Характеристика нейронов нигростриатной системы, частично или полностью экспрессирующих дофаминергический фенотип, у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Трошев Дмитрий Вадимович

• Трошев Дмитрий Вадимович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Трошев Дмитрий Вадимович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Степень достоверности и апробация результатов

Личное участие автора

Публикации

Данная работа поддержана грантом

Структура и объем диссертации

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дофаминергические нейроны головного мозга

1.1.1. Биосинтез дофамина и его регуляция

1.1.2. Транспорт дофамина в везикулы, нейротрансмиссия и обратный захват дофамина

1.1.3. Катаболизм дофамина

1.2. Нигростриатная дофаминергическая система головного мозга

1.3. Болезнь Паркинсона

1.3.1. Этиология болезни Паркинсона

1.3.2. Патогенез и клиническая характеристика болезни Паркинсона

1.3.3. Лечение болезни Паркинсона

1.4. Моделирование болезни Паркинсона

1.4.1. Валидация моделей болезни Паркинсона

1.4.2. Способы моделирования болезни Паркинсона

1.4.3. Метаболизм 1-метил-1,4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

1.4.4. Моделирование болезни Паркинсона с помощью 1-метил-1,4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина

1.5. Выделение дофаминергических нейронов черной субстанции

1.6. Компенсаторные механизмы при болезни Паркинсона

1.6.1. Моноферментные нейроны стриатума

1.6.2. Фенотип нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, и их регуляция

1.6.3. Кооперативный синтез дофамина нейронами стриатума

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные и экспериментальные процедуры

2.2. Приготовление клеточных суспензий черной субстанции и окрашивание дофаминергических нейронов

2.2.1. Выделение черной субстанции

2.2.2. Диссоциация черной субстанции и окрашивание дофаминергических нейронов

2.2.3. Диссоциация вибратомных срезов черной субстанции и окрашивание дофаминергических нейронов

2.3. Получение клеточной суспензии из стриатума трансгенных мышей

2.4. Проточная цитометрия и сортировка клеток

2.5. Проточная цитометрия с визуализацией

2.6. Иммунологическое выявление антигенов

2.6.1. Иммуноцитохимия суспензии клеток черной субстанции до сортировки клеток и после сортировки клеток

2.6.2. Иммуногистохимия срезов стриатума

2.7. Микроскопия

2.7.1. Микроскопия суспензии клеток черной субстанции до сортировки клеток и после нее

2.7.2. Флуоресцентная микроскопия стриатума трансгенных мышей

2.7.3. Подсчет тел нейронов, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, в стриатуме

2.7.4. Конфокальная микроскопия стриатума трансгенных мышей

2.8. Инкубация срезов стриатума трансгенных мышей

2.9. Высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией

2.10. Лазерная микродиссекция

2.11. Выделение РНК и количественная полимеразная цепная реакция

2.12. Статистика

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Разработка метода выделения дофаминергических нейронов из черной субстанции мышей

3.1.1. Разработка протокола окрашивания дофаминергических нейронов черной субстанции с помощью GBR-BP

3.1.2. Выживаемость клеток в суспензиях, полученных путем диссоциации черной субстанции или вибратомных срезов черной субстанции

3.1.3. Анализ клеточной суспензии с помощью проточной цитометрии с визуализацией

3.1.4. Доказательства того, что отсортированные клетки являются дофаминергическими нейронами

3.2. Экспрессия генов функционально значимых белков в выделенных дофаминергических нейронах черной субстанции у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона

3.3. Анатомия нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, и оценка их количества у мышей в норме

3.4. Характеристика нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, по экспрессии генов функционально значимых белков у мышей в норме

3.4.1. Выделение нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы

3.4.2. Оценка экспрессии генов функционально значимых белков в нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы

3.5. Оценка топографических взаимоотношений нейронов стриатума, содержащих по одному из ферментов синтеза дофамина, между собой и с желудочками мозга у мышей в норме

3.6. Оценка количества нейронов, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы,

в стриатуме при его дофаминергической денервации

3.7. Оценка колокализации зеленого флуоресцентного белка, тирозингидроксилазы и декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума

3.8. Оценка кооперативного синтеза дофамина в стриатуме трансгенных мышей в норме и при дофаминергической денервации стриатума

3.9. Оценка экспрессии генов в нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Разработка метода выделения дофаминергических нейронов из черной субстанции мышей

4.1.1. Разработка протокола окрашивания дофаминергических нейронов черной субстанции с помощью GBR-BP

4.1.2. Доказательства того, что отсортированные клетки являются дофаминергическими нейронами

4.1.3. Изучение экспрессии генов функционально значимых белков в выделенных дофаминергических нейронах черной субстанции у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона

4.2. Характеристика нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, у интактных мышей

4.2.1. Количество нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы

4.2.2. Характеристика нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, по экспрессии генов функционально значимых белков дофаминергического фенотипа

4.2.3. Характеристика нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, по экспрессии генов функционально значимых белков: рецепторов к нейротрансмиттерам и гормонам

4.2.4. Топографические взаимоотношения нейронов стриатума, содержащих по одному из ферментов синтеза дофамина, между собой и с желудочками мозга

4.3. Участие нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, в компенсаторных процессах в нигростриатной системе, вызванных дофаминергической денервацией стриатума

4.3.1. Изменение количества нейронов стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума

4.3.2. Колокализация зеленого флуоресцентного белка, тирозингидроксилазы и декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума

4.3.3. Вклад кооперативного синтеза дофамина в общий синтез дофамина в стриатуме трансгенных мышей в норме и при дофаминергической денервации стриатума

4.3.4. Экспрессия генов функционально значимых белков в отсортированных нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика нейронов нигростриатной системы, частично или полностью экспрессирующих дофаминергический фенотип, у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) является неизлечимым социально-значимым нейродегенеративным заболеванием, вторым по частоте встречаемости и тяжести после болезни Альцгеймера. БП характеризуется деградацией нигростриатной дофаминергической (ДА-ергической) системы, являющейся ключевым звеном центральной регуляции моторной функции [Agid, 1991; Dauer, Przedborski, 2003]. БП развивается до 30 лет без нарушения двигательной функции на так называемой ранней (доклинической) стадии [Ugrumov, 2020]. Заболевание диагностируют по появлению характерных моторных симптомов клинической стадии БП - тремора в покое, ригидности, постуральной неустойчивости, брадикинезии и нарушения походки [Olanow, Tatton, 1999; Müller, 2015; Cacabelos, 2017], после чего пациентов начинают лечить. К этому моменту в черной субстанции (ЧС) погибает более 50-60% ДА-ергических нейронов, а уровень дофамина (ДА) в стриатуме снижается на 70-80% [Agid, 1991; Kalia, Lang, 2015; Postuma, Berg, 2016; Blesa et al., 2017]. Неудивительно, что при столь высокой деградации нигростриатной системы традиционное симптоматическое лечение больных с помощью агонистов рецепторов ДА и ближайшего предшественника в цепи синтеза ДА L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА), который в отличие от ДА проникает через гематоэнцефалический барьер, малоэффективно [Ugrumov, 2020; Kwon et al., 2022]. Это лечение усугубляется тем, что по мере возрастания доз L-ДОФА усиливаются побочные эффекты, что в конечном счете приводит к медикаментозной дискинезии [Chotibut et al., 2014; Kwon et al., 2022]. В то же время существующее лечение не позволяет остановить или хотя бы замедлить нейродегенеративный процесс, чем обусловлена низкая эффективность лечения БП.

Исходя из вышеизложенного, одной из основных тенденций в неврологии является повышение эффективности лечения пациентов с момента постановки диагноза на ранней клинической стадии БП за счет использования нейропротекторного лечения, замедляющего гибель ДА-ергических нейронов и дополняющего лечение БП с помощью L-ДОФА [Stocchi, Olanow, 2013; Dong et al., 2016]. Стоит отметить, что разрабатываемое лечение БП не должно быть направлено исключительно на замедление гибели ДА-ергических нейронов ЧС. Оно также может быть направлено на регуляцию компенсаторных процессов, запускающихся в нигростриатной системе в ответ на гибель ДА-ергических нейронов [Bezard, Gross, 1998]. Важную роль в этих процессах исследователи отводят не только усилению функциональной активности сохранившихся ДА-ергических нейронов [Chotibut et al., 2014], но и участию нейронов стриатума в компенсации дефицита ДА в этом регионе мозга [Ugrumov, 2013; Kozina et al., 2017]. Перспектива использования нейропротекторного лечения не ограничивается его

применением только на клинической стадии БП, такое лечение может быть использовано на доклинической стадии при условии, что будет разработана ранняя диагностика БП [Ugrumov, 2020].

В соответствии с парадигмой трансляционной медицины, усовершенствование лечения БП должно осуществляться на основании знаний о клеточных и молекулярных механизмах нейродегенерации и нейропластичности в нигростриатной системе. Наиболее ценную информацию об этих процессах может дать изучение патогенеза БП у пациентов. Однако получение таких знаний в значительной мере ограниченно по двум причинам. Во-первых, патологический материал доступен исследователям спустя много лет после постановки диагноза и лечения пациентов. При этом биологический материал, полученный на ранней и поздней клинической стадии БП, существенно различается по такому показателю как экспрессия генов [Tiklova et al., 2021], что связывают с влиянием используемого лечения на процессы нейродегенерации и компенсации в нигростриатной системе [Shin et al., 2009; Charbonnier-Beaupel et al., 2015]. В связи с этим, результаты, полученные при анализе патологического материала пациентов с БП, требуют осторожной интерпретации. Во-вторых, несмотря на особый интерес исследователей к изучению доклинической стадии БП, получение биологического материала у пациентов на этой стадии невозможно из-за отсутствия ранней диагностики БП. Исходя из этого, изучение патогенеза БП, а также создание новых подходов к лечению БП проводятся преимущественно на моделях доклинической и клинической стадии БП in vivo и моделях in vitro [Ugrumov et al., 2011; Jagmag et al., 2016]. При разработке новых подходов лечения БП наибольший интерес представляет изучение компенсаторных процессов на модели ранней клинической стадии БП, которая воспроизводит деградацию нигростриатной системы у пациентов на момент постановки диагноза.

При изучении нигростриатной системы важны знания о молекулярных механизмах функционирования, гибели и нейропластичности ДА-ергических нейронов. Одним из способов получения таких знаний является изучение экспрессии генов функционально значимых для ДА-ергических нейронов белков в норме и при моделировании БП [Alieva et al., 2018; Agarwal et al., 2020]. Несмотря на то, что среди нейронов в ЧС преобладают ДА-ергические нейроны [Yung et al., 1991; Nair-Roberts et al., 2008], в ткани ЧС у животных можно оценить экспрессию генов, кодирующих специфические для этих нейронов белки - ТГ, транспортер дофамина (ТДА) и везикулярный транспортер моноаминов 2 (BTMA2) [Dickerson et al., 2009; Kozina et al., 2014; Alieva et al., 2018; Mingazov et al., 2018]. Оценка в ДА-ергических нейронах экспрессии других генов, кодирующих белки везикулярного цикла, белки убиквитин-протеасомной системы, белки, участвующие в гибели клеток, рецепторы к физиологически активным веществам в ткани ЧС невозможна. Прежде всего, это объясняется тем, что экспрессия

многочисленных и не менее функционально значимых генов характерна не только для ДА-ергических нейронов, но и для других нейронов ЧС, клеток глии, клеток эндотелия сосудов и клеток крови [Agarwal et al., 2020]. Оценить экспрессию таких генов можно только в выделенных ДА-ергических нейронах ЧС, что стало возможно после синтеза флуоресцентного лиганда ТДА, который специфически окрашивает живые ДА-ергические нейроны [Blokhin et al., 2022].

Наряду с ДА-ергическими нейронами ЧС в последние годы внимание исследователей привлекает изучение роли нейронов стриатума в норме и при БП [Porritt et al., 2000; Huot, Parent, 2007; Ugrumov, 2013]. До конца 1980-х годов не вызывало сомнений, что единственным источником ДА в стриатуме являются аксоны ДА-ергических нейронов, расположенных в ЧС. Однако позднее было показано, что в стриатуме существуют нейроны, содержащие по одному из ферментов синтеза ДА - тирозингидроксилазу (ТГ) [Dubach et al., 1987] или декарбоксилазу ароматических L-аминокислот (ДАА) [Tashiro et al., 1989b]. Такие нейроны получили название моноферментных нейронов. Наибольший интерес представляют нейроны, синтезирующие ТГ -скорость-лимитирующий фермент синтеза ДА. В последние три десятилетия такие нейроны обнаружены в стриатуме у всех исследованных млекопитающих, включая человека [Dubach et al., 1987; Lopez-Real et al., 2003; Cossette et al., 2005a; Cossette et al., 2005b; Tande' et al., 2006; Weihe et al., 2006; Ugrumov, 2009; Ugrumov, 2013]. При этом число нейронов, синтезирующих ТГ, значительно увеличивается после ДА-ергической денервации стриатума как у пациентов при БП, так и при моделировании этого заболевания у животных [Betarbet et al., 1997; Porritt et al,. 2000; Huot et al., 2007; Ugrumov, 2009; Masuda et al., 2011; Ugrumov, 2013; Depboylu et al., 2014; Ünal et al., 2015]. Было высказано предположение о том, что моноферментные нейроны стриатума могут участвовать в кооперативном синтезе ДА [Ugrumov, 2013]. Позже это предположение было подтверждено и было установлено, что вклад кооперативного синтеза ДА в общий синтез ДА в стриатуме возрастал при моделировании БП [Kozina et al., 2017]. При этом эффективность такого синтеза ДА должна зависеть от того, насколько топографически близки волокна моноферментных нейронов. Однако топографические взаимоотношения моноферментных нейронов стриатума никогда не оценивали. Не оценивали такие взаимоотношения и с боковыми желудочками мозга, которые граничат со стриатумом. Однако ранее в ликворе крыс были обнаружены ДА и L-ДОФА [Murtazina et al., 2021], что позволяет предположить существование путей доставки секреторных продуктов моноферментных нейронов стриатума в ликвор, где они выполняют функцию нейрогормонов в собственной нейроэндокринной системе мозга [Ugrumov et al., 2012].

