Метаболический синдром: особенности клинического течения и дифференцированный подход к медикаментозной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, доктор медицинских наук Мычка, Виктория Борисовна

• Мычка, Виктория Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мычка, Виктория Борисовна

РАЗДЕЛ 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.2. Протокол обследования пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Антропометрические методы

2.3.2. Инструментальные методы

2.3.3. Лабораторные методы

2.3.3.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе

2.3.3.2. Инсулин-модифи-цированный тест к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ)

2.3.3.3. Определение вазоактивных медиаторов (ВАМ)

2.4. Методы статистического анализа 31 РАЗДЕЛ 3. Результаты собственных исследований.

Глава 1. Основные метаболические нарушения и их связь с инсулинорезистентностью и артериальным давлением у больных с метаболическим синдромом

1.1. Обзор литературы

1.2. Результаты

1.2.1. Состояние углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом

1.2.2. Результаты оценки чувствительности периферических тканей к инсулину у больных с метаболическим синдромом

1.2.3. Показатели липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом

1.2.4. Вазоактивные медиаторы у больных с метаболическим синдромом

1.2.5. Суточный профиль АД у больных с метаболическим синдромом

1.2.6. Результаты корреляционного анализа

1.3. Обсуждение

Глава 2. Подходы к медикаментозной терапии метаболического синдрома

2.1. Применение орлистата у больных с метаболическим синдромом

2.1.1. Обзор литературы

2.1.2. Результаты и их обсуждение

2.2. Гиполипидемическая терапия у пациентов с метаболическим синдромом

2.2.1. Обзор литературы

2.2.2. Результаты и их обсуждение

2.3. Применение сахаропонижающих преператов у больных с метаболическим синдромом

2.3.1. Обзор литературы

2.3.2. Результаты терапии глимепиридом у больных сахарным диабетом типа и их обсуждение

2.3.3. Результаты терапии метформином пациентов с метаболическим синдромом и их обсуждение

2.3.4. Результаты терапии акарбозой пациентов с метаболическим синдромом и их обсуждение

2.4. Антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом 153 2.4.1. Обзор литературы

2.4.2. Применение ингибиторов АПФ у больных с метаболическим синдромом а) Обзор литературы б) Результаты терапии квинаприлом в) Результаты терапии периндоприлом г) Обсуждение

2.4.3. Применение Р-адреноблокаторов у больных с метаболическим синдромом а) Обзор литературы б) Результаты терапии бисопрололом в) Результаты терапии небивололом г) Обсуждение

2.4.4. Применение блокаторов кальциевых каналов у больных с метаболическим синдромом а) Обзор литературы б) Результаты терапии амлодипином и их обсуждение

2.4.5. Применение агонистов имидазолиновых рецепторов у больных с метаболическим синдромом а) Обзор литературы б) Результаты терапии моксонидином и их обсуждение

2.4.6. Комбинированная антигипертензивная терапия больных с метаболическим синдромом а) Обзор литературы б) Результаты терапии логимаксом и их обсуждение

РАЗДЕЛ 4. Заключение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболический синдром: особенности клинического течения и дифференцированный подход к медикаментозной терапии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Ожирение и сахарный диабет типа 2 признаны Всемирной организацией здравоохранения неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно - сосудистых заболеваний, ранней инвалиди-зацией больных и преждевременной смертностью [63].

По данным ВОЗ около 30% жителей планеты страдают избыточным весом, из них 16,8% - женщин и 14,9 % мужчин. Численность людей страдающих ожирением прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10% [69].

У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела. На каждые лишние 4,5 кг САД повышается на 4,4 мм.рт.ст. у мужчин и на 4,2 мм.рт.ст. у женщин, как показало Фрамингемское исследование [137]. Ожирение I степени увеличивает риск развития СД типа 2 в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз [104]. Частота развития ИБС в 2 - 3 раза выше, а мозговых инсультов в 7 раз чаще наблюдается у больных ожирением по сравнению с популяцией [100].

Особую опасность представляет собой центральный тип ожирения с преимущественным отложением жира в абдоминальной области. Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липид-ного обмена и артериальной гипертонии и наличие тесной патогенетической связи между ними послужило основанием для выделения их в самостоятельный синдром - метаболический синдром.

К настоящему времени нет единого мнения о патогенезе метаболического синдрома. По мнению большинства авторов, основным пусковым механизмом его является инсулинорезистентность (ИР). Это определило интерес нашей работы. Важным представляется определение выраженности нарушения чувствительности тканей к инсулину в сопоставлении с выраженностью абдоминального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена, дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. Литературные данные противоречивы и не позволяют создать целостной картины и сформировать четкое представление о наиболее важных звеньях патогенеза МС и АГ. Тем более, что в отечественной литературе описаны работы, в которых ИР определялась косвенными методами и отсутствуют сведения о высокоинформативном количественном определении инсулинорезистентности.

До настоящего времени не существует единой определенной тактики лечения МС. В литературе недостаточно сведений о влиянии лекарственных препаратов на ИР. Неизвестно, способна ли антигипертен-зивная терапия повлиять на ИР, и наоборот, может ли терапия, направленная на снижение ИР, воздействовать на АГ.

Поэтому изучение влияния различных классов антигипертензивных препаратов, гиполипидемической терапии, терапии направленной на снижение массы тела, на чувствительность тканей к инсулину и показатели углеводного и липидного обмена, и влияния препаратов, уменьшающих ИР, на АГ, является актуальной проблемой.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить особенности клинического течения метаболического синдрома, определить взаимосвязь инсулинорезистентности, нарушений углеводного, липидного обмена, артериальной гипертонии у больных с МС, и оценить пути их возможной коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного обмена (базовый и пост-прандиальный уровень глюкозы, инсулина, С-пептида), липидного обмена (общий ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, ТГ), уровень вазоактивных медиаторов (оксида азота, простациклина, эндо-телина, тромбоксана), особенности суточного профиля АД у пациентов с МС и оценить их возможные взаимосвязи.

