Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Антропов, Алексей Владимирович

• Антропов, Алексей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Антропов, Алексей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. МЕЛАТОНИН: РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ.

1.1.1. Пинеальная железа (эпифиз): структурно-функциональная организация.

1.1.2. Мелатонин: химическая структура, ритмы синтеза и секреции, метаболизм.

1.1.3. Биологическая активность мелатонина.

1.1.4. Мелатонин и старение.

1.1.5 Мелатонин и соматическая патология.

1.2. АТЕРОСКЛЕРОЗ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2 < >1 1 М Ч ' г * в -Э

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных пациентов.

2.2. Методы обследования пациентов.

2.3. Протокол определения экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.4. Радиоиммунологическое исследование экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

2.5. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 3. СЕКРЕЦИЯ МЕЛАТОНИНА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ РАЗЛИЧНЫХ ЛОКАЛИЗАЦИЙ В ПОЖИЛОМ И СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ.

3.1. Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза у пациентов различного возраста.

3.2. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с различными клиническими формами атеросклероза.

3.3. Динамика экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии ишемической болезни сердца и дисциркуляторной энцефалопатии различной степени тяжести.

3.4. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

3.5. Экскреция 6-сульфатоксимелатонина у пациентов, страдающих атеросклерозом в сочетании с артериальной гипертензией.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности секреции мелатонина при атеросклерозе различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста»

Актуальность проблемы

Заболевания системы кровообращения являются основной причиной смерти людей старшего возраста, а также основным фактором ограничения социальных, психологических и экономических возможностей пожилых людей и стариков. Известно, что в развитии болезней системы кровообращения у лиц пожилого и старческого возраста существует прямая связь с естественно возникающими возрастными изменениями. При старении в силу развивающихся морфологических и функциональных изменений, нарушения обменных процессов, снижения адаптационных возможностей возникают эндогенные предпосылки для развития патологии сердечно-сосудистой системы [Чазов Е.И, 1993].

Атеросклероз (АС) является основным видом патологии, встречающейся в пожилом и старческом возрасте. Это хроническое заболевание, которое характеризуется возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, сужающих просвет сосуда и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что приводит к органным и общим расстройствам кровообращения [Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B., 2003].

Несмотря на значительные успехи современной медицины, атеросклеротическое поражение сердечно-сосудистой системы продолжает оставаться одной из ведущих причин инвалидизации и смертности населения, особенно старших возрастных групп. К развитию атеросклеротического процесса предрасполагают возрастные морфологические изменения сосудистой стенки, нарушения в системе нейроэндокринной регуляции, в системе иммунитета, гемокоагуляции, липидного и углеводного обмена.

Гиперлипопротеинемии с повышением содержания холестерина (ХС), входящего в состав липопротеидов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и соответственно общего ХС и триглицеридов (ТГ), являются факторами повышенного риска заболеваний, связанных с АС. Повышение содержания ХС в крови, которое происходит от 20 к 50 годам, связано с возрастным увеличением ЛПОНП [Бисярина В.П. и соавт., 1986; Nachtigall L.E., Nachtigall L.B., 1989], и, следовательно, усиливает процессы атерогенеза именно в этом возрасте. Однако, принимая во внимание роль эндотелиальной дисфункции и оксидативного стресса в патогенезе АС, данное заболевание следует рассматривать как мультифакторный системный процесс [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980; Raha S., Robinson B.H., 2005]. Кроме того, развитию АС также способствуют воспалительные, токсические, дегенеративные процессы в сосудистой стенке; повышение активности рецепторов ростового фактора [Lange L.G., Schreiner G.F., 1994].

AC - самостоятельная в нозологическом отношении патология, имеющая свою этиологию, патогенез и достаточно четко очерченную клиническую картину, которая зависит от стадии заболевания и локализации ^ i атеросклеротического процесса [Барац С.С., 1995]. Являясь системным процессом, АС поражает определенные сосудистые области. Его клинические проявления часто носят локальный характер и ограничиваются одной из регионарных систем кровообращения [Furchgott R.F., Zavadzki J.V., 1980].

Активное исследование этиопатогенеза и особенностей течения различных клинических форм АС продолжается, поскольку, помимо уже имеющихся сведений о факторах риска, характерных для данного заболевания, необходимо способствовать поиску новых способов профилактики и ранней диагностики АС. Всестороннее изучение приводит к появлению новых гипотез об участии в процессе атеросклеротического s rt поражения сердечно-сосудистой системы различных биологически активных веществ и, соответственно, расширению представлений о данном патологическом процессе.

В качестве подобного примера можно привести изучение роли гормона пинеальной железы (ПЖ) мелатонина (МТ) в этиопатогенезе АС.