В отличие от приматов, в стриатуме грызунов иммуногистохимически можно выявить только отростки нейронов, экспрессирующих ген ТГ [Kozina et al., 2017]. Использование

трансгенных мышей, экспрессирующих ген зеленого флуоресцентного белка (GFP) под промотором гена ТГ [Baker et al., 2003; Ibanez-Sandoval et al., 2010; Masuda et al., 2011], значительно упрощает изучение этих нейронов, так как позволяет визуализировать не только отростки этих нейронов, но и их тела. Однако в большинстве нейронов стриатума, экспрессирующих ген ТГ, ТГ не была обнаружена с помощью иммуногистохимического окрашивания [Baker et al., 2003; Masuda et al., 2011]. По одной версии, это связывают с незначительным содержанием ТГ в этих нейронах, что не позволяет детектировать ее с помощью иммуногистохимии [Tepper et al., 2018]. Однако наиболее обосновано предположение о быстром транспорте ТГ из тел нейронов, экспрессирующих ген ТГ, в их отростки, что обуславливает иммуногистохимическое выявление этого фермента только в отростках этих нейронов [Kozina et al., 2017]. Другие маркеры ДА-ергических нейронов, такие как ДАА, ТДА и ВТМА2, также не обнаруживаются иммуногистохимически в телах нейронов стриатума, экспрессирующих ген ТГ, у трансгенных мышей [Xenias et al., 2015; Tepper et al., 2018].

Исходя из вышеизложенного, характеристика нейронов стриатума, экспрессирующих ген ТГ, а также их участие в синтезе ДА недостаточно изучены. В то же время неизвестно, какая существует нервная и гормональная регуляция нейронов стриатума, частично экспрессирующих гены ДА-ергического фенотипа.

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования явилась характеристика нейронов нигростриатной системы, частично или полностью экспрессирующих дофаминергический фенотип, у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) Выделить дофаминергические нейроны черной субстанции мыши.

2) Оценить экспрессию генов функционально значимых белков в выделенных дофаминергических нейронах черной субстанции у мышей в норме и при моделировании болезни Паркинсона.

3) Охарактеризовать нейроны стриатума, экспрессирующие ген тирозингидроксилазы, по экспрессии генов функционально значимых белков: ферментов синтеза дофамина, транспортера дофамина, везикулярного транспортера моноаминов 2, рецепторов к нейротрансмиттерам и гормонам.

4) Оценить топографические взаимоотношения нейронов стриатума, содержащих по одному из ферментов синтеза дофамина, между собой и с боковыми желудочками мозга.

5) Определить, какие функциональные изменения происходят в нейронах стриатума, экспрессирующих ген тирозингидроксилазы, при дофаминергической денервации стриатума.

Научная новизна

В работе впервые выделены живые ДА-ергические нейроны ЧС у животных дикого типа -мышей C57BL/6, что позволило оценить в них экспрессию генов функционально значимых белков.

В работе впервые показаны тесные топографические взаимоотношения нейронов стриатума, содержащих ферменты синтеза ДА, между собой и с желудочками мозга, что обеспечивает основу для кооперативного синтеза ДА нейронами стриатума и показывает существование путей доставки их секреторных продуктов (ДА и L-ДОФА) в боковые желудочки мозга, где они выполняют функцию нейрогормонов в собственной нейроэндокринной системе мозга.

Впервые охарактеризованы нейроны стриатума, экспрессирующие ген ТГ, по экспрессии генов функционально значимых белков: ферментов синтеза ДА, ТДА, ВТМА2, рецепторов к физиологически активным веществам. Согласно полученным данным эти нейроны не являются ДА-ергическими, а их регуляция осуществляется с помощью нейротрансмиттеров: катехоламинов и нейропептидов, и гормонов: эстрогенов, прогестерона, соматостатина, минералокортикостерона.

Впервые установлено, что показанное при моделировании БП увеличение вклада кооперативного синтеза ДА в общий синтез ДА в стриатуме связано с возросшим количеством нейронов стриатума, экспрессирующих ген ТГ, а также с увеличением экспрессии генов ТГ и транспортера больших аминокислот 1 в этих нейронах.

Практическая значимость

Разработанный метод выделения ДА-ергических нейронов ЧС дает уникальную возможность оценить в этих нейронах экспрессию генов функционально значимых белков, которые также характерны для других клеток ЧС (белки убиквитин-протеасомной системы, белки везикулярного цикла и др.) и поэтому не могут быть оценены в гомогенате ЧС. В дальнейшем это позволит получить новые сведения о молекулярных механизмах патогенеза БП.

Разработанный метод выделения ДА-ергических нейронов ЧС может быть легко адаптирован для выделения моноаминергических нейронов у других млекопитающих.

Полученные в этом исследовании знания о функционировании нейронов стриатума, экспрессирующих ген ТГ, открывают широкие перспективы для изучения механизмов нейропластичности и компенсации дефицита ДА в стриатуме при его ДА-ергической денервации. Помимо этого, получены представления о том, через какие физиологически

активные вещества может происходить регуляция этих клеток, что может послужить основой для разработки новых подходов к лечению БП, основанных на управлении компенсаторными процессами в нигростриатной системе.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов, полученных в работе, обеспечена применением и адаптацией методик и протоколов, опубликованных в рецензируемых научных журналах. Стоит отметить, что публикация, посвященная разработке метода выделения ДА-ергических нейронов ЧС, была опубликована в рецензируемом научном журнале в разделе "методы". Использование современного оборудования, а также получение ряда данных при помощи нескольких комплементарных подходов при неизменном результате свидетельствует о высокой надежности полученных в работе результатов. Их достоверность также обусловлена тем, что статистический анализ проведен при помощи коммерческого программного обеспечения GraphPad Prism в соответствии с требованиями к статистическому анализу данных.

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных конференциях: конференции молодых ученых «Актуальные проблемы биологии развития», Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 12-14 октября 2021 г.), 25th IUBMB, 46th FEBS and 15th PABMB 2022 Congress (Lisbon, Portugal, 9-14 July 2022), конференции «Биология - наука XXI века» (Пущино, 18-22 апреля 2022 г.), юбилейной конференции «Николай Константинович Кольцов и биология XXI века», Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН (Москва, 3-8 октября 2022 г.).

Личное участие автора

Все эксперименты были спланированы автором. Результаты были получены автором лично или при его активном участии. Иммуногистохимическое выявление белков в стриатуме трансгенных мышей проведено совместно с сотрудниками лаборатории нервных и нейроэндокринных регуляций ИБР РАН имени Н.К. Кольцова А.А. Колачевой и А.Е. Банниковой. Синтез GBR-BP был осущестлвен сотрудниками лаборатории оксилипинов ИБХ РАН под руководством Безуглова Владимира Виленовича. Выводы сформулированы на основе оригинальных данных, полученных автором. Автор принимал непосредственное участие в написании статей и апробации материалов диссертации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них статей в журналах, соответствующих Перечню ВАК - 2, тезисов докладов и материалов конференций - 4.

Данная работа поддержана грантом

МинОбр, № 075-15-2020-795-7 от 28.06.2023.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы и список литературы, включающий 293 источника. Работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 38 рисунков и 1 таблицу.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дофаминергические нейроны головного мозга

Дофамин (ДА) является одним из ключевых нейротрансмиттеров головного мозга. По химической структуре данное вещество относится к группе катехоламинов - физиологически активных производных катехола, или 1,2-дигидроксибензола, в которую помимо ДА входят также норадреналин и адреналин. ДА играет ключевую роль в принятии решений и регуляции произвольных движений [Juárez Olguín et al., 2016]. Нейроны, синтезирующие и выделяющие ДА из синаптических окончаний, получили название дофаминергических (ДА-ергических) нейронов.

В головном мозге млекопитающих существует девять областей, содержащих ДА-ергические нейроны [Dahlstrom, Fuxe, 1964]. Наибольшее количество ДА-ергических нейронов представлено в вентральной части среднего мозга, в которой располагаются 3 из 9 областей: компактная часть черной субстанции (далее по тексту черная субстанция (ЧС)), вентральная тегментальная область и ретрорубральная область [Bjorklund, Dunnet, 2007]. Помимо этого, ДА-ергические нейроны представлены также в промежуточном мозге, неопределенной зоне (zona incerta), нескольких ядрах гипоталамуса и обонятельных луковицах [Dahlstrom, Fuxe, 1963; Tillet, 1994; Smeets, González, 2000; Koblinger et al., 2014].

Среди проекций ДА-ергических нейронов мозга принято выделять четыре основных пути: мезолимбический, мезокортикальный, нигростриатный и тубероинфундибулярный [McHugh, Buckley, 2015].

Мезолимбический путь состоит из проекций части нейронов вентральной тегментальной области в вентральный стриатум - прилежащее ядро [McHugh, Buckley, 2015]. Считается, что часть ДА-ергических нейронов вентральной тегментальной области кодирует предсказание о получении подкрепления: повышенная спайковая активность этих нейронов наблюдалась у животных во время предъявления тех сигналов, которые затем приводили к получению животными подкрепления, что сопровождалось увеличением секреции ДА в прилежащем ядре [Fields et al., 2007; Roesch et al., 2007]. Также известно, что совпадение простоты задачи и большой потенциальной выгоды при ее решении приводит к увеличению выделяемого дофамина в вентральном стриатуме только в том случае, когда совершаемое действие соответствует принятому ранее решению [Saddoris et al., 2015]. Таким образом, нейроны вентральной тегментальной области, проецирующиеся в прилежащее ядро, вовлечены в регуляцию поведения животных в присутствии мотива действия и участвуют в принятии решений.

Мезокортикальный путь состоит из проекций части нейронов вентральной тегментальной области в лобные доли головного мозга - преимущественно в префронтальную кору, которая участвует в регуляции таких психофизиологических процессов как мотивации и эмоции, а также задействована во многих когнитивных процессах [McHugh, Buckley, 2015].

Нигростриатный путь образован проекциями нейронов ЧС в дорсальный стриатум, состоящий у приматов из хвостатого ядра и скорлупы (putamen). При этом у человека наибольшее количество аксонов ДА-ергических нейронов ЧС направлено в скорлупу [Dauer, Przedborski, 2003]. У грызунов дорсальный стриатум не разделяют на хвостатое ядро и скорлупу [Paxinos, Franklin, 2001; Paxinos, Watson, 2007]. Активация нейронов ЧС обеспечивает регуляцию движений с помощью выбора нужных моторных команд и торможением ненужных моторных команд [Mink, 1996].

Тубероинфундибулярный путь образован аксонами ДА-ергических нейронов аркуатного ядра гипоталамуса, которые проецируются в область срединного возвышения гипофиза, где ДА ингибирует секрецию пролактина из передней доли гипофиза [Weiner, Ganong, 1978; Calabresi et al., 2007].

Нарушение ДА-ергической иннервации мозга приводит к развитию многих заболеваний центральной нервной системы [Kienast, Heinz, 2006]. Самым распространенным и социально-значимым из них является болезнь Паркинсона (БП).

1.1.1. Биосинтез дофамина и его регуляция

Синтез ДА осуществляется в цитоплазме нейронов в две стадии (Рис. 1). На первой стадии тирозингидроксилаза (ТГ) катализирует гидроксилирование бензольного кольца тирозина в третьем положении, что приводит к образованию L-3,4-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА) [Zhang et al., 2014]. ТГ является гомотетрамером и состоит из 3 функционально различающихся доменов: N-концевого регуляторного домена (160-200 остатков), каталитического домена (около 300 остатков) и С-концевого домена (45 остатков), необходимого для формирования тетрамерной структуры ТГ [Daubner et al., 1997; Fitzpatrick, 1999]. Показано, что у человека существует 4 изоформы ТГ, различающиеся длиной регуляторного домена, тогда как у грызунов ТГ представлена одной изоформой [Fitzpatrick, 1999]. ТГ является скорость-лимитирующим ферментом синтеза ДА и других катехоламинов [Tolleson et al., 2012]. Кофактором реакции, осуществляемой ТГ, выступает тетрагидробиоптерин [Fitzpatrick, 1999; Daubner et al., 2011]. Помимо этого, для синтеза L-ДОФА необходимы ионы двухвалентного железа и молекулы кислорода [Meiser et al., 2013]. В каталитическом центре ТГ Fe2+ связан с двумя остатками гистидина и одним остатком глутамата [Daubner et al., 1997; Dickson, Briggs, 2013]. Перед тем, как связать молекулу

тирозина и синтезировать из него молекулу L-ДОФА, каталитический центр ТГ образуется комплекс с тетрагидробиоптерином и молекулой кислорода [Dickson, Briggs, 2013]. На второй стадии синтеза ДА декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДАА) отщепляет от L-ДОФА карбоксильную группу, превращая его в ДА (Рис. 1). ДАА является гомодимером. Для активации ДАА необходим кофактор, которым является пиридоксальфосфат [Meiser et al., 2013; Bertoldi, 2014].