2. Оценить влияние снижения массы тела на фоне терапии орлистатом на ИР, метаболические нарушения и уровень АД у больных с МС.

3. Изучить эффективность гиполипидемической терапии (аторвастатином) на ИР, метаболические нарушения и уровень АД у пациентов с МС.

4. Определить влияние сахаропонижающей терапии (производным сульфонилмочевины-глимепиридом, бигуанидом-метформином, ингибитором альфа-глюкозидаз-акарбозой) на показатели СМАД, ИР и метаболические нарушения у больных СД типа 2 и у пациентов с НТГ.

5. Оценить эффективность антигипертензивной терапии ИАПФ (квинаприлом и периндоприлом), бета-блокаторами (бисопрололом и небиволо-лом), антагонистом кальция (амлодипином), аго-нистом имидазолиновых рецепторов (моксониди-ном) и комбинированным препаратом (логимак-сом) и ее влияние на ИР и показатели углеводного и липидного обмена у больных СД типа 2 и у пациентов с МС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе проведено тщательное изучение взаимосвязи основных проявлений МС: абдоминального ожирения, ИР, ГИ, нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена, дисфункции эндотелия и АГ.

Впервые выделены различные клинические формы МС.

Выявлено, что наиболее значимыми факторами в формировании МС являются ИР, ГИ и висцеральное ожирение.

Изучение наиболее решающих факторов в формировании АГ позволило установить разницу между пациентами с МС, неосложненным СД и пациентами с наличием СД типа 2. При МС без СД основными факторами, вляющими на уровень АД являются ИР и ГИ, а при СД важную роль играют также постпрандиаль-ная гипергликемия, дисфункция эндотелия и гиперу-рикемия. Кроме того, в обоих случаях выявлены корреляционные связи некоторых показателей СМАД с абдоминальным ожирением и ХС ЛПНП.

В настоящей работе проведено изучение возможности терапии, направленной на основные патогенетические звенья МС: медикаментозного лечения ожирения, гиполипидемической терапии, гипогликемиче-ской терапии препаратами с разными механизмами действия и антигипертензивной терапии разными классами гипотензивных препаратов.

Выявлено, что лекарственная терапия, воздействующая на массу тела, на углеводный, липидный обмен и ИР, оказывает антигипертензивное действие у пациентов с МС, сравнимое с эффектом гипотензивных препаратов. И напротив, антигипертензивная терапия ИАПФ способна снизить ИР, улучшить показатели углеводного и липидного обмена. Терапия неби-вололом привела к снижению гипертриглицеридемии и гипергликемии, а терапия моксонидином способствовала снижению массы тела и улучшению показателей липидного обмена.

Впервые получены результаты, показавшие снижение ИР на фоне гиполипидемической терапии у пациентов с МС.

По результатам представленной работы впервые разработан и предложен алгоритм медикаментозного лечения больных с МС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

На основании проведенного исследования были определены наиболее значимые факторы в формировании МС и АГ, сопутствующей данному синдрому, что позволило определить приоритетные направления медикаментозного воздействия.

В ходе данной работы отработана методика наиболее точного и современного метода оценки ИР - ин-сулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе, воспроизведена и адаптирована к использованию методика компьютероной обработки результатов теста по МИНМОД, предложенной N. Bergman.

Результаты медикаментозной терапии, воздействующей на основные патогенетические звенья МС: ожирение, ИР, нарушение углеводного, липидного обмена и АГ, позволили выработать и предложить рекомендации для лечения МС и АГ при данном синдроме.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Мычка, Виктория Борисовна

выводы

1. Характерными и постоянными признаками МС, лежащими в основе его развития являются ИР, ГИ и абдоминальное ожирение. К типичным, но не постоянным симптомам, дополняющим клиническую картину МС и патогенетически связанным с каждым из его основных признаков, относятся: гипергликемия натощак, НТГ, дисли-пидемия, гиперурикемия, АГ. Основным фактором, связывающим ИР с абдоминальным ожирением, дислипи-демией, гиперурикемией и АГ, является ГИ.

2. У больных с МС, несмотря на снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, сохраняется нормальная двухфазная секреция инсулина и высокая ГИ, способствующая снижению уровня глюкозы и в ряде случаев даже поддержанию нормогликемии, что может свидетельствовать об обратимости этих изменений. В то же время у больных СД типа 2 менее выражена ГИ, значительно выше уровни тощакового и постпраниального уровня глюкозы, отсутствует 1-я фаза и нарушена 2-я фаза секреции инсулина, что может свидетельствовать об истощении бета-клеток поджелудочной железы и необратимости этих изменений, что не позволяет относить СД типа 2 к критериям диагностики МС.

3. Возможны следующие варианты проявления метаболического синдрома, в которых висцеральное ожирение является постоянным признаком: без значимых признаков нарушения углеводного и липидного обмена, с гипергликемией натощак, с нарушенной толерантностью к глюкозе, с преобладанием признаков нарушения липид-ного обмена, и с сочетанием нарушенной толерантности к глюкозе и признаков нарушения липидного обмена. Все эти варианты могут протекать, как с артериальной гипертонией, так и без нее.

4. Ингибитор ^желудочно-кишечных липаз - орлистат эффективно снижает массу тела и выраженность абдоминального ожирения у больных с МС, способствуя повышению чувствительности периферических тканей к инсулину, улучшению толерантности к глюкозе, показателей липидного обмена и снижению уровня АД.

5. Аторвастатин в средних терапевтических дозах вызывает наряду с достоверным снижением уровня общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ, еще и значительное повышение чувствительности периферических тканей к инсулину и ее нормализацию у половины больных с МС.

6. Сахаропонижающий препарат из группы бигуанидов -метформин не оказывает существенного влияния на чувствительность периферических тканей к инсулину и на ГИ у больных с МС, однако достоверно снижает пост-прандиальный уровень глюкозы, массу тела, уровни общего ХС и ХС ЛПНП и уровень АД. Ингибитор альфа-глюкозидаз - акарбоза наряду с значительным улучшением толерантности к глюкозе, также эффективно снижает массу тела у больных с МС и уровень АД. Производное СМ третьей генерации - глимепирид приводит к достаточной компенсации СД типа 2, способствуя снижению массы тела, показателей липидного обмена и уровня АД.

