Механизмы повреждающего воздействия на ДНК нормальных метаболитов - альдегидов, накапливающихся в облученных клетках тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.01, доктор биологических наук Семин, Юрий Алексеевич

• Семин, Юрий Алексеевич
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Семин, Юрий Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Апоптотическая гибель клеток лимфоидных тканей при воздействии ионизирующей радиации. Краткая история проблемы.

Глава 2. Молекулярные механизмы программированной клеточной гибели - апоптоза.

2.1. Фаза индукции апоптоза.

2.2. Фаза активации апоптоза.

2.2.1. Белок р53 активирует апоптоз при невозможности устранить повреждения ДНК.1.

2.2.2. Антиапоптические и проапоптические белки семейст ва Вс1-2 включены в контроль жизнеспособности клетки

2.2.3. Митохондрии активируют апоптоз, провоцируя окси-дантный стресс.

2.2.4. Снижение содержания восстановленного глутатиона в клетке активирует апоптоз.

2.3. Фаза реализации апоптоза.

2.4. Нуклеолиз происходит уже в погибших клетках.

Глава 3. Радиационное изменение биохимических процессов в клетках лимфоидной ткани как возможная причина активации программированной клеточной гибели.

3.1. Нарушение активности ферментов приводит к накоплению промежуточных продуктов гликолиза-триоз.

3.2. Триозы повреждают ДНК и ингибируют ее матричную активность

3.3. Формальдегид в качестве активатора программированной клеточной гибели.

3.3.1. Энзиматические пути образования формальдегида в организме.

3.3.2. Внеплановая продукция формальдегида и повреждения ДНК при активации переокисления липидов.

3.3.3. ОЭН-зависимая эгоиматическая детоксикация формальдегида

3.3.4. Известные пути взаимодействия формальдегида с ДНК не являются определяющими для проявления гено-токсических свойств альдегида.

3.3.5. Формальдегид индуцирует в клетке образование сшивок ДНК-белок.

3.3.6. При действии на клетки формальдегид вызывает образование разрывов в ДНК и фрагментацию хромосом.

Глава 4. Механизмы потенцирования аминокислотами повреждающего действия формальдегида на нуклеиновые кислоты.

4.1. Взаимодействие формальдегида с нуклеотидами в присутствии аминокислот ускоряется в сотни раз и происходит в две стадии.

4.2. Формальдегид в соединении с аминами модифицирует остатки гуанина в двухспиральной ДНК, не расплетая нуклеиновую кислоту.

4.3. Гистон и полилизин в присутствии формальдегида связывают гуанинсодержащие компоненты нуклеиновых кислот.

4.4. Деградация ДНК при совместном воздействии формальдегида и аминов является следствием выщепления аденина из нуклеиновой кислоты.

4.4.1. ДНК в растворах, содержащих формальдегид и глицин, теряет аденин.

4.4.2. Аминометилольные соединения расщепляют глико-зидную связь только в производных дезоксиаденозина.

4.5. Продукт взаимодействия формальдегида с лизином стабильно модифицирует аденинсодержащие компоненты нуклеиновых кислот.

Глава 5. Повреждения, вызываемые в ДНК формальдегидом в соединении с аминами, ингибируют матричный синтез и приводят к гибели клеток.

Глава 6. Формальдегид в присутствии аминокислот фиксирует изменения вторичной структуры ДНК, индуцированные внешним электромагнитным полем.

Глава 7. Использование реакций модификации нуклеиновых кислот и белков формальдегидом в присутствии аминов в медико-биологической практике.

7.1. Применение смесей формальдегида с аминокислотами для инактивации инфекциозности вирусов.

7.2. С помощью аминокислот можно увеличить уровень включения формальдегида в белки и при этом обеспечить большую сохранность их антигенной структуры.

7.3. Использование аминометилольных соединений для введения радиоактивной метки в биополимеры.

7.3.1. Радиометрический метод проявления седиментацион-ных распределений ДНК из немеченых клеток.

7.3.2. Способ получения меченых белков.

7.4. Применение аминометилольных соединений для анализа структуры ДНК.

7.4.1. Определение дефектов вторичной структуры ДНК с помощью продуктов взаимодействия формальдегида и аминокислот. помощью продуктов взаимодействия формальдегида и аминокислот.

7.4.2. Выявление локализации адениновых звеньев в ДНК при помощи продукта взаимодействия формальдегида с этаноламином.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы повреждающего воздействия на ДНК нормальных метаболитов - альдегидов, накапливающихся в облученных клетках»

Актуальность исследования. Проблема различной радиочувствительности тканей организма является одной из центральных проблем современной радиобиологии. С позиций структурно-метаболической теории, доказательно обосновывающей необходимость системного подхода к анализу радиобиологических эффектов, феномен различной радиопоражаемости клеток организма - явление многофакторное [82]. Это положение подтвердилось при продолжающемся уже много лет изучении интерфазной гибели чрезвычайно радиочувствительных дифференцированных клеток лимфоидной ткани млекопитающих. В настоящее время не вызывает сомнения, что радиационная интерфазная гибель лимфоидных клеток (ЛК), реализующаяся в форме апоп-тоза, обусловлена не поражением каких-то уникальных структур в Ж, а является следствием совокупности взаимосвязанных процессов, индуцированных в ЛК облучением и приводящих в конечном итоге к несовместимым с жизнью нарушениям генетического аппарата, мембран, энергообеспечения, окислительно-восстановительного статуса, повышению уровня эндогенно образуемых метаболитов - ксенобиотиков и т. д. При этом становится все более очевидно, что выяснение характера взаимосвязи, соподчиненности и последовательности возникновения этих нарушений в ходе развития радиационного апоптоза является задачей, с решением которой связаны и объяснение причин различной радиочувствительности тканей и эффективность попыток коррекции постлучевых повреждений в организме. Поскольку ионизирующее излучение не является единственным лимфолитическим агентом и апоптоз ЛК может быть индуцирован сигналами разнообразной природы, в том числе и ДНК-тропными соединениями, мы предположили, что нормальные метаболиты карбонильной природы (альдегиды), накапливающиеся в радиочувствительных клетках при вызванных действием радиации нарушениях метаболизма и активации переокисления липидов, в силу способности этих соединений к взаимодействию с ДНК вовлекаются в цепь событий, которые усиливают про-апоптическую сигнализацию и подталкивают облученные клетки к гибели.

Анализу вклада в конечный радиационный эффект радиотоксинов, веществ клетки, претерпевших определенные превращения под воздействием ионизирующего излучения, посвящено большое количество работ, однако возможные радиосенсибилизирующие потенции неизмененных нормальных метаболитов, а именно, глицеринового альдегида и формальдегида, выбранных нами в качестве объекта исследований, не привлекали внимание радиобиологов. В то же время известно, что в облученных ЛК наблюдается избыточная генерация фосфоглицеринового альдегида в результате радиационного разрегулирования гликолиза, а неферментативное образование формальдегида в организме претерпевает резкий всплеск при активации переокисления липидов, т. е. в условиях, значимость которых для реализации интерфазной гибели ЛК хорошо доказана. Принятию предположения, что при избыточной продукции и накоплении в облученной клетке эти альдегиды могут усугублять радиационное поражение генетического аппарата, проводя таким образом к ДНК проапоптическую сигнализацию, источником которой являются индуцированные радиацией патологические процессы в мембранах и нарушения метаболизма, препятствовало отсутствие данных о последствиях воздействия фосфоглицеринового альдегида на ДНК и устоявшееся представление о формальдегиде как агенте с низкой реакционной способностью по отношению к нуклеиновым кислотам, особенно двухспиральным. Ситуация изменилась, когда нами было показано, что глицериновый альдегид может вызывать деградацию ДНК, а в реакции формальдегида с аминосодержащими соединениями, обязательными компонентами любой биологической системы, образуются продукты, активно взаимодействующие с нуклеиновыми кислотами. Эти данные потребовали пересмотра представлений как о течении, так и о последствиях параметаболических процессов с участием альдегидов и обусловили необходимость выполнения настоящей работы, в которой была поставлена ЦЕЛЬ: изучить механизмы повреждающего воздействия на ДНК нормальных метаболитов - альдегидов, накапливающихся в облученных клетках.

Работа выполнена в рамках программы научно-исследовательской работы МРНЦ РАМН по темам: «Механизм повреждающего действия некоторых метаболитов (альдегидов и продуктов их взаимодействия с аминами) на клетку»; «Взаимодействие аминометилольных соединений с биологическими макромолекулами»; «Разработка новых подходов к нормированию электромагнитных неионизирующих излучений как факторов в системе загрязнений внешней среды». Номера Госрегистрации тем: 77010819; 79036541; 01.9.40002466.

В ходе исследования были решены следующие основные задачи.

1. Исследовано состояние ДНК при действии глицеринового альдегида и диоксиацетона, накапливающихся в значительном количестве в облученных клетках, как на изолированную нуклеиновую кислоту, так и на клетки.

2. Изучены скорости реакций формальдегида с мономерными компонентами нуклеиновых кислот в средах, содержащих аминокислоты и амины.

3. Исследовано взаимодействие с синтетическими полинуклеотидами и двухспиральной ДНК продуктов связывания формальдегида с аминокислотами.

4. Проведен анализ первичной и вторичной структуры ДНК, подвергнутой воздействию продуктов реакции формальдегида с аминосодержащими соединениями.

5. Изучено влияние свободного и связанного с аминокислотами формальдегида на матричную активность ДНК по тесту РНК-полимеразной реакции.

6. Исследована возможность взаимодействия слабых электромагнитных полей с ДНК в растворах, содержащих аминометилольные производные аминокислот. и

7. Определены параметры реакций формальдегида и аминометилольных соединений с белками. Проведено сравнение влияния на антигенную специфичность белков свободного и связанного с аминокислотами формальдегида.

8. Обосновано использование сред, содержащих определенные аминокислоты, при формольной инактивации биологического материала в вакцинном производстве.

Научная новизна. Настоящая работа подтверждает справедливость представления, что ни одно из химических соединений не является монореактивным и кроме реакций, требуемых клеточной телеономией, биомолекулы могут участвовать в неспецифических (не «запрограмиро-ванных») реакциях. Результаты наших исследований демонстрируют неизвестные ранее потенции некоторых нормальных метаболитов (глицеринового альдегида, диоксиацетона и особенно детально - формальдегида). Эти потенции не реализуются в нужных организму, катализируемых ферментами реакциях, а могут проявляться помимо и даже вопреки «молекулярной логике живого» и приводить к повреждению генетического аппарата, к потенцированию нарушений, вызываемых в нем внешними факторами. Выявив способность к взаимодействию с нуклеиновыми кислотами у аминометилольных соединений, продуктов связывания формальдегида с обязательными компонентами любой клетки - аминосодержащими веществами - наши исследования дали начало новому направлению химии нуклеиновых кислот. При этом установлено, что возникающие в первичной реакции формальдегида с аминами аминометилольные соединения не только усиливают расплетающую способность альдегида, но и вызывают в ДНК такие структурные изменения, которые при действии собственно формальдегида не могут появиться. Впервые полученные оригинальные данные о ходе и последствиях реакции формальдегида с нуклеиновыми кислотами в присутствии аминов позволили объяснить механизм становления цитотоксических и генотоксических эффектов формальдегида, естественного метаболита - ксенобиотика, неферментативная продукция которого в организме резко возрастает при активации процессов перекисно-го окисления липидов (ПОЛ). Генотоксические свойства выявлены и у других нормальных метаболитов, накапливающихся в клетке при облучении, а именно - у промежуточных продуктов гликолиза - глицеринового альдегида и диоксиацетона.

На основании результатов анализа механизмов повреждающего воздействия на ДНК формальдегида и глицеринового альдегида сформулировано положение, что эти нормальные метаболиты, к избыточному образованию и накоплению которых в облученных клетках приводят нарушения метаболизма и активация процессов переокисления липидов, могут выполнять существенную роль в радиационном поражении генетического материала и, как следствие, в усилении проапоптической сигнализации.

Основные положения, выносимые на защиту. 1.В присутствии глицеринового альдегида и диоксиацетона, веществ, фосфорилированные формы которых накапливаются в облученных клетках в результате разрегулирования гликолиза, наблюдается выраженная деградация как изолированной, так и внутриклеточной ДНК. Помимо этого глицериновый альдегид в микромолярных концентрациях резко подавляет транскрипцию ДНК. К таким же последствиям приводит опосредованное аминами взаимодействие с ДНК формальдегида, простейшего карбонильного соединения, неферментативно образующегося в организме при активации процессов переокисления липидов.

2. Формируемые в первичной реакции формальдегида с аминами амино-метилольные соединения не только в сотни раз ускоряют взаимодействие альдегида с основаниями ДНК, локализованными в деспирализованных участках, но и обусловливают возникновение в ДНК таких значимых нарушений, как сшивки ДНК-белок, модификацию остатков 1уанина в двухспиральной ДНК без разрушения дуплекса, выщепление аденина в результате строго аде-нинспецифического расщепления М-гликозидной связи и, как следствие, разрывы полинуклеотидных цепей по местам дезаденинизации, а также стабильное присоединение лизина к адениловым компонентам нуклеиновых кислот.

3. Комбинированное воздействие на ДНК продуктов реакции формальдегида с аминокислотами и внешнего сложно организованного электромагнитного излучения нетермогенной интенсивности в диапазоне 1-8 ГГц при некоторых модуляционно-энергетических параметрах поля приводит к появлению в ДНК фиксированных дефектов вторичной структуры.

4. Вносимые глицериновым альдегидом и продуктами присоединения формальдегида к аминам нарушения в структуру клеточной ДНК в отсутствии репарации ведут к летальному эффекту.

Практическая ценность работы. Исследования, составляющие содержание настоящей работы и объясняющие, каким образом нормальные метаболиты карбонильной природы могут потенцировать или извращать действие на генетические структуры ионизирующей и неионизирующей радиации, имеют фундаментальный характер. В то же время, по нашему мнению, представленные данные должны учитываться при разработке схем лечебных воздействий, направленных на нормализацию процессов в облученном организме, особенно при действии низкоинтенсивного ионизирующего излучения. При таком характере радиационной нагрузки, повышающем уровень мутагенеза хромосом лимфоцитов, в организме происходит активация липоперекис-ного каскада, основного источника неферментативной генерации формальдегида, и снижение уровня эндогенных антиоксидантов, в том числе и глута-тиона, необходимого для ферментативной детоксикации как формальдегида, так и другого эндогенно образуемого генотоксического агента, продукта превращения глицеринового альдегида и диоксиацетона - метилглиоксаля. Поэтому объяснимо ожидание высокой перспективности терапии указанных радиогенных патологий с помощью фармакопейных антиоксидантов [94] или препаратов, повышающих внутриклеточный уровень глутатиона [65].

