Сравнительное изучение влияния монотерапии моксонидином, метформином и акарбозой на показатели углеводного и липидного обмена, функцию эндотелия и уровень артериального давления у пациентов с мягкой а тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Богиева, Роксана Мерабовна

• Богиева, Роксана Мерабовна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Богиева, Роксана Мерабовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературной обзор.

1.1. Современные представления о метаболическом синдроме.

1.2. Патогенез метаболического синдрома.

1.2.1. Инсулинорезистентность в патогенезе метаболического синдрома.

1.2.2. Ожирение в патогенезе метаболического синдрома.

1.2.3. Дислипидемия в патогенезе метаболического синдрома.

1.2.4. Артериальная гипертония и метаболический синдром.

1.3. Прогностическое значение метаболического синдрома.

1.4. Возможности применения моксонидина в лечении больных метаболическим синдромом.

1.5. Возможности применения метформина в лечении больных метаболическим синдромом.

1.6. Возможности применения акарбозы в лечении больных метаболическим синдромом.

1.7. Резюме.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.2. Протокол исследования.

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Антропометрические методы.

2.3.2 Лабораторные методы исследования.

2.3.3. Пероральный тест толерантности к глюкозе.

2.3.4. Определение уровня лептина.

2.3.5. Определение уровня эндотелина-1.

2.3.6. Определение уровня 6-кетопростагландина Fla и тромбоксана В2.

2.3.7. Определение уровня метаболитов оксида азота.

2.3.8. Суточное мониторирование артериального давления.

2.4 Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1. Клинико-биохимическая характеристика пациентов с метаболическим синдромом.

3.2. Показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3. Терапия пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.1. Монотерапия акарбозой у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.1.1. Влияние монотерапии акарбозой на массу тела у больных метаболическим синдромом.

3.3.1.2. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.1.3. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.1.4. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.1.5. Результаты влияния монотерапии акарбозой на показатели функции эндотелия у пациентов с МС.

3.3.1.6. Результаты влияния монотерапии акарбозой на уровень лептина у пациентов с МС.

3.3.2. Монотерапия метформином у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.2.1. Влияние монотерапии метформином на массу тела у больных метаболическим синдромом.

3.3.2.2. Результаты влияния монотерапии метформином на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.2.3. Результаты влияния монотерапии метформином на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.2.4. Результаты влияния монотерапии метформином на показатели липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.2.5. Результаты влияния монотерапии метформином на показатели функции эндотелия у пациентов с МС.

3.3.2.6. Результаты влияния монотерапии метформином на уровень лептина у пациентов с МС.

3.3.3. Монотерапия моксонидином у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.3.1. Влияние монотерапии моксонидином на массу тела у больных метаболическим синдромом.

3.3.3.2. Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели суточного мониторирования артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.3.3. Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели углеводного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.3.4. Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом.

3.3.3.5. Результаты влияния монотерапии моксонидином на показатели функции эндотелия у пациентов с МС.

3.3.3.6. Результаты влияния монотерапии моксонидином на уровень лептина у пациентов с МС.

3.4. Сравнительная оценка влияния монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на массу тела, показатели углеводного и липидного обменов, уровень лептина, функцию эндотелия и уровень артериального давления у пациентов с метаболическим синдромом.

3.4.1. Сравнительная оценка изменений индекса массы тела и характера распределения жировой ткани.

3.4.2. Сравнительная оценка изменений показателей суточного мониторирования артериального давления.

3.4.3. Сравнительная оценка изменений показателей углеводного обмена.

3.4.4. Сравнительная оценка изменений показателей липидного обмена.

3.4.5. Сравнительная оценка изменений показателей функции эндотелия.

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение влияния монотерапии моксонидином, метформином и акарбозой на показатели углеводного и липидного обмена, функцию эндотелия и уровень артериального давления у пациентов с мягкой а»

Актуальность. В последние годы накапливается все больше сведений об общности этиологических и патогенетических факторов артериальной гипертонии, ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена, что позволило объединить эти состояния в единое понятие метаболического синдрома [Reaven, 1986; DeFronzo, 1991; Swislicki, 1991]. Актуальность проблемы метаболического синдрома (МС) обусловлена его высокой распространенностью, повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятным прогнозом.

