Механизмы нейродегенерации и нейропластичности при моделировании болезни Паркинсона in vivo и in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Мингазов, Эдуард Рафилевич

• Мингазов, Эдуард Рафилевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мингазов, Эдуард Рафилевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Дофаминергическая система мозга

1.2 Дофаминергическая нигростриатная система

1.2.1 Функциональная характеристика дофаминергических нейронов нигростриатной системы

1.2.1.1 Синтез дофамина

1.2.1.2 Запасание дофамина

1.2.1.3 Выделение дофамина

1.2.1.3.1 Докирование и прайминг везикул в активной зоне

1.2.1.2.2 Экзоцитоз синаптических везикул

1.2.1.2.3 Регуляция экзоцитоза

1.2.1.2.4 Эндоцитоз и траспорт везикул

1.2.1.4 Обратный захват и деградация дофамина

1.3 Морфо-функциональная организация стриатума

1.3.1 Кортикостриатная система

1.3.2. Морфологическая характеристика стриатума

1.3.3 Афферентная иннервация стриатума

1.3.4 Стриатофугальная система

1.3.5 Роль дофамина в регуляции моторного поведения

1.4. Функциональная недостаточность дофаминергической нигростриатной системы при болезни Паркинсона

1.4.1 Этиология и патогенез Болезни Паркинсона

1.4.2 Компенсаторные механизмы при болезни Паркинсона

1.5 Экспериментальное моделирование болезни Паркинсона

1.5.1 Клеточные модели болезни Паркинсона

1.5.2 Модели болезни Паркинсона на животных

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные, моделирование болезни Паркинсона

2.2 Взятие материала

2.3 Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.4 Электрофорез белков в полиакриламидном геле

2.5 Вестерн-блот

2.6 Иммуногистохимия

2.7 Световая микроскопия и анализ изображений

2.8 Полуколичественный анализ содержания ДАТ и ВМАТ2 в терминалях аксонов стриатума

2.9 Выделение вентрального среднего мозга эмбрионов мыши

2.10 Первичная культура дофаминергических нейронов вентральной части среднего мозга эмбрионов мыши

2.8 Моделирование болезни Паркинсона in vitro и скрининг нейропротекторов

2.9 Иммуноцитохимия in vitro

2.10 Световая микроскопия и количественная оценка дофаминергических нейронов в первичной культуре клеток среднего мозга мыши

2.11. Определение содержания дофамина и его метаболитов

2.12 Оценка скорости обратного захвата дофамина

2.13 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Модели доклинической и ранней клинической стадии болезни Паркинсона у мышей

3.1.1 Содержание мРНК ДАТ и ВМАТ2 в черной субстанции

3.1.2 Содержание белка ДАТ и ВМАТ2 в черной субстанции и стриатуме

3.1.2 Количественный анализ ДАТ- и ВМАТ2-иммунореактивных волокон стриатума

3.1.3 Внутринейрональное содержание белков ДАТ и ВМАТ2 в волокнах стриатума ..62 3.1.5 Содержание мРНК белков везикулярного цикла в черной субстанции

3.1.6 Содержание белков везикулярного цикла в черной субстанции и стриатуме

3.1.7 Содержание мРНК белков везикулярного цикла в стриатуме и моторной коре

3.2. Клеточная модель болезни Паркинсона in vitro

3.2.1 Морфо-функциональная характеристика дофаминергических нейронов через 24 часа после введения МФП+

3.2.2 Влияние пролин-глицин-пролин-дофамина и N-докозогексаноил-дофамина на морфо-функциональное состояние дофаминергических нейронов in vitro

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Компенсаторные процессы в нигростриатной системе при моделировании доклинической стадии болезни Паркинсона

4.1.1 Компенсаторные изменения экспрессии генов и содержания белков везикулярного цикла

4.1.2 Изменения экспрессии генов и содержания белков ДАТ и ВМАТ2

4.2. Компенсаторные процессы и потенциальные триггеры нарушения моторного поведения в нигростриатной системе при моделировании клинической стадии болезни Паркинсона

4.2.1 Изменения экспрессии генов и синтеза белков везикулярного цикла

4.2.2. Изменения экспрессии генов и синтеза белков ДАТ и ВМАТ2

4.3. Влияние дегенерации дофаминергических нейронов на экспрессию генов везикулярного цикла в стриатуме и моторной коре

4.4. Клеточная модель болезни Паркинсона

4.3.1. Развитие нейродегенеративного процесса ДА-ергических нейронов в культуре клеток

4.3.2. Использование клеточной модели болезни Паркинсона для тестирования потенциальных нейропротекторов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы нейродегенерации и нейропластичности при моделировании болезни Паркинсона in vivo и in vitro»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегенеративное заболевание, характеризуемое гибелью дофаминергических (ДА-ергических) нейронов нигростриатной системы, снижением дофамина (ДА) в стриатуме и как, следствие, растройствами двигательных функций [Agid, 1991]. Главной особенностью БП является длительное бессимптомное течение заболевания (доклиническая стадия) на протяжении многих лет, что связано с включением компенсаторных процессов по мере деградации нигростриатной системы. [Agid, 1991]. Только при достижении порогового уровня деградации нигростриатной системы (снижение количества нейронов черной субстанции (ЧС) на 50% и уровня ДА в стриатуме на 80 %), а также «истощения» компенсаторных процессов проявляются первые моторные симптомы заболевания. В настоящее время изучение механизмов нейропластичности при допороговой деградации ДА-ергической нигростриатной системы возможно только на экспериментальных моделях из-за отсутсвия ранней доклинической диагностики заболевания.

В подавляющем большинстве работ функциональную недостаточность ДА-ергической нигростриатной системы вызывают на грызунах и обезьянах с помощью специфических нейротоксинов данных нейронов [Tranzer, Thoenen, 1968; Ungerstedt, 1968; Gerlach, Riederer, 1996]. В последнее время БП также моделируют путем модификации генов, которые у человека считаются факторами риска и участвуют в развитии заболевания. Однако существенным недостатком генетических моделей по сравнению с нейротоксическими является невозможность выключения строго определённого количества ДА-ергических нейронов, т.е. отсутствие возможности произвольно моделировать доклиническую и клиническую стадии БП.

В последние годы механизмы пластичности мозга изучают в основном на мышах и обезьянах, у которых с помощью нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) вызывают билатеральную деградацию нигростриатной дофаминергической системы [Duty, Jenner, 2011]. Особенно подробно охарактеризованы модели доклинической и ранней клинической стадий БП, созданные в нашей лаборатории на мышах с помощью МФТП, т.е. с деградацией нигростриатной системы ниже или выше порога, при котором нарушается моторное поведение [Ugrumov et al., 2011; Kozina et al., 2014; Alieva et al., 2016; Kozina et al., 2017]. На этих моделях выявлены некоторые компенсаторные механизмы, направленные на поддержание межклеточной концентрации

ДА в пределах нормы [Хакимова и др., 2010; Хакимова и др., 2011; Kozina et al., 2014]. Так, на модели доклинической стадии было показано увеличение стимулированного выделения ДА в нигростриатной системе и снижение этого показателя на модели клинической стадии БП [Хакимова и др. 2011]. Данное увеличение стимулированного выделения ДА выжившими ДА-ергическими волокнами рассматривается как важнейший компенсаторный механизм, развивающийся на доклинической стадии БП [Bezard et al., 2001; Perez et al., 2008]. Кроме того, на обеих моделях показано усиление обратного захвата ДА в нигростриатной системе, несмотря на дегенерацию части ДА-ергических нейронов, что позволило рассматривать обратный захват ДА в качестве одного из триггеров нарушения моторного поведения. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе данных процессов, остаются малоизученными. Еще менее изученными являются молекулярные механизмы, вызывающие функциональную декомпенсацию сохранившихся ДА-ергических нейронов нигростриатной системы, при их хронической активации, что сопровождается нарушением моторного поведения. Поэтому первая часть данной работы посвящена изучению молекулярных механизмов, обеспечивающих реализацию данных компенсаторных механизмов и процессов декомпенсации - триггеров, ведущих к проявлению моторных нарушений.

Помимо исследований in vivo, в изучение клеточных и молекулярных механизмов дегенерации дофаминергических нейронов и включающихся при этом компенсаторных процессов большой вклад вносят работы, проведенные in vitro. Широкое распространение получили модели БП in vitro на основе клеточных линий нейробластом человека и мыши, т.к. данные клетки имеют возможность дифференцироваться в ДА-ергические нейроны [Girolam, et al., 2001; Amazzal et al., 2007; Constantinescu et al., 2007; Tremblay et al., 2010; Schneider et al. 2011]. Однако у этих моделй есть существенный недостаток -невозможность дифференцировки клеток нейробластом в истинные ДА-ергические нейроны. Данные клетки наряду с ДА-ергическим фенотипом коэкспресируют фенотип холинергических нейронов [Kovalevich, Langford, 2013]. В отличие от клеток нейробластомы, первичная культура ДА-ергических нейронов вентрального среднего мозга содержит истинные дофаминергические нейроны, однако, число работ, проведенных на первичной культуре, ограничено, что связано с методическими трудностями культивирования этих нейронов. В этой связи разработка модели дегенерации дофаминергических нейронов in vitro и ее использование для оценки молекулярных механизмов нейродегенерации и нейропластичности является весьма актуальной.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования являлось изучение молекулярных механизмов нейродегенерации и нейропластичности на моделях болезни Паркинсона in vivo и in vitro.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить экспрессию белков везикулярного цикла в нигростриатной системе на моделях доклинической и клинической стадий болезни Паркинсона.

2. Оценить экспрессию белков-транспортеров дофамина в нейроны и синаптические везикулы в нигростриатной системе на моделях доклинической и клинической стадий болезни Паркинсона.

3. Изучить влияние дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции на экспрессию генов белков везикулярного цикла в стриатуме и моторной коре.

4. Разработать клеточную модель болезни Паркинсона и оценить пригодность модели для анализа эффективности потенциальных нейропротекторов.

Научная новизна работы

Впервые получены данные о клеточно - молекулярных механизмах, лежащих в основе важнейших компенсаторных процессов развивающихся в нигростриатной системе у мышей на модели доклинической стадии БП. При этом дана оценка экспрессии генов и синтеза ключевых белков везикулярного цикла, ДАТ и ВМАТ2. Впервые проведен сравнительный анализ функционального состояния нигрострианой системы на моделях доклинической и ранней клинической стадии БП, что позволило выявить не только молекулярные механизмы нейропластичности, но и триггеры, ведущие к моторным нарушениям, которые могут рассматриваться как потенциальные мишени для фармакотерапии.

Впервые показаны изменения экспрессии генов везикулярного цикла в нейронах моторной коры и стриатума на моделях доклинической и ранней клинической стадии БП, что может расматриваться в качестве мишеней для фармакотерапии, направленной на нормализацию нейротрансмиссии в этих нейронах.

Разработана и охарактеризована клеточная модель БП, а также впервые показана возможность тестирования новых лекарственных веществ с нейропротекторными свойствами на этой модели.

Практическая значимость работы

Полученные в работе данные на моделях БП т \ivio позволили выявить молекулярные механизмы нейропластичности, что способствует углубленному пониманию патогенеза БП и объясняют механизмы развития компенсаторных процессов у больных. Кроме того, выявленные триггеры нарушения моторного поведения в нигростриатной системе и изменения функциональной активности нейронов стриатума и моторной коры на моделях БП могут быть использованы в качестве потенциальных мишеней для фармакотерапии и для разработки методов ранней диагностики заболевания.

Разработанная клеточная модель БП позволяет с минамальными ресурсными и временными затратами проводить скрининг потенциальных нейропротекторов, что совместно с ранней диагностикой заболевания позволит замедлить развитие БП и продлить комфортную жизнь больного.