Рисунок 1. Схема синтеза дофамина. Рисунок выполнен в соответствии со статьей Juárez Olguín и соавторов [Juárez Olguín et al., 2016] и содержит модификации.

Поскольку ТГ является скорость-лимитирующим ферментом синтеза ДА, то регуляция его синтеза происходит преимущественно с помощью изменения активности ТГ. Активность ТГ регулируется с помощью нескольких механизмов. Во-первых, увеличение активности фермента достигается с помощью фосфорилирования множественными протеинкиназами четырех остатков серина в регуляторном домене ТГ: Ser8, Ser19, Ser31, Ser40 [Daubner et al., 2011; Zhang et al., 2014]. Показано, что только фосфорилирование по Ser и Ser40 приводит к увеличению активности ТГ, тогда как фосфорилирование по Ser8 и Ser19 не изменяет активность фермента и необходимо для контроля фосфорилирования молекулы по Ser и Ser40 [Dunkley et al., 2004]. Напротив, дефосфорилирование этих остатков двумя фосфатазами приводит к снижению активности фермента. Во-вторых, активность ТГ также регулируется с помощью механизма отрицательной обратной связи: возрастание концентрации ДА в цитоплазме

приводит к увеличению частоты связывания ДА с Fe2+ в каталитическом центре фермента, что нарушает сродство ТГ к тетрагидробиоптерину и тем самым ингибирует фермент [Daubner et al., 2011]. В-третьих, увеличение количества ДА в синаптической щели способствует увеличению активации D2-рецепторов ДА (ауторецепторы), что приводит к селективному ингибированию фосфорилирования ТГ по Ser40 за счет снижения активности аденилатциклазы [Lindgren et al., 2001].

Активность ДАА регулируется через рецепторы к ДА первого и второго типа двумя способами [Neff, Hadjiconstantinou, 1995]. Быстрая регуляция активности фермента осуществляется через вторичные посредники - циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), что приводит к фосфорилированию ДАА по остаткам серина и треонина цАМФ-зависимой и цГМФ-зависимой протеинкиназами [Duchemin et al., 2000; Duchemin et al., 2010]. Медленная регуляция производится с помощью изменения экспрессии гена ДАА и синтеза ДАА [Neff, Hadjiconstantinou, 1995].

1.1.2. Транспорт дофамина в везикулы, нейротрансмиссия и обратный захват дофамина

Накопление ДА в цитоплазме клеток имеет значительные негативные последствия - ДА способен быстро окисляться до токсичного и высокоактивного ДА-хинона [Sulzer, Zecca, 1999]. Предполагают, что этот процесс может происходить самопроизвольно или при помощи одной из неидентифицированных тирозиназ [Nagatsu et al., 2022]. Таким образом, быстрое удаление ДА из цитоплазмы ДА-ергических нейронов необходимо для их функционирования и выживания. Транспорт ДА из цитоплазмы в везикулы осуществляется в терминалях аксонов с помощью везикулярного транспортера моноаминов 2 (ВТМА2) (Рис. 2). ВТМА2 располагается на мембране синаптических везикул и транспортирует в них моноамины, такие как ДА, норадреналин, серотонин и гистамин [Lohr et al., 2016]. ВТМА2 является гликопротеином, состоящим из 12 трансмембранных доменов. Транспорт ДА в синаптические везикулы против градиента концентрации ДА осуществляется совместно с H+, которые транспортируются по градиенту концентрации протонов из везикул в цитоплазму [Guillot, Miller, 2009]. Встроенная в мембрану синаптических везикул протонная помпа создает трансмембранный электрический потенциал, закачивая протоны внутрь синаптических пузырьков [Guillot, Miller, 2009]. ВТМА2 эволюционно связан с семейством токсин-экструдирующих антипортеров (TEXAN) [Lohr et al., 2016], чем объясняется его способность транспортировать некоторые нейротоксины, такие как 1-метил-4-фенилпиридиний, из цитоплазмы в везикулы [Dauer, Przedborski, 2003].

Выделение ДА в синаптическую щель происходит после появления потенциала действия на пресинаптической мембране и обусловлено входом в нейрон ионов кальция, запускающих слияния везикул с пресинаптической мембраной [Egana et al., 2009]. При этом для

нейротрансмиссии ДА в стриатуме характерно как полное слияние везикул с мембраной, так и частичное (по механизму "kiss-and-run"), что приводит к выбросу небольшого количества ДА в синаптическую щель [Staal et al., 2004; Sulzer et al., 2016].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Трошев Дмитрий Вадимович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abercrombie, M. Estimation of Nuclear Population from Microtome Sections / M. Abercrombie // Anat Rec. - 1946. - Vol. 94. - P. 239-247.

2. Admon, R. Striatal Hypersensitivity During Stress in Remitted Individuals with Recurrent Depression / R. Admon, L.M. Holsen, H. Aizley [et al.] // Biol Psychiatry. - 2015. - Vol. 78. -N. 1. - P. 67-76.

3. Agarwal, M.K. Immunochemical detection of the mineralocorticoid receptor in rat brain / M.K. Agarwal, F. Mirshahi, M. Mirshahi [et al.] // Neuroendocrinology. - 1993. - Vol. 58. - N. 5. - P. 575-580.

4. Agarwal, D. A single-cell atlas of the human substantia nigra reveals cell-specific pathways associated with neurological disorders / D. Agarwal, C. Sandor, V. Volpato [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - N. 1. - P. 4183.

5. Agid, Y. Parkinson's disease: pathophysiology / Y. Agid // The Lancet. - 1991. - Vol. 337. - N. 8753. - P. 1321-1324.

6. Agid, Y. Hyperactivity of remaining dopaminergic neurones after partial destruction of the nigro-striatal dopaminergic system in the rat / Y. Agid, F. Javoy, J. Glowinski // Nat New Biol. -1973. - Vol. 245. - N. 144. - P. 150-151.

7. Alam, Z.I. Oxidative DNA Damage in the Parkinsonian Brain: An Apparent Selective Increase in 8-Hydroxyguanine Levels in Substantia Nigra / Z.I. Alam, A. Jenner, S.E. Daniel [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 1997. - Vol. 69. - N. 3. - P. 1196-1203.

8. Alieva, A.K. Whole-Transcriptome Analysis of Mouse Models with MPTP-Induced Early Stages of Parkinson's Disease Reveals Stage-Specific Response of Transcriptome and a Possible Role of Myelin-Linked Genes in Neurodegeneration / A.K. Alieva, V.S. Zyrin, M.M. Rudenok [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55. - N. 9. - P. 7229-7241.

9. Allen, N.J. Glia as architects of central nervous system formation and function / N.J. Allen, D.A. Lyons // Science. - 2018. - Vol. 362. - N. 6411. - P. 181-185.

10. Almey, A. Estrogen receptor a and G-protein coupled estrogen receptor 1 are localized to GABAergic neurons in the dorsal striatum / A. Almey, T.A. Milner, W.G. Brake // Neurosci Lett. - 2016. - Vol. 622. - P. 118-123.

11. Anderson, G. Loss of enteric dopaminergic neurons and associated changes in colon motility in an MPTP mouse model of Parkinson's disease / G. Anderson, A.R. Noorian, G. Taylor [et al.] // Exp Neurol. - 2007. - Vol. 207. - N. 1. - P. 4-12.

12. Auluck, P.K. Chaperone suppression of alpha-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson's disease / P.K. Auluck, H.Y. Chan, J.Q. Trojanowski [et al.] // Science. - 2002. -Vol. 295. - P. 865-868.

13. Baker, H. Cortical and striatal expression of tyrosine hydroxylase mRNA in neonatal and adult mice / H. Baker, K. Kobayashi, H. Okano [et al.] // Cell Mol Neurobiol. - 2003. - Vol. 23. - N. 4-5. - P. 507-518.

14. Balthazart, J. Steroids and the brain: 50years of research, conceptual shifts and the ascent of non-classical and membrane-initiated actions / J. Balthazart, E. Choleris, L. Remage-Healey // Horm Behav. - 2018. - Vol. 99. - P. 1-8.

15. Banwinkler, M. Imaging the Limbic System in Parkinson's Disease-A Review of Limbic Pathology and Clinical Symptoms/ M. Banwinkler, H. Theis, S. Prange [et al.] // Brain Sci. -2022. - Vol. 12. - N. 9. - P. 1248.

16. Barker, R.A. The time course of loss of dopaminergic neurons and the gliotic reaction surrounding grafts of embryonic mesencephalon to the striatum / R.A. Barker, S.B. Dunnett, A. Faissner [et al.] // Exp. Neurol. - 1996. - Vol. 141. - P. 79-93.

17. Barraud, Q. Sleep disorders in Parkinson's disease: the contribution of the MPTP non-human primate model / Q. Barraud, V. Lambrecq, C. Forni [et al.] // Exp Neurol. - 2009. - Vol. 219. -N. 2. - P. 574-582.

18. Basile, G.A. Striatal topographical organization: Bridging the gap between molecules, connectivity and behavior / G.A. Basile, S. Bertino, A. Bramanti [et al.] // Eur J Histochem. -2021. - Vol. 65. - N. s1. - P. 3284.

19. Batchelor, M. Protein kinase A activity may kinetically upregulate the striatal transporter for dopamine / M. Batchelor, J O. Schenk // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - P. 10304-10309.

20. Beaulieu, J-M. Dopamine Receptors - IUPHAR Review 13 / J-M. Beaulieu, S. Espinoza, R.R. Gainetdinov // Br J Pharmacol. - 2015. - Vol. 172. - N. 1. - P. 1-23.

21. Bekker, M. Can the interplay between autophagy and apoptosis be targeted as a novel therapy for Parkinson's disease? / M. Bekker, S. Abrahams, B. Loos [et al.] // Neurobiol Aging. - 2021. -Vol. 100. - P. 91-105.

22. Berteotti, C. Orexin/Hypocretin and Histamine Cross-Talk on Hypothalamic Neuron Counts in Mice / C. Berteotti, V. Lo Martire, S. Alvente [et al.] // Front Neurosci. - 2021. - Vol. 15. - P. 660518.

23. Bertoldi, M. Mammalian Dopa decarboxylase: structure, catalytic activity and inhibition / M. Bertoldi // Arch Biochem Biophys. - 2014. - Vol. 546. - P. 1-7.

24. Betarbet, R. Dopaminergic neurons intrinsic to the primate striatum / R. Betarbet, R. Turner, V. Chockkan [et al.] // J Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - N. 17. - P. 6761-6768.

25. Bezard, E. Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach / E. Bezard, C. E. Gross // Prog Neurobiol. - 1998. - Vol. 55. - No 2. - P. 93116.

26. Biezonski, D.K. Evidence for Limited D1 and D2 Receptor Coexpression and Colocalization within the Dorsal Striatum of the Neonatal Mouse / D.K. Biezonski, P. Trifilieff, J. Meszaros [et al.] // J Comp Neurol. - 2015. - Vol. 523. - P. 1175-1189.

27. Bjelke, B. Evidence for volume transmission in the dopamine denervated neostriatum of the rat after a unilateral nigral 6-OHDA microinjection. Studies with systemic D-amphetamine treatment / B. Bjelke, I. Strömberg, W.T. O'Connor [et al.] // Brain Res. - 1994. - Vol. 662. - P. 11-24.

28. Björklund, A. Dopamine neuron systems in the brain: an update / A. Björklund, S.B. Dunnett // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30. - N. 5. - P.194-202.

29. Björklund, A. Replacing Dopamine Neurons in Parkinson's Disease: How did it happen? / A. Björklund, O. Lindvall // J Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 7. - N. s1. - P. S21-S31.

30. Blanchard, V. Cellular quantification of tyrosine hydroxylase in the rat brain by immunoautoradiography / V. Blanchard, R. Raisman-Vozari, M. Savasta [et al.] // J Neurochem. - 1993. - Vol. 61. - N. 2. - P. 617-626.

31. Blesa, J. Parkinson's disease: animal models and dopaminergic cell vulnerability / J. Blesa, S. Przedborski // Front. Neuroanat. - 2014 - Vol. 15. - N - P. 155.

32. Blesa, J. The use of nonhuman primate models to understand processes in Parkinson's disease / J. Blesa, I. Trigo-Damas, N.L. Del Rey [et al.] // J Neural Transm (Vienna). - 2018. - Vol. 125. -N. 3. - P. 325-335.

33. Blesa, J. Compensatory mechanisms in Parkinson's disease: Circuits adaptations and role in disease modification / J. Blesa, I. Trigo-Damas, M. Dileone [et al.] // Exp Neurol. - 2017. - Vol. 298. - N. Pt B. - P. 148-161.

