Пластичность нигростриатной дофаминергической системы при моделировании паркинсонизма у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Козина, Елена Александровна

• Козина, Елена Александровна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Козина, Елена Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие характеристики дофаминергических нейронов

1.1.1. Общие представления о дофамине

1.1.2. Ферменты синтеза дофамина

1.1.3. Ферменты деградации дофамина

1.1.4. Высвобождение и обратный захват дофамина

1.1.5. Рецепторы к дофамину

1.1.6. Топография групп дофаминергических нейронов в мозге

1.2. Дофаминергическая нигростриатная система взрослых млекопитающих

в норме и патологии

1.2.1. Морфологические и функциональные характеристики дофаминергических нейронов черной субстанции

1.2.2. Нервная и гуморальная регуляция дофаминергических нейронов нигростриатной системы

1.2.3. Афферентная дофаминергическая иннервация стриатума

1.2.4. Нейроны-мишени для дофамина в стриатуме

1.2.5. Роль дофаминергической нигростриатной системы в регуляции моторного поведения

1.2.6. Функциональная недостаточность дофаминергической нигростриатной системы при болезни Паркинсона

1.2.6.1. Этиология и патогенез Болезни Паркинсона

1.2.6.2. Компенсаторные механизмы при болезни Паркинсона

1.2.6.3. Возможная роль нейротоксинов в развитии болезни Паркинсона

1.3. Создание экспериментальных моделей болезни Паркинсона на животных

1.3.1. Фармакологические модели

1.3.1.1. Резерпин вызванная модель

1.3.1.2. а-метил-пара-тирозин вызванная модель

1.3.2. Генетические модели

1.3.3. Нейротоксические модели

2

1.3.3.1. 6-гидроксидофамин-вызванная модель

1.3.3.2. Ротенон-вызванная модель

1.3.3.3. Паракват-вызванная модель

1.3.3.4. 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-вызванная модель

1.3.3.4.1. МФТП-МОДЕЛИ НА МЫШАХ

1.3.3.4.2. МФТП-МОДЕЛИ НА ПРИМАТАХ

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные, схемы введения МФТП

2.2. Оценка двигательной активности животных при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.3. Взятие материала

2.4. Высокоэффективная жидкостная хроматография при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.4.1. Определение содержания моноаминов и метаболитов

2.4.2. Определение содержания МФГ/

2.5. Стереотаксическое введение нейронального трейсера в стриатум при остром моделировании болезни Паркинсона

2.6. Иммуноцитохимия

2.6.1. Моноиммуномечение тирозингидроксилазы при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.6.2. Двойное иммуномечение тирозингидроксилазы и декарбоксилазы ароматических аминокислот при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.6.3. Моноиммуномечение тирозингидроксилазы и двойное иммуномечение тирозингидроксилазы и декарбоксилазы ароматических аминокислот при остром моделировании болезни Паркинсона

2.7. Микроскопия и анализ изображений

2.7.1. Световая микроскопия и количественная оценка дофаминергических нейронов черной субстанции при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.7.2. Конфокальная микроскопия и количественная оценка дофаминергических терминалей стриатума при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.7.3. Флуоресцентная микроскопия и анализ нейронов, содержащих трейсер

и экспрессирующих ферменты синтеза дофамина при остром моделировании

болезни Паркинсона

2.7.4. Полуколичественный анализ тирозингидроксилазы в нейронах черной субстанции и терминалях стриатума при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.8. Полимеразная цепная реакция в реальном времени при остром и хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.9. Определение активности тирозингидроксилазы при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.10. Определение скорости захвата 3Н-дофамина в срезах мозга ex vivo при хроническом моделировании болезни Паркинсона

2.11. Статистика

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика дофаминергических нейронов нигростриатной системы при остром моделировании досимптомной и симптомной стадий болезни Паркинсона у мышей

3.1.1. Содержание мРНК тирозингидроксилазы в черной субстанции и стриатуме

3.1.2. Содержание мРНК Д2-рецепторов в стриатуме

3.1.3. Моноферментные тирозингидроксилаза- и декарбоксилаза-иммунореактивные нейроны в мозге до и после введения МФТП

3.2. Моделирование хронической досимптомной стадии болезни Паркинсона на мышах

3.2.1. Двигательная активность животных

3.2.2. Содержание катехоламинов в черной субстанции и стриатуме

3.2.3. Количественный анализ дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции

