганизмы оказывают воздействие на ферментные системы клеток макроорганизма, синтезирующие эндогенный ХС. Известно, что лактобактерии ферментируют ХС с образованием нерастворимого копростапола и, как следствие, ингибируют его всасывание в кишке [21]. Клетки кишечника продуцируют вещества, участвующие в регуляции липидного обмена, желчных кислот. При снижении концентрации ХС в кишечнике образуется ряд интестинальных гормонов, которые модулируют синтез холестерина и липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в печени [90]. Экспериментально установлено, что всасывание моносахаридов в кишечнике и активация синтеза липидов в печени происходят с участием микробиоты. Этот процесс контролируется двумя сигнальными протеинами - углеводчувствительным связывающим белком СИКЕВР и 8КЕВР-1 [172].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лаптева Елена Алексеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аббасова, С.Г. Факты и перспективы изучения БаБ-РавЬ-системы в норме и при патологии/ С.Г. Аббасова, Н.Е. Кушлинский, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников // Успехи совр. биол. - 2000. - Т.120, №3. - С. 303 - 318.

2. Авалуева, Е.Б. Использование БассИагошусев Ьои1агёп при лечении больных воспалительными заболеваниями кишечника (результаты клинического исследования) / Е.Б.Авалуева, Ю.П.Успенский, Е.И.Ткаченко, С.И.Ситкин // ЭиКГ.

- 2010. - №7. - С. 103 - 111.

3. Алгоритмы диагностики и лечения в гепатологии. Справочные материалы / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, М.С. Жаркова, И.Н. Тихонов, Е.А. Федосьина, Ч.С. Павлов. - М: Медпресс - информ, 2016 - 176 с: ил.

4. Анисимова, Е.В. Патология органов пищеварения при ожирении (обзор)/ Е.В. Анисимова. И.В. Козлова, С.В. Волков и др. // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - №7(4). - С.851 - 856.

5. Аруин, Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения/ Л.И.Аруин // Клиническая медицина. - 2000. - №1. - С.5 - 10.

6. Аруин, Л.И. Клеточное обновление слизистой желудка в условиях инфекции Н.ру1оп / Л.И.Аруин // Педиатрия. - 2002. - №2. - С.27 - 33.

7. Аруин, Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. - М.: Триада - Х, 1998. - 496 с.

8. Арутюнов, А.Т. Диагностика и лечение хронических заболеваний печени / А.Т. Арутюнов, И.О. Иванников, В.Е. Сюткин В.Е. - М.: Принт - Ателье, 2005. -304 с.

9. Бабенко, А.Ю. Неалкогольная жировая болезнь печени - взаимосвязи с метаболическим синдромом / А.Ю. Бабенко, М.Ю. Лаевская // Русский Медицинский Журнал. - 2018. - №1(1). - С. 34 - 40.

10. Балукова, Е. В. Место пробиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени/ Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский // Русский медицинский журнал.

- 2012. - № 15. - С. 788

11. Балукова, Е.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром. / Е.В. Балукова, Ю.П.Успенский // Поликлиника. Спецвыпуск "Гастроэнтерология". - 2014. - № 2(2). - С.45 - 48.

12. Барышникова, Н.В. Дисбиоз кишечника — инфекция Helicobacter pylori

— синдром раздраженного кишечника — метаболический синдром: что их объединяет? / Н.В. Барышникова, Ю.А. Фоминых, Е.В. Балукова, Ю.П. Успенский // Практическая медицина. - 2012. - № 3 (58). - С.11 - 16.

13. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Арх. Патологии. - 2001. - №1. - С.51 - 60.

14. Богомолов, П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени / П.О. Богомолов, Г.В. Цодиков // Справочник поликлинического врача. - 2006. - Т.4 (01).

- С. 56 - 60.

15. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей/ Под ред. В.Т. Ивашкина. - 2-е изд. - М.: ООО Издат. дом М- Вести. - 2005. - 536 с.: ил.

16. Бондаренко, В.М. Роль условно-патогенных бактерий кишечника в полиорганной патологии / В.М. Бондаренко. - М.: Триада, 2007. - 63 с.

17. Буеверов, А.О. Клиническое значение апоптоза при хронических вирусных гепатитах / А.О. Буеверов, М.В. Маевская // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2009. - Т.14. - №2. - С. 4- 10.

18. Буеверов, А.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии / А.О.Буеверов, П.О.Богомолов //Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №1. - С. 3 - 9.

19. Буеверова, Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени у больных с атерогенной дислипидемией: терапевтические возможности врача-интерниста Е.Л. Буеверова, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин //Российские Медицинские Вести. -2014. - Том XIX, №3. - С.28 - 36.

20. Булатова, И.А. Особенности окислительного стресса при метаболическом синдроме с жировым поражением печени / И.А.Булатова, А.П. Щёкотова, К.Н. Карлышева // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №2. - С.1 - 8.

21. Буторова, Л. И. Холестероз желчного пузыря: патогенез, клиника, диагностика, принципы консервативной терапии: пособие для врачей / Нац. о-во по изуч. пробл. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний, Секция липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний Российского науч. мед. о-ва терапевтов, Шк. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний. — М.: Форте принт, 2012. - 52 с.

22. Вовк, Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени: от научных достижений к клиническим алгоритмам / Е.И.Вовк //Медицинский совет. - 2013. -№10. - С.46 - 53.

23. Всемирная организация здравоохранения. Ожирение и избыточный вес. Информационный бюллетень № 311. 2015 г. Электронный ресурс: http://www.who.int/mediacentгe/factsheets/fs311/ги/.

24. Голованова, Е. В. Обзор международных и отечественных клинических рекомендаций по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени / Е.В. Голованова, Л.Б. Лазебник //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - 135 (11). - С. 76 - 83.

25. Голованова, Е.В. Пищевые волокна в коррекции дислипидемии у пациентов со стеатозом печени / Е.В.Голованова // Врач. - 2014. - №12. - С.22 - 26.

26. Дедов, И.И. Жировая ткань как эндокринный орган / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, С.А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №1. - С. 6 - 13.

27. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации для врачей. Под ред. академика РАН, профессора В. Т. Ивашкина. Москва 2015г. - С. 2- 29.

28. Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени — современный взгляд на проблему/ О.М.Драпкина, В.И.Смирин, В.Т.Ивашкин // Лечащий врач. -2010. - Т. 5, № 5. - С. 57 - 61.

29. Драпкина, О.М. Неалкогольная жировая болезнь печени как облигатный признак ожирения / О.М. Драпкина, Т.А. Деева, И.Р. Попова. // Российские Медицинские Вести. - 2012. - Т. XVII, № 4. - С.4-10.

30. Драпкина, О.М. Современные подходы к диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени / О.М. Драпкина, Т.А. Деева, Н.П. Волкова, В.Т. Ивашкин //Терапевтический архив. - 2014. - №10. - С.116 - 123.

31. Журавлева, Л.В. Опыт применения пробиотиков при неалкогольной жировой болезни печени / Л. В. Журавлёва, О. В. Лахно, О. И. Цивенко // Сусчасна Гастроентеролопя. - 2014. - № 6(80). - С.105-112.

32. Захаренко, С.М. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром/ С.М. Захаренко, Ю.А. Фоминых, С.Н. Мехтиев // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2011. - № 3. - С. 14-22.

33. Звенигородская, Л. А. Морфологические изменения печени при инсулинорезистентности / Л.А. Звенигородская, С.Г. Хомерики, Е.Г. Егорова // Русский Медицинский Журнал. - 2008. - № 4. - С.161- 166.

34. Звенигородская, Л. А. Неалкогольная жировая болезнь печени и инсулинорезистентность: клинико-биохимические и морфологические параллели / Л.А. Звенигородская, В.Н. Дроздов, Е.Г. Егорова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - №3. - С.25 - 30.

35. Звенигородская, Л.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: эволюция представлений/ Л.А. Звенигородская // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. - 2015. - № 2. - С. 16-22.

