Мелатонин как биологический маркер опухолевых и нейродегенеративных заболеваний в пожилом и старческом возрасте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, доктор биологических наук Кветная, Татьяна Викторовна

• Кветная, Татьяна Викторовна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кветная, Татьяна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. МЕЛАТОНИН: РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ В ОРГАНИЗМЕ.

1.1. Общие представления.

1.2. Ритмы синтеза и секреции мелатонина

1.3. Секреция мелатонина в различных условиях обитания человека

1.4. Биологические эффекты мелатонина.

1.5. Экстрапинеальный синтез мелатонина.

1.6. Мелатонин и опухолевый рост.

1.6.1. Эффекты мелатонина в культуре опухолей молочной железы.

1.6.2. Эффекты мелатонина на клетки меланомы.

1.6.3. Эффекты мелатонина на клетки опухолей женских репродуктивных органов.

1.6.4. Эффекты мелатонина на клетки других опухолей.

1.6.5. Механизмы онкостатического действия мелатонина.

Глава 2. МЕЛАТОНИН И СТАРЕНИЕ.

2.1. Возрастные особенности продукции мелатонина.

2.2. Возрастные изменения пинеальной железы.

2.3. Мелатонин и нейродегенеративные процессы, ассоциированные с возрастом.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка протокола для определения экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

3.2. Характеристика групп обследуемых пациентов.

3.2.1. Изучение возрастных особенностей секреции мелатонина.

3.2.2. Изучение секреции мелатонина у онкологических больных.

3.2.3. Изучение секреции мелатонина у больных нейродегенеративными заболеваниями.,

3.3. Методы исследования.

3.3.1. Радиоиммунологическое исследование экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

3.3.2. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование опухолей и гастробиоптатов.

3.3.3. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование экспрессии тау-протеина, белка bcl-x и мелатонина в лимфоцитах крови.

3.3.4. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование экспрессии (3-амилоида, тау-протеина и мелатонина в биоптатах желудка и кожи.

3.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 4. ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ МЕЛАТОНИНА.

4.1. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой в различных возрастных группах.

4.2. Экспрессия мелатонина в слизистой оболочке желудка при старении.

9 Глава 5. СЕКРЕЦИЯ МЕЛАТОНИНА У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

5.1. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у больных с опухолями различной локализации.

5.1.1. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при опухолях щитовидной железы.

5.1.2. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при опухолях молочной железы.

5.1.3. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при опухолях яичников.

5.1.4. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при раке гортани.

5.1.5. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при раке легкого.

5.1.6. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при раке желудка.

5.1.7. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при раке толстой и прямой кишки.

5.1.8. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина при раке мочевого пузыря.,.

5.2. Мелатонин и пролиферация опухолевых клеток: иммуноцитохимические корреляции.

5.2.1. Корреляции между уровнем экскрецией 6-сульфатокси-мелатонином и пролиферацией опухолевых клеток.

5.2.2. Корреляции между экскрецией 6-сульфатоксимелатонина и экспрессией мелатонина в опухолевой ткани.

5.2.3. Корреляции между пролиферативной активностью клеток и экспрессией мелатонина в опухолевой ткани.

Глава 6. СЕКРЕЦИЯ МЕЛАТОНИНА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА.

6.1. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с болезнью

Альцгеймера при различной клинической выраженности деменции.

6.2. Мелатонин и маркеры нейродегенеративных заболеваний: иммуноцитохимические корреляции.

6.2.1. Экспрессия тау-протеина в лимфоцитах крови пациентов с болезнью Альцгеймера.

6.2.2. Корреляции между экспрессией тау-протеина, белка bcl-x и мелатонина в лимфоцитах крови при болезни Альцгеймера.

6.2.3. Экспрессия мелатонина, (З-амилоида и тау-протеина в слизистой оболочке желудка и коже при болезни Альцгеймера.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Глава 7. МЕЛАТОНИН КАК БИОЛОГИЧЕСКИЙ МАРКЕР ВОЗРАСТНОЙ

ПАТОЛОГИИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мелатонин как биологический маркер опухолевых и нейродегенеративных заболеваний в пожилом и старческом возрасте»

Актуальность проблемы

Мелатонин (МТ) - гормон, играющий важную роль в регуляции гомеостаза организма, впервые обнаружен в 1958 году в пинеальной железе (эпифизе) [241]. Основным метаболитом МТ является 6-сульфатоксимелатонин (6-СОМТ). По концентрации 6-СОМТ в моче можно косвенно судить о продукции МТ эпифизом (94).

За прошедшие сорок пять лет после его открытия было доказано, что МТ является ключевым регулятором биологических ритмов [11, 14, 313]. Данный гормон участвует в обеспечении многих жизненно важных физиологических процессов, таких, как созревание и развитие половых органов; пигментный обмен; метаболизм свободных радикалов; иммунный ответ; регуляция настроения и сна; пролиферация и дифференцировка клеток [5-10, 13, 29, 74, 257].

В настоящее время твердо установлено, что пинеальная железа не является исключительным органом, способным синтезировать МТ [130, 164].

Многочисленными исследованиями показано, что экстрапинеальный МТ широко распространен в организме человека и животных. Клетки, продуцирующие МТ, обнаружены в желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, поджелудочной железе, надпочечниках, щитовидной железе, тимусе, мозжечке, мочеполовой системе, плаценте и других органах [132, 305,225].

Более того, обнаружен активный синтез МТ в неэндокринных клетках -тучных клетках, естественных киллерах, эозинофильных лейкоцитах, тромбоцитах, эндотелиоцитах [226, 227].

Такое широкое распространение МТ в организме отражает его ключевую роль как межклеточного нейроэндокринного регулятора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов [315, 318].

При старении происходит инволюция пинеальной железы [74], и, как следствие этого, снижается концентрация МТ в организме [11]. Это, в свою очередь, приводит к возрастным изменениям ряда метаболических процессов и негативно отражается на функции многих органов и систем. Однако при этом сведения об изменении уровней секреции экстрапинеального МТ при старении отсутствуют, что ограничивает понимание роли и значения экстрапинеальных источников синтеза этого важного гормона и свидетельствует о необходимости исследований в этом направлении.

Одним из наиболее важных биологических свойств МТ является его способность контролировать клеточное деление [98]. МТ способен ингибировать митоз клеток, вызывая задержку на стадии метафазы. Были опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующего действия МТ на рост клеток, зависимых от половых стероидных гормонов [105, 110], а также на развитие экспериментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro [102, 111, 123, 124]. На этом основании было выдвинуто предположение о том, что МТ является природным онкостатическим гормоном, способным предотвращать неопластический рост [122].

Подобное обстоятельство определяет актуальность проведения исследований по определению секреции МТ у онкологических больных. Это может иметь не только фундаментальное теоретическое значение для более глубокого понимания эндогенных механизмов, участвующих в процессах неопластической трансформации, но и явиться основой для разработки новых диагностических и прогностических маркеров при опухолевых заболеваниях.

Нейродегенеративные заболевания, в частности болезнь Альцгеймера, являются патологическими процессами, ассоциированными с возрастом [39, 73]. Их прижизненная диагностика чрезвычайно трудна, но крайне необходима для выбора оптимального патогенетически обусловленного варианта лечения. Известно, что в механизме развития болезни Альцгеймера важное место занимает нейротоксическое действие свободных радикалов [315]. В последние годы установлено, что МТ, как сильный эндогенный поглотитель свободных радикалов, играет важную роль в защите нейронов от окислительного стресса [322, 323].

В этой связи, проведение исследований по изучению взаимоотношений экстрапинеального МТ с ключевыми молекулами, вовлеченными в патогенез болезни Альцгеймера - р-амилоидом и тау-протеином, может иметь важное значение для разработки прижизненных маркеров нейродегенеративных заболеваний.

Опухолевый рост и нейродегенеративные заболевания являются наиболее значимыми патологическими процессами, ассоциированными с возрастом [73, 75, 202, 203]. Поэтому, в связи с вышеизложенными обстоятельствами, актуальной и необходимой научно-практической задачей является проведение исследований по оценке МТ в качестве возможного биологического маркера этих патологических процессов с целью оптимизации диагностики, оценки прогноза и лечения заболеваний.

Цель и задачи исследования

Целью исследования явилось изучение МТ как биологического маркера опухолевых и нейродегенеративных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста.

В рамках указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать унифицированный протокол клинических данных для объективной интерпретации результатов определения экскреции 6-СОМТ у человека.

2. Изучить динамику секреции МТ в организме человека при старении.

3. Изучить показатели экскреции 6-СОМТ у больных с опухолями различной локализации и провести корреляционный анализ этих показателей с пролиферативной активностью опухолей.

4. Изучить секрецию МТ у пациентов с болезнью Альцгеймера.

5. Верифицировать возможную внемозговую экспрессию ключевых молекул, участвующих в патогенезе болезни Альцгеймера - Р-амилоида и тау-протеина, для разработки метода прижизненной диагностики этого заболевания.

6. Оценить эффективность использования МТ как биологического маркера при диагностике и прогнозе течения онкологических и нейродегенеративных заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна работы

Установлено изменение динамики секреции МТ в процессе старения организма. При этом впервые выявлено, что если уровень пинеального МТ прогрессивно снижается с возрастом, то секреция экстрапинеального МТ остается стабильной до 60 лет. После 60 лет выработка экстрапинеального МТ начинает снижаться, но медленнее, чем уровень пинеального МТ. Это позволяет поддерживать регуляцию тропных к МТ физиологических процессов на достаточно стабильном уровне в пожилом возрасте.

Обнаружено, что при опухолевых процессах секреция МТ изменяется. Эти изменения носят разноплановый характер и зависят как от органной локализации опухоли, так и от степени ее дифференцировки и прогрессии. Уровень экскреции 6-СОМТ прогрессивно снижается при увеличении размеров опухоли и метастазировании.

Установлено, что оперативное удаление опухоли у больных раком молочной железы приводит к восстановлению нормального уровня экскреции 6-СОМТ.

Впервые зарегистрированы достоверные корреляции между величиной экскреции 6-СОМТ и показателями опухолевого гомеостаза: положительная корреляция между уровнем экскреции 6-СОМТ и пролиферативной активностью опухолевых клеток; отрицательная корреляция между показателями экскреции 6-СОМТ и внутриопухолевым содержанием МТ; отрицательная корреляция между пролиферативной активностью клеток и экспрессией МТ в опухолевой ткани.

У пациентов с болезнью Альцгеймера установлено достоверное снижение экскреции 6-СОМТ. Впервые обнаружена экспрессия тау-протеина в лимфоцитах крови пациентов с болезнью Альцгеймера и показано отсутствие иммунореактивности к тау-протеину лимфоцитов крови в контрольной группе.

Выявлено значительное снижение синтеза белка bcl-x и уровня МТ в крови при болезни Альцгеймера как за счет уменьшения количества лимфоцитов, продуцирующих эти факторы, так и за счет снижения уровня секреции веществ даже в тех клетках, которые сохранили способность продуцировать bcl-x и МТ.

