Исследование роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в регуляции пролиферации и гибели клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Гриченко, Ольга Евгеньевна

• Гриченко, Ольга Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Гриченко, Ольга Евгеньевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ГЛАВА 1. Роль метаболитов ненасыщенных жирных кислот во внутриклеточной сигнализации.

1.1. Основные представления о внутриклеточной сигнализации.

1.1.1. Внутриклеточные посредники передачи сигнала.

1.1.2. МАР-киназы в передаче внутриклеточного сигнала.

1.2. ФЛАг и основные пути окисления арахидоновой и линолевой кислот.

1.2.1 ФЛАг и регуляция ее активности.

1.2.2.0сновные пути ферментативного окисления арахидоновой и линолевой кислот.

1.2.3. Участие арахидоновой кислоты и продуктов окислительного метаболизма ненасыщенных жирных кислот воо внутриклеточной сигналиизации.

1.3. Роль ненасыщенных жирных кислот в регуляции основных клеточных функций.

1.3.1.Участие продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот в воспалительных реакциях.

1.3.2. Роль ненасыщенных жирных кислот и продуктов их окисления в пролиферации и гибели клеток.

Резюме.

ГЛАВА 2. Метаболизм ненасыщенных жирных кислот в опухолевых клетках.

2.1. Роль продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот в регуляции пролиферации и дифференцировки опухолевых клеток.

2.2. Роль продуктов окисления ненасыщенных жирных кислот в гибели опухолевых клеток.

Резюме.

ГЛАВА 3. Радиационный апоптоз тимоцитов.

3.1. Апоптоз тимоцитов в норме.

3.2. Апоптоз тимоцитов после облучения (феноменология).

3.3. О некоторых аспектах генной регуляции радиационного апоптоза.

3.4. О внутриклеточной сигнализации при радиационном апоптозе тимоцитов.

3.5. Роль мембран в радиационном апоптозе тимоцитов.

Резюме.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ. Материалы и методы исследования

1. Объект исследования.

2. Ингибиторный анализ.

3. Методы определения апоптоза.

4. Выделение белка из тимоцитов.

5. Выделение 15-липоксигеназы из ретикулоцитов.

6. Определение активности 15-липоксигеназы.

Результаты исследований и их обсуждение.

Часть 1. Исследование метаболизма ненасыщенных жирных кислот в гибели опухолевых клеток лимфолейкоза Р

1.1. Исследование действия общих ингибиторов метаболизма ненасыщенных жирных кислот на клетки лимфолейкоза Р388.

1.2. Исследование действия специфических ингибиторов липоксигеназ на клетки лимфолейкоза РЗ 88.

1.3. Исследование действия продукта циклооксигеназы - простагландина Е2 на клетки лимфолейкоза Р388.

Резюме.

Часть 2. Исследование роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в гибели нормальных лимфоидных клеток.

2.1. Исследование действия неспецифических ингибиторов метаболизма ненасыщенных жирных кислот на тимоциты.

2.2. Исследование роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в радиационной гибели тимоцитов.

2.3. Исследование действия продукта 15-липоксигеназы на интактные тимоциты крыс in vitro.

Резюме.

Часть 3. Исследование активности 15-JIO при радиационном апоптозе тимоцитов.

3.1. Отработка оптимальных условий измерения активности 15-липоксигеназы.

3.2. Исследование активности 15-липоксигеназы спленоцитов крысы.

3.3. Исследование активности 15-липоксигеназы в интактных и облученных тимоцитах.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в регуляции пролиферации и гибели клеток»

Межклеточная и внутриклеточная сигнализация участвует в регуляции гибели, пролиферации и дифференцировки клеток в организме. Показано, что существует несколько основных сигнальных систем, специфичных не только для типа клеток, но и для сигналов. Это означает, что один и тот же сигнал может включать в разных клетках разные системы сигнализации и приводить к разным клеточным ответам. Известно также, что многие мутации, приводящие к трансформации клеток, являются мутациями генов сигнализации, что позволяет трансформированной клетке не реагировать на контролирующие сигналы организма и размножаться до образования макроскопических опухолей. В идеале, при химиотерапии опухолей препарат должен вызывать гибель опухолевых клеток и не действовать на нормальные клетки. Этот идеал, однако, пока не реализован и существует мнение, что он в принципе невозможен. Традиционная химиотерапия опухолей базируется, в основном, на селективном поражении делящихся клеток и при этом вместе с опухолевыми клетками погибают также нормальные делящиеся клетки, за счёт которых осуществляется регенерация крови, иммунной системы и всех эпителиев. В результате при химиотерапии происходит нарушение кроветворения, иммунитета и поражение различных эпителиев.

Имеются отдельные и противоречивые данные о том, что в регуляции пролиферации и гибели опухолевых клеток задействованы метаболиты ненасыщенных жирных кислот. Так, например, лейкотриены - продукты 5-ЛО стимулируют пролиферацию лейкемических клеток, а в клетках эритролейкемии, нейробластомы и меланомы наработка этих продуктов увеличивается во время программируемой гибели клеток. Показано также, что в некоторых типах опухолей изменена, по сравнению с нормальными тканями сигнализация метаболитами ненасыщенных жирных кислот. В частности для деления и выживания опухолевых клеток эпителиального происхождения (рак толстой кишки, предстательной железы) необходимы продукты циклооксигеназ, в то время как в нормальных клетках простагландины являются агентами, участвующими в воспалительных реакциях клетки. Поддержание концентрации этих продуктов на необходимом высоком уровне в опухолевых клетках обеспечивается благодаря экспрессии дополнительной циклооксигеназы: циклооксигеназы 2. Такое различие в сигнализации между нормальными и опухолевыми клетками можно использовать для настоящей селективной химиотерапии. И действительно, ингибиторы циклооксигеназ подавляют рост этих опухолей, а эпидемиологические исследования показывают снижение частоты рака этих локализаций у людей, постоянно принимающих такой ингибитор циклооксигеназ, как аспирин.

Другим основным способом терапии опухолей является радиотерапия. При радиотерапии также повреждаются не только опухолевые, но и нормальные клетки. Особенно чувствительны к радиации тимоциты, при дифференцировке которых формируется Т-клеточный иммунитет. Кроме того, при облучении могут активироваться события, связанные с метаболизмом ненасыщенных жирных кислот. Поэтому кроме изучения различий в сигнализации нормальных и опухолевых клеток в решении вопросов терапии опухолей, важно и исследование механизмов гибели нормальных клеток, в частности механизма радиационного апоптоза иммунных клеток. Известны многие мессенджеры и ферменты, опосредующие радиационную гибель клеток, однако данные о роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в радиационной гибели нормальных клеток отсутствуют.