36. Ивашкин, В.Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (Методические рекомендации) / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова. - М.: ООО Издательский дом М- Вести, 2009. - 20 с.

37. Ивашкин, В.Т. Клеточное обновление эпителиоцитов и диффузная эндокринная система кишечника при синдроме раздраженного кишечника: клинико-эндоскопическое и иммуноморфологическое исследование / В.Т.Ивашкин, И.М.Кветной, М.А.Осадчук, А.М.Осадчук // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2003. - N 6. - С. 44 - 50.

38. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации/ В.Т.Ивашкин, М.В.

Маевская, Ч.С. Павлов и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - №2. - С.1- 20.

39. Ивашкин, В.Т. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника// В.Т.Ивашкин, Ю. А. Шелыгин, Е. К. Баранская, Е. А. Белоусова и др.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - 27(5). - С.76 - 93.

40. Ивашкин, В.Т. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - №1. - С.4-13.

41. Ивашкин, В.Т. Процессы пролиферации и апоптоза при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В.Т.Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - Т.12. - №6. - С. 3843.

42. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования ЭГОЕО 2 / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, И.В. Маев, А.С. Трухманов // Российский журнал Гастроэнтерологиии, Гепатологии, Колопроктологии. - 2015. - Т. XXV, №6. - С 31- 41.

43. Ивашкин, В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я/ В.Т.Ивашкин //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, №3. - С.4 - 8.

44. Капланская, И.Б. Ангиогенез, межклеточные контакты и стромально-паренхиматозные взаимоотношения в норме и патологии/ И.Б.Капланская, Е.Н.Гласко, Г.А. Франк // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 4. - С. 53-57.

45. Клинико-морфологическая характеристика ворсинчатых опухолей толстой кишки / С. М. Кузнецов, К. В. Лужнов, Н. П. Лужнов // Актуальные проблемы колопроктологии: Тезисы докладов. - 1999. - С. - 138 -140.

46. Коваренко, М.А. Лептин: физиологические и патологические аспекты действия/ М.А. Коваренко, Л.А. Руяткина, М.С. Петрищева, О.В. Бодавели // Вестник НГУ. Серия Биология, клиническая медицина. - 2003. - Т. 1, Вып. 1. - С. 59-74.

47. Козлова, И.В. Апудоциты и тучные клетки при хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки: клинико-морфологические сопоставления / И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной // Терапевтический архив. - 2000. - №2. - С. 32-36.

48. Козлова, И.В. Изменения АПУД-системы толстой кишки как фактор риска развития колоректального рака/ И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной // Клиническая медицина. - 1999. - №8. - С.26-29.

49. Козлова, И.В. Изменения толстой кишки при неалкогольной жировой болезни печени: клинические, эндоскопические, иммуногистохимические критерии диагностики / И.В. Козлова, Е.А. Лаптева // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - № 3. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27648 (дата обращения: 18.06.2018).

50. Козлова, И.В. Мелатонин и серотонин при воспалительных заболеваниях толстой кишки и при колоректальном раке/ И.В. Козлова, М.А. Осадчук, И.М. Кветной и др. // Клиническая медицина. - 2000. - № 78 (6). - С. 32-35.

51. Козлова, И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и кишечник: взаимосвязи и взаимовлияния/ И.В. Козлова, Е.А. Лаптева, Л.И. Лекарева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -138(2). - С.86-91.

52. Козлова, И.В. Показатели клеточного обновления слизистой оболочки кишечника при неалкогольной жировой болезни печени / И.В.Козлова, Е.А. Лаптева, И.М. Кветной // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2018. - 157(9). - С. 45-50.

53. Козлова, И.В. Практическая гастроэнтерология / И.В. Козлова, А.Л. Пахомова // Руководство для врачей. учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. - Т2. - Москва, 2010. -495 с.

54. Козлова, И.В. Синдром раздраженного кишечника: новые аспекты патогенеза, диагностики, прогнозирования течения / И.В. Козлова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - №3. - С. 5762.

55. Комаров, Ф.И. Особенности апоптозной активности и экспрессии регуляторных молекул (К1-67, БСЬ-2) эпителиоцитов слизистой оболочки желудка в реализации каскада Корреа / Ф.И, Комаров, А.М. Осадчук, М.А. Осадчук, Н.Ю. Коган и др. // Клиническая медицина. - 2007. - №10. - С. 48 - 51.

56. Комшилова, К.А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К.А. Комшилова, Е.А.Трошина, С.А.Бутрова // Ожирение и метаболизм. -2011. -№3. - С.3 -11.

57. Кособян, Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени/ Е.П.Кособян, О.М.Смирнова //Сахарный диабет. Диагностика, контроль и лечение. - 2010. - №1. - С.55-64.

58. Костюкевич, О. И. Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии/ О.И.Костюкевич // Русский Медицинский Журнал. - 2011. - №14. - С. 870-873.

59. Крючкова, Н.Н. Лептин - ключевое звено в патогенезе ожирения/ О.Н. Крючкова, Д. Шахбазиди, Г. Шахбазиди. // Кримський терапевтичний журнал. -2012. - №1. - С.33-36.

60. Кучерявый, Ю.А. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюларная карцинома-звенья одной цепи / Ю.А.Кучерявый, Н.Ю. Стукова, М.Л. Ахтаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5. - С.3-11.

61. Лазебник, Л.Б. Атерогенная дислипидемия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, Н.В. Мельникова Н.В., Е.Г. Егорова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 3. - С. 69-77.

62. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик. - М.: Практическая медицина, 2016. - 480 с.

63. Лаптева, Е.А. Молекулярно-генетические предпосылки коморбидности жировой болезни печени и патологии толстой кишки (обзор)/ Е.А. Лаптева, И.В. Козлова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. -13(1). - С. 29-34.

64. Лаптева, Е.А. Полипы толстой кишки: эпидемиология, факторы риска, критерии диагностики, тактики ведения/ Е.А. Лаптева, И.В. Козлова, Ю.Н. Мялина, А.Л. Пахомова // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. -Т.9, №2. -С.252-259.

65. Ливзан, М.А. Лептинрезистентность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела/ М.А. Ливзан, И.В. Лаптева, Т.С. Кролевец. Н.А. Черкащенко //Медицинский совет. - 2013. - 13. - С. 58-62.

66. Лушников, Е.Ф. Апоптоз клеток при лучевом патоморфозе опухолей / Е.Ф. Лушников // Архив патологии. - 1986. - №3. - С.60 - 67.

67. Маев, И.В. Распространенность, патогенез и принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени / И.В.Маев, В.В. Цуканов, Э.В. Лукичева, А.А. Самсонов и др. // Фарматека. - 2011. - №12. - С. 12 -15.

68. Маевская, М.В. Неалкогольная жировая болезнь печени и хронический запор: случайная или очевидная астоциация в практике гастроэнтеролога? / М.В.Маевская, Ю.А.Кучерявый, И.В.Маев // Клинические перспективы гастроэнтерологии и гепатологии. - 2015. - № 1. - С. 27-36.

69. Маркова, А.А. Маркеры апоптоза и пролиферации в диагностике неспецифического язвенного колита/ А.А. Маркова, Е.И. Кашкина //Врач-аспирант. -2017. - № 5.3 (54). - С.423 - 428.

70. Махов, В.М. Алкогольная болезнь печени и неалкогольная жировая болезнь печени - общность и различия/ В.М.Махов //Лечащий врач. - 2012. - №7. - С.22 - 28.

71. Махов, В.М. Алкогольная и неалкогольная жировая болезнь печени-учитываем и полостное пищеварение / В.М. Махов, Т.В. Володина, А.С. Панферов // Русский медицинский журнал. Гастроэнтерология. - 2014. - №20. - С. 2 - 7.

72. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: Учебник для студентов медицинских вузов / Под ред. А.А.Воробьева. - 2-е изд., испр. и доп. -М.: ООО Медицинское информационное агентство. - 2012. - 704 с.