Распространенность МС в индустриальных странах среди населения старше 20 лет составляет 10-25% и увеличивается в старших возрастных группах до 40%. Прогнозируется дальнейший рост распространенности МС, который тесно связан всемирной эпидемией ожирения и сахарного диабета (СД) 2 типа. По данным ВОЗ около 30% населения планеты страдают избыточным весом. К 2010 году во всем мире прогнозируется дальнейший рост распространенности ожирения в среднем на 15% [Bonow R.O. и соавт., 2002г.]. По данным Фрэмингемского исследования установлено, что сердечно — сосудистая заболеваемость возрастает в зависимости от избытка массы тела, как у мужчин, так и у женщин. Эта тенденция выявлялась в отношении частоты ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда (ИМ), внезапной смерти и мозгового инсульта.

МС представлен рядом компонентов, основными из которых являются инсулинорезистентность (ИР), абдоминальное ожирение, артериальная гипертония (АГ), дислипидемии (ДЛП) и нарушения углеводного обмена. В свою очередь каждый из этих компонентов выступает в качестве независимого фактора риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Однако до настоящего времени среди ученых не сформировалось единого мнения о том, какой из компонентов является первичным в патогенезе МС. Существует мнение о том, что основным патогенетическим звеном, запускающим развитие метаболических нарушений и АГ, являются ожирение и нарушения липидного обмена (Donahue R., 1996, Jansson P., 1998). Другие ученые считают, что развитие МС происходит на фоне длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к снижению периферического кровотока и развитию инсулинорезистентности (S. Julius, 1991, К. Masuo, 1997). Но большинство авторов полагают, что основным патогенетическим звеном, связывающим метаболические нарушения и сердечно-сосудистые осложнения при МС является ИР.

Возможности терапии МС ограничены: до настоящего времени не изучено влияние лекарственных средств на основные звенья патогенеза МС, не разработана единая стратегия коррекции МС. В связи с этим представляет интерес исследование по изучению влияния препаратов, снижающих ИР, на состояние липидного обмена, функцию эндотелия, индекс массы тела (ИМТ) и уровень артериального давления (АД) у пациентов с АГ и МС.

Цель исследования: сравнительная оценка влияния гипотензивного препарата - селективного агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, сахароснижающих препаратов - производного бигуанидов метформина и блокатора альфа-глюкозидазы акарбозы на чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена и некоторые маркеры дисфункции эндотелия, индекса массы тела и уровень артериального давления у больных метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией. Задачи исследования:

1. Определить и провести сравнительную оценку показателей углеводного обмена (инсулина, С-пептида и гликированного гемоглобина), а также ИР у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

2. Оценить показатели липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

3. Определить уровень вазоактивных пептидов, характеризующих функцию эндотелия (эндотелина-1у 6-кетопростагландина Fl„, тромбоксана В2, метаболитов оксида азота (NO2/NO3) у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

4. Изучить уровень лептина у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

5. Провести сравнительную оценку показателей суточного мониторирования артериального давления у больных МС в сочетании с АГ исходно и на фоне четырехмесячной терапии моксонидином, метформином и акарбозой.

Научная новизна:

В процессе исследования выявлены достоверные взаимосвязи между ИР, нарушением углеводного и липидного обменов, функции эндотелия, уровнем АД, лептина и ИМТ у пациентов с абдоминальным ожирением, НТГ и мягкой АГ. Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на основные компоненты МС.

Установлено, что монотерапия акарбозой, помимо позитивного влияния на углеводный обмен, вызывает улучшение суточного профиля АД, функции эндотелия и снижение массы тела.

На фоне монотерапии метформином выявлено достоверное уменьшение ИМТ и индекса ОТ/ОБ, сопровождавшееся снижением уровня АД, улучшением липидного обмена, функции эндотелия, а также незначительным снижением уровня лептина.

Обнаружено позитивное влияние монотерапии моксонидином на показатели липидного обмена, функцию эндотелия и уровень лептина у больных МС и мягкой АГ.