Положения, выносимые на защиту

1. Компенсаторное усиление синтеза белков везикулярного цикла в телах дофаминергических нейронов черной субстанции является показателем компенсаторного усиления выделения дофамина на обеих моделях болезни Паркинсона.

2. Снижение экспрессии белков, участвующих в Ca2+-зависимом экзоцитозе и транспорте везикул в стриатуме, на модели ранней клинической стадии болезни Паркинсона по сравнению с доклинической, является показателем уменьшения выделения дофамина из дофаминергическхи нейронов.

3. Снижение экспрессии белков ДАТ и ВМАТ2 в стриатуме свидетельствует о нарушении процессов обратного захвата и запасания дофамина в дофаминергических аксонах стриатума на обеих моделях болезни Паркинсона.

4. Разработаная клеточная модель болезни Паркинсона может быть использована для скрининга потенциальных лекарственных веществ.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных симпозиумах: конференциях молодых ученых ИБР РАН (Москва, 5-6 декабря 2013 г., 8-9 декабря 2014 г., 8-10 декабря 2015 г.); IV Международная междисциплинарная конференция «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Москва, 17-18 сентября 2015 г.); конференциях молодых ученых ФХМ ФМБА ( Москва, 19-20 апреля 2016 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 2 статьи в рецензируемых журналах ВАК и 5 тезисов конференций.

Данная работа финансировалась из следующих грантов

- Российский фонд фундаментальных исследований - ориентированные фундаментальные исследования 09-04-12106-офи_м;

- Российско-французский проект РФФИ_НЦНИЛ_а 10-04-93108;

- Российский фонд фундаментальных исследований - 13-00-40375-К КОМФИ;

- Программа Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине";

- Российский научный фонд № 14-15-01122 (2014-2016 гг.);

- Федеральная целевая программа "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы" (уникальный идентификатор проекта RFMEFI60414X0073).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 282 источника. Работа изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит 33 рисунка и 5 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Дофаминергическая система мозга

В мозге млекопитающих существует несколько дофаминергических (ДА-ергических) центров, которые в зависимости от локализации выполняют различные функции (рисунок 1). Так, в гипоталамусе выделяют 4 основные группы ДА-ергических нейронов: передняя перивентрикулярная (А14), дорсальная гипоталамическая (А13), туберальная (А12) и задняя гипоталамическая (А11). ДА-ергические нейроны гипоталамуса в основном регулируют секрецию нейропептидов и ряда гормонов [Sugino et al., 2006, Bjorklund, Dunnett, 2007].

ДА-ергическая система среднего мозга является самой крупной и представлена тремя группами нейронов: А8, А9 и А10 (рисунок 1). Нейроны группы А10 вентральной области покрышки мозга (ВТО) иннервируют кору, гиппокам, прилежащее ядро (n.accumbens), вентральную часть стриатума. Нейроны группы А10 и их проекции образуют мезолимбическую и мезокортикальную системы, отвечающие за мотивацию, эмоциональные реакции и поощрение (рисунок 1). [Gerfen et al., 1987; Ikemoto, 1997; German, Manaye, 1993; Lindvall et al. 1977]. Нейроны группы А9 находятся в черной субстанции (ЧС), расположенной медиальнее покрышки среднего мозга. Латеральная часть А9 группы иннервирует моторную область стриатума, а медиальная - ассоциативную и лимбическую области стриатума. Нейроны ЧС и их проекции образуют нигростриатную систему, которая контролирует запуск и планирование произвольных движений (рисунок 1) [Gerfen et al., 1987; Ikemoto, 1997; German, Manaye, 1993; Lindvall et al. 1977]. Ретрорумбальная область (А8), анатомически образует дорсокаудальное расширение зоны А9 и проецирует аксоны в стриатум, кору и лимбическую систему [Francois, 1999, German, Manaye, 1993].

Рисунок 1 - Схема локализации групп дофаминергических нейронов в головном мозге

крысы [Bj6rklund, Dunnett, 2007]

1.2 Дофаминергическая нигростриатная система

Нигростриатная система обеспечивает связь двух крупных структур мозга - среднего мозга (мезенцефалона) и базальных ганглиев, располагающихся в переднем мозге [Bjorklund, Dunnett, 2007]. В ЧС выделяют две области: компактную, в которой содержатся тела ДА-ергических нейронов и ретикулярную, образованную дендритами нейронов компактной части ЧС, где также обнаружено незначительное количество тел ДА-ергических нейронов [Gerfen et al., 1987; Отеллин, Арушанян, 1989]. Компактная часть ЧС на 80-95% состоит из ДА-ергических нейронов, тогда как оставшиеся клетки являются нейронами недофаминергической природы. Они представляют собой ГАМК-ергические и холинергические нейроны, которые обладают отличными от ДА-ергических нейронов ЧС электрофизиологическими свойствами. Функция этих нейронов до конца не ясна. Было показано, что часть таких нейронов посылают свои отростки в стриатум, что дает возможность предположить их участие в регуляции работы базальных ганглиев [van der Knooy et al., 1981].

По морфологическим характеристикам ДА-ергическую популяцию нейронов ЧС делят на 2 группы. Первая группа - веретенообразные нейроны, размер которых составялет 12-25 мкм. Эти нейроны распологаются в дорзальной части ЧС. Вторая группа-мультиполярные нейроны размером 25-35 мкм, расположенные в вентральной части ЧС.

1.2.1 Функциональная характеристика дофаминергических нейронов

нигростриатной системы 1.2.1.1 Синтез дофамина

Синтез ДА включает три ферментативные реакции: аминокислота фенилаланин превращается в тирозин с помощью фермента фенилаланингидроксилазы, далее бензольное кольцо тирозина гидроксилируется в 3 положении ферментом тирозингидроксилазой (ТГ), в результате чего образуется L-ДОФА. От L-ДОФА отщепляется карбоксильная группа при участии фермента декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДАА) и образуется ДА (рисунок 2) [Deutch, Roth, 2004].

н Т3

и2 /

-с -сн с=о

фенилаланин

о

фенилаланингидроксилаза

тирозин

о

декарбоксилаза ароматических L-аминокислот

но

L-ДОФА

дофамин

Рисунок 2 - Схема синтеза дофамина

ТГ - скорость лимитирующий фермент синтеза ДА, основной функцией которого является контроль уровня концентрации ДА в нейроне [Levitt et al., 1965]. ТГ относится к монофункциональным оксидазам, т.е. обладает относительной субстратной специфичностью и гидроксилирует не только тирозин, но также фенилаланин, особенно в условиях подавления активности фенилаланингидроксилазы [Harsing, 2008]. Для работы ТГ

необходимы кофактор тетрагидробиоптерин, выступающий в качестве донора водорода,

2+

ионы Fe и молекулы кислорода [Kumer, Vrana, 1996].

Регуляция работы ТГ как скорость-лимитирующего фермента синтеза ДА представляет собой набор сложных биохимических процессов. Механизмы регуляции активности ТГ можно разделить на быстрые и медленные. К быстрым механизмам относят

посттрансляционные изменения, к медленным - изменения скорости транскрипции и трансляции.

Быстрые изменения активности ТГ происходят через фосфолирирование и дефосфолирирование четырех остатков серина (Ser-8, Ser-19,Ser-31, Ser-40) на N-конце фермента с помощью различных протеинкиназ, включая протеинкиназы А, С и Са /кальмодулин-зависимою протеинкиназу II [Dunkley et al, 2004; Daubner, Wang, 2011]. Фосфолирирование остатков серина в положении 19 и 40 активирует ТГ, тогда как - в положении 8 и 31 повышает каталитическую активность [Dunkley et al, 2004; Daubner, Wang, 2011]. К медленным механизмам регуляции активности ТГ относится регуляция транскрипции путем альтернативного сплайсинга незрелой мРНК, что характерно только для приматов [Kumer and Vrana, 1996]. Следствием этого процесса является наличие 4-х (в случае человека) или 2-х (в случае всех остальных приматов) различных изоформ белка ТГ, отличающихся числом аминокислотных остатков в их составе, кинетическими свойствами и различным распределением в тканях организма. К медленным путям регуляции ТГ также относят посттранскрипционные изменения времени полужизни зрелой мРНК и изменения скорости трансляции [Kumer and Vrana, 1996].

Второй фермент синтеза ДА - декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДАА) является пиридоксин-зависимым ферментом и может катализировать декарбоксилирование различных аминокислот: L-ДОФА, мета-тирозина и 5-гидрокситриптофана [Elsworth, Roth, 1997]. На активность ДАА оказывают влияние ионы металлов. Так, ионы Fe2+, F3+ и K+ слабо ингибируют активность ДАА, а ионы

Cu , Zn, Hg2+ оказывают сильный ингибирующий эффект на ДАА [Christenson et al., 1970].

1.2.1.2 Запасание дофамина

ДА хранится в так называемых синаптических везикулах или больших везикулах с плотным содержимиым. Синаптические везикулы имеют очень маленькие размеры - их диаметр составляет примерно 50 нм, тогда как у везикул с плотным содержимиым диаметр может варьироватся от 100 до 1000 нм. Матрикс везикул с плотным содержимым является зернистым и состоит из водорастворимых гликопротеинов. В данных везикулах ДА находится в связанном состянии с гликопротеинами, что увеличивает место для хранения нейротрасмиттера [Helle et al., 1985]. Синаптические везикулы, в отличии от везикул с плотным содержимиым не содержат растворенного белка.

Цитоплазматический ДА транспортируется в синаптические везикулы с помощью везикулярного транспортера моноаминовов 2-го типа (ВМАТ2) (рисунок 3). Транспорт цитозольного ДА в везикулы - АТФ-зависимый процесс, работающий по принципу вторично-активного транспорта. Протонная помпа, локализованная в мембране везикулы, создает внутри везикулы электрохимический градиент, закачивая в них протоны и тем самым закисляя среду внутри везикулы. В свою очередь ВМАТ2, используя энергию градиента концентрации, работает по принципу антипорта - транспортируя протоны водорода в цитоплазму по градиенту концентрации, а цитоплазмитический ДА в везикулы против градиента концентрации [Наге^, 2008; Wimalasena, 2011].

ВМАТ2 - везикулярный транспортер моноаминового 2-го типа; ДА- дофамин Рисунок 3 - Схематичное изображение транспорта дофамина через ВМАТ2

в синаптическую везикулу

ВМАТ2 - гликопротеин с молекулярной массой около 70 кДа, состоящий из 12 трасмембранных доменов, N- и C-концы которого направлены в цитоплазму, а между первым и вторым доменами транспортера находится петля с гликозилированными сайтами (рисунок 4) [Erickson et al., 1992; Erickson, Eiden, 1993; Wimalasena, 2011]. Наполнение везикул ДА и, как следствие, количество выделенного ДА при экзоцитозе в синаптическую щель, напрямую зависят от количества транспортера в мембране везикулы и скорости захвата им ДА. Важную роль в захвате ДА в везикулы было продемонстрировано на мышах с выключенным геном ВМАТ2. Такие мыши погибали в течение нескольких дней после

рождения. При этом в стриатуме отсутствовало стимулированное выделение ДА [Wang et al., 1997]. У мышей, экспрессирующих лишь 5% ВМАТ2 по сравнению с диким типом, было показано снижение содержания ДА в везикулах и, как следствие, снижение стимулированного выделения ДА в стриатуме на 30% [Takahashi et al., 1997; Mooslehner et al., 2001; Patel et al., 2003].

