Влияние терапии небивололом, метформином и их комбинации на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность QТ, углеводный тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шишова, Татьяна Александровна

• Шишова, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шишова, Татьяна Александровна

Глава 1. Введение стр.

Глава 2. Обзор литературы стр.

Глава 3. Материалы и методы исследования стр.

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов стр.

3.2. Протокол обследования пациентов стр.

3.3. Методы исследования стр.

3.3.1. Антропометрические методы стр.

3.3.2. Инструментальные методы стр.

3.3.3. Лабораторные методы исследования стр.

3.3.3.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе стр.

3.3.3.2. Определение уровня лептина сыворотки крови стр.

3.3.3.3. Определение уровня альдостерона, кортизола, ТТГ,

ТЗ и Т4 стр.

3.3.3.4. Определение уровня пролактина сыворотки крови стр.

3.4. Методы статистического анализа стр.

Глава 4. Результаты собственных исследований стр.

4.1. Клинико-биохимическая характеристика пациентов стр.

4.2. Монотерапия небивололом у пациентов МС стр.

4.2.1. Влияние монотерапии небивололом на показатели СМАД у пациентов с МС стр.

4.2.2. Влияние монотерапии небивололом на показатели ВРС у пациентов с МС стр.

4.2.3. Влияние монотерапии небивололом на показатель (^Тс у пациентов с МС стр.

4.2.4. Влияние терапии небивололом на массу тела и выраженность абдоминального ожирения стр.

4.2.5. Влияние монотерапии небивололом на показатели углеводного обмена у пациентов с МС стр.

4.2.6. Влияние монотерапии небивололом на показатели липидного обмена у пациентов с МС стр.

4.2.7. Влияние монотерапии небивололом на уровень лептина у пациентов с МС стр.

4.2.8. Влияние монотерапии небивололом на уровень пролактина у пациентов с МС стр.

4.2.9. Влияние монотерапии небивололом на уровень альдостерона и кортизола у пациентов с МС стр.

4.2.10. Влияние монотерапии небивололом на уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы Т 3 и Т4 у пациентов с МС стр.

4.3. Монотерапия метформином у пациентов МС стр.

4.3.1. Влияние монотерапии метформином на показатели СМАД у пациентов с МС стр.

4.3.2. Влияние монотерапии метформином на показатели ВРС у пациентов с МС стр.

4.3.3. Влияние монотерапии метформином на показатель С)Тс у пациентов с МС стр.

4.3.4. Влияние терапии метформином на массу тела и выраженность абдоминального ожирения стр.

4.3.5. Влияние монотерапии метформином на показатели углеводного обмена у пациентов с МС стр.

4.3.6. Влияние монотерапии метформином на показатели липидного обмена у пациентов с МС стр.

4.3.7. Влияние монотерапии метформином на уровень лептина у пациентов с МС стр.

4.3.8. Влияние монотерапии метформином на уровень пролактина у пациентов с МС стр.

4.3.9. Влияние монотерапии метформином на уровень альдостерона и кортизола у пациентов с МС стр.

4.3.10. Влияние монотерапии метформином на уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы Т 3 и Т4 у пациентов с МС стр.

4.4. Комбинированная терапия небивололом и метформином у пациентов МС стр.

4.4.1. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на показатели СМАД у пациентов с МС стр.

4.4.2. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на показатели ВРС у пациентов с МС стр.

4.4.3. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на показатель QTc у пациентов с МС стр.

4.4.4. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на массу тела и выраженность абдоминального ожирения стр.

4.4.5. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на показатели углеводного обмена у пациентов с МС стр.

4.4.6. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на показатели липидного обмена у пациентов с МС стр.

4.4.7. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на уровень лептина у пациентов с МС стр.

4.4.8. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на уровень пролактина у пациентов с МС стр.

4.4.9. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на уровень альдостерона и кортизола у пациентов с МС стр.

4.4.10. Влияние комбинированной терапии небивололом и метформином на уровень ТТГ и гормонов щитовидной железы Т 3 и Т4 у пациентов с МС стр.

4.5. Сравнительная оценка влияния монотерапии небивололом, метформином и комбинированной терапии небивололом, и метформином на массу тела, показатели углеводного и липидного обменов, уровень лептина, пролактина, состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, показатели ВРС , длительность С?Т и уровень АД у пациентов с МС стр.

4.5.1. Сравнительная оценка изменений показателей АД стр.

4.5.2. Сравнительная оценка изменений показателей вариабельности ритма сердца стр.

4.5.3. Сравнительная оценка изменений показателей длительности С)Тс

4.5.4. Сравнительная оценка динамики ИМТ стр.

4.5.5. Сравнительная оценка изменений показателей углеводного обмена

4.5.6. Сравнительная оценка изменений показателей липидного обмена

4.5.7. Сравнительная оценка изменений уровня лептина стр.

4.5.8. Сравнительная оценка изменений уровня пролактина стр.

4.5.9. Сравнительная оценка изменений уровня альдостерона стр.

4.5.10. Сравнительная оценка изменений уровня кортизола стр.

4.5.11. Сравнительная оценка изменений уровня ТТГ и гормонов щитовидной железы стр.

Глава 5. Обсуждение стр.

Выводы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии небивололом, метформином и их комбинации на состояние гипоталамо-гипофизарной оси, суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность QТ, углеводный»

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию [71]. Метаболический синдром (МС) является серьезной медико-социальной проблемой. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [86,88].

По данным немногочисленных экспериментальных и клинических работ известно, что развитию метаболического синдрома способствует изменение состояния и функций гипоталамо-гипофизарной оси. Это проявляется нарушением секреции гипоталамических гормонов (кортикотропин-релизинг гормона, нейропептида У), гормонов гипофиза (пролактина, адренокортикотропного гормона, тиреотропного гормона) и гормонов надпочечников (кортизола, альдостерона) [35,181]. Эти изменения имеют причинно-следственную связь с абдоминальным ожирением, в частности с гиперпродукцией адипоцитами висцеральной жировой ткани гормона лептина [95]. Гиперинсулинемия, гиперлептинемия и повышенный уровень нейропептида У в свою очередь являются индукторами активации симпатической нервной системы [204]. В связи с этим для лечения больных с метаболическим синдромом зачастую показано назначение (3-адреноблокаторов. В то же время, по литературным данным известно, что некоторые (3-адреноблокаторы способны вызывать патологические изменения в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе (нарушение секреции пролактина, кортизола, альдостерона) и ухудшать показатели углеводного и липидного обменов [120]. По данным научных исследований известно также, что способностью снижать повышенную активностьсимпатической нервной системы обладает сахароснижающий препарат класса бигуанидов - метформин, что, вероятно, обусловлено не только уменьшением инсулинрезистентности и гиперинсулинемии, но и прямым воздействием на область гипоталамуса [47,183]. В связи с этим представляется интересным изучение влияния метформина и современного высокоселективного |31-адреноблокатора небиволола на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, уровень лептина, пролактина, инсулина, а также профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма и длительность интервала С)Т у пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:Изучение влияния 24-х недельной монотерапии небивололом, метформином и их комбинации на суточный профиль артериального давления, вариабельность сердечного ритма, длительность (^Т, углеводный и липидный обмены, уровень лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, Т 3, Т 4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией I степени и высоким сердечно-сосудистым риском.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:1. Сравнительная оценка показателей суточного профиля артериального давления у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

2. Определение и сравнительная оценка показателей вариабельности ритма сердца и длительности (^Т у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом иметформином и их комбинации.

3. Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза, инсулин, С-пептид натощак и после перорального глюкозотолерантного теста) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

4. Определение и сравнительная оценка показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом, метформином и их комбинации.

5. Определение и сравнительная оценка уровня лептина, пролактина, альдостерона, кортизола, тиреотропного гормона, ТЗ и Т4 у больных с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией I степени исходно и на фоне 24-х недельной терапии небивололом и метформином и их комбинацией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНАВ данной работе впервые проведена сравнительная оценка монотерапии селективным р1-адреноблокатором с вазодилатирующими свойствами небивололом, бигуанидом метформином и комбинации этих препаратов. Изучено влияние терапии на метаболические, эндокринные и электрофизиологические параметры у пациентов с МС и АГ I степени.

Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью (целевых уровней АД менее 130/80мм рт.ст. и менее 140/90мм рт.ст. достигли 75% и 85% пациентов сответственно) небиволол приводит к существенному улучшению метаболических показателей. На фоне монотерапии бигуанидом метформином помимо улучшения углеводного и липидного профилей наблюдается значимое снижение уровней АД поданным СМАД. Все изученные виды терапии способствуют коррекции гормонального статуса у больных с МС и АГ 1 степени в виде значимого снижения уровня гормона надпочечников альдостерона. В случае комбинированной терапии при достижении большим числом пациентов целевых уровней АД (менее 130/80мм рт.ст. и 140/90мм рт.ст. - 80% и 90% больных соответственно) и более выраженном улучшении метаболических показателей отмечено значимое снижение уровня как альдостерона, так и кортизола. Отчетливая тенденция к снижению концентрации пролактина обнаружена при монотерапии [31-адреноблокатором и при его сочетании с бигуанидом. Терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом параллельно уменьшению выраженности абдоминального ожирения обеспечивает достоверное уменьшение образование адипоцитокина лептина. Значимого изменения секреции ТТГ и функции щитовидной железы не обнаружено ни при одном виде терапии.

Впервые оценивались показатели ВРС и длительность интервала (^Тс на фоне монотерапии небивололом, метформином и сочетанной терапии небивололом и метформином у пациентов с МС и АГ I степени. Обнаружено, что у данной категории больных имеется исходное снижение показателей ВРС и удлинение среднесуточного интервала С)Тс более 440 мс. Выявлена тенденция к увеличению показателей ВРС на фоне терапии небивололом, тогда как в других группах терапии достоверной динамики показателей ВРС не отмечалось. Значимое уменьшение длительности интервала С)Тс наблюдалось как на фоне монотерапии небивололом, так и при лечении метформином. Терапия сочетанием препаратов не привела к достоверной динамике среднесуточного интервала С)Тс.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬРезультаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество комбинированной терапии р 1 -адреноблокатором небивололом и бигуанидом метформином по сравнению с монотерапией этими препаратами у пациентов с МС и АГ I степени и высоким сердечнососудистым риском. Комбинация изучаемых препаратов обеспечивает более выраженную коррекцию артериальной гипертензии, метаболических и эндокринных нарушений у данной категории пациентов.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шишова, Татьяна Александровна

выводы

1. У пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертонией I степени антигипертензивная монотерапия небивололом достоверно снижает АД до целевого уровня менее 130/80 мм.рт.ст. у 75% пациентов, монотерапия метформином - у 30% больных, а комбинированная терапия небивололом и метформином — у 80% пациентов.

2. У пациентов с МС и АГ I ст. по данным СМ АД комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к более выраженной динамике не только средних, максимальных и минимальных значений САД и ДАД, но и показателей «нагрузки давлением» САД и ДАД по сравнению с монотерапией небивололом и метформином.

3. У больных с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и ' липидного обменов выявлено снижение показателей вариабельности ритма сердца. На фоне монотерапии небивололом отмечается тенденция к увеличению показателя ВРС СВВР, а терапия метформином отдельно и в комбинации с небивололом не влияет на ВРС.

4. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено удлинение интервала (^Тс. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному укорочению интервала С^Тс, тогда как комбинированная терапия небивололом и метформином значимо не влияет на длительность интервала (^Тс.

5. Небиволол, метформин и комбинация этих препаратов способствует достоверному снижению уровня постпрандиальной глюкозы у больных с МС и АГ I ст. Комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровня постпрандиального инсулина.

6. Монотерапия небивололом и метформином приводит к достоверному снижению уровней ОХС и ТГ у больных МС и АГ I ст. Комбинированная терапия этими препаратами способствует достоверному снижению как уровня

ОХС и ТГ, так и уровня ХС ЛПНГТ.

7. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен высокий уровень альдостерона и соответствующий норме уровень кортизола. Терапия небивололом и метформином в качестве монотерапии способствует достоверному снижению уровня альдостерона, а сочетанная терапия данными препаратами приводит как к уменьшению уровня альдостерона, так и к снижению концентрации кортизола.

8. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлен уровень пролактина, соответствующий нормальным значениям. Небиволол отдельно и в комбинации с метформином приводит к недостоверному уменьшению уровня пролактина, а монотерапия метформином не оказывает влияния на этот показатель.

9. У пациентов с абдоминальным ожирением, АГ I ст. и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлен высокий уровень лептина. Монотерапия метформином, а также комбинированная терапия небивололом и метформином приводит к достоверному его снижению. Монотерапия небивололом не оказывает значимого влияния на концентрацию лептина.

10. У пациентов с МС и АГ I ст. выявлены соответствующие норме уровни гормонов щитовидной железы Т 3 и Т 4, а также ТТГ. Терапия небивололом, метформином и комбинацией препаратов не приводит к какой-либо значимой динамике уровней этих показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с МС и АГ и высоким сердечно-сосудистым риском оправдано назначение селективного (31 -адреноблокатора небиволола, благоприятно влияющего на углеводный и липидный обмены, гормональный статус, длительность (^Тс и показатели ВРС.