Впервые обнаружена экспрессия Р-амилоида и тау-протеина в цитоплазме тучных клеток слизистой оболочки желудка и кожи у пациентов с болезнью Альцгеймера, что подтверждает правомочность взглядов на болезнь Альцгеймера как на системное заболевание.

Впервые показана выраженная отрицательная связь между продукцией МТ и экспрессией р-амилоида и тау-протеина в слизистой оболочке желудка, что свидетельствует о протекторной роли экстрапинеального МТ как эндогенного фактора противодействия развитию нейродегенеративных процессов.

Практическая ценность работы

На основании исследования секреции МТ у людей разных возрастных групп разработан унифицированный протокол клинических данных, позволяющий объективизировать интерпретацию полученных результатов при определении экскреции 6-СОМТ у человека.

Обнаружение достоверных корреляций между экскрецией 6-СОМТ и показателями опухолевого гомеостаза позволяет оценить 6-СОМТ как новый перспективный маркер для его применения в онкологической практике в целях оптимизации диагностики и оценки прогноза развития опухоли.

Выявленное снижение экскреции 6-СОМТ у пациентов с болезнью Альцгеймера и установленные корреляции ее показателей со степенью клинической выраженности деменции позволяют расценивать 6-СОМТ как информативный критерий тяжести и прогноза заболевания.

Впервые обнаруженная экспрессия тау-протеина в лимфоцитах крови пациентов с болезнью Альцгеймера и отсутствие иммунореактивности к тау-протеину у пациентов контрольной группы позволяют рассматривать тау-протеин как перспективный маркер, а лимфоциты крови как удобный объект для прижизненной диагностики болезни Альцгеймера.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой ценности МТ как биологического маркера при диагностике, оценке прогноза течения и эффективности лечения патологических процессов, ассоциированных с возрастом, в частности нейродегенеративных и онкологических заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработан унифицированный протокол клинических данных, позволяющий объективизировать интерпретацию полученных результатов при определении экскреции 6-СОМТ у человека.

2. Секреция МТ с возрастом прогрессивно снижается, однако, динамика этого процесса неодинакова для пинеального и экстрапинеального МТ. Стабильная выработка МТ в желудочно-кишечном тракте до 60 лет и ее более медленное снижение по сравнению с пинеальным МТ в старческом возрасте обеспечивает регуляцию физиологических процессов на достаточном уровне.

3. Достоверные корреляции между экскрецией 6-СОМТ и показателями опухолевого гомеостаза позволяют оценить МТ как новый перспективный неинвазивный маркер для оптимизации диагностики и оценки прогноза развития опухоли.

4. Обнаружение экспрессии тау-протеина в лимфоцитах крови пациентов с болезнью Альцгеймера позволяет рассматривать этот белок как перспективный маркер, а лимфоциты крови как удобный объект для прижизненной диагностики болезни Альцгеймера.

5. Резкое снижение выработки антиапоптозного фактора bcl-x и МТ, обладающего сильными антиоксидантными свойствами, в лимфоцитах крови у пациентов с болезнью Альцгеймера свидетельствует о непосредственном участии продуктов окислительного стресса в апоптотической гибели нейронов при нейродегенеративных процессах.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Международном симпозиуме «Мелатонин: общебиологические и онкорадиологические аспекты» (Обнинск, Россия, 1992); I Международной конференции по нейроиммуноэндокринологии (Локарно, Швейцария, 1993); научном семинаре Отдела гистологии и микроскопической анатомии Академического центра Университета Антверпена (Антверпен, Бельгия, 1993); 1-ом конгрессе Международной Ассоциации патологоанатомов (Москва, Россия, 1995); Международной конференции CYTO-95 (Саутхэмптон, Великобритания, 1995); 1-ом Онкологическом конгрессе СНГ (Москва, Россия 1996); научном семинаре Центра биомедицинских исследований университета Тюбингена (Тюбинген, Германия, 1996); XIV Международном конгрессе по гистохимии и цитохимии (Киото, Япония, 1996); конференции Норвежского общества гастроэнтерологов (Трондхейм, Норвегия, 1997); Международной конференции CYTO-97 (Йорк, Великобритания, 1997); 3-й Международной конференции «Пинеальная железа и рак» (Блауберин, Германия, 1997); научной сессии Израильского общества гистохимии (Тель-Авив, Израиль, 1999); 2-ом Европейском конгрессе по биогеронтологии (Санкт-Петербург, Россия, 2000); научном семинаре Института цитологических исследований (Валенсия, Испания, 2000); научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге - 2001» (Санкт-Петербург, Россия, 2001); научном семинаре Института анатомии II Университета Гете (Франкфурт-на-Майне, Германия, 2001); научном семинаре Лаборатории по изучению биологических ритмов Университета Пастера (Страсбург, Франция, 2001); Международном симпозиуме «Мелатонин: клиническое значение и терапевтическое применение» (Поляница-Здрой, Польша, 2001); Международном геронтологическом Форуме (Валенсия, Испания, 2002); научном семинаре Нидерландского Института мозга (Амстердам, Голландия, 2002); научной конференции «Биологическая, медицинская и ветеринарно-медицинская наука и новейшие технологии на благо человека и человечества» (Санкт-Петербург, Россия, 2003); 6-ом Европейском конгрессе по микроскопии (Пула, Хорватия, 2003); Международном экологическом форуме (Санкт-Петербург, Россия, 2003).

Реализация результатов исследования

Результаты исследований используются в научной, педагогической и практической деятельности Медицинского радиологического научного центра РАМН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Минздрава РФ, НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербургской государственной медицинской академии последипломного образования Минздрава РФ, Санкт-Петербургской клинической больницы РАН, Центра биомедицинских исследований Тюбингенского университета (Германия), Института цитологических исследований (Валенсия, Испания).

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 1 монография.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа являлась научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и Медицинского радиологического научного центра РАМН.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 2 глав обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 201 странице содержит 12 таблиц и иллюстрирован 20 рисунками. Указатель литературы содержит 384 источника, из которых отечественных - 83, зарубежных - 301.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Кветная, Татьяна Викторовна

12.Результаты исследования свидетельствуют о перспективности использования МТ как биологического маркера, позволяющего оптимизировать диагностику и прогноз при патологических процессах, ассоциированных с возрастом - онкологических и нейродегенеративных заболеваниях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ экскреции 6-СОМТ рекомендуется проводить в пожилом и старческом возрасте с целью оптимизации диагностики, оценки прогноза и эфективности лечения онкологических и нейродегенеративных заболеваний.

2. При анализе экскреции 6-СОМТ у больных онкологическими, нейродегенеративными и другими заболеваниями рекомендуется использовать разработанный протокол, который позволяет объективизировать клиническую интерпретацию результатов исследования.

3. Для определения прогноза развития новообразований рекомендуется при патогистологическом исследовании проводить иммуногистохимическую реакцию для выявления МТ-иммунореактивных клеток в ткани опухоли.

4. Для подтверждения этиопатогенеза деменции, связанной с болезнью Альцгеймера, рекомендуется проводить иммуноцитохимическое исследование лимфоцитов крови пациентов для выявления экспрессии тау-протеина.

5. При исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка и кожи у больных пожилого и старческого возраста, имеющих в качестве сопутствующего заболевания деменцию различной выраженности, рекомендуется проводить иммуногистохимическое исследование для выявления экспрессии [3-амилоида или тау-протеина, как маркеров болезни Альцгеймера.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кветная, Татьяна Викторовна, 2003 год

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.: Медицина, 1990.-384 с.

2. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействии регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи физиол. наук . 1996. - Т. 27, № 1. - С. 3-19.

3. Акоев Г.Н., Чалисова Н.И. Нейротрофические факторы, выделяемые из центральной нервной системы // Успехи физиол. наук. 1990. - Т. 21, №4.-С. 138-142.

4. Акоев Г.Н., Чалисова Н.И. Нейротрофическая регуляция нервной ткани. СПб: Наука, 1997. - 149 с.

5. Анисимов В.Н., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Антиоксидантная роль эпиталамина и мелатонина // Геронтологические аспекты пептидной регуляции функций организма. СПб: Наука, 1996. - С. 15.

6. Анисимов В.А., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс окисления липидов у крыс // Доклады Академии наук. 1996. -Т. 348. - С. 265-267.

7. Анисимов В.А., Арутюнян А.В., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на активность антиокислительной системы у крыс // Доклады Академии наук. 1997. - Т. 352. - С. 831-833.

8. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М.: Советский спорт, 2000. - 184 с.

9. Анисимов В.Н., Мыльников С.В., Опарина Т.И., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перикисное окисление липидов у Drosophila melanogaster // Докл. РАН. 1997. - Т. 352, № 5. - С. 704-707.

10. Анисимов В.Н., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свободнорадикального окисления у крыс // Доклады Академии наук. 1995. - Т. 343. -С. 557-559.

11. Анисимов В.Н., Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36, №. 3.- С. 259-268.

12. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. — СПб: Эскулап, 1999. 130 с.

13. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Эпифиз и рак // Успехи соврем, биол. 1980. - Т. 89, № 2. - С. 283-291.

14. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Роль пептидов эпифиза в регуляции гомеостаза: 20-летний опыт исследования // Успехи соврем, биол. 1993. - Т. 113, № 6. - С. 752-762.

15. Аничков Н.М. Учение об апоптозе на современном этапе // Учёные записки. 1999. - № 4. - С. 31-40.

16. Аничков Н.М., Зиновьев А.С. Морфологические маркеры в диагностике опухолей. Изд-во Новосибирского университета. Новосибирск, 1993. 131 с.

17. Арутюнян А.В., Прокопенко В.М., Бурмистров С.О. Свободнорадикальные процессы в сыворотке крови, печени и толстой кишке при канцерогенезе, индуцируемом 1,2-диметилгидразином у крыс // Вопр. онкол. 1997. - Т. 26. - С. 618-622.

18. Ашмарин И.П. Нейромедиаторы и нейромодуляторы. Эволюция соединений и эволюция гипотез // Журн. эволюц. биохимии и физиологии. 1979. - Т. 15, № 3. - С. 279-282.

19. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Регуляторные пептиды, функционально-непрерывная совокупность // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. - Т. 75, № 5. - С. 627-632.

20. Беседнова Н.Н. Регуляция иммунных процессов пептидами природного происхождения // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - Т. 44, № 1. — С. 31-35.

21. Бондаренко JI.A. Современные представления о физиологии эпифиза II Нейрофизиология. 1997. - Т. 29, № 3. - С. 212-237.

22. Вальдман А.В. Короткие пептиды как регуляторы катехоламинергических процессов // Фармакол. нейропептидов. М., 1982.-С. 9-30.

23. Вознесенская JI.A. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Дис. канд. мед. наук. - М, 1998.- 127 с.

