Влияние мелатонина на течение рака желудка и толстой кишки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Ермаченков, Максим Николаевич

• Ермаченков, Максим Николаевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ермаченков, Максим Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия мелатонина

1.2 Общая характеристика мелатонина

1.2.1 Мелатонин в органах пищеварительной системы

1.3 Противоопухолевый и антиканцерогенный эффекты мелатонина

1.3.1Влияние мелатонина на рост и развитие опухолей толстой кишки

1.3.2 Влияние мелатонина на рост и развитие рака желудка

1.4 Световое загрязнение и онкологическая заболеваемость

1.5 Возрастные изменения синтеза мелатонина

1.6 Механизмы антиканцерогенного и противоопухолевого действий мелатонина

1.6.1 Влияние мелатонина на иммунную систему

1.6.2 Мелатонин как антиоксидант

1.6.3 Влияние мелатонина на экспрессию генов

1.6.4 Влияние мелатонина на апоптоз

1.6.5 Антимутагенные свойства мелатонина

1.6.6 Антипролиферативные свойства мелатонина

1.6.7 Торможение неоангиогенеза

1.7 Применение мелатонина в клинической практике

1.8 Фундаментальные аспекты старения

1.8.1 Механизмы старения

1.9 Заключение

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

2.1 Клинические методы исследования

2.2 Биохимический метод исследования

2.3 Патолого-морфологические методы исследования

2.4 Статистические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Определение уровня экскреции с мочой 6-СОМТ

3.1.1 Показатели экскреции 6-СОМТ при раке желудка

3.1.2. Показатели экскреции 6-СОМТ при раке толстой кишки

3.2 Возрастные особенности экскреции 6-СОМТ

3.2.1 Возрастные особенности экскреции 6-СОМТ при раке желудка

3.3 Содержание ЕС-клеток в слизистой оболочке ободочной кишки у

больных колоректальным раком

3.4 Влияние мелатонина на безрецидивную выживаемость

3.4.1 Влияние мелатонина на безрецидивную выживаемость при

раке желудка

3.4.2 Влияние мелатонина на безрецидивную выживаемость при

раке толстой кишки

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЕС-клетки - энтерохроматофинные клетки

TAS - полный антиоксидантный статус

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста

6-СОМТ - 6-сульфатоксимелатонин

АФК - активные формы кислорода

ДМГ - 1,2-диметилгидразин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИЛ - интерлейкин

КРР - колоректальный рак

нг/час - нанограмм/час

РЖ - рак желудка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мелатонина на течение рака желудка и толстой кишки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Заболеваемость злокачественными новообразованиями в развитых и развивающихся странах продолжает неуклонно расти. Смертность от онкологических заболеваний на протяжении длительного времени занимает 2-е место, уступая в структуре смертности только заболеваниям сердечнососудистой системы. В 2008 году в мире зарегистрировано 2 223 300 новых случаев рака желудка и колоректального рака, в то же время 1-годичная смертность от данных патологий составила более 60% (Jemal A. et al., 2011).

В Санкт-Петербурге в 2007 году зарегистрировано 4 256 новых случаев рака желудка и толстой кишки, при этом 1-годичная летальность находится в пределах 49% (Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А., 2009). В 2007 году в Санкт-Петербурге от рака желудка и толстой кишки умерло 3 415 человек (Мерабишвили В.М.,2012).

Современное развитие медицинских технологий, мультидисциплинарный подход к лечению, появления новых химиопрепаратов снизили смертность от данной онкологической патологии. Однако почти у половины больных возникает рецидив заболевания в течение первого года после радикального лечения. Эти обстоятельства делают актуальным поиск новых средств, дополняющих стандартные алгоритмы лечения в онкологической практике.

На протяжении всего периода жизни на организм человека воздействуют различные канцерогенные факторы, вызывающие повреждение генетического аппарата клетки.

Существует несколько теорий возникновения раковых опухолей. Наиболее актуальными в последнее время являются репаративная теория и свободно-радикальная теория. Согласно первой гипотезе мутации, постоянно происходящие в значительном количестве, затрагивают гены, ответственные за

репарацию ДНК. Далее число мутаций увеличивается экспоненциально, теряется возможность апоптоза, повышается пролиферативная активность и нормальная клетка становится опухолевой.

Вторая гипотеза постулирует следующее: в митохондриальном аппарате клетки на протяжении всей жизни продуцируется большое количество активных форм кислорода, обладающих токсичным эффектом по отношению ко всем структурным компонентам клетки, в том числе к ядерной ДНК. Это приводит к различным ассоциированным с возрастом заболеваниям, в том числе и раковым (Анисимов В.Н., 2003; Лю Б.Н., 2003).

В организме человека на протяжении жизни образуется около 1 тонны таких свободных радикалов кислорода, которые нивелируются антиоксидантными системами. Однако, примерно 1-5% свободных радикалов кислорода ускользают от данных систем.

В этой связи привлекает внимание мелатонин (индольный гормон), обладающий прямым и опоследованным антиоксидантным эффектом. Синтез мелатонина происходит в основном в эпифизе, уровень гормона зависит от времени суток и от возраста (Комаров Ф.И и др., 2004).

Согласно гипотезе «циркадианной деструкции», воздействие света в темное время суток подавляет ночную секрецию мелатонина эпифизом, что приводит к снижению его концентрации в крови (Stevens R.G., 2006). Применение искусственного освещения кардинально изменило световой режим и продолжительность воздействия света на человека. Вместе с тем, существует понятие «физиологического десинхроноза» в выработке мелатонина. Такой десинхроноз возникает в животном мире в весеннее и осеннее время и связан сезонными приспособительными реакциями, такими как сезонные перелеты птиц, половое поведение, подготовка к зимней спячке и пр. У людей, страдающих различными хроническими заболеваниями, в том числе и онкологическими заболеваниями, в эти сезоны возникает «патологический

десинхроноз», ответственный за развитие обострений заболеваний. «Патологический десинхроноз» приводит к коренным нарушениям ритма выработки мелатонина (Bartsch Н. et al., 1993).

В эпидемиологических исследованиях установлено увеличение риска развития рака толстой кишки у людей, работающих по ночам в течение 15 или более лет (Schernhammer E.S. et al.,. 2003). Угнетение функции шишковидной железы (эпифиза) в условиях постоянного освещения способствует развитию опухолей. Отсутствие освещения угнетает канцерогенез в органах не только пищеварительной системы, но и других локализаций. При этом, применение мелатонина угнетает канцерогенез у животных, содержащихся при стандартном чередующемся или постоянном освещении (Анисимов В.Н., Виноградова И.А., 2006; Панченко A.B.. и др., 2008).

В мировой практике при изучении мелатонина выявлена тенденция положительного влияния этого гормона как элемента дополнительной терапии метастатических форм злокачественных опухолей различных локализаций. Так, при мета-анализе десяти рандомизированных исследований по применению мелатонина в лечении солидных опухолей у 643 пациентов показано снижение относительного риска смерти в течение 1 года до 0,66 (Mills Е., et al., 2005).

Представленные данные позволяют предположить возможность применения мелатонина, имеющего иммуностимулирующий, антиоксидантный и антиканцерогенный эффекты, для профилактики рецидивов злокачественных опухолей после радикального лечения. В настоящее время вопрос лечения больных с местно-распространенными формами рака с применением мелатонина изучен недостаточно, что и определяет актуальность проблемы и практическую значимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования.

Оценка влияния мелатонина на динамику безрецидивной выживаемости больных раком желудка и толстой кишки.

Задачи исследования

1. Определить уровень экскреции с мочой 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в темное и светлое время суток у больных, страдающих раком желудка и толстой кишки;

2. Проанализировать возрастные особенности экскреции 6-СОМТ у пациентов, страдающих раком желудка и толстой кишки;

3. Определить количественное содержание энтерохроматофинных клеток в слизистой оболочке ободочной кишки при раке толстой кишки и оценить его клиническое значение.

4. Произвести набор данных о лечении и безрецидивной выживаемости контрольной ретроспективной группы, радикально леченных в НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова.

5. Произвести анализ безрецидивной выживаемости пациентов после радикального лечения по поводу рака желудка и рака толстой кишки, принимавших экзогенный мелатонин в течение первого года после радикальной операции, и сравнить с безрецидивной выживаемостью контрольной ретроспективной группы.

Научная новизна

Данная работа не имеет аналогов в отечественной литературе, так как изучение эффективности применения мелатонина как дополнительного агента к стандартному лечению при местнораспространенных формах рака органов желудочно-кишечного тракта не проводилось. Впервые показано снижение выработки эндогенного мелатонина у пациентов, страдающих

местнораспространенным раком органов ЖКТ, найдена зависимость между уровнем 6-СОМТ и частотой возникновения рецидивов. Обнаружена обратная зависимость между количественным содержанием энтерохроматофинных клеток в эпителии толстой кишки и частотой развития рецидивов колоректального рака.

Практическая значимость

Полученные данные обосновывают применение мелатонина для улучшения отдаленных результатов лечения больных раком желудочно-кишечного тракта.