В течение многих лет основной функцией МТ считалась регуляция смены периодов сна и бодрствования и приспособление организма к меняющимся условиям освещенности [Бондаренко JI.A., 1997]. За прошедшие пятьдесят лет после его открытия было доказано, что МТ является ключевым регулятором биологических ритмов, в том числе циркадианных и сезонных, а также участвует в обеспечении многих жизненно важных физиологических процессов: созревание и развитие половых органов, пигментный обмен, метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, регуляция настроения и сна, пролиферация и дифференцировка клеток [Анисимов В.Н. и соавт., 1980; Maestroni G. J. and Conti A., 1990; Callaghan B.D., 2002; Skene D., Swaab D., 2003].

В настоящее время, согласно результатам многочисленных исследований, убедительно доказана роль МТ в процессах старения организма человека и в патогенезе различных заболеваний, к числу которых можно отнести некоторые нейродегенеративные и аутоиммунные заболевания, онкологические процессы, десинхронозы, расстройства сна [Анисимов В. Н., Рейтер Р., 1990; Кветная Т. В. и соавт., 2005]. Проводится активное изучение роли МТ при наличии АС, различных гормональных расстройств, нарушений углеводного и липидного обмена.

Гипотеза относительно участия МТ в патогенезе АС базируется на основании данных наличия у МТ выраженной антиоксидантной и противовоспалительной активности, а также антиагрегантной и вазодилатирующей активности [Broncel M. et al, 2007].

Результаты исследований особенностей синтеза и метаболизма МТ при наличии АС в клинической практике пока немногочисленны, но они также свидетельствуют в пользу несомненного участия данного гормона в патогенезе заболеваний, причиной которых является АС. Так, у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень продукции МТ ночью снижается, особенно низким он становится во время приступа стенокардии [Рапопорт С. И., Шаталова А. М., 2001]. Подтверждением причинно-следственных отношений между естественной выработкой МТ и ухудшением мозгового кровообращения может служить резко дезорганизованная нормальная секреторная активность ПЖ у лиц с ишемическим инсультом. По сравнению со здоровыми субъектами у таких лиц обнаруживается отсутствие ночного подъема плазменной концентрации МТ, что совпадает с нарушением нормального соотношения кортизол/МТ и дефектами в иммунном статусе, а также поведенческими расстройствами (бессонница, рост депрессии) [Fiorina P. et al., 1999].

Учитывая многообразие свойств, присущих МТ, а также имеющееся данные о роли данного гормона в патогенезе различных заболеваний, в том числе ассоциированных с возрастом, представляется целесообразным дальнейшее изучение особенностей секреции и метаболизма МТ при наличии различных клинических проявлений АС с целью расширения возможностей профилактики и лечения данного заболевания.

Цель исследования

Изучение особенностей секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста с наличием атеросклероза различных локализаций: ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического генеза, атеросклероз артерий нижних конечностей, для расширения возможностей диагностики и прогноза течения данных заболеваний.

Задачи исследования

В соответствии с указанной целью были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Изучить особенности секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций: ишемическая болезнь сердца, дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического генеза, атеросклероз артерий нижних конечностей.

2. Провести сравнительный анализ зависимости уровня секреции мелатонина и наличия атеросклероза у лиц пожилого и старческого возраста.

3. Оценить особенности секреции мелатонина при заболеваниях, связанных с атеросклеротическим поражением мозговых и коронарных сосудов, а также сосудов нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста.

4. Изучить взаимосвязь между уровнем секреции мелатонина и степенью тяжести клинических проявлений атеросклероза различных локализаций.

5. Оценить характер секреции мелатонина при сочетании атеросклероза с сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией.

6. На основании проведенных исследований оценить перспективность использования мелатонина в качестве биомаркера при диагностике и прогнозе течения атеросклероза различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста.

Научная новизна работы

Впервые проведено изучение особенностей уровня секреции мелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций. Выявлена достоверная зависимость снижения уровня секреции мелатонина при наличии атеросклероза.

При сравнительном анализе показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, максимально низкие значения зарегистрированы у пациентов, страдающих церебральным атеросклерозом. Выявлена положительная достоверная корреляция между прогрессированием дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза и степенью снижения уровня мелатонина. У лиц пожилого возраста, страдающих атеросклерозом различных локализаций, достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина выявлены среди пациентов с наличием сахарного диабета 2 типа в качестве сопутствующего заболевания по сравнению с пациентами без сахарного диабета 2 типа. Отсутствие достоверного различия уровней экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста при сочетании атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа может указывать на нарушение возрастной динамики экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

На основании полученных результатов выдвинуто предположение о возникновении дефицита мелатонина у пациентов с наличием атеросклероза различных локализаций, который может возникать вследствие повышенного потребления гормона в условиях оксидативного стресса, характерного для данного заболевания.

Практическая значимость работы

Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина как прогностического маркера заболеваний, ассоциированных с возрастом, к числу которых относится атеросклероз.

Учитывая выраженное снижение показателей уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии дисциркуляторной энцефалопатии атеросклеротического генеза, ишемической болезни сердца, в том числе достоверное уменьшение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии, рекомендуется изучение обоснованности и эффективности применения препаратов мелатонина в комплексной терапии данных заболеваний. Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих клиническими проявлениями атеросклероза различных локализаций, имеются достоверные различия в уровнях экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами без клинических проявлений атеросклероза.