7. Ингибиторы АПФ — кинаприл и периндоприл наряду с хорошим антигипертензивным действием, вызывают снижение тощакового и постпрандиального уровня глюкозы, уменьшают ГИ и повышают уровень ХС ЛПВП. Квинаприл способствует повышению чувствительности периферических тканей к инсулину

8. Бета-адреноблокатор - небиволол оказывает плавный гипотензивный эффект, не вызывая брадикардии и вместе с тем способствует снижению постпрандиальной гипергликемии, ГИ и уровня ТГ у больных с МС. Бисопролол в 10% случаев приводил к ухудшению толерантности к глюкозе, а у остальных больных с МС не оказывал значимого влияния на показатели углеводного и липидного обмена.

9. Блокатор кальциевых каналов - амлодипин оказывая выраженный гипотензивный эффект не вызывает значимых изменений показателей ИР, ГИ, углеводного и липидного обмена у больных с АГ и СД типа 2.

Ю.Агонист имидазолиновых рецепторов — моксонидин наряду с мягким гипотензивным эффектом, приводит к улучшению показателей липидного обмена и не вызывает значимых изменений показателей ИР, ГИ и гипергликемии у больных с МС.

11.Фиксированная комбинация бета-адреноблокатора мето-пролола и блокатора кальциевых каналов фелодипина — логимакс оказывает хороший гипотензивный эффект, не вызывая достоверных изменений показателей углеводного и липидного обмена у больных с АГ и СД типа 2.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с висцеральным ожирением и гиперинсули-немией при нормальных цифрах клинического АД целесообразно проведение суточного мониторирования АД, результаты которого могут позволить выявить начальные проявления АГ.

2. Аторвастатин следует назначать больным с дислипиде-мией, сопровождающейся ИР.

3. Акарбоза может применяться у больных с НТГ и ожирением в качестве препарата, способствующего снижению массы тела.

4. Сахаропонижающим препаратом выбора для лечения больных СД типа 2 в сочетании с ожирением является глимепирид, который в отличие от других представителей данного класса не приводит к повышению массы тела, а наоборот способствует ее снижению.

5. Ингибиторы АПФ квинаприл и периндоприл являются препаратами первой линии для лечения АГ у больных с ИР и нарушением липидного обмена.

6. Препаратом выбора из класса бета-адреноблокаторов для лечения АГ у больных с ИР и нарушением липидного обмена является небиволол.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мычка, Виктория Борисовна, 2005 год

1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности. Артериальная гипертония 2002; 1: 29-33.

2. Алмазов В. А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. с соавт. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Тер. Архив 1999; 10: 20-24.

3. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистент-ность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологии 2002; 3: 31-37.

4. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. Москва "Медицина" 1994 г.

5. Балаболкин М.И., Креминская В.М. Новые возможности длительной компенсации сахарного диабета 2 типа. Клиническая фармакология и терапия 2001; 2: 60-64.

6. Богачев P.C., Базика И.Б., Долгинцева С.А. Влияние эна-лаприла на состояние миокарда левого желудочка и механизмы атерогенеза у больных артериальной гипертонией. Кардиология 2000; 12:61-63.

7. Бритов А.Н., Апарина Т.В., Небиеридзе Д.В. с соавт. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении метаболического синдрома. Вопросы медицинской химии 2000; 5: 509-510.

8. Бритов А.Н., Молчанова О.В., Быстрова М.М. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лепти-на. Кардиология 2002; 9: 69-71.

9. П.Бутрова С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных. Лечащий врач 2000; 5: 30-33.

10. Бутрова С.А., Савельева Л.В. Клинический опыт применения орлистата (Ксеникала) у больных ожирением. Клиническая фармакология и терапия 2002; 2: 74-77.

11. Гинзбург М.М., Корупица Г.С., Крюков H.H. Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение. Самара: изд. «Парус», 2000, стр.159М.М.

12. Гинзбург М., Крюков Н. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. -М.: Медпрактика-М. Москва 2002 г.

13. Диденко В. А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лабораторная медицина 1999, N 2, стр.49-56.

14. Ивлева А.Я., Спиридонова И.А., Максименко O.K. с соавт. Эффективность орлистата при лечении конституционально-алиментарного ожирения у лиц с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Кардиология 2002; 3: 58-61.

15. Казека Г.Р. Метаболический синдром. Серия «Врачебный практикум». Новосибирск 2002г.

16. Карпов Ю.А. Лечение артериальной гипертонии: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Русский медицинский журнал 2000; 4: 10-14.

17. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Ренскова Т.В. Оценка влияния периндоприла на величину АД, ремоделирование сосудов и микроциркуляцию при гипертонической болезни. Кардиология 2001; 6: 13-17.

18. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсули-норезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома. Тер. Архив 2001; 12: 7.

19. Мельчинская E.H., Громнацкий Н.И., Кириченко JI.JI. Эффективность каптоприла и эналаприла у больных метаболическим синдромом. Клиническая фармакология и терапия 2000; 2:76-78.

20. Мравян С.Р., Калинин А.П. Патогенез артериальной гипертонии при сахарном диабете и побочные действия применяемых гипотензивных средств. Российский кардиологический журнал 2001; 1: 66-70.

21. Наумов В.Г., Лупанов В.П., Доценко Ю.В. с соавт. Опыт 6-месячного применения Ксеникала (орлистата) у больных стабильной стенокардией с ожирением и гиперлипи-демией. Тер. Архив 2002; 2: 47-51.

22. Небиеридзе Д.В., Бритов А.Н., Щекина О.В. с соавт. Изучение метаболических эффектов моксонидина у больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал 2001; 2: 44-46.

23. Нечаев A.C., Доборджгинидзе Л.М., Рижинашвили A.M. с соавт. Опыт применения нового ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатина. Клиническая фармакология и терапия 1999; 4: 27-31.

24. Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Багренова Ю.А. с соавт. Опыт применения физиотенза для лечения артериальной гипертонии у пожилых. Тер. Архив 2001; 9: 17-22.

25. Перова Н., Метельская В., Мамедов М. с соавт. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома в условиях практического здравоохранения. Методологические рекомендации ГНИЦ ПМ. Москва 1999.

26. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. — 2001. Том 7. — N 1 (приложение). - с.с. 1 — 16.

27. Соколов Е.И. Сахарный диабет и атеросклероз. Москва, 1996.

28. Старкова Н.Т., Долгов В.В., Давыдов А.Л. с соавт. Влияние гиполипидемической терапии на состояние углеводного и липидного обмена и их гормональных регуляторов у больных сахарным диабетом 2 типа. Проблемы эндокринологии 2003; 1: 24-26.

29. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения. Сахарный диабет 1999; 3: 19-23.

30. Шубина А.Т. Влияние метформина на суточный профиль артериального давления и метаболические факторы риска у больных гипертонической болезнью с избыточной массой тела. Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед наук. Москва 2002 г.

31. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А. Метаболический синдром X: предпосылки к развитию артериальной гипертонии и атеросклероза (часть I). Клиническая фармакология и терапия 2001; 4: 44-47.

32. Чазова И.Е. Российская многоцентровая программа ПРИЗ — изучение антигипертензивной эффективности и переносимости периндоприла в широкой клинической практике. Consilium medicun 2002 (4): 3: 125-129.

33. Чазова И.Е. Комбинированная терапия артериальной ги-пертензии. Consilium Medicum. Приложение «Артериальная гипертензия N 2». 2001. - с.с. 22-26.

34. Abernethy D. R. The pharmacokinetic profile of amlodipine Am J Cardiol 1989;64:101-201

35. Accili D., Cama A., Barbetti F. et al. Insulin resistance due to mutation of the insulin receptor gene: an overview. J.Endocrinol.Invest. 1992; 15:857-864.

36. Ackroff K., Sclafani A. Effects of the lipase inhibitor orlistat on intake and preference for dietary fat in rats. Am. J. Physiol. 1996; 271(1 Pt2): R 48-54.

37. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998; vol.15 (7): 539-553.

38. American Diabetes Association. Management of Dyslipide-mia in Adults With Diabetes. Position Statement. Diabetes Care 1999; 22:56-59.

39. American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes CareÁ997;20:1183-1197."

40. Anderson A.O., Morgan T. Duration of antihypertensive effect of perindopril enalapril and Captopril. Hy-pertens 1993;21: 568

41. Anderson A., Morgan O., Morgan T. et al. Effectiveness of blood pressure control with once daily administration of enalapril and perindopril Am J Hyper-tens 1994;7:371-373

42. O.Anderson E.A., Hoffman R.P., Balón T.W. et al. Hyperinsulinemia produced both sympathetic neuronal activation and vasodilatation in normal humans. J Clin Invest 1991; 87:2246-52

43. Arner P. Catecholamine-induced lypolysis in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23 (Suppl l):10-3

44. Asmar R.G., Kerihuel J.C., Girerd X.J. et al. Effect of bi-soprolol on blood pressure and arterial hemodinamyc hypertension. Am J Cardiol 1991; 68:61-4

45. Assmann G., Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) Study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and / or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am. Heart J. 1988; 116:1713-1724.

46. Austin M. A., Hokanson J. E., Edwards K. L. Hypertriglyceridemia as a cardiovascular risk factor. Am. J. Cardiol. 1998; 81:7B-12B.

47. Avogaro P., Crepaldi G., Enzi G.et al. Association of hyper-lipidemia, diabetes mellitus and mild obesity. Acta Diabetol1. Lai 1967; 4: 572-590.

48. Bak J.F., Schmitz O., Niels S.S. et al. Postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muscle glycogen synthase activity in type II diabetic patients. Diabetes. 1989; 38:1343-1350.

49. Bauer J.H., Brooks C.S., Weidmann I. et al. Effects of diuretic and propranplol on plasma lipoprotein lipids. Clin. Pharmacol. Ther. 1981 ;3 0:3 5-43.

50. Bell P.M., Hadden D.R. Metformin. J Clin Endocrinol Metab 1997;26(3):523-537

51. Bergman N. MINMOD: a computer program to calculate insulin sensitivity and pancreatic responsivity from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Computer methods and programs in biomedicine 1986; 23 (2): 113-122.

52. Bertherat J. Nouroendocrine regulation of growth hormone. Endocrin 1995, 132: 12-24

53. Berthezene F. Non-insulin-dependent diabetes and reverse cholesterol transport .Atherosclerosis 1993; 102: 63-67.

54. Best J., Nicholson G., O'Neal et al. Atorvastatin and simvastatin reduce elevated cholesterol in non-insulin dependent diabetes. Diabetes Nntr Metab 1996; 9: 74-80.

55. Bjorntop P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Aterosclerosis 1990;10:493-496.

56. Bjorntorp P. Neuroendocrine abnormalities in human obesity. Metabolism 1995;132:12-24.

57. Bjorntorp P. Obesity. Lancet 1997• 350: 423-426.

58. Black D., Bakker-Arkema R., Nawrocki J. An overview of the clinical safety profile of atorvastatin (lipitor), a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arch. Intern Med. 1998; 158: 577-584.

59. Blankestijn P.J. Nebivolol. An acute and long term study in essential hypertension. Drug Invest. 1991; 3 (suppl.l):152-154

60. Boor R. Familiar insulin resistance diabetes associated with acantosis nigricans, policystic ovarian hypoganadism, pigmentary retinopathy, labyrintine deafness and mental retardation. J Am Med Genet 1993;45(5)

61. Borkan G.A., Sparrow D., Wisnrewski C.et al. Body weight and coronary disease risk: patterns of risk factor change associated with long-term weight change. The normative ageing study. Am. J.Epidemiol. 1986;124:410-419.

62. Bossaller C., Auch-Schwelk W., Grafe M. Effects of converting enzyme inhibition on endothelial bradykinin metabolism and endothelial-dependent vascular relaxion. Agets Actions 1992; 38: 171-177.