Внутривезикулярное пространство

N-конец

Петля с сайтами для гликозилирования

С-конец

Цитоплазма

Рисунок 4 - Схематичное изображение структуры везикулярного траспортера

моноамионов 2 типа

Регуляция ВМАТ2 осуществляется на уровне транскрипции, трансляции и

пострансляционных изменений. Показано, что в хромаффинной ткани, где также

2+

экспрессируется ВМАТ2, долговременная Ca2+ - зависимая деполяризация приводит к увеличению экспрессии мРНК и белка ВМАТ2 [Desnos et al., 1992; Henry et al., 1994; Krejci et al., 1993]. До сих пор регуляция ВМАТ2 плохо изучена, среди потенциальных регуляторов выделяют G-белки, которые ингибируют ВМАТ2-опосредованный захват ДА в различных системах [Edwards, 2007]. Например, G(о2)альфа белок находиться в связанном состоянии с секреторными везикулами и может напрямую ингибировать активность ВМАТ2 [Edwards 2007; Ahnert-Hilger et al., 1998; Holtje et al., 1998].

При использовании психостимуляторов была показана возможность регуляции активности ВМАТ2 через Д2-рецепторы [Sandoval et al., 2002; Brown et al., 2001; Truong et al., 2004]. Введение психостимуляторов, таких как кокаин или метилфенидат, приводят к

увеличению концентрации внеклеточного ДА. При этом, усиливается скорость захвата ДА в везикулы и увеличивается количество молекул ВМАТ2 в мембране везикул. Введение антогонистов Д2 рецепторов снимали этот эффект. По-видимому данный механизм связан с перераспределением ВМАТ2 в синаптических терминалях, что приводит к снижению активации Д2 рецепторов за счет накопления ДА в везикулах [Sandoval et al., 2002; Brown et al., 2001; Truong et al., 2004].

1.2.1.3 Выделение дофамина

Синаптическая передача инициируется потенциалом действия, приводящим к выбросу нейротрасмиттера из пресинаптической терминали. Потенциал действия вызывает открытие потенциал зависимых Са2+-каналов, что ведет к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. Далее Са связывается с белками участвующими в экзоцитозе, что и приводит к слиянию везикулы с пресинаптической мембраной и выделению нейротрасмиттера в синаптическую щель [Südhof, 2014] (рисунок 5). В основе функционирования пресинаптического окончания и выделения ДА в синаптическую щель лежит везикулярный цикл включающий в себя несколько этапов (рисунок 5): 1) активный транспорт нейротрасмиттера в синаптическую везикулу, 2) везикулярный пул, находящийся перед активной зоной, 3) транспорт везикулы к активной зоне, 4) докирование (стыковка) везикулы с плазматической мембраной, 5) прайминг везикулы (подготовка везикул к экзоцитозу), 7) Са2+-зависимое слияние везикулы с плазматической мембраной, 8) высвобождение содержимово везикулы, 9) эндоцитоз везикулы и 10) рецикл. Рецикл везикул может происходить двумя альтернативными путями: локально, вблизи от активной зоны "kiss-and-run", либо по так называемому клатрин-зависимому механизму, при котором синаптическая везикула направляется ранним эндосомам, а затем к везикулярному пулу [Südhof, 2014; Mochida, 2015].

Следует отметить, что синаптические везикулы имеют очень маленькие размеры - их радиус составляет примерно 50 нм, а мембрана может вмещать ограниченное количество трансмембранных белков, благодаря которым осуществляются все стадии везикулярного цикла (рисунок 6) [Jahn, Südhof, 1993; Takamori et al., 2006].

Са2+

ВП- везикулярный пул.

Рисунок 5 - Везикулярный цикл в пресинаптической терминали.

[Mochida, 2015]

1.2.1.3.1 Докирование и прайминг везикул в активной зоне

*-» 2+ Активная зона пресинаптической мембраны является основным местом для Са -

зависимого экзоцитоза нейротрасмиттера, имеет длину около 1-3 мкм и ширину 100 нм

[Landis et al., 1988]. В активной зоне расположены кальциевые каналы, везикулы и

актиновые филаменты, которые играют роль цитоскелета. Везикулы находятся в связаном

состоянии с актином через фосфопротеин синапсин 1. Актиновые нити и синапсин 1

удерживают везикулы в резервном пуле и регулируют их мобилизацию к активной зоне.

После того как синаптическая везикула транспортируется к активной зоне начинается

процесс стыковки везикулы с плазматической мембраной, который получил название

докинг. На следующем этапе начинается подготовка (прайминг) везикулы к экзоцитозу

[Südhof, 2014]. В этих процессах принимает участие целая группа белков, которые образует

белковый комплекс. Центральным звеном этого комплекса служит белок RIM1 (Rab-

interacting molecule 1), который связываясь с остальными белками, координирует все три

этапа, происходящие в активной зоне - докирование, прайминг и экзоцитоз везикулы. RIM1,

связываясь с ГТФазными Rab3a белками, опосредует стадию докинга, активирует стадию

прайминга и концентрирует Ca2+-каналы в радиусе 100 нм вокруг синаптической везикулы [Wang et al., 1997, 2000; Betz et al., 2001; Sudhof, 2014].

Синаптобревин2 Протонная (VAMP2)

Протонная помпа - создание электрохимичекого градиента внутри везикулы;

синаптобревин 2 (VAMP2) - комплекс SNARE (soluble NSF attachment receptor);

2+

Синаптотагмин I - Са -сенсор, регулятор комплекса SNARE; ВМАТ2 (везикулярный

транспортёр моноаминов 2 типа) - наполнение везикулы катехоламинами; Rab3а/5а-транспорт везикулы в пресинаптической терминали; Синаптофизин- взаимодействие с

синаптобревином 2; Синапсин I - транспорт везикул к активной зоне; SV2 (synaptic vesicle protein 2) - модулятор Са -зависимого экзоцитоза. [Sudhof, 2004; Takamori et al.,

2006; Sudhof, 2014].

Рисунок 6 - Трансмембранные белки синаптической везикулы

1.2.1.2.2 Экзоцитоз синаптических везикул

Слияние везикулы с пресинаптической мембраной (экзоцитоз везикул) опосредовано сборкой белкового комплекса SNARE (soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptors), который состоит из трех мембранно-связанных белков: синтаксина-I, SNAP-25 (synaptosomal-associated protein, 25-kD) и синаптобревина-2 (VAMP2) [Sollner et al., 1993 а]. В активной зоне пресинаптической мембраны везикулярный белок синаптобревин-2 (v-SNARE) образует комплекс с двумя плазматическими белками синтаксином I и SNAP-25

(t-SNARE). Все белки содержат образует комплекс с двумя плазматическими белками синтаксином I и SNAP-25 (t-SNARE). Все белки содержат высокогомологичные аминокислотные последовательности (60-70 аминоскислот), за счет которого образуется белковый комплекс SNARE [Sollner et al., 1993а,б]. Белки v- и t-SNARE, сливаясь, образуют комплекс транс-SNARE, который «подтягивает» везикулу к плазматической мембране и дестабилизирует гидрофильную поверхность плазматической мембраны, таким образом,

подготавливая везикулу к выбросу нейротрасмиттера в синаптическую щель [Hanson et al.,

2+

1997]. Далее с комплексом транс-SNARE сливается Ca - сенсор синаптотагмин-I, потенциал действия приводит к открытию Ca2+ - каналов, что ведет к слиянию везикулы с плазматической мембраной и выбросу нейротрасмиттера [Sudhof, 2014]. Во время экзоцитоза происходит конформация белкового комплекса транс-SNARE в цис-SNARE, далее этот комплекс разбирается, при этом везикула эндоцитирует и рециклирует (рисунок 7).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мингазов, Эдуард Рафилевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арушанян, Э. Б. Хвостатое ядро: Очерки по морфологии, физиологии и фармакологии / Э. Б. Арушанян, В. А. Отеллин. - Л. : Наука, 1976. - C. 309-324.

2. Бобров М. Ю., Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма / М. Ю. Бобров [и др.]. - М.: Научный мир, 2014. - С. 726-762.

3. Генрихс, Е. Е. Современные направления исследований функциональной межполушарной асимметрии и пластичности мозга / Е. Е. Генрихс [и др.] - М.: Научный мир, 2010. - С. 338-342.

4. Крыжановский Г. Н. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика) / Г. Н. Крыжановский [и др.] - М. : Медицина, 2002. - C. 336.

5. Хаиндрава, В.Г. Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона / В. Г. Хаиндрава [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110. - №. 7. - С. 41-47.

6. Хакимова, Г.Р. Выделение дофамина в черной субстанции и стриаутме на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма у мышей / Г. Р. Хакимова [и др.] // Нейрохимия. - 2011. - Т. 28. - № 1. - С. 42-48.

7. Хакимова, Г.Р. Обратный захват дофамина в черной субстанции и стриатуме на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма у мышей / Г. Р. Хакимова [и др.] // ДАН. - 2010. - Т. 435. - № 2. - С. 1-4.

8. Черникова, Л. А. Моторные нарушения при функциональной недостаточности дофаминергической системы / Л.А. Черникова, М. Е. Иоффе; под общ. ред. М.В. Угрюмова. - М.: Наука, 2010.

9. Agid, Y. Parkinson's disease: pathophysiology / Y. Agid // The Lancet. - 1991. - Vol. 337. -N. 8753. - P. 1321-1324.

10. Ahnert-Hilger, G. The heterotrimeric G protein Go2 regulates catecholamine uptake by secretory vesicles / G. Ahnert-Hilger [et al.] // EMBO J. - 1998. - Vol. 17. - N. 2. - P. 406413.

11. Alieva, A. K. Transcriptome Profile Changes in Mice with MPTP-Induced Early Stages of Parkinson's Disease // Molecular Neurobiology. - 2016. DOI: 10.1007/s12035-016-0190-y.

12. Amazzal, L. Mangiferin protects against 1-methyl-4-phenylpyridinium toxicity mediated by oxidative stress in N2A cells / L. Amazzal [et al.] // Neurosci. Lett.- 2007. - Vol. 418. - N. 2. -P. 159-164.

13. Ambani, L. M. Brain peroxidase and catalase in Parkinson disease // L. M. Ambani, M. H. Van Woert, S. Murphy // Arch. Neurol. - 1975. - Vol. 32. - N. 2. - P. 114-118.

14. Andersen, P. H. The dopamine uptake inhibitor GBR 12909: selectivity and molecular mechanism of action / P. H. Andersen, [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1989. - Vol. 166. - N. 3.

- P. 493-504.

15. Anglade, P. Synaptic plasticity in the caudate nucleus of patients with Parkinson's disease / P. Anglade, [et al.] // Neurodegeneration - 1996. - Vol. 5. - N. 2. - P. 121-128.

16. Arancillo, M. Titration of Syntaxin1 in mammalian synapses reveals multiple roles in vesicle docking, priming, and release probability / M. Arancillo [et al.] // J. Neurosci. - 2013. - Vol. 33. - N. 42. - P. 16698-16714.

17. Arluison, M. Ultrastructural morphology of dopaminergic nerve terminals and synapses in the striatum of the rat using tyrosine hydroxylase immunocytochemistry: a topographical study / M. Arluison, M. Dietl, J. Thibault // Brain Res. Bul. - 1984. - Vol. 13. - P. 269-285.

18. Bamford, N. S. Dopamine modulates release from corticostriatal terminals / N. S. Bamford [et al.] // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - N. 43. - P. 9541-9552.

19. Barker, P. A. Retrograde signaling by the neurotrophins follows a well-worn trk / P. A. Barker, N. K. Hussain, P. S. McPherson // Trends Neurosci. - 2002. - Vol. 25. - N. 8. - P. 379-381.

20. Basso, M. Proteome analysis of human substantia nigra in Parkinson's disease / M. Basso [et al.] // Proteomics. - 2004. - Vol. 4. - N. 12. - P. 3943-3952.

21. Bayer, S. A. Time of neuron origin and gradients of neurogenesis in midbrain dopaminergic neurons in the mouse / Bayer, S. A. [et al.] // Exp. Brain Res. - 1995. - Vol. 105. - N. 2. - P. 191-199.