73. Мехтиев, С.Н. Жировая болезнь печени как фактор изменения риска сердечно-сосудистых "катастроф" у больных артериальной гипертензией / С.Н.Мехтиев, О.А.Мехтиева // Лечащий врач. - 2015. - №5. - С. 66 -71.

74. Мехтиев, С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение/ С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, А.В. Бращенкова // Медицинский научно-практический портал Лечащий врач. - 2008. -№2. -Режим доступа: ИИрв: //www.lvгach.гu/2008/02/4829117/.

75. Мехтиев. С. Н. Эндотелиальная дисфункция как фактор прогрессирования неалкогольного стеатогепатита. Терапевтические подходы / С.Н. Мехтиев, Е.Н. Зиновьева, С.В. Соколовский // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 2. - С. 36-44.

76. Морозова, А.В. Исследование ассоциации полиморфизма 01п223Аг§ гена рецептора лептина с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени/ А.В. Морозова, Н.В. Мальцева, Я.А. Горбатовский, О.Ф. Лыкова и др. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - №3. - С. 49 -57.

77. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома: эпидемиология, патогенез, особенности клинического проявления, принципы диагностики, современные возможности лечения: пособие для врачей / Л. И. Буторова; Нац. о-во по изуч. пробл. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний, Секция липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний Российского науч. мед. о-ва терапевтов, Шк. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний. -М.: Форте принт, 2012. - 52 с.

78. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей / Barbro Eriksson и др.; редакторы: Martyn Caplin, Larry Kvols. - М.: Практическая медицина, 2010. -223 с.

79. Никитин, Ю.П. Метаболический синдром и его компоненты как возможные модифицируемые факторы риска рака (литературный обзор) / Ю.П.Никитин, Т.Г.Опенко. Г.И.Симонова // Сибирский онкологический журнал. -2012. - № 2 (50). - С. 68-72.

80. Николаев, А.А. Колоректальный рак и инсулиноподобные факторы роста/ А.А. Николаев, Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова и др. // Онкологическая колопроктология. - 2013. - № 2. - С. 11-14.

81. Нургалиева, Б.К. Регуляция пролиферации и апоптоза при H.pylory-ассоциированном гастрите и язвенной болезни / Б.К. Нургалиева, Г.А. Хамидуллина, В.Т. Ивашкин, О.Ю. Бондаренко//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - №6. - С. 29-34.

82. Огнева, Е.В. Взаимосвязь метаболических показателей с плазменным уровнем лептина у больных с неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением / Е.В.Огнева // Международный эндокринологический журнал. - 2012. - 3(43). - С. 15-17.

83. Осадчук, А.М. Показатели пролиферации и апоптоза в патогенезе и прогнозировании течения заболеваний желудка, ассоциированных с H.Pylori / А.М. Осадчук, Н.Ю. Коган, И.М. Кветной // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №4. - С. 20-23.

84. Павленко, О.А. Ожирение как фактор риска неалкогольной жировой болезни печени / О.А.Павленко // Альманах клинической медицины. Спецвыпуск. - 2015. - №1. - С. 60 - 66.

85. Павлов, Ч. С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени/ Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Том 15, № 2. - С. 13-20.

86. Патология желудочно-кишечного тракта при хронических диффузных заболеваниях печени: [монография] / М. В. Сафонова, И. В. Козлова; ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского Минздравсоцразвития России. -Саратов: Изд-во Саратовского медицинского ун-та, 2012. - 156 с.

87. Передереева, Е.В. Гормон лептин и проблемы репродукции / Е.В. Передереева, А.А. Лушникова, А.Д. Фрыкин, А.А. Пароконная // Злокачественные опухоли. - 2012. - № 2. - С. 35-39.

88. Петри, А. Наглядная медицинская статистика. Учебное пособие для вузов / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 216 с.

89. Петров, В.П. Хирургическое лечение злокачественных ворсинчатых новообразований толстой кишки/ В.П. Петров, А.В. Потехин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрктологии. - 1998. - №6. - С. 71-75.

90. Петухов, В. А. Липидный дистресс-синдром (диагностика и принципы лечения): Пособие для врачей/ В.А. Петухов /Под ред. В.С. Савельева. -М.: ВЕДИ, 2003. -88 с.: ил.

91. Петухов, В.А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте/ В.А. Петухов // Русский Медицинский Журнал. - 2002. - Т. 10, № 4. - С. 77-89.

92. Полунина, Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е.Полунина // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. - 2009. - №1. - С. 14-19.

93. Райхлин, Н.Т. АРЦО-система: современное состояние проблемы / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, В.В. Южаков и др. //АРЦО-система: общепатологические проблемы и онкологические аспекты. - 1993. - С. 7-25.

94. Ройтберг, Г.Е. Клинические и ультразвуковые характеристики печени и желчного пузыря при неалкогольной жировой болезни печени / Г.Е.Ройтберг, О.Е.Платонова, О.О.Шархун // Клиницист. - 2008. - №3. - С. 9-13.

95. Романцова, Т.И. Эндоканнабиноидная система: структура и потенциальные возможности в регуляции массы тела/ Т.И. Романцова, И.И. Дедов И.И., И.С. Кузнецов //Ожирение и метаболизм. - 2006. - №4. - С. 2 -11.

96. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть/ В.Д. Самуилов А.В. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. - 2000. - Т.65 (8). - С. 1029-1046.

97. Сафонова, М.В. Патология толстой кишки у больных с циррозом печени/ М.В. Сафонова, И.В. Козлова, В.В. Овсянникова, И.М. Кветной // Клиническая медицина. - 2012. - №10. - С. 44-48.

98. Селиверстов, П.В. Saccharomyces boulardii модулируют состав микробиоты кишечника у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, препятствуя прогрессированию заболевания/ П.В. Селиверстов, С.И. Ситкин, В.Г. Радченко. Л.Б. Лазебник и др. //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. -150(2). - С. 4-18.

99. Селиверстов, П.В. Взаимоотношения печени и кишечника на фоне дисбаланса микрофлоры толстой кишки/ П.В.Селиверстов, В.Г. Радченко, И.Г. Сафроненкова, С.И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2010. -№2(3). - С.15-18.

100. Селиверстов, П.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике / П.В.Селиверстов // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - № 1(21). -С. 19-26.

101. Семендяева, М.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема / М.Е.Семендяева //Клиническая практика. -2012. - №2. - С. 71-80.

102. Силивончик, Н.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: возможности лечения/ Н.Н.Силивончик //Медицинские новости. - 2008. - №8. -С. 8-12.

103. Стародубова, А.В. Избыточная масса тела и ожирение как факторы риска неалкогольной жировой болезни печени/ А.В.Стародубова // Архивъ внутренней медицины. Заболевания гепатобилиарного тракта. - 2014. - № 5(19). - С.10-20.

104. Сторожаков, Г. И. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени/ Г.И.Сторожаков. А.Н.Ивкова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 2. - С. 3-10.

105. Титов, В.Н. Единение патогенеза синдрома резистентности к инсулину и неалкогольной жировой болезни печени: Нарушение метаболизма жирных кислот и триглицеридов/ В.Н. Титов, К.В. Иванова, П.П. Малышев и др. //Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 11. - С. 3-12.

106. Ткаченко, Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению/ Е.И. Ткаченко, Ю.П. Успенский, Л.Н. Белоусова и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - № 2. - С. 92-96.

107. Токин, И.И. Апоптоз и структура популяции кишечного эпителия/ И.И. Токин, Г.Ф. Филимонова // Актуальные вопросы экологии и экотоксикологии: Труды Санкт-Петербурского общества экологии и экотокосикологии. - 1998. - С. 66 -74.

108. Тюрюмин, Я.Л. Физиология обмена холестерина (обзор)/ Я. Л. Тюрюмин, В. А. Шантуров, Е. Э. Тюрюмина// Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 2(84), ч. 1. - С. 153-158.

109. Уголев, А.М. Теория адекватного питания и трофология/ А.М.Уголев. -Л.: Наука, 1991. - 272 с.

110. Урсова, Н. И. Жировая дистрофия печени при метаболическом синдроме в практике врача-педиатра/ Н.И.Урсова // Лечащий врач. - 2010. - № 1. - С. 14-17.