Целью настоящей работы явилось исследование роли внутриклеточной сигнализации, осуществляемой метаболитами ненасыщенных жирных кислот, в регуляции пролиферации и гибели опухолевых и нормальных лимфоидных клеток.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Оценить роль продуктов различных липоксигеназ в регуляции пролиферации и гибели клеток лимфолейкоза Р388 на стационарной и логарифмической стадиях роста.

2. Исследовать роль продуктов циклооксигеназ в регуляции пролиферации и гибели клеток лимфолейкоза Р388.

3. Исследовать действие ингибиторов метаболизма ненасыщенных жирных кислот на тимоциты.

4. Оценить участие 5-липоксигеназы, 12-липоксигеназы и 15-липоксигеназы в радиационном апоптозе тимоцитов методом ингибиторного анализа.

5. Изучить роль продуктов 15-липоксигеназы в радиационном апоптозе тимоцитов.

6. Изучить активность 15-липоксигеназы тимоцитов в норме и после облучения и оценить ее возможную роль в регуляции радиационного апоптоза.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Гриченко, Ольга Евгеньевна

ВЫВОДЫ:

1. Ингибитор ФЛАг - БФБ вызывает апоптоз в клетках лимфолейкоза РЗ88.

2. Общий ингибитор липоксигеназ НДГК и специфические ингибиторы 5-липоксигеназы - АА861 и 12-липоксигеназы — байкалеин снижают выживаемость клеток лимфолейкоза Р388 и вызывают апоптоз.

3. Клетки Р388 в логарифмической стадии роста более чувствительны к ингибитору 5-липоксигеназы - АА861 и менее чувствительны к общему ингибитору липоксигеназ.

4. Избыток простагландинов подавляет пролиферацию клеток Р388 и вызывает их гибель по типу апоптоза.

5. Ингибиторы окислительного метаболизма ненасыщенных жирных кислот (БФБ, НДГК, индометацин) не вызывают гибель тимоцитов.

6. Ингибитор ФЛАг - БФБ и общий ингибитор липоксигеназ - НДГК подавляют радиационный апоптоз тимоцитов.

7. Специфические ингибиторы 5-липоксигеназы — АА861 и 12-липоксигеназы — байкалеин не подавляют радиационный апоптоз тимоцитов, а даже его усиливают.

8. Продукт 15-липоксигеназы 15-НЕТЕ вызывает апоптоз тимоцитов.

9. Показана активация облучением 15-липоксигеназы в тимоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

К прогрессивному опухолевому росту приводят изменения важнейших сигнальных путей, участвующих в регуляции пролиферации и гибели клеток. Известно, что клетки злокачественных тканей отличаются от нормальных клеток по метаболизму липидов. Однако, в литературе существуют достаточно противоречивые данные о роли продуктов ферментативного окисления ненасыщенных жирных кислот в пролиферации и гибели опухолевых клеток. Факторами выживания для опухолевых клеток могут являться как продукты окисления ненасыщенных жирных кислот липоксигеназами, так и циклооксигеназами. Тип окисления ненасыщенных жирных кислот в клетке специфичен и зависит от характерного набора ферментов клетки. Так, клетки эпителиального происхождения (карциномы) продуцируют больше циклооксигеназных продуктов, и в ответ на обработку ингибитором циклооксигеназ — индометацином рост карцином подавляется. В настоящей работе показано, что для выживания и пролиферации клеток лимфолейкоза Р388 необходимы продукты липоксигеназ, причем на разных стадиях роста меняется их вклад в пролиферацию - продукты 5-липоксигеназы оказываются важнее в стадии логарифмического роста клеток. Подавление 12-липоксигеназы также снижает выживаемость клеток лимфолейкоза Р388 и вызывает апоптоз, однако этот эффект не зависит от стадии роста клеток in vivo. Стационарные клетки более чувствительны к общему ингибитору липоксигеназ - НДГК. Различная чувствительность клеток к НДГК, по-видимому, отражает разный вклад, не только 5-, но и 15-липоксигеназы в регуляции пролиферации и гибели клеток лимфолейкоза Р388. Известно, что стационарные клетки более чувствительны к окислительному стрессу, чем клетки логарифмической стадии роста (Шапошникова, 2002) и это может быть одной из причин их большей чувствительности к действию НДГК. Возможно, что концентрации НДГК (1-10 мкМ), не являющиеся токсичными для клеток ранней стадии роста, являются токсичными для клеток поздней (стационарной) стадии роста.

Апоптоз клеток лимфолейкоза Р388 вызывает не только недостаток продуктов липоксигеназ, но и избыток продуктов циклооксигеназ. Показано, что простагландин Ег в малых концентрациях вызывает апоптоз в клетках и усиливает антипролиферативный и апоптозный эффекты НДГК. Таким образом, апоптоз клеток лимфолейкоза Р388 при ингибировании липоксигеназ мог быть обусловлен не только недостатком продуктов липоксигеназ, но и избытком эндогенно образующихся простагландинов.

Таким образом, данные, полученные в работе согласуются с литературными о необходимости продуктов окислительного метаболизма ненасыщенных жирных для роста опухолей. В отличие от клеток карцином, требующих для роста продукты циклооксигеназ, пролиферация и выживание лейкозных клеток стимулируется продуктами липоксигеназ. Одной из проблем химиотерапии является избирательность действия противоопухолевых препаратов. Обычно химиотерапевтические препараты повреждают и нормальные клетки, снижают иммунный статус организма, приводят к нарушению кроветворения и всех эпителиев. Поэтому важно найти такие препараты, которые повреждали бы только опухолевые клетки. Возможным источником для получения таких селективных препаратов могут быть ингибиторы окислительного метаболизма ненасыщенных жирных кислот. Метаболизм ненасыщенных жирных кислот в нормальных клетках изучен достаточно широко. Известно, что метаболиты ненасыщенных жирных кислот участвуют в воспалении клеток и опосредуют реакции гибели клеток после воспаления, но также могут являться митогенами, стимулирующими клеточный рост.