2. Максимально выраженное снижение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина среди пациентов пожилого и старческого возраста выявлено при наличии церебрального атеросклероза, проявляющегося дисциркуляторной энцефалопатией.

3. У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих дисциркуляторной энцефалопатией II стадии отмечены достоверно более низкие показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими дисциркуляторной энцефалопатией I стадии.

4. Достоверных различий между показателями экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с ишемической болезнью сердца, проявляющейся стенокардией напряжения II и III функциональных классов, не выявлено.

5. Сочетание атеросклероза различных локализаций и сахарного диабета 2 типа приводит к снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина по сравнению с пациентами, страдающими атеросклерозом без проявлений сахарного диабета 2 типа.

6. Артериальная гипертензия не оказывает влияния на экскрецию 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза различных локализаций.

7. Достоверные корреляции между экскрецией 6-сульфатоксимелатонина, наличием дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза, а также стадиями дисциркуляторной энцефалопатии, свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина в качестве маркера выраженности клинических проявлений атеросклеротического процесса данной локализации.

Апробация и реализация результатов исследования Основные результаты исследований и положения диссертационной работы, выносимые на защиту, были представлены и доложены на IV национальном конгрессе геронтологов и гериатров Украины (2005); XII, XIV, XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005; 2007; 2008); I, II, III, VI научно-практических геронтологических конференциях с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2005; 2006; 2007; 2010); The 18th Congress of the International Association of Gerontology (Rio de Janeiro, Brazil, 2005); III, VII Всероссийских научно-практических конференцях «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва,

2006; 2010); III Международном экологическом симпозиуме «Региональные < ' і- і «' »її' ,,!">' проблемы экологии: пути решения» (Полоцк, 2006); .IV международном ' > / симпозиуме «Биологические механизмы старения» (Харьков, 2006); Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии (Санкт-Петербург, 2006); Международном конгрессе «Социальная адаптация, поддержка и здоровье пожилых людей в современном обществе». (Санкт-Петербург, 2007); II, III конгрессах с международным участием «Российский Медицинский Форум (Москва, 2007; 2008); IV European congress International association of gerontology and geriatrics (Saint Petersburg, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «50 лет мелатонину: итоги и перспективы исследований» (Санкт-Петербург, 2008); II Санкт-Петербургском экологическом форуме «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт

Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2010); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург-Колтуши, 2010); Третьей международной научно-практической конференции «Геронтологические чтения - 2010» (Белгород, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований; глава в руководстве «Избранные лекции по геронтологии» (2009г.), рекомендованном УМО ММА им. И.М. Сеченова в качестве учебного пособия для системы послевузовского профессионального образования врачей; 25 тезисов докладов

Связь с научно-исследовательской работой Института Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Структура и объем диссертации Диссертация и состоит из введения, главы обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований и их обсуждению, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 115 страницах, содержит 10 таблиц и иллюстрирован 8 рисунками. Список литературы содержит 154 источника, из которых 57 отечественных и 97 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Антропов, Алексей Владимирович

выводы

1. Впервые выявлено достоверное снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при наличии атеросклероза различных локализаций у пациентов пожилого и старческого возраста.

2. Показатели экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов с коронарным атеросклерозом, церебральным атеросклерозом и атеросклерозом сосудов нижних конечностей достоверно снижены в каждой возрастной подгруппе. Максимально низкие показатели отмечены у пациентов пожилого и старческого возраста с наличием церебрального атеросклероза.

3. Уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина достоверно снижается при прогрессировании дисциркуляторной энцефалопатии как в пожилом, так и в старческом возрасте. Сравнение показателей экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов со стенокардией II и III функциональных классов в пожилом и старческом возрасте не выявило достоверных отличий.

4. Сочетание атеросклероза и сахарного диабета 2 типа приводит к достоверному снижению уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина и нарушению возрастного профиля секреции мелатонина, а именно к отсутствию различий в показателях экскреции 6-сульфатоксимелатонина у пациентов пожилого и старческого возраста.

5. Сочетание атеросклероза и артериальной гипертензии (в качестве синдромального диагноза) не оказывает влияния на уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина.

6. Результаты исследований позволяют предположить, что снижение уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина при атеросклерозе различных локализаций является следствием повышенного потребления мелатонина тканями, находящимися в условиях оксидативного стресса.

7. Проведенные исследования свидетельствуют о целесообразности использования мелатонина в качестве биомаркера при диагностике и прогнозе течения атеросклероза различных локализаций у лиц пожилого и старческого возраста.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование уровня экскреции 6-сульфатоксимелатонина, как основного метаболита мелатонина целесообразно включать в комплексные скрининговые программы для оценки риска развития атеросклероза различных локализаций.