34. Blokhin, V. A new method for the visualization of living dopaminergic neurons and prospects for using it to develop targeted drug delivery to these cells / V. Blokhin, A.V. Lavrova, S.A. Surkov [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. - N. 7. - P. 3678.

35. Bossers, K. Analysis of Gene Expression in Parkinson's Disease: Possible Involvement of Neurotrophic Support and Axon Guidance in Dopaminergic Cell Death / K. Bossers, G. Meerhoff, R. Balesar [et al.] // Brain Pathol. - 2009. - Vol. 19. - P. 91-107.

36. Braak, H. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology / H. Braak, E. Ghebremedhin, U. Rüb [et al.] // Cell Tissue Res. - 2004. - Vol. 318. - No 1. - P. 121-134.

37. Brooks, D.J. Examining Braak's hypothesis by imaging Parkinson's disease / D.J. Brooks // Mov Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 83-88.

38. Brundin, P. Improving the survival of grafted dopaminergic neurons: a review over current approaches / P. Brundin, J. Karlsson, M. Emgard [et al.] // Cell. Transplant. - 2000. - Vol. 9. -P. 179-195.

39. Bubak, A.N. A potential compensatory role for endogenous striatal tyrosine hydroxylase-positive neurons in a nonhuman primate model of Parkinson's disease / A.N. Bubak, D.E. Redmond Jr. J.D. Elsworth [et al.] // Cell Transplant. - 2015. - Vol. 24. - N. 4. - P. 673-680.

40. Buckanovich, R.J. Use of immuno-LCM to identify the in situ expression profile of cellular constituents of the tumor microenvironment / R.J. Buckanovich, D. Sasaroli, A. O'brien-Jenkins [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2006. - Vol. 5. - N. 6. - P. 635-642.

41. Burke, W.J. Aggregation of alpha-synuclein by DOPAL, the monoamine oxidase metabolite of dopamine / W.J. Burke, V.B. Kumar, N. Pandey [et al.] // Acta Neuropathol. - 2008. - Vol. 115. - N. 2. - P. 193-203.

42. Busceti, C.L. High number of striatal dopaminergic neurons during early postnatal development: correlation analysis with dopaminergic fibers / C.L. Busceti, F. Biagioni, F. Mastroiacovo [et al.] // J Neural Transm (Vienna). - 2008. - Vol. 115. - N. 10. - P. 1375-1383.

43. Bye, C.R. Transcriptome analysis reveals transmembrane targets on transplantable midbrain dopamine progenitors / C.R. Bye, M.E. Jonsson, A. Bjorklund [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S

A. - 2015. - Vol. 112. - N. 15. - P. E1946-E1955.

44. Cacabelos, R. Parkinson's Disease: From Pathogenesis to Pharmacogenomics / R. Cacabelos // Int J Mol Sci. - 2017. - Vol. 18. - N. 3. - P. 551.

45. Calabresi, P. Dopamine-mediated regulation of corticostriatal synaptic plasticity / P. Calabresi,

B. Picconi, A. Tozzi [et al.] // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30. - N. 5. - P. 211-219.

46. Cao, J. Sex Differences in Medium Spiny Neuron Excitability and Glutamatergic Synaptic Input: Heterogeneity Across Striatal Regions and Evidence for Estradiol-Dependent Sexual Differentiation / J. Cao, J.A. Willett, D M. Dorris [et al.] // Front Endocrinol. - 2018. - Vol. 9. -P. 173.

47. Carmichael, K. Diverse midbrain dopaminergic neuron subtypes and implications for complex clinical symptoms of Parkinson's disease / K. Carmichael, B. Sullivan, E. Lopez [et al.] // Ageing Neurodegener Dis. - 2021. - Vol. 1. - N. 4. - P. 10.20517/and.2021.07.

48. Cascella, R. The release of toxic oligomers from a-synuclein fibrils induces dysfunction in neuronal cells / R. Cascella, S.W. Chen, A. Bigi [et al.] // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12. - N. 1. - P. 1814.

49. Castillo, S.O. Dopamine biosynthesis is selectively abolished in substantia nigra/ventral tegmental area but not in hypothalamic neurons in mice with targeted disruption of the Nurr1

gene / S.O. Castillo, J.S. Baffi, M. Palkovits [et al.] // Mol Cell Neurosci. - 1998. - Vol. 11. - N. 1-2. - P. 36-46.

50. Charbonnier-Beaupel, F. Gene Expression Analyses Identify Narp Contribution in the Development of L-DOPA-Induced Dyskinesia / F. Charbonnier-Beaupel, M. Malerbi, C. Alcacer [et al.] // J. Neurosci. - 2015. - Vol. 35. - P. 96-111.

51. Chia, S.J. Historical Perspective: Models of Parkinson's Disease / S.J. Chia, E.K. Tan, Y.X. Chao // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21. - N. 7. - P. 2464.

52. Chiba, K. Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase / K. Chiba, A. Trevor, N. Castagnoli Jr. // Biochem Biophys Res Commun. - 1984. - Vol. 120. - N. 2. - P. 574-578.

53. Chiba, K. Active uptake of MPP, a metabolite of MPTP, by brain synaptosomes / K. Chiba, A.J. Trevor, N. Castagnoli // Biochem Biophys Res Commun. - 1985. - Vol. 128. - P. 1229-1232.

54. Chohan, M.O. Altered baseline and amphetamine-mediated behavioral profiles in dopamine transporter Cre (DAT-Ires-Cre) mice compared to tyrosine hydroxylase Cre (TH-Cre) mice / M.O. Chohan, S. Esses, J. Haft [et al.] // Psychopharmacology. - 2020. - Vol. 237. - N. 12. - P. 3553-3568.

55. Chotibut, T. Norepinephrine transporter inhibition with desipramine exacerbates L-DOPA-induced dyskinesia: role for synaptic dopamine regulation in denervated nigrostriatal terminals / T. Chotibut, V. Fields, M.F. Salvatore // Mol Pharmacol. - 2014. - Vol. 86. - N. 6. - P. 675-685.

56. Chu, Y. Age-related decreases in Nurr1 immunoreactivity in the human substantia nigra / Y. Chu, K. Kompoliti, E.J. Cochran [et al.] // J Comp Neurol. - 2002. - Vol. 450. - N. 3. - P. 203214.

57. Chung, C.Y. Cell type-specific gene expression of midbrain dopaminergic neurons reveals molecules involved in their vulnerability and protection / C.Y. Chung, H. Seo, K.C. Sonntag [et al.] // Hum Mol Genet. - 2005. - Vol. 14. - N. 13. - P. 1709-1725.

58. Cohen, G. Oxy-radical toxicity in catecholamine neurons / G. Cohen // Neurotoxicology. - 1984. - Vol. 5. - P. 77-82.

59. Cohen, G. Oxidative stress, mitochondrial respiration, and Parkinson's disease / G. Cohen // Ann. N Y Acad. Sci. - 2000. - Vol. 899. - P. 112-120.

60. Cohen, G. Pargyline and deprenyl prevent the neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in monkeys / G. Cohen, P. Pasik, B. Cohen [et al.] // Eur J Pharmacol. - 1984. - Vol. 106. - P. 209-210.

61. Conn, P.J. Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit / P.J. Conn, G. Battaglia, M.J. Marino [et al.] // Nat Rev Neurosci. - 2005. - Vol. 6. - N. 10. - P. 787-798.

62. Cossette, M. Morphology and distribution of dopaminergic neurons intrinsic to the human striatum / M. Cossette, F. Lecomte, A. Parent // J Chem Neuroanat. - 2005a. - Vol. 29. - N. 1. -P. 1-11.

63. Cossette, M. Neurochemical characterization of dopaminergic neurons in human striatum / M. Cossette, D. Levesque, A. Parent // Parkinsonism Relat Disord. - 2005b. - Vol. 11. - N. 5. - P. 277-286.

64. Cossette, M. Tyrosine hydroxylase-positive neurons intrinsic to the human striatum express the transcription factor Nurrl / M. Cossette, A. Parent, D. Levesque // Eur J Neurosci. - 2004. - Vol. 20. - N. 8. - P. 2089-2095.

65. Costa, K.M. Sex-dependent alterations in behavior, drug responses and dopamine transporter expression in heterozygous DAT-Cre mice / K.M. Costa, D. Schenkel, J. Roeper // Sci Rep. -2021. - Vol. 11. - N. 1. - P. 3334.

66. Coulombe, K. Partial neurorescue effects of DHA following a 6-OHDA lesion of the mouse dopaminergic system / K. Coulombe, M. Saint-Pierre, G. Cisbani [et al.] // J Nutr Biochem. -2016. - Vol. 30. - P. 133-142.

67. Dahlstroem, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons / A. Dahlstroem, K. Fuxe // Acta Physiol Scand Suppl. - 1964. - Vol. 232. - P. 1-55.

68. Danielson, S.R. Oxidative and nitrative protein modifications in Parkinson's disease / S.R. Danielson, J.K. Andersen // Free Radic Biol Med. - 2008. - Vol. 44. - N. 10. - P. 1787-1794.

69. Darmopil, S. Tyrosine hydroxylase cells appearing in the mouse striatum after dopamine denervation are likely to be projection neurones regulated by L-DOPA / S. Darmopil, V.C. Muneton-Gomez, M L. de Ceballos [et al.] // Eur J Neurosci. - 2008. - Vol. 27. - N. 3. - P. 580592.

70. Daubner, S.C. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis / S.C. Daubner, T. Colette, S. Wang // Arch Biochem Biophys. - 2011. - Vol. 508. - N. 1. - P. 1-12.

71. Daubner, S.C. Characterization of chimeric pterin-dependent hydroxylases: contributions of the regulatory domains of tyrosine and phenylalanine hydroxylase to substrate specificity / S.C. Daubner, P.J. Hillas, P.F. Fitzpatrick // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36. - N. 39. - P. 1157411582.

72. Dauer, W. Parkinson's disease: mechanisms and models / W. Dauer, S. Przedborski // Neuron. -2003. - Vol. 39. - N. 6. - P. 889-909.

73. Dawson, T.M. Genetic animal models of Parkinson's disease / T.M. Dawson, H.S. Ko, V.L. Dawson // Neuron. - 2010. - Vol. 66. - N. 5. - P. 646-661.

74. De Pablo-Fernández, E. A histologic study of the circadian system in Parkinson disease, multiple system atrophy, and progressive supranuclear palsy / E. De Pablo-Fernández, R. Courtney, T.T. Warner [et al.] // AMA Neurol. - 2018. - Vol. 75. - N. 8. - P. 1008-1012.

75. Depboylu, C. Transcriptional and structural plasticity of tyrosine hydroxylase expressing neurons in both striatum and nucleus accumbens following dopaminergic denervation / C. Depboylu, M. Klietz, L. Maurer [et al.] // J Chem Neuroanat. - 2014. - Vol. 61-62. - P. 169-175.

76. Dexter, D.T. Basal lipid peroxidation in substantia nigra is increased in Parkinson's disease / D.T. Dexter, C.J. Carter, F.R. Wells // J Neurochem. - 1989. - Vol. 52. - P. 381-389.

77. Dickerson, J.W. Decreased expression of ErbB4 and tyrosine hydroxylase mRNA and protein in the ventral midbrain of aged rats / J.W. Dickerson, A.M. Hemmerle, S. Numan [et al.] // Neuroscience. - 2009. - Vol. 163. - N. 1. - P. 482-489.

78. Dickson, P.W. Tyrosine hydroxylase: regulation by feedback inhibition and phosphorylation / P.W. Dickson, G.D. Briggs // Adv Pharmacol. - 2013. - Vol. 68. - P. 13-21.

79. Donaldson, A.E. Purified mouse dopamine neurons thrive and function after transplantation into brain but require novel glial factors for survival in culture / A.E. Donaldson, C.E. Marshall, M. Yang [et al.] // Mol Cell Neurosci. - 2005. - Vol. 30. - N. 1. - P. 108-117.

80. Dong, J. Current Pharmaceutical Treatments and Alternative Therapies of Parkinson's Disease / J. Dong, Y. Cui, S. Li [et al.] // Curr Neuropharmacol. - 2016. - Vol. 14. - N. 4. - P. 339-355.

81. Dubach, M. Primate neostriatal neurons containing tyrosine hydroxylase: immunohistochemical evidence / M. Dubach, R. Schmidt, D. Kunkel [et al.] // Neurosci Lett. - 1987. - Vol. 75. - N. 2. - P. 205-210.

82. Duchemin, A.M. Phosphorylation and activation of brain aromatic L-amino acid decarboxylase by cyclic AMP-dependent protein kinase / A.M. Duchemin, M.D. Berry, N.H. Neff [et al.] // J Neurochem. - 2000. - Vol. 75. - N. 2. - P. 725-731.

83. Duchemin, A.M. Aromatic L-amino acid decarboxylase phosphorylation and activation by PKGIalpha in vitro / M. Duchemin, N.H. Neff, M. Hadjiconstantinou // J Neurochem. - 2010. -Vol. 114. - N. 2. - P. 542-552.