Низкий уровень ночной экскреции 6-СОМТ у пациентов при раке желудка, а также низкое количественное содержание ЕС-клеток в слизистой оболочке ободочной кишки у пациентов при колоректальном раке являются факторами неблагоприятного прогноза соответствующих патологий и могут использоваться для определения тактики лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение мелатонина в осеннее и весеннее время в дозе 3 мг/сутки увеличивает 2,5-годичную безрецидивную выживаемость пациентов, страдающих раком желудка и колоректальным раком.

2. Низкий уровень экскреции 6-СОМТ в ночные часы является неблагоприятным прогностическим фактором, отрицательно влияющим на вероятность возникновения рецидива рака желудка.

3. Низкое процентное содержание энтерохроматофинных клеток в эпителии толстой кишки отрицательно влияет на выживаемость больных, страдающих раком толстой кишки.

4. У пациентов, страдающих раком органов ЖКТ, резко нарушен суточный ритм экскреции 6-СОМТ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую работу ФГБУ «Научно-исследовательского института им. Н.Н.Петрова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация исследования

Результаты работы были доложены и подверглись обсуждению на VIII Российской конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения» Санкт-Петербург, ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Министерства Здравоохранения, 2012. На XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» Москва, 2012; II Международном научно-образовательном форуме «Хирургия и онкология - 2012» Санкт-Петербург, 2012; VII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ, Астана, 2012.

По теме диссертации опубликовано 8 работ, из них 3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объём работы.

Диссертация изложена на 114 страницах, документирована 10 таблицами и иллюстрирована 35 рисунками. Состоит из оглавления, списка сокращений, введения, обзора литературы (глава 1), описания материала и методов исследования (глава 2), изложения результатов исследования и их обсуждения (глава 3), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 194 источника, в том числе 29 отечественных и 165 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 История открытия мелатонина

В 1953 году A.B.Lerner - дерматолог из США, ведущий поиск причин витилиго, - выделил экстракт из эпифизов крупного рогатого скота, названный им мелатонином. Мелатонин вызывал обесцвечивание кожи лягушки при его нанесении на кожу. В 1958 году A.B.Lerner установил структуру мелатонина (Lerner A.B. et al., 1958). В 1974 году мелатонин был обнаружен в эпифизе крысы, в сетчатке и Гардериановой железе птиц (G.A.Bubenik et al., 1974).

Эра изучения экстрапинеального мелатонина начинается с обнаружения русскими учеными в 1974 году мелатонина в слизистой червеобразного отростка человека (Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M., 1974). После выявления ключевых элементов синтеза мелатонина вне эпифиза был доказан факт экстрапинеальной выработки этого индольного гормона (Hong G.X., Pang S.F., 1995; Quay W.B, Ma Y.H., 1976).

Впервые о возможном применении мелатонина в онкологической практике было сообщено в 1969 году. В эксперименте на лабораторных животных был продемонстрирован положительный эффект применения мелатонина на примере экспериментального рака (Hamilton Т, 1969).

Позднее в клинической практике при использовании высоких доз мелатонина выявлено торможение роста опухолевой ткани в карциномах толстой кишки человека линии СаСо-2 (Petney ,1995).

1.2 Общая характеристика мелатонина

Мелатонин (К-ацетил-5-метокситриптамин) - 5-метокси-1Ч-ацетилированный дериват серотонина (Комаров Ф.И. и др., 2004). Основным местом синтеза мелатонин является эпифиз - нейроэндокринный орган человека и млекопитающих, обнаруживаемый у всех позвоночных животных.

Другим источником мелатонина являются клетки APUD-системы. Вырабатываемый ими мелатонин действует непосредственно в месте образования эндокринным, паракринным, эпикринным, нейрокринным и амфикринным путями. (Kvetnoy I.M. et al., 1997). Выработка так называемого «экстрапинеального мелатонина происходит в сетчатке глаза, слизистой оболочке и подслизистом слое ЖКТ, мозжечке, легких, печени, почках, надпочечниках, тимусе, щитовидной и поджелудочной железах, желчном пузыре, внутреннем ухе, яичниках, каротидном теле, плаценте, эндометрии, а также Гардериановой железе, редуцированной у человека и многих млекопитающих (Raikhlin N.T. et al., 1994, Kvetnoy I.M., 1999). Кроме того, мелатонин обнаружен в эозинофилах, тромбоцитах, клетках киллерах, гистиоцитах и в клетках эндотелия (Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. 1994, 1995).

При сравнительном анализе содержания мелатонина в эпифизе и ЖКТ птиц и млекопитающих обнаружено, что содержание мелатонина в эпифизе в 400 раз ниже, чем в органах ЖКТ (Huether G. et al., 1992). Экстрапинеальный мелатонин синтезируется и накапливается клетками APUD-системы (APUD -amine precursor uptake decarboxylation. В настоящее время известно более 60 видов клеток APUD-системы, но основным источником мелатонина являются энтерохроматофинные клетки (ЕС-клетки), находящиеся в слизистой оболочке и подслизистом слое органов ЖКТ, бронхоальвеолярном эпителии, печени, почках, надпочечниках, яичниках, эндометрии, желчевыводящих протоках, внутреннем ухе (Кветной И.М., 1987; Осадчук М.А. и др., 1996). Наличие 5-гидрокситриптофана, серотонина, N-ацетилсеротонина в экстрактах слизистой кишечника подтверждает процесс синтеза мелатонина в ЕС-клетках (Raikhlin N.T. et al., 1978).

Синтез мелатонина эпифизом регулируется фотонами света и усиливается в темное время суток (Arendt J., 1996). При воздействии света на сетчатку глаза электрический импульс посылается в супрахиазматическое ядро головного

мозга, далее посредством норадренергических связей происходит снижение синтеза и секреции мелатонина шишковидной железой (Claustrat В. et al., 2005). Из триптофана под действием фермента триптофангидроксилазы образуется 5-гидрокситриптофан, из которого при помощи декарбоксилазы ароматических аминокислот образуется серотонин (5-гидрокситриптамин). В последующем происходит N-ацетилирование посредством N-ацетилтрансферазы с образованием N-ацетил-5 -гидрокситриптамина, который далее подвергается О-метилированию с образованием мелатонина. Этот этап катализирует цитозольный фермент гидроксииндол-О-метилтрансфераза (Vijayalaxmi et al. 2002, Korf H.W. et al. 1998, Arendt J. 1995).

Основным метаболитом мелатонина является 6-СОМТ, по уровню экскреции которого с мочой можно косвенно судить об общем синтезе мелатонина в организме человека (Sack R.L. et al., 1986).

Фармакокинетика мелатонина. При пероральном применении мелатонина в желатиновой капсуле пик концентрации в плазме крови у человека достигается через 1 час. Концентрация мелатонина в крови остается выше обычных значений в течение 3-7 часов после перорального применение 23 мг (Arendt J., 1995). Таким образом, однократного приема мелатонина дозировкой 3 мг достаточно для обеспечения физиологической концентрации мелатонина в организме человека на период сна.

1.2.1 Мелатонин в органах пищеварительной системы

Энтерохроматофинные клетки расположены преимущественно в слизистой оболочке, в меньшей степени в подслизистом и мышечных слоях во всех отделах ЖКТ от пищевода до прямой кишки (Lee P.P., Pang S.F., 1993). Наличие гидроксииндол-О-метилтрансферазы в ЕС-клетках свидетельствует о синтезе мелатонина этими клетками (Quay W.B., Ma Y.H., 1976).

Исследования показывают, что отсутствует зависимость выработки мелатонина в органах ЖКТ от освещения и времени суток (Kennaway D. et al, 1977). В то же время, существует зависимость выработки мелатонина от приема пищи (Bubenik G.A. et al, 1996). В своей работе авторы продемонстрировали высокое содержание мелатонина в слизистой оболочке подвздошной кишки и ободочной кишки в короткие сроки после приема пищи у свиней. Уровень мелатонина в этих отделах коррелировал с уровнем этого индольного гормона в сыворотке крови.

Специфическое действие мелатонина в органах ЖКТ проявляется угнетением моторики пищеварительной трубки, стимулированной серотонином карбахолом, хлоридом калия (Bubenik G.A, Dhanvantari S, 1989, Reyes-Vazquez С. et al, 1997). Под действием мелатонина происходит улучшение микроциркуляции за счет расслабления гладкой мышечной ткани сосудов путем опосредованного влияния на работу Ca -каналов и Са-активируемых К -каналов лейомиоцитов сосудистой стенке (Shibata S. et al, 1989).

1 В регуляции моторной функции ЖКТ большое значение отводится балансу серотонина и мелатонина. Так, Weissbluth L. и Weissbluth М. (1992) показали отсутствие мелатонина и высокую концентрацию серотонина в крови детей в возрасте до 3-х месяцев и предположили, что причиной вечерней кишечной колики является дисбаланс в этой биполярной системе.