111. Хомерики, С. Г. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики // Consilium medicum. Гастроэнтерология. - 2012. - № 1. - С. 27-34.

112. Черкашина, Е.А. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение/ Е.А. Черкашина, Л.В. Петренко, А.Ю. Евстигнеева // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2014. - № 1. - С. 35-47.

113. Чихачева, Е.А. Пробиотики в комплексной терапии хронических заболеваний печени/ Е. А. Чихачева, Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, В. П. Добрица и др. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - № 4. - С. 11-15.

114. Чихачева, Е.А. Тактика коррекции нарушений микробиоценозов кишечника в комплексной терапии больных циррозом печени/ Е.А.Чихачева, П.В. Селиверстов, С.И. Ситкин. В.П. Добрица и др. //Терапевтический архив. - 2014. -№ 4. - С. 52-57.

115. Шапошников, А.В. Колоректальный рак: Канцерогенез и онкопревенция: пособие для врачей / А.В.Шапошников. -М.: Форте принт, 2015. -160 c.

116. Шварц, В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа // Терапевтический архив. - 2009. - № 10. - С. 74-80.

117. Шелыгин, Ю.А. Диагностика и лечение рака толстой кишки/ Ю.А. Шелыгин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрктологии. -1997. - N°7. - С.12-19.

118. Шемеровский, К. А. Неалкогольная жировая болезнь печени/ К.А. Шемеровский //Русский медицинский журнал. - 2015. - № 26. - С. 1528-1530.

119. Шульдяков, А. А. Взаимосвязь факторов питания и микрофлоры кишечника с развитием депрессивных расстройств (обзор)/ Ю.Б.Барыльник, Е.П. Ляпина. К.Х. Рамазанова Н.В. Филиппова// Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - № 12 (2). - С. 168-174.

120. Щекотова, А.П. Состояние эндотелия при хронических диффузных заболеваниях печени/ А.П.Щекотова // Пермский медицинский журнал. - 2009. -26 (2). - С. 78-82.

121. Эндокринологическая онкология: руководство для врачей / В. М. Дильман. - 2-е изд., перераб. и доп. - Л.: Медицина, 1983. - 408 с. : ил.

122. Яглов, В.В. Новые концепции биологии диффузной эндокринной системы: итоги и перспективы ее изучения/ В.В. Яглов, Н.В. Яглова // Вестник РАМН. Актуальные вопросы эндокринологии. - 2012. - №4. - С. 74-81.

123. Ярилин, А.А. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А.А, Ярилин, М.Ф. Никонова, А.А, Ярилина // Медицинская иммунология. - 2000. - Т.2 - №1. - С. 717.

124. Abolhassani, M. Leptin receptor-related immune response in colorectal tumors: The role of colonocytes and interleukin-8/ M. Abolhassani, N. Aloulou, MT. Chaumett et al. // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 9423-9432

125. Aird, W. C. Endothelium as an organ system // Crit Care Med. - 2004. -Vol.32. - P. 271-279.

126. Aleffi, S. Upregulation of proinflammatory and proangiogeniccytokines by leptin in human hepatic stellate cells / S. Aleffi, I. Petrai, C. Bertolani // Hepatology. -2005. - Vol. 42. - P. 1339-1348.

127. Aloulou, N. Involvement of the leptin receptor in the immune response in intestinal cancer / N. Aloulou, S. Bastuji-Garin, S. Le Gouvello et al. // Cancer Res. -2008. - Vol. 68. - P. 9413-9422.

128. Andersson, R. The significance and potential molecular mechanisms of gastrointestinal barrier homeostasis/ R. Andersson, X.Wang, V.Soltesz // Scand. J. Gastroenterol. - 1997. - Vol. 32. - P. 1073-1082.

129. Angulo, P. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD/ P.Angulo et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45, № 4. - P. 846-854.

130. Armillaria, TG. Cancer and the metabolic syndrome: a common ground // World of Science, Culture, Education. - 2010. - Vol. 5, № 24. - P. 271-274.

131. Augenlicht, L. Colonic cell proliferatin, differentiation, and apoptosis/ L. Augenlicht, F. Velcich, J. Mariadason, M. Bordonaro et al. // Adv. Exp. Med. Biol. -1999. - Vol.470. - P. 15-22.

132. Ayonrinde, O.T. Gender-specific differences in adipose distribution and adipocytokines influence adolescent nonalcoholic fatty liver disease/ OT. Ayonrinde et al.// Hepatology. - 2011. - Vol.53. - P. 800-809.

133. Ballestri, S. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a novel cardiovascular risk factor/ S.Ballestri et al. // Intern Emerg Med Suppl. - 2012. - P. 3346.

134. Berse, B. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors/ B. Berse, LF. Brown, L. Van de Water L et al. // Mol Biol Cell. - 1992. - Vol.3. - P.211-220.

135. Blachier, M. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013/ M. Blachier et al. // J Hepatol. - 2013. - Vol. 58. - P. 593-608.

136. Bolukbas, F.F. Serum Leptin Concentration and Advanced Gastrointestinal Cancers: A Case Controlled Study/ F. F. Bolukbas, H. Kilic, C. Bolukbas, M. Gumus et al. // BMC Cancer. - 2004. - Vol. 4, № 1. - P. 29.

137. Bouloumié, A. Leptin, the Product of Ob Gene, Promotes Angiogenesis/ A. Bouloumié , H. C. A. Drexler, M. Lafontan, R.Busse, // Circulation Research. -1998. -Vol. 83, № 10. - P. 1059-1066.

138. Bromley, M. A comparison of proliferation markers (BrdUrd, Ki-67, PCNA) determined at each cell position in the crypts of normal human colonic mucosa / M. Bromley, D. Rew, A. Becciolini et al. // Eur. J. Histochem. - 1996. - Vol. 40. - P. 89100.

139. Brown, L.F. Expression of vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) and its receptors in adenocarcinomas of the gastrointestinal tract/ L.F. Brown, B. Berse, R.W. Jackman et al. // Cancer Res. - 1993. - Vol. 53. -P. 4727-4735.

140. Bruno, S. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibody in HL-60 cells. / S. Bruno, Z. Darynkiewich // Cell.Prolif. -1992. - Vol. 25. - P. 31-40.

141. Capuron, L. Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications/ L. Capuron, AH Miller // Pharmacol Ther. - 2011. - Vol.130. - P. 226-238.

142. Carroll, K.K. Obesity as a Risk Factor for Certain Types of Cancer // Lipids. - 1998. - Vol. 33, № 11. - P. 1055-1059.

143. Casino, P. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilatation of hypercholesterolemic patients/ P. Casino, C.M. Kilcoyne, A.A. Quyyumi, J.M. Hoeg et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 88. - P. 2541-2547.

144. Chagas, A.L. Does hepatocellular carcinoma in non-alcoholic steatohepatitis exist in cirrhotic and non-cirrhotic patients? / A.L.Chagas, L.O.O. Kikuchi, C.P.M.S. Oliveira et al. // Braz J Med Biol Res. - 2009. - Vol.42, №10. -P. 958-962.

145. Chalasani, N. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association/ N.Chalasani et al. // Hepatology. - 2012. - Vol. 55, № 6. - P. 2005-2023.

146. Chang, C.K. Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia: possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients/ CK. Chang, CM. Ulrich // Diabetologia. -2003. - Vol.46. - P. 595-607.

147. Chia, V.M. Leptin concentrations, leptin receptor polymorphisms, and colorectal adenoma risk/ VM. Chia, PA. Newcomb, JW. Lampe, E.White et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2007. - Vol.16. - P. 2697-703.

148. Compare, D. Gut--liver axis: the impact of gut microbiota on non-alcoholic fatty liver disease/ D. Compare, P. Coccoli, A. Rocco et al. // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2012. - Vol.22. - P. 471-476.

149. Dai, X. Role of Gut Barrier Function in the Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/ X. Dai, B.Wang // Gastroenterology Research and Practice. - 2015. - P.1-6.