22. Beites, C. L. The septin CDCrel-1 binds syntaxin and inhibits exocytosis / C. L. Beites [et al.] // Nat. Neurosci. - 1999. - Vol. 2. - N. 5. - P. 434-439.

23. Bennett, M. K. Syntaxin: a synaptic protein implicated in docking of synaptic vesicles at presynaptic active zones / M. K. Bennett, N. Calakos, R. H. Scheller // Science. - 1992. - Vol. 257. - N. 5067. - P. 255-259.

24. Bergstrom, B. P. Functional reorganization of the presynaptic dopaminergic terminal in parkinsonism / B. P. Bergstrom [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 193. - P. 310-322.

25. Bernstein, A. I. The vesicular monoamine transporter 2: an underexplored pharmacological target / A. I. Bernstein, K. A. Stout, G. W. Miller // Neurochem. Int. - 2014. - Vol. 73. — P. 89-97.

26. Besson, M. J. Release of newly synthesized dopamine from dopamine-containing terminals in the striatum of the rat / M. J. Besson [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1969. - Vol. 62.

- N. 3. - P. 741-748.

27. Betz, A. Functional interaction of the active zone proteins Munc13-1 and RIM1 in synaptic vesicle priming / A. Betz [et al.] // Neuron - 2001. - Vol. 30. - N. 1. - P. 183-196.

28. Bezard, E. Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach / E. Bezard, C.E. Gross // Prog. Neurobiol. - 1998. - Vol. 55. - N. 2. - P. 93-116.

29. Bezard, E. Presymptomatic compensation in Parkinson's disease is not dopamine-mediated / E. Bezard, C.E. Gross, J.M. Brotchie // Trends Neurosci. - 2003. - Vol. 26. - N. 4. - P. 215-221.

30. Bezard, E. Relationship between the appearance of symptoms and the level of nigrostriatal degeneration in a progressive 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-lesioned macaque model of Parkinson's disease / E. Bezard [et al.] // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21. - N. 17. - P. 6853-6861.

31. Bezuglov, V. Synthesis and biological evaluation of novel amides of polyunsaturated fatty acids with dopamine / V. Bezuglov, [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11. - N. 4. - P. 447-449.

32. Bjorklund, A. Dopamine neuron systems in the brain: an update / A. Bjorklund, S. B. Dunnett // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30. -N. 5. - P. 194-202.

33. Blesa, J. Parkinson's disease: animal models and dopaminergic cell vulnerability / J. Blesa, S. Przedborski // Front. Neuroanat. - 2014. - Vol. 15. -N. 8. - P. 1-12.

34. Blesa, J. The nigrostriatal system in the presymptomatic and symptomatic stages in the MPTP monkey model: a PET, histological and biochemical study / J. Blesa [et al.] // Neurobiol. Dis. -2012. - Vol. 48. -N. 1. - P. 79-91.

35. Bobrov, M. Y. et al. Antioxidant and neuroprotective properties of N-arachidonoyldopamine // Neuroscience letters. - 2008. - T. 431. - №. 1. - C. 6-11.

36. Bolan E. A. D2 receptors regulate dopamine transporter function via an extracellular signalregulated kinases 1 and 2-dependent and phosphoinositide 3 kinase-independent mechanism / Bolan E. A. [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2007. - Vol. 71. - N. 5. - P. 1222-1232.

37. Bossers, K. Analysis of gene expression in Parkinson's disease: possible involvement of neurotrophic support and axon guidance in dopaminergic cell death / K. Bossers, [et al.] // Brain pathol. - 2009. - Vol. 19. - N. 1. - P. 91-107.

38. Bouyer, J. Chemical and structural analysis of the relation between cortical inputs and tyrosine hydroxylase-containing terminals in rat neostriatum / J. Bouyer [et al.] // Brain Res. - 1984. -Vol. 302. - N. 2. - P. 267-275.

39. Bracher, A. X-ray structure of a neuronal complexin-SNARE complex from squid / A. Bracher [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - N. 29. - P. 26517-26523.

40. Brotchie, J. M. CB 1 cannabinoid receptor signalling in Parkinson's disease / J. M. Brotchie // Curr. Opin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 3. - N. 1. - P. 54-61.

41. Brown, J. M. A single methamphetamine administration rapidly decreases vesicular dopamine uptake / J.M. Brown [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. Vol. 302. - N. 2. - P. 497-501.

42. Brown, J. M. Cocaine-induced increases in vesicular dopamine uptake: role of dopamine receptors / J. M. Brown, G. R. Hanson, A. E. Fleckenstein // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2001. Vol. 298. - N. 3. - P. 1150-1153.

43. Burke, R. E. Axon degeneration in Parkinson's disease / R. E. Burke, E. Robert, K. O'Malley. Exp. Neurol. - 2013. - Vol. 246. - P. 72-83.

44. Burre, J. Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro / J. Burre [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 329. - N. 5999. - P. 1663-1667.

45. Calabresi, P. Electrophysiology of dopamine in normal and denervated striatal neurons / P. Calabresi, D. Centonze, G. Bernardi // Trends Neurosci. - 2000. - Vol. 23. - N. 1. - P. 57-63.

46. Calabresi, P. Electrophysiology of dopamine-denervated striatal neurons: implications for Parkinson's disease / P. Calabresi, [et al.] // Brain - 1995. - Vol. 116. - P. 433- 452.

47. Calabresi, P. Electrophysiology of dopamine-denervated striatal neurons: implications for Parkinson's disease / P. Calabresi, [et al.] // Brain - 1993. - Vol. 116. - P. 433- 452.

48. Carneiro, A. M. The multiple LIM domain-containing adaptor protein Hic-5 synaptically colocalizes and interacts with the dopamine transporter / A. M. Carneiro [et al.] // J. Neurosci. -2002. - Vol. 22. - N. 16. - P. 7045-7054.

49. Cass, W. A. Direct in vivo evidence that D2 dopamine receptors can modulate dopamine uptake / W. A. Cass, G. A. Gerhardt // Neurosci. Lett. - 1994. - Vol. 176. - N. 2. - P. 259-263.

50. Centonze, D. Unilateral dopamine denervation blocks corticostriatal LTP / D. Centonze, [et al.] // Neurophysiol. - 1999. - Vol. 82. - N. 6. - P. 3575-3579.

51. Cerruti, C. Dopamine transporter mRNA expression is intense in rat midbrain neurons and modest outside midbrain / C. Cerruti [et al.] // Mol. Brain Res. - 1993. - Vol. 18. - N. 1- 2. - P. 181-186.

52. Chen, X. Three-dimensional structure of the complexin/SNARE complex / X. Chen [et al.] // Neuron - 2002. - Vol. 33. - N. 3. - P. 397-409.

53. Chesselet, M.-F. Strengths and limitations of genetic mouse model of Parkinson's desease / M. Gerlach, [et al.] // Parkinsonism Relat. Disord. 2008. Vol. 14. N. 2. P. 84-87.

54. Chiueh, C. C. Neurochemical and behavioral effects of systemic and intranigral administration of N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine in the rat / C. C. Chiueh, S. P. Markey, R. S. Burns // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 100. - N. 2. - P. 189-194.

55. Christenson, J. G. Preparation and properties of a homogeneous aromatic L-amino acid decarboxylase from hog kidney / J. G. Christenson, W. Dairman and S. Udenfriend // Arch. Biochem. Biophys. - 1970. - Vol. 141. - P. 356-367.

56. Ciliax, B. J. Immunocytochemical localization of the dopamine transporter in human brain / B. J. Ciliax [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1999. - Vol. 409. - N. 1. - P. 38-56.

57. Cohen, G. Oxy-radical toxicity in catecholamine neurons / G. Cohen // Neurotoxicology. -1984. - Vol. 5. - N. 1. - P. 77-82.

58. Connor, M. N-Acyl amino acids and N-acyl neurotransmitter conjugates: neuromodulators and probes for new drug targets / M. Connor, C. W. Vaughan, R. J. Vandenberg // Br. J. Pharmacol.

- 2010. - Vol. 160. - N. 8. - P. 1857-1871.

59. Constantinescu, R. Neuronal differentiation and long-term culture of the human neuroblastoma line SH-SY5Y / R. Constantinescu // In Neuropsychiatric disorders an integrative approach / R. Constantinescu. - Vienna, 2007 - P. 17-28.

60. Conway, K. A. Acceleration of oligomerization, not fibrillization, is a shared property of both alpha-synuclein mutations linked to early-onset Parkinson's disease: Implications for pathogenesis and therapy / K. A. Conway [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - N. 2. - P. 571-576.

61. Cowan, R. L. Parvalbumin-containing GABAergic interneurons in the rat neostriatum / R. L. Cowan [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1990. - Vol. 302. - N. 2. - P. 197-205.

62. Cui, M. The organic cation transporter-3 is a pivotal modulator of neurodegeneration in the nigrostriatal dopaminergic pathway / M. Cui, [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2009. -Vol. 106. - N. 19. - P. 8043-8048.

63. Daubner, S. C. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis / S. C. Daubner, T. Le, S. Wang // Arch. Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 508. - N. 1. - P. 1-12.

64. De Girolamo L. A., Hargreaves A. J., Billett E. E. Protection from MPTP-induced neurotoxicity in differentiating mouse N2a neuroblastoma cells / L. A. De Girolamo, A. J. Hargreaves, E. E. Billett // J. Neurochem. - 2001. - Vol. 76. - N. 3. - P. 650-660.

65. de la Fuente-Fernández, R. Age-specific progression of nigrostriatal dysfunction in Parkinson's disease / R. de la Fuente-Fernández, [et al.] // Ann. Neurol. - 2011. - Vol. 69. - N. 5. - P. 803810.

66. De Paola, M. Chemokine MIP-2/CXCL2, acting on CXCR2, induces motor neuron death in primary cultures / M. De Paola, [et al.] // Neuroimmunomodulation. - 2008. - Vol. 14. - N. 6.

- P. 310-316.

67. Desnos, C. Regulation of the chromaffin granule catecholamine transporter in cultured bovine adrenal medullary cells: stimulus-biosynthesis coupling / C. Desnos, M.P. Laran, D. Scherman // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 59. - N. 6. - P. 2105-2112.

68. Dexter, D. T. Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms / D. T. Dexter, P. Jenner // Free Radic. Biol. Med. - 2013. - Vol. 62. - P. 2105-2112.

69. Dias, V., Junn E., Mouradian M. M. The role of oxidative stress in Parkinson's disease //Journal of Parkinson's disease. - 2013. - T. 3. - №. 4. - C. 461-491.

70. Dijkstra, A. A. Evidence for immune response, axonal dysfunction and reduced endocytosis in the substantia nigra in early stage Parkinson's disease / A. A. Dijkstra, [et al.] // PloS one. -2015. - Vol. 10. - N. 6. - P. e0128651

71. DiProspero, N. A. Early changes in Huntington's disease patient brains involve alterations in cytoskeletal and synaptic elements / N. A. DiProspero [et al.] // J. Neurocytol. - 2004. - Vol. 33. - N.5. - P. 2105-2112.

72. Doolen, S. Chronic and acute regulation of Na+/Cl--dependent neurotransmitter transporters: drugs, substrates, presynaptic receptors, and signaling systems / S. Doolen, N. R. Zahniser // Pharmacol. Ther. - 2001. - Vol. 92. - N.1. - P. 21-55.

73. Dunkley, P. R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P. R. Dunkley [et al.] // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 91. - N. 5. - P. 1025-1043.

74. Duty, S. Animal models of Parkinson's disease: a source of novel treatments and clues to the cause of the disease / S. Duty, P. Jenner // British journal of pharmacology. - 2011. - Vol. 164.