Расширив существовавшие представления о химической активности формальдегида, настоящее исследование позволило предложить новое теоретическое обоснование эмпирически сложившемуся широкому использованию формальдегида в биологической практике и оптимизировать схемы формоль-ной инактивации биологического материала в вакцинном производстве, что подтверждено авторскими свидетельствами АС СССР № 490824, АС СССР № 818621, АС СССР № 877823 и АС СССР № 1175489 [1,4, 5, 7].

В молекулярно-биологических исследованиях аминометилольные соединения нашли применение в качестве расплетающих агентов при изучении вторичной структуры ДНК. Высокая специфичность выявленной нами реакции дезаденинизации ДНК формальдегидом в присутствии аминов (АС СССР № 732276) [3] положена в основу метода определения локализации остатков аденина при анализе нуклеотидной последовательности ДНК, а принцип модификации ДНК и белков формальдегидом в присутствии аминокислот - для введения радиоактивной метки в биополимеры (АС СССР № 968036) [3].

Публикации и апробация работы. Результаты данного диссертационного исследования отражены в 40 научных публикациях (6 авторских свидетельств, 29 статей в журналах и сборниках и 6 тезисов докладов). 1. Семин Ю.А., Симонов В.В., Поверенный A.M. Реакция формальдегида с дезоксинуклеотидами и ДНК в присутствии аминокислот и лизинбогатого гистона. // Доклады АН СССР, 1973, Т.208, №6, С. 1480-1483.

2. Siomin Yu. A., Simonov V.V., Poverenny A.M. The reaction of formaldehyde with deoxynucleotides and DNA in the presence of amino acids and lysine rich histone./ZBiochemica at Biophysica Acta, 1973, V.331, P. 27-32.

3. Семин Ю.А., Коломыйцева E.H., Поверенный A.M. Действие продуктов реакции формальдегида и аминокислот на нуклеотиды и ДНК. // Молекулярная биол., 1974, Т.8, вып.2, С. 276-285.

4. Симонов В.В, Семин Ю.А., Суминов С.И., Поверенный A.M. Модификация нуклеотидов и ДНК формальдегидом в присутствии аминов и аминокислот.// Биохимия, 1974, Т.39, вып.З, С. 527-532.

5. А.с. № 490824 (СССР). Способ инактивации инфекциозности вирусов. М.П. Чумаков, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин, А.В. Гагарина, Е.А. Ткаченко, В.Н. Башкирцев, М.К. Ханина. // Опубл. в Б.И., 1975, №41.

6. Gunko A. I., Poverenny A.M., Siomin Yu. A. Breakdowns of DNA in the presence of the natural metabolites (glycerinaldehyde and dihydroxyacetone).// Studia Biophys., 1975, Band 53, P. 167-168.

7. Poverenny A.M., Siomin Yu. A., Saenko A.S., Sinzinis B.I. Possible mechanisms of lethal and mutagenic action of formaldehyde. // Mutation Research, 1975, V.27, P. 123-126.

8. Семин Ю.А., Коломыйцева E.H., Поверенный A.M. Специфическая лабилизация N-гликозидной связи в дезоксирибозильных производных аденина при модификации аминометилольными производными. // Биоорганическая химия, 1975, Т.1, № 3, С. 317-327.

9. Гунько А.И., Семин Ю.А., Поверенный A.M., Сынзыныс Б.И., Саенко A.C. Радиомиметическое действие глицеринового альдегида и диоксиацетона. // Радиобиология, 1976, Т. 16, Вып.1, С. 78-82.

10. Склобовская М.В., Саенко A.C., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Метод определения седиментационных распределений ДНК в градиентах щелочной сахарозы, применимый к неделящимся и медленно делящимся клеткам. //Биохимия, 1977, Т.42, Вып.6, С. 1097-1103.

11. Хулордава К.Г., Косаганов Ю.Н., Зарудная М.И., Лазуркин Ю.С., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Использование продукта взаимодействия ß-аланина с формальдегидом в кинетическом методе определения дефектов вторичной структуры ДНК. // Молекулярная биология, 1977, Т.11, Вып.4, С. 826-832.

12. Ананьев В.А., Вязов С.О., Михайлов М.Н., Бурлев В.А., Запров Г.К., Семин Ю.А., Волосихина Е.М., Огарева H.A., Ротт Г.М., Марголина А.Н., Голо-сова Т.В., Поверенный A.M., Жданов В.М. Метод получения вакцины против вирусного гепатита В. // В кн.: Симпозиум по вирусным гепатитам. Тез. докл., М., 1978, С. 44.

13. Коломыйцева E.H., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Действие продуктов реакции формальдегида с различными аминами на нуклеиновые кислоты и их компоненты. //Молекулярная биология, 1978, Т. 12, Вып.6, С. 1231-1238.

14. Поверенный A.M., Протасова И.А., Свердлов Е.Д., Семин Ю.А. Стабильная модификация аденозина и его производных продуктом взаимодействия формальдегида с лизином. // Доклады АН СССР, 1978, Т.240, № 2, С. 478-481.

15. Поверенный A.M., Семин Ю.А., Саенко A.C., Сынзыныс Б.И. Алкили-рующие агенты, образующиеся из естественных метаболитов - альдегидов и аминокислот. // В кн. «Второй всесоюзный симпозиум «Молекулярные механизмы генетических процессов: мутагенез и репарация», М., 1978, С. 62.

16. Семин Ю.А., Коломыйцева E.H. Специфическая лабилизация N-гликозидной связи в дезоксирибозильных производных аденина при модификации аминометилольными соединениями. // В кн.: «Новости химии нук-леозидов и нуклеотидов.», Рига, 1978, С. 114-115.

17. Домбровский В.И., Ротт Г.М., Семин Ю.А., Хачиров Д.Г., Поверенный A.M. К возможности использования меченого формальдегидом 14С миогло-бина в радиоиммунологических исследованиях. // В кн.: «Радиация и организм.», Обнинск, 1979, С. 10-14.

18. Мицевич Е.В., Семин Ю.А., Поверенный А.М., Сучков Ю.Г. Воздействие формальдегида и его аминометилольных производных на штаммы Е. coli с различными дефектами репарирующих систем ДНК. // БЭБМ, №5,1979, С. 466-468.

19. Парфанович М.И., Поверенный А.М., Лазаренко A.A., Семин Ю.А., Коломи-ец Н.Д., Жданов В.М. Опыты по инактивации онкорнавируса лейкоза крупного рогатого скота аминометилольными соединениями. // В кн.: «Теоретические и практические вопросы ветеринарии. Т.2 Лейкозы». Тарту, 1979, С. 42-47.

20. Поверенный A.M., Семина О.В., Семенец Т.Н., Семин Ю.А. Интерфазная гибель лимфоцитов - возможные механизмы и вклад в развитие лучевого синдрома. // В кн.: «Интерфазная гибель облученных клеток. Материалы всесоюзного симпозиума», Обнинск, 1979, С. 60-63.

21. Протасова И.А., Семин Ю.А., Гунько А.И. Роль альдегидов и продуктов их взаимодействия с аминами в нарушении функции генетического аппарата. //Тамже, С. 67-71.

22. Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., Poverenny A.M., Semin Yu.A., Kolomyitseva E.N. A new method of determination of adenine units location in DNA. //FEBS Letters, 1979, V.108, № 2, P. 427-428.

23. A.c. №732276 (СССР). Способ модификации дезоксирибонуклеиновой кислоты. E.H. Коломыйцева, Ю.А. Семин, A.M. Поверенный // Опубл. в Б.И., 1980, №17.

24. Парфанович М.И., Поверенный A.M., Нымм Э.М., Лемеш В.М., Жданов В.М., Лазаренко A.A., Семин Ю.А., Симоварт Ю.А., Шустерман Р.Д., АартХ.К., Лахт Т.И. Исследование возможности иммунопрофилактики рет-ровирусной инфекции и лейкоза крупного рогатого скота при использовании ретровируса, инактивированного аминометилольными соединениями. // В кн.: «Вирусы рака и лейкоза.» Сборник научных трудов., М., 1980, С. 122-124.

25. Ратгауз Г.Л., Акатов А.К., Поверенный A.M., Семин Ю.А., Ротт Г.М. К вопросу об оптимизации процесса приготовления анатоксинов. //В кн.: «Совершенствование анатоксинов и антирабических препаратов». Уфа, 1980, С. 54-56.

26. А. с. №818621 (СССР). Способ получения поверхностного антигена гепатита А. Т.В. Голосова, В.А. Бурлев, Е.М. Власихина, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин // Опубл. в Б.И., 1981, №13.

27. А. с. №877823 (СССР). Способ получения анатоксина Clostridium perfringens. Е.А. Ильницкая, А.П. Власенко, Е.Г. Саенко, С.К. Бурданова, Л.В. Гришина, Н.И. Калинина, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин, Г.М. Ротт.// Опубл. в Б.И., 1981.

28. Волков B.C., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Взаимодействие иономерных компонентов нуклеиновых кислот с гистоном и полилизином в присутствии формальдегида. //Биохимия, 1981, Т.46, Вып.Ю, С. 1832-1839.

29. Домбровский В.И., Ротт Г.М., Староверов И.И., Семин Ю.А., Хачиров Д.Г., Руда М.Я., Поверенный A.M. Радиоиммунологический метод определения уровня миоглобина. // Медицинская радиология, 1981, Т.26, №5, С. 44-48.

30. Ротт Г.М., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Кинетическое исследование взаимодействия формальдегида с белками. // Молекулярная биология, 1981, Т. 15, № 4, С. 790-796.

31. Семин Ю.А., Волков B.C., Протасова И.А., Поверенный A.M. Модификация остатков гуанина в двухспиральной ДНК аминометилольными соединениями не сопровождающаяся денатурацией нуклеиновой кислоты. // Молекулярная биология, 1981, Т.15, Вып.6, С. 1303-1314.

32. А. с. №968036 (СССР). Способ получения меченого белка. Г.М. Ротт, Ю.А. Семин, В.И. Домбровский, A.M. Поверенный, С.О. Вязов, Н.В. Дорошенко // Опубл. в Б.И., 1982, № 39.

33. Alexandrov I.D., Siomin Yu.A. Genotoxicity of formaldehyde and product of its interaction with lysin and ATP in Drosophila and the role of genotype. // Drosophila Information Service, 1982, V.58, P. 14-16.

34. Протасова И.А., Семин Ю.А., Адлер B.B., Поверенный A.M. Влияние на процесс транскрипции in vitro формальдегида и продуктов его взаимодействия с аминами. //Биохимия, 1982, Т.47, Вып.11, С. 1778-1784.

35. А. с. №1175489 (СССР). Способ получения препарата инактивированного поверхностного антигена гепатита В для активной иммунизации. Вязов С.О., Ананьев В.А., Михайлов М.Н., Голосова Т.В., Власихина Е.М., Марголина А.Н., Поверенный A.M., Семин Ю.А. // Опубл. в Б.И., 1985, № 32.

36. Воронина О.Ю., Семин Ю.А., Конев В.В., Дубовик Б.В. Физико-химическое исследование состояния белковой и липидной фаз в мембранах синаптосом после облучения быстрыми электронами. // Радиобиология, 1986, Т.26,Вып.1,С. 17-21.

37. Siomin Yu.A., Shwarzburg L.K., Dubovik B.V., Electromagnetic field interaction with DNA in solution. // In. BEMS. Abstract book. Seventeenth Annual

Meeting., Boston, USA, 1995, P. 196.

38. Семин Ю.А., Шварцбург Л.К., Дубовик Б.В. Изменение адгезии нейро-нальных мембран под влиянием электромагнитного поля малой интенсивности. //В сб.: 2-ой Международный симпозиум "Механизмы действия сверхмалых доз"., Тез. докл., М., 1995, С. 141.

39. Семин Ю.А., Шварцбург Л.К., Дубовик Б.В. Изменение вторичной структуры ДНК под влиянием внешнего электромагнитного поля малой интенсивности. //Радиационная биология. Радиоэкология., 1995, Т.35, Вып.1, С. 36-41.

40. Семин Ю.А. Обратимое изменение адгезии мембран клеток мозга у облученных животных во время развития ранней преходящей "недееспособности" (РПН). // В сб.:Третий съезд по радиационным исследованиям., Тез. докл., М., 1997, Т.1,С. 130-131.

Основные положения диссертационной работы доложены на III Международном симпозиуме по механизмам первичного действия радиации (Ереван 1975), I Всесоюзной конференции по химии нуклеотидов и нуклеозидов (Рига 1978), Всесоюзной конференции «Научные основы технологии промышленного производства биологических препаратов» (Москва 1978), на рабочих совещаниях по Всесоюзной программе «Инактиватор» (Москва 1978, 1979), на симпозиуме с международным представительством по вирусным гепатитам (Москва 1978), II Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз» (Москва 1995), 17 ежегодном симпозиуме по проблемам взаимодействия электромагнитных полей с биологическими системами (Бостон, США, 1995), III съезде по радиационным исследованиям (Москва 1997). Фрагменты работы обсуждались на научных семинарах Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина, МГУ, Института атомной энергии им. И.В.Курчатова, Института молекулярной биологии РАН, МНИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, научных конференциях МРНЦ (Обнинск). Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения с общей характеристикой работы, 7 глав с представлением результатов исследований по плану монографии, заключения, выводов, приложения с описанием объектов и методов исследований, списка литературы, включающего 172 отечественных и 228 иностранных источников. Объем диссертации составляет 336 страницы и содержит 55 рисунков и 28 таблиц. Личный вклад автора в исследования по теме диссертации.

Заключение диссертации по теме «Радиобиология», Семин, Юрий Алексеевич

ВЫВОДЫ

1. На основе современных представлений о механизмах интерфазной гибели клеток, обобщения литературных данных, описывающих процессы образования и метаболизирования альдегидов в организме в норме и при воздействии ионизирующей радиации, а также результатов собственных исследований, объясняющих причины генотоксичности глицеринового альдегида и формальдегида, сформулировано положение о возможности активации апоптоза альдегидами, накапливающимися в облученных клетках.

2. В присутствии глицеринового альдегида и диоксиацетона наблюдается выраженная деградация как изолированной, так и внутриклеточной ДНК. Помимо этого, глицериновый альдегид в микромолярной концентрации резко подавляет транскрипцию ДНК. К таким же последствиям приводит воздействие на ДНК формальдегида, но только в том случае, если оно опосредовано аминосодержащими соединениями.

3. Генотоксические и цитотоксические эффекты формальдегида обусловлены воздействием на генетический аппарат аминометилольных соединений, образуемых в первичной реакции альдегида с аминами, обязательными компонентами любой биологической системы.