Практическая значимость:

Полученные данные об эффективности и безопасности монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином позволяют предложить использование этих препаратов с целью профилактики ССЗ у больных МС и мягкой АГ.

Результаты, полученные в ходе нашего исследования, о различном влиянии монотерапии акарбозой, метформином и моксонидином на компоненты МС, свидетельствуют, что выбор препарата должен проводиться с учетом наличия и степени выраженности отдельных компонентов синдрома.

Назначение акарбозы в качестве монотерапии может быть целесообразным пациентам, у которых доминирующим проявлением МС является нарушение углеводного обмена и ожирение. Если нарушение углеводного обмена сопровождаются дислипидемией, целесообразно назначение монотерапии метформином. При доминировании в клинической картине АГ над остальными компонентами МС, более обосновано назначение моксонидина. t

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Богиева, Роксана Мерабовна

Выводы

1. На фоне терапии акарбозой отмечается значительное улучшение толерантности к глюкозе и достоверное снижение постпрандиальной гликемии. Кроме того, терапия акарбозой сопровождается снижением массы тела и улучшением показателей суточного профиля АД у больных МС и мягкой АГ, причем динамика показателей СМ АД происходит параллельно с изменениями уровня гликемии и инсулинемии.

2. Монотерапия метформином достоверно снижает уровень глюкозы натощак, уровни общего ХС, ХС ЛПНП и уровень АД в дневные часы у больных МС и мягкой АГ. Кроме того, на фоне приема метформина произошло достоверное снижение уровня тромбоксана В2 и повышение уровня метаболитов NO (NO3).

3. Монотерапия агонистом имидозолиновых рецепторов - моксонидином, наряду с гипотензивным эффектом, не сопровождается усугублением метаболических нарушений у пациентов с МС и мягкой АГ.

4. По данным настоящего исследования наиболее характерными для больных МС маркерами нарушения функции эндотелия являются значительное повышение уровня тромбоксана Вг и снижение уровня метаболитов N0 (NO3). Динамика этих показателей происходила параллельно с динамикой показателей ИР.

5. Ни один из исследуемых препаратов не вызвал достоверных изменений уровня лептина у больных МС и мягкой АГ. Однако на фоне монотерапии метформином и моксонидином наметилась тенденция к снижению уровня данного гормона.

Практические рекомендации.

1. Акарбоза в качестве монотерапии преимущественно рекомендуется больным НТГ, ожирением и мягкой АГ в случае, если в клинической картине заболевания превалируют, ожирение и нарушения углеводного обмена в виде постпрандиальной гипергликемии:

2. Монотерапию метформином можно рекомендовать пациентам с МС и мягкой АГ, если в клинической картине, помимо ожирения, присутствуют дислипидемия и нарушение углеводного обмена в виде гипергликемии натощак.

3. Учитывая отсутствие отрицательных метаболических эффектов, а также благоприятное влияние на функцию эндотелия, моксонидин может быть рекомендован в качестве препарата выбора для лечения больных МС с мягкой АГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Богиева, Роксана Мерабовна, 2005 год

1. Александров А.А. Сахарный диабет: болезнь "взрывающихся" бляшек. Consilium medicum 2001; 1, № 10: 464-468.

2. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности. Артериальная гипертония 2002; 1: 29-33.

3. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Ё.В., Красильникова Е.И. Терапевт, арх. 1999; № 10: 18-22.

4. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Пробл. эндокринологии 2002; № 3: 31-37.

5. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (Методические рекомендации). Москва, 1997; 4-14.

6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Итсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета II типа. Сахарный диабет 2001; № 1: 28-37.

7. Бриттов А.Н., Молчанова О.В., Быстрова М.М. Артериальная гипертония у больных с ожирением: роль лептина. Кардиология 2002; № 9: 69-71.

8. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Междунар. Мед. журн. 2001; № 3: 202-208.

9. Бутрова С.А. Метаболический синдром: клиника, патогенез, диагностика, подходы к лечению. Российский медицинский журнал 2001; 9 (2): 56-60.

10. Волкова Э.Г., Калев О.Ф. Руководство по коррекции липидных нарушений и атеросклероза у больных сахарны диабетом. Челябинск 1995, стр. 63.

11. Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н. Ожирение и метаболический синдром. Самара, 2000; стр. 160.

12. Дедов И.И., Александров А. А. Проблемы и перспективы гиполипидемической терапии при сахарном диабете. Сахарн. диабет 2000; 2, № 7: 9-12.

13. Демидова Т.Ю., Аметов А.С., Смагина JI.B. Моксонидин в коррекции метаболических нарушений и эндотелиальной дисфункции у больныхсахарным диабетом типа 2, ассоциированным с артериальной гипертензий. Артериальная гипертензия 2004; 10 (2): 104-109.

14. Диденко В.А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лабораторная медицина 1999, № 2, стр. 49-56.

15. Дмитриев А.Н. Ожирение и метаболический синдром. Екатеринбург, 2001;стр. 160.

16. Зимин Ю.В. Артериальная гипертензия при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечения. Терапевт, арх. 1998; № 10: 15-20.

17. Зимин Ю.В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X. Кардиология 1998; 6: 71-81.

18. Казека Г.Р. Метаболический синдром. Серия "Врачебная практика". Новосибирск 2002.

19. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком 1999, стр. 512.

20. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин Л.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под редакцией проф. Моисеева B.C. Москва, 1997.

21. Кузин А.И., Ленгин Ю.А. Метаболический синдром: клинические и популяционные аспекты. Челябинск, 2001: стр. 96.

22. Мамедов Н.М., Метельская Р.А., Перова Н.В. Метаболический синдром: пути реализации атеротромбогенного потенциала. Кардиология 2000; № 2: 83-89.

23. Мельниченко Г.А. Ожирение в практике эндокринолога. Русский медицинский журнал 2001; 9 (2): 82-87.

24. Оганов Р.Г., Александров А.А. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study. Рус. мед. журн. 2002; 10, № 11: 486-491.

25. Парфенова Н.С. Метаболический синдром. Рос. кардиолог, журн. 1998; №2: 42-48.

26. Петрова Т.В., Стрюк Р.И. и др. О взаимосвязи избыточной массы тела, артериальной гипертонии, гиперинсулинемии и нарушения толерантности к глюкозе. Кардиология 2001; 30-33.

27. Рогоза А.Н., Никольский В.П., Ощепкова Е.В. Суточное мониторирование артериального давления при гипертонии (Методические вопросы). Под редакцией проф. Арабидзе Г.Г. и Атькова О.Ю. Москва, 1996.

28. Соколова Л.А., Русанов О.А., Винник Т.А. и др. Влияние моксонидина на показатели гемодинамики и уровень инсулина крови у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты 6-месячной терапии). Артериальная гипертензия 2000; 6(1): 59-62.

29. Чазова И.Е. Агонисты имидазолиновых рецепторов препараты первого ряда в лечении артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия 2002; 8(4): 144-146.

30. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? Рус. мед. журн. 2001; 9, № 2: 88-92.

31. Шостак Н.А., Аничков Д.А. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома. Рус. мед. журн. 2002; 10, №27: 1255-1277.

32. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part I. Diabet Med 1998; 15: 539-553.

33. Almazov V.A. Shlyakhto E.V., Blagosklonnaya Y.V., Krasilnicova E.I. Insulin resistance and arterial hypertension. The influence of moxonidine and metformin therapy. J Hypertension 2000; 18 (Suppl.2): S12.

34. Baron A., Vascular reactivity. Am J Cardiol 1999; 84; 25-27.

35. Bell P.M., Hadden D.R. Metformin. J Clin Endocrinol Metab 1997; 26(3): 523537.

36. Bing C., King P., Pickavance L., Brown M. et al. The effect of moxonidine on feeding and body fat in obese Zucker rats: role of hypothalamic NPY neurons. Br J Pharmacol 1999; 127(1): 35-42.

37. Bjorntop P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Atherosclerosis 1990; 10: 493-496.

38. Bloomgarden Z.T. Obesity, Hypertension, and Insulin Resistance. Diabetes Care 2002; 25:2088-2097.

39. Brame L., Verma S., Anderson T. et al. Insulin resistance as a therapeutic target for improved endothelial function: metformin. Curr Drug Targets Cardiovasc Haemotol Disord 2004; 4 (1): 53-63.

40. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 691-695.

41. Caro J.F., Kolaczynski J.W., Nyce M.R. et al. Decreased cerebspinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996; 348: 159-61.

42. Cefalu W.T. Insulin Resistance: cellular and clinical concepts. Exp. Biol. Med. 2001; 226, № 1: 13-26.

43. Chiasson J. et al. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an a-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT. Diabetes Care 1998; 21:1720-1725.

44. Consensus Development Conference on Insulin Resistance: 5-6 Nov., 1997 Am. Diabetes Association. Diabetes Care 1997; 21: 310-312.

45. Cullen P. Evidence that triglycerides are an independent coronary heart disease risk factor. Am J Cardiol 2000; 86 (9): 943-949.

46. Dengel D.R., Hagberg J.H., Pratley R.E. et al. Improvements in blood pressure, glucose metabolism, and lipoprotein lipids after aerobic exercise plus weight loss in obese, hypertensive middle-aged men. Metabolism 1998; 47 (9): 1075-1082.

47. De Fronzo R., Ferrannini E. Insulin resistance, a multifaceted syndrome responsible for NIDDM, obesity, hypertension, dislipidemia and atherosclerotic cardio-vascular disease. Diabetes Care 1991; 4 (3): 173-194.

48. Dorella M., Giusto M. et al. Improvement of insulin sensitivity by metformin treatment does not lower blood pressure of nonobese insulin-resistant hypertensive patients with normal glucose tolerance. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 15681574.

49. Engeli S., Nergel R., Sharma A.M. Physiology and Pathophysiology of the Adipose Tissue. Renin-Angiotensin System. Hypertension 2000; 35: 1270.

50. Ernsberger P., Ishizura Т., Liu S. et al. Mechanisms of antihyperglycemic effects of moxonidine in the obese spontaneously hypertensive Koletsky rats. J Pharmac Exp Therap 1999; 288: 139-147.

51. Esler M., Rumantir M., Wiesner G. Sympathetic nervous system and insulin resistance: from obesity to diabetes. Am J Hypertens 2001; 14: S304-S309.

52. Evans D.J., Murray R., Kisselbah A.H. Relationship between skeletal muscle insulin resistance, insulin mediated glucose disposal, and insulin binding. Effects of obesity and body fat topography. J Clin Invest 1984; 74 (4): 1515-1525.

53. Ferrannini E., Natali A., Bell P. et. al. Insulin Resistance and Hypersecretion in Obesity. J Clin Invest 1997; 100: 1166-1173.th

54. Filer J.S. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60 Scientific Session of the American Diabetes Association. June 13, 2000, San Antonio, Texas.

55. Fontbonne A., Charles M.A., Thibault N. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population. The Paris Prospective Study, 15-year follow up. Diabetologia 1991; 34: 356-361.

56. Fontbonne A., Charles M.A., Juhan-Vague I. et al. The effects of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper-body fat distribution. BIG PRO Study Group. Diabetes Care 1996; 19 (9): 920-926.

57. Ford E.S., Giles W.H. A Comperison of the Prevalence of the Metabolic Syndrome Using Two Proposed Definitions. Diabetes Care 2003; 26: 575-581.

58. Fraze E. Ambient plasma free fatty acid concentration in noninsulin-dependent diabetes mellitus: evidence for insulin resistance. J Clin Endocrin Metab 1995; 61.

59. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosigk P.P. et al. Moxonidin and hydrochlorthiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24: S25-28.

60. Freidman J.E., Ishizuka, Liu S. Antihyperglycemic activity of moxonidine: metabolic and molecular effects of obese spontaneously hypertensive rats. Blood pressure 1998; 7 (Suppl.3): 32-39.

61. Friedwald W.T., Levy R.I., Fredrickson D.S. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of preparation ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499-509.

62. Ginsberg H.N. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest 2000; 106: 453-458.

63. Granberry M., Fonseca V. Insulin resistance syndrome: options for treatment. South Med J 1999; 92 (1): 2-15.

64. Grandi M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1999; 83, № 9: 25-29.

65. Grimm R.H., Grandits G.A., Culter J.A., Stewart A.L. et al. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). Arch Intern Med 1997; 157: 638-648.