- N. 4. - P. 1357-1391.

75. Edwards, R. H. The neurotransmitter cycle and quantal size / R.H. Edwards // Neuron. - 2007.

- Vol. 55. - N. 6. - P. 835-858. 55 (2007) 835-858.

76. Elsworth, J. D. Dopamine synthesis, uptake, metabolism, and receptors: relevance to gene therapy of Parkinson's disease / J. D. Elsworth, R. H. Roth // Exp. Neurol. -1997. -Vol. 144. -P. 4-9.

77. Emborg, M. E. Nonhuman primate models of Parkinson's disease / M. E. Emborg, [et al.] // ILAR J. - 2007. - Vol. 48. - N. 4. - P. 339-355.

78. Erickson, J. D. Expression cloning of a reserpine-sensitive vesicular monoamine transporter / J. D. Erickson, L. E. Eiden, B.J. Hoffman // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1992. - Vol. 89. - N. 22. - P. 10993-10997.

79. Esposito, G. Synaptic vesicle trafficking and Parkinson's disease / G. Esposito, F. Ana Clara, P. Verstreken // Dev. Neurobiol. - 2012. - Vol. 72. - N. 1. - P. 134-144.

80. Fahn, S. The history of dopamine and levodopa in the treatment of Parkinson's disease / S. Fahn // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23. - N. 3. - P. 497-508.

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

Fenstermaker, A. G. Wnt/planar cell polarity signaling controls the anterior-posterior organization of monoaminergic axons in the brainstem / A. G. Fenstermaker, [et al.] // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - N. 47. - P. 16053-16064.

Fernandez-Chacon, R. Synaptotagmin I functions as a calcium regulator of release probability / R. Fernandez-Chacon [et al.] // Nature. - 2001. - Vol. 410. - N. 6824. - P. 41-49. Fernandez-Chacon, R. The synaptic vesicle protein CSP alpha prevent presynaptic degeneration / R. Fernandez-Chacon [et al.] // Neuron. - 2004. - Vol. 42. - N. 2. - P. 237-251. Fernandez-Ruiz, J. Cannabinoids in neurodegeneration and neuroprotection / J. Fernandez-Ruiz, [et al.] // Birkhäuser Basel. - 2005. - P.79-109.

Fleckenstein, A. E. Psychostimulant induced alterations in vesicular monoamine transporter-2 function: neurotoxic and therapeutic implications / A. E. Fleckenstein, T. J. Volz, G. R. Hanson // Neuropharmacol. - 2009. - Vol. 56. - N. 1. - P. 133-138.

Fleckenstein, A.E. New insights into the mechanism of action of amphetamines / A.E. Fleckenstein [et al.] // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007. - Vol. 47. - P. 681-698. Francois, C. Dopaminergic cell group A8 in the monkey:anatomical organization and projections to the striatum / C. Francois [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1999. - Vol. 414. - N. 3. -P. 334-347.

Funayama, M. An LRRK2 mutation as a cause for the parkinsonism in the original PARK8 family / M. Funayama [et al.] // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57. - N. 6. - P. 918-921. Gaggar, A. A novel proteolytic cascade generates an extracellular matrix-derived chemoattractant in chronic neutrophilic inflammation / A. Gaggar, [et al.] // J. Immunol. -2008. - Vol. 180. - N. 8. - P. 5662-5669.

Garcia, C. C. Identification of a mutation in synapsin I, a synaptic vesicle protein, in a family with epilepsy / C. C. Garcia [et al.] // J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 41. - N. 3. - P. 183-186. Garcia-Arencibia, M. Evaluation of the neuroprotective effect of cannabinoids in a rat model of Parkinson's disease: importance of antioxidant and cannabinoid receptor-independent properties / M. Garcia-Arencibia, [et al.] // Brain res. - 2007. - Vol. 1134. - N. 162-170. Garcia-Reitböck, P. SNARE protein redistribution and synaptic failure in a transgenic mouse model of Parkinson's disease / P. Garcia-Reitböck, [et al.] // Brain - 2010. - Vol. 133. - N. 1. -P. 2032-2044.

Geppert, M. Synaptotagmin I: a major Ca2+ sensor for transmitter release at a central synapse / M. Geppert [et al.] // Cell. - 1994. - Vol. 79. - N. 4. - P. 717-727.

Gerfen, C. R. The neostriatal mosaic. I. Compartmental organization of projections from the striatum to the substantia nigra in the rat / C. R. Gerfen // J. Comp. Neurol. - 1985. - V. 236. -N. 4. - P. 454-476.

95. Gerfen, C. R. The neostriatal mosaic: II. Patch-and matrix-directed mesostriatal dopaminergic and non-dopaminergic systems / C. R. Gerfen, M. Herkenham, J. Thibault // J. Neurosci. -1987. - Vol. 7. - N. 12. - P. 3915-3934.

96. Gerlach, M. Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man / M. Gerlach, P. Riederer // J. Neural. Transm. - 1996. -Vol. 103. - N. 8-9. - P. 987-1041.

97. Gerlach, M. Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man / M. Gerlach, P. Riederer // J. Neural. Transm. 1996. Vol. 103. P. 987-1041.

98. German, D. C. Midbrain dopaminergic neurons (Nuclei A8, A9, and A10): 3-dimensional reconstruction in the rat / D. C. German, K. F. Manaye // J. Comp. Neurol. - 1993. Vol. 331. -N. 3. - P. 297-309.

99. Ginsberg, S. D. Microarray analysis of hippocampal CA1 neurons implicates early endosomal dysfunction during Alzheimer's disease progression / S. D. Ginsberg [et al.] Biol. Psychiatry. -2010. Vol. 68. - N. 10. - P. 885-893.

100. Goldberg, M. S. Is there a cause-andeffect relationship between alpha-synuclein fibrillization and Parkinson's disease? / M. S. Goldberg, P.T. Lansbury // Nat. Cell Biol. - 2000. Vol. 2. - N. 7. - P. 115-119.

101. Gombart, L. Functional anatomy of basal ganglia and motor systems / L. Gombart, J. Soares, G. Alexander // In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice / R. L. Watts, W. C. Roller. - New York, 2004. - P. 289-318.

102. González, S. Extrapyramidal and neuroendocrine effects of AM404, an inhibitor of the carrier-mediated transport of anandamide / S. González, [et al.] // Life sci. - 1999. - Vol. 65. - N. 3. -P. 327-336.

103. Graybiel A. M. Histochemically distinct compartments in the striatum of human, monkeys, and cat demonstrated by acetylthiocholinesterase staining / A. M. Graybiel, C. W. Ragsdale // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1978. Vol. 75. - N. 11. - P. 5723-5726.

104. Grimes, M. L. Endocytosis of activated TrkA: evidence that nerve growth factor induces formation of signaling endosomes / M. L. Grimes [et al.] // J. Neurosci. - 1996. Vol. 16. - N. 24. - P. 7950-7964.

105. Grosshans, B. L. Rabs and their effectors: achieving specificity in membrane traffic / B. L. Grosshans, D. Ortiz, P. Novick // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. Vol. 103. - N. 32. - P. 11821-11827.

106. Gu, M. Mitochondrial DNA transmission of the mitochondrial defect in Parkinson's disease / M. Gu [et al.] // Ann. Neurol. - 1998. Vol. 44. - N. 2. - P. 177-186.

107. Guilmatre, A. Recurrent rearrangements in synaptic and neurodevelopmental genes and shared biologic pathways in schizophrenia, autism, and mental retardation / Guilmatre, A. [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2009. Vol. 66. - N. 9. - P. 947-956.

108. Gurevich, I. B. Automating extraction and analysis of dopaminergic axon terminals in images of frontal slices of the striatum / I. B. Gurevich [et al.] // Patt. Rec. Img. Anal. - 2010. - Vol. 20. - P. 349-359.

109. Guzman, R. Effect of substance P on acetylcholine and dopamine release in the rat striatum: a microdialysis study / R. Guzman, K. M. Kendrick, P. C. Emson // Brain Res. - 1993. Vol. 622.

- N. 1-2. - P. 147-154.

110. Harsing, L. G. Dopamine and the dopaminergic systems of the brain / L. G. Harsing // Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology / L. G. Harsing -US. - 2008. - P. 149-170.

111. Heap, L. The influence of brain acetaldehyde on oxidative status, dopamine metabolism and visual discrimination task / L. Heap, [et al.] // Biochem. Pharmacol. - 1995. - Vol. 50. - N. 2. -P. 263-270.

112. Heerssen, H. M. Location, location, location: a spatial view of neurotrophin signal transduction / H. M. Heerssen, R. A. Segal // Trends Neurosci. - 2002. Vol. 25. - N. 3. - P. 160-165.

113. Hefti, F. Partial lesions of the dopaminergic nigrostriatal system in rat brain: biochemical characterization / F. Hefti, E. Melamed, R.J. Wurtman // Brain Res. - 1980. Vol. 195. - N. 1. -P. 123-137.

114. Heikkila, R.E. Studies on the distinction between uptake inhibition and release of [3H]-dopamine in rat brain tissue slices / R.E. Heikkila, H. Orlansky, G. Cohen // Biochem. Pharmacol. - 1975. Vol. 24. - N. 8. - P. 847-852.

115. Helle, K. B. Osmotic properties of the chromogranins and relation to osmotic pressure in catecholamine storage granules / K.B. Helle [et al.] // Acta. Physiol. Scand. - 1985. - Vol. 123.

- N. 1. - P. 21-33.

116. Henry, J. P. Biochemistry and molecular biology of the vesicular monoamine transporter from chromaffin granules / J.P. Henry [et al.] // J. Exp. Biol. - 1994. Vol. 196. - N. 1. - P. 251-262.

117. Hernández, M. L. A9-Tetrahydrocannabinol increases activity of tyrosine hydroxylase in cultured fetal mesencephalic neurons / M. L. Hernández, [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 1997. -Vol. 8. - N. 2. - P. 83-91.

118. Hernandez-Lopez, S. D2 dopamine receptors in striatal medium spiny neurons reduce L-Type Ca2+ currents and excitability via a novel PLCb1-IP3-calcineurin-signaling cascade / S. Hernandez-Lopez [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - N. 8. - P. 8987-8995.

119. Hinckelmann, M. V. Releasing the brake: restoring fast axonal transport in neurodegenerative disorders // M. V. Hinckelmann, D. Zala, F. Saudou // Trends Cell Biol. - 2013. - Vol. 23. - N. 12. - P. 634-643.

120. Holtje, M. The neuronal monoamine transporter VMAT2 is regulated by the trimeric GTPase Go(2) / M. Holtje, [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - N. 6. - P. 2131-2141.

121. Huynh, D. P. The autosomal recessive juvenile Parkinson disease gene product, parkin, interacts with and ubiquitinates synaptotagmin XI / D. P. Huynh [et al.] // Hum. Mol. Genet. -2003. - Vol. 12. - N. 20. - P. 2587-2597.

122. Ikemoto, K. Dopaminergic innervation of the monkey caudal nucleus accumbens / K. Ikemoto // Brain Res. Bull. - 1997. - Vol. 43. - N. 4. - P. 417-423.

123. Ingham, C. A. Spine density on neostriatal neurons changes with 6-hydroxydopamine lesions and with age / C. A. Ingham, S. H. Hood, G. W. Arbuthnott // Brain Res. - 1989. - Vol. 503. -N. 2. - P. 334 -338.

124. Iravani, M. M. A modified MPTP treatment regime produces reproducible partial nigrostriatal lesions in common marmosets / M. M. Iravani, [et al.] // Eur. J. Neurosci. - 2005. - Vol. 21. -N. 4. - P. 841-854.

125. Ishizuka, T. Synaphin: a protein associated with the docking/fusion complex in presynaptic terminals / T. Ishizuka [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol. 213. - N. 3. - P.1107-1114.