24. Гаврилов J1.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. -М.: Наука, 1991.-280 с.

25. Гиллемин Р. Мозг как эндокринный орган // Нейрохимия. 1982. -Т. 18, №4. -С. 324-334.

26. Гомазков О.А. Физиологические активные пептиды: Справочное руководство. М., 1995. - 150 с.

27. Гомазков О. А. Современные тенденции в исследовании физиологически активных пептидов // Успехи соврем, биол. 1996. -Т. 116, № 1.-С. 60-68.

28. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. Возрастные особенности функционального состояния вилочковой железы, эпифиза и коры надпочечников у практически здоровых людей // Физиол. журн. 1985. -Т. 31, №3.-С. 356-359.

29. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. Возрастные особенности эндокринной и иммунной систем организма при меланоме // Физиол. человека. —1990. -Т. 16, № 5.-С. 103-110.

30. Гройсман С.Д., Губкин В.А., Береговая Т.В., Хоменко Т.А. О влиянии серотонина на желудочную секрецию, вызванную различными ее стимуляторами // Физиол. жур. СССР. 1989. - Т.25, № 1. - С. 77-84.

31. Дедов В.И., Дедов И.И., Степаненко В.Ф. Радиационная эндокринология. М.: Медицина, 1993. - 208 с.

32. Декстер Л.И, Ильин Н.В., Азарова М.А., Анисимов В.Н., Бохман Я.В. Действие полипептидного экстракта эпифиза на рак шейки матки // Вопр. онкол. 1979. - Т. 3. - С. 7-9.>

33. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983. - 409 с.

34. Дильман В.М. Четыре модели медицины. JL: Медицина, 1987. - 286 с.

35. Ельникова С.Г., Старостина М.В. Нейроспецифические белки в молекулярных механизмах нейрональной пластичности // Успехи совр. биол.- 1994.-Т. 114, № З.-С. 319-329.

36. Замятина А.А. Система природных физиологически активных пептидов // Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1989. - Т. 75, № 5.-С. 646-655.

37. Зеленина Н.В., Марьянович А.Т., Цыган В.Н. Гуморальная регуляция апоптоза // В кн.: Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996.-с. 89-103.

38. Зотин А.И., Зотина Р.С. Феноменологическая теория развития, роста и старения организма. М., 1993. - 258 с.

39. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Усп. физиол. наук. 1987. - Т. 18. - С. 84-102.

40. Кветной И.М., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Эксперим. онкология. 1986. - № 4. - С. 11-15.

41. Кветной И.М., Левин И.М. Суточная экскреция мелатонина у больных раком желудка и толстой кишки // Вопр. онкол. 1987. - Т. 33, №11. -С. 29-32.

42. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Соломатина Т.М. APUD-система и функции желудочно-кишечного тракта: экспериментальное исследование // Сов. мед. 1983. - № 6. - С. 53-59.

43. Кветной И.М., Райхлин Н.Т., Южаков В.В., Ингель И.Э. Экстрапинеальный мелатонин: место и роль в нейроэндокринной регуляции гомеостаза // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1999. - Т. 127, № 4. - С. 364-370.

44. Кветной И.М., Южаков В.В. Окрашивание ткани эндокринных желез и элемнтов АПУД-системы // Микроскопическая техника: Руководство / Д.С. Саркисов, Ю.Л. Перов. -М.: Медицина, 1996. С. 375-418.

45. Клименко Н.А., Павлова Е.А. Реакция тучных клеток на общее облучение // Радиац. биология. Радиоэкология. 1997. - Т. 37, № 3. — С. 395-398.

46. Климов П.К., Барашков Г.М. Эндогенные пептиды как единая система регуляторных веществ // Физиол. журн. СССР им. И.м. Сеченова. — 1993. Т. 79, № 3. - С. 80-87.

47. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Хронобиология и хрономедицина. М.: Триада-Х, 2000. - 488 с.

48. Конопля Е.Ф., Гацко Г.Г., Милютин А.А. Гормоны и старение. Мембранные механизмы гормональной регуляции. Минск: Наука и техника, 1991.-348 с.

49. Коноплянников А.Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энергоатомиздат, 1984. - 120 с.

50. Кураласов А.К. Модифицирующее действие темноты на рост рака молочной железы и эффективность гормонотерапии в эксперименте // Бюлл. экспер. биол. мед. 1975. - Т. 7. - С. 82-84.

51. Лебедев А.А., Туровская О.В., Ноздрачев А.Д., Шабанов П.Д. Участие дофаминергической системы мозга в эффектах глюкокортикоидных гормонов // Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова. 2001. -том 87, №7.-С. 911-917.

52. Ломакин М.С., Арцимович Н.Г. Гормоны и другие биологически активные вещества тимуса // Иммунология. 1992. - № 1. - С. 10-15.

53. Мусатов С.А., Розенфельд С.В., Того Е.Ф. Влияние мелатонина на мутагенность и противоопухолевый эффект цитостатиков у мышей // Вопр. онкол. 1997. - Т. 43. - С. 623-627.

54. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общепатологические и гастроэнтерологические аспекты // Саратов: Изд-во Саратовского университета. 1996. - 128 с.

55. Осиповский С.А., Полесская М.М. Молекулярные механизмы участия пептидов в функциях нервных клеток // Успехи физиол. наук. 1982. — Т. 13, №4.-С. 74-99.

56. Петров С.В. Морфофункциональная характеристика шишковидной железы при раке различной локализации // Вопр. онкол. 1984. - № 9. -С. 29-34.

57. Полякова В.О., Кветной И.М., Хавинсон В.Х., Марьянович А.Т., Коновалов С.С. Тимус и старение // Успехи геронтологии. 2001. - №8. -С. 50-57.

58. Попов А.В., Зарубин В.В., Арушунян Э.Б., Лунева Т.М. Влияние мелатонина и эпифизэктомии на состояние монооксигеназной системы печени крыс // Бюлл. экспер. биол. мед. 1990. - Т. 110. - С. 478-480.

59. Райхлин Н.Т., Кветной И.М. Просветляющее действие экстракта слизистого слоя червеобразного отростка человека на меланофоры кожи лягушки // Бюлл. экспер. биол. мед. 1974. - № 8. - С. 114-116.

60. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Дейнеко Г.М. APUD-система и 01 эктопическая опухолевая продукция гормонов // Эксперим. онкол.1983.-Т. 4.-С. 10-16.

61. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты) // Обнинск, 1993. -225 с.

62. Романенко A.M., Носов А.Т., Базалицкая С.В. Изменения ядрышек и ядрышковых организаторов при пролиферативных циститах и переходноклеточном раке мочевого пузыря // Арх. патологии. — 1992.т Т. 54, №7.-с. 14-19.

63. Ром-Бугославская Е.С. Эпифиз и щитовидная железа // Вестник АМН СССР. 1985. - № 8. - С. 88-93.

64. Ром-Бугославская Е.С., Бондаренко Л.А., Губина-Вакулик Г.М. Механизмы аутокринной регуляции функции эпифиза //

65. Нейрофизиология. 1998. - Т. 30. - С. 163-170.

66. Сапин М.П., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М.: Медицина, 1996. - 304 с.

67. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. М.: Медицина, 1997. - 351 с.

68. Свет-Молдавский Г.Я., Бескова Т.К., Славина Е.Г. Попытка лечения злокачественной меланомы у людей гомогенатом ткани эпифиза крупного рогатого скота // В кн.: Опухоли опорно-двигательного аппарата. М.: Медицина, 1973. - С. 190-198.

69. Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х. Эпифиз, иммунитет и рак: теоретические и клинические аспекты. Томск: Изд. Томского унта, 1990.- 148 с.

70. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. Эпифиз и адаптация организма. — Томск: Изд. Томского ун-та, 1982. 210 с.

71. Турбин Д.А., Перевощиков А.Г. Статистический анализ при оценке диагностической и прогностической значимости областей ядрышковых организаторов в эпителиальных опухолях толстой кишки // Арх. патологии. 1996. - Т. 58, № 4. - С. 19-23.

72. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Старение. Эволюция и продление жизни. Киев: Наукова думка, 1992. - 213 с.

73. Хелимский A.M. Эпифиз. М.: Медицина, 1969. -183 с.

74. Хмельницкий У.К., Ступина А.С. Функциональная морфология эндокринной системы при атеросклерозе и старении. Д.: Медицина, 1989.-248 с.

75. Цыган В.Н., Булавин Д.В., Марьянович А.Т., Пахомов Е.Ю. Роль апоптоза в патогенезе и лечении заболеваний // В кн.:

76. Программированная клеточная гибель. СПб.: Наука, 1996. - С. 120135.I

77. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе эндокринной регуляции. М.: Наука, 1974. - 238 с.

78. Чипенс Г.И., Веретенкова Н.И., Вегнер Р.Е. Структурные основы действия пептидных и белковых иммунорегуляторов. Рига: Зинатне, 1990.-56 с.

79. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей щ в клинической лабораторной диагностике // Клиническая илабораторная диагностика. 2002. - № 3. - С. 25-32.

80. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Фундаментальные основы биологических ритмов // Вестник РАМН. 2000. - № 8. - С. 4-7.

81. Шапот B.C., Шелепов В.П. О взаимосвязях и пусковых механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме // Арх. патол. 1983. — С. 3-12.

82. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы // Иммунология. 1996. -№ 1.-С. 4-11.

83. Ярилин А.А., Мирошниченко И.В., Шичкин В.П. Иммунологические функции тимуса // Итоги науки и техники ВИНИТИ Серия Иммунология. 1990.-Т. 23.-С. 1-191.

84. Adler M.J., Coronel С., Shelton Е., Seegmiller J.E., Dewji N.N. Increased gene expression of Alzheimer disease p-amyloid precursor protein insenescent cultured fibroblasts // Proc. Natl. Acad. Sci.- USA. 1991. - Vol.88.-P. 16-20.

85. Aldhous M.E., Arendt J. Radioimmunoassay for 6-Sulphatoxymelatonin in urine using an iodinated tracer // Clin. Biochem. 1988. - Vol. 25. - P. 296303.

86. Ali A., Green K., Johansson C. Prostaglandin synthesis in gastric andduodenal mucosa in man. // Scand. J. Gastroenterol. 1981. - V. 16. - P. 1099.

87. Altomonte P., Palumbo P., Domella L. The role of cAMP and prostaglandins in gastric acid secretion after pentagastrin administration. // Exp. Clin. Endocrinol. 1986. - V.87. - P. 219-222.

88. Andrew A. The APUD concept: where has it led us? // Brit. Med. Bull.1982. -Vol. 38. P. 221-225.

89. Anisimov V.N. The light-dark regimen and cancer development // Neuroendocrinolog. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 2. - P. 28-36.

90. Anisimov V.N. The role of pineal gland in the breast cancer development // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. - Vol. 46, N 3. - P. 221-234.

91. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumours induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis.- 1997.-Vol. 18.-P. 1549-1553.