63. Bowman A.J. Nitric oxide mediated venodilator effects of Nebivilol. Br J Clin Pharm. 1994; 38: 199-204

64. Brands M.W., Mizelle H.L., Gaillard C.A. et al. The hemodynamic response to chronic hyperinsulinemia in conscious dog. Am JHypertens 1991;4:164-8

65. Bray G.A. Pathophysiology of obesity. Am.J.Clin.Nutr 1992;55:4889-4993.

66. Breslin E., Posvar E., Neub M., et al. A pharmacodynamic and pharmacokynetic comparison of intravenous quinaprilat and oral quinapril. J Clin Pharmacol 1996 May; 36(5): 414-21

67. Broun A. Treating patients with documented atherosclerosis to national cholesterol education program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, flu-vastatin, lovastatin and simvastatin. JACC 1998; 32: 665672.

68. Bucher H. C., Griffith L. E., Guyatt G. H. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Artherioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999; 19:187195.

69. Burges R. A., Dodd M. G., Gardiner D.G. Pharmacologic profile of amlodipinq Am J Cardiol 1989; 64: 101-201

70. Chalmers J. WHO- ISH Hypertension Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Societyof Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertension. 1999. - Vol.17. - p.p. 151-185.

71. Chang P.C., van Veen S., Vermeij P. et al. Double-blind compason of the Pi-selectivity of single doses of bisoprolol and atenolol. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 11): S58-60

72. Chiasson J. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an a-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT. Diabetes Care, 1998, 21, 1720-1725

73. Clausen J.O., Hausen T., Bjorbaek C., et al. Insulin resistance: interactions between obesity and a common variant of insulin receptor substrate 1. Lancet 1995;346:397-402.

74. Cleophas Ton J. Experimental evidence of selective antagonistic action of Nebivolol on Pi-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998;11:1-8

75. Cockroft J.R., Chowenczyk P.H.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence of L-arginine/NO-dependent mechanism. Journal Pharmacology Experimental Therapeutics 1995; 274:1067-1071.

76. Collins R., Yusuf S. HPS-Simvastatin and anti-oxidants. Americal Heart Association Scientific Sessions; November 11-14, 2001; Anaheim, California, Plenary Session VII: Late-Breaking Clinical Trials.

77. Conde K., Vergara-Jinenez M. Hypocholesterolemic actions of atorvastatin are associated with alterations on hepatic cholesterol metabolism and lipoprotein composition in the guinea pig. J Lipid Res 1996; 37: 2372-2382.

78. Davis B.R., Cutler J.D., Gordon D.J. et al. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Am.J.Hypertens. 1996;9:342-360.

79. Davis S.N., Colburn C., Robbins R. et al. Evidence that the brain of the conscious dog is insulin sensitive. J.Clin.Invest. 1995;95:593-602.

80. De Cesaris R., Ranieri G., Adriani A., et al. A comparative study of the effects of lisinopril and quinapril administered once a day in essential hypertension. (In italian). Minerva Med 1990. Jul 1990 31; 81 (7-8): 541-16

81. De Cree J. Double blind placebo-controlled cross-over study evaluating the acute haemodynamic effects of dl-Nebivolol 5 mg, d-Nebivolol 2,5 mg an 1-Nebivolol 2,5 mg in healthy volunteers. JRF Clinical Research Report on R67555 N0-35. February 1989.

82. Decode Study Group on behalf of the European Diabetes Epidemiology Group. Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Epidemiological data from 20 European Studies. Diabetologia. 1999;42:654-674.

83. DeFronzo R., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease. Diabetes Care 1991; v.4, N3: 173-194.

84. Defronzo R.A., Agus Z. The effect of glucose and insulin on renal electrolyte transport. J.Clin.Invest. 1976; 58: 83-90.

85. DeFronzo R.A., Barzilai N., Simonson D.C. Machanism of metformin action in obese and lean non-insulin-dependent diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73(6): 1294301

86. DeFronzo R.A., Dvis P.J. The effect of insulin in renal handing of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J. Clin.Invest. 1975; 55: 845-55.

87. Despres J. P. The impact of orlistat on the multifactorial risk profile of abdominally obese patients. Diabetes 1998; 48: 1307.

88. Dominguez L.J., Barbagallo M., Jacober S.J. et al. Bisoprolol and captopril effects on insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension. Am JHypertens 1997; 10 134955

89. Dorella M., Giusto M. Improvement of insulin sensitivity by metformin treatment does not lower blood pressure of nono-bese insulin-resistant hypertensive patients with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:1568-74

90. Drent M., Larsson I., William-Olsson T. et al. Orlistat (Ro 18-0647), a lipase inhibitor, in the treatment of human obesity: a multiple dose study. Int J Obes Relat Metab Disord 1995; 19(4): 221-226.

91. Ducimetiere P., Richard J., Cambien F. The pattern of subcutaneous fat distribution in middle-aged men and the risk of coronary heart disease: The Paris Prospective Study. Int. J.Obes. 1986;10:229-240.

92. Dzau V., Julius S., Weber M., et al. ASCEND (Accupril Study of clinical, Economic, and Dose Titration End Points): effect of up titration and compliance on response rate. Am j Hypertens 1996 Apr 9; (PT 2) : 72

93. Ernsberger P., Ishizuka T., Liu S., et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. J. Pharmac Exp Therap. 1999. - Vol. 288. - p.p. 139 - 147.

94. Evans D.J. Murray R., Kisselbah A.H. Relationship between skeletal muscle insulin resistance, insulin mediated glucose disposal, and insulin binding. Effects of obesity and body fat topography. J Clin Invest 1984; 74:74(4): 1515-25

95. Everhart J.E., Petitt D.J., Benneth P.H. et al. Duration of obesity increases the incidence ofNIDDM. Diabetes 1992; 41:235-240

96. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance in essential hypertension. N.Engl.J.Med. 1987;317:350-357.