Другой не менее важной точкой приложения мелатонина являются клетки слизистой оболочки ЖКТ (Анисимов В.Н, Reiter R.J, 1990; Gonca Akbulut К. et al, 2009). С онкологических позиций принципиальное значение имеет антипролиферативный эффект мелатонина. При этом существует дозозависимость процесса пролиферации: низкие дозы мелатонина тормозят пролиферацию, высокие - стимулируют её (Zerek-Melen G. et al, 1987).

1.3 Противоопухолевый эффект мелатонина

1.3.1 Влияние мелатонина на рост и развитие опухолей толстой кишки

В работах В.Н.Анисимова с соавт. на лабораторных животных изучен антиканцерогенный и противоопухолевый эффекты мелатонина. Исследования проводились на всех стадиях канцерогенеза и естественного развития опухоли. Самцам крыс в качестве канцерогена вводился 1,2-диметилгидразин (ДМГ) в дозе 21мг/кг в течение 5 или 15 недель. Исследуемые животные в ночные часы получали перорально мелатонин в дозе 20 мг/л питьевой воды 5 раз в неделю, начиная с 1-го дня введения канцерогена. Установлен существенный протекторный эффект мелатонина: снизилась частота индуцированных опухолей; среди возникших опухолей возросла частота высоко дифференцированных аденокарцином; возросло относительное содержание опухолей с начальной инвазией слизистой оболочки толстой кишки (Анисимов В.Н. и др., 2000; Ашбппоу У.К ег а1., 1997,1999; КоББоу О. е1 а1., 2000).

При исследовании отмечено снижение количества ЕС-клеток в слизистой оболочке толстой кишки в 1,8 раз у крыс с колоректальным раком (КРР), индуцированным ДМГ. Применение мелатонина у подопытных животных нормализовало уровень ЕС-клеток по сравнению с контролем. Кроме того, было обнаружено снижение концентрации мелатонина в ткани толстой кишки с одновременным увеличением концентрации мелатонина в сыворотке крови. Авторы данного исследования предположили, что повышение концентрации мелатонина в сыворотке крови является компенсаторной реакцией со стороны эпифиза на снижение уровня выработки мелатонина в ЖКТ, вызванное ДМГ (Анисимов В.Н. и др., 2000).

Митотический индекс был значительно ниже в энтероцитах крыс, подвергавшихся воздействию ДМГ+ мелатонин по сравнению с группой крыс, получавших только ДМГ. Сходная картина наблюдалась и в опухолевых клетках. Мелатонин повышал апоптотический индекс в опухолях, индуцированных ДМГ, по сравнению с опухолями у крыс, не получавших энтерально мелатонин (Anisimov V.N. et al, 1999). Пинеалэктомия у лабораторных животных приводит к компенсаторному повышению пролиферации крипт толстой кишки (Анисимов В.Н. и др, 2000).

В последующем выявлена прямая зависимость между наличием в опухолевых клетках рецепторов к мелатонину, а именно мембранного рецептора Mt2 и ядерного рецептора NR1F1, и онкостатическим действием мелатонина (Winczyk К. et al, 2002).

На клеточной линии мышиной аденокарциномы СТ-26 (colon tumor-26) показан дозозависимый эффект мелатонина на синтез ДНК. С достоверностью р<0,001 репликация ДНК была снижена с 22% до 47% при повышении концентрации мелатонина от 0,001 до 0,003 моль/л (Farriol М. et al, 2000).

Клетки рака ободочной кишки экспрессируют рецепторы к холецистокинину. У мышиного рака линии НТ-29 in vitro был продемонстрирован высокий антипролиферативный потенциал мелатонина как антагониста данных рецепторов. При этом, мелатонин действовал в милимолярных концентрациях, приводя к клеточной гибели. Антипролиферативный эффект мелатонина оказался выше некоторых антагонистов холецистокининовых рецепторов, и увеличивал частоту проглумид-индуцированного апоптоза (Gonzalez-Puga С. et al, 2005).

В аденокарциномах ободочной кишки мелатонин приводит к гиперэкспрессии ядерного фактора кВ (NF-kB), повышая частоту апоптозов и выработку фактора некроза опухолей (TNF-a), а также интерлейкина-ip и преобразователя сигнала фактора транскрипции (STAT3) (Тапака Т. et al.

2009). Установлено преобладание мелатонин-продуцирующих клеток в слизистой оболочке толстой кишки на расстоянии 1 см вокруг аденокарциномы толстой кишки (Рапопорт С.И., 2012).

Постоянное освещение, сопровождаемое резким снижением выброса эпифизарного мелатонина в кровь так же как при пинеалэктомии, вызывает повышенное развитие аберрантных крипт толстой кишки с высоким потенциалом повышения количества CD-133 и CD-68-позитивных клеток. Данный механизм усиливает пролиферативные процессы, снижает уровень каспаз-3, ответственных за апоптоз (García-Navarro A. et al., 2007; Kannen V. et al., 2011; Panchenko A.V. et al., 2008).

При неэффективности стандартной химиотерапии с включением фторпиримидиновых цитостатиков при метастатической форме рака толстой кишки наблюдался частичный регресс и стабилизация процесса на лечение при помощи мелатонина у 28,6% больных (Barni S. et al., 1990).

Таким образом, установлены как in vitro, так и in vivo предпосылки применения мелатонина в качестве противоопухолевого агента при лечении КРР.

1.3.2 Влияние мелатонина на рост и развитие рака желудка

Противоопухолевый эффект мелатонина при диссеминированном раке желудка клинически впервые был продемонстрирован у 14 ослабленных пациентов (ECOG-3-4), применение стандартной химиотерапии у которых оказалось неэффективным (Lissoni Р. et al., 1993). Пациенты были разделены на 2 группы. Больным первой группы подкожно вводили 8 000 000 ЕД интерлейкина-2 (ИЛ-2) 6 дней в неделю в течение 4 недель, пациенты второй группы одновременно перорально получали мелатонин в дозе 50 мг/день ежедневно. Полный ответ при применении мелатонина наблюдался у 1 (7%) пациента, частичный у 2 (14%), стабилизация опухолевого процесса у 6 (43%)

пациентов. Средняя продолжительность жизни увеличилась на 13 месяцев у пациентов, имевших положительный ответ при лечении ИЛ-2 в сочетании с мелатонином, по сравнению со средней продолжительностью жизни при использовании только ИЛ-2.

В последующем, Zhang S. с соавт. (2012) показали, что мелатонин in vitro опосредованно влияет на степень дифференцировки аденокарциномы желудка линии SGC7901. Под воздействием мелатонина в эндотелии повышается экспрессия гена эндокана (деривата эндотелиоцитов), который снижает активность щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы. Повышенная активность этих ферментов снижает степень дифференцировки опухолевой клетки.

1.4 Световое загрязнение и онкологическая заболеваемость

Суточный ритм влияет на множество процессов организма животных и человека. Так, у грызунов постоянное освещение приводило к нарушению в овуляторном цикле, что повышало пролиферативную активность и вызывало рак матки, яичников и молочной железы (Лазарев Н.И. и др, 1976). У беспородных крыс постоянное освещение повышало риск развития рака толстой кишки, индуцируемого ДМГ (Панченко A.B. и др, 2008). При этом, отрицательное действие постоянного освещения нивелировалось применением мелатонина: частота возникновения опухолей толстой кишки при его использовании снижалась на 31% по сравнению с контролем (р<0,05).

Эпидемиологические исследования показывают, что риск развития рака молочной железы увеличен у женщин, долгое время работающих в ночные часы суток (Davis S. et al, 2001; Schernhammer E.S. et al, 2001; Schernhammer E.S. et al, 2003; Schernhammer E.S. et al, 2006). Уровень заболеваемости раком молочной железы у слепых женщин и рака предстательной железы у незрячих

мужчин существенно ниже по сравнению со зрячими людьми (Pukkala Е. et al., 2006).

Дополнительно в эксперименте было показано значительное угнетение выработки мелатонина при воздействии света сине-зеленого спектра освещенностью всего 1,5 Лк. Для сравнения: в светлой комнате вблизи окна освещенность составляет около 100 Лк, на открытом пространстве в пасмурный день - около 1000 Лк (Brainard G.C., Hanifin J.P., 2005).

Таким образом, экспериментальные и эпидемиологические данные свидетельствуют о канцерогенном потенциале светового загрязнения

1.5 Возрастные изменения синтеза мелатонина

Первые 3-6 месяцев жизни у грудного ребенка практически не вырабатывается своего, эпифизарного мелатонина. Данный фактор подтвержден лабораторно (Weissbluth L., Weissbluth М.,1992). В крови младенцев можно обнаружить мелатонин, полученный лишь с материнским молоком. Эти данные, вместе с данными об антипролиферативном эффекте мелатонина, показывают причины быстрого роста детей в первый год жизни.

Начиная с первого года жизни и до старости, у здоровых людей дневной уровень мелатонина в сыворотке крови снижается. Более того, пик ночного уровня мелатонина в сыворотке крови менее выражен в преклонном возрасте. Максимальная общая секреция мелатонина наблюдается в семилетнем возрасте (Iguchi Н. et al., 1982). В период полового созревания, когда в крови увеличивается концентрация лютеинизирующего гормона, концентрация мелатонина в несколько раз снижается (Touitou Y., 2001).