2. Участие мелатонина в патогенезе атеросклероза различных локализаций позволяет рекомендовать дальнейшее изучение применения препаратов мелатонина в комплексной терапии сердечно-сосудистой патологии, как с профилактической, так и с лечебной целью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Антропов, Алексей Владимирович, 2011 год

1. Алиханов Б.А. Лечение остеоартроза // Клин, геронтол. 2004, № 10 -С. 63-66.

2. Анисимов В. Н., Хавинсон В. X., Морозов В. Г., Эпифиз и рак // Успехи совр. биол. 1980. Т. 89. №2. С. 283-291.

3. Анисимов В.Н., Виноградова И.А. Старение женской репродуктивной системы и мелатонин. СПб.: Издательство «Система», 2008. - С.23-24.

4. Анисимов В. Н. Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990. Т. 36. № 3. С. 259-268.

5. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова,- 1997.- Т.83, N 8.- С.1-13.

6. Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И. и др. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта. М.: Сов. спорт, 2000.- 183 с.

7. Анисимов В.Н., Анисимов C.B., Арушанян Э.Н. и др. Мелатонин в норме и патологии / Под ред. Ф.И. Комарова и др. М.: Медпрактика-М, 2004. - 307 с.

8. Анисимов В.Н. Мелатонин и его место в современной медицине // РМЖ 2006. - Т. 14, №4. - С. 269-274.

9. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в действии психотропных средств //Экспер. и клин, фармакол. 1994. - Т. 57. - с. 3-7.

10. Арушанян Э.Б.Эпифизарный гормон мелатонин и неврологическая патология//Рус. Мед. Журнал, 2006- Том 14, №23. С.12-14.11 .Барац С.С. Атеросклероз // Екареринбург: ИПП «Уральский рабочий. -1995.-С. 64.

11. Бархатова В.П., Суслина З.А., Ионова В.Г. и др. Изменение содержания липидов, липопротеинов и аполипопротеинов плазмы крови приишемическом инсульте // Журн. невропотол. и психиатр. 1998. - №8.- С. 34-38.

12. Бисярина В.П., Яковлев В.М., Кукса П.Я., Артериальные сосуды и возраст. М.: Медицина. 1986. - 224 с.

13. Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей: В 4 т.,Т2/ Акчурин P.C., Борисенко А.П.; Под ред. Е.И.Чазова. М.Медицина,1992.- С.171- 175.

14. Бунчук Н.В. Диагностические критерии остеоартроза коленного сустава. Consilium Medicum, 2002; 4 (8): 396-9.

15. Бурчинский С.Г., Дупленко Ю.К. Анализ современного состояния и перспектив развития геронтологических исследований (по результатами международной экспертизы) // Пробл. старения и долголения. 1994. - Т. 4. - С. 275-283.

16. Бондаренко JI. А. Современные представления о физиологии эпифиза// Нейрофизиология. 1997. - Т. 29. - С. 212-237.

17. Бондаренко JI.A. Некоторые биохимические аспекты функционирования пинеальной железы крысы в онтогенезе //Онтогенез. 1991. - Т. 22. - N 1. - С. 57-62.

18. Гасилин B.C., Сидоренко Б.А. Стенокардия. Москва: Медицина, 1981. 31 с.

19. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.-327 с.

20. Кветная Т.В., Князькин И.В. Мелатонин: роль и значение в возрастной патологии. СПб.: ВМедА, 2003. - 93 с.

21. Кветная Т.В., Князькин И.В., Кветной И.М. Мелатонин -нейроиммуноэндокринный маркер возрастной патологии. -СПб.Издательство ДЕАН, 2005. С.106-107.

22. Кветной И.М. Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Экспер. онкол.

23. Коваленко Р. И. Нейроэндокринные «органы» головного мозга позвоночных. 1. Эпифиз. В кн.: «Нейроэндокринология». Под ред. А.Л. Поленова. (Основы современной физиологии). Часть 1. Книга вторая. РАН. СПб. - 1993. - с. 300-324.

24. Козлов К.Л., Шанин В.Ю. Ишемическая болезнь сердца (Клиническая физиология, фармакотерапия, хирургическое лечение). СПБ.: ЭЛБИ-СПб, 2002.-351 с.

25. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика-М, 2004. - 308 с.

26. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Суточные ритмы в клинике внутренних болезней // Клинич. медицина. 2005. - Т.83, № 8. -С.8-121986. №4. С. 11-15.

27. Коркушко О.В. Сердечно-сосудистая система и возраст. М.: Медицина, 1983.-С. 176.

28. Коркушко О.В., Шатило В.Б. Шишковидная железа: физиологическая роль в организме, функциональная недостаточность в пожилом возрасте, возможные пути коррекции// Киев: Медичний Всесвгг. 2003. -№2.

29. Лучихина Л.В. Артроз, ранняя диагностика и патогенетическая терапия. М.: НПО «Медицинская энциклопедия» РАМН, ЗАО «ШИКО», 2001.

30. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. Харьков, 2000. - С.10-20.

31. Малиновская Н. К., Комаров Ф. И., Рапопорт С. И. и др. Мелатонин в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Клин. мед. 2006. №1 С. 5-11.

32. Маркин С.П. Современный подход к диагностике и лечению хронической ишемии головного мозга//Рус. Мед. журнал/№8,- Т. 18, -С.42.

33. Медведев A.B. Сосудистые заболевания головного мозга // Руководство по психиатрии / Под ред. Тиганова A.C. М., 1999. - Т.2. -С. 129-146.

34. Мендель В.Э., Мендель О.И. Мелатонин: роль в организме и терапевтические возможности. Опыт применения препарата Мелаксен в российской медицинской практике // Русский Медицинский Журнал. -2010.-Т. 18,№6.-С. 67-69.

35. Мкртумян A.M., Давыдов А.Л., Подачина C.B. и др. Влияние постпрандиальной гипергликемии на сердечно-сосудистую заболеваемость больных сахарным диабетом 2 типа и ее коррекция // Consilium Medicum, 2004. - Т.6,№9. - С.27-32.

36. Мясников А.Л., Давыдовский И.В. Гипертоническая болезнь и атеросклероз // М.: Медицина 1965. - С. 615.

37. Насонов Е. Л. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли-альфа в ревматологии: новые факты и идеи // Рус. мед. журн. 2004. № 12. - С. 20.

38. Нестеренко A.C., Доброштан B.B. К вопросу о связи психических заболеваний сосудистого генеза с геомагнитной и солнечной активностью//Медицина неотложных состояний. 2006. - №6. - С.34.

39. Новиков В.П. Инфаркт миокарда. СПб, 2000. 336 с.

40. Новиков В. С., Шанин В.Ю., Козлов K.JI. Общая патофизиология. СПб, 2000. 284 с.

41. Путилина М.В. Хроническая ишемия мозга // Лечащий врач. 2005. -№6. - С.24-26.

42. Рапопорт С.И., Шаталова A.M. Мелатонин и регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы // Клинич. медицина. 2001. - Т.79, № 6. - С. 4-7.

43. Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Мелатонин и сердечно-сосудистая система. Терапевтические возможности мелатонина при артериальной гипертензии //Рус. Мед. Журнал, Кардиология 2010. - Т. 18, №3. -С.40-45.

44. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В, Внутренние болезни сердечнососудистая система. Москва: Бином-Пресс, 2007. 862 с.

45. Титов В.Н. Биохимические аспекты атерогенеза на пороге XXI века // Клин. лаб. диагностика. 1998. - №1. С. 3-11.

46. Хавинсон В. X., Голубев А. Г. Старение эпифиза // Успехи геронтологии. 2002. - Вып. 9. - С. 256-259.

47. Хейфец В. X., Кветной И. М., Князкин И. В. и др. Роль нейроиммунных механизмов в онкогеронтологии предстательной железы и мочевого пузыря. СПб.: Система, 2004. 92 с.

48. Хелимский А. М. Эпифиз (шишковидная железа). М. Медицина. -1969.-182 с.

49. Чазов Е.И., Виноградов A.B., Вихерт A.M. и др. Инфаркт миокарда. М. Медицина, 1971 г. 312 с.

50. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и рол в системе нейроэндокринной регуляции. М.:Медицина. 1974. - С.238.

51. Шанин В. Ю. Патофизиология инфаркта миокарда // Клин, медицина и патофизиология. 1997. №2. С. 100 106.

52. Шанин В. Ю. и др. Клиническая патофизиология функциональных систем. СПб, 1997. 336 с.

53. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М.: Реафарм, 2004. - 141 с.

54. Acuna-Castroviejo D., Reiter R.J., Memedez-Palaez A., Pablos M.I., Burgos A. Chartezatioon of haght affinity melatonin binding sites in purifient cell nuclei of rat liver// J. Pineal Res. 1994. - V - 16. - P.100-113.

55. Agrasal C., Esquifino A. I., Garcia-Bonacho M. et al. Effect of melatonin on 24h changes in plasma protein levels during the preclinical phase of Friend's adjuvant arthritis in rats, Reyes // Chronobiol. Int. 2001. Vol. 18. № 3. P. 435-446.

56. Anisimov S.V., Popovic N. Genetic aspects of melatonin biology // Rev. Neurosci. 2004; 15: 209-230.

57. Anisimov V. N. The role of pineal gland in the breast cancer developmtnt // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2003. Vol. 46. № 3. P. 221-234.

58. Anisimov V.N. Effect of melatonin on life span and longevity. In: Melatonin: Biological Basis of Its Function in Health and Disease / S.R.Pandi-Perumal, D.P.Cardinali, eds. Georgetown, TX: Landes Bioscience, 2006, pp.45-59.

59. Arendt J. Human responses to light and melatonin // In: Advances in Pineal Research. London. - 1994. - V. 8. - P. 439-441.

60. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. London. - Chapman & Hall.- 1995.-331 p.

61. Banjee S., Margulis L. Miotic arrest by melatonin // Exp. Cell Res. 1973. -V.78.-P. 314-318.

62. Bartsch C., Bartsch H., Karasek M. Melatonin in clinical oncology// Neuroendocrinol. Lett. 2002. - Vol.23, Suppl.l. - P.30-38.

63. Bellipanni G., Bianchi P., Pierpaoli W., et al. Effects of melatonin in premenopausal and menopausal women: randomized and placebo controlledstudy // Exp. Gerontol. 2001. Vol. 36. № 2. P. 297-310.

64. Benot S., Molinero P., Soutto M., Goberna R., Guerro J. M. Circadian variation in the rat serum total antioxidant status: correlation with melatonin levels // J. Pineal Res. 1998. - Vol. 25. - P. 1-4.

65. Besedovsky H. O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine integrations: facts and hypotheses // Endocr. Rev. 1996. Vol. 17. P. 64-102.

66. Broncel M, Kozirog-Kolacinska M, Chojnowska-Jezierska J. Melatonin in the treatment of atherosclerosis //Pol Merkur Lekarski, 2007, №134, -P.124-127.

67. Brzezinski A. Melatonin in humans // N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 16. P. 95186.

68. Byrne C.B., Wild S. Lipids and secondary prevention of ischemic heart disease // Brit. med. J. 1996. - Vol. 313, № 23. - P. 1273-1274.

69. Callaghan B. D. Does the pineal gland have a role in the psychological mechanisms involved in the progression of cancer? // Med. Hypotheses. 2002. Vol. 59. № 3. P. 302-311.

70. Cagnacci A., Arangino S., Angiolucci M., et al. Potentially beneficial cardiovascular effects of melatonin administration in women. // J. Pineal Res. 1997. - V.22. - P. 16-19.

71. Cardinali D. P., Esquifino A. I. Circadian disorganization in experimental arthritis // Neurosignals. 2003. Vol. 12. № 6. P. 267-282.

72. Cardinali D. P., Esquifino A. I., Garcia A. P., Cano P. Melatonin role in experimental arthritis // Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2004. Vol. 4. № 1. P. 1-10.

73. Cardinalli D.P., Furio A.M., Reyes M.P. Clinical perspectives for the use of melatonin as a chronobiotic and cytoprotective agent// Ann.N.Y.Acad.Sci. 2005/ Vol.12, №6.- P.267-282.

74. Carlberg C. Gene regulation by melatonin// Ann NY Academy. 2000. -Vol. 917.-P. 387-396.

75. Chen Q., Wei W. Effects and mechanism of melatonin on inflammatory and immune responses of adjuvant arthritis rat // Int. Immunopharmacol. 2002. Vol. 2. № 10. P. 1443-1449

76. Conti A., Maestroni GJ. Role of pineal gland and melatonin in the development of autoimmune diabetes in non-obese (NOD) diabetic mice // J.Pineal Res. 1996. - V.20.- P. 164-172.

77. Cook M., Graham C., Kavet R., Stevens R., Davis S., Kheifets L. Morning urinary assessment of nocturnal melatonin secretion in older woman// J. Pineal Res. 2000. - Vol.28. - P.41-47.

78. Cutulo M., Maestroni G. J., Otsa K. et al. Circadian melatonin and Cortisol levels in rheumatoid arthritis patient in winer time: a north and south Europe comparison // Ann. Rheum. Dis. 2005. Vol. 64. № 2. P. 212-216.

79. Cutulo M., Masi A. T. Circadian rhythms and arthritis // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2005. Vol. 31 № 1. P. 115-129.

80. Cutulo M., Villaggio B., Otsa K. Altered circadian rhythms in rheumatoid arthritis patients play a role in disease's symptoms // Autoimmun. Rev. 2005. Vol. 4. № 8. P. 497-502.

81. Dyker G., Weir J., Leer R. Influence of cholesterol on survival after stroke: retrospective study // Brit. Med. J. 1997. - № 314. - P. 1584 - 1588.

82. Dubocovich M., Markowska M. Functional MT1 and MT2 melatonin receptors in mammals// Endocrine. 2005. - V.27. - P.101-110.

83. Esterfoglu M., Gul M., Ates B. et al. Antioxidative effect of melatonin, ascorbic acid and N-acetylcysteine on caerulein-induced pancreatitis and associated liver injury in rats// World J. Gastroenterol. 2006. Vol.12. - №2. - P.259-264.

84. Finkel T., Holbrook NJ. Oxidants, oxidative stress and the biology of aging //Nature. 2000. - Vol.408. - P.239-247.

85. Fiorina P., Lattuada G., Silvestrini C. et al. Disruption of nocturnal melatonin rhythm and immunological involvement in ischemic stroke patients //Scand. J. Immunol. 1999. - V. 50. - p. 228-231.

86. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M. et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin. Invest. 2004. -Vol.114, № 12. -P.1752-1761.

