Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа: их роль в формировании артериальной гипертонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шейнина, Наталия Валерьевна

• Шейнина, Наталия Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шейнина, Наталия Валерьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1Л Метаболический синдром

1.2 Этиология и патогенез метаболического синдрома

1.2.1 Ожирение при метаболическом синдроме

1.2.2 Дислипидемия при метаболическом синдроме

1.3 Инсулинорезистентность. Методы диагностики 18 1.3.1 Методы диагностики инсулинорезистентности

1.4 Патогенез артериальной гипертонии при метаболическом синдроме

1.5 Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1. Антропометрические методы

2.2.2. Суточное мониторирование артериального давления

2.3. Лабораторные методы исследования

2.3.1. Определение показателей липидного профиля

2.3.2. Определение биологически активных веществ в крови

2.3.3. Определение показателей углеводного обмена

2.4. Исследование углеводного обмена

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Общая характеристика пациентов с метаболическим синдромом

3.2. Характеристика показателей углеводного обмена пациентов с метаболическим синдромом

3.3. Характеристика показателей инсулинорезистентности пациентов с метаболическим синдромом

3.4. Характеристика показателей липидного обмена пациентов с метаболическим синдромом

3.5. Уровень биологически активных веществ у пациентов с метаболическим синдромом

3.6. Характеристика показателей суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом

Глава 4. Корреляционный анализ взаимосвязей компонентов метаболического синдрома

Глава 5. Сравнительная характеристика пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией и пациентов с нормальным уровнем АД

Глава 6. Обсуиедение Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа: их роль в формировании артериальной гипертонии»

Актуальность проблемы.

В последние десятилетия значительно возрос интерес ученых всего мира к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно- сосудистых заболеваний. Ожирение и сахарный диабет 2 типа признаны ВОЗ неинфекционными эпидемиями нашего времени в связи с их широкой распространенностью среди населения, высоким риском развития сердечно - сосудистых заболеваний, ранней инвалидизацией больных и преждевременной смертностью [89, 105].

По данным ВОЗ более 30% жителей планеты страдают избыточным весом, в том числе 16,8% женщин и 14,9 % мужчин. Число людей страдающих ожирением прогрессивно увеличивается каждые 10 лет на 10% [66].

Как показало Фрамингемское исследование, вероятность развития АГ у лиц с ожирением на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [108]. Ожирение I степени увеличивает риск развития СД 2 типа в 3 раза, II степени - в 5 раз и III степени - в 10 раз [91]. Частота развития ИБС в 2 —3 раза выше, а мозговых инсультов в 7 раз чаще наблюдается у больных ожирением по сравнению с популяцией [55]. Выраженное ожирение в 90 % случаев наблюдается у больных СД 2 типа.

Частое сочетание висцерального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена и артериальной гипертонии и наличие тесной патогенетической взаимосвязи между ними, послужило основанием для выделения такого симптомокомплекса патологических нарушений в самостоятельный синдром.

Выделение метаболического синдрома (МС) имеет большое клиническое значение, поскольку это состояние, с одной стороны, принципиально обратимо, а с другой - лежит в основе патогенеза не только сахарного диабета 2 типа, но и артериальной гипертонии, атеросклероза и

ИБС, то есть заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами смертности.

К настоящему времени нет единого мнения о патогенезе метаболического синдрома. По мнению большинства авторов, основным пусковым механизмом его является инсулинорезистентность. Это определило интерес нашей работы.

Важным представляется определение выраженности нарушения чувствительности тканей к инсулину в сопоставлении с выраженностью абдоминального ожирения, нарушений углеводного, липидного обмена, дисфункции эндотелия и артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом. Литературные данные противоречивы и не позволяют создать целостной картины и сформировать четкое представление о наиболее важных звеньях патогенеза метаболического синдрома и артериальной гипертонии.

Тем более что в отечественной литературе описаны работы, в которых инсулинорезистентность определяется косвенными методами, и отсутствуют сведения о высокоинформативном количественном определении инсулинорезистентности.

Цель исследования: Изучить связь инсулинорезистентности с изменениями в системе вазоактивных эндотелиальных факторов и их роль в развитии артериальной гипертонии у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Исследовать показатели углеводного обмена (уровень эндогенного инсулина, С-пептида и глюкозы) натощак и после проведения нагрузочных тестов у больных с МС.