Снижение синтеза и секреции мелатонина, происходящее с возрастом, является закономерным следствием уменьшения количества ß-адренергических мембранных рецепторов пинеалоцитов, а также уменьшения адренергической иннервации (Touitou Y., Haus Е., 1994; Touitou Y., 2001). Интересен тот факт,

что в исследованиях, проведенных Touitou Y. и Haus Е, возрастное снижение выработки мелатонина не связано с кальцификацией эпифиза, как считалось ранее. Впрочем, вопрос о причине кальцификации эпифиза остается открытым: является ли этот процесс следствием атеросклероза, снижения адренергических воздействий, либо наоборот кальцификация приводит к снижению количества мембранных ß-адренергических рецепторов пинеалоцитов.

При старении в эпифизе наблюдается снижение общего числа пинеалоцитов, в цитоплазме накапливается липофусцин (Хелимский А.М.,1958; Hasegawa A. et al, 1990), который является косвенным показателем нарушения анаболизма, последний, в свою очередь, является следствием нарушения поступления кислорода в клетку из-за возрастного склероза питающих сосудов. Увеличение липидного компонента пинеалоцита имеет отрицательную корреляцию с функциональной активностью эпифиза (Quay R.E, 1965).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермаченков, Максим Николаевич, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1.Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопр. онкол. - 2006. - Т 52. - № 5. - С. 491-498.

2. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы // Вопр. онкол. - 2000. - Т. 46. -№2.-С. 136-148.

3. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // Рус. мед. жур. - 2006. - Т. 14. - № 4. - С. 269-273.

4. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения // СПб, «Наука». - 2003. - 468 с.

5. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевивным раком молочной железы // Вопр. онкол. - 1973. - № 10. - С. 99-101.

6. Анисимов В.Н. Reiter R.J. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. - 1990. - Т. 36. - №. 3. - С. 259-268.

7. Анисимов C.B., Богелер K.P., Анисимов В.Н. Изучение влияния мелатонина на экспрессию генов в сердце мышей с помощью микрочиповой технологии // Докл. АН. - 2002. - Т. 383. - С. 1-6.

8. Веснушкин Г.М., Плотникова H.A., Анисимов В.Н. Угнетающее влияние мелатонина на канцерогенез кожи, индуцируемый бенз(а)пиреном у мышей // Вопр. онкол. - 2007. - Т. 53. - № 1. - С. 60-65.

9. Вишняков Н.И. Основные методы статистического исследования: Методические указания для студентов, клинических ординаторов и аспирантов. - Санкт-Петербург. - 1997. - 101 с.

10. Гублер Е.Г. Количественные методы анализа результатов медицинских исследований. - Л.: Медицина, 1978 г. - 296 с.

11. Ермаченков М.Н., Гуляев A.B., Арутюнян A.B., Милютина Ю.П., Анисимов В.Н. Возрастные изменения экскреции 6-сульфат-оксимелатонина у больных раком желудка и у больных раком толстой кишки // Успехи геронтологии. - 2012. - Т. 25. - №2. - С. 244-249.

12. Кветной И.М., Левин И.М. Суточная экскреция мелатонина у больных раком желудка и толстой кишки // Вопр. онкол. - 1987. - № 11.-С. 29-32.

13. Кветной И.М. APUD-система (структурно-функциональная организация, биологическое значение в норме и патологии) // Усп. физиол. наук. - 1987. - Т. 18. - С. 84-102.

14. Комаров Ф.И., Раппопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. - М.: ИД Медпрактика-М. 2004. - 308 с.

15. Коркушко О.В., Хавинсон В.Х., Бутенко Г.М., Шатило В.Б. Пептидные препараты тимуса и эпифиза в профилактике ускоренного старения // СПб., Наука. - 2002. - 202 с.

16. Кудинов Ю.Г. Патологические последствия накопления конечных продуктов неферментативного гликозилирования при старении // Пробл. старения и долголетия. - 1994. - Т. 4. - С. 434-451.

17. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний // М.: Медицина. - 1976. -175 с.

18. Лю Б.Н. Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция) Алматы. - КазНТУ. - 2003. - 706 с.

19. Мерабишвили В.М. Оперативная отчетность за 2010 год (углубленная разработка базы данных регистра по международным стандартам). Ежегодник популяционного ракового регистра (№ 17). Под редакцией профессора Ю.А.Щербука, профессора А.М.Беляева. - СПб: Коста.-2011.-336 с.

20. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2008 году (заболеваемость, смертность, выживаемость). Ежегодник популяционного ракового регистра // - СПб. -

2009. - 240 с.

)

21. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов Док. АН СССР. - 1971. - Т. 201. - С. 1496-1499.

22. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общепатологические и гастроэнтерологические аспекты // Саратов. - Изд-во Саратовского университета. - 1996. - 128 с.

23. Панченко A.B., Петрищев H.H., Кветной И.М., Анисимов В.Н. Канцерогенез в толстой кишке крыс в условиях различных режимов освещения // Вопр. онкол. - 2008. - Т. 54. - № 3. - С. 332-337.

24. Пирожков С.И., Сафарова Г.Л. Тенденции старения населения России и Украины: демографические аспекты // Усп. геронтол. - 2000. -№4.-С. 14-21.

25. Рапопорт С.И. Мелатонин: перспективы применения в клинике // М., Имапрессю - 2012. - 176 с.

26. Розенфельд С.В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий при старении // Успехи геронтол. - 2001. - Т. 8. - С. 44-49.

27. Собин Л.Х., Господарович М.К., Виттекинд К. TNM. Классификация злокачественных опухолей // М., Логосфера. - 2011. - 276 с.

28. Фролькис В.В. Старение. Нейрогуморальные механизмы // Киев. -1981.-320 с.

29. Хелимский A.M. К вопросу о возрастных изменениях шишковидной железы // Пробл. Эндокринол. - 1958. - № 2. - С. 96-100.

30. Akbulut K.G., Gonul В., Akbulut Н. The role of melatonin on gastric mucosal cell proliferation and telomerase activity in ageing // J. Pineal Res. -2009.-Vol. 47.-P. 308-312.

31. Ames B.N., Shigenaga M.K., Hagen T.M.Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90.-P. 7915-7922.

32. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Manton K.G., Semenchenko A.V., Yashin A.I. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 103. - P. 300-305.

33. Anisimov V.N., Alimova I.N., Baturin D.A., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Rosenfeld S.V., Manton K.G., Semenchenko A.V., Yashin A.I. Dose-dependent effect of melatonin on life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice // Exp. Gerontol. - 2003. - Vol. 38. - P. 449-461.

34. Anisimov V.N., Arutjunyan A.V., Khavinson V.K. Effects of pineal peptide preparation Epithalamin on free-radical processes in humans and animals // Neuro. Endocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 9-18.

35. Anisimov V.N., Kvetnoy I.M., Chumakova N.K., Kvetnaya T.V., Molotkov A.O., Pogudina N.A., Popovich I.G., Popuchiev V.V., Zabezhinski M.A., Bartsch H., Bartsch C. Melatonin and colon carcinogenesis. II. Intestinal melatonin-containing cells and serum melatonin level in rats with 1,2-dimethylhydrazine-induced colon tumors // Exp. Toxicol. Pathol. - 1999. -Vol. 51.-P. 47-52.

36. Anisimov V.N., Popovich I.G., Shtylik A.V., Zabezhinski M.A., Ben-Huh H., Gurevich P., Berman V., Tendler Y., Zusman I. Melatonin and colon carcinogenesis. III. Effect of melatonin on proliferative activity and apoptosis in colon mucosa and colon tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Exp. Toxicol. Pathol. - 2000a. - Vol. 52. - P. 71-76.

37. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Melatonin and colon carcinogenesis: I. Inhibitory effect of melatonin on development of intestinal tumors induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis. - 1997. -Vol. 18.-P. 1549-1553.

38. Anisimov V.N., Zabezhinski M.A., Popovich I.G., Zaripova E.A., Musatov S.A., Andre V., Vigreux C., Godard T., Sichel F. Inhibitory effect of melatonin on 7, 12-dimethylbenz[a]anthracene-induced carcinogenesis of the uterine cervix and vagina in mice and mutagenesis in vitro // Cancer Lett. -2000b.-Vol. 156.-P. 199-205.

39. Anisimov V.N., Zavarzina N.Y., Zabezhinski M.A., Popovich I.G., Zimina O.A., Shtylick A.V., Arutjunyan A.V., Oparina T.I., Prokopenko V.M., Mikhalski A.I., Yashin A.I. Melatonin increases both life span and tumor incidence in female CBA mice // J. Gerontol. A Biol. Sei. Med. Sei. - 2001. -Vol. 56.-P. B311-323.