92. Anton-Tay F., Chou C., Anton S., Wurtman R.J. Brain serotonin concentration: Elevation following intraperitoneal administration of melatonin // Science.- 1968.- V.162.- P. 277-278.к

93. Arendt J. Human responses to light and melatonin 11 In: Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol. 8. - P. 439-441.

94. Arendt J. Melatonin and Mammalian Pineal Gland // London: Chapman and Hall, 1995.-331 p.

95. Arendt J., Bojkowski C., Franey C. Immunoassay of 6-hydroxymelatonin sulfate in human plasma and urine: abolition of the urinary 24-hour rhythm with atenolol //J. Clin Endocrinol Metab.- 1985. Vol. 60. - P. 1 166— 1173.

96. Arendt J., Deacon S. Treatment of circadian rhythm disorders melatonin // Chronobiol. Int. - 1997. - Vol. 14. - P. 185-204.

97. Axelrod J., Weissbach H. Enzymatic O-methylation of N-acetyl-serotonin to melatonin // Science. 1960. - Vol. 131. - P. 1312-1318.

98. Baneijee S., Margulis L. Mitotic arrest by melatonin // Exp. Cell Res. -1973.-Vol.78.-P. 314-318.

99. Barajas-Lopez C., Pereso A.L., Espinos-Luna R. Melatonin modulates cholinergic-transmission blocking nicotinic channels in the guinea-pig submucous-plexus // Eur. J. Pharmacol. 1996. - V.312. -P. 319-325.

100. Barni S., Lissoni P., Paolorossi F., Crispino S., Archili C., Tancini G. A study of the pineal hormone as a second line therapy in metastatic colorectal cancer resistant to fluorouracil plus folates // Tumori. 1990. - Vol. 76. - P. 58-60.

101. Barter R., Pearse A.G.E. Mammalian enterochromaffin cells as the source of serotonin (5-hydroxytryptamine) // J. Pathol. Bacteriol.-1955. Vol. 69. -P. 25-31.

102. Bartsch С., Bartsch H. Melatonin secretion in oncological patients: current results and methodological considerations // In: Adv. Pineal Res. Vol. 7. / Maestroni GJM, Conti A, Reiter RJ, eds.- London: John Libbey and Сотр., 1994.-P. 283—301.

103. Bartsch C., Bartsch H. Significance of melatonin i n malignant diseases // Wien Klin. Wochenschr. 1997. - Vol. 109. - P. 722-729.

104. Bartsch C., Bartsch H. Unidentified pineal substances with anti-tumor activity // In: The Pineal Gland and Cancer / D.Gupta, A.Attanasio, RJ.Reiter eds. London, Tubingen: Brain Res. Promotion, 1988. - P. 369376.

105. Bartsch C., Bartsch H., Bellmann O. Depression of serum melatonin in patients with primary breast cancer is not due to an increased peripheral metabolism// Cancer. 1991. - Vol. 67. - P. 1681-1684 .

106. Bartsch C., Bartsch H., Buchberger A. Serial transplants of DMBA-induced mammary tumours-associated stress for the regulation of pineal melatonin secretion // Oncology. 1999. - Vol. 56. - P. 169-176.

107. Bartsch C., Bartsch H., Fuchs U. Stage-dependent depression of melatonin in patients with primary breast cancer: correlation with prolactin, thyroid stimulating hormone and steroid receptors // Cancer. 1989. - Vol. 64. - P. 426—433.

108. Bartsch C., Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 236, Suppl. 1.- P. 30-38.

109. Bartsch C., Bartsch H., Lippert T.H Rationales to Consider the Use of Melatonin as a Chrono-Oncotherapeutic Drug // In vivo. 1995. - Vol. 9. -P. 305-310.

110. Bartsch С., Bartsch H., Lippert Т.Н. The pineal gland and cancer: facts, hypotheses and perspectives // The Cancer J. 1992. - Vol. 5, N 4. - P. 194199.

111. Bartsch H., Bartsch C., Flehmig B. Differential effect of melatonin on slow and fast growing passages of a human melanoma cell line // Neuroendocrinol Lett. 1986. - Vol. 8. - P. 289-293 .i

112. Bartsch H., Bartsch C., Noteborn H.P.J.M. Growth-inhibiting effect of crude pineal extracts on human melanoma cells in vitro is different from that of known synthetic pineal substances // J. Neural Transm. 1987. - Vol. 69. -P. 299-311 .

113. Baskett J.J., Cockrem J.F., Todd M.A. Melatonin levels in hospitalized elderly patients: a comparison with community based volunteers // Age Ageing. 1991. - Vol. 20. - P. 430-434.

114. Benouali S., Sarda N., Gharib A., Roche M. Implication of melatonin in the control of the interdigestive ileocecal-colic electromyographic profile in rats // C.R. Acad. Sci. III. 1993. -Vol. 316. - P. 524-528.

115. Benouali-Pellisier S. Melatonin is involved in cholecystokinin-induced changes of ileal motility in rats // J. Pineal Res. 1994. -Vol. 17. - P. 79-85.

116. Berg, L. Clinical Dementia Rating (CDR) // Psychopharmacol. Bull. 1988. -Vol. 24.-P. 637-639.

117. Besedovsky, H.O., Rey A. Immune-neuro-endocrine interactions: facts and hypotheses // Endocr. Rev. 1996. - Vol. 17. - P. 64- 102.

118. Bindoni M. Relationship between the pineal gland and the mitotic activity of some tissues // Arch. Sci. Biol. 1971. -Vol. 55. - P. 3-21.

119. Blask D.E Melatonin biosynthesis, physiological effects, and clinical applications// In: Melatonin in oncology / Yu H.S., Reiter R.J. eds . Boca Raton: CRC Press, 1993. - P. 447-475.

120. Blask D.E The pineal: an oncostatic gland? // The pineal gland / Reiter R.J. eds. New York : Raven Press, 1984. - P. 253—284.

121. Blask D.E., Dauchy R.T., Sauer L.A., Krause J.A., Braunard G.C. Light during darkness, melatonin suppression and cancer progression // Neuroendocrinilog. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 2. - P. 52-56.

122. Blask D.E., Hill S.M. Melatonin and cancer: basis and clinical aspects // In: Melatonin. Clinical Perspectives / A. Miles, D.R.S. Philbrick eds. Oxford: Oxford Univ. Press, 1988. - P. 128-173.

123. Blask D.E., Wilson S.T., Lemus-Wilson A.M. The oncostatic and oncomodulatory role of the pineal gland and melatonin // Advances in pinealresearch: Vol. 7 / Maestroni G.J.M., Conti A., Reiter R.J. eds. -London: John Libbey and Сотр., 1994. P. 235-241.

124. Bojkowski C. J., Arendt A. Factors influencing urinary 6-sulphatoxymelatonin, a major melatonin metabolite, in normal human subjects // J. Clin. Endocrinol. 1990. - Vol. 33. - P. 435-444.

125. Bojkowski C. J., Arendt A., Shih M.C., Markey S.P. Melatonin secretion in humans assessed by measuring its, 6-Sulfatoxymelatonin // Clin. Chem. 1987. Vol. 33. - P. 1343-1348.

126. Brammer G.L. Duodenum is not a consistent source of melatonin in rats // Life Sci. 1994. - Vol. 55. - P. 775-787.

127. Brzezinski A. Melatonin in humans // N Engl. J. Med. 1997. - Vol. 16.- P. 95-186.

128. Bubenik G.A. Localization of melatonin in the digestive tract of the rat. Effect of maturation, diurnal variation, melatonin treatment and pinealectomy // Horm. Res. 1980. - Vol. 6. - P. 313-323.

129. Bubenik G.A. The effect of serotonin, N-acetylserotonin and melatonin on spontaneous contractions of isolated rat intestine // J. Pineal Res. 1986. -Vol. 3. - P. 42-54.

130. Bubenik G.A., Ball R.O., Pang S.F. The effect of food deprivation on brain and gastrointestinal tissue levels of tryptophan, serotonin, 5-hydroxyindolacetic acid, and melatonin // J. Pineal Res. 1992. - Vol. 12 .P. 7-16.

131. Bubenik G.A., Brown G.M., Grota L.J. Immunohistochemical localization of melatonin in the rat Harderian gland // J. Histochem. Cytochem. 1976. -Vol. 24. - P. 1173-1177.

132. Bubenik G.A., Brown G.M., Grota L.J. Immunohistological localization of melatonin in the rat digestive system // Experientia. -1977. Vol. 33. - P. 662-663.

133. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of serotonin and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity // J. Pineal Res. 1989. - Vol. 7. - P. 333-344.

134. Bubenik G.A., Niles L.P., Pang S.F., Pentney PJ. Diurnal variation and binding characteristics of melatonin in the mouse brain and gastrointestinal tissues // Сотр. Biochem. Phisiol. C. -1993. Vol. 104. - P. 221-224.

135. Bubenik G.A., Pang S.F. The role of serotonin and melatonin in gastrointestinal physiology: ontogeny, regulation of food intake, and mutual serotonin-melatonin feedback // J. Pineal Res. 1994. - Vol. 16. - P. 91-99.

136. Bubenik G.A., Pang S.F., Hacker R.R., Smith P.S. Melatonin concentrations in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food // J. Pineal Res. 1996. - Vol. 21. - P. 251256.

137. Bubenik G.A., Purtill R., Brown G.M. Melatonin in the retina and Harderian gland. Ontogeneity, diurnal variations and melatonin treatment // Exp. Eye Res. 1978. - Vol. 27. - P. 323-333.

138. Buckland. P. Amyloid precursor protein mRNA levels in the mononuclear blood cells of Alzheimer's and Down's patients // Brain Res. Mol. Brain Res. 1994. - Vol. 18. - P. 316-320.

139. Buscariolo I.A., Sudo Hayashi L.S., Teixeira C.F.P., Marcus R.P. Melatonin protects gastric mucosa against piroxicam side - effect // Chronobiol. Intern. - 1997. - Vol. 14. - P. 26.к t

140. Cagnacci A. Influences of melatonin on human circadian rhythm 11 Chronobiol. Int. 1997. - Vol. 14. - P. 205-220.

141. Callaghan B.D. Does the pineal gland have a role in the psychological mechanisms involved in the progression of cancer? // Med. Hypotheses. -2002.-Vol. 59, N3.-p> 302-311.

142. Callaghan B.D. The effect of pinealectomy and autonomic denervation on cript cell proliferation in the rat small intestine // J. Pineal Res. 1991. - Vol. 10.-P. 180-185.

143. Callaghan B.D., Firth B.T. An effect of pinealectomy of the rat small intestinal crypt cell kinetics // I.R.C.S. Med. Sci. 1978. - Vol. 6. - P. 540.

144. Campbell. S.S., Kripke. D.F.,Gillin J.C., Hruboveak J.C. Exposure to light in healthy elderly subjects and Alzheimer's patients // Physiol. Beahan. -1988. Vol. 42. - P. 141-144.