2. Оценить чувствительность тканей к инсулину у пациентов с МС.

3. Исследовать показатели липидного обмена (уровень ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП) у больных с МС.

4. Определить уровень и возможные нарушения в системе вазоактивных эндотелиальных факторов (ЭТ-1, N0, 6-кето-ПГ Fla, ТхВ2) у больных с МС.

5. Исследовать взаимосвязь дисбаланса вазоактивных эндотелиальных факторов и инсулинорезистентности и их роль в формировании АГ у больных с МС.

6. Изучить особенности суточного профиля АД у больных с МС.

Научная новизна.

В настоящей работе проведено тщательное изучение взаимосвязи основных проявлений МС: абдоминального ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена, дисфункции эндотелия и артериальной гипертензии.

Впервые в нашей стране для оценки инсулинорезистентности применялся современный и высокоинформативный метод - внутривенный инсулин-модифицированный тест толерантности к глюкозе с обработкой результатов с помощью компьютерной программы MINMOD, Bergman. Выявлено, что наиболее значимыми факторами в формировании МС являются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и висцеральное ожирение. Изучение наиболее решающих факторов в формировании АГ позволило установить разницу между пациентами с МС и пациентами с наличием СД 2 типа. При МС основными факторами, влияющими на АГ являются ИР и ГИ, повышение уровня вазоконстрикторных агентов, а при СД присоединяется постпрандиальная гипергликемия, дисфункция эндотелия и гиперурикемия. Кроме того, в обоих случаях выявлены корреляционные связи некоторых показателей СМАД с абдоминальным ожирением и ХС ЛПНП.

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования были определены наиболее значимые факторы в патогенезе МС и АГ, сопутствующей данному синдрому, что позволило определить приоритетные направления медикаментозного воздействия.

В ходе данной работы отработана методика наиболее точного и современного метода количественной оценки ИР - внутривенного инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе, воспроизведена и адаптирована к использованию методика компьютерной обработки результатов теста по MINMOD, предложенной Bergman.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шейнина, Наталия Валерьевна

выводы.

1. Проведение у пациентов с метаболическим синдромом внутривенного инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе позволяет выявить наличие инсулинорезистентности в 83% случаев; причем у больных с СД отмечается значительно более низкий уровень индекса чувствительности к инсулину SI по сравнению с больными с нарушенной толерантностью к глюкозе и с повышенной глюкозой натощак.

2. Для пациентов с метаболическим синдромом характерна выраженная периферическая инсулинорезистентность, проявляющаяся длительными периодами гипергликемии и гиперинсулинемии после нагрузки глюкозой. Особенностями динамики инсулина и глюкозы в ответ на глюкозную нагрузку являются: отсутствие реакции гликемической кривой на введение инсулина у всех пациентов с ИР, а у больных с СД - нарушение 1-ой фазы секреции инсулина.

3. У пациентов с метаболическим синдромом наиболее характерными признаками, указывающими на наличие инсулинорезистентности, являются абдоминальное ожирение (показатели ОТ и ОТ/ОБ), уровень инсулина и с-пептида натощак, уровень глюкозы после углеводной нагрузки и уровень мочевой кислоты.

4. Больные СД и МС с АГ характеризуются более высокой степенью инсулинорезистентности, чем пациенты с нормальным уровнем артериального давления.

5. Выявлена тесная взаимосвязь инсулинорезистентности и дислипидемии и наиболее характерные особенности липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом, проявляющиеся в повышении уровня ТГ, ХС ЛПНП и снижении уровня ХС ЛПВП, с очень высоким индексом атерогенности плазмы крови. Выраженная дислипидемия отмечена как у пациентов с АГ, так и без нее.

6. Дисбаланс вазоактивных эндотелиальных факторов у пациентов с метаболическим синдромом выявлен у всех обследованных больных, не зависимо от уровня АД, и характризуется повышением уровня вазоконстрикторных агентов и снижении уровня вазодилататоров.У больных с метаболическим синдромом выявлена тесная связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с развитием дисбаланса в системе биологически активных веществ, а при наличии СД 2 типа дополнительный вклад вносит выраженная постпрандиальная гипергликемия.