40. Antolin I., Rodriguez C., Sainz R.M., Mayo J.C., Uria H., Kotler M.L., Rodriguez-Colunga M.J., Tolivia D., Menendez-Peläez A. Neurohormone melatonin prevents cell damage: effect on gene expression for antioxidant enzymes // FASEB J. - 1996. - Vol. 10. - P. 882-890.

41. Arendt J. Melatonin // Br. Med. J. - 1996. - Vol. 312(7041) - P. 12421243.

42. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. - London. -Chapman & Hall. - 1995.- 331 p.

43. Arstilla A.U. Electron microscopic studies on the structure and histochemistry of the pineal gland of the rat // Neuroendocrinology. - 1967. -Vol. 2.-P. 1-101.

44. Barni S., Lissoni P., Paolorossi F., Crispino S., Archiii C., Tancini G. A study of the pineal hormone melatonin as a second line therapy in metastatic colorectal cancer resistant to fluorouracil plus folates // Tumori. - 1990. - Vol. 76.-P. 58-60.

45. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinal D.P., Hrushesky W.J.M., Mecke D. The pineal gland and cancer. Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy (Eds.) // Berlin: Springer. - 2001. - 578 p.

46. Bartsch C., Bartsch H. Melatonin in human cancer patients // The pineal gland and cancer. Gupta D., Attanasio A., Reiter RJ. (Eds.) London, Tübingen: Brain Recearch Promotion. - 1988. - P. 361-368.

47. Bartsch H., Bartsch C. Deerberg F. The effects of melatonin and constant light on the development of spontageous endometrial carcinomas in aging BDII/Han rats appear to be exerted by modulating maturation of the reproductive system // Zschr. Gerontol. Ger. - 1999. - Vol. 32. - P. 12.

48. Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and times of administration // J. Neural. Transm. - 1981. -Vol. 52.-P. 269-279.

49. Bartsch H., Bartsch C., Mecke D. Lippert T.H. The relationship between the pineal gland and cancer: seasonal aspects. In: L. Wetterberg (eds). Light and biological rhythms in man // Pergamon Press. - 1993. - P. 337-350.

50. Baturin D.A., Alimova I.N., Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A., Provinciali M., Mancini R., Franceschi C. Effect of light regime and melatonin on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice is related to downregulation of HER-2/neu gene expression // Neuroendocr. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 439-445.

51. Benot S., Goberna R., Reiter R.J., Garcia-Maurino S., Osuna C., Guerrero J.M. Physiological levels of melatonin contribute to the antioxidant capacity of human serum // J. Pineal Res. - 1999. - Vol. 27 - P. 59-64.

52. Benot S., Molinero P., Soutto M., Goberna R., Guerrero J.M. Circadian variations in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J. Pineal Res. - 1998. - Vol. 25 - P. 1-4.

53. Bernstein C., Bernstein H. Aging, Sex, and DNA Repair // San Diego:Acad. Press, Inc. - 1991.

54. Bilici D., Siileyman H., Banoglu Z.N., Kiziltun? A., Avci B., Cifttjioglu A., Bilici S. Melatonin prevents ethanol-induced gastric mucosal damage possibly due to its antioxidant effect // Dig. Dis. Sci. - 2002. - Vol. 47 - P. 856-861.

55. Blask D.E., Hill S.M. Effects of melatonin on cancer: studies on MCF-7 human breast cancer cells in culture // J. Neural. Transm. Suppl. - 1986. - Vol. 21.-P. 433-449.

56. Blask D.E. Melatonin in oncology // In: «Melatonin. Biosynthesis, Physiological effects, and clinical applications» / Yu H.-S., Reiter R.J. (eds.) -Boca Raton, FL: CRC Press. - 1993. - P. 447-475.

57. Blask D.E., Pelletier D.B., Hill S.M., Lemus-Wilson A., Grosso D.S., Wilson S.T., Wise M.E. Pineal melatonin inhibition of tumor promotion in the N-nitroso-N-methylurea model of mammary carcinogenesis: potential involvement of antiestrogenic mechanisms in vivo // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1991. - Vol. 117. - P. 526-532.

58. Blask D.E., Sauer L.A., Dauchy R.T. Melatonin as a chronobiotic/anticancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy // Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol. 2. - P. 113-132.

59. Blask D.E., Wilson S.T., Lemus-Wilson A.M. The oncostatic and oncomodulatory role of the pineal gland and melatonin // In: Adv. Pineal Res. / G.J.M. Maestroni, A. Conti, R.J. Reiter. eds. - London: John Libbey and al. -1994.-P. 235-241.

60. Brainard G.C., Hanifin J.P. Photons, clocks, and consciousness // J. Biol. Rhythms. - 2005. - Vol. 20. - P. 314-325.

61. Bubenik G.A., Dhanvantari S. Influence of serotonin and melatonin on some parameters of gastrointestinal activity // J. Pineal Res. - 1989. - Vol. 7. -P. 333-344.

62. Bubenik G.A., Pang S.F., Hacker R.R., Smith P.S. Melatonin concentrations in serum and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and passage of food // J. Pineal Res. - 1996. - Vol. 21. -P 251-256

63. Bubenik G.A., Uhlir I., Brown G.A., Grota L.J. Immunohistological localization of N-acetylindolealkylamines in pineal gland, retina and cerebellum // Brain Res. - 1974. - Vol. 81. - P. 233-242.

64. Cagnoli C.M., Atabay C., Kharlamova E., Manev H. Melatonin protects neurons from singlet oxygen-induced apoptosis // J. Pineal Res - 1995. - Vol. 18.-P. 222-226.

65. Calvo J.R., Raffi-El-Idrissi M., Pozo D., Guerrero J.M. Immunomodulatory role of melatonin: specific binding sites in human and rodent lymphoid cells // J. Pineal Res. - 1995. - Vol.18. - P. 119-126.

66. Cano P., Poliandri A.H., Jiménez V., Cardinali D.P., Esquifino A.I. Cadmium-induced changes in Per 1 and Per 2 gene expression in rat hypothalamus and anterior pituitary: effect of melatonin // Toxicol. Lett. -2007.-Vol. 172.-P. 131-136.

67. Caradente F., DeVecchi A., Dammacco F., Halberg F. Multifrequency rhythms of immunological function // Chronobiologia. - 1988. - Vol. 15. - P. 7-23.

68. Catalá A., Zvara A., Puskás L.G., Kitajka K. Melatonin-induced gene expression changes and its preventive effects on adriamycin-induced lipid peroxidation in rat liver // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 43-49.

69. Chen L.D., Leal B.Z., Reiter R.J., Abe M., Sewerynek E., Melchiorri D., Meltz M.L., Poeggeler B. Melatonin's inhibitory effect on growth of ME-180 human cervical cancer cells is not related to intracellular glutathione concentrations // Cancer Lett. - 1995. - Vol. 91. - P. 153-159.

70. Claustrat B., Brun J.,Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med. Rev. - 2005. - Vol. 45 - P. 11-24.

71. Cos S., Mediavilla M.D., Fernández R., González-Lamuño D., Sánchez-Barceló E.J. Does melatonin induce apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells in vitro? // J. Pineal Res. - 2002. - Vol. 32. - P. 90-96.

72. Cutler R. Human longevity and aging: possible role of reactive oxygen species // Ann. N. Y. Acad Sci. - 1991. - Vol. 621. P. 1-28.

73. Dakshayani K.B., Subramanian P., Manivasagam T., Essa M.M., Manoharan S. Melatonin modulates the oxidant-antioxidant imbalance during N-nitrosodiethylamine induced hepatocarcinogenesis in rats // J. Pharm. Pharm. Sci.-2005.-Vol. 8.-P. 316-321.

74. Davis S., Mirick D.K., Stevens R.G. Night shift work, light at night, and risk of breast cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93. - P. 1557-1562.

75. Deerberg F., Bartsch C., Pohlmeyer G., Bartsch H. Effect of melatonin and physiological epiphysectomy on the development of spontageous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats // Cancer Biother. Radiopharm. -1997.-Vol. 12.-P.420.

76. Dinet V., Ansari N., Torres-Farfan C., Korf H.W. Clock gene expression in the retina of melatonin-proficient (C3H) and melatonin-deficient (C57BL) mice // J. Pineal Res. - 2007. - Vol. 42. - P. 83-91.

77. El-Missiry M.A., Abd. El-Aziz A.F. Influence of melatonin on proliferation and antioxidant system in Ehrlich ascites carcinoma cells // Cancer Lett.-2000.-Vol. 151.-P. 119-125.

78. Esparza J.L., Gomez M., Rosa Nogues M., Paternain J.L., Mallol J., Domingo J.L. Melatonin reduces oxidative stress and increases gene expression in the cerebral cortex and cerebellum of aluminum-exposed rats // J. Pineal Res. - 2005. - Vol. 39. - P. 129-136.

79. Facchini F.S, Hua N.W., Reaven G.M., Stoohs R.A. Hyperinsulinemia: the missing link among oxidative stress and age-related diseases? // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 29. - P. 1302-1306.