84. Dunkley, P.R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P.R. Dunkley, L. Bobrovskaya, M.E. Graham [et al.] // J Neurochem. - 2004. - Vol. 91. - N. 5. - P. 1025-1043.

85. Dunnett, S.B. Cell therapy in Parkinson's disease - stop or go? / S.B. Dunnett, A. Björklund, O. Lindvall // Nat Rev Neurosci. - 2001. - Vol. 2. - N. 5. - P. 365-369.

86. Edmondson, D.E. Structure and Mechanism of Monoamine Oxidase / D.E. Edmondson, A. Mattevi, C. Binda [et al.] // Curr Med Chem. - 2004. - Vol. 11. - N. 15. - P. 1983-1993.

87. Egana, L.A. Physical and Functional Interaction between the Dopamine Transporter and the Synaptic Vesicle Protein Synaptogyrin-3 / L.A. Egana, R.A. Cuevas, T.B. Baust [et al.] // J Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - N. 14. - P. 4592-4604.

88. Eickhoff, A. Effects of progesterone on T-type-Ca2+-channel expression in Purkinje cells / A. Eickhoff, J. Tjaden, S. Stahlke [et al.] // Neural Regen Res. - 2022. - Vol. 17. - N. 11. - P. 2465-2471.

89. Ellett, L.J. Restoration of intestinal function in an MPTP model of Parkinson's Disease / L.J. Ellett, L.W. Hung, R. Munckton [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 30269.

90. Elstner, M. Expression Analysis of Dopaminergic Neurons in Parkinson's Disease and Aging Links Transcriptional Dysregulation of Energy Metabolism to Cell Death / M. Elstner, C.M. Morris, K. Heim [et al.] // Acta Neuropathol. - 2011. - Vol. 122. - P. 75-86.

91. Emgard, M. Patterns of cell death and dopaminergic neuron survival in intrastriatal nigral grafts / M. Emgard, J. Karlsson, O. Hansson [et al.] // Exp. Neurol. - 1999. - Vol. 160. - P. 279-288.

92. Eriksen, J. Visualization of dopamine transporter trafficking in live neurons by use of fluorescent cocaine analogs / J. Eriksen, S.G. Rasmussen, T.N. Rasmussen [et al.] // J Neurosci. - 2009. -Vol. 29. - N. 21. - P. 6794-6808.

93. Espadas, I. L-DOPA-Induced Increase in TH-Immunoreactive Striatal Neurons in Parkinsonian Mice: Insights into Regulation and Function / I. Espadas, S. Darmopil, E. Vergano-Vera [et al.] // Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 48. - P. 271-281.

94. Fabbrini, G. Levodopa-induced dyskinesias / G. Fabbrini, J.M. Brotchie, F. Grandas [et al.] // Mov Disord. - 2007. - Vol. 22. - N. 10. - P. 1379-1389.

95. Fagerholm, V. Autoradiographic characterization of A2C-adrenoceptors in the human striatum / V. Fagerholm, J. Rokka, L. Nyman [et al.] // Synapse. - 2008. - Vol. 62. - P. 508-515.

96. Fanous, S. Unique gene alterations are induced in FACS-purified Fos-positive neurons activated during cue-induced relapse to heroin seeking / S. Fanous, D.H. Guez-Barber, E.M. Goldart [et al.] // J Neurochem. - 2013. - Vol. 124. - N. 1. - P. 100-108.

97. Fields, H.L. Ventral tegmental area neurons in learned appetitive behavior and positive reinforcement / H.L. Fields, G.O. Hjelmstad, E.B. Margolis [et al.] // Annu Rev Neurosci. -2007. - Vol. 30. - P. 289-316.

98. Fink, A.L. Protein aggregation: folding aggregates, inclusion bodies and amyloid / A.L. Fink // Fold. Design. - 1998. - Vol. 3. - P. 9-23

99. Fitzpatrick, P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases / P.F. Fitzpatrick // Annu Rev Biochem. - 1999. - Vol. 68. - P. 355-381.

100. Folkerth, R.D. Survival and proliferation of nonneural tissues, with obstruction of cerebral ventricles, in a parkinsonian patient treated with fetal allografts / R.D. Folkerth, R. Durso // Neurology. - 1996. - Vol. 46. - N. 5. - P. 1219-1225.

101. Forrest, L.R. The rocking bundle: a mechanism for ion-coupled solute flux by symmetrical transporters / L.R. Forrest, G. Rudnick // Physiology (Bethesda). - 2009. - Vol. 24. - P. 377386.

102. Foster, J.D. Vaughan, R.A. Phosphorylation Mechanisms in Dopamine Transporter Regulation / J.D. Foster // J Chem Neuroanat. - 2017. - Vol. 83-84. - P. 10-18.

103. Gainetdinov, R.R. Re-evaluation of the role of the dopamine transporter in dopamine system homeostasis / R.R. Gainetdinov, S.R. Jones, F. Fumagalli [et al.] // Brain Res Brain Res Rev. -1998. - Vol. 26. - N. 2. - P. 148-153.

104. Gainetdinov, R.R. Dopamine transporter is required for in vivo MPTP neurotoxicity: evidence from mice lacking the transporter / R.R. Gainetdinov, F. Fumagalli, S.R. Jones [et al.] // J Neurochem. - 1997. - Vol. 69. - P. 1322-1325.

105. Gerfen, C.R. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons / C.R. Gerfen, T.M. Engber, L.C. Mahan [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 250. - N. 4986. - P. 1429-1432.

106. Giasson, B.I. Oxidative damage linked to neurodegeneration by selective alpha-synuclein nitration in synucleinopathy lesions / B.I. Giasson, J.E. Duda, I.V. Murray [et al.] // Science. -2000. - Vol. 290. - P. 985-989.

107. Goldberg, N.R. Profiling changes in gait dynamics resulting from progressive 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced nigrostriatal lesioning / N.R. Goldberg, T. Hampton, S. McCue [et al.] // J Neurosci Res. - 2011. - Vol. 89. - N. 10. - P. 1698-1706.

108. Good, P.F. Protein nitration in Parkinson's disease / P.F. Good, A. Hsu, P. Werner [et al.] // J Neuropathol Exp Neurol. - 1998. - Vol. 57. - P. 338-342.

109. Goshima, Y. l-DOPA and Its Receptor GPR143: Implications for Pathogenesis and Therapy in Parkinson's Disease / Y. Goshima, D. Masukawa, Y. Kasahara [et al.] // Front Pharmacol. -2019. - Vol. 10. - P. 1119.

110. Goshima, Y. Nanomolar L-dopa facilitates release of dopamine via presynaptic beta-adrenoceptors: comparative studies on the actions in striatal slices from control and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated C57 black mice, an animal model for Parkinson's disease / Y. Goshima, Y. Misu, N. Arai [et al.] // Jpn J Pharmacol. - 1991. - Vol. 55. - N. 1. - P. 93-100.

111. Gittis, A.H. Striatal microcircuitry and movement disorders / A.H. Gittis, A.C. Kreitzer // Trends Neurosci. - 2012. - Vol. 35. - N. 9. - P. 557-564.

112. Guez-Barber, D. FACS identifies unique cocaine-induced gene regulation in selectively activated adult striatal neurons / D. Guez-Barber, S. Fanous, S.A. Golden [et al.] // J Neurosci. -2011. - Vol. 31. - N. 11. - P. 4251-4259.

113. Guillot, T.S. Protective actions of the vesicular monoamine transporter 2 (VMAT2) in monoaminergic neurons / T.S. Guillot, G.W. Miller // Mol Neurobiol. - 2009. - Vol. 39. - N. 2. - P. 149-170.

114. Harrington, K.A. Dopamine Transporter (Dat) and Synaptic Vesicle Amine Transporter (VMAT2) Gene Expression in the Substantia Nigra of Control and Parkinson's Disease / K.A. Harrington, S.J. Augood, A.E. Kingsbury [et al.] // Mol. Brain Res. - 1996. - Vol. 36. - P. 157162.

115. Hastings, T.G. The role of dopamine oxidation in mitochondrial dysfunction: implications for Parkinson's disease / T.G. Hastings // J Bioenerg Biomembr. - 2009. - Vol. 41. - N. 6. - P. 469472.

116. Hathway, G.J. Evidence that somatostatin sst2 receptors mediate striatal dopamine release / G.J. Hathway, P.P. Humphrey, K.M. Kendrick // Br J Pharmacol. - 1999. - Vol. 128. - N. 6. - P. 1346-1352.

117. Hauser, M.A. Expression Profiling of Substantia Nigra in Parkinson Disease, Progressive Supranuclear Palsy, and Frontotemporal Dementia with Parkinsonism / M.A. Hauser, Y-J. Li, H. Xu [et al.] // Arch. Neurol. - 2005. - Vol. 62. - P. 917-921.

118. Heikkila, R.E. Protection against the dopaminergic neurotoxicity of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine by monoamine oxidase inhibitors / R.E. Heikkila, L. Manzino, F.S. Cabbat [et al.] // Nature. - 1984. - Vol. 311. - P. 467-469.

119. Herculano-Houzel, S. The glia/neuron ratio: how it varies uniformly across brain structures and species and what that means for brain physiology and evolution / S. Herculano-Houzel // Glia. -2014. - Vol. 62. - P. 1377-1391.

120. Hidalgo-Balbuena, A.E. Sensory representations in the striatum provide a temporal reference for learning and executing motor habits / A.E. Hidalgo-Balbuena, A.Y. Luma, A.K. Pimentel-Farfan [et al.] // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10. - N. 1. - P. 4074.

121. Höglinger, G.U. Chronic systemic complex I inhibition induces a hypokinetic multisystem degeneration in rats / G.U. Höglinger, J. Feger, A. Prigent [et al.] // J Neurochem. - 2003. - Vol. 84. - N. 3. - P. 491-502.

122. Hollerman, J.R. The effects of dopamine-depleting brain lesions on the electrophysiological activity of rat substantia nigra dopamine neurons / J.R. Hollerman, A.A. Grace // Brain Res. -1990. - Vol. 533. - N. 2. - P. 203-212.

123. Holmberg, M. Adrenergic A2C-receptors reside in rat striatal GABAergic projection neurons: comparison of radioligand binding and immunohistochemistry / M. Holmberg, M. Scheinin, H. Kurose [et al.] // Neuroscience. - 1999. - Vol. 93. - P. 1323-1333.

124. Hughes, A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: a clinico-pathological study of 100 cases / A.J. Hughes, S.E. Daniel, L. Kilford [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1992. - Vol. 55. - N. 3. - P. 181-184.

125. Huot, P. The fate of striatal dopaminergic neurons in Parkinson's disease and Huntington's chorea / P. Huot, M. Levesque, A. Parent // Brain. - 2007. - Vol. 130. - N. Pt 1. - P. 222-232.

126. Huot, P. Dopaminergic neurons intrinsic to the striatum / P. Huot, A. Parent // J Neurochem. -2007. - Vol. 101. - N. 6. - P. 1441-1447.

127. Ibanez-Sandoval, O. Electrophysiological and morphological characteristics and synaptic connectivity of tyrosine hydroxylase-expressing neurons in adult mouse striatum / O. Ibanez-Sandoval, F. Tecuapetla, B. Unal [et al.] // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30. - N. 20. - P. 69997016.

128. Ibanez-Sandoval, O. Dopaminergic and cholinergic modulation of striatal tyrosine hydroxylase interneurons / O. Ibanez-Sandoval, H.S. Xenias, J.M. Tepper [et al.] // Neuropharmacology. -2015. - Vol. 95. - P. 468-476.

129. Ichinose, H. Quantification of MRNA of Tyrosine Hydroxylase and Aromatic L-Amino Acid Decarboxylase in the Substantia Nigra in Parkinson's Disease and Schizophrenia / H. Ichinose, T. Ohye, K. Fujita [et al.] // J. Neural Transm. Park. Dis. Dement. Sect. - 1994. - Vol. 8. - P. 149-158.

130. Ikemoto, K. Demonstration of L-dopa decarboxylating neurons specific to human striatum / K. Ikemoto, K. Kitahama, A. Jouvet [et al.] // Neurosci Lett. - 1997. - Vol. 232. - N. 2. - P. 111114.

131. Ingelsson, M. Alpha-Synuclein Oligomers-Neurotoxic Molecules in Parkinson's Disease and Other Lewy Body Disorders / M. Ingelsson // Front Neurosci. - 2016. - Vol. 10. - P. 408.

132. Iwawaki, T. Identification of a potential nurr1 response element that activates the tyrosine hydroxylase gene promoter in cultured cells / T. Iwawaki, K. Kohno, K. Kobayashi // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 274. - N. 3. - P. 590-595.

133. Jackson-Lewis, V. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease / V. JacksonLewis, S. Przedborski // Nat Protoc. - 2007. - Vol. 2. - N. 1. - P. 141-151.

134. Jagmag, S.A. Evaluation of models of Parkinson's disease / S.A. Jagmag, N. Tripathi, S.D. Shukla [et al.] // Front Neurosci. - 2016. - Vol. 9. - P. 503.

135. Jäkel, S. Glial Cells and Their Function in the Adult Brain: A Journey through the History of Their Ablation / S. Jäkel, L. Dimou // Front Cell Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 24.