150. Dales, J.P. Overexpression of hypoxia-inducible factor HIF-1alpha predicts early relapse in breast cancer: retrospective study in a series of 745 patients/ J.P. Dales, S. Garcia, S. Meunier-Carpentier et al. // Int J Cancer. - 2005. - Vol. 116, № 5. - P. 7349.

151. Deng, L. Diabetes mellitus and the incidence of colorectal cancer: an updated systematic review and meta-analysis/ L. Deng, Z. Gui, L Zhao et al. // Dig Dis Sci. -2012. - Vol. 57, № 6. - P. 1576-85.

152. Dharel, N. Nonalcoholic Fatty Liver Disease - A Major Public Health Challenge for the 21st Century/ N. Dharel, M.Fuchs // JSM Gastroenterol Hepatol. -2014. - Vol. 2, № 2. - P. 1-3.

153. Diamond, F. Leptin and the adipocyte endocrine system/ F.B.Jr. Diamond, D.C. Eichler // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2002. - Vol.39, № 4-5. - P. 499-525.

154. DiBaise, J.K. Gut microbiota and its possible relationship with obesity/ JK. DiBaise, H. Zhang, MD Crowell et al. // Mayo Clin Proc. - 2008. - Vol.83, № 4. - P. 460-469.

155. Ding, W. Association between nonalcoholic fatty liver disease and colorectal adenoma: a systematic review and meta-analysis/ W. Ding, J. Fan, J. Qin // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol.8, №1. - P. 322-33.

156. Domenici, F.A. Peroxisome proliferator-activated receptors alpha and gamma2 polymorphisms in nonalcoholic fatty liver disease: A study in Brazilian patients/ F.A. Domenici, M.J.F. Brochado, A.L.C. Martinelli et al. // Gene. - 2013. - Vol.529. -P. 326-331.

157. Dongiovanni, P. Genetics of nonalcoholic fatty liver disease/ P. Dongiovanni, L. Valenti // Metabolism Clinical and Experimental. - 2015. - Vol.X. -P. 3-12.

158. Drew, J.E. Symposium 3: Obesity-related cancers Molecular mechanisms linking adipokines to obesity-related colon cancer: focus on leptin //Proceedings of the Nutrition Society. - 2012. - Vol.71. - P. 175-180.

159. Dvorak, H.F. Vascular permeability factor/vascularendothelial growth factor: a critical cytokine in tumorangiogenesis and a potential target for diagnosis andtherapy/ J Clin Oncol. - 2002. - Vol.20. - P. 4368-4380.

160. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease. J Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - P. 399-420.

161. Ellis, L.M. Down-regulation of vascular endothelial growth factor in human colon carcinoma cell lines by antisense transfection decreases endothelial cell proliferation/ L.M. Ellis, W. Liu, M. Wilson // Surgery. - 1996. - Vol.120. - P. 871-878.

162. Ellis, L.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and alternate splicing in non-metastatic and metastatic human colon cancer cell lines / L.M. Ellis, W. Liu // Proc Am Assoc Cancer Res. - 1995. -Vol.36. - P. 88a.

163. Ellis, L.M. Vascular endothelial growth factor in human colon cancer: biology and therapeutic implications/ L.M. Ellis, Y. Takahashi, W. Liu et al. // Oncologist. -2000. - Vol. 5. - №1. - P. 11-15.

164. Epstein, R.J. VEGF signaling inhibitors: more pro-apoptotic than anti-angiogenic // Cancer Metastasis Rev. - 2007. - Vol. 26. - № 3-4. - P. 443-452.

165. European Association for the Study of the Liver (EASL). European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. - 2016. - Vol 64. - № 6. - P. 1388 -1402.

166. Everard, A. Saccharomyces boulardii Administration Changes Gut Microbiota and Reduces Hepatic Steatosis, Low-Grade Inflammation, and Fat Mass in Obese and Type 2 Diabetic db/db Mice / A.Everard, L.Geurts, S.Metamoros // mBio. -2014. - Vol.5 (3). - P. 1-9.

167. Faubion, W. A. Toxic bile salts induce rodent hepatocyte apoptosis via direct activation of Fast / W. A. Faubion, M.E. Guicciardi, H. Miyoshi // J. Clin. Invest. - 1999. - P. 103.

168. Fenton, J.I. Molecular Mechanisms of Obesity, Inflammation and Cancer: The Use of in vitro Model Approaches for Targeted Prevention Strategies/ J.I. Fenton, S.J. McCaskey, H.L. Woodworth // The Open Obesity Journal. - 2010. - Vol. 2. - P. 2337.

169. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects. Curr Top Microbiol Immunol. - 1999. - Vol.237. - P. 1-30.

170. Ferre, P. Hepatic steatosis: a role for de novo lipogenesis and the transcription factor SREBP-1c/ P.Ferre, F.Foutelle // Diabetes Obes Metab. - 2010. -Vol. 2. - P. 8392.

171. Ferri, K.F. Organelle-specific initiation of cell death pathways/ K.F. Ferri, G. Kroemer // Nat. Cell Biol. - 2001. - Vol.3, №11. - P. 255-263.

172. Frazier, Th. Gut microbiota, intestinal permeability, obesity-induced infl ammation, and liver injury/ Th.Frazier, J. DiBaise, J.Craig // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2011. - Vol. 35, № 5. - P. 15-20.

173. Fruhbeck, G. A Heliocentric View of Leptin // Proceedings of the Nutrition Society. - 2001. - Vol. 60, № 3. - P. 301-318.

174. Gadaleta, R.M. Tissue-specific actions of FXR in metabolism and cancer/ RM Gadaleta, M. Cariello, C. Sabba, A. Moschetta //Biochim Biophys Acta. - 2015. - Vol. 185, № 1. - P. 30-39.

175. Garofalo, C. Leptin and cancer / C. Garofalo, E. Surmacz // J Cell Physiol. -2006. - Vol.207. - P.12-22.

176. Gentile, C.L. The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease/ C.L. Gentile, M.J. Pagliassotti // J. Nutr. Biochem. -2008. - Vol. 19. - P. 567-576.

177. Gionleme, O. Is diabetes a causal agent for colorectal cancer? Pathophysiological and molecular mechanisms/ O. Gionleme, MD. Diamantidis, MG. Katsaros // W.J. G. - 2011. - Vol.17, № 4. - P. 444-448.

178. Giovannucci, E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence/ E.Goovannuchi // J Nutr. -2001. - Vol. 131. - P. 31095-33120.

179. Girard, P. Anti-hypercholesterolemic effect of Saccharomyces boulardii in the hamster / P.Girard, Y. Pansart, M. Verleye // Pharmacology. - 2014. - Vol. 94 (5-6). - P. 239-44.

180. Hagymasi, K. Role of the endocrine system in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease/ K. Hagymasi, P. Reismann, K. Racz, Z. Tulassay // Orv. Hetil. -2009. - Vol. 150 (48). - P. 2173-2181.

181. Hao, X. Imbalance between proliferation and apoptosis in the development of colorectal carcinoma/ X. Hao, M. Du, A.E. Boshop, I.C. Talbot // Virchows Arch. -1998. - Vol.433, № 6. - P. 523-527.

182. Heil, S.G. The role of hyperhomocysteinemia in nitric oxide (NO) and endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)-mediated vasodilatation/ S.G. Heil,

A.S. De Vriese, L.A. Kluijtmans, S. Mortier et al. // Cell Mol Biol. -2004. -Vol.50, № 8.

- P. 911-916.

183. Hempfling, W. Systematic review: ursodeoxycholic acid - adverse effects and drug interactions / W. Hempfling, K. Dilger, U. Beuers // Aliment Pharmacol. Ther. -2003. -Vol. 18, № 10. - P. 963-972.

184. Hicklin, D.J. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis/ D.J. Hicklin, L.M. Ellis // J. Clin. Oncol. -2005. -Vol. 23, № 5. - P. 1011-1027.