80. Farriol M., Venereo Y., Orta X., Castellanos J.M., Segovia-Silvestre T. In vitro effects of melatonin on cell proliferation in a colon adenocarcinoma line // J. Appl. Toxicol. - 2000. - Vol. 20. - P. 21-24.

81. Finocchiaro L.E., Nahmod E., Launay J.M. Melatonin biosynthesis and metabolism in peripheral blood mononuclear leucocytes // Biochem. J. - 1991. -Vol. 280.-P. 727-732.

82. Garcia-Maurino S., Gonzalez-Haba M.G., Calvo J.R., Rafii-El-Idrissi M., Sanchez-Margalet V., Goberna R., Guerrero J.M. Melatonin enhances IL-2, IL-6, and IFN-gamma production by human circulating CD4+ cells: a possible nuclear receptor-mediated mechanism involving T helper type 1 lymphocytes and monocytes // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 574-581.

83. García-Navarro A., González-Puga C., Escames G., López L.C., López A., López-Cantarero M., Camacho E., Espinosa A., Gallo M.A., Acuña-Castroviejo D. Cellular mechanisms involved in the melatonin inhibition of HT-29 human colon cancer cell proliferation in culture // J. Pineal Res. - 2007. -Vol. 43.-P. 195-205.

84. Gómez M., Esparza J.L., Nogués M.R., Giralt M., Cabré M., Domingo J.L. Pro-oxidant activity of aluminum in the rat hippocampus: gene expression of antioxidant enzymes after melatonin administration // Free Radie. Biol. Med. - 2005. - Vol. 38. - P. 104-111.

85. Gonca Akbulut K., Gonul B., Akbulut H. The role of melatonin on gastric mucosal cell proliferation and telomerase activity in ageing // J. Pineal Res. - 2009. - Vol. 47. - P. 308-312.

86. González-Puga C., García-Navarro A., Escames G., León J., López-Cantarero M., Ros E., Acuña-Castroviejo D. Selective CCK-A but not CCK-B receptor antagonists inhibit HT-29 cell proliferation: synergism with pharmacological levels of melatonin // J. Pineal Res. - 2005. - Vol. 39. - P. 243-250.

87. Hamilton S.R., Aaltonen L.A. WHO Classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of the digestive system // IARC Press, Lyon. - 2000. -308 p.

88. Hamilton T. Influence of environmental light and melatonin upon mammary tumor induction // Br. J. Surg. - 1969. - Vol. 56. - P. 764-766.

89. Harman D. Free-radical theory of aging. Increasing the functional life span // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 717. - P. 1-15.

90. Harms C., Lautenschlager M., Bergk A., Freyer D., Weih M., Dirnagl U., Weber J.R., Hortnagl H. Melatonin is protective in necrotic but not in caspase-dependent, free radical-independent apoptotic neuronal cell death in primary neuronal cultures // FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 1814-1824.

91. Hasegawa A., Ohtsubo K., Izumiyama N., Shimada H. Ultrastructural study of the human pineal gland in aged patients including a centenarian // Acta Pathol. Jpn. - 1990. - Vol. 40. - P. 30-40.

92. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp. Cell Res. - 1961. - Vol. 25. - P. 585-621.

93. Hong G.X., Pang S.F. N-acetyltransferase activity in the quail (Coturnix coturnix jap) duodenum // Comp. Biochem. Physiol. B Biochem. Mol. Biol. -1995.-Vol.112.-P. 251-255.

94. Huether G., Poeggeler B., Reimer A., George A. Effect of tryptophan administration on circulating melatonin levels in chicks and rats: evidence for stimulation of melatonin synthesis and release in the gastrointestinal tract // Life Sci. - 1992. - Vol. 51. - P. 945-953.

95. Iguchi H., Kato K.-I., Ibayashi H. Age-dependent reduction in serum melatonin concentration in healthy human subjects // J. Clin. Endocr. Metab.-1982.-Vol. 55.-P. 27-29.

96. James F.O., Cermakian N., Boivin D.B. Circadian rhythms of melatonin, Cortisol, and clock gene expression during simulated night shift work // Sleep. - 2007. - Vol. 30. - P. 1427-1436.

97. Jemal A., Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global cancer statistics // CA Cancer J.Clin. - 2011. - Vol. 61. - P. 69-90.

98. Johnston J.D., Tournier B.B., Andersson H., Masson-Pevet M., Lincoln G.A., Hazlerigg D.G. Multiple effects of melatonin on rhythmic clock gene expression in the mammalian pars tuberalis // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147.-P. 959-965.

99. Kannen V., Marini T., Zanette D.L., Frajacomo F.T., Silva G.E., Silva W.A. Jr., Garcia S.B. The melatonin action on stromal stem cells within pericryptal area in colon cancer model under constant light // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2011. - Vol. 405. - P. 593-598.

100. Kapahi P., Boulton M.E., Kirkwood T.B. Positive correlation between mammalian life span and cellular resistance to stress // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 26. - P. 495-500.

101. Karbownik M., Lewinski A., Reiter R.J. Anticarcinogenic actions of melatonin which involve antioxidative processes: comparison with other antioxidants // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2001. - Vol. 33. - P. 735-753.

102. Karbownik M., Tan D., Manchester L.C., Reiter R.J. Renal toxicity of the carcinogen delta-aminolevulinic acid: antioxidant effects of melatonin // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 161.-P. 1-7.

103. Kennaway D.J., Frith R.G., Phillipou G., Matthews C.D., Seamark R.F. A specific radioimmunoassay for melatonin in biological tissue and fluids and its validation by gas chromatography-mass spectrometry // Endocrinology. -1977.-Vol. 101.-P. 119-127.

104. Kilic E., Kilic U., Reiter R.J., Bassetti C.L., Hermann D.M. Prophylactic use of melatonin protects against focal cerebral ischemia in mice: role of endothelin converting enzyme-1 // J. Pineal Res. - 2004. - Vol. 37. - P.247-251.

105. Kim J.B., Jung J.Y., Ahn J.C., Rhee C.K., Hwang H.J. Antioxidant and anti-apoptotic effect of melatonin on the vestibular hair cells of rat utricles // Clin. Exp. Otorhinolaryngol. - 2009. -Vol. 2 - P. 6-12.

106. Kohn R.R, Cerami A., Monnier V.M. Collagen aging in vitro by nonenzymatic glycosylation and browning // Diabetes. - 1984. - Vol. 33. - P. 57-59.

107. Korf H.W., Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. - 1998. - Vol. 146. - P. 1-100.

108. Kossoy G., Ben-Hur H., Popovich I., Zabezhinski M., Anisimov V., Zusman I. Melatonin and colon carcinogenesis. IV. Effect of melatonin on proliferative activity and expression of apoptosis-related proteins in the spleen of rats exposed to 1,2-dimethylhydrazine // Oncol. Rep. - 2000. - Vol. 7. - P. 1401-1405.

109. Kotler M., Rodriguez C., Sainz R.M., Antolin I., Menendez-Pelaez A. Melatonin increases gene expression for antioxidant enzymes in rat brain cortex // J. Pineal Res. - 1998. - Vol. 24. - P. 83-89.

110. Kumar A.C., Das U.N. Effect of melatonin on two stage skin carcinogenesis in Swiss mice // Med. Sci. Monit. - 2000. - Vol. 6. - P. 471475.

111. Kusi S., Becker J., Veit G. Circadian variations of the immunomodulatory role of the pineal gland // Neuroendocrinol. Lett. - 1983. -Vol. 10.-P. 65-79.

112. Kvetnoy I.M. Extrapineal melatonin: location and role within diffuse neuroendocrine system // Histochem J. - 1999. - Vol. 31(1) - P. 1-12.

113. Kvetnoy I.M., Sandvik A.K., Waldum H.L. The diffuse neuroendocrine system and extrapineal melatonin 11 J. Mol. Endocrinol. - 1997. - Vol. 18. - P. 1-3.

114. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Extrapineal melatonin: nontraditional localization and possible significance for oncology // In: advances in Pineal Research. - London, 1994. - Vol. 7 - P 1999-212.

115. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V. Hormones in non-endocrine cells // Proc. Roy. Micr. Soc. - 1995. - Vol. 30. - P. 123-124.

116. Lapin V., Ebels I. Effects of some low molecular weight sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice // Oncology. -1976.-Vol. 33.-P. 110-113.

117. Lee M.C., Chung Y.T., Lee J.H., Jung J.J., Kim H.S., Kim S.U. Antioxidant effect of melatonin in human retinal neuron cultures // Exp. Neurol. - 2001. - Vol. 172 - P. 407-415.

118. Lee P.P., Pang S.F. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract//Biol. Signals. - 1993.-Vol. 2.-P. 181-193.

119. Lenoir V., de Jonage-Canonico M.B., Perrin M.H., Martin A., Scholler R., Kerdelhue B. Preventive and curative effect of melatonin on mammary carcinogenesis induced by dimethylbenz[a]anthracene in the female Sprague-Dawley rat // Breast Cancer Res. - 2005. - Vol. 7. - P. R470-476.