66. Goff D.C., Zaccaro D.J., Haffner S.M., Saad M.F. Insulin sensitivity and the risk of incident hypertension. Insights from the .Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care 2003; 26: 805-880.

67. Guigliano D., Quatraro A., Consoli G. et al. Metformin for obese insulin-related diabetic patients: improvement in glicaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 19934 44 (2): 107-112.

68. Guigliano D., De Rosa N., Di Maro G. et al. Metformin improves glucose, lipid metabolism, and reduces blood pressure in hypertensive obese women. Diabetes Care 1993; 16 (10): 1387-1390.

69. Haenni A., Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. J Hypertension 1999; 17 (Suppl.3): S29-39.

70. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study. Br J Nutr 2000; 83, № 1: 67-70. ч

71. Haffner S.M., Miettinen H., Gaskill C.P. et. al. Metabolic precursors of hypertension. The San Antonio Heart. Arch. Int. Med. 1996; 156: 17.

72. Hamfeld M., Cagatay M., Petrowitsch T. et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: meta-analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004; 25: 10-16.

73. Hamilton C.A. The Putative 11-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2nd Edition. London: Roy Soc Med, 1996: 7-30.

74. Holl A., Mangels W., Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erythrocytes. N Engl J Med 1981 ;305: 563-566.

75. Hone J., Accili D., Al-Gazali L.I. et. al. Homozygosity for a new mutation (ILe Met) in the insulin receptor gene in sibs with familial insulin resistance. J Med Genet 1994;31:715-716.

76. Hsueh W.A., Law R.E. Cardiovascular risk continuum: implications of insulin resistance and diabetes. Am J Med 1998; 105(1A): 4S-14S.

77. Huot S., Aronson P. Na+-H+ exchanger and its role in essential hypertension and diabetes mellitus. Diabetes Care 1991; 14: 521-535.

78. Kado S., Murakami Т., A'oki A. et al. Effect of acarbose on postprandial lipid metabolism in type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 1998; 41: 49-55.

79. Kamide K., Hori M., Zhu J. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular renin-angiotensin system. Hypertension 1998; 32: 482-487.

80. Kannel W.B., Castelli M.P., McNamara M.P. The coronary profile: 12-year follow-up in Framingam Study. J Occup Med 1987; 9: 611-19.

81. Kaplan N.M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension. Arch. Intern Med 1989; 149: 1514-1520.

82. Karbonits M. Leptin levels do not change acutely with food administration, but area negativelycorrelated with pituitary activity. J Endocrinol 1997; 152: 39.

83. Kelley D.E., Goodpaster B.H. Skeletal muscle triglyceride. An aspect of regional adiposity and insulin resistance. Diabetes Care 2001; 24: 933-941.

84. Kopf D., Muhlen I., Kroning G. et al. Insulin sensitivity and sodium excretion in normotensive offspring and hypertensive patients. Metabolism 2001; 50 (8): 929-935.

85. Krauss R.M., Winston M., Fletcher B.J., Grundy S.M. Obesity. Impact on Cardiovascular Disease. Circulation 1998; 98: 1472-1476.

86. Kuppers H.E., Jager B.A., Luszick J.H. et al. Placebo-controlled comparison of the efficacy and tolerability of onve=daily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension. J Hypertension 1997; 15: 93-97.

87. Kylin E. Studien uber das Hypertonic, Hyperglilcamie, Hyperurikamies syndrom. Zentralbl. Innere Med 1923; 7: 105-112.

88. Laasko M. Epidemiology of Diabetic Dislipidemia. Diabetes Rev 1995; 3: 408422.

89. Landin K., Tengborn L., Smith U. Treating insulin resistance in hypertension with metformin reduces both blood pressure and metabolic risk factors. J Intern Med 1991; 229 (2): 181-187.

90. Leyva F., Godsland I.F., Ghatei M. et. al. Hyperleptinemia as a Component of a Metabolic Syndrome of Cardiovascular Risk. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998; 18: 928-933.

91. Lind L., Lithell H. Decreased peripheral blood flow in the pathogenesis of the metabolic syndrome, comrising hypertension, hyperlipidemia and hyperinsulinemia. Am Heart J 1993; 125: 1494-1497.