87. Furchgott R.F., Zavadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in relaxation of the arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -№288.-P. 373-376.

88. Gastel J. A. Roseboom P. H. Rinaldi P. A., Weller J. L., Klein D. C. Melatonin production: proteosomal proteolysis in serotonin N-acetyltransferase regulation // Science. 1998. - Vol. 279. - P. 1358-1360.

89. Greenberg L. H. Regulation of brain adrenergic receptor during aging // Fed. Proc. 1986. - V. 45. - P.55-59.

90. Greenberg L.H. Weiss B. 13-Adrenergic receptors in aged rat brain. Reduced number and capacity of pineal gland to develop supersensitivity // Science. -1978. -V. 201.-P.61-68.

91. Gotto A.M. Lipid lowering, regression and coronary events. A revive of interdisciplinary counsil on lipids and cardiovascular risk intervention // Circulation. 1995. - №92. - P. 646-656.

92. Ha E., Choe B. K., Jang K. H. et al. Positive relationship between melatonin receptor type IB polymorphism and rheumatoid factor in rheumatoid arthritis patients in the Korean population // J. Pineal Res. 2005. Vol. 39. № 2. P. 201-205.

93. Hansson I., Holmdahl R., Mattsson R., Pinealectomy ameliorates collagen II- induced arthritis in mice // Clin. Exp. Immunol. 1993. Vol. 92. № 3. P. 158-160.

94. Hastings M. H. Central clocking // Trends Neurosci. 1997. - Vol. 20. - P. 459-464.

95. Heiss W.D. Ischemic penumbra: evidence from functional imaging in man. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20:1276-93.

96. Joannides R. Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human perinephral conduit arteries in vivo // Circulation. 1995. -№91 - P. 1314-1319.

97. Karsliogli I., Ertekin M. V., Taysi S. Radioprotective effects of melatonin on radiation-induced cataract // J. Radiat. Reds. 2005. Vol. 46. № 2. P. 277-282.

98. Kaur C., Sivakumar V.,Linq E.A. Melatonin protects periventricular white matter from damage due to hypoxia// J. Pineal.Res. 2010. - Vol.1. - P.29.

99. Kennet D, Brandt MD. Diagnosis and non surgical management of osteoarthritis // Published by professional communications, inc. 2000.

100. Klein D.C., Weller J. Input and output signals in model neural system: the regulation of melatonin production in the pineal gland // In Vitro. 1970. -V.6.-P. 197-204.

101. Korf H. W., Schomerus C., Stehle J. H. The pineal organ, its hormone melatonin, and the photoneuroendocrine system // Adv. Anat. Embryol. Cell Biol. 1998. - Vol. 146. - P. 1-100.

102. Kvetnoy I.M., Ingel I.E., Kvetnaia T.V. et al Gastrointestinal melatonin: cellular identification and biological role// Neuro Endocrinol. Lett. 2002. -Vol.23, № 2.-P.121-132.

103. Kvetnoy I.M., Yuzhakov V.V., Sandvik A.K., Waldum H.L.Melatonin in mast cells and tumor radiosensitivity//J.Pineal.Res. 1997. - Vol.22, N7-8. -P.705-706.

104. Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease // New Engl. J. Med. 1994. - № 330. P. 1129-1135.

105. Lerner A. Isolation of melatonin, the pineal gland factor that lightness melanocytes / A. Lerner, J. Case, J. Takanashi // J. Amer. Chem. Soc. 1958. - Vol. - 81. - P. - 6084-6086.

106. Maestroni G., Conti A. The melatonin-immune system opiod network // In: Advances in pineal research. - London. - 1990. - V. 4. - P. 233-241.

107. Maestroni G.J. The immunotherapeutic potential of melatonin // Expert Opin. Investing. Drugs. 2001. Vol. 10 № 3. P. 467-476.

108. Marktl W., Brugger P., Herold M. Melatonin and coronary heart disease. // Wien. Klin. Wochenschr. 1997. - V.109. - P.747-9.

109. Maseri A., Chierchia S., L'Abbate A. Pathogenetic mechanisms underlying the clinical events associated with atherosclerotic heart disease // Circulation 62 1980 - (Suppl. V), V3 -VI3.

110. Maseri, A., LAbbate, A., Baroldi, G., et al. Coronary vasospasm as a possible cause of myocardial infarction. A conclusion derived from the study of'preinfarction' angina //N. Engl. J. Med. 1978 - № 299, P. 1271 - 1277.

111. Mills E., Wu P., Seely D., Guyatt G. Melatonin in the treatment of cancer: a systemic review of randomized controlled trials and meta-analysis // J. Pineal Res. 2005; 39: 360-366.

112. Nachtigall L.E., Nachtigall L.B. Protecting older women from their risk of cardiac disease // Geriatrics. 1989. - Vol. 45, № 5. - P. 24-34.