126. Itzhak, Y. Effect of the dopaminergic neurotoxin MPTP on cocaine-induced locomotor sensitization / Y. Itzhak [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1999. - Vol. 63. - N. 1. - P. 101 -107.

127. Jackson-Lewis, V. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine / V. Jackson-Lewis, [et al.] // Neurodegeneration. - 1995. - Vol. 4. - P. 257-269.

128. Jahn, R. Synaptic vesicle traffic: rush hour in the nerve terminal / R. Jahn, T.C. Sudhof // J. Neurochem. - 1993. - Vol. 61. - N. 1. - P. 12-21.

129. Jakowec, M. W. Tyrosine hydroxylase and dopamine transporter expression following 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-induced neurodegeneration of the mouse nigrostriatal pathway / M. W. Jakowe [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2004. - Vol. 76. - N. 4. - P. 539-550.

130. Javitch, J. A. Parkinsonism-inducing neurotoxin, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine: Uptake of the metabolite N-methyl-4-phenylpyridine by dopamine neurons explains selective toxicity / J. A. Javitch [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1985. - Vol. 82. - N. 7. - P. 2173-2177.

131. Javoy-Agid, F. Decreased tyrosine hydroxylase messenger RNA in the surviving dopamine neurons of the substantia nigra in Parkinson's disease: an in situ hybridization study / F. Javoy-Agid [et al.] // Neuroscience. - 1990. - Vol. 38. - N. 1. - P. 245-253.

132. Jenner, P. Oxidative stress in Parkinson's disease / P. Jenner // Ann. Neurol. - 2003. Vol. 53. -N. 3. - P. 26-38.

133. Jenner, P. The pathogenesis of cell deathin Parkinson's disease / P. Jenner, C. W. Olanow // Neurology - 2006. - Vol. 66. - N. 4. - P. 24-36.

134. Johnson, L.A. Rapid delivery of the dopamine transporter to the plasmalemmal membrane upon amphetamine stimulation / L. A. Johnson [et al.] // Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 49. - N. 6. - P. 750-758.

135. Kantor, L. Protein kinase C inhibitors block amphetaminemediated dopamine release in rat striatal slices / L. Kantor, M.E. Gnegy // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998. - Vol. 284. - N. 2. -P. 592-598.

136. Kastner, A. Tyrosine hydroxylase protein and messenger RNA in the dopaminergic nigral neurons of patients with Parkinson's disease / A. Kastner [et al.] // Brain Res. - 1993. - Vol. 606. - N. 2. - P. 341-345.

137. Kemp, J. M. The site of termination of afferent fibers in the caudate nucleus / J. M. Kemp, T. P. S.Powell // PhiL. Trans. R. Soc. - 1971. - Vol. 262. - N. 845. - P. 413-427.

138. Kirchhoff, J. Striatal extracellular dopamine levels and behavioural reversal in MPTP-lesioned mice / J. Kirchhoff [et al.] // Neuroreport. - 2009. - Vol. 20. - N. 5. - P. 482-486.

139. Kita, H. Parvalbumin-immunoreactive neurons in the rat neostriatum: a light and electron microscopic study / H. Kita, T. Kosaka, C. W. Heizmann // Brain Res. - 1990. - Vol. 536. - N. 1-2. - P. 1-15.

140. Kocsis, J. D. Convergence of excitatory synaptic inputs to caudate spiny neurons / J. D. Kocsis, M. Sugimori, S. T. Kitai // Brain Res. - 1977. - Vol. 124. - N. 3. - P. 403-413.

141. Kofuji, T. HPC-1/syntaxin 1A and syntaxin 1B play distinct roles in neuronal survival / T. Kofuji, [et al.] // J. Neurochem. - 2014. - Vol. 130. - N. 4. - P. 514-525.

142. Kovalevich, J. Considerations for the use of SH-SY5Y neuroblastoma cells in neurobiology // J. Kovalevich, D. Langford / Neuronal Cell Culture: Methods and Protocols - New York, 2013. - C.9-21.

143. Kozina E. A. Cooperative synthesis of dopamine by non-dopaminergic neurons as a compensatory mechanism in the striatum of mice with MPTP-induced Parkinsonism / E. A. Kozina, [et al.]. // Neurobiology of Disease. - 2016. - Vol. 98. - P.108-121.

144. Kozina, E. A. Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism / E. A. Kozina [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 340. - N. 1. - P. 198-207.

145. Krejci, E. Expression and regulation of the bovine vesicular monoamine transporter gene / Krejci E. [et al.] // FEBS letters. - 1993. - Vol. 335. - N. 1. - P. 27-32.

146. Kumer, S. C. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression / S. C. Kumer, K. E. Vrana // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 67. - N. 2. - P. 443-462.

147. Laemmli, U. K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U. K. Laemmli // Nature. - 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

148. Landis, D. M. The organization of cytoplasm at the presynaptic active zone of a central nervous system synapse / D. M. Landis [et al.] // Neuron. - 1988. - Vol. 1. - N. 3. - P. 201-209.

149. Langston, J. W. MPTP-induced parkinsonism in human and non-human primates—clinical and experimental aspects / J. W. Langston, E. B. Langston, I. Irwin // Acta. Neurologica. Scandinavica. - 1984. Vol. 70. - N. 100. - P. 49-54.

150. Lastres-Becker, I. Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: relevance to Parkinson's disease / I. Lastres-Becker, [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 19. - N. 1. - P. 96-107.

151. Lee, F. J. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis / Lee F. J. [et al.] // FASEB J. - 2001. -Vol. 15. - N. 6. - P. 916-926.

152. Lee, H. J. Association study of polymorphisms in synaptic vesicle-associated genes SYN2 and CPLX2, with schizophrenia / H. J. Lee // Behav. Brain. Funct. - 2005. - Vol. 1. - N. 1. - P.1.

153. Lee, K. H. Syntaxin 1A and receptor for activated C kinase interact with the N-terminal region of human dopamine transporter / Lee K. H. [et al.] // Neurochem. Res. - 2004. - Vol. 29. - N. 7. - P. 1405-1409.

154. Leviel, V. Induction of tyrosine hydroxylase in the rat substantia nigra by local injection of forskolin / V. Leviel, [et al.] // J. Neurosci. Res. - 1991. - Vol. 30. P. 427-432.

155. Levitt, M. Elucidation of the Rate-Limiting Step in Norepinephrine Biosynthesis in the Perfused Guinea-Pig Heart / M. Levitt [et al.] // Pharmacol. Exp. Ther. -1965. - Vol. 148. - P. 1-8.

156. Liang, N. Y. Comparison of the release of [3H]-dopamine from isolated corpus striatum by amphetamine, fenfluramine and unlabelled dopamine / N. Y. Liang, C. O. Rutledge // Biochem. Pharmacol. -1982. - Vol. 31. - N. 6. - P. 983-992.

157. Lindvall, O. Organization of mesencephalic dopamine neurons projecting to neocortex and septum / O. Lindvall, A. Bjorklund, I. Divac // Adv. Biochem. Psychopharmacol. - 1977. - V. 16. - P. 39.

158. Little, K. Y. Cocaine use increases [3H]-WIN 35428 binding sites in human striatum / K. Y. Little, [et al.] // Brain Res. - 1993. - Vol. 628. - N. 1-2. - P. 17 - 25.

159. Little, K.Y. Striatal dopaminergic abnormalities in human cocaine users / K. Y. Little, [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156. - N. 2. - P. 238 - 245.

160. Loder, M. K. The dopamine transporter constitutively internalizes and recycles in a protein kinase C-regulated manner in stably transfected PC12 cell lines / M. K. Loder, H. E. Melikian // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - N. 23. - P. 22168-22174.

161. Lorang, D. Cell-type-specific expression of catecholamine transporters in the rat brain / D. Lorang, S. G. Amara, R. B. Simerly // J. Neurosci. - 1994. - Vol. 278. - N. 8. - P. 4903-4914.

162. Lu, W. Expression of dopamine transporter and vesicular monoamine transporter 2 mRNAs in rat midbrain after repeated amphetamine administration / W. Lu, M. E. Wolf // Brain Res. Mol. - 1997. - Vol. 49. - N. 1. - P. 137-148.

163. Luan, J. Developmental expression of two CXC chemokines, MIP-2 and KC, and their receptors / J. Luan, [et al.] // Cytokine. - 2001. - Vol. 14. - N. 5. - P. 253-263.

164. Lui, S. X. Chemokine ligand 2 (CCL2) induces migration and differentiation of subventricular zone cells after stroke / S. X. Lui, [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2007. - Vol. 85. - N. 10. - P. 2120-2125.

165. Lundstrom, K. Cloning and characterization of human placental catechol-O-methyltransferase cDNA / K. Lundstrom, [et al.] // DNA Cell Biol. - 1991. - Vol. 10. - P. 181-189.

166. Luthman, J. Selective lesion of central dopamine or noradrenaline neuron systems in the neonatal rat: motor behavior and monoamine alterations at adult stage / J. Luthman, [et al.] // Behav. Brain Res. - 1989. - Vol. 33. - N. 3. - P. 267-277.

167. Mannisto, P. T. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors / P. T. Mannisto, S. Kaakkola // Pharmacol Rev. - 1999. - Vol. 51. - P. 593-628.

168. Masliah, E. Altered expression of synaptic proteins occurs early during progression of Alzheimer's disease / E. Masliah, [et al.] // Neurology. - 2001. - Vol. 56. - N. 1. - P.127-129.

169. Masserano, J. M. Tyrosine hydroxylase regulation in the central nervous system / J. M. Masserano, N. Weiner // Mol. Cell Biochem. - 1983. - Vol. 53. - N. 54. - P.129-152.

170. Masson, J. Neurotransmitter transporters in the central nervous system / J. Masson, [et al.] // Pharmacol. Rev. - 1999. - Vol. 51. - N. 3. - P. 439-464.

171. Matecka, D. Heteroaromatic analogs of 1-[2-(diphenylmethoxy) ethyl]-and 1-[2-[bis (4-fluorophenyl) methoxy] ethyl]-4-(3-phenylpropyl) piperazines (GBR 12935 and GBR 12909) as high-affinity dopamine reuptake inhibitors / D. Matecka, [et al.] // Eur. J. Med. Chem. -1997. -Vol. 40. - N. 5. - P. 705-716.

172. Maximov, A. Complexin controls the force transfer from SNARE complexes to membranes in fusion / A. Maximov, [et al.] // Science. - 2009. - Vol. 323. - N. 5913. - P. 516-521.

173. Mayfield, R. D. Dopamine D2 receptor regulation of the dopamine transporter expressed in Xenopus laevis oocytes is voltage-independent / R.D. Mayfield, N.R. Zahnise // Mol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 59. - N. 1. - P. 113-121.

174. McLean, P. J. Membrane association and protein conformation of alpha-synuclein in intact neurons. Effect of Parkinson's disease-linked mutations / P. J. McLean, [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2000. - Vol. 275. - N. 12. - P. 8812-8816.

175. McMahon H.T. Complexins: cytosolic proteins that regulate SNAP receptor function / H. T. McMahon, [et al.] // Cell. - 2011. - Vol. 83. - N. 1. - P. 111-119.

176. McMahon H.T. Molecular mechanism and physiological functions of clathrinmediated endocytosis / H. T. McMahon, E. Boucrot // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2011. - Vol. 12. - N. 8.

- P. 517-533.

177. Meiergerd, S. M. D2 receptors may modulate the function of the striatal transporter for dopamine: kinetic evidence from studies in vitro and in vivo / S. M. Meiergerd, T. A. Patterson, J. O. Schenk // J. Neurochem. - 1993. - Vol. 61. - N. 2. - P. 764-767.