92. Lithell H. Moxonidine improves insulin resistance in obese, insulin resistant hypertensive patients. 17th ISH, Amsterdam, June 7, 1998.

93. Lonnquist F., Thome A., Large V., Arner P. Sex differences in visceral fat lipolysis and metabolic complications of obesity. Arteriosclerosis and Thrombosis 1997; 17: 1472-1480.

94. Lotti G., Gianrossi R. Moxonidin vs. Captopril bei leichter bis mittelschwerer hypertonie. Fortschr Med 1993; 111 (27): 429-432.

95. Maheux P., Jeppesen J., Sheu W.H. et. al. Additive effects of obesity, hypertension, and type 2 diabetes on insulin resistance. Hypertension 1994; 24: 695-698.

96. Mallamaci F., Cuzzola F., Triperi J. Gender-dependent differences in plasma leptin in essential hypertension. Am J Hypertens 2000; 13: 914-920.

97. Masuo K., Mikami H., Ogihara Т., Tuck M.L. Familial Hypertension, Insulin, Sympathetic Activity, and Blood Pressure Elevation. Hypertension 1998; 32: 96- ^ 100.

98. Mehnert H., Kuhlmann H. Hypertonie and Diabetes mellitus. Deutsch Med J 1968; 19: 567-571.

99. Mertes G. Safety and efficacy of acarbose in the treatment of type 2 diabetes, data from a 5-year surveillance study. Diab Res Clin Pract 2001: 193-204.

100. Mikhail N., Golub M., Tuck M. Obesity and hypertension. Prog Cardiovasc Dis 1999; 42 (1): 39-58.

101. Mitrovic V., Patyna W., Schlepper M. Hemodynamic and neurohumoral effects of moxonidine in patients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 967-972.

102. Montaguti U., Celin D., Ceredi C. Efficacy of the long-term administration of metformin in hyperlipidaemic patients. Res Clin Forums 1979; 1(1): 95-103.

103. National Task Force on the Prevention and treatment of Obesity. Long term pharmacotherapy in the management of obesity. JAMA 1996; 276: 1907-1915.

104. Nosadini R., Avogaro A., Trevisan R. Effect of metformin on insulin-stimulated glucose turnover and insulin binding to receptors in type 2 diabetes. Diabetes Care 1989; 10: 62.

105. Ogawa Y. CNS Mediators of leptin action. Presented at 60-th Scientific Session of the American diabetes association. June 13, 2000; San-Antonio, Texas.

106. Owens S., Gutin В., Barbeau P. et. al. Visceral Adipose Tissue and Markers of the Insulin Resistance Syndrome in Obese Blalc and White Teenagers. Obes. Res. 2002; 8: 287-293.

107. Perriello G. Mechanisms of metformin action in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (Suppl. 1): S51-56.

108. Petersen J.S., DiBona G.F. Acute sympathoinhibitory actions of metformin in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1996; 27 (3Pt2): 619-625.

109. Piatti P.M., Monti L.D., et al. Forearm insulin-and-non-insulin mediated glucose uptake and muscle metabolism in man: role of free fatty acids and blood glucose levels. Metab Clin Exp 1991; 40: 926-933.

110. Prager R., Schernthaner G. Insulin receptor binding to monocytes, insulin secretion and glucose tolerance following metformin treatment. Results of a double-blind cross-over study in type 2 diabetics. Diabetes 1983; 32 (12): 10831086.

111. Prichard B.N.S., Simmons R., Rooks M.J. et al. A double blind comparison of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild - to- moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl.4): S45-49.

112. Reaven G.M. Metabolic Syndrome. Pathophysiology and Implications for Management of Cardiovascular Disease. Circulation 2002; 106: 286.

113. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

114. Reaven G.M., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381.

115. Ritz E., Hasslancher C., Mann J., Guo Ji-Zhen. Hypertension and vascular disease as complications of diabetes. J Hypertension 1997; 7: 233-240.

116. Robertson R.P., Olson L.K., Zhang HJ. et al. Differentiating.glucose toxity from glucose desensitization: a new message from insulin gene. Diabetes 1994; 43 (9): 1085-1089.