Роль метаболитов ненасыщенных жирных кислот в регуляции пролиферации и гибели нормальных лимфоидных клеток исследовали на тимоцитах. Показано, что ингибитор ФЛАг - БФБ и общие ингибиторы липоксигеназ - НДГК и циклооксигеназ - индометацин не влияют на выживаемость тимоцитов мыши, более того БФБ снижает уровень апоптозных клеток в контроле при инкубации in vitro. Это различие в реакции опухолевых и нормальных клеток на действие ингибиторов метаболизма ненасыщенных жирных кислот может стать полезным в практике для создания противоопухолевых препаратов. Кроме того, эти данные указывают и на то, что метаболиты ненасыщенных жирных кислот в нормальных лимфоидных клетках могут быть необходимы для их гибели. Для исследования роли метаболитов ненасыщенных жирных кислот в гибели тимоцитов, их гибель индуцировали ионизирующей радиацией. Радиотерапия используется для лечения опухолей, и известно, что после действия радиации, ослабевает иммунная система организма. Это связано с гибелью иммунокомпетентных клеток в результате облучения, что является побочным эффектом радиотерапии. Нами показано, что БФБ и общий ингибитор липоксигеназ, НДГК подавляют радиационный апоптоз тимоцитов. В тоже время, специфические ингибиторы 5- и 12-липоксигеназ не снижают и даже усиливают радиационный апоптоз тимоцитов. Это обстоятельство может быть связано с увеличенной наработкой продуктов 15-ЛО при ингибировании 5- и 12-ЛО. В литературе показано, что при ингибировании одних липоксигеназ, увеличивается синтез продуктов другими, что и должно быть при общем субстрате (гл.1 и гл. 2). И действительно, в диссертации показано, что продукты 15-ЛО - 15-НЕТЕ способны инициировать апоптоз в тимоцитах in vitro.

Исследование активности 15-ЛО в интактных и облученных тимоцитах показало, что активность 15-ЛО сразу облучения возрастает. Активация 15-ЛО транзитная и снижается с течением времени инкубации клеток после облучения. По всей видимости, облучение не активирует синтез 15-ЛО, поскольку на период 2-4 часа активность 15-ЛО после облучения не возрастает и даже сравнима с контрольным значением (необлученные клетки). Таким образом, облучение активирует существующую 15-ЛО, по-видимому, перекисями, образующимися после облучения.

Таким образом, в работе показано, что продукты липоксигеназ необходимы для пролиферации и роста опухолевых клеток лимфолейкоза Р388, и участвуют в гибели нормальных лимфоидных клеток. В нормальных тимоцитах эффект продуктов липоксигеназы (15-ЛО) противоположный: они требуются для гибели, инициированной облучением. Полученные данные могут послужить основой для селективной химиотерапии лейкозов с помощью ингибиторов липоксигеназ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Гриченко, Ольга Евгеньевна, 2004 год

1. Епифанова О.И. Лекции о клеточном цикле. «КМК» издание, Москва, 2003.

2. Добровинская О.Р., Корыстов Ю.Н., Шапошникова В.В., Эйдус Л.Х. Исследование гибели тимоцитов при инкубации in vitro: роль активных форм кислорода. // Иммуннология, 1989, № 2, стр. 20-22.

3. Зенков Н.К. и Менщикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах. // Усп. соврем, биол., 1993; 113,286-292.

4. Крутецкая З.И., Лебедев О.Е. Арахидоновая кислота и ее продукты: пути образования и метаболизма в клетках. Цитология, 1993; Т. 35, №11/12,3-35.

5. Лаптева-Попова М.С., Губин В.А., Соколов М.Ф., Александрова М.Ф. Клетки крови при лучевой болезни. М.: Медгиз, 1959. 81 с.

6. Матышевская О.П., Пастух В.Н, Солодушко В.А. Ингибирование липоксигеназной активности снижает индуцированную радиацией фрагментацию ДНК лимфоцитов. // Радиационная биология. Радиоэкология, 1999, том 39, № 2-3, стр.282-286.

7. Мешкова Н.П., Северина С.Е. Практикум по биохимии. М: МГУ, 1979.430 с.

8. Михайлов В.Ф., Водолдазская Н.А и Ракова И.А. Ранние изменения мембран клеточной поверхности у крыс после ощего воздействия нейтронов и у-излучения. // радиобиология, 1986; 26,253-256.

9. Нелипович П.А., Кулагина Т.П., Уманский С.Р. // Радиобиология, 1984, т. 24, № 4, стр. 435

10. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы. // Успехи современной биологии, 1991; т.З, стр. 246-259.

11. Рыскулова С.Т. // Радиационная биология плазматических мембран. 1986;. Энергооатомиздат, М.

12. Турпаев К.Г. Активные формы кислорода и регуляция экспрессии генов. // Биохимия. 2002; т. 67, вып.З, стр. 339-352.

13. Шапошникова В.В., Орлова О.Е (Гриченко О.Е), Кудрявцев А.А., Корыстов Ю.Н. Изменение чувствительности клеток лимфолейкоза Р388 к окислительному стрессу и платидиаму по мере роста опухоли. // Известия АН. Серия биологическая, 2002, № 6, стр. 659-662

14. Ярилин А.А., Буланова Е.Г., Шарова Н.И., Будагян В.М. Апоптоз и развитие тимоцитов (эпиттелиальные клетки как индукторы апоптоза тимоцитов). Известия АН Серия биоллогическая., 1998, № 2, стр. 142-150.

15. Ярилин А.А. Радиация и иммунитет. Вмешательство ионизирующих излучений в ключевые иммунные процессы. // Радиационная биология. Радиоэкология, 1999, т.39, № 1, стр.181-189.

16. Akiyama, Т., Ishida, J., Nakagawa, S., Ogawara, H., Watanabe, S. I., Itoh, N., Shibuya, M., Fukami, Y. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. // J. Biol. Chem., 1987; 262,5592-5595.

17. Alles, A., Alley, K., Barret, J.C. et al. Apoptosis: a general comment // FASEB J. 1991. V.5. p.2127.

18. Aoshima, H., Satoh, Т., Sakai, N., Yamada,M., Enokido,Y., Ikeuchi, Т., Hatanaka, H. Generation of free radicals during lipid hydroperoxide-triggered apoptosis in PC12h cells. // Biochim.Biophys.Acta., 1997; 1345, 35^12.

19. Ara, G, Teicher, B.A. Cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors in cancer therapy. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids, 1996; 54:3-16.

20. Ashwell, J.D., Schwartz, R.H., Mitchell, J.B and Russo, A. Effect of gamma radiation on resting B-lymphocytes. Oxygen-dependent damage to the plasma membrane results in increasing permeability and cell enlargement. // J.Immunol., 1986; 136,3649-3656.

21. Averdunk, R., Gunther, T. Protein kinase С in cytosol and cell membranes of concanavalin A-stimulated rat thymocytes. // FEBS Lett., 1986; 195, № 1-2,357-361.

22. Bailey, J.M., Bryant, R.W., Low, C.E., Pupillo, M.B and Vanderhoek, J.Y. Regulation of T-Lymphocyte Mitogenesis by the Leukocyte Product 15-Hydroxy-eicosatetraenoic acid (15-HETE). // Cell Immunology, 1982,67,112-120.

23. Balazy, M. Trans-arachidonic acid: new mediators of inflammation. // J. Physiol. Pharmacol., 2000; 51,4, 597-607.

24. Begin, M.E., Greg, Ells., Undurti, N.Das., David F.Horrobin. Differential killing of human carcinoma cells supplemented with n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids. // JNCI, 1986; V.77, No.5.