178. Micheli, F. Neurochemistry and neuropharmacology of Parkinson's disease / F. Micheli, M. Cersosimo, G. Wooten // In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice / R. L. Watts, W. C. Roller / New York, 2004. - P. 197-207.

179. Miller, G. W. Immunochemical analysis of vesicular monoamine transporter (VMAT2) protein in Parkinson's disease / G.W. Miller, [et al.] // Exp. Neurol. - 1999. - Vol. 156. - N. 1. - P. 138148.

180. Miller, G.W. Immunochemical analysis of dopamine transporter protein in Parkinson's disease / G.W. Miller, [et al.] // Ann. Neurol. - 1997. - Vol. 41. - N. 4. - P. 530-553.

181. Miller, R. M. Robust dysregulation of gene expression in substantia nigra and striatum in Parkinson's disease / R. M. Miller, [et al.] // Neurobiol. dis. - 2006. - Vol. 21. - N. 2. - P. 305313.

182. Mochida, S. C2 domains in neurotransmitter secretion and inositol high-polyphosphate binding at mammalian cholinergic synapses / S. Mochida, [et al.] // Neuroscience. - 1997. - Vol. 77. -N. 4.- P. 937-943.

183. Mochida, S. Overview: Presynaptic Terminal Proteins Orchestrate Stepwise Synaptic Vesicle Phases / S. Mochida // Presynaptic Terminals / S. Mochida / Japan, 2015. - P. 3-44.

184. Mogi, M. Homospecific activity (activity per enzyme protein) of tyrosine hydroxylase increases in Parkinsonian brain / M. Mogi, [et al.] // J. Neural Transm. - 1988. - Vol. 72. - N. 1. - P. 77-82.

185. Mooslehner, K.A. Mice with very low expression of the vesicular monoamine transporter 2 gene survive into adulthood: potential mouse model for parkinsonism / K.A. Mooslehner [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 21. - N. 16. - P. 5321-5331.

186. Moran, L. B. Whole genome expression profiling of the medial and lateral substantia nigra in Parkinson's disease / L. B. Moran, [et al.] // Neurogenetics. - 2006. - Vol. 7. - N. 1. - P. 53215331.

187. Morton, A. J. Abnormalities in the synaptic vesicle fusion machinery in Huntington's disease / A. J. Morton, R. L. M. Faull, J. M. Edwardson // Brain res. bull. - 2001. - Vol. 56. - N. 2. - P. 111-117.

188. Murphy, D. D. Synucleins are developmentally expressed, and alphasynuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons / D. D. Murphy, [et al.] // J. Neurosci. - 2000. - Vol. 20. - N. 9. - P. 3214-3220.

189. Neher, E. Mice sans synaptotagmin / E. Neher, R. Penner // Nature. - 1994. - Vol. 372. - N. 6504. - P. 316-317.

190. Nirenberg, M. J. Ultrastructural localization of the vesicular monoamine transporter-2 in midbrain dopaminergic neurons: potential sites for somatodendritic storage and release of dopamine / M.J. Nirenberg [et al.] // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - N. 13. - P. 4135-4145.

191. Nishiki, T. I. Synaptotagmin I synchronizes transmitter release in mouse hippocampal neurons / T. I. Nishiki, G. J. Augustine // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - N. 27. - P. 6127-6132.

192. Ohara-Imaizumi, M. Distinct roles of C2A and C2B domains of synaptotagmin in the regulation of exocytosis in adrenal chromaffin cells / M. Ohara-Imaizumi [et al.] // Proc. Natl. Acad Sci. U. S. A. - 2004. - Vol. 94. - N. 1. - P. 287-291.

193. Okamura, N. In vivo measurement of vesicular monoamine transporter type 2 density in Parkinson disease with 18F-AV-133 / N. Okamura, [et al.] // J. Nucl. Med. - 2010. - Vol. 51. -N. 2. - P. 223-228.

194. Oorschot, D. E. Total number of neurons in the neostriatal, pallidal, subthalamic, and substantia nigral nuclei of the rat basal ganglia: A stereological study using the cavalieri and optical disector methods / D. E. Oorschot, [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1996. - Vol. 366. - N. 4. - P. 580-599.

195. Pang, Z. P. A gain-of-function mutation in synaptotagmin-1 reveals a critical role of Ca2+-dependent soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor complex binding in synaptic exocytosis / Z. P. Pang, [et al.] // Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - N. 48. - P. 12556-12565.

196. Parent, A. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop / A. Parent, L. N. Hazrati // Brain Res. Rev. - 1995. - Vol. 20. - N. 1. - P. 91-127.

197. Patel, J. Presynaptic control of striatal dopamine neurotransmission in adult vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) mutant mice / J. Patel [et al.] // J. Neurochem. - 2003. Vol. 85. - N. 4. - P. 898-910.

198. Paxinos, G. The mouse brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, K. B. J. Franklin // Academic Press, San Diego, 2001. - 350 P.

199. Perese, D. A. A 6-hydroxydopamine-induced selective parkinsonian rat model / D. A. Perese [et al.] // Brain Res. - 1989. - Vol. 494. - N. 2. - P. 285-293.

200. Perez, X. A. Pre-synaptic dopaminergic compensation after moderate nigrostriatal damage in non-human primates / X. A. Perez, [et al.] // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 105. - N. 5. - P. 1861-1872.

201. Phelps, P. E. Immunocytochemical localization of choline acetyltransferase within the rat neostriatum: a correlated light and electron microscopic study of cholinergic neurons and synapses / P. E. Phelps, C. R. Houser, J. E. Vaughn // J. Comp. Neurol. - 1985. - Vol. 238. -N. 3. - P. 286-307.

202. Picconi, B. Synaptic dysfunction in Parkinson's disease / B. Picconi, G. Piccoli, P. Calabresi // In Synaptic Plasticity / B. Picconi, G. Piccoli, P. Calabresi / Vienna, - 2012. - P. 553-572.

203. Pierot, L. D1 and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy / L. Pierot, [et al.] //. J Neurol Sci. - 1988. - Vol. 86. - P. 291306.

204. Pifl, C. Is Parkinson's disease a vesicular dopamine storage disorder? Evidence from a study in isolated synaptic vesicles of human and nonhuman primate striatum / C. Pifl, [et al.] // J. Neurosci. - 2014. - Vol. 34. - N. 24. - P. 8210-8218.

205. Pisani, A. Striatal synaptic plasticity: implications for motor learning and Parkinson's disease. / A. Pisani, [et al.] // Mov. Disord. - 2005. - Vol. 20. - N. 4. - P. 395-402.

206. Pruszak, J. Isolation and culture of ventral mesencephalic precursor cells and dopaminergic neurons from rodent brains / J. Pruszak, [et al.] // Curr. Protoc. Stem Cell Biol. - 2009. - P. 2D-5.

207. Przedborski, S. Dose-dependent lesions of the dopaminergic nigrostriatal pathway induced by intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine / S. Przedborski, [et al.] // Neuroscience. - 1995. -Vol. 67. - N. 3. - P. 631-647.

208. Raff, M. C. Axonal self-destruction and neurodegeneration / M. C. Raff, A. V. Whitmore, J. T. Finn // Science. - 2002. - Vol. 296. - N. 5569. - P. 868-871.

209. Reim, K. Structurally and functionally unique complexins at retinal ribbon synapses / K. Reim, [et al.] // J. Cell Biol. - 2005. - Vol. 169. - N. 4. - P. 669-680.

210. Ries, V. Rodent toxin models of PD: An Overview. / V. Ries, R. Burke // In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems / R. Nass, S. Przedborski / Amsterdam, 2008. - C. 135-147.

211. Rinne, U. K. Dopamine receptors in the Parkinsonian brain / U. K. Rinne, P. Lonnberg, V. Koskinen // J. Neura.l Transm. - 1981. - Vol. 51. - P. 97-106.

212. Ritz, M. C. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine / M. C. Ritz, [et al.] // Science. - 1987. - Vol. 237. - N. 8194. - P. 1219-1223.

213. Roberts, R. C. Dopaminergic synapses in the matrix of the ventrolateral striatum after chronic haloperidol treatment / R. C. Roberts, M. Force, L. Kung // Synapse. - 2002. - Vol. 45. - N. 2. - P. 78-85.

214. R0nn, C. B. A simple procedure for quantification of neurite outgrowth based on stereological principles / C. B. R0nn [et al.] // J. Neurosci. Methods. - 2000. - Vol. 100. - N. 1. - P. 25-32.

215. Saheki, Y. Synaptic vesicle endocytosis / Y. Saheki, P. De Camilli // Cold Spring Harb Perspect. Biol. - 2012. - Vol. 4. - N. 9. - P. a005645.

216. Sandoval, V. Fleckenstein, Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors / V. Sandoval, [et al.] // J. Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - P. 87058710.

217. Saunders, C. Amphetamine-induced loss of human dopamine transporter activity: an internalization-dependent and cocaine-sensitive mechanism / C. Saunders, [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. - Vol. 97. - N. 12. - P. 6850-6855.

218. Saura, J. Differential age-related changes of MAO-A and MAO-B in mouse brain and peripheral organs / J. C. Shih, K. Chen, M. Ridd // J. Neurobiol. Aging - 1994. - Vol. 15. P. 399-408.

219. Schapira, A. H. Mitochondrial pathology in Parkinson's disease / A. H. Schapira // Mount Sinai Journal of Medicine: MT SINAI J. MED. - 2011. - Vol. 78. - N. 6. - P. 872-881.

220. Schlachetzki, J. Studying neurodegenerative diseases in culture models / J. Schlachetzki, S. W. Saliba, A. C. P. D. Oliveira // Rev. Bras. Psiquiatr. - 2013. - Vol. 35. - P. 92-100.

221. Schneider, L. Differentiation of SH-SY5Y cells to a neuronal phenotype changes cellular bioenergetics and the response to oxidative stress / L. Schneider, [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2011. - Vol. 51. - N. 11. - P. 2007-2017.

222. Schoch, S. RIM1a forms a protein scaffold for regulating neurotransmitter release at the active zone / S. Schoch, [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 415. - N. 6869. - P. 321-326.

223. Schultz, W. Predictive reward signal of dopamine neurons / W. Schultz // J. Neurophysiol. -1998. - Vol. 80. - N. 1. - P. 1-27.

224. Semple, B. D. Role of chemokines in CNS health and pathology: a focus on the CCL2/CCR2 and CXCL8/CXCR2 networks / B. D. Semple, T. Kossmann, M. C. Morganti-Kossmann // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30. - N. 3. - P. 459-473.

225. Shih, J. C. Monoamine oxidase: from genes to behavior / J. C. Shih, K. Chen, M. J. Ridd // Annu. Rev. Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - P. 197-217.

226. Shin, O. H. Sr2+ binding to the Ca2+ binding site of the synaptotagmin 1 C2B domain triggers fast exocytosis without stimulating SNARE interactions / O. H. Shin // Neuron - 2003. - Vol. 37. - N. 1. - P. 99-108.

227. Sian, J. Alterations in glutathione levelsin Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders affecting basa lganglia / J. Sian, [et al.] // Ann. Neurol. - 1994. - Vol. 36. - N. 3. - P. 348-355.

228. Simon-Sanchez, J. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease / J. Simon-Sanchez, [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - N. 12. - P. 1308-1312.

229. Simunovic, F. Gene expression profiling of substantia nigra dopamine neurons: further insights into Parkinson's disease pathology / Simunovic, F. [et al.] // Brain. - 2009. - Vol. 132. - N. 7. -P. 1795-1809.

230. Smith, P. K. et al. Measurement of protein using bicinchoninic acid / P. K. Smith [et al.] // Anal. biochem. - 1985. - Vol. 150. - N. 1. - P. 76-85.