145. Chan J.M., Stampfer M.J., Giovannucci E.L. What causes prostate cancer? A brief summary of the epidemiology // Semin. Cancer Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 263-273.

146. Charman W.N. Age, lens transmittance, and the possible effects of light on melatonin suppression // Ophthalmic. Phisiol. Opt. 2003. - Vol. 23, N 2. — P. 181-187.

147. Cho C.H., Pang S.F., Chen B.W., Pfeiffer C.J. Modulating action of melatonin on serotonin-induced aggravation of ethanol ulceration and changes of mucosal blood flow in rat stomach // J. Pineal Res.-1989. Vol. 6. - P. 89-97.

148. Coetzee J.A., Theron J.J., Van Der Merwe C.A. Consecutive melatonin rhythms in normal volunteers // SAMJ. 1988. - Vol. 75. - P. 163-165.

149. Cohen M., Lippmann M., Chabner В. Role of pineal gland in the aetiology and treatment of breast cancer // Lancet. 1978. - Vol. 2. - P. 814-816.

150. Cohen M.M. Role of endogenous prostaglandins in gastric acid secretion and defense // Clin. Invest. Med. 1987. - Vol. 10. - P. 226-231.

151. Conti A., Maestroni J.M. The clinical neuroimmunotherapeutic role of melatonin in oncology // J. Pineal. Res. 1995. - Vol. 19. - P. 103-110.

152. Cook M., Graham C., Kavet R., Stevens R., Davis S., Kheifets L. Morning urinary assessment of nocturnal melatonin secretion in older woman // J. Pineal Res. 2000. - Vol. 28. - P. 41-47.

153. Cos S., Mediavilla M.D., Fernandez R., Gonzalez-Lamuno D., Sanchez-Barcelo E.J. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? // J. Pineal Res. 2002. - Vol. 32, N 2. - P. 90-96.

154. Costa A., Poma A., Navarra P. Gaseous transmitters as new agents in neuroendocrine regulation // J. Endocrinol. 1996. - Vol. 149. - P. 199-207.

155. Cuber J.C., Bernard C., Laplace J.P. Plasma cholecystokinin-like immunoreactivity varies cyclically during the migrating complexes in the pig // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1986. - Vol.7. - P. 45. - Abst. A 198.

156. Dawson D., Encel N. Melatonin and sleep in humans // J. Pineal Res. -1993.-Vol. 15.-P. 1-12.

157. Dawson T.M., Dawson V.L. Nitric oxyde synthase: role as a transmitter/mediator in the brain and endocrine system // Annu. Rev. Med. -1996. Vol. 47. - P. 219-227.

158. Deback M., Airon В. Degranulation plays an essential part in regulating cell surface expression of Fas ligand in T cells and natural killer cells // Nature Med. 1999. - Vol.5. - P. 90-96.

159. Dines K.C, Powell H.C. Mast cell interactions with the nervous system: relationship to mechanisms of disease // J. Neuropathol. Exper. Neurol. -1997.-Vol. 56.-P. 627-640.

160. Dollins A.B., Zhdanova I.V., Wurtman R.J. Effect of inducing nocturnal serum melatonin concentrations in daytime on sleep, mood, body temperature and performance // Proc. Natl. Acad. USA. 1994. - Vol. 91. -P. 1824-1828.

161. Durand R.E. The influence of microenvironmental factors during cancer therapy // In Vivo. 1994. - Vol. 8, N 5. - P. 691-702.

162. Erspamer V., Asero B. Identification of enteramine, the specific hormone of the enterochromoffine cell system, as 5-hydroxytryptamine // Nature. 1952. -Vol. 169. - P. 800-801.

163. Feany M.B., Dickson D.W. Neurodegenerative disorders with extensive tau pathology: a comparative study and review // Ann. Neurol. 1996. - Vol. 40. -P. 139-148.

164. Ferrari E., Dori D. Neuroendocrine correlates of the aging brain in humans // Neuroendocrinology. 1995. - Vol.61. - P. 464-470.

165. Feyrter F. Uber diffuse endokrine epitheliale Organ. Leipzig: J.A. Barth Verlag, 1938. - 143 s.

166. Fioretti M.C., Menconi E., Riccardi C. Study on the type of antiserotoninergic antagonism exerted in vitro on rat's stomach by pineal indole derivates // Farmacol. 1976. -Vol. 29. - P. 401-412.р

167. Folstein М .F., F olstein S .E., M cHugh P .R. M ini M ental S tate: a p ractical method for grading the cognitive state of patients for the clinical // J. Psych. Res. 1975. - Vol. 12. - P. 189-198.

168. Gardella, J.E. Beta protein precursor expression in human platelets and a megakaryocyte cell line. Possible implications for the origin of cerebral amyloidosis in Alzheimer's disease // Lab. Invest. 1992. -Vol. 67. - P. 303313.

169. Garfinkel D., Laudon M., Zisapel N. Inprovement of slepp quality in eldery people by controlled-release melatonin // Lancet. 1995. -Vol. 346. - P. 4541.

170. Gasparini L. Peripheral markers in testing pathophysiological hypotheses and diagnosing Alzheimer's disease // FASEB. 1998. -Vol. 12. - P. 17-34.

171. Griffiths G.M. Secretory lysosomes a special mechanism of regulated secretion in haemopoietic cells // Trends Cell Biol. - 1996. -Vol. 6. - P. 329332.

172. Grota L.J., Brown G.M. Antibodies to indolealkylamines: serotonin and melatonin // Canad. J. Biochem. 1974. - Vol. 52. - P. 196-203.

173. Guillemin R. Peptides in the brain. The new endocrinology of the neuron // In: Nobel Lectures 1997. Nobel Foundation 1978. P. 364-397.

174. Hachinski V.C., Iliff L.D, Zilhka E., Du Boulay G.H., MeAllister V.L., Marshall J., Ross Russell R.W., Symon L. Cerebral blood flow in dementia //Arch. Neurol. 1975. -Vol. 32. - P. 632-637.

175. Haimov I., Laudon M., Zisapel M. Sleep disorders and melatoninrhythms in eldery people // BMJ. 1994. - Vol. 309. - P. 167.

176. Harlow H.J., Weekley B.L. Effect of melatonin on the force of spontaneous contractions of in vitro rat small and large intestine // J. Pineal Res. 1986. -Vol. 3. - P. 277-284.

177. Hayes G.R. Stimulation gastrin release by dopamine and serotonine // Scand. J. Gastroenterol. 1978. - Vol. 13, Suppl. 49.-P. 83.

178. Helton R.A., Kane M.A. Demonstration of a putative melatonin receptor on cultured melanoma cells // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.-1991. Vol. 32. -P. 1.

179. Hendrick J.C., Crasson M., Hagelstein M.T., Bruls E., Legros J J. Urinary excretion of 6-sulphatoxymelatonin in normal subjects: statistical approach to the influence of age and sex // Ann. Endocrinol. (Paris). 2002. - Vol. 63, N 1. - P. 3-7.

180. Hermanek P., Sobin L.H. Classification of malignant tumours. Berlin: Springer-Verlag, 1992.

181. Hidetaka S., AkihiroY.,Yuji Nimura M., Nobio M., Moto K. Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients // Amer. J. Surg. 2001. -Vol. 182.-P. 449-454.

182. Hill S.M., Spriggs L.L., Simon M.A., Muraoka H., Blask D.E. The growth inhibitory action of melatonin on human breast cancer cells is linked to the estrogen response system // Cancer Lett. 1992. - Vol. 64. - P. 249-256.

183. Hock С. Histological markers in nasal mucosa of patients with Alzheimer's disease // Eur. Neurol. 1998. - Vol.- 40. - P. 31-36.

184. Hofman M.A., Flaers E., Goudsmit E., Swaab D.F. Morphometric analysis of the suprachiasmatic and p araventricular nuclei in the human brain: sex differences and age-dependent changes // J. Anat.-1988. Vol. 160. - P. 127143.

185. Hopkins S.J, Rothwell N.J. Cytokines and the nervous system I: expression and recognition // Trends Neurosci. 1995. - Vol. 18. - P. 83-88.

186. Huether G. The contribution of extrapineal sites of melatonin synthesis to circulating melatonin levels in higher vertebrates // Experientia. 1993. -Vol. 49. - P. 665-670.

187. Huether G., Hajak G., Reimer A. The metabolic fate of infused L-tryptophan in men: Possible clinical implications of the accumulation of circulating tryptophan and tryptophan metabolites // Psychopharmacology.1992.-Vol. 106.-P. 422-432.

188. Huether G., Poeggeler В., Blanke J. Effects of indirectly acting 5-HT receptor agonists on circulating melatonin in rat // Eur. J. Pharmacol.1993. Vol. 238. - P. 249-254.

189. Iguchi H., Kato K.I., Ibayashi H. Age-dependent reduction in serum melatonin concentration in healthy subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1982. Vol. -55. - P. 9-27.

190. Jaffe B.M., Koppen D.F., Lazan D.W. Endogenous serotonin in the controlof gastric acid secretion // Ann. Surg. 1977. - Vol. 82. - P. 156-163.

191. Joachim C.L., Mori. H., Selkoe D.J. Amyloid beta-protein deposition in tissues other than brain in Alzheimer's disease // Nature. 1989. - Vol. 341. - P. 226-230.

192. Karasek M., Reiter R.J. Melatonin and aging // Neuroendocrinol. Lett. -2002.-Vol 23, N 1. P. 14-16.

193. Kaul N., Siveski-Iliskovic N., Hill M. Free radicals in the heart // J. Pharm.

194. Toxicol. Meth. 1993. - Vol. 30, N 2. - P. 55-67.

195. Kennaway D.J., Frith R.G., Phillipou G. A specific radioimmunoassay for melatonin in biological tissue and fluids and its validation by gas chtomatograpy-mass spectrometry // Endocrinology. 1977. - Vol. 110. - P. 2186-2194.

196. Kerenyi N.A., Pandula E., Feuer G. Why the incidence of cancer is increasing: the role of "light pollution" // Med. Hypoth. 1990. - Vol. 33. -P. 75-78.

197. Khavinson V.Kh. Peptides and ageing // Neuroendocrinolo. Lett. 2002. -Vol. 23, Suppl. 3. - P. 11-144.

198. Khavinson V.Kh., Golubev A.G. Aging of the pineal // Adv. Gerontol. (Russian). 2002. - Vol. 9. - P. 67-72.

199. Kiechle F.L., Malinski T. Nitric oxide: biochemistry, pathophysiology and detection // Amer. J. Clin. Pathol. 1993. - Vol. 100, N 5. - P. 567-575.

200. Kirkpatrick C.H. Lymphocyte transformation test // In: Encyclopedia of Immunology Vol. 3 / Delves P.J., Roitt I.M. eds. -San Diego: Academic Press, 1998.-P. 1621-1623.