185. Ho, G.Y. Adipokines Linking Obesity with Colorectal Cancer Risk in Postmenopausal Women/ GY. Ho, T. Wang, MJ. Gunter, HD. Strickler et al. // Cancer Res. -2012. -Vol. 72. - P. 3029-37.

186. Holcik, M. XIAP: apoptotic brake and promising therapeutic target/ M. Holcik, H. Gibson, R.G. Korneluk // Apoptosis. -2001. - Vol. 6, № 4. - P. 253-261.

187. Holt, P.R. Is Ki-67 a better proliferative marker in the colon then proliferating cell nuclear antigen? / P.R. Holt, S.F. Moss, A.M. Kapetanakis // Cancer. epidimiol. Biomarkers. Prev. - 1997. - № 6. - P. 131-135.

188. Horton, J.D. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver/ L.D. Horton, L. J. Goldstein, M.S. Brown // J. Clin. Invest.

- 2002. - Vol.109. - P. 1125-1131.

189. Houseknecht, K.L. The biology of leptin: a review/ KL. Houseknecht, CA. Baile, RL. Matteri, ME. Spurlock// J Anim Sci. - 1998. - Vol.76. - P. 1405-20.

190. Howard, J.M. Obesity Comorbidities Leptin and gastro-intestinal malignancies/ J.M. Howard, G. P. Pidgeon, J. V. Reynolds // Obes Rev. - 2010. - Vol. 11, № 12. - P. 863-74.

191. Huang, K.W. Patients with nonalcoholic fatty liver disease have higher risk of colorectal adenoma after negative baseline colonoscopy/ KW. Huang, HB. Leu, YJ. Wang et al. // Colorectal Dis. - 2013. - Vol.15, № 7. - P. 830-5.

192. Iikuni, N. Leptin and inflammation/ N. Iikuni, Q.L.Lam, L. Lu et al. // Curr Immunol.Rev. - 2008. - Vol. 4, № 2. - P. 70-79.

193. Jacobson, M.D. BCL-2 blocks apoptosis in cells laking mitochondrial DNA/ M.D. Jacobson, J.F. Burne, M.P. King et al. // Nature. - 1993. - Vol.361. - P. 365-366.

194. Jang, M.H. Melatonin attenuates amyloid beta25-35-induced apoptosis in mouse microglial BV2 cells/ M.H. Jang, S.B. Jung, M.H. Lee et al. // Neurosci. Lett. -2005. - Vol. 380, № 1-2. - P. 26-31.

195. Kerr, J.F.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implication in tissue kinetics/ J.F.R. Kerr, A.H. Wyllie, A.R. Currie // Brit. J. Cancer. -1972. - Vol.26, №4. - P. 239-257.

196. Khalili, H. Is Diabetes a Risk Factor for Colorectal Cancer? / H. Khalili, A. Chan // Digestive Diseases and Sciences. - 2012. - Vol. 57. - P. 1427-1429.

197. Kikuchi, Y. Proliferation and apoptosis in proliferative lesions of the colon and rectum / Y. Kikuchi, W.N. Dinjens, F.T. Bosman // Virchows Arch. - 1997. -Vol.431. - P. 111-118.

198. Kim, M.C. Liver fibrosis is associated with risk for colorectal adenoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease / M.C. Kim, J.G. Park, B.I. Jang et al. // Medicine (Baltimore). - 2019. - 98(6). - P. 1-9.

199. Kitade, M. Leptinmediated neovascularization is a prerequisite for progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats/ M. Kitade, H. Yoshiji, H.Kojima et al. // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. - P. 983-991.

200. Koda, M. Overexpression of the obesity hormone leptin in human colon cancer/ M. Koda, M. Sulkowska, L. Kanczuga-Koda et al. // J Clin Pathol. - 2007. -Vol. 60. - P. 902-906.

201. Koehler, EM. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in the elderly: Results from the Rotterdam study/ EM. Koehler et al. // J Hepatol. - 2012. - Vol. 57. - P. 1305-1311.

202. Kumor, A. Serum Leptin, Adiponectin, and Resistin Concentration in Colorectal Adenoma and Carcinoma (CC) Patients / A. Kumor, P. Daniel, M. Pietruczuk, E. Malecka- Panas, // International Journal of Colorectal Disease. - 2009. - Vol. 24, № 3. - P. 275-281.

203. Kuwano, K. Apoptosis signaling pathways in lung diseases / K. Kuwano, M.Yoshimi, T. Maeyama et al. // Med. Chem. - 2005. - Vol. 1, № 1. - P. 49-56.

204. Kvetnoy, I. Gut neuroendocrine cells: relationship to the proliferative activity and apoptosis of mucous epitheliocytes in aging/ I. Kvetnoy, V. Popuichev, L. Mikhina et al. // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22, № 5. - P. 337-341.

205. Lazo, M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease: a global perspective/ M.Lazo, Jm. Clark // Semin Liver Dis. - 2008. - Vol.28. - P. 339-350.

206. Lee, J.H. Nonalcoholic fatty liver disease - index // EASL. - 2009. - Poster 59. - P. 25.

207. Lee, S.K. The effect of Saccharomyces boulardii on human colon cells and inflammation in rats with trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis / S.K.Lee, Y.W.Kim, S.G.Chi et al. // Dig Dis Sci. - 2009. - Vol.54. - P. 255-263.

208. Lirussi, F. Probiotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis/ F. Lirussi, E. Mastropasqua, S. Orando, R. Orlando // Cochrane Database Syst Rev. - 2007.

209. Liu, H. Expression and biological significance of leptin, leptin receptor, VEGF, and CD 34 in colorectal carcinoma/ H. Liu, D. Wan, Z. Pan, L. Cao L. et al. // Cell Biochem. Biophys. - 2011. - 60(3). - P. 241-244.

210. Liu, L.U. Human right and left colon differ in epithelial cell apoptosis and in expression of Bak, a pro apoptotic Bcl-2 homologue/ L.U. Liu, P.R. Holt, V. Krivosheyev, S.F. Moss // Gut. - 1999. - Vol.45. - P. 45-50.

211. Liu, Y.T. Protective effect of Saccharomyces boulardii against intestinal mucosal barrier injury in rats with nonalcoholic fatty liver disease / Y.T. Liu, Y.Q. Li, Y.Z. Wang // Chinese journal of hepatology. - 2016. - Vol. 24(12). - P. 921-926.

212. Lopez-Velazquez, JA. The prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the Americas/ JA. Lopez-Velazquez et al. //Annals of Hepatology. - 2014. -Vol.13, № 2. - P. 166 - 178.

213. Lotersztajn, S. The endocannabinoid system as a therapeutic target for liver diseases/ S. Loterrsztajn, A. Mallat //Official Journal of the International Chair on Cardiometabolic Risk. - 2008. - Vol. 1, № 3. - P. 36-40.

214. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Meyo Clinic experience with a hitherto unnamed disease/ J. Ludwig, T.R. Viqgiano, D.B. McGill, B.J. Oh //Meyo Clin Proc. -1980. -Vol.55. - P. 434-438.

215. Magd, A. Kotb. Molecular Mechanisms of Ursodeoxycholic Acid Toxicity & Side Effects: Ursodeoxycholic Acid Freezes Regeneration & Induces Hibernation Mode // Int. J. Mol. Sci. - 2012. - 13(7). - P. 8882-8914.

216. Malhi, H. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease/ H. Malhi, G. Gores // Semin. liver dis. - 2008. - №4. - P. 360-369.

217. Michaud, D. Physical activity, obesity, height and the risk of pancreatic cancer / D. Michaud, E. Giovannucci, W. Willett // JAMA. - 2001. - Vol. 286, № 8. - P. 921929.

218. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele, V. Valenza, G. la Torre et al. // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1877-1887.

219. Milner, K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease/ K.Milner et al. // Hepatology. - 2009. -№ 49(6). - P. 1926-34.

220. More, M.I. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 Improves Intestinal Enzyme Function: A Trophic Effects Review / M.I.More, Y.Vandenplas // Clinical Medical Insights. - 2018. - Vol.11. - P.1-14.