7. У пациентов с метаболическим синдромом и АГ выявлены повышенная вариабельность САД и ДАД, особенно выраженная в ночные часы, выраженные нарушения суточного профиля АД как у больных с АГ, так и с нормальным уровнем АД, проявляющиеся преимущественно в недостаточном снижении ночного САД и ДАД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение внутривенного инсулин-модифицированного теста толерантности к глюкозе следует включать в комплекс обследования больных с метаболическим синдромом, с целью количественного определения инсулинорезистентности (индекса SI) и оценки секреторного ответа поджелудочной железы на углеводную нагрузку в специализированных стационарах.

2. Рекомендуется использовать индекс SI в качестве контрольного показателя при проведении терапевтических мероприятий у пациентов с метаболическим синдромом, с целью определения ее влияния на уровень инсулинорезистентности.

3. Выявленные специфические изменения суточного профиля АД являются основанием для рекомендации использования СМАД в качестве обязательного метода обследования всех больных с метаболическим синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шейнина, Наталия Валерьевна, 2005 год

1. Алишева Е.К., Красилышкова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности. Артериальная гипертензия 2002; 1: 29-34

2. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Тер. архив 1999; 10: 18-22

3. Введение в диабетологию. Руководство для врачей. Дедов И.И., Фадеев В.В. М., Берег. - 1998. - 200с

4. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н. Ожирение и метаболический синдром. Самара: Парус, 2000 — 160с

5. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М.: 1997 400с

6. Джанашия П.Х., Диденко В. А. Роль состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в формировании артериальной гипертонии у лиц с синдромом инсулинорезистентности. Российский кардиологический журнал 1999; 4: 16-19

7. Долгов В.В., Аметов А.С., Щетникович К.А., Ройтман А.П., Демидова Т.Ю. лабораторная диагностика нарушение обмена углеводов, сахарный диабет. Учебное пособие. Ржев: 2001- 64

8. Древаль А.В. Двухмерный параметр кинетики глюкозы в диагностике сахарного диабета. Лаб. Дело. 1988; 4:47 54

9. Древаль А.В. Идентификация параметров одночастевых моделей внутривенного теста толерантности к глюкозе. Лаб. дело. 1988; 1:3- 9

10. Древаль А.В. Новый диагностический показатель сахарного диабета, основанный на двумерном параметре кинетики глюкозы. Проблемы эндокринологии. 1989; 5:41-45

11. Древаль А.В. Оценка внутривенного теста толерантности к глюкозе с помощью простой математической модели. Лаб. дело. 1985; 5:276 -280

12. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология 1998; 9:68-80

13. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения. Тер. архив 1998; 10:15-20

14. Зимин Ю.В. Инсулинорезистентность, гиперинсулинемия и артериальная гипертония. Кардиология 1996; 11:80-91

15. Зимин Ю.В. Метаболические расстройства в рамках метаболического синдрома X (синдрома инсулинорезистегтности): необходимость строгого применения критериев диагностики синдрома. Кардиология 1999; 8:37-41

16. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдромаХ. Кардиология 1998; 6:71-81

17. Казепа Г.Р. Эндокринология. Метаболический синдром. (Врачебный практикум.) Новосибирск, 2002, 50с

18. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипидемии и их лечение у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Кардиология 1999; 8:5967

19. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. X.: Торсинг, 2000. 432с

20. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии. Кардиология 2000; 3:68-75

21. Оганов Р.Г., Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Сочетание компонентов метаболического синдрома у лиц с артериальной гипертонией и их связь с дислипидемией. Тер. архив 1998; 12:19-23

22. Перова Н.В. Гиполипидемическая терапия при метаболическом синдроме. Труды 1-го Международного научного форума "Кардиология-99"; 1999: 34-48

23. Перова Н.В., Метельская В.А. , Мамедов М.Н., Оганов Р.Г. Методы раннего выявления и коррекции метаболического синдрома. Профилактика заболеваний и укрепления здоровья 2001;4(1): 18-31

24. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия клеточный рессетинг и переключение почки. Кардиология 1993; 8:7-15

25. Старостина Е.Г., Анциферов М.Б. Чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом и методы ее оценки. Проблемы эндокринологии. 1991; 5:58-64

26. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения. Сахарный диабет 1999; 3:19-23

27. Шестакова М.В. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете. Кардиология 1999; 6:59-65

28. Ader М., Pacini G., Yang Y.G., Bergman R.N. Importance of glucose per se to intravenous glucose tolerance. Diabetes 1985; 34:1092 1102

29. Andersen U.B., Dige-Petersen H., Ibsen H., Sk tt P., Bruun N.E., Vestergaard H., Christiansen C. Insulin resistance, exercise capacity and body composition in subjects with two hypertensive parents. J. Hypertens 1999; V.17: 9: 1273-1280

30. Andronico G., Mangano M.T., Nardi E. Insulin-like growth factor-1 and sodium-lithinm countertransport in essential hypertension and in in hypertensive left ventricular hypertrophy. J. Hypertens 1993; 11:1097-1101

31. Arcaro G., Cretti A., Balzano S., Lechi A., Muggeo M., Bonora E., Bonadonna R.C. Insulin causes endothelial dysfunction in humans. Sites and mechanism. Circulation 2002; 105: 576-582

32. Arner P. Catecholamine-induced lipolysis in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23 (Suppl. 1): 10-13

33. Berger M., Sawicki P.T. The clinical significance of insulin resistance in the treatment of hypertension. Eur. Heart J. 1994; 15 (suppl C): 74-77

34. Bergman R.N., Ider Y.Z., Bowder R., Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. Am. J. Physiol. 1979; V.236; N.6:667-677

35. Bergman R.N., Phillips L.S., Cobelli C. Physiologic evaluation of factors controlling glucose tolerance in man. J. Clin. Invest. 1981; 68:1456-1467

36. Berthezene F. Non-insulin-dependent diabetes and reverse cholesterol transport. Atherosclerosis 1993; 102: 63-67

37. Bjorntop P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Aterosclerosis 1990; 10: 493-496

38. Caumo A., Bergman R.N., Cobelli C. Insulin sensitivity from meal tolerance test in normal subjects: A minimal model index. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; V.85; 11: 4396-4402

39. Christlieb A.R., Krolewski A.S., Warram J.H., Soeldner J.S. Is insulin the link between hypertension and obesity? Hypertension. 1985; 7(suppl 2): II-54-11-57

40. Cleland S.J., Petrie J.R., Small M., Elliott H.L., Connell J. Insulin action is associated with endothelial function in hypertension and type 2 diabetes. Hypertension 2000; 35 (part2): 507-511

41. Cobelli С., Pacini G., Toffolo G., Sacca L. Estimation of insulin sensitivity and glucose clearance from minimal model: new insights from labeled IVGTT. Am. J. Physiol. 1986; V.250; N.13:591-598

42. Cosentino F, Luscher TF. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 32 (suppl 3): 54-61

43. De Fronzo R.A., Tobin J., Andres S. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am. J. Physiol. 1979; 237:214-223

44. Despres JP, Moorjani S, Lupien PJ and al. Regional distribution of body fat, plasma insulin, plasma lipoproteins and cardiovascular disease. Arteriosclerosis 1990; 10:497-511

45. Epstein F.H., Moller D.E., Flier J.S. Insulin resistance-mechanisms, syndromes, and implications. N. Engl. J. Med. 1991; V325 (13): 938-948

46. Epstein F.H., Shepherd P.R., Kahn B.B. Glucose transporters and insulin action. N. Engl. J. Med. 1999; V341 (4): 248-257

47. Ferrannini E., Nataly A. Essential hypertension, metabolic disorders, and insulin resistance. Am. Heart J. 1991; 121: 1274-1282

48. Gans R., Bilo H., Nauta J., Heine R., Donker A. Acute hyperinsulinaemia induces sodium retention and a blood pressure decline in diabetes mellitus. Hypertension 1992; V.20: 2: 199-209

49. Giugliano D., Marfella R., Acampora R., Giunta R., Coppola L., D'Onofrio F. Effects of perindopril and carvedilol on endothelium-dependent vascular functions in patients with diabetes and hypertension. Diabetes Care 1998; V.21: 4: 631-636