97. Ferrannini E., Haffner S.M., Mitchell B.D. et al. Hy-perinsulinemia: the key feature of a cardiovascular and metabolic syndrome. Diabetologia 1991;34:416-22

98. Ferrannini E., Natali A., Capaldo B.et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997;30:1144-1149.

99. Ferrari P., Weidmann P. Altered insulin sensitivity, hyperinsulieamia and dyslipiddaemia in individuals with a hypertensive parent. Am.J.Med. 1991; 91: 589-596.

100. Ferrari P., Weidmann P. Insulin, insulin sensitivity and hypertension. J.Hypertens 1990;8:491-500.

101. Filer J.S. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60 th Scientific Sessions of the american diabetes association. June 13, 2000 ; San-Antonio, TEXAS.

102. Florkowski C.M., Richardson M.R., Le Guen et al. Effect of gliclazide on thromboxane B2 parameters of hemosta-sis, lipid peroxides and fluorescent IgG in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 1988; 31:490A.

103. Fogari R, Zoppi A, Corradi L et al. (3-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 1999;534-9

104. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan-Vague I. et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution. BIGPRO study group. Diabetes Care 1996 Sep;19(9):920-6

105. Fraze E. Ambient plasma free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance. J Clin Endocrin Metab 1995;61

106. Frei M., Küster L., Gardosch von Krosigk P. P., et al. Moxonidine and hydrochlortthiazide in combination : a synergistic antihypertensive effect. J. Cardiovsc. Pharmacol. - 1994. - Vol.24. - S25-S28.

107. Freidman J.E., Ishizuka T., Liu S. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects of obese spontaneously hypertensive rats. Blood pressure. — 1998. Vol. 7 ( suppl 3 ). - p.p. 32 - 39.

108. Frithz G., Weiner L. Effects of bisoprolol on blood pressure, serum lipids and HDL-cholesterol in essential hypertension. Eur J Clin Pharmacol 1987; 32:77-80

109. Frithz G. Influense on plasma-insulin and blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients. J Clin Basic Cardiol 2001, 4:229-230

110. Fuciyama K, Higashi G, Yoshida K, et al .A clinical phase I study of quinapril Japanese . Yakuri ToChiryo 1991; 19:167-98

111. Gerstein H.C., Bosch J., Pogue J. Rationale and design of a large study to evaluate the renal and cardiovascular effects of an ACE inhibitor and vitamin E in high-risk patients with diabetes . The MICRO-HOPE study. Diabetes Care 1996; 19: 1225-8

112. Giulgliano D., Quatraro A., Consoli G. et al. Metformin for obese insulin-related diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44 (2): 107-12

113. Gmerek A., Yang R., Bays H. et al. Atorvastatin causes a dosedependent reduction in LDL-C and triglycerides (abstract). In 66th Congress of the European Atherosclerosis Society Abstract Book: 1996 Jul 13-17; Florence (Italy), 212.

114. Goldschmidt M.G., Barret-Conner E., Edelstein S.L. et al. Dyslipidaemia and ischaemic heart disease mortality among men and women with diabetes. Circulation 1994; 89: 991997.

115. Guy-Grand B. The clinical uses of dexfenfluramine in the management of obe-sity. Rev Contemp Pharmacother 1991; V 2, N2, 115-128.

116. Haefeli WE , Linder L , Lusher TF. Quinaprilat induces arterial vasodilation mediated by nitric oxide in humans. Hypertension 1997 Oct; 30 (4): 912-7

117. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin resistant hypertensives. J Hypertension. - 1999. - Vol. 17 ( suppl 3 ). - p.p. S29 - S39.

118. Haffner P. A., Valder R. A., Hazuda H. P. et al. Prospective analysis of the insulin-resistance syndrome (Syndrome X). Diabetes 1992; 41: 715-722.

119. Haffner S.M. , Stern M.P., Hazuda H.P. et al. Increased insulin concentration in nondiabetic offspring of diabetic parents. New Engl J.Med. 1988;319:1297-1301.

120. Han T.S., van Leer E.M., Seidell J.C. et al. Waist circumference action levels in the identification of cardiovascular risk factors: prevalence study in a random sample. BMJ 1995; 311:1401-5

121. Haneda T, Ido A, Fijikane T, et al. Effect of bisoprolol, a prselective (3-bIocer, on lipid and glucose metabolism andquality of life in elderly patients with essential hypertension. JpnJGeriat 1998; 35:33-8

122. Hansen D., Toubro S., Stock M. et al. The effect of sibu-tramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes Relat Metab Disord 1999723 (10): 1016-Ï024.

123. Hansson L. The Hypertension Optimal Treatment study (the HOT Study). Blood Press 1999;2:62-8

124. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. et al. Effects of ACE inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertensyin: CAPPP randomized trial. Lancet 1999; 353: 611-616.

125. Heinemann L., Heise T., Ampudia J. et al. Four week administration of an ACE inhibitor and a cardioselective beta-blocker in healthy volunteers: no influense on insulin sensitivity. Eur J Clin Invest 1995; 25: 595-600.

126. Heinonen T. M., Stein E., Weiss S. R. et al. The lipid-lowering effects of atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor: results of a double-masked study. Clin Ther 1996; 18: 853-863.

127. Higgins M., Kannel W., Garrison R. et al. Hazards of obesity: the Framingham experience. Acta Med.Scand. 1987;723:235-365.

128. Hilleman D. E., Seyedroubari A. Atorvastatin: a potent new HMG-CoA reductase inhibitor. CVR&R 1998 (May); 32-48.

129. Holl A., Mangels W., Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erythrocytes. N Engl J Med 1981;305:563-6

130. Hollander P., Elbein S., Hirsch I. et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 1288-1294.

131. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Lower incidence of severe hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with glimepiride versus glibenclamide. Diabetes Metab Res Rev 2001 Nov-Dec;17(6):467-73

132. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153.

133. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F. et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 1995;95:2409-2415.