25. Ben-Efraim, S, Bonta, I.L. Modulation of Antitumour Activity of Macrophages by Regulation of Eicosanoids and Cytokine Production. // Int J Immunopharmacol., 1994 May-Jun;16(5-6):397-9.

26. Bevan, S., Wood, J.N. Arachidonic acid metabolites as second messengers. // Nature, 1987; V.328, p. 20.

27. Brady, H.J.M., Gil-Gormez, G., Kirberg, J. and Berns, A.J.M. Bax a perturbs T cell development and affects cell cycle entry of T cells. // EMBO J., 1996; 15, 6991-7001.

28. Brash, A.R. Arachidonic acid as a bioactive molecule. // J.Clin. Invest., 2001; 107, 1339 — 1345.

29. Brawley, O.W. and Thompson, I.M. Chemoprevention of prostate cancer.// Urology, 1994; 43, 594-599.

30. Brinckmann, R., Topp, M.S., Zalan, I., Heydeck, D., Ludwig, P., Kuhn, H., Berdel, W. and Habenicht, A.J.R. //Biochem. J., 1996; 318,305-312.

31. Brune, K. Safety of anti-inflammatory treatment-new ways of thinking. // Rheumatology (Oxford). 2004; 1:116-120.

32. Burdon, R.H. Superoxide and hydrogen peroxide in relation to mammalian cell proliferation. // Free Radic. Biol. Med., 1995; 18, 775 794.

33. Buskens, C.J, Ristimaki, A, Offerhaus, G.J, Richel, D.J, van Lanschot, J.J. Role of cycIooxygenase-2 in the development and treatment of oesophageal adenocarcinoma. // Scand. J. Gastroenterol Suppl., 2003; (239): 87-93.

34. Chan, C., Duhamel, E. and Ford-Hutchingson, A. Leukotriene B4 and 12-hydroxyeicosatetraenoic acid stimulate epidermal proliferation in vivo in the guinea pig. // J. Invest. Dermatol., 1985, 85,333 340.

35. Chang, L and Wang, J. Signal transduction pathways for activation of extracellular signal-regulated kinase by arachidonic acid in rat neutrophils. // J. Leukoc. Biol., 2001; 69: 659665.

36. Chao, D.T., Linette, G.P., Boise, L.H., White, L.S., Thompson, C.B., and Korsmeyer, S.J. Bcl-XL and Bcl-2 repress a common pathway of cell death. // J. Exp. Med., 1995; 182, 821-828

37. Chen, Y.-R., Meyer, C.F., and Tan, T.-H. Persistent activation of c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1) in gamma radiation-induced apoptosis. // J. Biol. Chem., 1996; 271, 631-634.

38. Clayson, D.B., Mehta, R., and Iverson, F. Oxidative DNA damage the effects of certain genotoxic and operationally non-genotoxic carcinogens. Mutat. Res., 1994; 317,25-42.

39. Cohen, J .J., and Duke, R.C. Glucocorticoid activation of a calcium- dependent endonuclease in thymocyte nuclei leads to cell death. // J. Immunol., 1984; 132,38.

40. Conrad, D.J., Kuhn, H., Mulkins, M., Highland, E., and Sigal, E. Specific inflammatory cytokines regulate the expression of human monocyte 15-lipoxygenase. II Proc. Natl. Acad. Sci. UJS.A., 1992; 89,217-221.

41. Cornwel, D.G1., Morisaki, N. Fatty acid paradoxes in the control of cell proliferation: prostaglandins, lipid peroxides and cooxidation reaction. // In: Pryor W.A., ed. Free radicals in biology. 1984; V.5,95-148.

42. Criswell K.A., Sulkanen A.P., Hochbaum A.F.,Bleavins M.R. Effect of phenylhydrasine or phlebotomy on peripheral blood, bone marrow and erythropoietin in Wistar rats // J. Appl. Toxicol. 2000. V. 20. P. 25—34.

43. Davis, R.J. Signal transduction by the JNK group of MAP kinases. // Cell., 2000; 109, p. 239252.

44. Dayer, J.M., Beutler, D., Cerami A. Cachectin/tumor necrosis factor stimulates collagenase and prostaglandin Ег production by human synovial cells and dermal fibroblasts. // J.Exp.Med., 1985; 162:2163-2168.

45. Derijard, В., Hibi, M., Wu, I.-H., Barrett, Т., Su, В., Deng, Т., Karin, M., Davis, R.J. JNK1: a protein kinase stimulated by UV light and Ha-Ras that binds and phosphorylates the c-Jun activation domain. // Cell, 1994; 76, 1025-1037.

46. Elder, D.J, Paraskeva C. Induced apoptosis in the prevention of colorectal cancer by nonsteroidal anti-inflammatory drugs.//Apoptosis, 1999; 4(5):365-72.

47. Evan, G.I., Wyllie, A.H., Gilbert, C.S., Littlewood, T.D., Land, H., Brooks, M.,Waters, C.M., Penn, L.Z. and Hancock, D.C. Induction of apoptosis in fibroblasts by c-myc protein. // Cell, 1992; 69, 119-128.

48. Eling, Т.Е., Glasgow, W.C. Cellular proliferation and lipid metabolism: importance of lipoxygenases in modulation epidermal growth factor-dependent mitigenesis. // Cancer and Metastasis Rewiews, 1994,13: 397-410.

49. Engels, F. and Nijkamp, P.P. Pharmacological inhibition of leukotriene actions. // Pharm. World Sci., 1998; 20,60-65.

50. Earnest, D.L., Hixcon, L.J., Alberts, D.S. Piroxicam and other cyclooxigenase inhibitors: potencial for cancerchemoprevention.//J.Cell.Biochem.Suppl., 1992; 161, 156-166.

51. Fantl, W.J., Jonson, D.E., Williams, L.T. Signalling by receptor tyrosine kinase. // Ann. Rev. Biochem., 1993,62,453-481.

52. Farrar, W.L. and Humes, J.L. The role of arachidonic acid metabolism in the activation of IL- 1 and IL-2. J. Immunol., 1985; 135: 1153.

53. Fans, M., Latinis, K.M., Kempiak, S.J., Koretzky, G.A., and Nel, A. Stress-induced Fas ligand expression in T cells is mediated through a MEK kinase 1-regulated response element in the Fas ligand promoter. //Mol. Cell. Biol., 1998: 18, 5414-5424.

54. Fulton, A.M. In vivo effects of indomethacin on the growth of murine mammary tumours. // Cancer.Res., 1984; 44,2416-2420.

55. Fulton, A.M. Interaction of natural effector cells and prostaglandins in the control of metastasis. //J.Natl.Cancer.Inst., 1987; 78, 735-741.