201. Kishikawa M., Iseki M., Sakae M., Kawaguchi S., Fujii H. Early diagnosis of Alzheimer's? // Nature. 1994. - Vol. 369. - P. 365-366.

202. Kleemann D., Kunkel S. Serum dihydrotestosterone versus total testosterone values of patients with laryngeal carcinomas and chronic laryngitis // Laryngorhinootologie. 1996. - Vol. 75. - P. 351-355.

203. Konturek P.C., Konturek S.J., Majka J. Melatonin affords protection against gastric lesions induced by ishemia-reperfusion possibly due to its antioxidant and mucosal microcirculatory effects // Eur. J. Pharmacol. -1997.-Vol. 322.-P. 73-77.

204. Kos-Kudla В., Ostrowska Z., Kozlowski A., Marek В., Kajdaniuk D. Circadian rhythm of melatonin in patients with colorectal carsinoma //Neoroendocrinolog> Lett. 2002. - Vol. 23, N 3. - P. 239-242.

205. Krause D.N., Dubocovich M.L. Melatonin receptors // Annu, Rev.

206. Pharmacol. Toxicol. 1991. - Vol. 31. - P. 549-568.

207. Kripke D.F., Youngsted S.D., Rex K.M., Klauber M.R., Elliott J.A. Melatonin excretion with affect disores over age 60 // Psychiatry Res. -2003.-Vol. 118, N 1. P. 47-54.

208. Kumar R., Sukumar S., Barbacid M. Activation of ras oncogenes preceding the onset of neoplasia // Science. 1990. - Vol. 248. - P. 1101.

209. Kuzdak K., Komorowski J. Nocturnal rhythm of melatonin secretion in strumectomised patients with normal thyrotropin blood levels and recurrent non-toxic bening thyroid nodules // Neuroendocrinol Lett. 1995. - Vol. 17.• P. 237-243.

210. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin in pathology: new perspectives for diagnosis, prognosis and treatment of illness // Neuroendocrinolog. Lett.2002. Vol. 23, Suppl. 1. - P. 92-96.

211. Kvetnoy I.M., Kvetnaia T.V., Konopljannikov A.G. Melatonin and tumorgrowth: from experiments to clinical application // Melatonin: generalbiological and oncoradiological aspects / Kvetnoy I.M., Reiter R.J. eds. -Obninsk: MRRC Press, 1994. P. 17—23.

212. Kvetnoy I.M., Levin I.M. Diurnal excretion of melatonin in cancer of the stomach and large intestine // Vopr. Oncol. 1987. - Vol. 33. -P. 29-32.

213. Kvetnoy I.M., Sandvik A.K., Waldum H.L. The diffuse neuroendocrine system and extrapineal melatonin // J. Mol. Endocrinol. 1997. - Vol. 18. -P. 1-3.

214. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: advances in microscopical identification of hormones in endocrine and non-endocrine cells // Microscopy and Analysis. 1993. - Vol. 21. - P. 27-29.

215. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Hormones in non-endocrine cells // Proc. Roy. Micr. Soc. 1995. - Vol. 30, N 2. - P. 123-124.1.»

216. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Petrova G.A. Autoradiographical and immunohistochemical analysis of melatonin distribution in endocrine and non-endocrine organs // Bull. Exp. Biol. Med. 1990. - N 10. - P. 438-440.

217. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Raikhlin N.T. APUD cells: modern strategy of morpho-functional analysis // Microscopy and Analysis. -1997. Vol. 48. - P. 25-27.

218. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Sandvik A.K., Waldum H.L. Melatonin in mast cells and tumor radiosensitivity // J. Pin. Res. -1997. Vol. 22. - P. 169-170.

219. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Tsyb A.F. Diffuse neuroendocrine system: effects of non-lethal doses of ionizing radiation (clinical and experimental aspects) // Pathol. Res. Pract. 1995. - Vol. 191, N7-8. - P. 705-706.

220. Laitinen J.T., Flugge G., Saavedra J.M. Characterization of melatonin receptors in the rat area postrema // Neuroendocrinology 1990. - Vol. 51. -P. 619-624.

221. Laakso M.L., Porkka H.T., Alila A., Stenberg D., Johansson G. Correlation between salivary and serum melatonin: dependence on serum melatonin levels // J. Pineal Res. 1990. - Vol. 9. - P. 39-50.

222. Laakso M.L., Porkka H.T., Alila A., Stenberg D., Johansson G. Twenty -four hour rhythms in relation to the natural photoperiod: a field study in humans // J. Biol. Rhythms - 1994. - Vol. 9. - P. 283-293.

223. Langevin Т., Hrushesky W., Sanchez S., Halber F. Melatonin modulates survival of CD2Fi mice with L1210 leukemia // Chronobiologia. 1983. -Vol. 10. - P. 173-174.

224. Lapin V. Pineal gland and malignancy 11 Oster. Zeitschrift fur Oncologie .-1976.-Vol.3.-P. 51-60.

225. Larsson L.I. On the possible existence of multiple endocrine, paracrine and neurocrine messengers in secretory system // Invest. Cell Pathol. 1980. -Vol. 3. - P. 73-85.

226. Lebedev A.A., Gurkovskaya O.V., Nozdrachev A.D., Shabanov P.D. Role of the dopaminergic system of the brain in the effects of glucocorticiod hormones // Neurosci. Behav. Physiol. 2003. - Vol. 33, N 3. - P. 231-236.

227. Lee P.N., Hong G.X., Pang S.F. Melatonin in the gastrointestinal tract // In: Role of Melatonin and Pineal Peptides in Neuroimmunomodulation / F.Fraschini, R.J.Reiter eds. New York: Plenum Press, 1991. - P. 11271136.

228. Lee P.P., Pang S.F. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract // Biol. Signals. 1993.-Vol. 2.-P.181-193.

229. Lee V.M.Y., Trojanowski, Q. Neurodegenerative tauopathies: human disease and transgenic mouse models // Neuron. 1999. - Vol. - 24. - P. 507510.

230. Lemus-Wilson A., Kelly P.A., Blask D.E. Melatonin blocks the stimulatory effects of prolactin on human breast cancer cell growth in culture // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 72. - P. 1435-1440.

231. Lerner A., Case J., Takahashi J. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightens melanocytes // J.Amer. Chem. Soc. -1958. Vol. 81. - P. 6084-6086.

232. Lewinski A., Rybicka I., Wajs E. Influence of pineal indolamines on the mitotic activity of gastric and colonic mucosa epithelial cells in the rat: Interaction with omeprazole // J. Pineal Res.-1991. Vol. 10. - P. 104-108.

233. Lewy A.J., Wehr T.A., Goodwin F.K., Newsome D.A., Markey S.P. Light suppresses melatonin secretion in humans // Science. -1980. Vol. 210. - P. 1267-1269.

234. Li Q.X. Proteolytic processing of Alzheimer's disease beta A4 amyloid precursor protein in human platelets // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 14140-14147.

235. Li Q.X., Fuller S.J., Beyreuther K., Masters C.L. The amyloid precursor protein of Alzheimer disease in human brain and blood // J. Leukoc. Biol. -1999.-Vol. 66.-P. 567-574.

236. Lissoni P., Barni S., Crispino S. Endocrine and immune effects of melatonin therapy in metastatic cancer patients // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. -Vol. 25.-P. 789-795.

237. Lissoni P., Brivio O., Brivio F. Adjuvant therapy with the pineal hormone melatonin in patients with lymph node relapse due to malignant melanoma // J. Pineal Res. 1996. - Vol. 21. - P. 239-242.

238. Lissoni P., Giani L., Zerbini S., Trabattoni P., Rovelli F. Biotherapy with the pineal immunomodulating hormone melatonin versus melatonin plus aloe vera in untreatable advanced solid neoplasms // Nat. Immun. 1998. - Vol. 16.-P. 27-33.

239. Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Tzischichinsky O., Maldonado M., Herer P., Lavie P. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatoninexcretion in patients with Alzheimer's disease //Cronobiol. Int. 2001. -Vol. 18, N3.-P 513-524.

240. Lushington K., Lack L., Kennaway D., Rogers N, Heuvel C., Dawson D. 6-sulfatoxymelatonin excretion and self-reported sleep in good sleeping controls and 55-80-year-old insomniacs // Journal of Sleep Res. 1998. -Vol. 7, N2.-P. 75-84.

241. Maeda K., Chung Y.S., Ohoda N. Proliferating cell nuclear antigen labeling index of preoperative biopsy specimens in gastric carcinoma with special reference to prognosis // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P. 528-533 .

242. Maestroni G., Conti A. The melatonin-immune system -opiod network // In: Advances in Pineal Research. London, 1990. - Vol. 4. - P. 233-241.

243. Maestroni G.J., Conti A. Immuno-derived opioids as mediators of the immuno-enhancing and anti-stress action of melatonin // Acta. Neurol. (Napoli). 1991. - Vol. 13, N 4. - P. 356-360.

244. Maestroni G.J.M. Mini-review: The immunoneuroendocrine role of melatonin // J. Pineal Res. 1993. - Vol. 14. - P. 1-10.

245. Maestroni G.J.M., Conti A., Covacci V. Melatonin-induced immuno-opioids: fundamentals and clinical perspectives // In: Advances in pineal research. Vol. 7 / Maestroni G.J.M., Conti A., Reiter R.J eds. London: John Libbey and Сотр., 1994. - P. 73-81.

246. Maestroni G.J.M., Covacci V., Conti A. Hematopoietic rescue via T-cell-dependent, endogenous GM CSF by the pineal neurohormone melatonin in tumor bearing mice // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 2429-2432.

247. Mandelkow E.M., Mandelkow E. Tau in Alzheimer's disease // Trends Cell Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 425-427.

248. Markey S.P., Higa S., Shih M., Danforth D.N., Tamarkin L. The correlation between human plasma melatonin levels and urinary 6-hydroxymelatonin excretion // Clin. Chim. Acta. 1985. - Vol. 150. - P. 221-225.

249. Menendez-Pelaez A., Reiter R.J. Subcellular localization of melatonin: evidence suggests primarily a nuclear location // J. Pineal. Res. 1993. - Vol 15. - P. 59-69.

250. Merrill J.E, Jonakait G.M. Interactions of the nervous and immune systems in development, normal brain homeostasis, and disease // FASEB J. 1995. -Vol. 9.-P. 611-618.

251. Miguez J.M., Simonneaux V., Pevet P. Evidence for a regulatory role of melatonin on serotonin release and uptake in the pineal-gland // J. Neuroendocrinol. 1995. - Vol. 7. - P. 949-956.

252. Mikkelsen J.D., Panula P., Moller M. Histamine-immunoreactive nerve fibers in the rat pineal gland: evidence for a histaminergic central innervation // Brain Res.- 1996.-Vol.597.-P. 200-208.

253. Miklossy, J. Alzheimer disease: curly fibers and tangles in organs other than brain // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999. - Vol. - 58. - P. 803-814.