117. Scheen A J., Letiexhe M.R. Effects of metformin in obese patients with impared glucose tolerance. Diabet Metab Rev 1995; 11: S69-80.

118. Schwartz M.W., Prigeon R.L., Kahn S.E. et al. Evidance that plasma leptin and insulin levels are associated with body adiposity via different mechanisms. Diabetes Care 1997; 20: 1476-1481.

119. Schwarz W., Kandziora J. Langzeiterfahrungen mit moxonidin, einem neuen anti-hypertensivum. Fortschr Med 1990; 32: S.616-620.

120. Scott L.M., Tomkin G.H. Changes in hepatic and intestinal cholesterol regulatory enzymes. The influence of metformin. Biochem Pharmacol 1983; 32 (5): 827-830.

121. Sheen A., Paquot N., Lefebore P. How to measure insulin axtion in vivo. Diab Met Rev 1994; 10: 151-158.

122. Sheu W.H., Shieh S.M., Fuh M.M. et. al. Insulin resistance, glucose intolerance, and hyperinsulinemia. Hypertriglyceridemia versus hypercholesterolemia. Arterioscler. Thromb. 1993; 13: 367-370.

123. Shimamoto K. Insulin resistance syndrome and hypertension. Hokkaido Igaku Zasshi 2000; 75 (1): 9-14.

124. Sims E. A., Danforth E., Norton E.S. et al. Endocrine and metabolic effects of experimental obesity in man. Rec Prog Harm Res 1973; 29: 457-496.

125. Sirtori C.R., Catapano A., Ghiselli G.C. et al. Metformin: an antiatherosclerotic agent modifying very low density lipoproteins in rabbits. Atherosclerosis 1997; 26 (1): 79-89.

126. Snorgaard O., Kober L., Carlsen J. The effects of metformin on blood pressure and metabolism in non-diabetic hypertensive patients. J Intern Med 1997; 242 (5): 407-412.

127. Steiner G., Lewis G. Hyperinsulinemia and triglyceride-rich lipoproteins. Diabetes 1996; 45 (Suppl.3): 24-26.

128. Stender V., Eaton S., Clark D., Hopkinson P. Cardiovascular risk factors and outcomes in type 2 diabetes patients in primary care. Selected Abstracts of the 36th

129. Annual Meeting from the European Association for the Study of Diabetes 2000, poster 1073:9.

130. Steiner G. Diabetes and atherosclerosis: an overview. Diabetes 1981; 30: Suppl.2: 1-7.

131. Sundaresan P., Lykos D., Daher A. et al. Comparative effects of glibenclamide and metformin on ambulatory blood pressure and cardiovascular reactivity in NIDDM. Diabetes Care 1997; 20 (5): 692-697.

132. Taskinen M.R. Quantitative and qualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41: Suppl.2: 12-17.

133. Taylor S.L. Lilly lecture: molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients with mutations in the insulin-receptor gene. Diabetes 1992; 41: 1473-1490.

134. Tomiyama H., Kimura Y., Okazaki K. et al. Close relationship of abnormal glucose tolerance with endothelial dysfunction in hypertension. Hypertension 2000; 36 (2): 245-249.

135. Trisshita V., Gullo D., Pezzino V. et al. Metformin normalizes insulin binding to monocytes from obese nondiabetic subjects and obese type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 713-718.

136. Wasserthil-Smoller S., Oberman A., Blaufox M.D., Davis В., Langford H. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Final results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life. Am J Hypertens 1992; 5: 37-44.

137. Weidmann P., de Courten M., Bohlen L. Insulin resistance, hyperinsulinaemia and hypertension. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 5): S27-38.

138. White W. Analisis of ambulatory blood pressure date in antihypertensive drug trials. J Hypertens 1991; 9: 27-32.

139. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine: a comprasion. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20 (Suppl.4): S42-44.

140. World Health Organization: Report of a WHO Consultation: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. Geneva, World Health Organization, 1999.

141. Yamada Y., Miyajima E., Tpchirubo O. et al. Age related changes in muscle sympathic nerve activity in essential hypertension 1989; 13: 870-877.