4. Аминометилольные соединения не только в сотни раз быстрее формальдегида взаимодействуют с основаниями ДНК, локализованными в деспирализо-ванных участках, но и вызывают в ДНК такие структурные повреждения, которые при действии собственно альдегида не могут появиться. К ним относятся: а) сшивки ДНК-белок; б) модификация остатков гуанина в двухспиральной ДНК, не сопровождающаяся нарушением вторичной структуры нуклеиновой кислоты; в) выщепление аденина в результате строго аденинспецифического расщепления N-гликозидной связи и, как следствие, разрывы полинуклеотидных цепей по местам дезаденинизации; г) стабильное присоединение лизина к адениловым компонентам нуклеиновой кислоты.

5. Вносимые глицериновым альдегидом и аминометилольными соединениями нарушения в ДНК клеток Е. coli являются субстратом клеточных систем репарации и при дефектах этих систем обусловливают летальный эффект.

6. Комбинированное воздействие на ДНК продуктов реакции формальдегида с аминокислотами и внешнего сложно организованного электромагнитного излучения нетермогенной интенсивности в спектральном диапазоне 1-8 ГГц при некоторых модуляционно-энергетических параметрах поля приводит к появлению в ДНК фиксированных дефектов вторичной структуры.

7. Развитое нами новое направление химии нуклеиновых кислот с участием формируемых естественными метаболитами аминометилольных соединений позволяет усовершенствовать теорию и практику применения фор

268 мальдегида в производстве вакцин, что продемонстрировано на целом ряде объектов (вирусе клещевого энцефалита, вирусе крымской геморрагической лихорадки, ретровирусе лейкоза крупного рогатого скота, антигене гепатита В) при создании инактивированных препаратов для активной иммунизации.

8. Проведение детоксикации бактериальных токсинов формальдегидом в присутствии е-лейцина сокращает длительность процесса и обеспечивает высокую сохранность антигенности и иммуногенности белков, что в реальных условиях вакцинносывороточного производства позволяет ускорить изготовление и повысить выход целевого препарата (анатоксина).

9. Продукты взаимодействия формальдегида с аминосодержащими соединениями могут эффективно использоваться для введения радиоактивной метки в биополимеры, для анализа вторичной структуры ДНК и для определения локализации остатков аденина в нуклеотидной последовательности ДНК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цитотоксические эффекты низкомолекулярных альдегидов широко известны, и незначительное загрязнение этими веществами воды, воздуха, продуктов питания оценивается как угроза здоровью. Активация эндогенного образования при одновременном ингибирования ферментативной детоксика-ции альдегидов (а именно такая ситуация, как свидетельствуют многочисленные данные, представленные в научной литературе, возникает в клетках радиочувствительных тканей млекопитающих при действии низкоинтенсивной ионизирующей радиации), также представляет опасность для клетки, ее генетических структур.

В настоящей работе на основе современных представлений о механизмах интерфазной гибели клеток, обобщения литературных данных, описывающих процессы образования и метаболизирования альдегидов в облученном организме, и результатов собственных исследований, объясняющих причины генотоксичности глицеринового альдегида и формальдегида, сформулировано положение о возможности активации апоптоза альдегидами, накапливающимися в облученных клетках.

Воссоздание целостной картины событий, происходящих в интерфазно гибнущих клетках, требует анализа взаимосвязи между процессами, значимость которых в реализации радиационного апоптоза бесспорна, а именно, между изменением уровня одного из основных компонентов внутриклеточной антиоксидантной системы - GSH, активацией переокисления липидов и нарушениями в генетическом аппарате [65, 89, 96, 172].

При том, что механизм включения радиационного апоптоза (как и апоп-тоза, вызванного любыми другими агентами, повреждающими хромосомы) связан с активацией фактора р53 [172, 283], истощение фонда GSH повышает чувствительность клеток к действию облучения. Радиозащитный эффект GSH объясняют тем, что GSH, являясь «скэвенджером» радикалов, защищает таким образом ДНК [18, 214], а обратимо связываясь с SH-группами белков, стабилизирует их конформацию и предохраняет активные центры ферментов от повреждающего воздействия излучения. Кроме того, вклад GSH в радиорезистентность клеток обусловлен, как полагают, его косубстратной функцией при детоксикации продуктов свободнорадикальных реакций ферментами: глутатион-пероксидазой и глутатион-8-трансферазой [65].

Но GSH необходим и для предусмотренных в каждой клетке процессов метаболизирования таких эндогенно образуемых цитотоксинов, как метилг-лиоксаль и формальдегид, осуществляемых глиоксалазной ферментной системой и NAD+, GSH-зависимой дегидрогеназой формальдегида. Мы предполагаем, что эта функция GSH, наряду со способностью противостоять активации свободнорадикальных реакций, играет существенную роль в его радиозащитном эффекте.

Снижение уровня GSH - лишь одна из возможных причин нарушения ферментативного превращения, и как следствие, накопления альдегидов в клетках при воздействии на организм ионизирующей радиации. Необходимый для детоксикации формальдегида NAD+ при повреждении ДНК в клетке вовлекается в процесс образования поли(АОР)-рибозы, промотора репарации. Вызванный этим дефицит NAD+ создает дополнительное препятствие для детоксикации формальдегида NAD+, GSH-зависимой дегидрогеназой формальдегида и усугубляет радиационное ингибирование гликолиза на уровне NAD+-3aBHCHMoft дегидрогеназы фосфоглицеринового альдегида [106, 144].

Нарушение метаболизирования альдегидов в облученных клетках, обусловленное дефицитом GSH и NAD+, сопровождается увеличением транспорта глюкозы в клетки и активацией ключевого фермента гликолиза - фос-фофруктокиназы. В итоге происходит накопление триоз - основных источников метилглиоксаля в клетке.

Изменение активности ферментов гликолиза является следствием реализации события, обязательного в совокупности процессов, наблюдаемых при радиационном апоптозе - образования активных кислородосодержащих радикалов, повреждающих не только SH-группы белков и снижающих уровень GSH, но и инициирующих цепные реакции переокисления липидов. В свою очередь, нарушение гомеостаза липопероксидации - еще одна из причин избыточной генерации альдегидов [77].

В радиобиологии сложилась практика оценки появления конечных продуктов ПОЛ по цветной реакции малонового альдегида с 2-тиобарбитуровой кислотой [13, 14, 36, 59, 72, 78, 96, 102, 113, 166]. Но малоновый альдегид лишь один из низкомолекулярных продуктов деградации липидов, появление которых регистрируется в тканях с помощью современных аналитических методов при активации липопероксидации. Применение этих методов показало, что во всех случаях, когда в тканях выявляется повышение уровня малонового альдегида, возрастает содержание ацетальдегида, ацетона и, что особенно важно, формальдегида [179, 180, 210, 251, 385].

Таким образом, при действии ионизирующей радиации, активирующей свободнорадикальные реакции, интенсифицируются процессы образования альдегидов и блокируется их метаболизирование, т.е. создаются условия для накопления этих метаболитов - цитотоксинов в клетках. Альдегиды, реализуя свои генотоксические потенции в описанных в настоящей работе реакциях с ДНК, могут обусловить волну вторичного пострадиационного повреждения генетических структур. При этом спектр нарушений структуры и функции генетического аппарата будет особенно многообразен при воздействии на него формальдегида.

Практически инертный по отношению к нативной ДНК, формальдегид в первичной реакции с обязательными компонентами любой биологической системы - аминосодержащими соединениями - образует продукты, которые, как и накапливающиеся в облученных клетках триозы, даже в незначительных концентрациях ингибируют матричную активность нативной ДНК и вносят в ее структуру такие повреждения, как модификация оснований, денатурацион-ные изменения, дезаденинизация, разрывы цепей, сшивки ДНК-белок.

В отсутствии репарации нарушения, вызываемые в клеточной ДНК глицериновым альдегидом и продуктами присоединения формальдегида к аминам, ведут к летальному эффекту. В итоге триозы и формальдегид, накапливающиеся в облученных клетках, нарушая структуру ДНК, вынуждая клетки активизировать процессы репарации, создавая условия для усугубления пострадиационного дефицита ATP, GSH, NAD+, индуцируют в клетке целый спектр биохимических сдвигов, каждый из которых сам по себе может служить сигналом к активации программируемой клеточной гибели.

Предлагаемая нами схема участия альдегидов в активации радиационной гибели клеток существенно дополняет представления о каскадных механизмах проведения сигнала от мембраны до ядра, в соответствии с которыми медиаторами лучевого поражения, факторами усиления и поддержания апоп-тозного сигнала являются лишь продукты ферментативного переокисления липидов [75, 89].

На IV Международном конгрессе «Роль формальдегида в биологических системах - процессы метилирования и деметилирования», состоявшемся в июле 1998 г. в Будапеште, вопрос о взаимосвязи апоптоза с активацией процессов генерации формальдегида в клетке был одним из центральных. Это свидетельствует о росте интереса к молекулярным механизмам включения в апоптотические процессы нормальных метаболитов с цитостатическими свойствами, в связи с чем можно ожидать интенсификации работ в данном направлении как составной части исследований по изучению молекулярно-генетических закономерностей метаболизма ксенобиотиков [126] при воздействии на организм различных повреждающих факторов, в том числе и радиационной природы.

Можно надеяться, что применение современных аналитических методов определения альдегидов в биологическом материале (например, высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией [210] или газовой хроматографией [379] позволит в будущем получить прямые экспериментальные доказательства зависимости радиочувствительности клеток от содержания в них эндогенно образуемых альдегидов. Пока же в пользу предположения о существовании такой зависимости свидетельствуют пусть многочисленные и разнообразные, но, к сожалению, косвенные данные. Среди них хотелось бы выделить результаты, демонстрирующие наличие отрицательной корреляции между радиорезистентностью клеток и их способностью фиксировать во внутриклеточной ДНК доксорубицин [146], один из антибиотиков антрациклинового ряда, связывание которых с ДНК обязательно опосредуется формальдегидом, а уровень фиксации препаратов на ДНК строго зависит от концентрации формальдегида [220, 287, 377, 378]. Снижение способности к связыванию доксорубицина у сублинии потомков фибробластов линии ДЭФ 4/21, переживших облучение в дозе 20 Гр, вполне обоснованно объяснить более низким уровнем генерации эндогенного формальдегида. Причем потомки облученных клеток намного радиорезистентнее клеток родительской линии: величина D0 для этой сублинии в 3 раза превышает таковую для исходных клеток [146].

Отягощения радиационных генетических эффектов альдегидами, независимо от того, каким образом эти альдегиды появляются в клетках (поступают из внешней среды или образуются эндогенно при стрессах различной этиологии), следует учитывать при прогнозировании последствий воздействия на организм не только ионизирующей радиации, но и ЭМИ. В последнем случае определяющую роль играет способность альдегидов фиксировать вызываемое внешними факторами ослабленное состояние вторичной структуры ДНК, т. е. их денатурирующая, расплетающая активность. Именно высокая агрессивность формальдегида как расплетающего агента в среде, содержащей амины, позволила нам, с одной стороны, выявить сам факт взаимодействия внешнего поля с ДНК и, с другой стороны, показать, как присутствие альдегида в системе извращает последствие воздействия ЭМИ на структуру ДНК, превращая обратимые денатурационные изменения в фиксированные дефекты вторичной структуры нуклеиновой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Семин, Юрий Алексеевич, 1999 год

1. A.c. 490824 (СССР). Способ инактивации ифекциозности вирусов // М.П. Чумаков, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин , A.B. Гагарина , Е.А. Ткаченко , В.Н. Башкирцев , М.К. Ханина. Опубл. в Б.И. - 1975. - № 41.

2. A.c. 663714 (СССР). Способ получения анатоксина // Н.П. Ефимова, A.M. Николаева. Опубл. в Б.И. - 1979. - № 19.

3. A.c. 732276 (СССР). Способ модификации дезоксирибонуклеиновой кислоты // E.H. Коломыйцева, Ю.А. Семин, A.M. Поверенный. Опубл. в Б.И. - 1980. -№ 17.

4. А. с. 818621 (СССР). Способ получения поверхностного антигена гепатита В // Т.В. Голосова, В.А. Бурлев, Е.М. Власихина, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин. Опубл. в Б.И. - 1981.-№ 13.

5. А. с. 877823 (СССР). Способ получения анатоксина Clostridium perfringens // Е.А. Ильницкая, А.П. Власенко, Е.Г. Саенко, С.К. Бурданова, JI.B. Гришина, Н.И. Калинина, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин, Г.М. Ротт. -Опубл. в Б.И. 1981. - зарегистрировано 01.07.

6. A.c. 968036 (СССР). Способ получения меченого белка // Г.М. Ротт, Ю.А. Семин, В.И. Домбровский, A.M. Поверенный, С.О. Вязов, Н.В. Дорошенко. Опубл. в Б.И. - 1982. - № 39.

7. A.c. 1175489 (СССР). Способ получения препарата инактивированного поверхностного антигена гепатита В для активной иммунизации // С.О.

8. Вязов, В.А. Ананьев, М.Н. Михайлов, Т.В. Голосова, Е.М. Власихина, А.Н. Марголина, A.M. Поверенный, Ю.А. Семин. Опубл. в Б.И. - 1985. -№32.

9. Агабабян А.Г. Аминокислоты в качестве аминного компонента в реакции Манниха // 7-ая конференция молодых ученых. «Синтез и исследования биологически активных соединений»: Тез. докл. Рига, 1981, С. 42.

10. Агабабян А.Г., Геворгян Г.А., Мнджоян О.Л., Аминокислоты в качестве аминного компонента в реакции Манниха // Успехи химии. 1982. Т. 51. -№4.-С. 678-695.

11. Бауэр К. Анализ органических соединений // М.: Изд. АН СССР, 1953. С. 182.

12. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Жижина Г.П., Конрадов A.A. Новыеаспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах // Радиац. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. - № 1. - С. 26-31.

13. Ванюшин В.Ф. // В сб. «Современные методы в биохимии» (под ред. Ореховича В.И.). М.: Медгиз, 1964, Т. 1, С. 263-250.

14. П.Васильева C.B., Искандарова К. А., Махова Е.В. Интерференция индуцибельных репарационных процессов в Esherichia coli // Генетика. -1989. Т. 25. № 12. - С. 2138-2150.

15. Васин М.В. Классификация средств профилактики лучевых поражений как формирование концептуального базиса современной радиационной фармакологии // Радиац. биол. Радиоэкол. -1999. Т. 39. № 2-3. - С. 212222.

16. Вентцель Е.С. Теория вероятностей. -М.: Наука, 1969, 576 с.

17. Водолазская H.A., Ермолаева H.B. Изучение продуктов деградации ДНК из тимуса крыс методами гель-фильтрации на сефадексе 4Б и ультрацентрифугирования в градиенте сахарозы // Радиобиология. 1975. Т. 15.-Вып. 5.-С. 738-740.