134. Howard B. V. Lipoprotein metabolism in diabetes mel-litus. J Lipid Res 1987; 28: 613-628.

135. Janssens W.J., Geyskens D., Proost F. Comparison of the p-adrenergic antagonistic effects of Nebivolol, carvedilol, celiprolol and bisoprolol on isolated right atria and trachea of the guinea-pig. Preclinical Research Report. June 1996.

136. Jennings G. Effects of Nebivolol on haemodynamics, cardiac dimensions and function, cardiovascular reflexes and biochemical measures of sympathetic activity in normal human subjects. Drug Invest. 1991; 3 (suppl.l): 51-59.

137. Johnson B.F. The emerging problem of plasma lipid changes during antihypertensive therapy.

138. J. Cardiovasc.Pharmacol. 1982;4(Suppl.2): S213 -S221.

139. Jones P., Kafonek S., Laurora I. et al. Comparitive dose efficacy study of atorvastatin with that of lovastatin, pravastatin, simvastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia: The CURVES stud. Am. J. Cardiol 1998; 81: 582-587.

140. Kamide K., Hori M., Zhu J. et al. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular rennin-angiotensin system. Hypertension 1998; 32: 482-487.

141. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch Intern Med 1989; 149: 1514-1520.

142. Karbonits M. Leptin levels do not change acutely with food administration, but area negatively correlated with pituitary activity. J Endocrinol 1997, 152:39

143. Kelley D., Bray G., Xavier F. et al. Clinical efficacy of orl-istat therapy in overweigh and obese patients with insulin-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25 : 1033-1041.

144. Kelley D.E., Bidot P., Freedman Z. et al. Efficacy and safety of acarbose in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes care 1998; 21:2056-61

145. Keltikangas-Jarvinen L. Vital exhauston, anger expression, pituatry and adrenocortical hormones. Implications for the insulin resistance syndrime: Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1996; 16: 273-288.

146. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J.Clin.Invest. 1995;95:2111-2119.

147. Laakso M. Epidemiology of Diabetic Dyslipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408-422.

148. Laakso M., Edelman S.V., Brechtel G.et al. Decreased effect of insulin to stimulate skeletal blood flow in obese man: a novel mechanism for insulin resistance. BMJ. 1990; 85:1844-1852.

149. Lembo G., Rendina V. Acute noradrenergic activation induces insulin resistence in human skeletal muscle. Am.J.Physiol. 1994; 266: E242-E247.

150. Lender D., Arauz-Pacheco C., Breen L. et al. A Double Blind Comparison of the Effect of Amlodipin and Enalapril on Insulin Sensitivity in Hypertensive Patients. Am. J. Hypertension 1999; 12: 298-303.

151. Lillioja S., Motl D.M., Zawadzki J.K., et al. In vivo insulin action is familial characteristic in nondiabetic Pima Indians. Diabetes 1987;36:1329-1335.

152. Louis W.J. A study to establish the acute effects of Ne-bivolol on blood pressure and whether or not there are first dose postural effects in middle aged and elderly patients. Unpublished report on NEB-A US-3, March 1995

153. Malaguarnera Y., Giugno I., Ruello P. et al. Acarbose is an effective adjunct to dietary therapy in the treatment of hypertriglyceridemias. Br J Clin Pharmac 1999; 48: 605-9

154. Mamo J., Szeto L., Steiner G. Glycation of very low density lipoprotein from rat plasma impairs its catabolism. Diabetologia 1990; 33:339.

155. McCann U., Seiden L., Rubin L.et al. Brain Serotonin Neurotoxicity and Primary Pulmonary Hypertension From Fenfluramine and Dexfenfluramine. JAMA 1997; 278: 666672.

156. McKay S.V. Acarbose decreases glucose entry rate and increase glucose oxidation, a U13C-glucose study. Diabetes 1999; 48, suppl V, A 110

157. Meneilly K. Effects of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes. Diab care 2000; 23: 1162-67

158. Mertes G. Safety and efficacy of acarbose in the treatment of type 2 diabetes, data from a 5-year surveillance study. Diab Res Clin Pract 2001: 193-204

159. Moller D.E., Bjorback S., Vidal-Puig A. Candidate genes for insulin resistance. Diabetes Care 1996;19:396-400

160. Montaguti U., Celin D., Ceredi C. Efficacy of the long-term administration of metformin in hyperlipidaemic patients. Res Clin Forums 1979; 1(1):95-103

161. Muller G. The Molecular Mechanism of the Insulin-mimetic/sensitizing Activity of the Antidiabetic Sulfonylurea Drug Amaryl. Molecular Medicine 2000; 6(11):907-933.

162. Muller G., Ertl J., Gerl M.et al. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J.Biol.Chem. 1997;272:10,585-10,593.

163. Myers M.G. A dose- response study of perin-dopril in hypertension: effect on blood pressure 6 and 24 hours after dosing Can J Cardiol 1996; 12: 11911196

164. Overkamp D., Volk A., Maerker E. et al. Acute effect of glimepiride on insulin-stimulated glucose metabolism in glucose-tolerant insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002 Nov;25(l l):2065-73

165. Packer M.O., Connor C., Ghali J. et al. Effect of am-lodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure New Engl J Med 1996;335:1107-1114

166. Palmer KJ, Brogden RN. Gliclazide, in update on its pharmacological properties and therapeutic efficacy in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Drugs. 1993; 46:92-125

167. Papageorgiou A., Karayannis A., Athyros V., et al. A comparatuve study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension . Drug invest 1994; 7 (1): 396-404

168. Piatti P. M., Monti L. D. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and blood glucose levels. Metab Clin Exp 1991; 40: 926-933.

169. Pickup J.C., Crook M.A. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabe-tologia. 1999;42:903-919.

170. Plosker G.L., Sorcin E.M. Quinapril: a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1994 Aug ; 48(2) : 22752

171. Prichard B.N.C. Clinical pharmacology of moxonidine. In van Zwieten P.A. edit. The II imidazolin receptor agonist moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med, 1996, p.p. 31-47.

172. Prichard B.N.S., Simmons R., Rooks M.J., et al. A double blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild - to - moderate hypertension. J. Cardiovsc. Pharmacol. — 1992. - Vol. 20 ( suppl. 4 ). -p.p. S45-S49.