120. Leon-Blanco M.M., Guerrero J.M., Reiter R.J., Calvo J.R., Pozo D. Melatonin inhibits telomerase activity in the MCF-7 tumor cell line both in vivo and in vitro // J. Pineal Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 204-211.

121. Lerner A.B., Case L.D., Lee Т.Н., Mori V. Isolation of melatonin, the pineal factor that lightens melanocytes // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - Vol. 80. -P. 2587.

122. Letelier M.E., Jara-Sandoval J., Molina-Berríos A., Faúndez M., Aracena-Parks P., Aguilera F. Melatonin protects the cytochrome P450 system through a novel antioxidant mechanism // Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 14-P. 208-214.

123. Linnane A.W., Marzuki S., Ozawa Т., Tanaka M. Mitochondrial DNA mutations as an important contributor to ageing and degenerative diseases // Lancet. - 1989. - Vol. 1. - P. 642-645.

124. Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms // Pathol. Biol. (Paris). - 2007. - Vol. 55. - P. 201-204.

125. Lissoni P., Brivio F., Ardizzoia A., Tancini G., Barni S. Subcutaneous therapy with low-dose interleukin-2 plus the neurohormone melatonin in metastatic gastric cancer patients with low performance status // Tumori. -1993.-Vol. 79.-P. 401-404.

126. Lissoni P., Brivio F., Fumagalli L., Messina G., Vigoré L., Parolini D., Colciago M., Rovelli F. Neuroimmunomodulation in medical oncology: application of psychoneuroimmunology with subcutaneous low-dose IL-2 and the pineal hormone melatonin in patients with untreatable metastatic solid tumors // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28. - P. 1377-1381.

127. Lissoni P., Chilelli M., Villa S., Cerizza L., Tancini G. Five years survival in metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial // J. Pineal Res. - 2003. - Vol. 35. - P. 12-15.

128. Lissoni P. Is there a role for melatonin in supportive care? // Support. Care Cancer. - 2002. - Vol. 10. - P. 110-116.

129. Lissoni P., Rovelli F., Malugani F., Bucovec R., Conti A., Maestroni G.J. Anti-angiogenic activity of melatonin in advanced cancer patients // Neuro Endocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P. 45-47.

130. Lissoni P., Vaghi M., Ardizzoia A., Malugani F., Fumagalli E., Bordin V., Fumagalli L., Bordoni A., Mengo S., Gardani G.S., Tancini G. A phase II study of chemoneuroimmunotherapy with platinum, subcutaneous low-dose interleukin-2 and the pineal neurohormone melatonin (P.I.M.) as a second-line therapy in metastatic melanoma patients progressing on dacarbazine plus interferon-alpha // In Vivo. - 2002. - Vol. 16. - P. 93-96.

131. Li S., Pelletier G. Effects of pinealectomy and melatonin on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene expression in the male rat brain // Endocrine. - 1995. - Vol. 3 - P. 533-53/

132. Liu X., Chen Z., Chua C.C., Ma Y.S., Youngberg G.A., Hamdy R., Chua B.H. Melatonin as an effective protector against doxorubicin-induced cardiotoxicity // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2002. - Vol. 283. -H254-H263.

133. Lopez-Burillo S., Tan D.X., Rodriquez-Gallego V., Manchester L.C., Mayo J.C., Sainz R.M., Reiter RJ. Melatonin and its derivates cyclis 3-hydroxy melatonin, Nl-acetil-N2-formil-5-methoxykynuramine and 6-sulphatoxymelatonin reduce oxidative damage induced by Fenton reagents // J. Pineal Res.-2003.-Vol. 34.-P. 178-184.

134. Lopez-Gonzalez M.A., Calvo J.R., Osuna C., Rubio A., Guerrero J.M. Synergistic action of melatonin and vasoactive intestinal peptide in stimulating cyclic AMP production in human lymphocytes // J. Pineal. Res. - 1992. - Vol. 12. - P. 174-181.

135. Lopez-Gonzalez M.A., Calvo J.R., Segura J.J., Guerrero J.M. Characterization of melatonin binding sites in human peripheral blood neutrophils // Biotech. Ther. - 1993. -Vol. 4 - P. 253-262.

136. Maestrony G.J.M., Hertens E., Galli P., Conti A., Pedrinis E. Melatonin-induced T-helper cell hematopoietic cytokines resembling both interleukin-4 and dynorphin // J. Pineal Res. - 1996. - Vol. 21 - P. 131-139.

137. Mauer A.M. Diurnal variation of proliferative activity in the human bone marrow // Blood. - 1965. - Vol. 26. - P. 1-7.

138. Mayo J.C., Sainz R.M., Antoli I., Herrera F., Martin V., Rodriguez C. Melatonin regulation of antioxidant enzyme gene expression // Cell Mol. Life Sci. - 2002. - Vol. 59 - P. 1706-1713.

139. Mediavilla M.D., Güezmez A., Ramos S., Kothari L., Garijo F., Sánchez Barceló E.J. Effects of melatonin on mammary gland lesions in transgenic mice overexpressing N-ras proto-oncogene // J. Pineal Res. - 1997. - Vol. 22. - P. 86-94.

140. Meki A.R., Abdel-Ghaffar S.K., El-Gibaly I. Aflatoxin B1 induces apoptosis in rat liver: protective effect of melatonin // NeuroEndocrinol. Lett. -2001.-Vol. 22.-P. 417-426.

141. Milczarek R., Hallmann A., Sokolowska E., Kaletha K., Klimek J. Melatonin enhances antioxidant action of alpha-tocopherol and ascorbate against NADPH- and iron-dependent lipid peroxidation in human placental mitochondria // J. Pineal Res. - 2010. - Vol. 49 - P. 149-155.

142. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. - 2005. - Vol. 39. - P. 360-366.

143. Morrey M.K., McLachlan J.A., Serkin C.D., Bakouche O. Activation of human monocytes by the pineal neurohormone melatonin // J. Immunol. -1994. - Vol. 153. - P. 2671-2680.

144. Musatov S.A., Anisimov V.N., André V., Vigreux C., Godard T., Gauduchon P., Sichel F. Modulatory effects of melatonin on genotoxic response of reference mutagens in the Ames test and the comet assay // Mutat. Res. - 1998. - Vol. 417. - P. 75-84.

145. Musatov S.A., Anisimov V.N., André V., Vigreux C., Godard T., Sichel F. Effects of melatonin on N-nitroso-N-methylurea-induced carcinogenesis in rats and mutagenesis in vitro (Ames test and COMET assay) // Cancer Lett. -1999.-Vol. 138.-P. 37-44.

146. Panchenko A.V., Petrishchev N.N., Kvetnoï I.M., Anisimov V.N. Colon carcinogenesis in rat vs. variable light // Vopr. Onkol. - 2008. - Vol. 54. - P. 332-337.

147. Park S.Y., Jang W.J., Yi E.Y., Jang J.Y., Jung Y., Jeong J.W., Kim Y.J. Melatonin suppresses tumor angiogenesis by inhibiting HIF-1 alpha stabilization under hypoxia // J. Pineal Res. - 2010. - Vol. 48. - P. 178-184.

148. Persengiev S.P. Multiple domains of melatonin receptor are involved in the regulation of glucocorticoid receptor-induced gene expression. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1999. - Vol. 68. - P. 181-187.

149. Pukkala E., Ojamo M., Rudanko S.L., Stevens R.G., Verkasalo P.K. Does incidence of breast cancer and prostate cancer decrease with increasing degree of visual impairment // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17. - P. 573-576.

150. Quay R.E. Histological structure and cytology of the pineal organ in birds and mammals // Progr. Brain Res. - 1965. - Vol. 10. - P. 49-86.

151. Quay W.B., Ma Y.H. Demonstration of gastrointestinal hydroxyindole-O-methyltransferase // IRCS Med. Sci. - 1976. - Vol. 4. - P. 563.

152. Rahman K.M., Sugie S., Watanabe T., Tanaka T., Mori H. Chemopreventive effects of melatonin on diethylnitrosamine and phenobarbital-induced hepatocarcinogenesis in male F344 rats // Nutr. Cancer. -2003.-Vol. 47.-P. 148-155.

153. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. Lightening effect of the extract of human appendix mucosa on frog skin melanophores // Bull. Ext. Biol. Med. - 1974. -Vol. 8.-P. 114-116.

154. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. The APUD system (diffuse endocrine system) in normal and pathological states // Physiol. Gen. Biol. Rev. - 1994. -Vol. 8. -P.1-44.

155. Raikhlin N.T., Kvetnoy I.M. Tolkachev V.N. Immunomorphological studies on synthesis of melatonin in enterochromaffin cells // Nature. - 1975. -Vol. 155.-P. 344-345.

156. Ravindra T., Lakshmi N.K., Ahuja Y.R. Melatonin in pathogenesis and therapy of cancer// Indian J. Med. Sci. - 2006. - Vol.60 - P.523-535.