18. Волков B.C., Поверенный A.M., Свердлов Е.Д. Особенности реакции формальдегида с нуклеиновыми кислотами и их структурными компонентами в присутствии первичных или вторичных аминов // Мол. биол.- 1983. Т. 17.-Вып. 6.-С. 1318-1323.

19. Волков B.C., Иванова Г.А., Поверенный A.M., Свердлов Е.Д. Аминокислоты как катализаторы реакции связывания формальдегида с адениновым остатком в составе полиадениловой кислоты // Биоорган. Химия. 1987. Т. 13. -№ 6. - С. 805-809.

20. Волков B.C. N, N1 -Циклоконденсация компонентов нуклеиновых кислот при аминометилировании первичными аминами в условии реакции Манниха: Автореф. дисс. .канд. хим. наук. -М., 1989. 22 с.

21. Воробьев A.A., Васильев H.H., Кравченко А.Т. Анатоксины. М.: Медицина, 1965. 488 с.

22. Воронина О.Ю., Семин Ю.А., Конев В.В., Дубовик Б.В. Физико-химическое исследование состояния белковой и липидной фаз в мембранах синаптосом после облучения быстрыми электронами // Радиобиология. 1986. Т. 26. -Вып.1. - С. 17-21.

23. Габай В.Jl., Мосина В.А., Макарова Ю.М., Малютина Я.В., Будагова K.P., Мосин А.Ф. Лишение сыворотки вызывает апоптоз тимоцитов, не требующий синтеза белка и генерации АТР // Биохимия. 1995. Т. 60. -Вып. 8.-С. 1201-1207.

24. Гапеев А.Б., Черемис Н.К., Фесенко Е.Е., Храмов Р.Н. Резонансные эффекты модулированного КВЧ поля низкой интенсивности. Изменение двигательной активности одноклеточных простейших Paramecium canda-tum // Биофизика. 1994. Т. 39. - Вып. 1. - С. 74-82.

25. Гасретова Т.Д. Инактивация токсических субстанций коклюшных бактерий аминопроизводными формальдегида: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Ростов-на-Дону., 1982. - 24 с.

26. Гигиенические критерии состояния окружающей среды: радиочастоты и микроволны. Вып. 16. Женева.: ВОЗ, 1984, 145 с.

27. Гилмор С. Транскрипция хроматина // В сб. «Транскрипция и трансляция. Методы». Под ред. Хейса Б., Хиггинса С. М.: Мир. 1987. С. 160-185.

28. Глушкова А.И. Получение очищенных концентрированных анатоксинов клостридиум перфрингенс типа А на казеиновых питательных средах. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -М., 1968. 13 с.

29. Галант М.Б., Кузнецов А.П., Божанова Т.П. О механизме синхронизации культуры дрожжевых клеток КВЧ-излучением // Биофизика. 1994. Т. 39. -Вып. З.-С. 490-495.

30. Голубев А.Г. Изнанка метаболизма//Биохимия. 1996. Т. 61. - Вып. 11. -С. 2018-2039.

31. Граевский Э.Я., Тарасенко А.Г. Тиольная концепция радиочувствительности//Радиобиология. 1972. Т. 12. - С. 483-492.

32. Григорьев Ю.Г., Лукьянова С.Н., Макаров В.П., Рынсков В.В. Суммарная биоэлектрическая активность различных структур головного мозга в условиях низкоинтенсивных МКВ-облучений // Рад. биол. Радиоэкол. -1995. Т. 35.-Вып. 1.-С. 57-65.

33. Григорьев Ю.Г. Роль модуляции в биологическом действии электромагнитного излучения // Рад. биол. Радиоэкол. 1996. Т. 36. -Вып. 5.-С. 659-670.

34. Григорьев Ю.Г. Человек в электромагнитном поле (существующая ситуация, ожидаемые биоэффекты и оценка опасности) // Рад. биол. Радиоэкол. 1997. Т. 37. - Вып. 4. - С. 690-702.

35. Гублер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. С. 77.

36. Гуляева Н.В., Хоничева Н.М., Обидин А.Б. Супероксиддисмутазнаяактивность и уровень малонового диальдегида в мозгу крыс «способной» и «неспособной» линии Трайона: связь с устойчивостью к стрессу // Нейрохимия. 1987. Т. 6. - № 2. - С. 259-262.

37. Гунько А.И., Семин Ю.А., Поверенный A.M., Сынзыныс Б.И., Саенко A.C. Радиомиметическое действие глицеринового альдегида и диоксиацетона//Радиобиология. 1976. Т. 16. - Вып. 1. - С. 78-82.

38. Домашенко А.Д., Уманский С.Р., Токарская В.И. Радиационное нарушение биосинтеза ядерных белков печени и тимуса крыс // Радиобиология. 1978. Т. 18. - № 6. - С. 882-885.

39. Девятков Н.Д., Талант М.Б., Тагер A.C. Роль синхронизации в воздействии электромагнитных сигналов миллиметрового диапазона на биологические организмы // Биофизика. 1983. Т. 28. - Вып. 5. - С. 895-896.

40. Дедов В.Н., Габай B.JL, Черняк Б.В. Действие белка-ингибитора митохондриальной АТР-азы в интактных тимоцитах крысы и в клетках асцитной карциномы Эрлиха // Биохимия. 1995. Т. 60. - Вып. 7. - С. 1138-1144.

41. Демидов В.В., Лазуркин Ю.С. Исследование кинетики отщепления формальдегида от гидроксиметилированных аминогрупп азотистых оснований, встроенных в двойную спираль ДНК // Мол. биол. 1980. Т. 14.-Вып. 3,-С. 448-455.

42. Домбровский В.И., Ротт Г.М., Семин Ю.А., Хачиров Д.Г., Поверенный

43. A.M. К возможности использования меченого формальдегидом-14С миоглобина в радиоиммунологических исследованиях // В кн.: «Радиация и организм.». Обнинск, 1979. - С. 10-14.

44. Домбровский В.И., Поверенный A.M. Метод выделения миоглобина // Вопр.мед. химии. 1981. Т. 27. - № 4. - С. 566-568.

45. Домбровский В.И., Ротт Г.М., Староверов И.И., Семин Ю.А., Хачиров Д.Г., Руда М.Я., Поверенный A.M. Радиоиммунологический метод определения уровня миоглобина//Медицинская радиология. 1981. Т. 26.- № 5. С. 44-48.

46. Евтушенко В.И., Хансон К.П. Исследование процесса транскрипции в клетках тимуса крыс, подвергнутых рентгеновскому облучению. Сообщение 4. Биосинтез и созревание рибосомных РНК // Радиобиология.- 1979. Т. 19.-№ 6. С. 821-826.

47. Ермекова В.М., Кузин A.M., Миронов Г.П. Выяснение роли сульфгидрильных групп и степени агрегации фермента в радиационном нарушении аллостерической функции фосфофруктокиназы // Радиобиология. 1972. Т. 12. - С. 58-62.

48. Жанталай Б.П., Турьян Я.И. Полярографическое изучение кинетики и равновесия реакции формальдегида с аминокислотами // Кинетика и катализ. 1965. Т. 6. - № 4. - С. 761-763.

49. Жестянников В.Д. Репарация ДНК и ее биологическое значение. JL:1. Наука, 1979. 285 с.

50. Жестянников В.Д., Игушева O.A. Связь транскрипции и репарации радиойндуцируемых повреждений ДНК // Рад. биол. Радиоэкол. 1997. Т. 37.-Вып. 4.-С. 549-554.

51. Животовский Б.Д., Звонарева Н.Б., Воскобойников Г.В., Хансон К.П. Характеристика продуктов деградации хроматина клеток тимуса облученных крыс // В сб. Материалы Всесоюзного симпозиума «Интерфазная гибель облученных клеток». Обнинск. 1979. - С. 22-26.

52. Зубовский Г.А., Тарарухина О.Б. Профилактика атеросклероза и инфаркта миокарда у участников ликвидации последствий аварии на ЧАЭС // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. - №. 2-3. - С. 296-298.

53. Иванник Б.П., Голубева Р.В., Мурзаев В.И., Рябченко Н.И. Роль белкового синтеза в пострадиационном распаде ДНП и ДНК в тимоцитах крыс // Радиобиология. 1978. Т. 18. - Вып. 6. - С. 803-809.

54. Иванник Б.П., Проскуряков С.Я., Рябченко Н.И. Изучение закономерностей появления парных разрывов ДНК в тимоцитах облученных крыс // Радиобиология. 1979. Т. 19. - № 5. - С. 643-648.

55. Иванник Б.П. Закономерности повреждения ДНК и хроматина в тканях облученных животных: Автореф. дисс. . докт. биол наук. Обнинск., 1989.-39 с.

56. Ильницкая Е.А., Чеботарева C.B., Лобанова А.Н., Ларионова Л.В.,

57. Березина В.Е., Иващенко В.И. Обезвреживание дифтерийного токсина, полученного в условиях глубинного культивирования // В кн.: «Токсины -анатоксины и антитоксические сыворотки. Труды межинститутской конференции».-М. 1969.-С. 108-114.

58. Исмаилов Э.Ш. Биофизическое действие СВЧ-излучения. М.: Энергоатомиздат, 1987. 144 с.

59. Калинина Е.В., Новичкова М.Д., Чиркова Е.М., Коппель М.А., Комиссарова И.А. Повышение радиорезистентности организма при действии метаболитного препарата МР-33 // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39.-№2-3.-С. 272-276.

60. Кёэп Т.В. Исследование с помощью флуоресцентных зондов перестроек в структуре мембран клеточных ядер при перекисном окислении липидов, вызванном у-облучением // Радиобиология. 1980. Т. 20. - Вып. 5. - С. 648-653.

61. Кёэп Т.В. Поражение мембранных структур ядер тимоцитов и эритроцитов цыплят при общем гамма облучении // Радиобиология. -1983. Т. 23.-№1.-С. 90-94.

62. Китаева Л.В., Михеева Е.А., Шлемова Л.Ф., Швартцман П.Ю. Генотоксический эффект формальдегида в соматических клетках человека in vivo // Генетика. 1996. Т. 32. - №. 9. - С. 1287-1290.

63. Ковешникова И.В., Антипенко E.H. Генетические эффекты микроволн вбиологических системах различных уровней организации // Усп. совр. биологии. 1988. Т. 105. - Вып. 3. - С. 441-449.

64. Коломыйцева Е.Н., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Действие продуктов реакции формальдегида с различными аминами на нуклеиновые кислоты и их компоненты // Молекулярная биология. 1978. Т. 12. - Вып.6. - С. 1231-1238.

65. Комар В.Е. Современное состояние проблемы биологической индикации лучевых поражений // Радиобиология. 1992. Т. 32. - Вып. 1. - С. 84-97.

66. Корыстов Ю.Н., Эйдус Л.X., Шапошникова В.В., Добровинская O.P. К вопросу о механизме интерфазной гибели лимфоидных клеток при радиационном воздействии // Докл. АН СССР. 1988. Т. 303. - № 3. - С. 742-745.

67. Корыстов Ю.Н., Шапошникова B.B. Радиационный апоптоз тимоцитов: инициация и передача сигналов к генам // В сб. «Третий съезд по радиационным исследованиям». Тез. докл. -М., 1997. Т. 1. -С. 117-118.

68. Кочетков Н.К., Будовский Э.Н., Свердлов Е.Д., Симукова H.A., Турчинский М.Ф., Шибаев В.Н. Органическая химия нуклеиновых кислот. -М.: Химия, 1970.-720 с.

69. Кудряшов Ю.Б., Гончаренко E.H. Современные проблемы противолучевой защиты организмов //Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. -№2-3.-С. 197-211.

70. Кудряшов Ю.Б., Деев Л.И., Гончаренко E.H., Байжуманов A.A., Граевская Е.Э., Наумова О.В., Платонов А.Г. Противолучевые эффекты карнозина // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. - № 2-3. - С. 268-271.

71. Кудряшов Ю.Б., Перов Ю.Ф., Голеницкая H.A. Механизмы радиобиологических эффектов неионизирующих электромагнитных излучений низких интенсивностей // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. -№ 1. - С. 79-83.

72. Кузин A.M., Таршис М.А. Действие у-радиации на дыхание ядер тимоцитов //Радиобиология. 1970. Т. 10. - Вып. 1. - С. 116-119.

73. Кузин A.M. Молекулярная радиобиология клеточного ядра. М.: Атомиздат, 1973. - 208 с.

74. Кузин A.M. Структурно-метаболическая теория в радиобиологии. М.:1. Наука, 1986.-284 с.

75. Лихтенштейн A.B., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы \\ Пат. физиол. и экспер. терапия. 1998. - № 3. - С. 25-44.

76. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. Некоторые биохимические детерминанты и маркеры радиорезистентности организма млекопитающих // Рад. биол. Радиоэкол. 1997. Т. 37. - Вып. 4. - С. 512-521.

77. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф., Ушенкова Л.Н., Раева Н.Ф. Репарация ДНК и 02* -продуцирующая система неспецифической защиты организма в условиях индуцируемой радиорезистентности // Бюлл. экспер. биол мед. -1997. Т. 123. №4.-С. 408-411.

78. Мазурик В.К., Михайлов В.Ф. О некоторых молекулярных механизмах основных радиобиологических последствий действия ионизирующих излучений на организм млекопитающих // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. - №. 1.-С. 89-96.

79. Макар В.Р., Семилетова Н.В., Галибина И.В., Новоселова Е.Г. Цитотоксические эффекты острого у-облучения // В сб. «Третий съезд порадиационным исследованиям»». Тез. докл. М., 1997. Т. 1. - С. 60.

80. Матышевская О.П., Пастух В.Н., Солодушко В.А. Ингибирование липоксигеназной активности снижает индуцированную радиацией фрагментацию ДНК лимфоцитов // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. -№. 2-3.-С. 282-286.

81. Мацек К. Хроматография на бумаге. М.: ИЛ, 1962. - С. 741-746.

82. Мецлер Д. Биохимия. Химические реакции в живой клетке. М.: Мир, 1980.-Т. 2.-606 с.

83. Мирзабеков А.Д., Мельникова А.Ф., Колчинский А.Н., Голованова Е.И. Размер нуклеосомной ДНК в целых клетках, фиксированных замораживанием в присутствии формальдегида // Мол. биол. 1980. Т. 14. -Вып. 3.-С. 549-555.

84. Миронов Н.М., Адлер В.В. Некоторые особенности процесса транскрипции в хроматине клеток печени при химическом канцерогенезе // Биохимия . 1973. Т. 38. - С. 992-998.