2. Больным с МС и АГ рекомендовано назначение бигуаниада метформина с целью коррекции метаболических нарушений, снижения массы тела, улучшения электрофизиологии сердца и, таким образом, снижения высокого риска развития СД типа 2 и внезапной сердечной смерти.

3. Комбинированная терапия небивололом и метформином целесообразна у больных с МС и АГ для коррекции метаболических, эндокринных и сердечно-сосудистых нарушений, т.к. эти препараты потенциируют эффекты друг друга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шишова, Татьяна Александровна, 2009 год

1. Алишева Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности. Артериальная гипертония 2002;1:29-33.

2. Аметов A.C. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологии 2002;3:31-37.

3. Арутюнов Г.П. Сахарный диабет и атеросклероз. Какова оптимальная стратегия сдерживания атеросклеротического процесса? Сердце 2004;3, 1(13):36-40.

4. Балаболкин М.И., Дедов И.И., Гончаров Н.П. с соавт. Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина. Эндокринология 2005;4;23-25.

5. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Клиническая эффективность нового Ъ-адреноблокатора небиволола у больных артериальной гипертонией (результаты многоцентрового исследования). Кардиология 2000; 9: 27-32.

6. Бутрова С.А. и соавт. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007;6(6), приложение 2.

7. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение 2002;3: 39-47.

8. Дедов И.И., Дедов В.И. Биоритмы гормонов/ Media Medica;1992:53.

9. Ю.Леонова M.B. Клиническая фармакология и клиническая эффективностьнебиволола при артериальной гипертонии. Российский кардиологический журнал 2000;1:48-53.

10. П.Маколкин В.И. Небиволол — представитель нового поколения Ь— адреноблокаторов. Кардиология 2000; 1:69-71.

11. Мычка В.Б. Метаболический синдром: особенности клинического течения и дифференцированный подход к медикаментозной терапии/ Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 2004.

12. Навакатикян А.О., Крыжановская В.В. Возрастная работоспособность умственного труда/ Здоровья; 1979:207.15.0садчий О.Е., Покровский В.М. Пептидная модуляция изменений длительности кардиоцикла при вагусной синусовой аритмии. Кардиология 2000;2:57-64.

13. Прилепская В.Н., Лобова Т.А., Ларичева И.П. Вторичная аменорея у женщин, обусловленная гипотиреозом. Акушерство и гинекология 1990;4:22-24.

14. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Мониторирование ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца/ Медпрактика;2005:64.

15. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Бета-адреноблокаторы/ Media Medica; 1996:27.

16. Соболев А.В. Анализ вариабельности сердечного ритма на длительных промежутках времени. I. Обоснование применения новой методологии. Функциональная диагностика 2006;2:6-16.

17. Соболев А.В. Новый подход к оценке индивидуальной суточной вариабельности ритма сердца у пациента. Кардиология 2003;8:16-21.

18. Соболев А.В., Лютикова Л.Н., Рябыкина Г.В. с соавт. Вариация ритмограммы как новый метод оценки вариабельности сердечного ритма. Кардиология 1996;4:27-32.

19. Старостина Е.Г, Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета/ Мед.практика;2000:44.

20. Чазова И.Е. Мычка В.Б. Метаболический синдром/ Media Medica; 2004: 168.

21. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром /Media Medica; 2004:25-27.

22. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром /Media Medica, 2004:13-17.

23. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром /Media Medica, 2008:228-231.

24. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения. Сахарный диабет 1999; 3: 19-23.

25. Accorsil P.A., Munno М., Gamberoni R. et al./ Role of Leptin on Growth Hormone and Prolactin Secretion by Bovine Pituitary Explants/ J. Dairy Sci 2006;90:1683-1691.

26. Agabiti R.E., Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a b-adrenoceptor antagonist with unique characteristics/ Drugs 2007;67(8):1-11.

27. Aizawa-Abe M. Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension / J. Clin. Invest 2000;105:1243-252.

28. Akselrod S.D., Gordon D., Ubel F.A. et al. Power spectrum analysis of heart rate fluctuation: A quantitative probe of beat-to-beat cardiovascular control / Science 1981;213(4503):220-222.

29. Alberti K.G., Zimmet P.Z. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation/ Diabet Med.l998;15:539-553.

30. Ambrosioni E., Borghi C. Tolerability of nebivolol in head-to-head clinical trials versus other cardioselective b-blockers in the treatment of hypertension. A meta-analysis/ High Blood Press 2002;12(l):27-35.

31. Bently-Lewis R., Adler G., Perlstein T. et al. Body mass index predicts aldosterone production in normotensive adults on a higt-salt diet/ J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4472-4475.

32. Bjontorp P, Rosmond R. Hypothalamic origin of the metabolic syndrome X. Ann NY Acad Sei 1999;892:297-307.

33. Blankestijn P.J. et al. Nebivolol. An acute and long term study in essential hypertension/Drug Invest 1991; 3(suppl.l): 152-154.

34. Bochud M., Nussberger J., Bovet P. et al. Plasma aldosterone is indepenly associated with the metabolic syndrome/ Hypertension 2006;48:239-245.

35. Boden G., Chen X., Kolanczynski J. Effects of prolonged hyperinsulinemia on serum leptin in normal human subjects/ J Clin Invest 1997; 100:1107-1113.

36. Brandebourg T., Hugo E., Ben-Jonathan N. Adipocyte prolactin: regulation of , release and putative functions/Diabetes Obes Metab 2007; 9(4): 464-76.

37. Brixius K., Bundkirchen A., Bolck B. et al. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and Carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium/ Brit. J. Pharmacol. 2001;133:1330-1338.

38. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B. et al. bl-adrenoceptor selectivity of nebivolol and bisoprolol. A comparison of 3H. CGP 12.177 and [1251] iodocyanopindolol bimding studies/ Europ. J. Pharmacol 2003;460:19-26.

39. Caro J.F., Kolaczinski J.W., Nyce M.R., et al. Decreased cerebrospinal -fluid /serum leptin ratio in obesity:a possible mechanism for leptin resistance/ Lancet 1996;20;159-161.

40. Carrol J.F., Dwyer T.M., Grady A.W. et al. Hypertension, cardiac hypertrophy, and neurohumoral activity in a new animal model of obesity/ Am J Physiol 1996;271:373-378.

41. Carrol J.F, King J.W, Cohen J.S. Hydralazine as antihypertensive therapy in obesity related hypertension/ Int J Obes(Lond) 2004;28:384-390.

42. Celik T., IyisoyA., KursarliogluH. et al. Comparative effect of nebivolol and metoprolol on oxidative stress, insulin resistance, plasma adiponectin and solub P-selectine levels in hypertensive patients/ J Hypertens 2006,24;591-596.