254. Mishima K., Okawa M., Hishikawa Y., Hozumi S., Hon H., Takahashi K. Morning bright light therapy for sleep and behavior disorders in eldery patients with dementia // Acta Psychiatr. Scand. -1994. Vol. 89. - P. 1-7.

255. Mocchegiani E., Perissin L., Santarelli L., Tibaldi A. Melatonin administration in tumour-bearing mice (intact and pinealectomized) in relation to stress, zink, thymulin and IL-2 // Int. J. Immunopharmacol. -1999.-Vol. 21.-P. 27-46.

256. Murialdo G., Costelli P., Fonzi S. Circadian secretion of melatoninand thyrotropin in hospitalized aged patients // Aging (Milan). 1993. - Vol. 5. -P. 39-46.

257. Nowak J.Z., Sek B. Stimulatory effect of histamine on cyclic AMP formation in chick pineal gland // J. Neurochem. 1994. - Vol. 63. - P. 13381345.

258. Nowak J.Z., Sek В., Zawilska J.B. A bizarre receptor mediating stimulatory effect of histamine on cyclic AMP formation in duck pineal gland // Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 202. - P. 65-68.

259. Nowak J.Z., Zawilska J.B., Woldan-Tambor A. Histamine in the chick pineal gland: Origin, metabolism, and effects on the pineal function II J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 26-32.

260. Ochedalski Т., Lachowicz-Ochedalska A., Dec W., Czechowski B. Examining the effects of tobacco smoking on levels of certain hormones in serum of young men // Ginekol. Pol. 1994. - Vol. 65. -P. 87-93.

261. Okawa M., Mishima K., Hishikawa Y., Hozumi S., Takahashi K. Circadian rhythm disorders in sleep-waking and body temperature in eldery patients with dementia their treatment // Sleep. 1991. - Vol. 14. - P. 478-485.

262. Olde M.G., Rigaud A.S. Melatonin in elderly patients with insomnia. A systematic review // Z. Gerontol. Geriatr. 2001. - Vol. 34, N 6. - P. 491497.

263. Onen F., Onen S.H. Sleep rhythm disturbances in Alzheimer's disease // Rev. Med. Interne. 2003. - Vol. 24, N 3. - P. 165-171.

264. Ozaki Y., Lynch H. Prensece of melatonin in plasma and urine of pinealectomised rats // Endocrinology. 1976. - Vol. 99. - P. 641-644.

265. Palacois-Bois J., Schwartz G., Iskander H., Thakur M., Quirion R., Nair N.P. Circadian rhythms of melatonin and Cortisol in aging // Psychiatr. -1989.-Vol. 25.-P. 305-319.

266. Pang S.F., Li L., Ayre E.A., Pang C.S., Lee P.P., Xu R.K., Chow P.H., Yu Z.H., Shiu S.Y. Neuroendocrinology of melatonin in reproduction: recent developments // J. Chem. Neuroanat. 1998. -Vol. 14. - P. 157-166.

267. Pappolla M., Bozner P., Soto P. Inhibition of Alzheimer betafibrillogenesis by melatonin // J. Biol. Chem.-1998. Vol. 273. -P. 7185-7188.

268. Pardridge W.M., Mietus L.J. Transport of albumin-bound melatonin through blood-brain barrier // J. Neurochem. 1980. - Vol. 34 - P. 1761-1763.

269. Parikh S.S., Chung F. Postoperative delirium in the elderly // Anesth. Analg. 1995.-Vol.80.-P. 1332-1339.

270. Pawlikowski M., Winczyk K., Karasek M. Oncostatic action of melatonin: facts and question marks // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. l.-P. 24-29.

271. Pazo D., Cardinali D.P., Cano P., Reyes Toso C.A., Esquifino A.I. Age-related changes in 24-hour of norepinephrine content and serotonin turnover in rat pineal gland: effect of melatonin treatment // Neurosignals. 2002. Vol. 11,N2.-P. 81-87.

272. Pearse A.G.E. Common cytochemical and ultrastructural characteristics of cells producing polypeptide hormones (the APUD series) and their relevance to thyroid and ultimobranchial C-cells and calcitonin // Proc. Roy Soc. B. -1968.-Vol. 170.-P. 71-80.

273. Pearse A.G.E. The cytochemistry and ultrastructure of polypeptide hormone-producing cells of the APUD series and the embryologic and pathologic implications of the concept // J. Histochem. Cytochem. 1969 . -Vol. 17.-P. 303-313.

274. Persengiev S., Kyurkchiev S. Selective effect of melatonin on the proliferation of lymphoid cells // Int. J. Biochem. 1993. - Vol. 25. P. 441444.

275. Peters P.J. Cytotoxic T lymphocyte granules are secretory lysosomes, containing both perforin and granzymes // J. Exp. Med.-1991. Vol. 173. -P. 1099-1109.

276. Pierpaoli W., Regelson W. Pineal controlof aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. (Physiol). 1994. -Vol. 91.-P. 787-791.

277. Poeggeler В., Reiter R.J., Tan D-X., Chen L-D., Manchester L.C. Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: A hypothesis // J. Pineal Res.- 1993.-Vol. 14.-P. 151-168.

278. Polak JM, Bloom SR. Immunocytochemistry of the diffuse neuroendocrine system // In: Immunocytochemistry: modern methods and applications / Polak J.M., Van Noorden S. eds. Bristol: John Wright and Sons, 1986. - P. 328-348.

279. Pontoire C., Bernard M., Silvain C. Characterization of melatonin binding sites in chicken and human intestines // Eur. J. Pharmacol. Mol. Phar. -1993.-Vol. 247. P. 111-118.

280. Poon A.M., Мак A.S., Luk H.A.T. Melatonin and 2125I.iodomelatonin binding sites in the human colon // Endocr. Res. 1996. - Vol. 22. - P. 7794.

281. Powell D., Skrabanek P. Brain and gut // Clin. Endocrinol. Metab. 1979. -Vol. 8. - P. 299-312.

282. Pozengurt E. Autocrin loops, signal transduction, and cell cycle abnormalities in the molecular biology of lung cancer // Curr. Opin. Oncol. -1999.-Vol. 11.-P. 116-122.

283. Price D.L. New order from neurological disorders // Nature. -1999. -Vol. 399, Suppl. A3-A5.

284. Quastel M.R., Rahaminoff R. Effect of melatonin on spontaneous contractions and response to 5-hydroxytryptamine of rat isolated duodenum // Br. J. Pharmacol. 1965. - Vol. 24. - P. 455-461.

285. Quay W.B., Ma Y.H. Demonstration of gastrointestinal hydroxyindol-O-methyltransferase // IRCS Med. Sci. 1976. - Vol. 4. - P. 563.

286. Rafii-El-Idrissi M., Calvo J.R., Harmouch A., Garcia-Maurino S., Guerrero J.M. Specific binding of melatonin by purified cell nuclei from spleen and thymus of rat // J. Neuroimmunol. 1988. - Vol. 86. - P. 190-197.

287. Raikhlin N.T. Immunomorphological studies on synthesis of melatonin in enterochromaffin cells // Acta Histochem. Cytochem. -1978. Vol. 11. - P. 75-77.

288. Raikhlin N.T. et al. Immunomorphological studies on synthesis of melatonin in enterochromaffin cells // Acta Histochem. Cytochem. 1978. - Vol. 11. -P. 75-77.

289. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states // Physiol. Gen. Biol. Rev. 1994. - Vol. 8, N4. - P. 1-44.

290. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. Melatonin and enterochomaffine cells // Acta Histochem. 1976. - Vol. 55. - P. 19-25.

291. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states 11 Physiol. Gen. Biol. Rev.-1994. Vol. 8, part. 4.- P. 1-44.

292. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M., Tolkachev V.N. Melatonin may be synthesised in enterocromaffme cells // Nature. 1975. - Vol. 155. - P. 344-345.

293. Regelson W., Pierpaoli W. Melatonin: a rediscovered antitumor hormone // Cancer Invest. 1987. - Vol. 5. - P. 276-283.

294. Reiter R.J. Free radicals, melatonin, and cellular antioxidative defense mechanisms // In: Pathophysiology of Immune-Neuroendocrine Communication Circuit / D. Gupta, H.A. Wollmann, P.G. Fedor-Fregbergh, eds. Stuttgart: Mattes Verlag. - 135-160.

295. Reiter R.J. Melatonin: that ubiquitously acting pineal hormone // News Physiol Sci. 1991. - Vol 6. - P. 223-227.

296. Reiter R.J. Melatonin: clinical relevance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 17, N 2. - P. 273-285.

297. Reiter R.J. Pineal function during aging: Attenuation of the melatonin rhythm and its neurobiological consequences // Acta Neurobiol. 1994. -Vol.-54.-P. 31-39.

298. Reiter R.J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interaction // Endocr. Rev. 1991. - Vol. 12. - P. 80-151.

299. Reiter R.J. Potential biological consequence of excessive light exposure: melatonin suppression, DNA damage, cancer and neurodegenerative diseases // Neoroendocrinolog. Lett. 2002. - Vol. 23, Suppl. 2. - P. 9-13.

300. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals // Endocr. Rev. 1980. - Vol. 1. - P. 109-131.

301. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: A summary of the theories and of the data // Exp. Gerontol. 1995. - Vol. 3. - P. 112124.

302. Reiter R.J., Meichiorri D., Sewerynek E., Poeggeler В., Barlow-Walden L., Chuang J., Ortiz G.G. // A review of the evidence supporting melatonin's roleas an antioxidant. 1995. - Vol. 18. - P. 1-11.

303. Reiter R.J., Poeggeler В., Tan D.X. et al. Antioxidant capacity of melatonin: a novel action not requiring a receptor // Neuroendocrinol. Lett. 1993. -Vol. 15, N 1-2.-P. 103-116.

304. Reiter R.J., Tan D.X., Cabrera J., D'Arpa D., Sainz R.M., Mayo J.C., Ramos S. The oxidant/antioxidant network: role of melatonin // Biol. Signals Recept 1999.-Vol. 8.-P. 56-63.

305. Reiter R.J., Tan D.X., Mayo J.C., Sainz R.M., Lopez-Burillo S. Melatonin, longevity and health in the aged: assessment // Free. Radic. Res. 2002. -Vol. 36, N12.-P. 1323-1329.

306. Reiter R.J., Tan D.X., Poeggeler В., Menendez-Pelaez A. Melatonin, free radicals and cancer initiation // In: Advances in Pineal Research. London, 1994. - Vol. 7. - P. 211-228.

307. Reiter R.J., Tan D.X., Proeggeler В., Menendez-Pelaez A., Chen L.D., Saarela S. Melatonin as a free radical scavenger: Implications for aging and age-related diseases // Ann. N.Y. Acad. Sci. Vol. 719. - P. 1-12.

308. Reiter R.J., Tang J.J., Garcia A., Munoz-Hoyos A. Pharmacoligical actions of melatonin in oxygen radical pathophysiology // Life Sci.- 1997. Vol. -60.-P. 2255-2271.