173. PROGRESS Management Committee. PROGRESS: Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study: status in March 1997. J.Hum. Hypertens 1998;12:627-9.

174. Pueyo C., Diaz C., Sol J.M. et al. The efficacy and safety of quinapril in the treatment of moderate to severe and severe hypertension: comparison to captopril. Clin Cardiol 1990 Jun 13( 6) Suppl. 7: 2631.

175. Pyorala. K., Pedersen T. Chlesterol Lowering With Simvastatin Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20:614-620.

176. Rackley C. E. Monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitors and secondary prevention in coronary artery disease. Clin Cardiol 1996; 19: 683-689.

177. Randle P.J., Priestman D.A., Mistry S.C. et al. Glucose fatty acid interactions and the regulation of glucose disposal. J.Cell Biochem. 1994;55:1-11.

178. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

179. Reaven G., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the sympatoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381.

180. Rosak C. The effect of the timing and and the administration of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diab Med 1995; 12: 979-84

181. Rowe J.R., Young J.B., Minaker K.L. et al. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man. Diabetes 1981;30:219-25

182. Scholtz G.H., Schneider K., Knirsch W. et al. Efficacy and Tolerability of Glimepiride in Daily Practice: A Non-Interventional Observational Cohort Study. Clin Drug Invest 21(9):597-604, 2001

183. Schrier R.W., Estacio R.O. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension N Engl J Med 2000; 343: 1969

184. Schwartz M.W., Figlewicz D.P., Baskin D.B. et al. Insulin in the brain: a hormonal regulator of energy balance. Endocr.Rev. 1992; 13:81-113-741.

185. Silverstone T. Appetite suppressants. Drugs 1992 V 43, N6: 820-836.

186. Sjostrom L., Rissanen A., Andersen T. et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998; 352: 167-172.

187. Stein E. A., Lane M., Laskarzewski P. Comparison of statins in hypertriglyceridemia. Am. J. Cardiol. 1998; 81: 66B-69B.

188. Steiner G. Altering triglyceride concentration changes insulin-glucose relationships in hypertriglyceridemic patients. Double-blind study with gemfibrozil with implications for atherosclerosis. Diabetes Care 1991; 14:1077-1081.

189. Stumpe K., Overlack A. Perindopril therapeutic safety study. Am. J. Cardiol. 1993; 71: 32E-37E.

190. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L.et al. The pivotal role of endothelium in hypertension. Medicographia 1999;Issue 59; 21: 22-29.

191. Taskinen M. R. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41: Suppl 2: 12-17.

192. Tatti P. Outcome results of the Fosinipril versus Am-lodipine Cardiovascular events randomized trial ( FACET ) in patients with hypertension and NDDM. Diabetes Care. — 1998,-Vol.21.-p.p.579-603.

193. Theodor R., Weimann H. J., Weber W., et al. Absolute bio - availability of moxonidine. Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. - 1991. - Vol.16. - p.p. 153 - 159.

194. Trenk D., Wagner F., Jahnchen E., et al. Pharmacokinetics of moxonidine after single and repeated daily doses in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol. 27. -p.p.988 - 993.

195. Trenkwalder P., Elmfelolt D. Improving the therapeutic balance between efficacy and tolerability in antihypertensive drugs felodipine and metaprolol. J. Hum. Hypertension. - 1995. - Vol.9( Suppl. 2 ). - p.p.37-42.

196. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998;317:703-713.

197. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J1998; 317: 713-9

198. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities, a factor determining predisposition to diabetes, atherosclerosis, gout, and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4: 20-34.

199. Van De., Water A. Pharmacological and hemodynamic profile of Nebivolol, a chemically novel, potent, and selective P,-adrenergic antagonist. J Cardiovasc Pharm. 1988; 11:552563

200. Van Nueten L. Nebivolol versus nifedipine in treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial. Am J Therapeutics. 1998; 5:237-243.

201. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1970; 213 (7): 1143-1152.

202. Vulpis V., Antonacci A., Prandi P. et al. The effects of bisoprolol and atenolol on glucose metabolism in hypertensive patients with non-insulin dependent diabetes mellitus. Minerva Med 1991; 82:189-93

203. Wadworth A.N., Brogden R.N. Quanapril: a review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 1991; 41 (3): 378-99

204. Weigle D.S. Secretory products of adypocites modulate multiple physiological functions// Ann. Endocrinol. (Paris)-1997.-VOL. 58.-P. 132-136.

205. Weissman N., Tighe J., Gottdiener J. et al. Prevalence of valvular-regurgitation associated with dexfenfluramine three to fine months after discontinuation of treatment. J Am Coll Cardiol 1999 Dec; V34, N 7: 2088-2095.

206. Willms B., Ruge D. Comparison of acarbose and metformin in patient with type 2 diabetes mellitus insufficientlycontrolled with diet and sulphonylureas: a randomized, placebo-controlled study. Diab Med 1999; 16 :755-61

207. Wimann H.- J., Rudolph M. Clinical phrmacokinetics of moxonidine. J. Cardiovacs Pharmacol. 1992. — Vol. 20.-p.p. S37-S41.

208. Yamazaki T., Komuro I., Zou Y. et al. Efficient inhibition of the development of cardiac remodeling by a long-acting calcium antagonist amlodipine. Hypertension 1998;31: 32-38

209. Zanchetti A. Trough: peak ratio of the blood pressure response to dihydropiridine calcium antagonists. JHypertens. 1994; 12(8): S97-106

210. Zannad F., Matzinger A., Laeche J. Throug/peak ratios of once daily angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium antagonists Am J Hypertens 1996;9:633-64

211. Zavoral J. H. Treatment with orlistat reduces cardiovascular risk in obese patients. J Hypertens 1998; 16: 20132917.

212. Zhi J., Melia A., Guerciolini R. et al. Retrospective population-based analysis of the dose-response (fecal fat excretion) relationship of orlistat in normal and obese volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994; 56:82-85.