221. Moreno, P.R. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta. Implication for plaque vulnerability/ P.R. Moreno, R. Purushothaman, V. Fuster et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 14. - P. 20322038.

222. Moya, M. Foxa 1 reduces lipid accumulation in human hepatocytes and is down-regulated in nonalcoholic fatty liver/ M.Moya et al. //PLOS One. - 2012. - Vol.7, № 1. - P. 1-17.

223. Nakajima, T.E. Adipocytokines as new promising markers of colorectal tumors: adiponectin for colorectal adenoma, and resistin and visfatin for colorectal cancer/ TE. Nakajima// Cancer Sci. - 2010. - Vol.101. - P. 1286-91.

224. Nan, Y. Heme oxygenase-1 prevents non-alcoholic steatohepatitis through suppressing hepatocyte apoptosis in mice / Y. Nan, Wang R.Q., Zhao S.X., Han F. et al. // Lipids health dis. - 2010. - Vol. 9 (124). - P. 1-10.

225. Oloruntoba, O.O. Gender-based disparities in access to and outcomes of liver transplantation/ OO Oloruntoba, CA Moylan // World J Hepatol. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 460-467.

226. Padidar, S. Leptin upregulates pro-inflammatory cytokines in discrete cells within mouse colon/ S. Padidar, AJ. Farquharson, LM. Williams al. // J Cell Physiol. -2011. - Vol. 226. - P. 2123-2130.

227. Paik, S.S. Leptin expression correlates with favorable clinicopathologic phenotype and better prognosis in colorectal adenocarcinoma/ SS. Paik, SM. Jang, KS. Jang et al. // Ann Surg Oncol. - 2009. - Vol. 16. - P. 297-303.

228. Par, A. Liver fibrosis: patho-physiology, diagnosis and treatment/ A. Par, G. Par // Orv. Hetil. - 2005. - № 1(146). - P.3-13.

229. Payne, C.M. Role of Apoptosis in Biology and Pathology: Resistance to Apoptosis in Colon Carcinogenesis/ C.M. Payne, H. Bernstein, H. Garewal // Ultrastructual Pathology. - 1995. - Vol.19. - P. 221-248.

230. Pelicano, H. Mitochondrial respiration defects in cancer cells cause activation of Akt survival pathway through a redox-mediated mechanism/ H. Pelicano, RH Xu, M. Du et al. // J Cell Biol. - 2006. - Vol.175. - P. 913-923.

231. Piper, M.S. Diabetes Mellitus and the Colon / M.S. Piper, R.J. Saad // Curr Treat Options Gastroenterol. - 2017. - Vol. 15, № 4. - P. 460-474.

232. Potten, C.S. A comprehensive study of the radiobiological response of the murine (BDFI) smal intestine // Int. J. of Rad. Biol. - 1990. - Vol. 58. - P. 925-974.

233. Powers, R.W. Moderate hyperhomocysteinemia decreases endothelial-dependent vasorelaxation in pregnant but not nonpregnant mice/ R.W. Powers, R.E. Gandley, D.L. Lykins, J.M. Roberts // Hypertension. - 2004. - Vol. 44, № 3. - P. 327333.

234. Renehan, A.G. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and metaanalysis of prospective observational studies/ AG. Renehan, M. Tyson, M. Egger et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 569-578.

235. Renehan, A.G. The relevance of apoptosis for cellular homeostasis and tumorigenesis in the intestine/ A.G. Renehan, S.O. Bach S O., C.S. Potten // Can. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.15, № 3. - P. 166-176.

236. Repa, J.J. Regulation of mouse sterol regulatory element-binding protein-1c gene (SREBP-1c) by oxysterol receptors, LXRalpha and LXRbeta / J.J.Repa, G. Liang, J.Ou et al. // Genes. Dev. - 2000. - Vol.14. - P. 2819-2830.

237. Sahebkar, A. New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease/ A. Sahebkar, GT. Chew, GF Watts //Expert Opin Pharmacother. - 2014. - Vol. 15, № 4.

- P. 493-503.

238. Salageanu, A. Serum levels of adipokines resistin and leptin in patients with colon cancer/ A. Salageanu, C. Tucureanu, L. Lerescu et al. //J Med Life. - 2010. -Vol. 3. - P. 416-420.

239. Sanyal, Aj. NASH: A global health problem //Hepatol.Res.-2011. - Vol. 41.

- P. 670-674.

240. Saraste, A. Morphologic criteria and detection of apoptosis // Herz. - 1999. Vol.24. - P. 189-195.

241. Sass, D.A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical Review/ D.A.Sass, P.Chang, K.B.Chopra //Digestive Diseases and Sciences. - 2005. - Vol. 50, № 1. -P. 171-180.

242. Scalera, A. What does irritable bowel syndrome share with non-alcoholic fatty liver disease? / A. Scalera, MND Di Minno, G. Tarantino// World J Gastroenterol. - 2013.

- Vol. 19, № 33. - P. 5402 - 5420.

243. Senger, D.R. A highly conserved vascular permeability factor secreted by a variety of human and rodent tumor cell lines / D.R. Senger, C.A. Perruzzi, J. Feder et al. // Cancer Res. - 1986. - Vol. 46. - P. 5629-5632.

244. Shanmugathasan, M. Apoptosis, anoikis and their relevance to the pathobiology of colon cancer/ M. Shanmugathasan, S. Jothy S. // Pathol. Int. - 2000. -Vol. 50, № 4. - P. 273-282.

245. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor receptor-1: a dual regulator for angiogenesis // Angiogenesis. - 2006. - Vol. 9. - P. 225-230.

246. Shirakami, Y. Chemoprevention of colorectal cancer with obesity/ Y. Shirakami et al. //World J Gastroenterology. - 2014. - Vol.20, № 27. - P. 8939-8946.

247. Sierra-Honigmann, M.R. Biological Action of Leptin as an Angiogenic Factor / M.R. Sierra-Honigmann, A. K. Nath, C. Murakami, G.Garcia-Cardena et al. // Science. - 1998. - Vol. 281, № 5383. - P.1683-1686.

248. Sougioultzis, S. Saccharomyces boulardii produces a soluble antiinflammatory factor that inhibits NF-kappaB-mediated IL-8 gene expression / S. Sougioultzis, S.Simeonidis, K.R. Bhaskar et al. // Biochem Biophys Res Commun. -2006. - Vol. 343. - P. 69-76.

249. Soyturk, M. Effectiveness of Saccharomyces boulardii in a rat model of colitis / S.M. Saygili, H.B.O. Sagol et al.// World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18 (44). - P. 6452-6460.

250. Stachowicz, M. Leptin and its receptors in obese patients with colorectal cancer/ M. Stachowicz, U. Mazurek, E. Nowakowska-Zajdel et al. // J Biol Regul Homeost Agents. - 2010. - Vol. 24. - P. 287-295.

251. Stadlmayr, A. Nonalcoholic fatty liver disease: an independent risk factor for colorectal neoplasia/ A. Stadlmayr, E. Aigner, B. Steger et al. // J Intern Med. - 2011. -Vol. 270, № 1. - P. 41-9.

252. Stannard, A.K. Vascular endothelial growth factor synergistically enhances induction of E-selectin by TNF-a/ A.K. Stannard, R. Khurana, I.M. Evans et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 494-502.

253. Stattin, P. Obesity and colon cancer: does leptin provide a link? / P. Stattin, A. Lukanova, C. Biessy C, et al. //Int J Cancer. - 2004. - Vol. 109. - P. 149-52.

254. Stattin, P. Plasma leptin and colorectal cancer risk: A prospective study in Northern Sweden/ P. Stattin, R. Palmqvist, S. Soderberg et al. // Oncol Rep. - 2003. -Vol. 10 (6). - P. 2015-2021.

255. Strater, J. In situ detection of enterocytic in normal colonic mucosa and in familian adenomatous polyposis/ J. Strater, K. Koretz, A.R. Gunthert, P. Moller // Gut.

- 1995. - Vol. 37. - P. 819-825.