56. Furuta, Y., Hall, E. R., Sanduja, S., Barkley, Т., Jr., and Milas, L. (1988). Prostaglandin production by murine tumors as a predictor for therapeutic response to indomethacin. Cancer Res., 48: 3002-3007.

57. Furuta, Y., Hunter, N., Barkley, Т., Hall, E., and Milas, L. Increase in radioresponse of murine tumors by treatment with indomethacin. // Cancer Res., 1988; 48: 3008- 3013.

58. Gati, I., Bergstrom, M., Csoka, K., Muhr, C., Carlsson, J. Effects of the 5-lipoxygenase inhibitors AA-863 and U-60,257 on human glioma cell lines. Prostagland.Leuk.Essent.Fatty Acid., 1990; 40(2), 117-24.

59. Genaro, A.M., Hortelano, S., Alvarez, A., Martinez, C. and Bosca, L. Splenic В lymphocyte programmed cell death is prevented by nitric oxide release through mechanisms involving sustained Bcl-2 levels. // J. Clin. Inves., 1995,95, 18884-1890.

60. Gerber, M., Ball. D., Chadia S. and Ploch Y. Irradiation and production of IL-2. // Immunobiology, 1984; 167,394a

61. Gil-Gomez, G., Berns, A. and Brady, J.M. A link between cell cycle and cell death: Bax and Bcl-2 modulate Cdk2 activation during thymocyte apoptosis. // The EMBO Journal, 1998; Vol. 17 No.24 pp.7209-7218.

62. Gillis, R.C., Daley, B.J., Enderson, B.L. and Karlstad, M.D. Role of downstream metabolic processing of proinflammatory fatty acids by 5-lipoxygenase in HL-60 cell apoptosis.// J Trauma. 2003; Jan;54(l):91-102; discussion 102-3.

63. Girotti, A.W. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems. // J. Lipid Res., 1998; 39,1529 1542.

64. Giovannucci, E., Rimm, E. В., Colditz, G. A., Stampfer, M. J., Ascherio, A., Chute, С. C. and Willett, W. C. A prospective study of dietary fat and risk of prostate cancer. // J. Natl. Cancer Inst., 1993; 85, 1571-1579.

65. Ghosh, J., Myers, Ch.E. Inhibition of arachidonate 5-lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998; Vol. 95, pp. 13182-13187.

66. Goetzl, E. // J. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1981; 101,344-350.

67. Goetzl, E.J., An, S. and Zeng, L. Specific suppression by prostaglandin E2 of activation-induced apoptosis of human CD4+CD8+ T lymphoblasts. // J. Immunol., 1995,154, 1041-1047.

68. Goodman, Y., Steiner, M. R., Steiner, S. M. & Mattson, M. P. Nordihydroguaiaretic acid protects hippocampal neurons against amyloid beta-peptide toxicity, and attenuates free radical and calcium accumulation. // Brain Res., 1994; 654, 171-176.

69. Goodwin, J.S., Ceuppens, J.L. Regulation of the immune response by prostaglandins. // J. Clin.1.munol., 1983; Oct;3(4):295-315.

70. Grisham, M.B. Role of reactive oxygen metabolites in inflammatory bowel disease. // Curr. Opin. Gastroenterol., 1993; 9, 971-980.

71. Hannigan, G.E., and Williams, B.R. Signal transduction by interferon-a through arachidonic acid metabolism. // Science, 1991; 251,204 207.

72. Harrison, K.A., and Murphy, R.C. Isoleukotrienes are biologically active free radical products of lipid peroxidation. //J. Biol. Chem., 1995; 270, 17273 17278.

73. Higgs, G.A., Salmon, J.A. and Spayne, J.A.Br. // J. Pharmacol., 1981; 74,429-433.

74. Hockenbery, D.M., Oltvai, Z.N., Yin, X-M., Milliman, C.L., and Korsmeyer, S.J. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis. // Cell, 1993; 75,241-251.

75. Horiguchi, J. D., Spriggs, К. I., Stone, R. L. and Kufe, D. Role of arachidonic acid metabolism in transcriptional indurtion Of tumor necrosis factor gene expression by phorbol ester. // Mol. Cell. Biol., 1989; 9:252.

76. Hostein I, Dorion-Bonnet F., Bloch, В., Vaillier, D., Juzan, M, Gualde N. 5-Lipoxygenase gene expression in the thymus. // Thymus, 1992; 20(2), 101-108.

77. Hofmanova, J., Musilova E., Kozubik A. Suppression of human cancer cell proliferation by lipoxygenase inhibitors and gamma-radiation in vitro. // Gen.Physiol.Biophys., 1996; V.15, 317-331.

78. Hugues, P., Montaudon, D., Robert, J. Incorporation and turnover of phospholipid precursors in normal and tumor glial cells in culture. // Int.J.Biochem, 1985; 17: 611-617.

79. Jackson, W. F. Lipoxygenase inhibitors block 02 responses of hamster cheek pouch arterioles. // Am. J. Physiol., 1988; 255, (4 Pt 2):H7U-H716.

80. Joseph, Т., O'Flaherty, Brad A., Chadwell, Mary W., Kearns, Susan Sergeant and Larry W. Daniel. // The Journal of Biological Chemistry, 2001; Vol. 276, No. 27, pp. 24743-24750.

81. Jayadev, S., Linardic, C.M., and Hannun, Y.A. Identification of arachidonic acid as a mediator of sphingomyelin hydrolysis in response to tumor necrosis factor. // J. Biol. Chem., 1994; 269, 5757-5763.

82. Jones, R., Adel-Alvarez, L,A., Alvarez, 0,R., Broaddus, R., Das, S. Arachidonic acid and colorectal carcinogenesis. // Mol. Cell. Biochem., 2003; 253(1-2): 141-9.

83. Kamitani, Hideki., Geller, Mark., and Eling, Thomas. Expression of 15-Lipoxygenase by Human Colorectal Carcinoma Caco-2 Cells during Apoptosis and Cell ifferentiation. // 1998, Vol. 273, No. 34, Issue of August 21, pp. 21569-21577.

84. Kanai, A.J., Pearce, L.L., Birder, L.A., et al. Identification of a neuronanal nitric oxide synthase in isolated cardiac mitochondria using electrochemical detection. // Proc.Natl.Acad.Sci. USA 2001; 98,14126-14131.

85. Kang, L., Vanderhoek, J.Y. Characterization of specific subcellular 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE) binding sites on rat basophilic leukemia cells. // Biochim. Biophis. Acta., 1995; 1256: 297-304.