50. Goligorsky M.S., Chen J., Brodsky S. Endothelial cell dysfunction leading to diabetic nephropathy. Focus on nitric oxide. Hypertension 2001; 37 (part2): 744-748

51. Grassi G., Seravalle G., Cattaneo B.M., Bolla G.B., Lanfranchi A., Colombo M. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995; 25 (part 1): 560-563

52. Haffner S, Lebto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234

53. Haffner S.M. Epidemiology of hypertension and insulin resistance syndrome. Hypertension. 1997; 15 (suppl 1): 25-30

54. Haffner S.M. Metabolic predictors of hypertension. Hypertension. 1999; 17(suppl 3): 23-28

55. Haffner SM. Diabetes, hyperlipidemia, and coronary artery disease. Am J Cardiol 1999; 83: 17-21

56. Han TS, van Leer EM, Seidell JC et al. Waist circumference action levels in the identification of cardiovascular risk factors: prevalence study in a random sample. BMJ 1995; 311: 1401-1405

57. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995; 95: 2409-2415

58. Howard G., O'Leaiy D.H., Zaccaro D., Haffner S., Rewers M., Hamman R., Selby J.V., Saad M.F., Savage P., Bergman R.N. Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation. 1996; 93: 1809-1817

59. Hwang I.S., Ho H., Hoffman B.B., Reaven G.M. Fructose-induced insulin resistance and hypertension in rats. Hypertension 1987; 14: 117-119

60. Ikeda Т., Gomi Т., Hirawa N., Sakurai J., Yoshikawa N. Improvement of insulin sensitivity contributes to blood pressure reduction after weight loss in hypertensive subjects with obesity. Hypertension 1996; 35: 1180-1186

61. Jamerson K.A., Julius S., Gudbrandsson Т., Andersson O., Brant D.O. Reflex sympathetic activation induces acute insulin resistance in the human forearm. Hypertension 1993; V.21: 5: 618-623

62. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and glucose intolerance as risk factor for cardiovascular disease: The Framingham Study. Diabetes Care 1979; 2: 120-126

63. Kaplan N.M. The deadly quartet. The upper body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch. Int. Med. 1989; 149: 1514-1520

64. Kaplan N.M., Weidmann P. Introduction: is hypertension a metabolic disease? Am. Heart J. 1993; V.125: 5 (part 2): 1485-1487

65. Karbonits M. Leptin levels do not change acutely with food administration, but area negatively correlated with pituitary activity. J Endocrinol 1997; 152:39

66. Kern PA, Saghizaden M et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J Clin Invest 1995; 95: 2111-2119

67. Larsson B, SuKrdsudd K, Welin L et al. Abdominal adipose tissue distribution, obesity, and risk of cardiovascular disease and death: 13 year follow up of participants in the study of men born 1913. Br Med J 1984; 1: 1401-1404

68. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome comprising hypertension, hyperlipidemia, and hyperinsulinaemia. Am. Heart J. 1993;V.125: 5 (part 2): 1494-1497

69. Lind L., Sarabi M., Millgard J. Methodological aspects of the evaluation of the endothelium-dependent vasodilatation in the human forearm. Clin. Physiol. 1998; V.18: 2: 81-87

70. Lindsted K, Towstad S, Kuzma JW. Body mass index and patterns of mortality among Seventh-Day Adventist men. Int J Obesity 1991; 15: 397-406

71. Luscher T.F. Endothelial vasoactive substances and cardiovascular disease. Basel: 1988-130.

72. Masumi A.I., Tanaka A., Ogita K., Sekine M., Numano F., Numano F., Reaven G.M. Relationship between hyperinsulinaemia and remnant lipoprotein concentrations in patient with impaired glucose tolerance. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3557-3560

73. Mayer-Davis E.J., D'Agostino R., Karter A.J., Haffner S.M., Rewers M.J., Saad M., Bergman R.N. Intensity and amount of physical activity in relation to insulin sensitivity. The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. JAMA. 1998; V.279;9: 669 674