43. Chan Y.Y., Clifton D.K., Steiner R.A. Role of NPY neuroses in GH-dependent feedback signaling to the brain/ Horm Res 1996;145:12-4.

44. Chau-Van C., Gamba M., Salvi R. et al. Metformin Inhibits Adenosine 5'-Monophosphate-Activated Kinase Activation and Prevents Increases in Neuropeptide Y Expression in Cultured Hypothalamic Neurons/ Endocrinology 2007;148:507-511.

45. Clasen R., Schupp M., Foryst-Ludwig A. et al. PPART-Activating Angiotensin Type-1 Receptor Blockers Induce Adiponectin/ Hypertension 2005;46:137.

46. Cleophas T.J. Experimental evidences of selective antagonistic action of nebivolol on bl-adrenergic receptors/J. Clin. Med.l998;2:2-8.

47. Cockroft J.R., Chowenczyk H.J., Brett S.E. et al. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence of L-arginine/NO-dependent mechanism/ Journal Pharmacology Experimental Therapeutics 1995;274:1067-1071.

48. Cohen B., Novick D.,Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin/ Science 1996;274:1185-8.

49. Collins S., Surwit R.S. The ß-adrenergic receptors and the control of adipose tissue metabolism and thermogenesis/ Recent Prog Horm Res 2001;56:309-328.

50. Colussi G., Catena C., Lapenna R. et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients/ Diabetes Care 2007;30:2349-2354.

51. Cominacini L., Pasini A F., Garbin U .et al. Nebivolol and its 4-keto derivative increase nitric oxide in endothelial cells by reducing its oxidative inactivation/ JACC,2003;42 (10): 1838-1844.

52. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans/ New Eng J Med. 1996;334:292-295.

53. Cook J.R., Bigger T.J., Kleiger R.E. et al. Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons/ J Am Coll Cardiol 1991;17:480-484.

54. Corbi G.M., Carbone S., Ziccardi P. et al. FFAs and QT Intervals in Obese Women with Visceral Adiposity: Effects of Sustained Weight Loss Over 1 Year/ The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2002;879 (5): 2080-2083.

55. Couturier C., Sarkis C., Seron K. et al. Silencing of OB-RGRP in mouse hypothalamic arcuate nucleus increases leptin receptor signaling and prevents diet-induced obesity/ PNAS 2007;104:19476-19481.

56. Curry D.L., Bennett L.L., Li C.H. Dynamics of insulin release by perfused hamster (Mesocricetus auratus) pancreases: effects of hypophysectomy, bovine and human growth hormone, and prolactin. J Endocrinol 1975;65:245-251.

57. Cusi K., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect/ Diabetes 1998;6:89-131.61 .Dagogo-Jack S., Fanelli C., Paramore D. Plasma leptin and insulin relationships in obese and non obese humans/ Diabetes 1996;45:695-698.

58. Dagogo-Jack S., Selke G., Melson A. et al . Robust leptin secretory responses to dexamethasone in obese subjects/ J Clin Endocrinol Metab 1997. 82:32303233.

59. Daskalopoulou G.P. Prevention and Treatment of the Metabolic Syndrome/ Angiology 2004;55:589-612.

60. Davidson M.B., Peters A.L. An overview of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus /Am.J Med 1997;102:99-110.

61. De Cree J. Double blind placebo-controlled cross-over study evaluating the acute haemodynamic effects of dl-Nebivolol 5 mg, d-Nebivolol 2,5 mg an 1-Nebivolol 2,5 mg in healthy volunteers/ JRF Clinical Researchl989;35:155.

62. De Paula R.B., da Silva A.A., Hall J.E. Aldosterone antagonism attenuates obesity-induced hypertension and glomerular hyperfiltration/ Hypertension. 2004;43:41-47.

63. DeFronzo R.A. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus/ Ann Intern Med 1999;131:281-303.

64. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin/ N Engl J Med 2002; 346:393-403.

65. Ducimetiere P., Richard J., Cambien F. The pattern of subcutaneous fat distribution in middle-aged men and the risk of coronary heart disease: The Paris Prospective Study/ IntJ.Obes 1986;10:229-240.

66. Dunstan D.W., Zimmet P.Z., Welborn T.D. et al. The rising prevalence of diabetes and imparted glucose tolerance. The Australian diabetes, obesity and lifystyle study/ Diabetes Care 2002; 25: 829-34.

67. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndrome/ Lancet 2005; 365:1415-28

68. Edelstein S.L, Knowler W.C., Bain R.P. et al. Predictor of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies/ Diabetes 1997;46;701-10.

69. Egan B.M., Stepniakowski K., Goodfriend T.L. Renin and aldosterone are higher and the hyperinsulinemic effect of salt restriction greater in subjects with risk factors clustering/ Am J Hypertens 1994;7:886-893.

70. Ehrhart-Bornstein M., Arakelyan K., Krug A.W. et al. Fat cells may the obesity-hypertension link: human adipogenic factors stimulate aldosterone secretion from adrenocortical cell/ Endocr Res 2004;30:865-870.

71. Ehrhart-Bornstein M., Lamounier-Zepter V., Schraven A. et al. Human adipocytes secrete mineralocoeticoid-realising factors/ Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:14211-14216.

72. Engeli S., Bohnke J., Gorzelniak K. et al. Weight lossand renin-angiotensin-aldosterone system/ Hypertension 2005;45:356-362.

73. Engeli S., Schling P, Gorzelniak K. et al.The adipose-tissue rennin-angiotensin-aldosterone system: role in the metabolic syndrome?/ Int J Biochem Cell Biol 2003;35:807-825.

74. Erdamar H., Sen N., Tavil Y.et al. The effect of nebivolol treatment on oxidative stress and antioxidant status in patients with cardiac syndrome-X/ Coron Artery Dis 2009; 20(3): 238-4.

75. Fallois J., Faulhaber H.D. Nebivolol, a third generation beta blocker: the modern treatment of hypertension. Results of a multicentric observational study/ Fortschr Med Orig 2000; 118 (2):77-82.

76. Fernandez-Ruiz J.J., Martinez-Arrieta R., Hernandez M.L. et al. Possible direct effect of prolactin on catecholamine synthesis and release in rat adrenal medulla: in vitro studies. J Endocrinol Invest 1988;11:603-608.

77. Ferrari P., Weidmann P. Insulin, insulin sensitivity and hypertension/ J.Hypertens 1990;8:491-500.

78. Festa A., D'Agostino R., Rautaharju P. et al. Is QT Interval a Marker of Subclinical Atherosclerosis in Nondiabetic Subjects?/ The Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Stroke 1999;30:1566-1571.