256. Streba, L.A.M. Nonalcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome: a concise review/ L.A.M. Streba et al. // Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2008. - Vol. 49, № 1. - P.13-20.

257. Syn, W. Apoptosis and Cytokines in Nonalcoholic Steatohepatitis/ W. Syn, S. Choi, A. Diehl // Clin. liver dis. - 2009. - Vol. 13, № 4. - P. 565-580.

258. Takahashi, Y. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, KDR, correlates with vascularity, metastasis, and proliferation of human colon cancer/ Y. Takahashi, Y. Kitadai, C.D. Bucana et al. // Cancer Res. - 1995. - Vol. 55. -P. 3964-3968.

259. Takahashi, Y. Vessel counts and expression of vascular endothelial growth factor as prognostic factors in node-negative colon cancer/ Y. Takahashi, S.L.Tucker, Y.Kitadai et al. // Arch Surg. - 1997. - Vol.132. - P. 541-546.

260. Takaki, A. Multiple Hits, Including Oxidative Stress, as Pathogenesis and Treatment Target in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)/ A. Takaki, D. Kawai, K.Yamamoto. // Int. J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14. - P. 20704-20728.

261. Takehara, T. Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses / T. Takehara, T. Tatsumi, T.Suzuki, E.B. Rucker, L. Hennighausen et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127. - №2 4. - P. 1189-97.

262. Takuma, Y. Nonalcoholic steatohepatitis associated hepatocellular carcinoma: our case series and literature review/ Y.Takuma, K.Nouso // Wld J Gastroenterol. - 2010.

- Vol. 16, № 12. - P. 1436-1441.

263. Tamakoshi, K. Leptin is associated with an increased female colorectal cancer risk: a nested case-control study in Japan/ K. Tamakoshi, H. Toyoshima, K. Wakai, M. Kojima et al. // Oncology. - 2005. - Vol. 68. - P. 454-61.

264. Tand, L. Bile Acid Signaling in Liver Metabolism and Diseases / L. Tand, J. Chiang //Journal of Lipids. - 2012. - P. 1-9.

265. Thompson, C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. - 1995. - Vol. 267, № 5203. - P.1456-1462.

266. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis/ H. Tilg, AR. Moschen //Hepatology. - 2010. -Vol. 52.

- P. 1836-1846.

267. Tourkantonis, I. The Role of Leptin in Cancer Pathogenesis / I. Tourkantonis, M. Kiagia, E. Peponi, S. Tsagouli et al. // Journal of Cancer Therapy. - 2013. - Vol. 4. -P. 640-650.

268. Tsutsumi, Y. Double face of VEGF/ Y. Tsutsumi, D.W. Losordo // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - P. 1248-1250.

269. Uchiyama, T. Role of the long form leptin receptor and of the STAT3 signaling pathway in colorectal cancer progression/ T. Uchiyama, H. Takahashi, H. Endo et al. // J Oncol. - 2011. - Vol. 39. - P. 935-940.

270. Uddin, S. Leptin receptor expression in Middle Eastern colorectal cancer and its potential clinical implication/ S. Uddin, P. Bavi, AR. Hussain et al. // Carcinogenesis.

- 2009. - Vol. 30. - P. 1832-1840.

271. Uslu, S. Metabolic syndrome and colorectal cancer: a review/ S. Uslu, E. Ozcelik // The Journal of Medical Sciences Report and Research. - 2013. - Vol.1. - P. 1-9.

272. Utzschneider, K.M. The Role of Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease/ K.M. Utzschneider, S.E.Kahn // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2006. - № 91(12). - P. 4753-61.

273. Vane, J. Regulatory function of the vascular endothelium/ J. Vane, E.E. Annggard, R.M. Botting // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

274. Velayudham, A. VSL#3 probiotic treatment attenuates fibrosis without changes in steatohepatitis in a diet-induced nonalcoholic steatohepatitis model in mice / A. Velayudham, A. Dolganiuc, M. Ellis, J. Petrasek // Hepatology. - 2009. - Vol.49. - P. 989-997.

275. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G.Vernon, A. Baranova, ZM. Younossi // Aliment Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 34. - P. 274-285.

276. Waly, RS. Hepatocellular carcinoma: focus on different aspects of management/ RS. Waly, Z. Yahgde, C. Yuxiang // ISRN Oncol. - 2012. - Vol. 2012. -P. 1-12.

277. Wang, X. VEGF-C mediated enhancement of lymphatic drainage reduces intestinal inflammation by regulating IL-9/IL-17 balance and improving gut microbiota in experimental chronic colitis / X.Wang, J. Zhao, L. Qin.// Am J Transl Res. - 2017. - 9 (11). - P. 4772-4784.

278. Wauters, M. Human leptin: from an adipocyte hormone to an endocrine mediator/ M. Wauters, R.V. Considine, L.F. van Gaal // Eur. J. Endocrinol. - 2000. -Vol. 143. - P. 293-311.

279. Webber, J. Energy Balance in Obesity // Proceedings of the Nutrition Society. - 2003. - Vol. 62, № 2. - P. 539-543.

280. Weib, J. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Epidemiology, Clinical Course, Investigation, and Treatment/ J.Weib, M. Rau, A. Geier //Dtsch Arztebl Int. - 2014. -Vol.111, № 26. - P. 447-52.

281. Wigg, A. J. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis/ A.J. Wigg, I.C. Roberts-Thomson, R.B. Dymock, P.G. McCarthy et al. // Gut. - 2001. - Vol.48. - P. 206-211.

282. Williams, C.D. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / CD. Williams et al. // Gastroenterology. - 2011. -Vol. 140. - P. 124-131.

283. Wingate, D. The eupeptide system, a general theory of gastrointestinal hormones //Lancet. - 1976. - P. 529-532.

284. Wong, V.W. High prevalence of colorectal neoplasm in patients with nonalcoholic steatohepatitis/ VW. Wong, GL. Wong, SW. Tsang et al. // Gut. - 2011. - Vol. 60, № 6. - P. 829-36.

285. Wong, V.W. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proofof-concept study/ V.W.Wong, G.L.Won, A.M. Chim et al. //Ann Hepatol. - 2013. - Vol. 12, № 2. - P. 256-262.

286. Yang, J.D. Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma/ J.D./Yang, L.R.Roberts / Infect Dis Clin North Am. - 2010. - Vol. 24, № 4. - P. 899919.

287. Yeon, J.E. Reduced expression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha may have an important role in the development of non-alcoholic fatty liver disease/ J.E. Yeon, K.M. Choi, S.H. Baik et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2004. - Vol. 19. -P. 799-804.

288. Yoshimoto, S. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome / S. Yoshimoto, TM Loo, K. Atarashi et al. // Nature. - 2013. - Vol. 499. - P. 97-101.

289. Younossi, Z.M. Association of Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) with Hepatocellular Carcinoma (HCC) in the United States from 2004-2009/ Z.M. Younossi et al. // Hepatology. - 2015. - Vol. 62. - P. 1723-1730.

290. Younossi, Z.M. Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008/ ZM. Younossi, M. Stepanova, M. Afendy et al. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 9. - P. 524-30.

291. Younossi, Z.M. Economic and Quality-of-Life Implications of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease/ Z. Younossi, L.Henry // PharmacoEconomics. - 2015. - Vol. 33, №12. - P. 1- 9.

292. Zachary, I. Vascular protection: a novel nonangiogenic cardiovascular role for VEGF/ I. Zachary, A. Mathur, S. Yla-Herttuala, J. Martin // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1512 -1520.

293. Zeng, H. Fatty liver accompanies an increase in Lactobacillus species in the hind gut of C57BL/6 mice fed a high-fat diet/ H.Zeng, J.Liu, M.I.Jackson et al.// J Nutr. - 2013. - Vol. 143, № 5. - P. 627-631.

294. Zhu, L. Characterization of gut microbiomes in nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients: A connection between endogenous alcohol and NASH/ L. Zhu, S.S. Baker, C. Gill, W. Liu, R. Alkhouri et al. // Hepatology. - 2012. - Vol. 57. - P.601-609.