74. Mbanya J-K. N., Thomas Т. H., Wilkinson R., Alberti M., Taylor R. Hypertension and hyperinsulinaemia: a relation in diabetes but not essential hypertension. The Lancet. 1988; April 2: 733 734

75. McLaughlin Т., Abbasi F., Lamendola C., Yeni-Komshian H., Reaven G. Carbohydrate-induced hypertriglyceridemia: an insight into the link between plasma insulin and triglyceride concentrations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 3085-3088

76. Muller G, Ertl J, Gerl M, Preibisch G. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. J Biol Chem 1997; 272 (10): 585-593

77. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Coronary heart disease death, nonfatal acute myocardial infarction and other clinical outcomes in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am. J. Cardiol. 1986; 58: 1-13

78. Nathan D.M. Some answers, more controversy, from UKPDS. Commentary. Lancet 1998; 352: 832-833

79. Pacini G., Bergman R.N. MINMOD: a computer program to calculate insulin sensitivity and pancreatic responsivity from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Computer Methods and Programs in Biomedicine. 1986; V.23: 113 122

80. Pacini G., Bergman R.N. PACBERG: an adaptive program for controlling the blood sugar. Computer Methods and Programs in Biomedicine. 1983; 16:13-20

81. Pacini G., Tonolo G., Sambataro M., Maioli M., Ciccarese M., Brocco E., Avogaro A., Nosadini R. Insulin sensitivity and glucose effectiveness: minimal model analysis of regular and insulin-modified FSIGT. Am. J. Physiol. 1998; V.37:592-599

82. Pfeifle В., Ditschuneit H. Effect of insulin on growth of cultured human arterial smooth muscle cells. Diabetologia 1981; 20: 155-158

83. Piatti PM, Monti LD et al. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in men: role of free fatty acids and blood glucose levels. Metab Clin Exp 1991; 40: 926-933

84. Pi-Sunjyer FX. Medical hazards of obesity. Ann Intern Med. 1993; 119 (7pt2): 655-660

85. Prager R., Wallace P., Olefsky J.M. In vivo kinetics of insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output in normal and obese subjects. J. Clin. Invest. 1986; 78: 472-481

86. Randle J, Priestman DA et al. Glucose fatty acid interactions and the regulation of glucose disposal. J Cell Biochem 1994; 55: 1-11

87. Reaven G. M. Banting Lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607

88. Reaven G.M., Chen Y-D.I. Insulin resistance, its consequences, and coronary heart disease. Must we choose one culprit? Circulation. 1996; 93: 17801783.

89. Resnick L.M., Gupta R.K., Gruenspan H., Alderman M.H., Laragh J.H. Hypertension and peripheral insulin resistance. Possible mediating role of intracellular free magnesium. Am. J. Hypertens 1990; 3: 373-379

90. Rett K., Wicklmayr M., Mehnert H. New aspects of insulin resistance in hypertension. // Eur. Heart J. 1994; 15 (suppl C): 78-81

91. Rizzoni D., Porteri E., Guelfi D., Muiesan M.L., Piccoli A., Valentini U., Cimino A. et al. Endothelial dysfunction in small resistance arteries of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Hypertens 2001; 19: 913-919

92. Rocchini A.P. Insulin resistance and blood pressure regulation in obese and nonobese subjects. Special lecture. Hypertension 1991; V. 17: 6 (part 2): 837-842

93. Saad M.F., Steil G.M., Kades W.W., Ayad M.F., Elsewafy W.A., Boyadjian R., Jinagouda D., Bergman R.N. Differences between the tolbutamideboosted and the insulin-modified minimal model protocols. Diabetes 1997; 46:1167-1171

94. Saghizaden M, Ong JM, Garvey WT et al. The expression TNF-a by human muscle. Relationship to insulin resistance. J Clin Invest 1996; 97: 1111 — 1116

95. Sartori C., Scherrer U. Insulin, nitric oxide and the sympathetic nervous system: at the crossroads of metabolic and cardiovascular regulation. J. Hypertens 1999; V. 17: 11: 1517-1525

96. Scherrer U., Randin D., Tappy L., Vollenweider P., Jequier E., Nicod P. Body fat and sympathetic nerve activity in healthy subjects. Circulation 1994; 89: 2634-2640