79. Flather M. D., Shibata M. C., Coats A. J. S. et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS) / Europ. Heart J.2005;26 (3): 215-225.

80. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000/JAMA2002;288:1723-1727.

81. Fogari R., Zoppi A., Lazzari P., et al. Comparative effects of nebivolol and atenolol on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive subjects with type II diabetes/ J. Human Hypertension, 1997; 11:753—757.

82. Forclaz A., Maillard M., Nussberger J. Angiotensin II receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? / Hypertension 2003;41:31-36.

83. Furuhashi M., Ura N., Higashiura K. et al. Blockade of the renin-angiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension/ Hypertension 2003,42,76-81.

84. Garrison M.M., Scow R.O.Effect of prolactin on lipoprotein lipase in crop sac and adipose tissue of pigeons/ Am J Physiol 1975;228:1542-1544.

85. Gehi A.K., Rachel Lampert R., Veledar E.et al. A Twin Study of Metabolic Syndrome and Autonomic Tone/ J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 1; 1-7.

86. Ghio S., Magrini G., Serio A. Effect of nebivolol in elderly heart failure with and without systolic left ventricular dysfunction: results of the SENIORS echocardiographic substudy/ Europ. Heart J., 2006;27(5):562-568.

87. Giacobino J.P. 133-Adrenoceptor: an update/ Eur J Endocrinol 1995; 132:377385.

88. Girod J.P., Brotman D. Does altered glucocorticoid homeostasis increase cardiovascular risk?/ Cardiovasc. Res. 2004;64:217-226.

89. Glasow A., A. Haidan A., Hilbers U. et al. Expression of Ob Receptor in Normal Human Adrenals: Differential Regulation of Adrenocortical and Adrenomedullary Function by Leptin/ Clin. Endocrinol. Metab 1998; 83:4459 -4466.

90. Glasow A., Breidert M., Haidan A. Functional aspects of the effect of prolactin (PRL) on adrenal steroidogenesis and distribution of the PRL receptor in the human adrenal gland/ J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3103-3 111.

91. Goodfriend T.L., Ball D.L., Egan B.M. Epoxy-keto derivative of lenoic acid stimulates aldosterone secretion/ Hypertension 2004;43:358-363.

92. Goodfriend T.L., Ball D.L., Elliot M.E. et al. Fatty acides may regulate aldosterone secretion by adrenal cells in vitro/ Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67:163-167.

93. Goodfriend T.L., Ball D.L., Gardner H.W. An oxidized derivativeof linoleic acid affect aldosterone secretion and mediate some of insulins effect of blood pressure/ Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1993;48:43-50.

94. Goodfriend T.L., Egan B., Stepniakowski K. Relationships among plasma aldosterone, higt-density lipoprotein cholesterol, and insulin in humans/ Hypertension 1995;25:30-36.

95. Goodfriend T.L., Egan B.M., Kelley D.E. Plasma aldosterone, plasma lipoproteins, obesity and insulin resistance in humans/ Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999;60:401-405.

96. Grassi G., Seravalle G., Cattaneo B.M. et al. Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension 1995; 25;560-563.

97. Gregori F., Ambrosi F., Manfrini S. et al. Poorly controlled elderly Type 2 diabetic patients: the effects of increasing sulphonylurea dosages or adding metformin/ Diabet. Med.l999;16(12):1016-24.

98. Grekin R.J., Vollmer A.P., Sider R.S. Pressor effect of portal venous oleate infusion. A proposed mechanism for obesity hypertension. Hypertension 1995;25:195-198.

99. Grim C.E., Cjwley A.W., Hamet P. et al. Heperaldosteronism and hypertension: ethnic differences/Hypertension 2005;18:3-12.

100. Grimaldi F., Mazzolini A., Paterniti R., et al. Changes in secretion of prolactin in obesity/ Minerva Endocrinol 1990;15(4):267-71.

101. Grimm R.H., Gregory A., Grandits R.J. et al. Long-term Effects on Sexual Function of Five Antihypertensive Drugs and Nutritional Hygienic Treatment in Hypertensive Men and Women: Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS)/ Hypertension 1997;29:8-14.

102. Guidelines for the management of arterial hypertension/ J Hypertension 2007;25:1105-1187.

103. Haffner A., Lehto S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects wuth and without prior myocardial infarction/ N Engl J Med 1998;339:229-34.

104. Haffner S.M., Stern M.P., Miettinen H. et al. Leptin concentrations in diabetic and non-diabetic Mexican-Americans. Diabetesl996;45:822-824.

105. Haschimi K,E-, Pierroz D.D., Hileman S.M. Two derects contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet- induced obesity/ J Clin Invest 2000;105:1827-32.

106. Hedman A.E., Tahvanainen K.U., Hartikaihen J.E. Effect of sympathetic modulation and sympatho-vagal interaction on the heart rate variability in anaesthetized dogs/Acta Physiol Scand 1995;155;205-214.

107. Hitomi H., Kiyomoto H., Nishiyama A. et al. Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregulation of insulin receptor substrate-1 in vascular smooth muscle cells/ Hypertension 2007;50:750-755.

108. Ho J.T., Keogh J.B., Bomstein S.R. et al. Moderate weight loss reduced renin and aldosterone but does not influence basal or stimulated pituitary-adrenal axis function/ Horm Metab Res 2007;39:694-699.

109. Hohnloser S.H., Klingenheben T.H., Zabel M. Effect of sotalol on heart rate variability assessed by holter monitoring in patients with ventricular arrhythmaias/ Am J Cardiol 1993;72:67A-71 A.

110. Houston M.C. The effect of antihypertensive drags on glucose intolerance in hypertensive nondiabetic and diabetics/ Am Heart J 1988;115:640-56 .

111. Hugo E.R., Brandebourg T.D., Clay E. S. LS14: A Novel Human Adipocyte Cell Line that Produces Prolactin/ Endocrinology 2006;147:306 313.

112. International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes. 2005.

113. Jackson J., Paulose C.S. Enhancement of m-methoxy3H.MDL 100907 to 5HT2A receptors in cerebral cortex and brain stem of streptozocin-induced diabetic rats./Mol Cell Bochem 1999;199:81-85.

114. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of b-blocking agents? /Am J Hypertens 1998;11:1258-65.

115. Janssens K., Boussemaere M., Wagner S. et al. pi-Adrenoceptors in Rat Anterior Pituitary May Be Constitutively Active. Inverse Agonism of CGP 20712A on Basal 3',5'-Cyclic Adenosine 5'-Monophosphate Levels/ Endocrinology 2008; 149:2391 2402.