85. Нейфах Е.А., Алимбекова А.И., Иваненко Г.Ф. Низкодозовый радиогенный липоперекисный стресс и сопряженные патологии у детей Чернобыля // В сб. «Третий съезд по радиационным исследованиям»». Тез. докл. -М., 1997. Т. 1.-С. 212.

86. Паршков Е.М., Сысоев A.C. Электронномикроскопические критерииинтерфазной гибели облученных клеток // В сб.: «Материалы Всесоюзного симпозиума «Интерфазная гибель облученных клеток». -Обнинск. 1979.-С. 50-52.

87. Петин В.Г., Рябченко Н.И., Суриков Б.П. Концепция синергизма в радиобиологии // Рад. биол. Радиоэкол. 1997. Т. 37. - Вып. 4. - С. 482487.

88. Платонов А.Г., Ахалая М.Я., Деев Л.И., Кудряшов Ю.Б. Защитные эффекты МИГИ-K при УФ-облучении животных // Рад. биол. Радиоэкол. -1999. Т. 39. -№. 2-3. С. 313-317.

89. Поверенный A.M., Рябченко Н.И., Гамов Ю.И., Иванник Б.П. Использование реакций с формальдегидом для определения и характеристики повреждений молекул ДНК // Мол. биол. 1972. - №6. -524-535.

90. Поверенный A.M. Опыт разработки и использования радиоиммунологических методов определения миоглобина и антител к нуклеиновым кислотам // Мед. радиология. 1982. Т. 27. - № 9. - С. 65-68.

91. Поверенный A.M., Рябченко Н.И. Интерфазная гибель лимфоидных клеток: значение в генезе лучевой болезни и молекулярные механизмы // Мед. радиология. 1987. Т. 32. - № 9. - С. 31-34.

92. Пресман A.C. Электрические поля и живая природа. М.: Наука, 1968. 288 с.

93. Проскуряков С .Я., Иванник Б.П., Рябченко Н.И. Радиочувствительность и репарация ДНК в клетках млекопитающих // Радиобиология. 1979. Т. 19. - Вып. 6. - С. 808-813.

94. Протасова И.А., Семин Ю.А., Гунько А.И. Роль альдегидов и продуктов их взаимодействия с аминами в нарушении функции генетического аппарата // В сб.: «Материалы Всесоюзного симпозиума «Интерфазная гибель облученных клеток». Обнинск. 1979. - С. 67-71.

95. Протасов В.Р., Сердюк O.A. Биоэлектрические поля: источники, характер, назначение // Усп. совр. биол. 1982. Т. 93. - Вып. 2. - С. 270286.

96. Протасова И.А. Действие аминопроизводных формальдегида на процесс транскрипции ДНК in vitro: Автореф. дисс. .канд. биол. наук. -М., 1983.-23 с.

97. Рапопорт И.А. Карбонильные соединения и химический механизм мутаций // Докл. АН СССР. 1946. Т. 54. - С. 65-67.

98. Расина JI.H., Чупалин О.Н. Противолучевые препараты, эффективные вбольшом диапозоне доз облучения // Рад. биол. Радиоэкол. 1999. Т. 39. -№. 2-3.-С. 223-226.

99. Регистр лекарственных средств России. М.: «РЛС-2000», 1999. 1120 с.

100. Романцев Е.Ф. Радиация и химическая защита. М.: Атомиздат. 1968. -248 с.

101. Романцев Е.Ф., Блохина В.Д., Жуланова З.И., Кощеенко H.H., Никольский A.B., Филиппович И.В. Молекулярные механизмы лучевой болезни. М.: Медицина. 1984. -208 с.

102. Ротт Г.М., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Кинетическое исследование взаимодействия формальдегида с белками // Молекулярная биология -1981. Т. 15. -№4. С. 790-796.

103. Ротт Г.М. Модификация белков формальдегидом или его производными с алифатическими аминокислотами: Автореф. дисс. .канд. биол. наук. -М., 1983. 19 с.

104. Руководство по радиационной гематологии. М.: Медицина. 1874. 328 с.

105. Рыскулова С.Т. Радиационная биология плазматических мембран. М.: Энергоатомиздат. 1986. 126 с.

106. Рябченко Н.И., Цейтлин П.И., Спитковский Д.М. Некоторые физико-химические свойства однотяжевой ДНК // Биофизика. 1963. - № 5. - С. 19-24.

107. Рябченко Н.И. Радиация и ДНК. М.: Атомиздат. 1979. 191 с.

108. Саенко A.C., Сынзыныс Б.И., Смирнов Г.Б. Изучение способности ДНК-полимеразного мутанта Е. coli К 12 pol AI к ликвидации однотяжевых разрывов в ДНК, вызванных метилметансульфонатом // Мол. биол. 1972. Т. 6. - Вып. 5. - С. 655-663.

109. Свердлов Е.Д., Монастырская Г.С., Будовский Э.И. Стратегия определения последовательностей олиго- и полинуклеотидов, основанная на определении числа звеньев в специфических производных // Мол. биол. 1977. Т. 11.-Вып. 1.-С. 116-123.

110. Свердлов Е.Д., Монастырская Г.С., Ростапшов В.М. Выделение и характеристики фрагмента ДНК бактериофага Я-imm434, содержащего оперон 4S-PHK (оорРНК) // Биоорган, химия. 1978. - Т. 4. - № 7. - С. 894-900.

111. Свердлов Е.Д. Молекулярная генетика на рубеже двух тысячелетий // Мол. биол. 1999. Т. 33. - № 1. - С. 5-13.

112. Сейланов A.C., Попов Г.А., Конев В.В. Взаимосвязь перекисного окисления липидов и клеточного дыхания // Биофизика. 1982. Т. 27. -Вып. 5. - С. 906-908.

113. Сергеев П.В., Духанин A.C., Патрашев Д.В., Никитин В.Б. Молекулярные механизмы реализации начальных этапов глюкокортикоид-индуцированного апоптоза тимоцитов // Иммунология. -1998. -№ 1.-С. 18-21.

114. Семина O.B. Соотношение между интерфазной гибелью клеток и количеством полидезоксинуклеотидов в селезенке облученных животных //Радиобиология. 1973. Т. 13. - Вып. 2. - С. 268-271.

115. Семин Ю.А., Симонов В.В., Поверенный A.M. Реакция формальдегида с дезоксинуклеотидами и ДНК в присутствии аминокислот и лизинбогатого гистона // Доклады АН СССР. 1973. Т. 208. - № 6. - С. 1480-1483.

116. Семин Ю.А., Коломыйцева E.H., Поверенный A.M. Действие продуктов реакции формальдегида и аминокислот на нуклеотиды и ДНК // Мол. биол. 1974. Т. 8. - Вып. 2. - С. 276-285.

117. Семин Ю.А., Коломыйцева E.H., Поверенный A.M. Специфическая лабилизация N-гликозидной связи в дезоксирибозильных производных аденина при модификации аминометилольными производными // Биоорган, химия. 1975. Т. 1. - № 3. - С. 317-327.

118. Семин Ю.А., Волков B.C., Протасова И.А., Поверенный A.M. Модификация остатков гуанина в двухспиральной ДНК аминометилольными соединениями не сопровождающаяся денатурацией нуклеиновой кислоты//Мол. биология. 1981. Т. 15. - Вып. 6. - С. 1303-1314.

119. Семин Ю.А., Шварцбург JI.K., Дубовик Б.В. Изменение адгезии нейрональных мембран под влиянием электромагнитного поля малой интенсивности // В сб.: «2-ой Международный симпозиум «Механизмыдействия сверхмалых доз»: Тез. докл. -М. 1995. С. 141.

120. Семин Ю.А. Обратимое изменение адгезии мембран клеток мозга у облученных животных во время развития ранней преходящей "недееспособности" (РПН) // В сб.: «Третий съезд по радиационным исследованиям». М. 1997. Т. 1. - С. 130-131.

121. Симонов В.В, Семин Ю.А., Суминов С.И., Поверенный A.M. Модификация нуклеотидов и ДНК формальдегидом в присутствии аминов и аминокислот// Биохимия. 1974. Т. 39. - Вып. 3 - С. 527-532.

122. Склобовская М.В., Саенко A.C., Семин Ю.А., Поверенный A.M. Метод определения седиментационных распределений ДНК в градиентах щелочной сахарозы, применимый к неделящимся и медленно делящимся клеткам//Биохимия. 1977. Т. 42. - Вып. 6. - С. 1097-1103.

123. Сумаруков Г.В. Окислительное равновесие и радиочувствительность организмов. -М.: Атомиздат, 1970. 104 с.

124. Сысоев A.C., Паршков Е.М. Анализ ранних повреждений кроветворной системы после действия на организм гамма- и нейтронного излучения // В сб.: «Радиочувствительность и процессы восстановления у животных и растений». Ташкент. 1979. - С. 79-80.

125. Таршис М.А., Утешев А.Б., Кузин A.M. Влияние у-облучения на содержание цитохромов b и с в ядрах тимоцитов // Докл. АН СССР. -1968. Т. 181. -№ 1.-С. 234-236.

126. Тенер Г. Методы исследования нуклеиновых кислот. М.: Мир, 1970. -С. 85-90.

127. Торчинский Ю.М. Сульфгидрильные и дисульфидные группы белков. М.: Наука, 1971.-228 с.

128. Трифонов Э.Н., Франк-Каменецкий М.Д., Лазуркин Ю.С. Кинетический формальдегидный метод: физические основы и применение к исследованию структуры ДНК // В сб.: «Структура и генетические функции биополимеров». М. 1969. - Т. 2. - С. 305-321.

129. Тронов В.А., Терещенко Д.Г., Коноплянников М.А. Механизм радиационной гибели лимфоцитов периферической крови человека, оцениваемой методом ДНК-комет // Биофизика. 1998. Т. 43. - Вып. 1. -С. 115-124.

130. Турьян Я.И., Жанталай Б.П. Полярографическое изучение кинетики и равновесия реакции формальдегида с аминокислотами // Кинетика и катализ. 1962. Т. 3. - № 3. - С. 325-331.

131. Тырсина Е.Г., Сланина С.В., Богуш Т.А., Смирнова Г.Б. Корреляция между радиорезистентностью и уменьшением внутриклеточного накопления и связывания с ДНК доксорубицина // В сб.: «Третий съезд по радиационным исследованиям». М. 1997. Т. 1. - С. 133-134.

132. Уокер Дж. Ф. Формальдегид. М.: Госхимиздат. 1957. 608 с.

133. Фельдман М.Я. Конденсация аденина и аденозина с формальдегидом //

134. Биохимия. 1962. T. 27. - С. 378-384.

135. Фельдман М.Я. Неферментативная модель ингибирующего действия избытка реагента // Биохимия. 1964. Т. 29. - С. 720-727.

136. Фоменко Б.С., Акоев И.Г. Радиационное повреждение плазматической мембраны и летальное действие радиации на клетки // Успехи совр. биол. 1984. Т. 97.-Вып. 1.-С. 146-158.

137. Фоменко Б.С. Структурные изменения в тенях эритроцитов после облучения и инициации окисления липидов, обнаруживаемые с помощью 2,6-ТНС и флоурескамина // Радиобиология. 1984. Т. 24. - № 1. - С.21-24.

138. Франк-Каменецкий М.Д. Теоретические исследования и модификация ДНК формальдегидом // In.: "Structure and Motion: Membranes, Nucleic Acids and Proteins". -N.Y.: Acad. Press. 1985. P. 417-432.

139. Хансон К.П. Молекулярные механизмы интерфазной гибели лимфоид-ных клеток // Радиобиология. 1979. Т. 19. - Вып. 6. - С. 814-820.

140. Хансон К.П. Генетическая гипотеза интерфазной гибели лимфоидных клеток, вызванной воздействием ионизирующего излучения // В сб.: «Всесоюзный симп. «Интерфазная гибель облученных клеток». -Обнинск. 1979.-С. 83-85.

141. Хипко С.Е., Паскевич И.Ф. Исследование метаболизма ядерных белков в ранние сроки после облучения // Радиобиология. 1978. Т. 18. - № 4. -С. 503-506.

142. Худолей В.В., Майорова И.Г. Современные представления о метаболической активации канцерогенов и факторах, ее модифицирующих // Успехи совр. биол. 1988. Т. 105. - Вып. 3. - С. 450-466.

143. Шабарова З.А., Богданов A.A. Химия нуклеиновых кислот и их компонентов. М.: Химия. 1978. 584 с.

144. Шарецкий А.Н., Суринов Б.П., Абрамова М.Р., Кулиш Ю.С. Низкие дозы ионизирующей радиации индуцируют гибель тимоцитов без фрагментации ДНК // В сб.: «Третий съезд по радиационнымисследованиям». М. 1997. Т. 1. - С. 140-141.

145. Шевченко A.C. Исследование молекулярно-клеточных цАМФ/Са зависимых механизмов действия ионизирующих излучений на организм сельскохозяйственных животных : Автореф. дисс. . док. биол. наук. -Обнинск, 1994.-50 с.

146. Шевченко A.C., Колябко В.О., Шевченко Т.С. Нарушение проницаемости плазматической мембраны для

147. Са2+ при радиационно-индуцированном апоптозе // В сб.: «Третий съезд по радиационным исследованиям». М. 1997. Т. 1. - С. 142-143.

148. Шенкман Б.З. Молекулярные и клеточные механизмы патогенного действия бактериальных эндотоксинов // Успехи совр. биол. 1988. Т. 105.-Вып. З.-С. 423-438.

149. Шишкина JI.H., Кушнирева Е.В., Полякова Н.В., Мазалецкая Л.И. Роль перекисного окисления липидов в механизме действия малых доз радиации разной интенсивности // В сб.: «Третий съезд по радиационным исследованиям». М. 1997. Т. 1. - С. 49-50.

150. Шишкина Л.Н., Полякова Н.В., Мазалецкая Л.И., Беспалко О.Ф., Кушнирева Е.В. Противолучевые свойства феноксана при низкоинтенсивном у-облучении в малой дозе // Рад. биол. Радэкол. 1999. Т. 39. -№2-3.-С. 322-328.

151. Эйди У.Р. Частотные и энергетические окна при воздействии слабыхэлектромагнитных полей на живую ткань // ТИИЭР. 1980. Т. 68. - № 1. -С. 140-148.

152. Эйдус JI.X. Является ли апоптоз «програмированной гибелью клеток»? // Рад. биол. Радэкол. 1997. Т. 37. - Вып. 4. - С. 527-532.

153. Яничева Н.Я., Баленко Н.В., Черниченко И.А., Литвиченко О.Н., Соверткова Л.С., Бабия В.Ф. Модификация формальдегидом бензо(а)пирен-индуцированного бластомогенеза у крыс // Экспер. онкол. -1997. Т. 19.-№3,-С. 179-184.

154. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет // Рад. биол. Радэкол. 1997. Т. 37. -Вып. 4.-С. 597-603.

155. Ярилин А.А. Апоптоз; Природа феномена и его роль в целостном организме // Пат. физ. и эксп. терапия. 1998. - № 2. - С. 38-48.

156. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы // Рад. биол. Радэкол. 1999. Т. 39.-Вып. 1.-С. 181-189.

157. Alexandrov I.D., Siomin Yu.A. Genotoxicity of formaldehyde and product of its interaction with lysin and ATP in Drosophila and the role of genotype // Drosophila Inform. Service. 1982. -V. 58. - P. 14-16.

158. Alderson T. Mechanism of mutagenesis induced by formaldehyde. The essential role of the 6-amino group of adenylic acid (or adenosine) in the mediation of the mutagenic activity of formaldehyde // Nature. 1961. - V. 191. - P. 251 -253.

159. Auerbach C., Moser H. Analysis of the mutagenic action of formaldehyde-food. II. The mutagenic potentialities of the treatment // Z. Vererbl. 1953. -V. 85.-P. 547-568.

160. Auerbach C., Moutschen-Dahmen M., Mootschen J. Genetic and cytoge-netical effects of formaldehyde and related compounds // Mutat. Research. -1977. -V. 39. -N 3-4. P. 317-362.

161. Azachi M., Henis Y., Shapiza R., Ozen A. The role of the outer membrane in formaldehyde tolerance in Escherichia coli VU 3695 and Halomonas sp MAC //Microbiol. 1996. -V. 142. -N 5. - P. 1249-1254.

162. Bauchinger M., Sehnid E., Dresp J. Calculations of dose-rate dependence of the dicentric yield after Co y-irradiatin of human lymphocytes // Int. J. Radiat. Biol. 1979. -V. 35. - P. 229-233.

163. Beland F.A., Fullerton N.F., Heflich R.H. Rapid isolation, hydrolysis and chromatography of formaldehyde-modified DNA // J. Chom. 1984. - N 308. -P. 121-131.

164. Bellec G., Goasduff T., Dreano Y., Menez J.F., Berthon F. Effect of the length of alkyl chain on the cytochrome P 450 dependent metabolism of N-dialcylnitrosamines // Cancer Letters. 1996. - V. 100. - N. 1-2. - P. 115-123.

165. Belyaev I.Ya., Alipov Ye.D., Shcheglov V.S. Chromosome DNA as a target of resonant interaction between Escherichia coli cells and low-intensity millimeter waves // Electro-Magnetobiol. 1992. -V. 11. -N 2. - P. 97-108.

166. Belyaev I.Ya., Alipov Ye.D., Shcheglov V.S., Lystsov V.N. Resonance effect of microwaves on the genome conformational state of E. coli cells // Z. Naturforsch. 1992. -V. 47. - P. 621-627.

167. Bernhardt J. H. Non-ionizing radiation safety: radiofrequency radiation, electric and magnetic fields // Phys. Med. Biol. 1992. - V. 37. -N 4. - P. 807-844.

168. Beraardi P., Broekemeier K.M., Pfeiffer D.R. Recent progress on regulation of the mitochondrial permeability transition pore: a cyclosporin-sensitive pore in the inner mitochondrial membrane // J. Bioenerg. Biomem. 1994. - V. 26. -P. 509-517.

169. Blasko B. Detoxification par le formol des toxine diphtériques partiellement purifiees // Ann. Inst. Pasteur. 1962. - V. 103. N 3. - P. 363-372.

170. Blass J., Bizzini B., Raynaud M. Mecanisme de la detoxification par le formol//1965. V. 216.-N 5.-P. 1448-1449.

171. Blass J., Bizzini B., Raynaud M. Etudes sur le mecanisme de la detoxification des toxines proteiques par le formol // Bull. Soc. Chim. France. 1967. - N 9.-P. 3957-3965.

172. Bolton A.E., Hunter W.M. The labelling of proteins to hihg specific radioactivities by conjugation to a 125J-containing acylating agent. Application to the radioimmunoassay//Biochem. J. 1973. -V. 133. -N 3. - P. 529-535.

173. Bojes H.K., Datta K., Xu J., Chin A., Simoniam P., Nunez G., Kehrer J.P. Bcl-xL overexpression attenuates glutatione depletion in FL5.12 cells following interleukin-3 withdrawal // Biochem. J. 1997. - V. 325. - P. 315-319.

174. Borner C., Martinou I., Mattmann C., Irmler M., Schaerer E., Martinou J.C., Tschopp J. The protein bcl-2 alpha does not requite membrane attachment, but two conserved domains to suppress apoptosis // J. Cell. Biol. 1994. - V. 126. -P. 1059-1068.

175. Brugarolas J., Chandrasekaran C., Gordon J.I. Radiation-induced cell cycle arrest compromised by p21 deficiency // Nature. 1995. - V. 377. - P. 552-557.

176. Brutlag D., Schlehuber C., Bonner J. Properties of formaldehyde-treated nu-cleohistone //Biochemistry. 1969. -V. 8. -N 8. - P. 3214-3218.

177. Buchanan J.D., Armstrong D.A. The radiolysis of glyceroaldehydiphosphate gehydrogenase // Intern. J. Radiat. Biol. 1978. - V. 33. - N 5. - P. 409-418.

178. Caelles C., Helmberg A., Karin M. P-53 dependent apoptosis in the absence of transcriptil activation of p-53-target genes // Nature. 1994. - V. 370. -P.220-223.

179. Casanova M., Heck H.D., Janszen D. DNA- protein crosslinks, a biomarker of exposure to formaldehyde in vitro and in vivo studies // Carcinogenesis. -1996. - V. 17. -N 9. - P. 2097-2098.

180. Casanova M., Heck H.D. Lack of evidence for the involvement of formaldehyde in the hepatocarcinogenicity of methyl tertiary-butyl ether in CD-I mice // Chemico-Biol. Interactions. 1997. -V. 105. -N2. - P. 131-142.

181. Chanet R., Izard C., Moustacchi E. Genetic effects of formaldehyde in yeast.

182. Influence of the grouth stages on killing and recombination // Mut. Res. -1975.-V. 33.-P. 179-186.

183. Chaplen F.W.R., Fahl W., Cameron D.C. Evidence of high levels of methyl-glyoxal in cultured Chinese hamster ovary cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1998.-V. 95.-P. 5533-5538.

184. Chaw Yu.F.W., Grane L.E., Lange P. Isolation and identification of crosslinks from formaldehyde-treated nucleic acids // Biochemistry. 1980. - V. 19. -N24.-P. 5525-5531.

185. Chiou S.-K., Rao L., White E. Bcl-2 bloks p-53 dependent apoptosis // Mol. Ctll. Biol. 1994. - V. 14. - P. 2556-2563.

186. Conaway C.C., Whysner J., Verna L.K., Williams G.M. Formaldehyde mechanistic data and risk assessment: endogenous protection from DNA adduct formation // Pharmac. Therapeut. 1996. - V. 71. - N 1-2. - P. 29-55.

187. Costa M., Zhitkovich A., Harris M., Paustenbach D., Gargas M. DNAprotein cross-links produced by various chemicals in cultured human lymphoma cells // J. Tox. Envir. Health. 1997. - V. 50. - N 5. - P. 433-449.

188. Distelhorst C.W., Lam M., McCormick T.C. Bcl-2 inhibits hydrogen peroxode-induced ER Ca2+pool depletion // Oncogene. 1996. - V. 12. - P. 2051-2055.

189. Donehower L.A., Bradly A. The tumor supressor p-53 // Biochim. Biophys. Acta. 1993. -V. 1155. - P. 181-205.

190. Dowd M.O. Formaldehyde-induced acentric chromosome fragments and chromosome stickiness in chortophaga neuroblasts // Environ. Mutagen. -1986.-V. 8.-N3.-P. 401-412.

191. Eidus L.Kh., Korystov Yu.N. Oxygen effects in radiation-induced inactiva-tion of macromolecules and cells // Physiol. Gen. Biol. Rev. 1995. - V. 10. -Part 1.- P. 1-42/

192. Engel J.O., von Hippel P.H. Effect of methylation on the stability of nucleic acid conformation: Studies at the monomer level // Biochemistry. 1974/ - V. 13.-N20.-P. 4143-4158.

193. Eyring E.Y., Ofengand J. Reaction of formaldehyde with heterocyclic imino nitrogen of purine and pyrimidine nucleosides // Biochemistry. 1967. - V. 6. -N8.-P. 2500-2506.

194. Feeney R.E., Blankenhorn G., Dixon H.D.F. Carbonyl-amine reactions in protein chemistry // In.: Adv. Protein Chem.: New York. 1975. V. 29. - P. 135-203.

195. Feldman M.Ya. Reaction of formaldehyde with nucleotides and ribonucleic acid //Biochim. Biophys. Acta. 1967. -V. 149. - P. 20-34.

196. Fenick D.J., Taatjes D.J., Koch T.H. Doxoform and daunoform: Anthracy-cline-formaldehyde conjugates toxic to resistent tumor cells // J. Med. Chemis-tru. 1997. - V. 40. - N 6. - P. 2452-2461.

197. Foster K.R. Health effects of low-level electromagnetic fields: Phantom ornot-so-phantom risk? // Health Phys. 1992. - V. 62. - P. 429-435.

198. Frankel-Conrat H., Cooper M., Olkott H.S. The reaction of formaldehyde with proteins // J. Amer. Chem. Soc. 1945. - V. 67. - P. 950-959.

199. Frankel-Conrat H., Olkott H.S. The reaction of formaldehyde with proteins. II. Participation of the guanidyl groups and evidence of crosslinking // J. Amer. Chem. Soc. -1946. -V. 68. P. 34-37.

200. Frankel-Conrat H., Brandon B.A., Olkott H.S. The reaction of formaldehyde with proteins. IV. Participation of indole groups Gramicidin // J. Biol. Chem. -1947.-V. 168.-Nl.-P. 99-118.

201. Frankel-Conrat H., Olkott H.S. The reaction of formaldehyde with proteins.

202. V. Cross-linking between amino and primary amide or guanidyl groups // J. Amer. Soc. 1948. -V. 70. - P. 2673-2684.

203. Frankel-Conrat H., Olkott H.S. The reaction of formaldehyde with proteins.

204. VI. Cross-linking of amino groups with phenol, imidasole or indole groups // J. Biol. Chem. 1948. - V. 174. - N 3. - P. 827-843.

205. Frankel-Conrat H., Mecham D. The reaction of formaldehyde with proteins.

206. VII. Demonstration of intramolecular cross-linking by means of osmotic pressure measuremenys // J. Biol. Chem. 1949. - V. 177. -N 1. - P. 477-495.

207. Frankel-Conrat H. Reaction of nucleic acid with formaldehyde // Biochim/ Biophys. Acta. 1954. -V. 15. - P. 307-309.

208. Fragoso G., Hager G.L. Analysis of in vivo nucleosome position by determination of nucleosome-linker boundaries in cross-linked chromatin // Meth-ods-Comp. Meth Enzymol. 1997. - V. 11. - N 2. - P. 246-252.

209. French D., Edsall J.T. The reaction of formaldehyde with amino acids and proteins // In.: Adv. Protein Chem.: New York. 1945. -V. 2. - P. 277-335.

210. Frey A.H. Electromagnetic fields interactions with biological systems // FASEB J. 1993. -V. 7.-272-281.

211. Gabai V.L., Zamulaeva I.V., Mosin A.F. Resistance of Ehrlich tumor cells to apoptosis can be due to accumulation of heat shock proteins // FEBS Lett. -1995.-V. 375.-P. 21-26.

212. Gidley M.J., Sanders J.K.M., Myers E.R., Allwod M.C. The mode of antibacterial action of some "masked" formaldehyde compounds // FEBS Lett. -1981.-V. 127.-N2-P. 225-227.

213. Gotlieb R.A., Gruol D.L., Zhu J.Y. Preconditionig rabbit cardiomiocytes. -Role of pH, vacuolar proton ATPase, and apoptosis // J. Clin. Invest. 1996. -V. 97.-P. 2391-2398.

214. Gottlieb E., Lindner S., Oren M. Relationship of sequence-specific transac-tivation and p-53-regulated apoptosis in interleukin 3 -dependent hemopoietic cells // Cell Grouth Diff. 1996. - V. 7. - P. 301-310.

215. Green D.R. Death deceiver // Nature. 1998. - V. 396. - P. 629-630.

216. Greenwood F.C., Hunter W.M. The preparation of 13^-labelled human grouth hormone of high specific radioactivities // Biochem. J. 1963. - V. 89. -N l.-P. 114-121.

217. Grey M., Schmidt M., Brendel M. Overexpression of ADH1 confers hyperresistance to formaldehyde in Saccharomycen cerevisiae7/ Current Genetics. -1996. -V. 29. -N5. P. 437-440.

218. Grossman L., Levine S., Allison W.C. The reaction of formaldehyde with nucleotides and T2 bacteriophage DNA // J. Mol. Biol. 1961. - V. 3. - P. 4760.

219. Guenal I., Sidoti-de Fraisse C., Gaumer S., Mignotte B. Bcl-2 and Hsp 27 act at different levels to suppress programmed cell death // Oncogene. 1997. -V. 15.-P. 347-360.

220. Gueron M., Kochoyan M., Levoy J.-L. A single mode of DNA base-pair opening drives imino proton exchange // Nature. 1987. - V. 328. - N 6125. -P. 89-92.

221. Gunko A. I., Poverenny A.M., Siomin Yu. A. Breakdowns of DNA in the presence of the natural metabolites (glycerinaldehyde and dihydroxyacetone)// Studia Biophys. 1975. - Band 53. - P 167-168.

222. Guthiel W.G., Kasimoglu E., Nicholson P.C. Induction of glutathionedependent formaldehyde activity in Escherichia coli and Hemophilus influenza //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. - V.238. -N 3. - P. 693-696.

223. Halliwell A., Gutteridge J.M.C. Role of free radicals and catalytic metal ions in human disease; an overview // Methods Enzymol. 1990. - V. 186. - P. 185.

224. Hartley A., Stone J.M., Heron C., Cooper J.M., Schapira A.H. Complex I inhibitors induce dose-dependent apoptosis in PC 12 cells: relevance to Parcin-son s disease // J. Neurochem. 1994. - V. 63. - P. 1987-1990.

225. Haselbeck R.J., Duester K. Regional restriction of alcohol/retinol dehydrogenases along the mouse gastrointestinal epithelium // Alcoholism-Clinical and Exp. Res. 1997. -V. 21. - 8. -P.1484-1490.

226. Haselkorn R., Doty P. The reaction of formaldehyde with polynucleotides // J. Biol. Chem. 1961. -V. 236. - P. 2738-2745.