97. Sechi L.A. Mechanisms of insulin resistance in rat models of hypertension and their relationships with salt sensitivity. Hypertension. 1999; 17: 1229-1237

98. Seidell JS, Flegal KM. Assessing obesity: classification and epidemiology. Br Med Bull 1997; 53: 238-252

99. Sowers J.R., Zemel M.B. Clinical implications of hypertension in the diabetic patient. Am. J. Hypertens 1990; 3: 415-424

100. Spraul M., Ravussin E., Fontvieille A.M., Rising R., Larson D.E., Anderson E.A. Reduced sympathetic nerve activity. A potential mechanism predisposing to body weight gain. J. Clin. Invest. 1993; 92: 1730-1735

101. Stamler J. Epidemic obesity in the United States. Arc Intern Med 1998; 150: 1040-1044

102. Steiner G. The dyes lipoproteinemias of diabetes. Atherosclerosis 1994; 110 (Suppl):27-33

103. Stephens TW, Basinski M et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995; 377: 530-532

104. Syvanne V. Taskinen M. Lipids and lipoproteins as coronary risk factor in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1997; 350 (Suppl. 1): 2023

105. Taegtmeyer H. Insulin resistance and atherosclerosis. Common roots for two common diseases? Circulation 1996; 93: 1777-1779

106. Teuscher A.U., Lerch M., Shaw S., Pacini G., Ferrari P., Weidmann P. Endothelium-1 infusion inhibits plasma insulin responsiveness in normal men. J. Hypertens 1998; V.16: 9: 1279-1284

107. Toffolo G., Bergman R.N., Finegood D.T., Bowden C.R., Cobelli C. Quantitative estimation of beta cell sensitivity to glucose in the intact organism. A minimal model of insulin kinetics in the dog. Diabetes 1980; 29: 979-990

108. Tolins J.P., Shultz P.G., Raij L. Role of endothelium-derived relaxing factor in regulation of vascular tone and remodeling. Update on humoral regulation of vascular tone. Hypertension 1991; 17: 909-916

109. Tooke J.E., Hannemann M.M. Adverse endothelial function and the insulin resistance syndrome. J. Intern. Med. 2000; 247: 4: 425-431

110. Tritos NA, Mantzoras CS. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997; 40: 1371-13-79

111. Uysal KT, Wiesbrock SM, Marino MW et al. Protection from obecity induced insulin resistance in mice. Lacking TNF-a function. Nature 1997; 389: 610-614

112. Vicini P., Zachwieja J.J., Yarasheski K.E., Bier D.M., Caumo A., Cobelli C. Glucose production during an IVGTT by deconvolution: validation with the tracer-to-tracee clamp technique. Am. J. Physiol. 1999; 276:285-294

113. Weidmann P., Beretta-Piccoli C.,Trost B.N. Pressor factors and responsiveness in hypertension accompanying diabetes mellitus. Hypertension 1985; 7 (suppl II): II-33-II-42

114. Weidmann P., Boehlem L.M., deCourten M. Pathogenesis and treatment of hypertension associated with diabetes mellitus. Am. Heart J. 1993; V. 125: 5 (part 2): 1498-1513

115. Weigle DS et al. Secretory products of adypocites modulate multiple physiological functions. Ann Endocrinol 1997; 58: 132-136

116. Weyer C., Yudkin J.S., Stehouwer C., Schalkwijk C.G., Pratley R.E., Tataranni P.A. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians. Atherosclerosis 2002; V.161: 1:232-243

117. Willett WC, Manson JE at al. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the normal weight range. J Am Med Assoc 1995; 273:461-465

118. Yang Y.G., Youn J.H., Bergman R.N. Modified protocols improve insulin sensitivity estimation using the minimal model. Am. J. Physiol. 1987; V.253;N.16: 595-602.

119. Yip G., Facchini F.S., Reaven G.M. Resistance to insulin-mediated glucose disposal as a predictor of cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 2773-2776

120. Zizek В., Poredos P. Insulin resistance adds to endothelial dysfunction in hypertensive patients and in normotensive offspring of subjects with essential hypertension. J.'lntern. Med. 2001; 249: 189-197