309. Reppert S.M., Weaver D.R. Melatonin madness // Cell. 1995. -Vol. 83. - P. 62-1059.

310. Reyes-Vazquez C., Naranjo-Rodriges E.B., Garsia-Segoviano J.A. Apamin blocks the direct relaxant effect of melatonin on rat ileal smooth muscle // J. Pineal Res. 1997. - Vol. 22. - P. 1-8.

311. Rice J., Mayor J., Tucker H.A., Beilski R.J. Effect of light therapy on salivary melatonin in seasonal affective disorder // Psychiatry Res. 1995. -Vol. 56. - P. 221-228.

312. Rojdmark S., Berg A., Rossner S., Wetterberg L. Nocturnal melatonin secretion in thyroid disease and in obesity // Clin. Endocrinol (Oxf). 1991. -Vol 35.-P. 61-65.

313. Rosengurt E. Autocrine loops, signal transduction, and cell cycle abnormalities in the molecular biology of lung cancer // Curr. Opin. Oncol. -1999. Vol. 11.-P. 116-122.

314. Ruzsas C., Mess B. Melatonin and aging. A brief survey // Neuroendocrinol. Lett. 2000. - Vol. 21, N 1. - P. 17-23.

315. Sack R.L., Lewy A.J., Vollmer W.M., Singer C.M. Human melatonin production decreases with age // J. Pineal Res. 1986. -Vol. 3. - P. 379-388.

316. Sagar S.M., Singh G., Hodson I. Nitric oxide and anticancer therapy // Cancer Treat. Rev. 1995. - Vol. 21. - P. 159-181.

317. Satake N., Shibata S., Takagi T. The inhibitory action of melatonin on the contractile response to 5-hydroxytryptamine in various isolated vascular smooth muscles // Gen. Pharmacol. 1986. - Vol. 17. - P. 553-558.

318. Schlossmacher M.G. Detection of distinct isoform patterns of the beta-amyloid precursor protein in human platelets and lymphocytes // Neurobiol. Aging. 1992. - Vol. 13. - P. 421-434.

319. Schneck M.K., Reisberg В., Ferris S.H. An overview of current concepts of Alzheimer's disease // Am. J. Psychiatry. 1982. - Vol. 139. - P. 165-173.

320. Seitz H.K., Poschl G., Simanowski U.A. Alcohol and cancer // Resent Dev. Alcohol. 1998. - Vol. 14. - P. 67-95.

321. Selkoe, D.J. The cell biology of P-amyloid precursor protein and presenilin in Alzheimer's disease // Trends Cell Biol. 1998. - Vol. 8. - P. 447-453.

322. Sharma M., Palacios-Bois J., Schwarts G., Iskander H., Thakur M., Quirion R., Nair N.P.V. Circadian rhythms of melatonin and Cortisol in aging // Biol. Psychiatry. 1989. - Vol. 25. - 305-309.

323. Shi Q., Hales D.B., Emanuele N.V., Emanuele M.A. Interaction of ethanol and nitric oxid in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in the male rat // Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22. - P. 1754-1762.

324. Shibata S., Satake N., Takagi Т., Usui H. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery // Gen. Pharmacol. 1989. - Vol. 20. - P. 677-680.

325. Shigeta H., Yasui A., Nimura Y., Machida N., Kageyama M., Miura M., Menjo M., Ikeda K. Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients // Amer. J. Surg. 2001. - Vol. 182. - P. 449-454.

326. Sibarov D.A., Kovalenko R.I., Nozdrachev A.D., Malinin V.V., Khavinson V.Kh. Effects of pineal gland peptides on the electric activity of pinealocytes in rats // Dokl. Biol. Sci. 2002. - Vol. 385. - P. 331-333.

327. Simon D.K., Johns D.R. Mitochondrial disorders: clinical and genetic features // Annu. Rev. Med. 1999. - Vol. 50. - P. 111-127.

328. Singer C.M., Sack R.L., Denney D., Byerly L.R., Blood L., Vandiver R.F., Lewy A.J. Melatonin production and sleep in the elderly // Sleep Res. — 1988.-Vol. 17.-P. 399.

329. Skene D.J., Swaab D.F. Melatonin rhithmicity: effect of age and Alzheimer's disease // Exp. Gerontol. 2003. - Vol. 38, N 1-2. - P. 199206.

330. Solcia E., Usellini L., Buffa R. Endocrine cells producing regulatory peptides // In: Regulatory Peptides. Basel, 1989. - P. 220-246.

331. Spillantini M.G., Goedert M. Tau protein pathology in neurodegenerative diseases // Trends Neurosci. 1998. - Vol. 21. - P. 428-433.

332. Starck J.M. Phenotypic plasticity, cellular-dynamics, and epithelial turnover of the intestine of japanese-quail (Coturnix- Coturnix-Japonica) // J. Zool. -1996. Vol. 238. - P. 53-79.

333. Stehle J.H., Foulkes N.S., Molina C.A. Adrenergic signals direct rhythmic expression of transcriptional repressor CREM in the pineal gland // Nature. -1993.-Vol. 365.-P. 314-320.

334. Sternber EM. Interactions between the immune and neuroendocrine systems // In: Progress in Brain Research. Vol. 122 /Mayer E.A, Saper C.B. eds^ Elsevier Science B.V., 2000. P. 328-348.

335. Stinchcombe J.C., Griffiths G.M. Regulated secretion from hemopoietic cells II J. Cell Biol. 1999. - Vol. 147.-P. 1-5.

336. Subramaniam A., Kothari L. Melatonin, a suppressor of spontaneous murine mammary tumors // J. Pineal Res. 1991. - Vol. 10. - P. 136-140.

337. Sundler F., Bottcher G., Ekblad E., Hakanson R. The neuroendocrine system of the gut // Acta Oncol. 1989. - Vol. 283. -P. 303-314.

338. Swaab D.F., Fliers E., Partiman T.S. The suprachiasmatic nucleus of the human brain in relation to sex, age and senile dementia // Brain Res. 1985. - Vol. 342. - P. 37-44

339. Tabaton, M. Abnormal tau-reactive filaments in olfactory mucosa in biopsy specimens of patients with probable Alzheimer's disease // Neurology. -1991. Vol.41. - P. 391-394.

340. Talley N.J. Review article: 5-hydroxytryptamine agonists and antagonists in the modulation of gastrointestinal motility and sensation: clinical implications // Aliment. Pharmacol. Ther. 1992. -Vol. 6. - P. 273-289.

341. Tarquini R., Perfetto F., Zoccolante A., Salti F. Serum melatonin in multiple myeloma: natural brake or epiphenomenon // Anticancer Res. 1995. - Vol. 15.-P. 2633-2637.

342. Terry, R.D. The pathogenesis of Alzheimer disease: an alternative to the amyloid hypothesis//J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. -Vol.5 5. - P. 1023-1025.

343. Thurston V.C., Zinkowski R.P., Bindler L.I. Tau as a nucleolar protein in human nonneural cells in vitro and in vivo // Chromosoma. 1996. - Vol. 105.-P. 20-30.

344. Tolnay M., Probst A. Review: tau protein pathology in Alzheimer's disease and related disorders // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1999. - Vol. 25. - P. 171-187.

345. Touitou Y., Fever M., Lagoguey M. Age- and mental health-relatedcircadian rhythms of plasma levels of melatonin, prolactin, luteinezing hormone and follicle-stimulating hormone in man // J. Endocrinol. -1981. Vol. 91. - P. 467-475.

346. Uchida K., Okamoto N., Ohara K., Morita Y. Daily rhythm of serum melatonin in patients with dementia of the degenerate type // Brain Res. -1996.-Vol. 717. P. 154-159.

347. Vakkuri O., Rintamaki H., Leppaluoto J. Presence of immunoreactive melatonin in different tissues of the pigeon // Gen. Сотр. Endocrinol. -1985. Vol. 57. - P. 69-75.

348. Verhofstad A.A.J., Steinbusch H.W.M., Joosten H.W.J. Immunocytochemical localization of non-adrenaline and serotonin // In: Immunocytochemistry. Practical Applications in Biology and Pathology. -Bristol, 1983.-P. 143-168.

349. Vialli M. Histology of the enterochromaffln cells // In: 5-Hydroxytriptamine and Related Indolealkylamines: Handbook of Experimental Pharmacology. -Berlin, 1966. -Vol. 19. P. 1-65.

350. Wajs E., Lewinski A. Effects of melatonin on 3H.-thymidine incorporation into DNA of rat thyroid lobes in vitro // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1991. Vol. 181. - P. 1187-1197.

351. Wajs E., Lewinski A. Melatonin and N-acetylserotonin two pineal indoleamines inhibiting the proliferation of the jejunal epithelial cells in the rat // Med. Sci. Res.- 1988. - Vol. 16. - P. 1125-1126.

352. Waldhauser F., Weiszenbacher G., Tatzer E. Alterations in nocturnalserum melatonin levels with growth and aging // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1988.-Vol. 66.-P. 648-652.

353. Weissbluth L., Weissbluth M. Infant colic: The effect of serotonin and melatonin circadian rhythms on the intestinal smooth muscle // Med. Hypotheses. 1992. - Vol. 39. - P. 164-167.

354. Wetterberg L., Aperia В., Gorelick D.A., Gwirtzman H.E., McGuire M.T., Serafmides E.A., Yuwiler A. Age, alcoholism and depression are associated with low levels of urinary melatonin// J. Psychiatry Neurosci. 1992.-Vol. 17.-P. 215-224.

355. Whisler L.C., Wood N.B., Caldarelli D.D., Hutchinson J.C., Panje W.R., Friedman M., Preisler H.D., Leurgans S., Nowak J., Coon J.S. Regulators of proliferation and apoptosis in carcinoma of the larynx // Laryngoscope. -1998 Vol. 108. P. 630-638.

356. Witting W., Kwa I.H., Eikelenboom P., Mirmiran M., Swaab D.F. Alteration in the circadian rhythm in aging and Alzheimer's disease // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 27. - P. 563-572.

357. Yaga K., Reiter R.J., Richardson B.A. Tryptophan loading increases daytime serum melatonin in intact and pinealectomized rats // Life Sci. 1993. - Vol. 52. - P. 1231-1238.

358. Youngstedt S.D., Kripke D.F., Elliot J.A. Distribution of melatonin circadian phaseamong the elderly // Sleep Res. 1997. -Vol. 26. - P. 761.

359. Youngstedt S.D., Kripke D.F., Elliot J.A., Klauber M.R. Circadian abnormalities in older adults // J. Pineal Res. 2001. - Vol. 31, N 3. - P. 264-272.

360. Zaudig M., Mittelhammer J., Hiller, W. SID AM. Strukturiertes Interview fur die Diagnose der Demenz vom Alzheimer-Тур, der Multiinfarkt-Demenz und Demenzen anderer Atiologie nach DSM III-R und ICD-10. Miinchen: Logomed, 1990.