86. Kase, S., Osaki, M., Honjo, S., Hashimoto, K., Adachi, H., Tsujitani, S., Ito, H. Expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in human esophageal mucosa, dysplasia and carcinoma. // Pathobiology, 2004; 71(2):84-92.

87. Koch, C.A., Anderson, D., Moran, M.F. et al. SH2 and SH3 domains: Elements that control interaction of cytoplasmic signaling proteins. // Sciense, 1991; 252,668-674.

88. Cohen, J.J. Programmed cell death in the immune system. // Advances in immunology, 1991, V.50, p.55-85.

89. Konings, A.W.T. Role of membrane lipid composition in radiation-induced death of mammalian cells. // In: Prostaglandin and lipid metabolism in radiation injury. Plenum Press, N.Y.-L., 1987; p.29-43.

90. Korn, S., and Horn, R. Nordihydroguaiaretic acid inhibits voltage-activated Ca2+ currents independently of lipoxygenase inhibition. // Mol. Pharmacol., 1990; 38,524-530.

91. Korystov, Yu.N. Cross-linking of cell surface receptors as a trigger of cell apoptosis and proliferation. // Scann. Microscopy, 1995; v.9, n.3, p. 757-762.

92. Korystov, Y.N., Dobrovinskaya, O.R., Shaposhnikova, V. V. and Eidus, L. K. // FEBS Lett., 1996; 388,238-241.

93. Kozubik, A., Hofmanova J., Pospisil M., Netikova J. Effects of drugs inhibiting prostaglandin and leukotriene biosynthesis on postirradiation haematopoiesis in mouse. // Int.J.Radiat.Biol., 1994; 65,369-377.

94. Krebs, E.G., Beavo, J.A. Phosphorylation-dephosphorylation of enzymes. // Annu. Rev. Biochem., 1979; 48:923-59.

95. Maier, J.A.M., Hia, Т., and Maciag, T. Cyclooxygenase is an immediate-early gene induced by interleukin-1 in human endothelial cells. // J. Biol. Chem., 1990; 265, 10805 10808.

96. Maccarrone, M., Catani, M.V., Agro, A.F., and Melino, G. // Cell Death Differ., 1997; 4, 396402.

97. Maccarrone, M. Activation of 5-Lipoxygenase and Related Cell Membrane Lipoperoxidation in Hemodialysis Patients. // J Am Soc Nephrol, 1999; 10: 1991-1996.

98. Maccarone, M., Van Zadelhoff, G., Veldink, G.A. et al. Early activation of lipoxygenase in lentil (Lens culinaris) root protoplasts by oxidative stress induced programmed cell death // Eur. J. Biochem. 2000; V. 267. p. 5078—5084.

99. Maccarrone, M., Ranalli, M., Bellincampi, L. et al. Activation of different lipoxygenase isozymes induces apoptosis in human erythroleukemia and neuroblastoma cells // Biochem. Biophys. Res. Com. 2000. V. 272. P. 345—350.

100. Maccarrone, M., Melino, G., Finazzi-Agro. Lipoxygenases and their involvement in programmed cell death. // Cell Death and Differentiation, 2001; 8, 776-78.

101. Maniatis, Т., Fritsch, E., Sambrook J. // Molecular cloning: A Laboratory Manual. New York: Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, 1982. p. 159-163.

102. Martin, S.J and Cotter, Th.G. (1991) Ultraviolet В irradiation of human leukemia HL-60 cells in vitro induces apoptosis.//Int. J. Radiat. Biol, 59,1001-1016.

103. Mathy-Hartert, M., Martin, G., Devel, P., Deby-Dupont, G., Pujol, J.P., Reginster, J.Y, Henrotin, Y. Reactive oxygen species downregulate the expression of pro-inflammatory genes by human chondrocytes. // Inflamm Res., 2003 Mar; 52(3): 111-8.

104. McGahon, A.J., Nishioka, W.K., Martin, S.J., Mahboubi, A., Cotter, T.G. and Green, D.R. // J. Biol. Chem., 1995,270,22625-22631.

105. McConrey, D., Hartzell P., Jondell, M. // J. Biol. Chem., 1989, V.264, № 23, p. 13399.

106. McDonald, P.P., McColl, S.R., Naccache, P.H. and Borgeat, P. Activation of the human neutrophil 5-lipoxygenase by leukotriene B4. // Br. J. Pharmacol., 1992; 107,226-232.

107. McPhail, L. C., Clayton, C., Snyderman, R. A potential second messenger role for unsaturated fatty acids: activation of Ca21-dependent protein kinase. // Science, 1984; 224,622-626.

108. Meikrantz, W., and Schlegel, R. Apoptosis and the cell cycle. // J. Cell. Biochem., 1995; 58, 160-174.

109. Milas, L., Furuta, Y., Hunter, N., Nishiguchi, I., and Runkel, S. Dependence of indomethacin-induced potentiation of murine tumor radioresponse on tumor host immunocompetence. // Cancer Res., 1990; 50:4473-4477.

110. Milas, L., Nishiguchi, I., Hunter, N., Murray, D., Fleck., R, Ito, H., Travis, E. Radiation protection against early and late effects of ionizing irradiation by the prostaglandin inhibitor indomethacin. // Adv.Space Res., 1992; 12(2-3):265-71.

111. Morrow, J.D., Chen, Y., Brame, С J., Yang, J., Sanchez, S.C., Xu, J., Zackert, W.E., Awad, J.A., and Roberts, L.J. The isoprostanes: unique prostaglandin-like products of free radical initiated lipid peroxidation. // Drug Metab. Rev., 1999; 31,117-139.

112. Muller, C., Friedrichs,B., Wingler, K., and Brigelius-Flohe, R. Perturbation of Lipid Metabolism by Linoleic Acid Hydroperoxide in CaCo-2 Cells. // Biol. Chem., 2002; Vol. 383, pp. 637 -648.

113. Nagy, L., Tontonoz, P., Alvarez, J.G.A., Chen, H. and Evans, R.M. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARgamma. // Cell, 1998; 93, 229-240.

114. Nassar, G.M., Morrow, J.D., Roberts, L.J., 2nd, Lakkis, F.G., and Badr, K.F. Induction of 15-lipoxygenase by interleukin-13 in human blood monocytes. // J. Biol. Chem., 1994; 269, 27631-27634.

115. Neale, M.L, Fiera, R.A and Matthews, H. Involvement of phospholipase A2 activation in tumor cell killing by tumor necrosis factor. // Immunology, 1988; 64:81-85.

116. Nishiguchi, I., Furuta, Y., Hunter, N., Murray, D., Milas, L. Radioprotection of hematopoietic tissues in mice by indomethacin. // Radiat Res., 1990; 122(2): 188-92.

117. Nishio, E., and Watanabe, Y. The involvement of reactive oxygen species and arachidonic acid in alpha 1-adrenoceptor-induced smooth muscle cell proliferation and migration. // Br. J. Pharmacol., 1997; 121, 665-670.