227. Hassoun E.A., Bagchi D., Stons S.J. TCDD, endrin and lindane induced increases in lipid metabolites in maternal sera and amniotic fluids of pregnant C57B1/6J and DBA/2J mice // Res. Commun. In Mol. Phathol. And Pharmacol. 1996.-V. 92,-N2.-P. 157-169.

228. Herbein G., Illed P., Montaner C.J., James W., Gordon S. Comparison of p24 measurement by ELISA versus indicator cell for detecting residual HIV in-fectivity in vitro // J. Virol. Meth. 1996. - V. 58. - N 1-2. - P. 167-173.

229. Hockenbery D.M. Bcl-2 in cancer; development and apoptosis // J. Cell Sci. 1994.-V. 18.-P. 51-55.

230. Hodo H.G., Blatti S.P. Purification using polyethylenemine precipitation and low molecular weight subunit analyses of calf thymus and wheat germ DNA dependent RNA-polymerase II // Biochem. 1977. - V. 16. - P. 2334-2343.

231. Hogan M.E., Jardetzky O. Internal motions in deoxyribonucleic acid II // Biochem. 1980. -V. 19. - P. 3460-3468.

232. Hooper M.L. The role of the p53 and Rb-1 genes in cancer, development and apoptosis//J. Cell Sci. 1994.-V. 18.-P. 13-17.

233. Hubal E.A.C., Schlosser P.M., Conolly R.B.,Kimbell J.S. Comparison of inhaled formaldehyde dosimetry predictions with DNA-protein cross-link measurements in rat nasal passages // Toxicology and Appl. Pharm. 1997. - V. 143.-Nl.-P. 47-55.

234. Ibsen P.H. The effect of formaldehyde, hydrogen peroxide and genetic detoxification of pertussis toxin on epitope recognition by murine monoclonal antibodies //Vaccine. 1996. -V. 14. -N 5. - P. 359-368.

235. Ischizaki Y., Cheng I., Mudge A.W., Raff M.C. Programmed cell death by default in embrionic cells, fibroblasts and cancer cells // Mol. Biol. Cell.1995.-V. 6.-P. 1443-1458.

236. Jaatella M., Overexpression of major heat shock protein hsp 70 inhibits tumor necrosis factor-induced activation of phospholipase A2 // J. Immunol. -1993.-V. 151.-P. 4286-4294.

237. Jackson V. Studies on histone organisation in nucleosome using formaldehyde as reversible cross-linking agent // Cell. 1978. -V. 15. -N 3. -P.945-954.

238. Jacobson M.D., Burne J.F., Raff M.C. Programmed cell death and Bcl-2 protection in the absence of a nucleus // EMBO J. 1994. - V. 13. - P 18991910.

239. Jauchem J. Alleged health effects of electric or magnetic fields: additional misconceptions in the literature // J. Micriwave Power& Electromag. Energy. -1993.-V. 23.-N3.-P. 140-155.

240. Jentoft N., Dearnborn D.G. Labelling of proteins by reductive methylation using sodium cyanoborohydride // J. Biol. Chem. 1979. - V. 254. - N 11. - P. 4359-4365.

241. Jentoft N., Dearnborn D.G. Protein labelling by reductive methylation with sodium cyanoborohydride : effect of cyanide and metal ions on the reaction // Anal. Biochem. 1980. -V. 106. -N 1. -P. 186-190/

242. Kabakov A.E., Gabai V.L. Heat shock proteins and cytoprotection: ATP-deprived mammalian cells // Austin, Texas.: R.G. Lands Company., USA. -1997.-237 p.

243. Kallen R.G., Jencks W.P. Mechanism of the condensation of formaldehyde with tetrahydrofolic acid//J. Biol. Chem-1966. V. 241. -N24. -P. 5851-5863.

244. Kallen R.G., Jencks W.P. Equilibria for the reaction of animals with formaldehyde and proteins in aqueous solution // J. Biol. Chem. 1966. - V. 241. -N24.-P. 5864-5878.

245. Kane D.J., Sarafian T.A., Anton R., Hahn H., Galla E.B., Valentine J.S., Ord T., Bredesen D.E. Bcl-2 inhibition of neural death decreased generation of reactive oxyden species // Science. - V. 262. - P. 1274-1277.

246. Kaplan H.C. DNA-strand scission and loss of viability after x-irradiation of normal and sensitized bacterial cells // Proc. Nat. Acad. Sci. 1966. - V. 55. -p. 1442-1445.

247. Kayalar C, Ord T., Tesla M.P. Cleavage of actin by inerleukin-1 beta-converting enzyme to reverse DNAase I inhibition // Proc. Nat. Acad. Sci. -1996.-V. 93.-P. 2234-2238.

248. Kay E.R.M., Simons N.S., Daunce U.S. An improved preparation of sodium deoxyribonucleotied // J. Amer. Chem. Soc. 1952. -V. 78. - P. 1724-1728.

249. Kerr J.F.R., Wylie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide ranging implication in tissue kinetics // Br. J. Cancer. -1972. -V. 26.-P. 239-257.

250. Kerr J.F.R/ Neglected opportunités in apoptosis research // Trend Cell Biol. 1995. - V. 5.-P. 55-57.

251. Kitamoto Y., Maeda H. Réévaluation of the reaction of formaldehyde at low concentration with amino acids // J. Biochem. 1980. - V. 87. - N 5. - P. 1519-1530.

252. Klamerth O.L. Influence of glyoxal on cell function // Biochem et Biophys. Acta. 1968. -V. 155. -P 271-279.

253. Knudson C.M., Korsmeyer S.J. Bcl-2 and Bax function independently to regulate cell death // Nat. Genet. 1997. - V. 16. - P. 358-363.

254. Konings A.W.T. Radiation-induced efflux of potassium ions and haemoglobin in bovine erythrocytes at low doses and low dose-rate // Int. J. Radiat. Res.- 1981.-V. 40. -N4.-P. 441-444.

255. Konings A.W.T. Dose-rate effects on lymphocyte survival // J. Radiat. Res.- 1981. -V. 22. -N 2. P. 282-285.

256. Korsmeyer S.J. Bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death //Blood. 1992. -V. 80. - P. 879-886.

257. Kroemer G. The photo-oncogene Bcl-2 and its role in regulating apoptosis // Nature Med. 1997. - V. 3. - P. 614-620.

258. Kuerbitz S.J., Plunkett B.S., Walsh W.V. Wild-tipe p53 is a cell cycle checkpoint determinat following irradiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1992.-V. 89.-P. 7491-7495.

259. Kumar S., Harvey N.L. Role of multiple cellular proteases in the execution of programmed cell death // FEBS Lett. 1995. - V. 375. - P. 169-173.

260. Kummerle N., Feucht H.H., Kaufers P.M. Plasmid-mediated formaldehyde resistance in Escherichia coli: Charecterization of resistance gene // Antimicrobial Agents and Chemother. 1996. - V. 40. - N 10. - P. 2276-2279.

261. Lancaster J.R., Laster S.M., Gooding L. Inhibition of target cell mitochondrial electron transfer by tumor necrosis factor // FEBS Lett. 1989. - V. 248. -P. 169-174.

262. Leng F.F., Savkur R., Fokt I., Przewloka T., Priebe W., Chaires J.B. Base specific and regioselective chemical cross-linking of daunorubicin to DNA // J. Amer. Chem. Soc. 1996. - Y. 118. -N20. - P. 4731-4738.

263. Linden E., Skoglund P., Rundquist I. Accessibility of 7-aminoactinomicin D to lymphocyte nuclei after paraformaldehyde fixation // Cytometry. 1997. -V. 27.-Nl.-P. 92-95.

264. Linggood E.V., Stevens M.F., Fulthorp A.J., Woiwod A.J., Pope C.G. The toxoiding of purified diphteria toxin // Brit. J. Exp. Phatol. 1963. - Y. 44. - N 2.-P. 177-188.

265. Lodish H.F. Secondary structure of bacteriophage f2 ribonucleic acid andthe initiation of in vitro protein biosynthesis // J. Mol. Biol. 1970. - V. 50. -P. 689-702.

266. Lukashin A.V., Vologodskii A.V., Frank-Kamenetskii M.D., Lyubchenko Yu.L. Fluctuational opening of the double helix as revealed by theoretical and experimental study of DNA interaction with formaldehyde // J. Mol. Biol. -1976.-V. 108.-P. 665-682.

267. Macewan D.J. Elevated cPLA2 levels as a mechanism by which the p70 TNF and p75 NGF receptors enhance apoptosis // FEBS Lett. 1996. - V. 379. -P. 77-81.

268. Magana-Schwenck N., Ekert B., Moustacechi E. Biochemical analysis of damage induced in yeast by formaldehyde. I Induction of single strand breaks in DNA and their repair // Mutation Res. —1978. V. 50. - P. 181-193.

269. Malfoy B., Hartmann B., Leng M. The B-»Z transition of poly(dG-dC)-poly(dG-dC) modifired by some platinum derivatives // Nuc. Acid Res. -1981. -V. 9. -N21. -P. 5659-5669.

270. Malyapa R.S., Ahern E.W., Straube W.L., Moros E.G., Pickard W.F., Roti J.L.R. Measurement of DNA damage after exposure to 2450 MHz electromagnetic radiation // Rad. Res. 1997. - V. 148. N 6. - P. 608-617.

271. Manetti R., Massari P., Marchetti M., Maganoli C., Nuti S., Lupetti P., Ghi-ara P., Rappuoli R., Telford J. Detoxification of the Helicobacter pylori cyto-toxin // Infection and Immunity. 1997. - V. 65. - N 11. - P. 4615-4619/

272. Marchetti P., Decaudin D., Macho A., Zamzami H., Hirsch T., Susin S.A., Kroemer G. Redox-regulation of apoptosis: impact of thiol oxidation status of mitochondrial function//Eur. J. Immunol. 1997. - V. 27. - P. 289-296.

273. Marmur J. Aprocedure for the isolation of deoxyribonucleic acid from microorganisms // J. Mol. Biol. 1961. - V. 3. - P. 208-216,

274. Marsh G.M., Stone R.A., Esmen N.A., Henderson V.L., Lee K.Y. Mortality among chemical workers in a factory where formaldehyde was used // Occup. Enviz. Med. 1996. -V. 53. -N 9. -P. 613-627.

275. Martin S.J., Green D.R. Protease activation during apoptosis: Death by a thousand cuts? // Cell. 1995. - V. 82. - P. 349-352.

276. Mathison B.H., Harman A.E., Bogdanffy M.S. DNA damage in the nasal passageway: a literature review // Mut. Res. Fund. Mol. Mech. Mutag. -1997.-V. 380.-N 1-2.-P. 77-96.

277. Maxam A., Gilbert W.A. Anew method for sequencing DNA // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1977. -V. 74. - P. 560-564.

278. Mayer M., Noble M. N-Acetyl-L-cysteine is a pluripotent protector against cell death and enhancer of trophic factor-mediated cell survival in vitro // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1994. -V. 91. -P. 7496-7500.

279. McGrath R.A., Williams R.W. Reconstruction in vivo of E. coli DNA. The rejoining of broken pieces //Nature. 1969. -V. 2. - P. 534-535.

280. McGhee J.P., von Hippel P.H. Formaldehyde as a probe of DNA structure. I. Reaction with exocyclic amino groups of DNA bases // Biochemistry. 1975. -V. 14.-N6.-P. 1281-1296.

281. McGhee J.P., von Hippel P.H. Formaldehyde as a probe of DNA structure.1.. Reaction with endocyclic amino groups of DNA bases // Biochemistry. -1975.-V. 14,-N6.-P. 1297-1303.

282. McGhee J.P., von Hippel P.H. Formaldehyde as a probe of DNA structure.

283. I. Equilibrium denaturation of DNA and sinthetic polinucleotides // Biochemistry. 1977. - V. 16. -N 15. - P. 3267-3276.

284. McGhee J.P., von Hippel P.H. Formaldehyde as a probe of DNA structure.1.. Mechanism of the initial reaction of formaldehyde with DNA // Biochemistry. 1977. - V. 16. -N 15.-P. 3277-3293.

285. Mead J.E. The irradiation-induced autooxidation of linoleic acid // Science.- 1952. V. 115. - N 2991. - P. 470-472.

286. Markovic N., Voehringer D.W., Story M.D., McConkey D.J., McDonnell T.J., Meyn R.E. Resistance to radiation-induced apoptosis in Bcl-2-expressing cells is reversed by depleting cellulars thiols // Oncogene. 1997. - V. 15. - P.- 1461-1470.

287. Mignotte B., Vayssiere J.L. Mitochondria and apoptosis // Eur. J. Biochem.- 1998.-V. 252.-P. 1-15.

288. Miller J., Olson C. Precipitating antibody to an internal antigen of the c-type virus associated with bovine lymphosarcoma // J. Nat. Cancer. Inst. 1972.1. V. 49.-N5.-P. 1459-1461.

289. Molinari M., Milner J. p53 in complex with DNA is resistant to ubiquitin-dependent proteolysis in the presence of HPV-16E6 // Oncogene. 1995. - V. 10.-P. 1849-1854.

290. Monticello T.M., Morgan K.T. Chemically-induced carcinogenesis and epithelial cell proliferation: a brief review // Mut. Res. Fund. Mol. Mech. Mutag. - 1997. -V. 380. -N 1-2. - P. 31-41.

291. Morgan K.T. A brief review of formaldehyde carcinogenesis in relation to rat nasal pathology and human risk assessment // Toxicol. Pathol. 1997. - V. 25.-N3.-P. 291-307.

292. Morris J.B. Dosimetry, tixicity and cancerogenicity of inspired acetoalde-hyde in the rat // Mut. Res. Fund. Mol. Mech. Mutag. - 1997. - V. 380. - N 1-2.-P. 113-124.

293. Morris J.B., Robinson D.E., Vollmuth T.A., Brawn R.P., Domeyer B.E. A parallelogram approach for safety evaluation of ingested acetoaldehyde // Regulat. Toxicol. Pharmacol. 1996. - V. 24. - N 3. - P. - 251-263.

294. Morrison R.S., Wenzel H.J., Kinohita Y. Loss of p 53 tumor suppressor gene protects neurons from kainate-induced cell death // J. Neurosci. 1996. -V. 16. -P. 1337-1345.

295. Neal M.W., Florini J.R. A rapid method for desalting small volumes of solution // Analit. Biochem. 1973. - V. 55. - P. 328-330.

296. Neumuller C. Detoxification of diphteria toxin with formaldehyde mixed an amino acids // Narure. 1954. - V. 174. - N 4426. - P. 405-406.