231. Snyder, G.L. Dopamine efflux from striatal slices after intracerebral 6-hydroxydopamine: evidence for compensatory hyperactivity of residual terminals / G.L. Snyder, R. W. Keller, M. J. Zigmond // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. - Vol. 253. - N. 2. - P. 867-876.

232. Söllner, T. A protein assembly-disassembly pathway in vitro that may correspond to sequential steps of synaptic vesicle docking, activation, and fusion / T. Söllner, [et al.] // Cell. - 1993. -Vol. 75. - N. 3. - P. 409-418.

233. Söllner, T. SNAP receptors implicated in vesicle targeting and fusion / T. Söllner, [et al.] // Nature - 1993. - Vol. 362. - N. 6418. - P. 318-324.

234

235

236

237

238

239

240

241

242

243

244

245

246

247

Stachowiak, M. K. Increased dopamine efflux from striatal slices during development and after nigrostriatal bundle damage / M. K. Stachowiak, [et al.] // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 7. - N. 6. - P. 1648-1654.

Staley, J. K. High affinity cocaine recognition sites on the dopamine transporter are elevated in fatal cocaine overdose victims / J. K. Staley, [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 271. - N. 3. - P. 1648-1654.

Studer, L. Culture of substantia nigra neurons / L. Studer // Curr. Protoc. Neurosci. - 2001. - P. 3.3. 1-3.3. 12.

Sudhof T. C. The molecular machinery of neurotransmitter release (Nobel lecture) / T. C. Sudhof // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. - Vol. 53. - N. 47. - P. 12696-12717. Sudhof, T. C. The synaptic vesicle cycle / T. C. Sudhof // Annu. Rev. Neurosci. - 2004. - Vol. 27. — P. 509-547.

Sugino, K. Molecular taxonomy of major neuronal classes in the adult mouse forebrain / K. Sugino [et al.] // Nat. Neurosci. - 2007. - Vol. 9. - N. 2. - P. 99-107.

Sulzer, D. How addictive drugs disrupt presynaptic dopamine neurotransmission / D. Sulzer // Neuron - 2011. - Vol. 69. - P. 628-649.

Sulzer, D. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review / D. Sulzer // Prog. Neurobiol. - 2005. - Vol. 75. - N. 6. - P. 406-433.

Sulzer, D. Striatal dopamine neurotransmission: Regulation of release and uptake / D. Sulzer, S. J. Cragg, M. E. Rice // Basal ganglia. - 2016. - Vol. 6. - N. 3. - P. 123-148. Surmeier, D. J. Calcium, ageing, and neuronal vulnerability in Parkinson's disease / D. J. Surmeier // Lancet Neurol. - 2007. - Vol. 6. - N. 10. - P. 933-938.

Sze, C. I. Selective regional loss of exocytotic presynaptic vesicle proteins in Alzheimer's disease brains / C. I. Sze, [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2000. - Vol. 175. - N. 2. - P. 81-90. Takagi, H. Fine structural studies on a type of somatostatin-immunoreactive neuron and its synaptic connections in the rat neostriatum: a correlated light and electron microscopic study / Takagi, H. [et al.] // J. Comp. Neurol. - 1983. - Vol. 214. - N. 1. - P. 1-16. Takahashi, N. VMAT2 knockout mice: heterozygotes display reduced amphetamineconditioned reward, enhanced amphetamine locomotion, and enhanced MPTP toxicity / N. Takahashi [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1997. - Vol. 94. - N. 18. - P. 9938-9943.

Takahashi, S. Yamamoto H, Matsuda Z Identification of two highly homologouspresynaptic proteins distinctly localized at the dendritic and somatic synapses / S. Takahashi, H. Yamamoto, Z. Matsuda // FEBS Lett. - 1995. - Vol. 368. - N. 3. - P. 455-460.

248. Tatton, W. G., Olanow C. W. Apoptosis in neurodegenerative diseases: the role of mitochondria //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. - 1999. - T. 1410. - №. 2. - C. 195-213.

249. Tocco, G. Two synaptotagmin genes, Syt1 and Syt4, are differentially regulated in adult brain and during postnatal development following kainic acid induced seizures / G. Tocco, [et al.] // Mol. Brain Res. - 1996. - Vol. 40. - N. 1. - P. 229-239.

250. Tofaris, G. K. Alpha-synuclein dysfunction in Lewy body diseases / G. K. Tofaris, M. G. Spillantini // Mov. Disord. - 2005. - Vol. 20. - N. 12. - P. 37-44.

251. Tranzer JP, Thoenen H, An electron microscopic study of selective, acute degeneration of sympathetic nerve terminals after administration of 6-hydroxydopamine / J. P. Tranzer, H. Thoenen // Experientia - 1968. - Vol. 24. - N. 2. - P. 155-156.

252. Tranzer, J.P. An electron microscopic study of selective, acute degeneration of sympathetic nerve terminals after administration of 6-hydroxydopamine / J.P. Tranzer, H. Thoenen // Experientia. 1968. Vol. 24. P. 155-156.

253. Tremblay, R. G. Differentiation of mouse Neuro 2A cells into dopamine neurons / R. G. Tremblay, [et al.] // J. Neurosci. Methods. - 2010. - Vol. 186. - N. 1. - P. 60-67.

254. Truong, J. G. Apomorphine increases vesicular monoamine transporter-2 function: implications for neurodegeneration / J. G. Truong, G. R. Hanson, A. E. Fleckenstein // Eur. J. Pharmacol. -2004. Vol. 492. - N. 2. - P. 143-147.

255. Truong, J. G. Dopamine D2 receptor activation increases vesicular dopamine uptake and redistributes vesicular monoamine transporter-2 protein / J. G. Truong [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2004. Vol. 504. - N. 1. - P. 27-32.

256. Ugrumov, M. V. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / M. V. Ugrumov [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 181. - P. 175-188.

257. Ungerstedt U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons / U. Ungerstedt // Eur. J. Pharmacol. 1968. Vol. 5. P. 107-110.

258. Ungerstedt, U. Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxydopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system / U. Ungerstedt, G. W. Arbuthnott // Brain Res. -1970. - Vol. 24. - N. 3. - P. 485-493.

259. Vallès, A. Differential regulation of the CXCR2 chemokine network in rat brain trauma: implications for neuroimmune interactions and neuronal survival / A. Vallès, [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2006. - Vol. 22. - N. 2. - P. 312-322.

260. Van Der Kooy, D. The organization of the efferent projections and striatal afferents of the entopeduncular nucleus and adjacent areas in the rat / D. Van Der Kooy, D. A. Carter // Brain Res. - 1981. - Vol. 211. - N. 1. - P. 15-36.

261. Vaughan, R. A. Protein kinase C-mediated phosphorylation and functional regulation of dopamine transporters in striatal synaptosomes / R. A. Vaughan, [et al.] // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 272. - N. 24. - P. 15541-15546.

262. Vezoli, J. Early presymptomatic and long-term changes of rest activity cycles and cognitive behavior in a MPTP-monkey model of Parkinson's disease / J. Vezoli [et al.] // PLoS One. -2011. Vol. 6. - N. 8. - P. e23952.

263. Vincent, S. R. Histochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat brain / S. R. Vincent, H. Kimura // Neuroscience. - 1992. - Vol. 46. - N. 4. - P. 15-36.46.

264. Waites, C. L. Presynaptic function in health and disease. / C. L. Waites, C. C.Garner // Trends neurosci. - 2011. - Vol. 34. - N. 6. - P. 326-337.

265. Walter, B. L. Stereotaxic surgery and deep brain stimulation for Parkinson's disease and movement disorders / B. L. Walter, J. L. Vitek // Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice / R. L. Watts, W. C. Roller / New York, 2004. - P. 289-318.

266. Wang, Y. Rim is a putative Rab3 effector in regulating synaptic-vesicle fusion / Y. Wang [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 388. - N. 6642. - P. 593-598.

267. Wang, Y. The RIM/NIM family of neuronal C2 domain proteins. Interactions with Rab3 and a new class of Src homology 3 domain proteins / Y. Wang, S. Sugita, T. C. Sudhof // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - N. 26. - P. 20033-20044.

268. Wang, Y.M. Knockout of the vesicular monoamine transporter 2 gene results in neonatal death and supersensitivity to cocaine and amphetamine / Y.M. Wang [et al.] // Neuron - 1997. - Vol. 19. - N. 6. - P. 1285-1296.

269. Watson, K. Macrophage inflammatory protein 2 inhibits P-amyloid peptide (1-42)-mediated hippocampal neuronal apoptosis through activation of mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling pathways / K. Watson, G. H. Fan // Mol. Pharmacol. -2005. - Vol. 67. - N. 3. - P. 757-765.

270. Weathington, N. M. A novel peptide CXCR ligand derived from extracellular matrix degradation during airway inflammation / N. M. Weathington, [et al.] // Nat. Med. - 2006. -Vol. 12. - N. 3. - P. 317-323.

271. Wilson, C. J. Fine structure and synaptic connections of the common spiny neuron of the rat neostriarum: a study employing intracellular injection of horseradish peroxidase / C. J. Wilson, P. M. Groves // J. Comp. Neurol. - 1980. - Vol. 194. - N. 3. - P. 599-6156.

272. Wilson, J. M. Differential changes in neurochemical markers of striatal dopamine nerve terminals in idiopathic Parkinson's disease / J. M. Wilson, [et al.] // Neurology - 1996. - Vol. 47. - N. 47. - P. 718-726.

273. Wimalasena, K. Vesicular monoamine transporters: Structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry / K. Wimalasena // Med. Res. Rev. - 2011. - Vol. 31. - N. 4. - P. 483519.

274. Wong A. H. C. Association between schizophrenia and the syntaxin 1A gene / A. H. C. Wong [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 56. - N. 1. - P. 24-29.

275. Wucherpfennig, T. Role of Drosophila Rab5 during endosomal trafficking at the synapse and evoked neurotransmitter release / T. Wucherpfennig, M. Wilsch-Brauninger, M. Gonzalez-Gaitan // J. Cell Biol. - 2003. - Vol. 161. - N. 3. - P. 609-624.

276. Yang, J. W. Aberrant expression of cytoskeleton proteins in hippocampus from patients with mesial temporal lobe epilepsy / Yang J. W. [et al.] // Amino Acids - 2006. - Vol. 30. - N. 4. -P.477-493.

277. Ye, H. Evidence in support of signaling endosome-based retrograde survival of sympathetic neurons / H. Ye, [et al.] // Neuron. - 2003. - Vol. 31. - N. 1. - P. 57-68.

278. Yoshihara, M. Synaptotagmin I functions as a calcium sensor to synchronize neurotransmitter release / M. Yoshihara, J. T. Littleton // Neuron. - 2002. - Vol. 36. - N. 5. - P. 897-908.

279. Yun, J. W. Modeling Parkinson's disease in the common marmoset (Callithrix jacchus): overview of models, methods, and animal care / J. W. Yun, J. B. Ahn, B. C. Kang, // Lab. Anim. Res. - 2015. - Vol. 31. - N. 4. - P. 155-165.

280. Yung, K. K. Immunocytochemical localization of D1 and D2 dopamine receptors in the basal ganglia of the rat: light and electron microscopy / K. K. Yung, [et al.] // Neuroscience. - 1995. - Vol. 65. - N. 3. - P. 709-730.

281. Zigmond, M. J. Compensatory responses to nigrostriatal bundle injury. Studies with 6-hydroxydopamine in an animal model of parkinsonism / M. J. Zigmond, [et al.] // Mol. Chem. Neuropathol. - 2000. - Vol. 10. - N. 3. - P. 185-200.

282. Zigmond, M. J. Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from an animal model of parkinsonism / M. J. Zigmond // Neurobiol. Dis. -1997. - Vol. 65. - N. 3. - P. 247-253.