157. Reiter R.J., Tan D.X., Mayo J.C., Sainz R.M., Leon J., Czarnocki Z. Melatonin as an antioxidant: biochemical mechanisms and pathophysiological implications in humans // Acta. Biochim. Pol. - 2003. Vol. 50. - P. 1129-1146.

158. Reiter R.J., Tan D.X., Poeggeler B. et al. Melatonin, free radicals and cancer initiation // In: Advances in Pineal Research. - London, 1994. - Vol. 7. -P. 211-228.

159. Reyes-Vázquez C., Naranjo-Rodríguez E.B., García-Segoviano J.A., Trujillo-Santana J.T., Prieto-Gómez B. Apamin blocks the direct relaxant effect of melatonin on rat ileal smooth muscle // J. Pineal Res. - 1997. - Vol. 22.-P. 1-8.

160. Rodriguez C., Mayo J.C., Sainz R.M., Antolín I., Herrera F., Martín V., Reiter R.J. Regulation of antioxidant enzymes: a significant role for melatonin // J. Pineal Res. - 2004. - Vol. 36 - P. 1-9.

161. Roy D., Angelini N.L., Fujieda H., Brown G.M., Belsham D.D. Cyclical regulation of GnRH gene expression in GT1-7 GnRH-secreting neurons by melatonin // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. - P. 4711-4720.

162. Sack R.L., Lewy A.J., Erb D.L., Vollmer W.M., Singer C.M. Human melatonin production decreases with age // J. Pineal Res. - 1986. - Vol. 3. - P. 379-388.

163. Sainz R.M., Mayo J.C., Reiter R.J., Antolin I., Esteban M.M., Rodrigues C. Melatonin regulates glucocorticoid receptor: an answer to its antiapoptotic action in thymus // FASEB J. - 2000. - Vol. 13. - P. 1547-1556.

164. Sainz R.M., Mayo J.C., Rodriguez C., Tan D.X., Lopez-Burillo S., Reiter R.J. Melatonin and cell death: differential actions on apoptosis in normal and cancer cells // Cell. Mol. Life Sci. - 2003. - Vol. 60. - P. 1407-1426.

165. Sainz R.M., Mayo J.C., Uría H., Kotler M., Antolín I., Rodriguez C., Menendez-Pelaez A. The pineal neurohormone melatonin prevents in vivo and in vitro apoptosis in thymocytes // J. Pineal Res. - 1995. - Vol. 19. - P. 178188.

166. Schernhammer E.S., Kroenke C.H., Laden F., Hankinson S.E. Night work and risk of breast cancer // Epidemiology. - 2006. - Vol. 17. - P. 108111.

167. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E., Willett W.C., Hunter D.J., Kawachi I., Colditz G.A. Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses' health study // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. -Vol.n 93. - P. 1563-1568.

168. Schernhammer E.S., Laden F., Speizer F.E., Willett W.C., Hunter D.J., Kawachi I., Fuchs C.S., Colditz G.A. Night-shift work and risk of colorectal cancer in the nurses' health study // J. Natl. Cancer Inst. - 2003. - Vol. 95. - P. 825-828.

169. Shibata S., Satake N., Takagi T., Usui H. Vasorelaxing action of melatonin in rabbit basilar artery // Gen. Pharmacol. - 1989. - Vol. 20. - P. 677-680.

170. Srinivasan V., Spence D.W., Pandi-Perumal S.R., Trakht I., Cardinali D.P. Therapeutic actions of melatonin in cancer: possible mechanisms. // Integr. Cancer Ther. - 2008. - Vol. 7. - P. 189-203.

171. Stevens R.G. Artificial lighting in the industrialized world: circadian disruption and breast cancer // Cancer Causes Control. - 2006. - Vol. 17. - P. 501-507.

172. Tan D., Reiter R.J., Chen L.D., Poeggeler B., Manchester L.C., Barlow-Walden L.R. Both physiological and pharmacological levels of melatonin reduce DNA adduct formation induced by the carcinogen safrole // Carcinogenesis. - 1994.-Vol. 15.-P. 215-218.

173. Tan d.X., Chen L.D., Poeggeler B., et al. Melatonin: A potent endogenous hydroxyl radical scavenger // Endocrine J. - 1993. - Vol. 1. - P. 57-60.

174. Tan D.X., Manchester L.C., Burkhardt S., Sainz R.M., Mayo J.C., Kohen R., Shohami E., Huo Y.S., Hardeland R., Reiter R.J. Nl-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine, a biogenic amine and melatonin metabolite, functions as a potent antioxidant // FASEB J. - 2001. - Vol. 15. - P. 22942296.

175. Tanaka T., Yasui Y., Tanaka M., Tanaka T., Oyama T., Rahman K.M. Melatonin suppresses AOM/DSS-induced large bowel oncogenesis in rats // Chem. Biol. Interact. - 2009. - Vol. 177. - P. 128-136.

176. Tanavde V.S., Maitra A. In vitro modulation of steroidogenesis and gene expression by melatonin: a study with porcine antral follicles // Endocr. Res. -2003.-Vol. 29.-P. 399-410.

177. Touitou Y., Haus E. Aging of the human endocrire and neuroendocrine time structure // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 719. - P. 378-397.

178. Touitou Y. Human aging and melatonin. Clinical relevance. // Exp. Gerontol. - 2001. - Vol. 36. - P. 1083-1100.

179. Uz T., Giusti P., Franceschini D., Kharlamov A., Manev H. Protective effect of melatonin against hippocampal DNA damage induced by intraperitoneal administration of kainate to rats // Neuroscience. - 1996. - Vol. 73.-P. 631-636.

180. Vijayalaxmi, Thomas C.R., Reiter R.J., Herman T.S. Melatonin: from basic research to cancer treatment clinics // J.Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20 -P.2575-2601.

181. Vijg J. Somatic mutations and aging: a re-evaluation // Mutat. Res. -2000.-Vol. 447.-P. 117-135.

182. von Gall C., Weaver D.R., Moek J., Jilg A., Stehle J.H., Korf H.W. Melatonin plays a crucial role in the regulation of rhythmic clock gene expression in the mouse pars tuberalis // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1040.-P. 508-511.

183. von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres // Trends Biochem. Sci. - 2002. - Vol. 27. - P. 339-344.

184. Wagner G.C., Johnston J.D., Tournier B.B., Ebling F.J., Hazlerigg D.G. Melatonin induces gene-specific effects on rhythmic mRNA expression in the pars tuberalis of the Siberian hamster (Phodopus sungorus) // Eur. J. Neurosci. - 2007. - Vol. 25. - P. 485-490.

185. Wang J., Xiao X., Zhang Y., Shi D., Chen W., Fu L., Liu L., Xie F., Kang T., Huang W., Deng W. Simultaneous modulation of COX-2, p300, Akt, and Apaf-1 signaling by melatonin to inhibit proliferation and induce apoptosis in breast cancer cells // J. Pineal Res. - 2012. - Jan. 3.

186. Weissbluth L., Weissbluth M. Infant colic: the effect of serotonin and melatonin circadian rhythms on the intestinal smooth muscle // Med. Hypotheses. - 1992. - Vol. 39. P. 164-167.

187. Wilson M., Jones P.A. DNA methylation decreases in aging but not in immortal cells // Science. - 1983. - Vol. 220. - P. 1055-1057.

188. Winczyk K., Pawlikowski M., Lawnicka H., Kunert-Radek J., Spadoni G., Tarzia G., Karasek M. Effects of melatonin and melatonin receptors ligand N-[(4-methoxy-lH-indol-2-yl)methyl]propanamide on murine Colon 38 cancer growth in vitro and in vivo // Neuro. Endocrinol. Lett. - 2002. - Vol. 23. -Sup. l.-P. 50-54.

189. Withyachumnarnkul B., Nonaka K.O., Santana C., Attia A.M.,Reiter R.J. Interferon-gamma modulates melatonin production in rat pineal glands in organ culture // J. Interferon Res. - 1990. - Vol. 10 - P. 403-411.

190. Wolfler A., Caluba H.C., Abuja P.M., Dohr G., Schauenstein K., Liebmann P.M. Prooxidant activity of melatonin promotes fas-induced cell death in human leukemic Jurkat cells // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 502. - P. 127-131.

191. Yu H.-S., Reiter R.J. Melatonin. Biosynthesis, physiological effects, and clinical applications. - Boca Raton, FL: CRC Press. - 1993. - 527 p.

192. Yuasa Y. DNA methylation in cancer and ageing // Mech. Ageing. Dev. -2002.-Vol. 123.-P. 1649-1654.

193. Zerek-Meleri G., Lewinski A., Kulak J. The opposite effect of high and low doses of melatonin upon mitotic activity of the mouse intestinal epithelium //Endokrynol. Pol. - 1987. - Vol. 38. - P. 317-323.

194. Zhang S., Zuo L., Gui S., Zhou Q., Wei W., Wang Y. Induction of cell differentiation and promotion of endocan gene expression in stomach cancer by melatonin // Mol. Biol. Rep. - 2012. - Vol. 39. - P. 2843-2849.