297. Newmeyer D.D., Farshon D.M., Reed J.C. Cell-free apoptosis in Xenopus egg extracts: inhibition by Bcl-2 and requirement for an organelle fraction enriched in mitochondria // Cell. 1994. - V. 79. - P. 353-364.

298. Nguyen M., Branton P.E., Walton P.A., Oltvai Z.N., Korsmeyer S.J., Shore G.C. Role of membrane anchor domain of Bcl-2 in suppression of apoptosis caused by EIB-defective adenovirus // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 16521-16524.

299. Nichlson D.W., Thornberry N.a., Caspases: killer proteases // Trends Bio-chem. Sei 1997. -V. 22. - P. 299-306.

300. Nocentini S., Moreno G., Coppey J. Survival, DNA synthesis and ribosomal RNA transcription in monkey kidney cells treated by formaldehyde // Mut. Res. 1980.-V. 70.-P. 231-240.

301. Odeigah P.G.C. Sperm head abnormalities and dominant lethal effects of formaldehyde in albino rats // Mut. Res. Genet. Toxic. Environ. Mutagen.1997. -V. 389.-N 2-3.-P. 141-148.

302. Ohba Y., Morimutsu Y., Watarai A. Reaction of formaldehyde with calf-thymus nucleohistone // Eur. J. Biochem. 1979. - V. 100. - P. 285-293.

303. Ohyama H., Yamada T. The restorative effect of adenine on radiation damage in rat thymocytes // .Int. J. Radiat. Biol. 1970. - V. 17. -N 2. - P. 277-281

304. Ohyama H., Yamada T., Inade Y. Effect of post-irradiation temperature on viability of rat thymocytes // Int. J. Radiat. Biol. 1974. - V. 26. - N 6. - P. 535-546.

305. Oltvai Z.N., Milliman C.L., Korsmeyer S.J. Bcl-2 heterodimerizes in vivo with a conserved homolog, Bax, that accelerates programmed cell death // Cell. -V. 74.-P. 609-619.

306. Paustenbach D., Alarie Y., Kulle T., Schachter N., Smith R., Swenberg J., Witshi S., Horowitz S.B. A recomended occupational exposure limit for formaldehyde based on irradiation // J. Tox. Envir. Health. 1997. - V. 50. - N 3. -P.-217-263.

307. Peitsch M.C., Mannherz H.G., Tschopp J. The apoptosis endonucleases:cleaning up after cell death? // Trends Cell Biol. 1994. - V. 4. - P 37-41.

308. Petersen R.C. Bioeffects of microwaves: A review of current knowledge // J. Occup. Med. 1983. - V. 25. - N 1. - P. 103-111.

309. Petit P.X., Lecoeur H., Zorn E., Dauguet C., Mignotte B., Gougeon M.L. Alterations in mitochondrial structure and function are early events of dexa-methasone-induced thymocytes apoptosis // J. Cell. Biol. 1995. - V. 130. - P. 157-167.

310. Polakow I., Cabasso L., Li H.J. Histone redistribution and conformational effect on chromatin induced by formaldehyde // Biochemistry. -V. 15.-N21. P. 4559-4565.

311. Poverenny A.M., Siomin Yu.A., Saenko A.S., Sinzinis B.I. Possible mechanisms of lethal and mutagenic action of formaldehyde // Mut Res. 1975. -V. 27. - P. 123-126.

312. Poverenny A.M., Kiseleva V.I., Tyaglov B.V. B-Z-transition in poly(dG-dC)poly(dG-dC) in the presence of formaldehyde amino derivatives // FEBS Lett. 1985,- V. 186. -N2. -P. 197-200.

313. Releigh J.A., Miller G.G. Dose rate effects in model chemicals and biological systems // Rad. Res. 1980. - V. 83. - N 2. - P 456.

314. Ratan R.R., Murphy T.H., Baraban J.M. Oxidative stress induced apoptosis in embryonic cortical neurons // J. Neurochem. 1994. - V. 62. - P. 376-379.

315. Reed C.J. In vitro models of nasal cavity toxicity // Mut. Res. Fund. Mol. Mech. Mutagen. - 1997. -V. 380. -N 1-2. - P. 91-111.

316. Reed J.C. Bcl-2 and regulation of programmed cell death // J. Cell. Biol. -1994.-V. 124.-P. 1-6.

317. Rice S.A., Doty P. The thermal denaturation of desoxyribonucleic acid // J. Amer. Chem. Soc. 1957. - V. 79. - P. 3937-3942.

318. Rice R.N., Means G.E. Radioactive labelling of protein in vitro // J. Biol. Chem. 1971. -V. 246. -N 3. - P. 331-339.

319. Rowan S., Ludwig R.L., Haupt Y. Specific loss of apoptotic but not cell-cycle arrest function in a human tumor derived p 53 mutant // EMBO J. 1996. -V. 15.-P 827-838.

320. Ryan J.J., Prochownik E., Gottlieb C.A., Apel I.J., Merino R., Nunez G., Clarke M.F. c-myc and bcl-2 modulate p 53 function by altering p 53 subcellular trafficking during the cell cycle // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91.-P. 5878-5882.

321. Sakhi S., Bruce A., Sun N. p 53 induction is associated with neuronal damage in the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91.-P. 7525-7529.

322. Salk J.E., Gori J.R. A review of theoretical, experimental and practical consideration in the use of formaldehyde for inactivation of polyovirus //Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960. - V. 83. - P. 609-637.

323. Sandstrom P.A., Buttke T.M. Autocrine production of extracellular catalase prevents apoptosis of the human CEM T-cell line in serum-free medium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V. 90. - P. 4708-4712.

324. Sanger F., Conlson A.R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase // J. Mol. Biol. 1975. - V. 94. - P. 441-448.

325. Sato N., Iwata S., Nakamura K., Hori T., Mori K., Yodoi J. Thiol-mediated redox regulation of apoptosis. Possible roles of cellular thiols other than gluta-thyone in T-cell apoptosis // J. Immunol. 1995. - V. 154. - P. 3194-3207.

326. Schott A.F., Apel I.J., Nunez G. Bcl-x(L) protects cancer cells from p 53-mediated apoptosis // Oncogene. 1995. -V. 11. - P. 1389-1394.

327. Schulze-Osthoff K., Beyaert R., Vanhaesebroeck B., Haegeman G., Fiers W. Depletion of the mitichondrial electron transport abrogates the cytotoxic and gene-inductive effects of TNF // EMBO J. 1993. - V. 12. - P. 3095-3104.

328. Schulze-Osthoff K., Walczak H., Droge W., Krammer P.H. Cell nucleus and DNA fragmentation are not required for apoptosis // J. Cell Biol. 1994. - V. 127.-P. 15-20.

329. Sedlak T.W., Oltvai Z.N., Yang E., Wang K., Boise L.H., Thompson C.B., Korsmeyer S.J. Multiple Bcl-2 family members demonstrate selective dimeriza-tions with Bax // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 7834-7838.

330. Shapiro R., Pohl S.H. The reaction of ribonucleosides with nitrous acid. Side product and kinetics // Biochem. 1968. - V. 7. - P. 448-455.

331. Shapiro R., Cohen B.I., Shiney S.J., Maurer H. On the reaction of guanine with glyoxal, pyruvaldehyde and kethoxal, and the structure of the acylgua-nines. A new synthesis of N2-alkylguanines // Biochem. 1969. - V. 8. - N 1. -P. 238-245.

332. Shrieber S.S., Baudry M. Selective neuronal vulnerability in the hippocampus a role for gene expression // Trends Neurosci. - 1995. - V. 18. - P. 446-451.

333. Shimizu S., Eguchi Y., Kamiike W. Retardation of chemical hypoxia-induced necrotic cell death by Bcl-2 and ICE inhibitors: Possible involvementof common mediators in apoptotic and necrotic signal transduction // Oncogene. 1996. -V. 12. - P. 2045-2050.

334. Sinzinis B.I., Smirnov G.B., Saenco A.S. Effect of pol AI mutation on the ability of Escherichia coli K 12 repair single-strand breaks of DNA induced by methanesulfonate //Biochem. Biophys. Acta. 1971. -V. 247. - P. 635-639.

335. Siomin Yu. A., Simonov V.V., Poverenny A.M. The reaction of formaldehyde with deoxynucleotides and DNA in the presence of amino acids and lysine rich histone // Biochem. Biophys. Acta. 1973. - V. 331. - P 27-32.

336. Skalka M., Matyasova J., Cejkova M. DNA in chromatin in irradiated lymphoid tissues degrades in vivo into regular fragments // FEBS Lett. 1976. - V. 72,-N6.-P. 274-276.

337. Steller H. Mechanisms and genes of cellular suicide // Science. 1995. - V. 267.-P. 1445-1449.

338. Sugano T., Nitta M., Ohmori H. Nuclear accumulation of p 53 in normal human fibroblasts is induced by various cellular stress which evoke the heat shock responce, independently of the cell cycle // Jap. J. Cancer Res. 1995. -V. 86.-P. 415-418.

339. Susin S.A., Zamzami N., Castedo M., Hizsh T., Marchetti P., Macho A., Daugas E., Geuskens M., Kroemer G. Bcl-2 inhibits the mitochondrial release of an apoptogenic protease // J. Exp. Med. 1996. - V. 184. - P. 1-11.

340. Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., Budowsky E.I., Grachov M.A. A novelapproach to structure analysis of oligonucleotides // FEBS Lett. 1972. - V. 28.-P. 231-234.

341. Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., Budowsky E.I., Chestukin A.V. The primary structure of oligonucleotides. Partial apurinization as method to determine of purine and pyrimidine // FEBS Lett. 1973. - V. 33. - P. 15-17.

342. Sverdlov E.D., Monastyrskaya G.S., Poverenny A.M., Semin Yu.A., Kolo-myitseva E.N. A new method of determination of adenine units location in DNA // FEBS Letters. 1979. - V. 108. - P. 427-428.

343. Taatjes D. J., Gaudiano G., Resing K., Koch T.H. Redox pathway leading to the alkylation of DNA by the antracycline, antitumor drugs adriamycin and daunomycin//J. Med. Chem. 1997. -V. 40. -N 8. - P. 1276-1286.

344. Tashkov W. Determination of formaldehyde in foods biological media and technological materials by headspace gas chromatography // Chromatographia. 1996. - V. 43. - N 11-12. - P. 625-627.

345. Thompson C.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease // Science. V. 267. - P. 1456-1462.

346. Titenkoholland N., Levine A.J., Smith M.T., Quintana P.J.E., Boeniger M.,

347. Hayes R., Suruda A., Sehulte P. Quantification of epithelial cell micronuclei by fluorescence in situ hybridization in mortuary science students exposed to formaldehyde // Mut. Res. Gen. Toxic. - 1996. - V. 371. - N 3-4. - P. 237-248.

348. Vaux D.L., Hacker G. Hypothesis: Apoptosis caused by cytotoxins represents a defensive response that evolved to combat intracellular pathogens // Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995. -V. 22. - P. 861-863.

349. Vologodskii A.V., Frank-Kamenetskii M.D. Theoretical study of DNA unwinding under the action of formaldehyde // J. Teor. Biol. 1975. V. 55. - P. 153-166.

350. Vuchetich P.J., Bagchi D., Hassoun E.A., Tang L., Stohs S.J. Naphthalene-induced oxidative stress in rats and the protective effects of vitamin E succinate // Free Radical Biol. Med. 1996. - V. 21. - N 5. - P. 577-590.

351. Waydhas C., Weighl K., Sies H. The desposition of formaldehyde and formate arising from drug N-demethylation dependent of cytochrome P-450 in hepatocytes and in perfused rat liver // Eur. J. Biochem. 1978. - V. 89. - P. 143-150.

352. Weil M., Jacobson M.D., Coles H.S.R. Constitutive expression of the machinery for programmed cell death // J. Cell Biol. 1996. - V. 133. - P. 1053-1059.

353. Wilkins R.J., Macleod H.D. Formaldehyde induced DNA-protein cross-links in Escherichia coli // Mut. Res. 1976. - V. 36. - P. 11-16.

354. Wolvetang E.J., Johnson K.L., Krauer K., Ralph S.J., Linnane A.W. Mitochondrial respiratory chain inhibitors induce apoptosis // FEBS Lett. 1994. -V. 339.-P. 40-44.

355. Yagi N., Satonaka K„ Horio M., Shimagaki H., Tokuda Y., Maeda S. The role of DNAase and EDTA on DNA degradation in formaldehyde fixed tissues //Biotechnic. Histochem. 1996. -V. 71. -N 3. -P. 123-129.

356. Yamada T., Ohyama H., Kumatori T. Changes in glycolysis of rat thymocytes after a whole-body x-irradiation // Int. J. Rad. Biol. 1969. - V. 15. - N 6.-P. 497-502.

357. Yoshihara K., Tanigawa Y., Burzio L. Koide S.S. Evidence for adenosine diphosphate ribosylation of Ca2+, Mg2+-dependent endonuclease // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1975. -V. 72. - P. 289-293.

358. Yu P.H., Zuo D.M. Formaldehyde produced endogenously via deamination of methylamine. A potential risk factor initiation of endothelial injury // Ath-eroscklerosis. 1996. -V. 120. -N 1-2. -P. 189-197.

359. Yu P.H., Lai C.T., Zuo D.M. Formation of formaldehyde from adrenaline in vivo; A potential risk factor for stress-related angiopathy // Neurochem. Res. -1997.-V. 22,-N5.-P. 615-620.

360. Yu P.H., Zuo D.M. Aminoguanidine inhibits semicarbazide-sensitive amine oxidase activity: implications for advanced glycation and diabetic complications // Diabetologia. 1997. -V. 40. N 11. - P. 1243-1250.

361. Zamzami N., Marchetti P., Castedo M., Zanin C., Vayssiere J.L., Petit P.P., Kroemer G. Reduction in mitochondrial potential constitutes an early irreversible step of programmed lymphocyte death in vivo // J. Exp. Med. 1995. - V. 181.-P. 1661-1672.

362. Zamzami N., Susin S.A., Marchetti P., Hirch T., Gomez-Monterrey I., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial control of nuclear apoptosis // J. Exp. Med. 1996. - V. 183.-P. 1533-1544.

363. Zhan O., Fas S., Bae I. Induction of bax by genotoxic stress in human cells correlates with normal p 53 status and apoptosis // Oncogene. 1994. - V. 9. -P. 3743-3751.

364. Zhu W., Cawie A., Wasfy G.W., Penn L.Z., Leber B., Andrews D.W. Bcl-2 mutants with restricted subcellular location reveal spatially distinct pathways for apoptosis in different cell types // EMBO J. 1996. - V. 15. - P. 41304141.

365. Zou H., Henzel W.J., Liu X., Luschg A., Wang X.Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochome c-dependent activation of caspase-3 // Cell. 1997. -V. 90. - P. 405-413.