136. Javitch, J.A. Parkinsonism-inducing neurotoxin, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 -tetrahydropyridine: characterization and localization of receptor binding sites in rat and 125 human brain / J.A. Javitch, G.R. Uhl, S.H. Snyder // Proc Natl Acad Sci USA. - 1984. - V. 81. -N. 14. - P. 4591-4595.

137. Jin, X. Start/stop signals emerge in nigrostriatal circuits during sequence learning / X. Jin, R.M. Costa // Nature. - 2010. - Vol. 466. - N. 7305. - P. 457-462.

138. Jones, S.R. Profound neuronal plasticity in response to inactivation of the dopamine transporter / S.R. Jones, R.R. Gainetdinov, M. Jaber [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol. 95.

- N. 7. - P. 4029-4034.

139. Juárez Olguín, H. The role of dopamine and its dysfunction as a consequence of oxidative stress / H. Juárez Olguín, D. Calderón Guzmán, E. Hernández García [et al.] // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016. - P. 9730467.

140. Kalaria, R.N. Correlation of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine neurotoxicity with blood-brain barrier monoamine oxidase activity / R.N. Kalaria, M.J. Mitchell, S.I. Harik // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - N. 10. - P. 3521-3525.

141. Kalia, L.V. Parkinson's disease / L.V. Kalia, A.E. Lang // Lancet. - 2015 - Vol. 386 - N. 9996.

- P. 896-912.

142. Katzenschlager, R. Treatment of Parkinson's disease: Levodopa as the first choice / R. Katzenschlager, A.J. Lees // J. Neurol. - 2002. - Vol. 249. - P. 1119-1124.

143. Kebabian, J.W. Multiple classes of dopamine receptors in mammalian central nervous system: the involvement of dopamine-sensitive adenylyl cyclase / J.W. Kebabian // Life Sci. - 1978. -Vol. 23. - P. 479-483.

144. Kienast, T. Dopamine and the diseased brain / T. Kienast, A. Heinz // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2006. - Vol. 5. - N. 1. - P. 109-131.

145. Kim, K.S. Orphan nuclear receptor Nurr1 directly transactivates the promoter activity of the tyrosine hydroxylase gene in a cell-specific manner / K.S. Kim, C.H. Kim, D.Y. Hwang [et al.] // J Neurochem. - 2003. - Vol. 85. - N. 3. - P. 622-634.

146. Kirchhoff, J. Striatal extracellular dopamine levels and behavioural reversal in MPTP-lesioned mice / J. Kirchhoff, A. M0rk, L.T. Brennum [et al.] // Neuroreport. - 2009. - Vol. 20. - N. 5. -P. 482-486.

147. Kitahama, K. Dopamine- and dopa-immunoreactive neurons in the cat forebrain with reference to tyrosine hydroxylase-immunohistochemistry / K. Kitahama, M. Geffard, H. Okamura [et al.] // Brain Res. - 1990. - Vol. 518. - N. 1-2. - P. 83-94.

148. Koblinger, K. Characterization of A11 neurons projecting to the spinal cord of mice / K. Koblinger, T. Füzesi, J. Ejdrygiewicz [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N. 10. - P. e109636.

149. Kolacheva, A. Modeling of the progressive degradation of the nigrostriatal dopaminergic system in mice to study the mechanisms of neurodegeneration and neuroplasticity in Parkinson's disease / A. Kolacheva, A. Bannikova, E. Pavlova [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 24. - N. 1. - P. 683.

150. Kopin, I.J. MPTP: an industrial chemical and contaminant of illicit narcotics stimulates a new era in research on Parkinson's disease / I.J. Kopin // Environ Health Perspect. - 1987. - Vol. 75. - P. 45-51.

151. Kopito, R.R. Aggresomes, inclusion bodies and protein aggregation / R.R. Kopito // Trends Cell Biol. - 2000. - Vol. 10. - P. 524-530.

152. Kozina, E.A. Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism / E.A. Kozina, GR. Khakimova, V.G. Khaindrava [et al.] // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 340. - N. 1-2. - P. 198-207.

153. Kozina, E.A. Cooperative synthesis of dopamine by non-dopaminergic neurons as a compensatory mechanism in the striatum of mice with MPTP-induced Parkinsonism / E.A. Kozina, AR. Kim, A.Y. Kurina [et al.] // Neurobiol Dis. - 2017. - Vol. 98. - P. 108-121.

154. Krentzel, A.A. Estrogen receptor alpha, G-protein coupled estrogen receptor 1, and aromatase: Developmental, sex, and region-specific differences across the rat caudate-putamen, nucleus accumbens core and shell / A.A. Krentzel, J.A. Willett, A.G. Johnson [et al.] // J Comp Neurol. -2021. - Vol. 529. - N. 4. - P. 786-801.

155. Kwon, D.K. Levodopa-Induced Dyskinesia in Parkinson's Disease: Pathogenesis and Emerging Treatment Strategies / D.K. Kwon, M. Kwatra, J. Wang [et al.] // Cells. - 2022. - Vol. 11. - N. 23. - P. 3736.

156. Lanciego, J.L. Functional neuroanatomy of the basal ganglia / J.L. Lanciego, N. Luquin, J.A. Obeso // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2. - N. 12. - P. a009621.

157. Langston, J.W. Chronic parkinsonism in humans due to a product ofmeperidine-analog synthesis / J.W. Langston, P. Ballard, I. Irwin // Science. - 1983. - Vol. 219. - P. 979-980.

158. Lim, S.Y. The nonmotor symptoms of Parkinson's disease - an overview / S.Y. Lim, A.E. Lang // Mov Disord. - 2010. - Vol. 25. - P. 123-130.

159. Lindgren, N. Dopamine D(2) receptors regulate tyrosine hydroxylase activity and phosphorylation at Ser40 in rat striatum / N. Lindgren, Z.Q. Xu, M. Herrera-Marschitz [et al.] // Eur J Neurosci. - 2001. - Vol. 13. - N. 4. - P. 773-780.

160. Liu, Q.R. Detection of molecular alterations in methamphetamine-activated Fos-expressing neurons from a single rat dorsal striatum using fluorescence-activated cell sorting (FACS) / Q.R. Liu, F.J. Rubio, J.M. Bossert [et al.] // J Neurochem. - 2014. - Vol. 128. - N. 1. - P. 173-185.

161. Lohr, K.M. Vesicular Monoamine Transporter 2 (VMAT2) Level Regulates MPTP Vulnerability and Clearance of Excess Dopamine in Mouse Striatal Terminals / K.M. Lohr, M. Chen, C.A. Hoffman [et al.] // Toxicol Sci. - 2016. - Vol. 153. - N. 1. - P. 79-88.

162. L opez-P erez, S.J. Effect of perinatal asphyxia and carbamazepine treatment on cortical dopamine and DOPAC levels / S.J. L'opez-P'erez, A. Morales-Villagr'an, L. Medina-Ceja // J Biomed Sci. - 2015. - Vol. 22. - P. 14.

163. Lopez-Real, A. Localization and functional significance of striatal neurons immunoreactive to aromatic L-amino acid decarboxylase or tyrosine hydroxylase in rat Parkinsonian models / A. Lopez-Real, J. Rodriguez-Pallares, M.J. Guerra [et al.] // Brain Res. - 2003. - Vol. 969. - N. 1-2.

- P.135-146.

164. Luo, R. Direct and GABA-mediated indirect effects of nicotinic ACh receptor agonists on striatal neurones / R. Luo, M.J. Janssen, J.G. Partridge [et al.] // J Physiol. - 2013. - Vol. 591. -N. 1. - P. 203-217.

165. Malek, N. Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease / N. Malek // Neurol India. - 2019. -Vol. 67. - N. 4. - P. 968-978.

166. Marchitti, S.A. Neurotoxicity and metabolism of the catecholamine-derived 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde and 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde: the role of aldehyde dehydrogenase / S.A. Marchitti, R.A. Deitrich, V. Vasiliou // Pharmacol Rev. - 2007. - Vol. 59.

- N. 2. - P. 125-150.

167. Markey, S.P. Intraneuronal generation of a pyridinium metabolite may cause drug-induced parkinsonism / S.P. Markey, J.N. Johannessen, C.C. Chiueh [et al.] // Nature. - 1984. - Vol. 311.

- N. 5985. - P. 464-467.

168. Martin, D. Neurocytometry: Flow Cytometric Sorting of Specific Neuronal Populations from Human and Rodent Brain / D. Martin, J. Xu, C. Porretta [et al.] // ACS Chem Neurosci. - 2017.

- Vol. 8. - N. 2. - P. 356-367.

169. Mastick, G.S. Repression and activation of the Drosophila dopa decarboxylase gene in glia / G S. Mastick, S B. Scholnick // Mol Cell Biol. - 1992. - Vol. 12. - N. 12. - P. 5659-5666.

170. Masuda, M. Postnatal development of tyrosine hydroxylase mRNA-expressing neurons in mouse neostriatum / M. Masuda, M. Miura, R. Inoue [et al.] // Eur J Neurosci. - 2011. - Vol. 34.

- N. 9. - P. 1355-1367.

171. Matsushita, N. Dynamics of tyrosine hydroxylase promoter activity during midbrain dopaminergic neuron development / N. Matsushita, H. Okada, Y. Yasoshima [et al.] // J Neurochem. - 2002. - Vol. 82. - N. 2. - P. 295-304.

172. McHugh, P.C. The structure and function of the dopamine transporter and its role in CNS diseases / P.C. McHugh, D A. Buckley // Vitam Horm. - 2015. - Vol. 98. - P. 339-369.

173. Medeiros, D.C. Sleep disorders in rodent models of Parkinson's disease / D.C. Medeiros, C. Lopes Aguiar, M.F.D. Moraes [et al.] // Front Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1414.

174. Meiser, J. Complexity of dopamine metabolism / J. Meiser, D. Weindl, K. Hiller // Cell Commun Signal. - 2013. - Vol. 11. - N. 1. - P. 34.

175. Meredith, G.E. Immunocytochemical characterization of catecholaminergic neurons in the rat striatum following dopamine-depleting lesions / G.E. Meredith, T. Farrell, P. Kellaghan [et al.] // Eur J Neurosci. - 1999. - Vol. 11. - N. 10. - P. 3585-3596.

176. Milber, J.M. Lewy pathology is not the first sign of degeneration in vulnerable neurons in Parkinson disease / J.M. Milber, J.V. Noorigian, J.F. Morley [et al.] // Neurology. - 2012. - Vol. 79. - N. 24. - P. 2307-2314.

177. Mingazov, E.R. MPTP mouse model of preclinical and clinical Parkinson's disease as an instrument for translational medicine / E.R. Mingazov, G.R. Khakimova, E.A. Kozina [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55. - N. 4. - P. 2991-3006.

178. Mink, J.W. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs / J.W. Mink // Prog Neurobiol. - 1996. - Vol. 50. - N. 4. - P. 381-425.

179. Missale, C. Dopamine Receptors: From Structure to Function / C. Missale, R. Nash, S.W. Robinson [et al.] // Physiol Rev. - 1998. - Vol. 78. - N. 1. - P. 189-225.

180. Miyazaki, H. FACS-array-based cell purification yields a specific transcriptome of striatal medium spiny neurons in a murine Huntington disease model / H. Miyazaki, T. Yamanaka, F. Oyama [et al.] // J Biol Chem. - 2020. - Vol. 295. - N. 29. - P. 9768-9785.

181. Moisan, F.S. Parkinson disease male-to-female ratios increase with age: French nationwide study and meta-analysis / F.S. Moisan, F. Mohamed, M. Canonico [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2016. - Vol. 87. - P. 952-957.

182. Moran, L.B. Whole genome expression profiling of the medial and lateral substantia nigra in Parkinson's disease / L.B. Moran, D.C. Duke, M. Deprez [et al.] // Neurogenetics. - 2006. - Vol. 7. - P. 1-11.

183. Mousseau, D.D. Recent developments in the regulation of monoamine oxidase form and function: is the current model restricting our understanding of the breadth of contribution of monoamine oxidase to brain dysfunction? / D.D. Mousseau, G.B. Baker // Curr Top Med Chem. - 2012. - Vol. 12. - N. 20. - P. 2163-2176.

184. Müller, T. Catechol-O-Methyltransferase Inhibitors in Parkinson's Disease / T. Müller // Drugs. - 2015. - Vol. 75. - N. 2. - P. 157-174.

185. Müller, T. Catechol-Omethyltransferase inhibition improves levodopa-associated strength increase in patients with Parkinson disease / T. Müller, K. Kolf, L. Ander [et al.] // Clin Neuropharmacol. - 2008. - Vol. 31. - N. 3. - P. 134-140.

186. Murtazina, A.R. A Comparative analysis of CSF and the blood levels of monoamines as neurohormones in rats during ontogenesis / A.R. Murtazina, N.S. Bondarenko, T.S. Pronina [et al.] // Acta Naturae. - 2021. - Vol. 13. - N. 4. - P. 89-97.

187. Nagatsu, T. Neuromelanin in Parkinson's disease: tyrosine hydroxylase and tyrosinase / T. Nagatsu, A. Nakashima, H. Watanabe [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. - N. 8. - P. 4176.