118. Nishizuka Y. Studies and perspectives of protein kinase C. // Science, 1986; 233, № 4761, 305312.

119. Nishizuka Y. The role of protein kinase С in cell surface signal transduction and tumour promotion. //Nature, 1984; 308, №5961,693-698.

120. Nishizuka Y. The molecular heterogeneity of protein kinase С and its implication for cellular regulation. //Nature, 1988; 334:661-665.

121. Noguchi, M., Kitagawa H., Miyazaki I., Mizumaki. //J.Cancer.Res., 1993; 84, 1010-1023.

122. Noguchi, M., Rose, D. P., Earashi, M. and Miyazaki, I. The role of fatty acids and eicosanoid synthesis inhibitors in breast carcinoma. // Oncology, 1995; 52,265-271.

123. Nozawa Y., Nakashina Sh., Nagata K. Phospholipid-mediated signaling in receptor activation of human platelets. //Biochim. Biophys. Acta., 1991; V.1082, p.219-138.

124. Nunez Martinez O., Clemente Ricote G., Garcia Monzon C. Role of cyclooxygenase-2 in the pathogenesis of chronic liver diseases. // Med. Clin. (Bare)., 2003; 121(19):743-8.

125. Ohuchi, K., and Levine, L. // Prostagland. Med., 1978; 1,421-431.

126. Okuda, S., Saito, H., and Katsuki, H. Arachidonic acid: toxic and trophic effects on cultured hippocampal neurons. // Neuroscience, 1994; 63, 691 699.

127. Park, D.S., Stefanis, L., Yan, C.Y.I., Farinelli, S.E., and Greene, L.A. // J. Biol. Chem., 1996; 271,21898-21905.

128. Pawson, T and Gish, G. SH2 and SH3 domains: from structure to function. // Cell, 1992; 71(3): 359-362.

129. Pazin, M.J, Williams, L.T. Triggering signaling cascades by receptor tyrosine kinases. // Trends Biochem. Sci., 1992 Oct; 17(10):374-8.

130. Peppelenbosch, M.P., Tertoolen, G.J., den Hertog J., de Laat, S.W. Epidermal factor growth activated calcium channels by phospholipase A2/5-lipoxygenase-mediated leukotriene C4 production. // 1992; V. 69,(2): p.295-303

131. Peeper,D., Parker,L.L., Ewen,M.E., Toebes,M., Hall,F.L., Xu,M., Zantema,A., van der Eb,A.J. and Piwnica-Worms,H. A- and B-type cyclins differentially modulate substrate specificity of cyclin-Cdk complexes.//EMBO J., 1993; 12,1947-1954.

132. Polyak, K., Lee, M.-H., Erdjument-Bromage, H., Tempst, P. and Massaguer, J. Cloning of p27Kipl, a cyclin-dependent kinase inhibitor and a potential mediator of extracellular antimitogenic signals. // Cell, 1994,78, 59-66.

133. Rapoport, S. M., Scheue, Т., Wiesner, R., Halangk, W., Ludwig, P., Janicke-Hohne, M., Tannert, C., Hiebsch, C., and Klatt, D. // Eur. J. Biochem., 1979,96,545-561

134. Rotondo, D., Earl, C.R., Laing, K.J., Kaimakamis, D. Inhibition of cytokine-stimulated thymic ymphocyte proliferation by fatty acids: the role of eicosanoids. // Biochim Biophys Acta., 1994; Sep 8; 1223(2): 185-94.

135. Roshak, A.K., Capper, E.A., Stevenson, C., Eichman, C., and Marshall, L.A. Human calcium-independent phospholipase A2 mediates lymphocyte proliferation. // J. Biol. Chem., 2000, 275, 35692-35698.

136. Roy, В., and Cathcart, M. K. Induction of 15-lipoxygenase expression by IL-13 requires tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2 in human monocytes. // J. Biol. Chem., 1998; 273, 3202332029.

137. Ruderman, J.V. MAP kinase and the activation the quiescent cells. // Curr.Opin.Cell Biol., 1991; 5: 207-213.

138. Samielsson В. // Science (Wash. D. C.) 1983; V. 220. p. 568-575.

139. Sandstrom, P.A., Pardi, D., Tebbey, P.W. et al. Lipid hydroperoxid-induced apoptosis: lack of inhibition by Bcl-2 over-expression // FEBS Lett. 1995; V. 365. P. 66—70.

140. Schatzman, R.S., Grifo J.A., Merrick, W.S., Kuo, J.F. Phospholipid-sensitive Ca2+-dependent protein kinase phosphorylates the beta subunit of eukaryotic initiation factor 2 (eIF-2). // . FEBS Lett., 1983; 159,167-170.

141. Schnurr, K., Hellwing, M., Seidemann, В., Jungblut, P., Kuhn, H., Rapoport, S.M., and Schewe, T. Oxygenation of biomembranes by mammalian lipoxygenases: the role of ubiquinone. // Free Radical Biol. Med., 1996; 20,11-21.

142. Schultz, R.M., Pavlidis, N.A., Stylos, W.A., Chirigos, M.A. Regulation of macrophage tumoricidal function: a role for prostaglandins of the E series. II Science, 1978,202: 320-323.

143. Seedorf, K., Felder, S., Millauer, В., et al. Analysis of platelet derived growth factor receptor domain functions using a novel chimeric receptor approach. // J.Biol.Chem., 1991; 266:12424-12431.

144. Seger, R., Krebs, E.G. The МАРК signaling cascade. // FASEB J., 1995 Jun; 9(9):726-35.

145. Sellins, K.S., Cohen, J.J. Gene induction by gamma-irradiation leade to DNA fragmentation in lymphocytes. // J.Immunol., 1987, 139,3199.

146. Seong, J, Kim, S.H, Suh, C.O. Enhancement of tumor radioresponse by combined chemotherapy in murine hepatocarcinoma. // J.Gastroenterol.Hepatol., 2001, 16(8):883-9.

147. Shaposhnikova,V.V., Korystov, Y.N. Thymocyte proliferation and apoptosis induced by ionizing radiation. // Scanning Microsc. 1995; 9(4): 1203-6.

148. Snyder, D.S., С astro, R., Desforges, J.F. Antiproliferative effects of lipoxygenase inhibitors on malignant human hematopoietic cell lines. // Exp.Hematol., 1989; 17,6-9.

149. Spaargaren, M., Defize, L.H., Boonstra, J., de Laat, S.W. Antibody-induced dimerization activates the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase. // J. Biol. Chem., 1991 Jan 25; 266(3): 1733-9.