113. Pierpaoli W. The pineal aging and death program. I. Grafting of old pineals in young mice acclerates their aging/ W.Pierpaoli, D. Bulian // Journal of Anti-Aging Medicine. -2001. N 1. - Vol. 4. - P. 33-35.

114. Peschke E., Mulbauer E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation // Best Pract Res Endocrine Metab. 2010. - T.24, №5.

115. Poeggler B., Reiter R. J. Tan D.-X., Chen L.-D., Manchester L. C. Melatonin, hydroxyl radical-mediated oxidative damage, and aging: A hypothesis // J. Pineal Res. 1993. Vol. 14. P. 151-168.

116. Ponsonby A. L., Lucas R. M., van der Mei I. A. UVR, vitamin D and three autoimmune diseases multiple sclerosis, tipe 1 diabetes, rheumatoid arthritis // Photochem. Photobiol. 2005. Vol. 81. № 6. P. 1267-1275.

117. Quay R.E. Histological structure and cytology of the pineal organ in birds and mammals // Prog. Bain Res. 1965. - V. 10. - P. 49-86.

118. Quay W.B., Ma Y.H. Demonstration of gastrointestinal hydroxyl-O-methyltransferase // IRCS Med. Sci. 1976. - V.4. - P.563.

119. Reiter R. J. Melatonin: clinical relevance // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 17. № 2. P. 273-285.

120. Reiter R. J. Pineal melatonin: cell biology of its synthesis and of its physiological interactions//Endocrin. Rev. 1991.-Vol. 12.-P. 151-180. <

121. Reiter R. J., Oh C.-S., Fujimori O. Melatonin: its intracellular and genomic actions // Trends Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 7. - P. 22-27.

122. Reiter R.J., Richardson B.A., Johnson L.Y. et al. Pineal melatonin rhythm: reduction in aging Syrian hamsters // Science. 1980. - V. 210. P. 13721373.

123. Reiter R.J. Melatonin: that ubiquitously acting pineal hormone // News Physiol. Sci.-1991. V. 6.-P. 109-131.

124. Reiter R.J., Tan D.-X., Leon J. et al. When melatonin gets of your nerves: its beneficial actions in experimental models of stroke //Exp. Biol. Med. -2005.-V. 230.-P. 104-117.

125. Reppert S.M Godson C., Mahle C.D. Molecular characterization of a second melatonin receptor expressed in human retina and brain: the Melb melatonin receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. - P. 8734-8738.

126. Reppert S.M. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G-protein-coupled receptors // J. Biol. Rhythms. 1997. V.12. - P.528-531.

127. Reppert S.M., Sagar S.M. Characterization of the day-night variation of retinal melatonin content in the chic // Invest Oftalmol. Vis. Sci. 1983. V. 24. P.294-300.

128. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular disease in nondiabetic American Indians. The Strong Heart Study // Diabetes Care. 2003. - Vol.26, №3. -P.861-867.

129. Sack R.L., Lewy A.J., Erb D.L. et al. Human melatonin production decreases with age // J. Pineal Res. 1986. - V.3. - P. 379-388.

130. Sakotnik A., Liebmann P.M., Stoschitzky K., Lercher P., Schauenstein K., Klein W., Eber B. Decreased melatonin synthesis in patients with coronary artery disease. // Eur. Heart J. 1999. - V.20. - P. 1314-7.

131. Sandyk R., Anastasiadis P.G.// Int. J. Neurosci. 1992.- №62. - P.215-225.

132. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. // Neuroendocrinol. Lett. 2002. - V.23. - Suppl. 1. - P.79-83.

133. Steinhilber D., Brungs M., Werz O. The nucltar receptor for melatonin represses 5-lipooxygenase gene expression in human B lymphocytes // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P.7073-7080.

134. Sulli A., Maestroni G. J., Villaggio B et al. Melatonin serum levels in rheumatoid arthritis //Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002 № 966. P. 276-283.

135. Tan D., Manchester L.C., Reiter R.J., Karbownik M., Calvo J.R. Significance of melatonin in antioxidative defense system: reactions and products// Pub. Med. USA. 2000. - V.9 - P. 137-159.

136. Tridouilloy C., Peltie M. Fibrinogen is an independent marker for thoracic aortic atherosclerosis // Amer. J. Cardiol. 1998. - № 81. - P. 321-326.

137. Weekley B. L. Melatonin-induced relaxation of rat aorta: interaction with adrenergic agonists // J. Pineal Res. -1991. Vol. 11.- P. 28-34.

138. Weekley L.B. Effects of melatonin on isolated pulmonary artery and vein: role of vascular endothelium. // Pulm. Pharmacol. 1993. - V.6. - P. 149154.

139. Wewerling-Rijnsburger A.W.E., Blaun G.J., Lagaay A. et al. Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old // Lancet. 1997. - Vol. 350, №9085.-P. 1119-1123.

140. Yu H.-S., Reiter R.J. Melatonin. Biosintesis, physiological effects, and clinical applications// Boca Raton, FL: CRC Press. 1993. - P. 527.