188. Nagatsu, T. L-dopa therapy for Parkinson's disease: past, present, and future / T. Nagatsua, M. Sawadab // Parkinsonism Relat Disord. - 2009. - Vol. 15. - P. S3-8.

189. Nair-Roberts, R.G. Stereological estimates of dopaminergic, GABAergic and glutamatergic neurons in the ventral tegmental area, substantia nigra and retrorubral field in the rat / R.G. Nair-Roberts, S.D. Chatelain-Badie, E. Benson [et al.] // Neuroscience. - 2008. - Vol. 152. - N. 4. -P. 1024-1031.

190. Neff, N.H. Aromatic L-amino acid decarboxylase modulation and Parkinson's disease / N.H. Neff, M. Hadji constantinou // Prog Brain Res. - 1995. - Vol. 106. - P. 91-97.

191. Ni, A. Evidence That Substantia Nigra Pars Compacta Dopaminergic Neurons Are Selectively Vulnerable to Oxidative Stress Because They Are Highly Metabolically Active / A. Ni, C. Ernst // Front Cell Neurosci. - 2022. - Vol. 16. - P. 826193.

192. Nirenberg, M.J. The dopamine transporter is localized to dendritic and axonal plasma membranes of nigrostriatal dopaminergic neurons / M.J. Nirenberg, R.A. Vaughan, G.R. Uhl [et al.] // J. Neurosci. - 1996. - Vol. 16. - P. 436-447.

193. Ohta, H. Adrenergic Receptor-Mediated Modulation of Striatal Firing Patterns / H. Ohta, Y. Kohno, M. Arake [et al.] // Neurosci Res. - 2016. - Vol. 112. - P. 47-56.

194. Ojeda, V. Rapid increase of Nurr1 expression in the substantia nigra after 6-hydroxydopamine lesion in the striatum of the rat / V. Ojeda, J.A. Fuentealba, D. Galleguillos [et al.] // J Neurosci Res. - 2003. - Vol. 73. - N. 5. - P. 686-697.

195. Olanow, C.W. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: current controversies / C.W. Olanow, Y. Agid, Y. Mizuno [et al.] // Mov Disord. - 2004. - Vol. 19. - N. 9. - P. 997-1005.

196. Olanow, C.W. Ubiquitin-proteasome system and Parkinson's disease / C.W. Olanow, K.S. McNaught // Mov Disord. - 2006. - Vol. 21. - N. 11. - P. 1806-1823.

197. Olanow, C.W. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease / C.W. Olanow, W.G. Tatton // Annu Rev Neurosci. - 1999. - Vol. 22. - P. 123-144.

198. Oswald, L.M. Relationship between cortisol responses to stress and personality / L.M. Oswald, P. Zandi, G. Nestadt [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2006. - Vol. 31. - N. 7. - P. 15831591.

199. Papathanou, M. Off-Target Effects in Transgenic Mice: Characterization of Dopamine Transporter (DAT)-Cre Transgenic Mouse Lines Exposes Multiple Non-Dopaminergic Neuronal Clusters Available for Selective Targeting within Limbic Neurocircuitry / M. Papathanou, S. Dumas, H. Pettersson [et al.] // eNeuro. - 2019. - Vol. 6. - N. 5. - P. ENEURO.0198-19.2019.

200. Paxinos, G. The mouse brain in stereotaxic coordinates 2nd edition / G. Paxinos, K.B.J. Franklin // San Diego, Academic Press. - 2001.

201. Paxinos, G. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates 3rd edition / G. Paxinos, C. Watson // San Diego, Academic Press. - 2007.

202. Piccini, P. Dopamine release from nigral transplants visualized in vivo in a Parkinson's patient / P. Piccini, D.J. Brooks, A. Björklund [et al.] // Nat Neurosci. - 1999. - Vol. 2. - N. 12. - P. 1137-1140.

203. Piccini, P. Delayed recovery of movement-related cortical function in Parkinson's disease after striatal dopaminergic grafts / P. Piccini, O. Lindvall, A. Björklund [et al.] // Ann Neurol. - 2000. - Vol. 48. - N. 5. - P. 689-695.

204. Pierot, L. D1 and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy / L. Pierot, C. Desnos, J. Blin [et al.] // J Neurol Sci. - 1988. -Vol. 86. - P. 291-306.

205. Pillon, B. Does cognitive impairment in Parkinson's disease result from non-dopaminergic lesions? / B. Pillon, B. Dubois, G. Cusimano [et al.] // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1989. -Vol. 52. -N. 2. - P. 201-206.

206. Pogun, S. Nitric oxide inhibits [3H]dopamine uptake / S. Pogun, M.H. Baumann, M.J. Kuhar // Brain Res. - 1994. - Vol. 641. - P. 83-91.

207. Polymeropoulos, M.H. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q21-q23 / M.H. Polymeropoulos, J.J. Higgins, L.I. Golbe [et al.] // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 11971199.

208. Polymeropoulos, M.H. Mutation in the a-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease / M.H. Polymeropoulos, C. Lavedan, E. Leroy [et al.] // Science. - 1997. - Vol. 276. - P. 2045-2047.

209. Ponsen, M.M. Idiopathic hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease / M.M. Ponsen, D. Stoffers, J. Booij [et al.] // Ann Neurol. - 2004. - Vol. 56. - P. 173-181.

210. Porras, G. Modeling Parkinson's disease in primates: The MPTP model / G. Porras, Q. Li, E. Bezard // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2. - N. 3. - P. a009308.

211. Porritt, M.J. New dopaminergic neurons in Parkinson's disease striatum / M.J. Porritt, P.E. Batchelor, A.J. Hughes [et al.] // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - N. 9223. - P. 44-45.

212. Postuma, R.B. Advances in markers of prodromal Parkinson disease / R.B. Postuma, D. Berg // Nat Rev Neurol. - 2016. - Vol. 12. - N. 11. - P. 622-634.

213. Prange, S. Molecular Imaging in Parkinsonian Disorders-What's New and Hot? / S. Prange, H. Theis, M. Banwinkler [et al.] // Brain Sci. - 2022. - Vol. 12. - N. 9. - P. 1146.

214. Prediger, R.D. The risk is in the air: Intranasal administration of MPTP to rats reproducing clinical features of Parkinson's disease / R.D. Prediger, L.C. Batista, R. Medeiros // Exp Neurol. - 2006. - Vol. 202. - N. 2. - P. 391-403.

215. Pringsheim, T. The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis / T. Pringsheim, N. Jette, A. Frolkis [et al.] // Mov Disord. - 2014. - Vol. 29. - N. 13. - P. 15831590.

216. Rajput, A.H. Epidemiology of Parkinson's disease / A.H. Rajput, S. Birdi // Parkinsonism Relat Disord. - 1997. - Vol. 3. - N. 4. - P. 175-186.

217. Ren, K. Striatal Distribution and Cytoarchitecture of Dopamine Receptor Subtype 1 and 2: Evidence from Double-Labeling Transgenic Mice / K. Ren, B. Guo, C. Dai [et al.] // Front. Neural Circuits. - 2017. - Vol. 11. - P. 57.

218. Roesch, M.R. Dopamine neurons encode the better option in rats deciding between differently delayed or sized rewards / M.R. Roesch, D.J. Calu, G. Schoenbaum // Nat Neurosci. - 2007. -Vol. 10. - P. 1615-1624.

219. Russ, H. The extraneuronal transporter for monoamine transmitters exists in cells derived from human central nervous system glia / H. Russ, K. Staust, F. Martel [et al.] // Eur J Neurosci. -1996. - Vol. 8. - P. 1256-1264.

220. Rydbirk, R. Assessment of brain reference genes for RT-qPCR studies in neurodegenerative diseases / R. Rydbirk, J. Folke, K. Winge [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 37116.

221. Saddoris, M.P. Mesolimbic Dopamine Dynamically Tracks, and Is Causally Linked to, Discrete Aspects of Value-Based Decision Making / M.P. Saddoris, J.A. Sugam, G.D. Stuber [et al.] // Biol Psychiatry. - 2015. - Vol. 77. - N. 10. - P. 903-911.

222. Sawamoto, K. Visualization, Direct Isolation, and Transplantation of Midbrain Dopaminergic Neurons / K. Sawamoto, N. Nakao, K. Kobayashi [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. -Vol. 98. - P. 6423-6428.

223. Schmidt, N. Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson's disease / N. Schmidt, B. Ferger // J Neural Transm (Vienna). - 2001. - Vol. 108. - N. 11. - P. 1263-1282.

224. Shin, J.Y. Neuroprotective effect of L-dopa on dopaminergic neurons is comparable to pramipexol in MPTP-treated animal model of Parkinson's disease: A direct comparison study / J.Y. Shin, H.J. Park, Y.H. Ahn [et al.] // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 111. - P. 1042-1050.

225. Siderowf, A. Premotor Parkinson's disease: concepts and definitions / A. Siderowf, A.E. Lang // Mov Disord. - 2012. - Vol. 27. - N. 5. - P. 608-616.

226. Simunovic, F. Gene Expression Profiling of Substantia Nigra Dopamine Neurons: Further Insights into Parkinson's Disease Pathology / F. Simunovic, M. Yi, Y. Wang [et al.] // Brain. -2009. - Vol. 132. - P. 1795-1809.

227. Singh, N. Insights into the Structure, Function, and Ligand Discovery of the Large Neutral Amino Acid Transporter 1, LAT1 / N. Singh, G.F. Ecker // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19. - N. 5. - P. 1278.

228. Skrapits, K. The cryptic gonadotropin-releasing hormone neuronal system of human basal ganglia / K. Skrapits, M. Sárvári, I. Farkas [et al.] // eLife. - 2021. - Vol. 10. - P. e67714.

229. Smeets, W.J. Catecholamine systems in the brain of vertebrates: new perspectives through a comparative approach / W.J. Smeets, A. González // Brain Res Brain Res Rev. - 2000. - Vol. 33.

- N. 2-3. - P. 308-379.

230. Smith, P.K. Measurement of protein using bicinchoninic acid / P.K. Smith, R.I. Krohn, G.T. Hermanson [et al.] // Anal Biochem. - 1985. - Vol. 150. - N. 1. - P. 76-85.

231. Smith, P.J. DRAQ5 labeling of nuclear DNA in live and fixed cells / P.J. Smith, M. Wiltshire, R.J. Errington // Curr Protoc Cytom. - 2004. - Vol. Chapter 7. - N. Unit 7.25.

232. Snyder, G.L. Dopamine efflux from striatal slices after intracerebral 6-hydroxydopamine: evidence for compensatory hyperactivity of residual terminals / G.L. Snyder, R.W. Keller Jr, M.J. Zigmond // J Pharmacol Exp Ther. - 1990. - Vol. 253. - N. 2. - P. 867-876.

233. Sorriento, D. Endothelial cells are able to synthesize and release catecholamines both in vitro and in vivo / D. Sorriento, G. Santulli, C. Del Giudice [et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 60.

- N. 1. - P. 129-136.

234. Sortwell, C.E. Time course of apoptotic cell death within mesencephalic cell suspension grafts: implications for improving grafted dopamine neuron survival / C.E. Sortwell, B.F. Daley, M.R. Pitzer [et al.] // Exp. Neurol. - 2000. - Vol. 165. - P. 268-277.

235. Spano, P.F. Studies on the pharmacological properties of dopamine receptors in various areas of the central nervous system / P.F. Spano, S. Govoni, M. Trabucchi // Adv Biochem Psychopharmacol. - 1978. - Vol. 19. - P. 155-165.

236. Srinivasan, R. New Transgenic Mouse Lines for Selectively Targeting Astrocytes and Studying Calcium Signals in Astrocyte Processes In Situ and In Vivo / R. Srinivasan, T.Y. Lu, H. Chai [et al.] // Neuron. - 2016. - Vol. 92. - N. 6. - P. 1181-1195.

237. Staal, R.G. Dopamine neurons release transmitter via a flickering fusion pore / R.G. Staal, E.V. Mosharov, D. Sulzer // Nat Neurosci. - 2004. - Vol. 7. - N. 4. - P. 341-346.

238. Stachowiak, M.K. Increased dopamine efflux from striatal slices during development and after nigrostriatal bundle damage / M.K. Stachowiak, R.W. Keller Jr, E.M. Stricker [et al.] // Neuroscience. - 1987. - Vol. 7. - N. 6. - P. 1648-1654.

239. Steiner, H. Role of dynorphin and enkephalin in the regulation of striatal output pathways and behavior / H. Steiner, C R. Gerfen // Exp Brain Res. - 1998. - Vol. 123. - N. 1-2. - P. 60-76.

240. St John, P.A., Kell, W.M., Mazzetta, J.S., [et al.] Analysis and isolation of embryonic mammalian neurons by fluorescence-activated cell sorting / P.A. St John, W.M. Kell, J.S. Mazzetta [et al.] // J Neurosci. - 1986. - Vol. 6. - N. 5. - P. 1492-1512.

241. Stocchi, F. Obstacles to the development of a neuroprotective therapy for Parkinson's disease /

F. Stocchi, C.W. Olanow // Mov Disord. - 2013. - Vol. 28. - N. 1. - P. 3-7.

242. Storch, A. Dopamine transporter: involvement in selective dopaminergic neurotoxicity and degeneration / A. Storch, A.C. Ludolph, J. Schwarz // J Neural Transm (Vienna). - 2004. - Vol. 111. - N. 10-11. - P. 1267-1286.