150. Surette, M.E., Winkler, J.D., Fonteh, A.N. and Chilton, F.H. Relationship between arachidonate-phospholipid remodeling and apoptosis. // Biochemistry, 1996; 35,9187 9196.

151. Surette, M.E., Finteh, A.N., Bernatchez, C., and Chilton, F.H. Perturbations in the control of cellular arachidonic acid levels block cell growth and induce apoptosis in HL-60 cells. // Carcinogenesis, 1999; 20, 757 763.

152. Tang, D.G., Guan, K.-L., Li L., Honn, K.V., Chen, Y. Q., Rice, R.L., Taylor, J.D., and Porter, A. T. // Int. J. Cancer., 1997; 72,1078-1087

153. Tang, D.G. and Honn, K.V. Apoptosis of W256 carcinosarcoma cells of the monocytoid origin induced by NDGA involves lipid peroxidation and depletion of GSH: role of 12-lipoxygenase in regulating tumor cell survival. //J. Cell. Physiol., 1997,172, 155-170

154. Tang, D.G., Chen, Y.Q., and Honn, K.V. Arachidonate lipoxygenases as essential regulators of cell survival and apoptosis. H Proc. Natl. Acad. Sci., USA 1996; 93,5241 5246.

155. Tang, D.G., La, E., Kem, J. and Kehrer J.P. Fatty acid oxidation and signaling in apoptosis. // Biol. Chem., 2002 Vol. 383, pp.425-442.

156. Todt, J.C., Ни, В., Curtis, J.L. The receptor tyrosine kinase MerTK activates phospholipase С {gamma}2 during recognition of apoptotic thymocytes by murine macrophages. // J. Leukoc. Biol., 2004, Apr;75(4):705-13.

157. Tompson, G.B. Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease. // Science, 1995; V.267, Is. 5203,1456-1462.

158. Tong, W.G., Ding, X.Z., Adrian, Т.Е. The mechanisms of lipoxygenase inhibitor-induced apoptosis in human breast cancer cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002 Aug 30; 296(4):942-8.

159. Totoshima, H. and Hunter, T. p27, a novel inhibitor of G1 cyclin-Cdk protein kinase activity, is related to p21. // Cell, 1994; 78, 67-74.

160. Touqui, L., Rothhut, В., Shaw, A.B., Fradin, A., Vargaftig, B.B., Russo-Marie, F. Platelet activation: a role for a 40 К antiphospholipase Ai protein indistinguishable from lipocortin. I I Nature, 1986. Vol. 321. P. 177-180.

161. Vanderhoek, J.Y and Bailey, J.M. Activation of a 15-Lipoxygenase/Leukotriene Pathway in Human Polymorphonuclear Leukocytes by the Anti-inflammatory Agent Ibuprofen. // J.Biol.Chem., 1984; Vol.259, No.l 1, pp.6752-6756.

162. Wagenknecht, В., Gulbins, E., Lang, F., Dichgans, J., and Weller, M. Lipoxygenase inhibitors block CD95 ligand-mediated apoptosis of human malignant glioma cells. // FEBS Lett., 1997; 409(1): 17-23.

163. Walden, T.L., Farzaneh, M.K. Biological mediators. // In: Biochemistry of ionizing Radiation, 1990; p.85-88, Ravel Press Ltd. N.Y.

164. Wang, J.F., Jerrelis, T.R., Spitzer, J.J. Decreased production of reactive oxygen intermediates ia an early event during in vitro apoptosis of rat thymocytes. // Free Radical Biology and Medicine, 1996; Vol. 20, No. 4, pp.533-542.

165. Wang, D., Yu, X. and Brecher, P Nitric oxide and N-acetylcysteine inhibit the activation of mitogen-activated protein kinases by angiotensin 2 in rat cardiac fibroblasts. // J.Bol. Chem., 1998; 273,33027-33034.

166. West, D.W., Slattery, M.L., Robison, L. M., French, Т.К. and Mahoney, A.W. // Cancer Causes Control, 1991, 2, 85-94.

167. Whatley, R.E., Zimmerman, G.A., Mclntyre, T.M., Prescott, S.M. Lipid metabolism and signal transduction in endothelial cells. // Prog Lipid Res., 1990; 29(l):45-63.

168. Whitfield, J., Neam, S. J., Paquet, L., Bernard, O., and Ham, J. Dominant-negative c-Jun promotes neuronal survival by reducing BIM expression and inhibiting mitochondrial cytochrome с release. // Neuron, 2001; 29,629-643.

169. William E. M. Lands, Marshall, P.J. and Kulmacz, R.J. Hydroperoxide Availability in the Regulation of the Arachidonate Cascade. // Advances in Proslaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research, 1985; Vol. 15, 233-235.

170. Williams, O., and Brady, J.M. The role of molecules that mediate apoptosis in T-cell selection. // TRENDS in Immunology, 2001, Vol.22, No.2,107

171. Winkler, J.D., Sung, C.-M., Hubbard, W. C. and Chilton, F. H. Influence of arachidonic acid on indices of phospholipase A2 activity in the human neutrophil. // Biochem. J., 1993; 291, 825831.

172. Wu, S.H., Kelefiotis, D.P., Lianos, E.A. Modulatory effects of eicosanoids on mesangial cell growth in response to immune injury. // Immunopharmacology, 1994 Sep-Oct; 28(2): 125-36.

173. Xu, B, Bhattachaijee, A., Roy, B, Gerald, M.F. and Cathcart, M.K. Role of protein kinase С isoforms in the regulation of IL-13-induced 15-lipoxygenase gene expression in human monocytes. // JBC., 2004; Apr 16; 279(16): 15954-60.

174. Yang, C.Y, Meng, C.L, Liao, C.L, Wong, P.Y. Regulation of cell growth by selective COX-2 inhibitors in oral carcinoma cell lines. // Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2003; 72(3-4): 115-30.

175. Yang, D. D. et al. Differentiation of CD4+ T cells to Thl cells requires MAP kinase JNK2. // Immunity, 1998; 9,575-585.

176. Young, M. R. // Cancer Metastasis Rev., 1994, 13, 337-348.

177. Zhou, F., and Thompson, E. B. Role of c-jun induction in the glucocorticoid-evoked apoptotic pathway in human leukemic lymphoblasts. // Mol. Endocrinol., 1996; 10,306-316.

178. Ziboh, V.A., Cho, Y., Mani, I., Xi, S. Biological significance of essential fatty acids/prostanoids/lipoxygenase-derived monohydroxy fatty acids in the skin. // Arch. Pharm. Res., 2002; Dec;25(6):747-58.

179. Zidovetzki, R., Laptalo L., Crawford J. Effects of diacylglycerols on the activity of cobra venom, bee venom and pig pancreatic phospholipase Аг. // Biochemistry, 1992, V.31, p.7683-7691.