116. Janssens K., Krylyshkina O., Hersmus N. Denef{beta} 1 -Adrenoceptor Expression in Rat Anterior Pituitary Gonadotrophs and in Mouse {alpha}T3-l and L{beta}T2 Gonadotrophic Cell Lines./ Endocrinology 2008;149(5):2313 -2324.

117. Jennings G. et al. Effects of Nebivolol on haemodynamics, cardiac dimensions and function, cardiovascular reflexes and biochemical measures of sympathetic activity in normal human subjects/ Drug Invest 1991;3(suppl.l): 51-59.

118. Jones G.C., Macklin J.P., Alexander W.D. Contraindications to the use of metformin/ Br Med J 2003;326:4-5.

119. Jungmann E., Wirth K., C Rosak C. Increased endogenous dopamine activity in diabetes mellitus. Inhibition of plasma renin activity, aldosterone and prolactin secretion/ Fortschr Med 1986;104(45):869-70.

120. Kalra S.P. Disruption in the leptin-NPY link underlies the pandemic of diabetes and metabolic syndrome: new therapeutic approaches/Nutrition 2008; 24(9):820-6.

121. Kaplan N.P. Trial of Preventing Hypertension (TROPHY): Design and 2-Year Progress Report/ Hypertension 2004;44:125 126.

122. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M. Metformin improuves vascular function in insulin-resistant rats/ Hypertension 2000;35:108-12

123. Kathiresan S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al. Clinical and genetic correlates of serum aldosterone in the community: the Framingham Heart Study/ Am J Hypertens 2005;18:657-665.

124. Kelly R.A., O'Hara F., Micth W.E. Identification of Na-K-ATPase inhibitors in human plasma as non-esterified fatty acids and lysophospholipids. J Biol Chem 1986;261:11704-11711.

125. Kennedy A., Gettys T.W., Watson P. et al. The metabolic significance of leptin in humans: gender-based differences in relationship to adiposity, insulin sensitivity, and energy expenditure./ J Clin Endocrinol Metab. 199782(4): 12931300.

126. Kidambi S., Kotchen J.M., Grim C.E. et al. Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome in blacks/ Hypertension 2007;49:704-711

127. Kiess W., Englaro P., Hanistsch S. et al. 1996 High leptin concentrations in serum of very obese children are further stimulated by dexamethasone/ Horm Metab Res 1996 28:708-710.

128. Kim Y-W., J-Y. Kim, Y-H. Park et al. Metformin Restores Leptin Sensitivity in High-Fat-Fed Obese Rats With Leptin Resistance/ Diabetes 2006;55:716 -724.

129. Kirpichnikov D.,McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin:An Update/ Ann Intern Med 2002; 137: 25-33.

130. Klein J., Westphal S., Kraus D., et al. Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes/ J. Endocrinol 2004; 183:299 307.

131. Klein S., Coppack S.W., Mohamed-Ali V., Landt M . Adipose tissue leptin production and plama leptin kinetics in humans/ Diabetes 1996;45:984-987.

132. Klim Y.W., Park S.Y., Kim J.Y., Huh J.Y. Metformin Restores the Penil Expression Of Nitric Oxide Synthase in High Fat-Fed Obese Rats/ J Androl 2007;26(3):34-8.

133. Klip A., Leiter L.A Cellular mechanism of action of metformin / Diabetes Care 1990; 13 (6):696-704.

134. Kok P., Roelfsema F., Langendonk J.G. et al. Increased circadian prolactin release is blunted after body weight loss in obese premenopausal women/ Am J Physiol Endocrinol Metab 2006; 290: E218-E224.

135. Korda M., Kubant R., Patton S. Leptin-induced endothelial dysfunction in obesity/ Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 295: H1514 H1521.

136. Koutkia P., Canavan B., Johnson M. L. et al. Characterization of leptin pulse dynamics and relationship to fat mass, growth hormone, Cortisol, and insulin/ Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;285: E372 E379.

137. Kuo J., Kones O.B., Hall J. E. Inhibition of NO sintesis enhances chronic cardiovascular and renal actions of leptin / Hypertension 2001;37:670-676.

138. Kuroedov A., Cosentino F., Luscher T. F. Pharmacologic mechanisms of clinically favorable properties of a selective b 1-adrenoceptor antagonist, nebivolol/ Cardiovasc. Drug. Rev. 2004; 22 (3): 155-168.

139. Lacourciere Y., Lefebvre J., Poirier L. et al. A double-blind crossover comparison of nebivolol and lisinopril in in the treatment of ambulatory hypertension./ Amer. J. Therap. 1994; 1: 74-80.

140. Lalau J.D., Vermersch A., Hary L et al. Type 2 diabetes in elderly: an assessment of metformin./Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1990; 28: 329-32.

141. Lamounier-Zepter V., Rotthoff T., Ansurudeen I. et al. Incriased aldosterone/rennin quotient in obese hypertensive women: a novel role for low-density lipoproteins?/ Horm Metab Res 2006;38:471-475.

142. Larsson H., Ahren B. Short-term dexamethasone treatment increases plasma leptin independently of changes in insulin sensitivity in healthy women/ J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4428-4431.

143. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B. Plasma leptin levels correlate to islet function independently of body fat in postmenopausal women / Diabetes 1996; 45(11):1580-584.

144. Levy A.F. Impaired Tissue Perfusion: A Pathology Common to Hypertension, Obesity, and Diabetes/ Circulation 2008; 118: 968-976.

145. Lia O., Sloan R.P., Cascio W.E., et al. Multiple metabolic syndrome associated with lower heart rate variability. The Atherosclerosis Risk in Communities Study/Diabetes Care 1998;21:2116-22.

146. Loaldi A., Polese A., Montorsi P. et al. Comperison of nifldipine, propranolol and isosorbid dinitrate on angiographic progression and regressionof coronary nerrowings in angina pectoris/ Am J Cardiol 1989;64:434-9.

147. Lopez-Farre A. Angiotensin II AT(1) receptor antagonists and platelet activation/ Nephrol Dial.Transplant 2001; 16 Suppl. 1:45-9.

148. Louis W.J. A study to establish the acute effects of Nebivolol on blood pressure and whether or not there are first dose postural effects in middle aged and elderly patients/ Amer. J. Therap. 1995; 4: 76-80.

149. Magni P. Hormonal control of the neuropeptid Y system/ Curr Protein Pept Sci 2003;4:45-57.

150. Malmstrom R., Taskinen M.R., Karonen S.L. et al. Insulin increases plasma leptin concentrations in normal subjects and patients with NIDDM. Diabetologia 1996;39(8):993-996.

151. Mamedov M., Suslonova N., Lisenkova I., et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Prelimonary results of a cross-sectional population study/ Diabetic and Vascular Disease research 2007; 4(1): 46-47.