243. Sulzer, D. Striatal dopamine neurotransmission: regulation of release and uptake / D. Sulzer, S.J. Cragg, M.E. Rice // Basal Ganglia. - 2016. - Vol. 6. - N. 3. - P. 123-148.

244. Sulzer, D. Intraneuronal dopamine-quinone synthesis: a review / D. Sulzer, L. Zecca // Neurotox Res. - 2000. - Vol. 1. - N. 3. - P. 181-195.

245. Sun, H. Role of COMT in ADHD: a Systematic Meta-Analysis / H. Sun, F. Yuan, X. Shen [et al.] // Mol Neurobiol. - 2013. - Vol. 49. - N. 1. - P. 251-261.

246. Svenningsson, P. DARPP-32: an integrator of neurotransmission / P. Svenningsson, A. Nishi,

G. Fisone [et al.] // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2004. - Vol. 44. - P. 269-296.

247. Takahashi, Y. Effect of equilibration period on the viability of frozen-thawed mouse morulae after rapid freezing / Y. Takahashi, H. Kanagawa // Mol Reprod Dev. - 1990. - Vol. 26. - N. 2. - P. 105-110.

248. Tande, D. New striatal dopamine neurons in MPTP-treated macaques result from a phenotypic shift and not neurogenesis / D. Tande, G. Höglinger, T. Debeir [et al.] // Brain. - 2006. - Vol. 129. - N. Pt 5. - P. 1194-1200.

249. Tashiro, Y. Striatal neurons with aromatic L-amino acid decarboxylase-like immunoreactivity in the rat / Y. Tashiro, T. Kaneko, T. Sugimoto [et al.] // Neurosci Lett. - 1989b. - Vol. 100. - N. 1-3. - P. 29-34.

250. Tashiro, Y. Tyrosine hydroxylase-like immunoreactive neurons in the striatum of the rat / Y. Tashiro, T. Sugimoto, T. Hattori [et al.] // Neurosci Lett. - 1989a. - Vol. 97. - N. 1-2. - P. 6-10.

251. Tepper, J.M. Heterogeneity and Diversity of Striatal GABAergic Interneurons: Update 2018 / J.M. Tepper, T. Koos, O. Ibanez-Sandoval [et al.] // Front Neuroanat. - 2018. - Vol. 12. - P. 91.

252. Tiklova, K. Disease Duration Influences Gene Expression in Neuromelanin-Positive Cells From Parkinson's Disease Patients / K. Tiklova, L. Gillberg, N. Volakakis [et al.] // Front. Mol. Neurosci. - 2021. - Vol. 14. - P. 763777.

253. Tillet, Y. Catecholaminergic neuronal systems in the diencephalon of mammals. In: Phylogeny and Development of Catecholamine Systems in the CNS of Vertebrates / Y. Tillet // Cambridge, Cambridge University Press. - 1994.

254. Tolleson, C. The function of tyrosine hydroxylase in the normal and Parkinsonian brain / C. Tolleson, D. Claassen // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2012. - Vol. 11. - N. 4. - P. 381386.

255. Troshev, D. Striatal Neurons Partially Expressing a Dopaminergic Phenotype: Functional Significance and Regulation / D. Troshev, A. Bannikova, V. Blokhin [et al.] // Int J Mol Sci. -2022a. - Vol. 23. - N. 19. - P. 11054.

256. Troshev, D. The dynamics of nigrostriatal system damage and neurobehavioral changes in the rotenone rat model of Parkinson's disease / D. Troshev, D. Berezhnoy, O. Kulikova [et al.] // Brain Res Bull. - 2021. - Vol. 173. - P. 1-13.

257. Troshev, D. Isolation of living dopaminergic neurons labeled with a fluorescent ligand of the dopamine transporter from mouse substantia nigra as a new tool for basic and applied research / D. Troshev, V. Blokhin, V. Ukrainskaya [et al.] // Front Mol Neurosci. - 2022b. - Vol. 15. - P. 1020070.

258. Turko, P. Primary Cell Culture of Purified GABAergic or Glutamatergic Neurons Established through Fluorescence-activated Cell Sorting / P. Turko, K. Groberman, T. Kaiser [et al.] // J Vis Exp. - 2019. - Vol. 148.

259. Ugrumov, M.V. Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: distribution in the brain, development and functional significance / M.V. Ugrumov // J Chem Neuroanat. - 2009. - Vol. 38. - N. 4. - P. 241-256.

260. Ugrumov, M.V. Brain neurons partly expressing dopaminergic phenotype: location, development, functional significance, and regulation / M.V. Ugrumov // Adv Pharmacol. - 2013. - Vol. 68. - P. 37-91.

261. Ugrumov, M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? / M. Ugrumov // CNS Neurosci Ther. - 2020. - Vol. 26. - N. 10. - P. 997-1009.

262. Ugrumov, M.V. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / M.V. Ugrumov, V.G. Khaindrava, E.A. Kozina [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 5. - N. 181. - P. 175-188.

263. Ugrumov, M.V. Dopamine synthesis by non-dopaminergic neurons expressing individual complementary enzymes of the dopamine synthetic pathway in the arcuate nucleus of fetal rats / M.V. Ugrumov, V.I. Melnikova, A.V. Lavrentyeva [et al.] // Neuroscience. - 2004. - Vol. 124. -N. 3. - P. 629-635.

264. Ugrumov, M.V. The Periventricular Nucleus as a Brain Center Containing Dopaminergic Neurons and Neurons Expressing Individual Enzymes of Dopamine Synthesis / M.V. Ugrumov, E.N. Pavlova, A.A. Kolacheva [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23. - N. 12. - P. 6739.

265. Ugrumov, M.V. Developing brain as an endocrine organ: secretion of dopamine / M.V. Ugrumov, J.Y. Saifetyarova, A.V. Lavrentieva [et al.] // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - Vol. 348. - N. 1. - P. 78-86.

266. Ugrumov, M. Neurons expressing individual enzymes of dopamine synthesis in the mediobasal hypothalamus of adult rats: functional significance and topographic interrelations / M. Ugrumov, J. Taxi, T. Pronina [et al.] // Neuroscience. - 2014. - Vol. 277. - P. 45-54.

267. Ünal, B. Distribution of tyrosine hydroxylase-expressing interneurons with respect to anatomical organization of the neostriatum / B. Ünal, O. Ibânez-Sandoval, F. Shah [et al.] // Front Syst Neurosci. - 2011. - Vol. 5. - P. 41.

268. Ünal, B. Anatomical and electrophysiological changes in striatal TH interneurons after loss of the nigrostriatal dopaminergic pathway / B. Ünal, F. Shah, J. Kothari [et al.] // Brain Struct Funct. - 2015. - Vol. 220. - N. 1. - P. 331-349.

269. Vanetti, M. mRNA distribution of two isoforms of somatostatin receptor 2 (mSSTR2A and mSSTR2B) in mouse brain / M. Vanetti, B. Ziolkowska, X. Wang [et al.] // Brain Res Mol Brain Res. - 1994. - Vol. 27. - N. 1. - P. 45-50.

270. Varastet, M. Chronic MPTP treatment reproduces in baboons the differential vulnerability of mesencephalic dopaminergic neurons observed in Parkinson's disease / M. Varastet, D. Riche, M. Maziere [et al.] // Neuroscience. - 1994. - Vol. 63. - P. 47-56.

271. Varin, C. The respective activation and silencing of striatal direct and indirect pathway neurons support behavior encoding / C. Varin, A. Cornil, D. Houtteman [et al.] // Nat Commun. - 2023. -Vol. 14. - N. 1. - P. 4982.

272. Vaughan, R.A. Mechanisms of dopamine transporter regulation in normal and disease states / R.A. Vaughan, J.D. Foster // Trends Pharmacol Sci. - 2013. - Vol. 34. - P. 489-496.

273. Verhave, P.S. REM sleep behavior disorder in the marmoset MPTP model of early Parkinson disease / P.S. Verhave, M.J. Jongsma, R.M. Van den Berg [et al.] // Sleep. - 2011. - Vol. 34. -N. 8. - P. 1119-1125.

274. Vervliet, B. Criteria of validity in experimental psychopathology: application to models of anxiety and depression / B. Vervliet, F. Raes // Psychol Med. - 2012. - Vol. 43. - N. 11. - P. 2241-2244.

275. Viaro, R. L-DOPA Promotes Striatal Dopamine Release through D1 Receptors and Reversal of Dopamine Transporter / R. Viaro, F. Longo, F. Vincenzi [et al.] // Brain Res. - 2021. - Vol. 1768. - P. 147583.

276. Vogel, S. Blocking the mineralocorticoid receptor in humans prevents the stress-induced enhancement of centromedial amygdala connectivity with the dorsal striatum / S. Vogel, F. Klumpers, H.J. Krugers [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2015. - Vol. 40. - N. 4. - P. 947-956.

277. Voutilainen, M.H. Chronic infusion of CDNF prevents 6-OHDA-induced deficits in a rat model of Parkinson's disease / M.H. Voutilainen, S. Bäck, J. Peränen [et al.] // Exp Neurol. -2011. - Vol. 228. - N. 1. - P. 99-108.

278. Weihe, E. Three types of tyrosine hydroxylase-positive CNS neurons distinguished by dopa decarboxylase and VMAT2 co-expression / E. Weihe, C. Depboylu, B. Schütz [et al.] // Cell Mol Neurobiol. - 2006. - Vol. 26. - N. 4-6. - P. 659-678.

279. Weiner, R.I. Role of brain monoamines and histamine in regulation of anterior pituitary secretion / R.I. Weiner, W.F. Ganong // Physiol Rev. - 1978. - Vol. 58. - N. 4. - P. 905-976.

280. Wetzel, R. Mutations and off-pathway aggregation of proteins / R. Wetzel // Trends Biotechnol. - 1994. - Vol. 12. - P. 193-198.

281. Wie, J. A growth-factor-activated lysosomal K+ channel regulates Parkinson's pathology / J. Wie, Z. Liu, H. Song [et al.] // Nature. - 2021. - Vol. 591. - N. 7850.- P. 431-437.

282. Xenias, H.S. Are striatal tyrosine hydroxylase interneurons dopaminergic? / H.S. Xenias, O. Ibanez-Sandoval, T. Koos [et al.] // J Neurosci. - 2015. - Vol. 35. - N. 16. - P. 6584-6599.

283. Xu, S.Y. A modified technique for culturing primary fetal rat cortical neurons / S.Y. Xu, Y.M. Wu, Z. Ji [et al.] // J Biomed Biotechnol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 803930.

284. Yamasaki, T. Flow Cytometric Detection of PrPSc in Neurons and Glial Cells from Prion-Infected Mouse Brains / T. Yamasaki, A. Suzuki, R. Hasebe [et al.] // J Virol. - 2017. - Vol. 92. - N. 1. - P. e01457-17.

285. Yanagida, O. Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1): characterization of function and expression in tumor cell lines / O. Yanagida, Y. Kanai, A. Chairoungdua [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2001. - Vol. 1514. - N. 2. - P. 291-302.

286. Yoest, K.E. Rapid effects of ovarian hormones in dorsal striatum and nucleus accumbens / K.E. Yoest, J A. Quigley, J.B. Becker // Horm Behav. - 2018. - Vol. 104. - P. 119-129.

287. Yung, W.H. Electrophysiology of dopaminergic and non-dopaminergic neurones of the guinea-pig substantia nigra pars compacta in vitro / W.H. Yung, M.A. Häusser, J.J. Jack // J Physiol. -1991. - Vol. 436. - P. 643-667.

288. Zarow, C. Neuronal loss is greater in the locus coeruleus than nucleus basalis and substantia nigra in Alzheimer and Parkinson diseases / C. Zarow, S.A. Lyness, J.A. Mortimer [et al.] // Arch Neurol. - 2003. - Vol. 60. - N. 3. - P. 337-341.

289. Zhang, S. The Solution Structure of the Regulatory Domain of Tyrosine Hydroxylase / S. Zhang, T. Huang, U. Ilangovan [et al.] // J Mol Biol. - 2014. - Vol. 426. - N. 7. - P. 1483-1497.

290. Zigmond, M.J. Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from an animal model of parkinsonism / M.J. Zigmond // Neurobiol Dis. -1997. - Vol. 4. - P. 247-253.

291. Zigmond, R.E. Acute regulation of tyrosine hydroxylase by nerve activity and by neurotransmitters via phosphorylation / R.E. Zigmond, M.A. Schwarzschild, A.R. Rittenhouse // Annu Rev Neurosci. - 1989. - Vol. 12. - P. 415-461.

292. Zigmond, M.J. Animal models of parkinsonism using selective neurotoxins: clinical and basic implications / M.J. Zigmond, EM. Stricker // Int Rev Neurobiol. - 1989. - Vol. 31. - P. 1-79.

293. Zucca, F.A. Interactions of iron, dopamine and neuromelanin pathways in brain aging and Parkinson's disease / F.A. Zucca, J. Segura-Aguilar, E. Ferrari [et al.] // Prog Neurobiol. - 2017. - Vol. 155. - P. 96-119.