152. Marfella R., De Angelis L., Nappo F. et al. Elevated plasma free fatty acid concentrations prolong cardiac repolarization in healthy subjects/ Am J Clin Nutr 2001;73:27-30.

153. Martin P.Y., Levy J.R., Wexberg S., Levy M.N. Phanis effects of repetitive vagal stimulation on atrial contraction/ Circ Res 1983;52:657-663.

154. McFarlane S.I., Banerji M., Sowers J.R. Insulin resistance and cardiovascular disease/ J Clin Endocrinol Metab 2001;86:713-18.

155. McNeely W., Goa K. L. Nebivolol in the treatment of essential hypertension. A review. Drugs, 1999; 57 (4): 633-651.

156. Messerli F.H., Nunez B.D., Ventura H.O. Overweight and sudden death: increased ventricular ectopy in cardiopathy of obesity. Arch Intern Med 1997;147:1725-1728.

157. Miell J.P., Englaro P., Blum W.F. Dexamethasone induces an acute and sustained rise in circulating leptin levels in normal human subjects/ Horm Met Res 1996;28:704-707.

158. Moen M. D., Wagstaff A. J. Nebivolol. A review of its use in the management of hypertension and chronic heart failure/ Drugs 2006; 66(10): 1-21.

159. Muldoon M.F., Rachel H., Mackey N. et al. The Metabolic Syndrome Is Associated with Reduced Central Serotonergic Responsivity in Healthy Community Volunteers / The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1991;9(2):718-721.

160. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J. et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes/ Diabetes 2002; 51: 2074-81.

161. Nielsen J.H Effects of growth hormone, prolactin, and placental lactogen on insulin content and release, and deoxyribonucleic acid synthesis in cultured pancreatic islets/ Endocrinology 1982; 110:600-606.

162. Nieuwenhuis-Ruifrok A.E., Kuchenbecker W.K.H., Hoek A. et al. Insulin sensitizing drugs for weight loss in women of reproductive age who are overweight or obese: systematic review and meta-analysis/ Hum. Reprod. Update 2009; 15: 57-68.

163. Nilsson L., Binart N., Bohlooly Y. et al. Prolactin and growth hormone regulate adiponectin secretion and receptor expression in adipose tissue/ Biochem Biophys Res Commun 2005; 331(4): 1120-6.

164. Oliveira M., Antunes E., da Silva M.N. Prevention of sudden death in congenital long-QT syndrome / Rev. port. Cardiology. 1999; 18(6):627-633.

165. Oliver M.F., Opie L.H. Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias/ Lancet 1994; 343:155-158.

166. Ouvrard-Pascaud A., Sainte-Marie Y., Benitah, J. P. et al. Conditional mineralocorticoid receptor expression in the heart leads to life-threatening arrhythmias/ Circulation 2005; 111:3025-3033.

167. Padayatti P.S., Paulóse C.S. a-Adrenergic and high affinity serotonergic receptor changes in the brain stem of streptozocin-induced diabetic rats/ Life Sci 1999;65:403-414.

168. Pallett A. L. Advancing age and insulin resistance: role of plasma tumor necrosis factor-alfa /Amer. J. Physiol 1998;27:294-99.

169. Paolisso G., Manzella D., Rizzo M.R. et al. 2000 Elevated plasma free fatty acid concentrations stimulate the cardiac autonomic nervous system in healthy subjects/ Am J Clin Nutr 2000;72:723-730.

170. Papaspyrou-Rao S., Schneider S.H., Petersen R.N. Dexamethasone increases leptin expression in humans in vivo/ J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1635-1637.

171. Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M. et al. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct metformin effect on pancreatic beta-cells / Diabetes 2001; 49(5): 735-740.

172. Petersen J.S., DiBona G.F. Acute Sympathoinhibitory Actions of Metformin in Spontaneously Hypertensive Rats/Hypertension 1996; 27: 619 625.

173. Petrasek D., Jensen G., Tuck M. In vitro effect of insulin on aldosterone production in rat zona glomerulosa cell/ Life Sci 1992;50:17801-1787.

174. Pierroz D.D., Aebi A.C., Huhtaniemi I.T.Many LH peaks are needed to physiologicallystimulate testosterone secretion: modulation by fasting and NPY/Am J Physiol 1999;276:603-10.

175. Pietrobelli A., Rothacker D., Gallagher D. Electrocardiographic QTC interval: short-term weight loss effects/ Int J Obes Relat Metab Disord 1997; 21(2): 110-4.

176. Pikkujamsa Sm., Huikuri H.V., Airaksinen K.E., et al. Heart rate variability and baroreflex sensitivity in hypertensive subjects with and without metabolic features of insulin resistance syndrome/ Am J Hypertens 1998; 11(5):523-531.

177. Pollare T., Lithell H., Berne C. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity/ Metabolism 1990;39(2): 167-74.

178. Potter E.K. Prolonged non-adrenergic inhibition of cardiac vagal action following sympathetic stimulation: neuromodulation by NPY?/ Neurosci Lett. 1985;54:117-121.

179. Rathmann W., Icks A., Haastert B. et al. Undiagnosed diabetes mellitus among patient with prior myocardial infarction/ Z Kardiol 2002; 91: 620-5.

180. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease./Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

181. Rissanen P., Franssila-Kallunki A., Rissanen A. Cardiac parasympathetic activity is increased by weight loss in healthy women/ Obes Res 2001;9:637— 643.

182. Rizzoni D. The Task Force on beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b-adrenegic receptor blockers/ Europ. Heart J. 2004; 25: 1341-1362.

183. Roberson J. I. S. Nebivolol: therapeutic efficacy in hypertension and in cardiac failure./ The Thorax Centre Journal 1998; 10 (3): 121-128.

184. Rocchini A.P., Key J., Bondie D., et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents/ N Engl J Med. 1989;321:580-585.

185. Rohner-Jeanrenaud F. Aspects of the neuroendocrine regulationof bodi weight homeostasis/ Am Endocrinol 2002;63:125-8.

186. Rosei E. A, D. Rizzoni. Metabolic Profile of Nebivolol, a P-adrenoceptor Antagonist with Unique Characteristics/ Drugs 2007; 67 (8): 1097-1107.

187. Ryan A.S., Elahi D. The effect of acute hyperglycemia and hyperinsulinemia on plasma leptin levels: its relationship with body fat, visceral adiposity, and age in women/ J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4433-4438.

188. Salpeter S.R., Greyber E., Pasternak G.A. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis /Arch Intern Med 2003; 163(21):2594-602.

189. Scheen A.J. Pathophysiology of insulin secretion./Ann Endocrinol (Paris), 2004, 65, 29-36.

190. Schmidt A.C., Graf C., K Brixius K., Scholze J. Blood pressure-lowering effect of nebivolol in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus: the YESTONO study/ Clin Drug Investig 2007; 27(12): 841-9.

191. Schofl C., Horn R., Schill T. et al. Circulatin ghrelin levels in patients with polycystic ovary syndrome / J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002;87(10):4607-610.

192. Segal K.R., Landt M., Klein S. Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 1996; 45:988-991.

193. Shek E. W., Brands M. W., Hall J. E. Chronik leptin infusion increasesarterial pressure / Hypertension 1998; 1:409-14.

194. Sheppard K. E. Corticosteroid receptors, 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase, and the heart/ Vitam. Horm 2003; 66:77-112.

195. Shibata M.C., Coats A.J.,Van Veldhuisen D.J .Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials/ Lancet 2000;356:1955-1964.

196. Shin H.S., Lee W.Y., Kim S.W. Sex difference in the relationship between insulin resistance and corrected QT interval in not -diabetic subjects/ Circ J. 2005; 69(4): 409-13.

197. Shirasaka T., Takasaki M., Kannan H. Cardiovascular effekt of leptin and orexins/Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:639-51

198. Silverstone T. Appetite suppressants/Drugs 1992;43(6): 820-836.

199. Skarfors E.T., Lithell H.O., Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10-year longitudinal study in middle-aged men/ J.Hypertension 1991;9:217-23.

200. Souverein P. C., Berard A., Van Staa T. P., et al. Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and cerebrovascular disease in a population-based case control study/Heart2004;90,859-865.

201. Sowers J.R. Obesity and cardiovascular disease/ Clin Chem 1998;44:1821-25.

202. Spiegelman B., Flier J. Adipogenesis and obesity: rounding act the big picture/Cell 1996;87:377-389.

203. Stein P.K., Barzilay J., Domitrovich P.P,. et al. The relationship of heart rate and heart rate variability to non-diabetic fasting glucose levels and the metabolic syndrome: the Cardiovascular Health Study/ Diabet Med 2007; 24(8): 855-63.

204. Strohmer B., Schernthaner C., Iglseder B. et al. Gender-specific effect of metabolic syndrome on rate adjusted QT interval in middle-aged participants of an atherosclerosis prevention program./Wien Klin Wochenschr,2007; 119: 54452.

205. Struthers A. D. Aldosterone: cardiovascular assault./ Am. Heart. J 2002; 144,S2-S7.

206. Taylor S.I., Barr V., Reitman M. Does leptin contribute to diabetes caused by obesity?/Science 1996; 274:1151-1152.

207. Timmermans P.B., Smith R.D. Angiotensin II receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates/ Eur Heart J. 1994;15(suppl D):79-87.

208. Tipsmark C.K., Strom C.M., Bailey S.T. et al. Leptin stimulates pituitary prolactin release through an extracellular signal-regulated kinase-dependent pathway/Journal of Endocrinology 2008;196,:275-281.

209. Ton C.J. Experimental evidence of selective antagonistic action ofNebivolol on pradrenergic receptors/ J Clin Med 1998; 11:1-8.

210. Toprak O. , Cirit M. Tanrisev M. et al. Preventive effect of nebivolol on contrast-induced nephropathy in rats/ Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 853 859.

211. Trevisan M., Liu J., Bahsas F.B., et al. Syndrome X and mortality: a population based study/ Am J Epidemiol. 1998; 148: 958-966.

212. Troisi R.J., Weiss S.T., Parker D.R. et al. Relation of obesity and diet to sympathetic nervous system activity/ Hypertension 1999; 17;669-677.

213. Trolle B., Flyvbjerg A., Kesmodel U. et al. Efficacy of metformin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blinded, placebo-controlled cross-over trial/ Hum. Reprod. 2007; 22: 2967 -2973.

214. Tuck M.L. Obesity, the sympathetic nervous system, and essential hypertension/Hypertension 1992; 19;167-177.

215. Tuck M.L., Sowers J., Dornfeld L. et al. The effect of weight reduction on blood pressure, plasma rennin activity, and plasma aldosterone levels in obese patients/N Engl J Med. 1981;304:930-933.

216. Tuzcu A., 2?ahceci M.,Dursun M. et al. Insulin sensitivity and hyperprolactinemia/ J Endocrinol Invest 2003; 26(4): 341-6.

217. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complication in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). / Lancet 1998; 352:854-65.

218. Utriainen T., Malmstrom R., Makimattila S. et al. Supraphysiological hyperinsulinemia increases plasma leptin concentrations after 4 h in normal subjects. Diabetes 1996;45:1364-1366.

219. Van Nueten J.M. In vitro pharmacological profile of R065824, a potent and selective ßl-adrenergic antagonist/ JRF Preclinical Research Repor 1985;4:768-770.

220. Van Nueten JL. Nebivolol versus nifedipine in treatment of essential hypertension: a double-blind, randomized, comparative trial/ Am J Therapeutics 1998; 5:237-243.

221. Van Nueten L., Dupont A. G., Vertommen C. et al. A dose-response trial of nebivolol in essential hypertension/ J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 139—144.

222. Van Nueten L., Lacourciere Y., Vyssoulis J. et al. Nebivolol in essential hypertension/ Amer. J. Therapeutics. 1998;5:237-243.

223. Van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double—blind randomised trial./ J. Hum. Hypertension, 1997; 11: 813-819.

224. Van Nueten L., Schelling A., Vertommen C. et al. Nebivolol versus enalapril in the treatment of essential hypertension: a double-blind randomised trial/ J. Hum. Hypertension 1997; 11: 813-819.

225. Virtanen R., Jula A., Kuusela T. et all. Reduced heart rate variability in hypertension: associations with lifestyle factors and plasma rennin activity. J HumHypertens 2003;17(3):171-9.

226. Wei L., MacDonald, T. M., Walker, B. R. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann. Intern. Med. 2004;141:764-770.

227. Wu M.S., Johnston P., Sheu W.H. et al. Effect of metformin on carbohydrate and lipoprotein metabolism in NIDDM patients/ Diabetes Care 1990;13:1-8.

228. York D. Lessons from animal models of obesity/ Endocrin. Metabol. Clin. 1996;25:781-800.

229. Zanchetti A. Trough: peak ratio of the blood pressure response to dihydropiridine calcium antagonists/ J Hypertens 1994;12(8):97-106.

230. Zinger M., McFarland M., Ben J.N. Prolactin expression and secretion by human breast glandular and adipose tissue explants. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:689-696.

231. Zipes D.P. The long QT syndrome: a Rosetta stone for sympathetic related ventricular tachyarrhythmias. Circulation 1992;84:1414-1419.