3.2.4. Количественный анализ аксональных терминалей стриатума

3.3. Компенсаторные процессы при хроническом моделировании досимптомной стадии болезни Паркинсона на мышах

3.3.1. Содержание мРНК тирозингидроксилазы в черной субстанции и стриатуме

3.3.2. Внутринейрональное содержание белка тирозингидроксилазы в нейронах черной субстанции и терминалях стриатума

3.3.3. Ферментативная активность тирозингидроксилазы в черной субстанции и стриатуме

3.3.4. Содержание мРНКД2рецепторов в черной субстанции и стриатуме

3.3.5. Биохимические показатели в пересчете на отдельные тела нейронов и терминали их аксонов

3.3.6. Содержание МФП* в черной субстанции и стриатуме через 10 недель введения МФТП

3.3.7. Обратный захват Н-дофамина в черной субстанции и стриатуме после 10 недель введения МФТП

4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Компенсаторные процессы в нигростриатной системе и за ее пределами при остром моделировании досимптомной и симптомной стадий болезни Паркинсона

88

4.1.1. Компенсаторные изменения экспрессии гена тирозингидроксилазы и рецепторов к дофамину

4.1.2. Моноферментные тирозингидроксиалаза- и декарбоксилаза иммунореактивные волокна в стриатуме

4.1.3. Недостатки острой модели болезни Паркинсона

4.2. Моделирование хронической досимптомной и симптомной стадий болезни Паркинсона

4.2.1. Развитие нейродегенеративного процесса в дофаминергической нигростриатной системе

4.2.2. Возможные механизмы развития адаптации нигростриатной системы к длительному воздействию МФТП

4.2.2.1. Содержание МФП+ в черной субстанции и стриатуме

4.2.2.2. Изменение обратного захвата дофамина в нигростриатной системе

4.2.3. Сравнение функциональных показателей нигростриатной системы на хронических моделях досимптомной и симптомной стадий болезни Паркинсона

102

4.2.4. Метаболизм серотонина и норадреналина при хроническом моделировании болезни Паркинсона

4.2.5. Развитие компенсаторных процессов в нигростриатной системе при хроническом моделировании болезни Паркинсона

4.3. Могут ли экспериментальные модели болезни Паркинсона на животных быть адекватны болезни Паркинсона у человека?

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-ГИУК, 5-гидроксииндолуксусная кислота;

5-ГТ, 5-гидрокситриптамин, серотонин;

6-ГДА, 6-гидроксидофамин; Ь-ДОФА, Ь-3,4-дигидроксифенилаланин; БП, болезнь Паркинсона;

БШвн, внутренняя часть бледного шара;

БШн, наружная часть бледного шара;

ВМАТ2, везикулярный транспортер моноаминов 2-го типа;

ВТО, вентральная тегментная область;

ВЭЖХ, высокоэффективная жидкостная хроматография;

ГАМК, гамма-аминомасляная кислота;

ГВК, гомованилиновая кислота;

ДА, дофамин;

ДАА, декарбоксилаза ароматических Ь-аминокислот;

ДАТ, транспортер дофамина;

ДОФУК, 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота;

КОМТ, катехол-О-метилтрансфераза;

МАО, моноаминоксидаза;

МППМ, медиальный пучок переднего мозга;

МФТП, 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

МФП+ , 1 -метил-4-фенил-пиридин ион;

НА, норадреналин;

СТЯ, субталамическое ядро;

ТГ, тирозингидроксилаза;

ЧС, черная субстанция;

а-МПТ, а-метил-пара-тирозин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пластичность нигростриатной дофаминергической системы при моделировании паркинсонизма у мышей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из наиболее распространенных нейромедиаторов в мозге является дофамин (ДА). Нарушение метаболизма ДА при гибели синтезирующих его нейронов у человека приводит к развитию одного из тяжелейших нейродегенеративных заболеваний - болезни Паркинсона (БП) (Bernheimer et al, 1973; Agid, 1991). БП наряду с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона и рассеянный склероз относят к социально значимым заболеваниям {Marras, Tanner, 2004) в силу их широкого распространения и значительных финансовых затрат на лечение больных (Winter et al., 2009). В последние годы к этим факторам добавился также рост числа людей, страдающих данными заболеваниями и тенденция к «омоложению» заболеваний, что многие исследователи связывают с усилением неблагоприятного воздействия факторов окружающей среды (Wirdefeldt et al, 2011). Однако, несмотря на весьма внушительное число проводимых в мире исследований, истинные этиологические причины развития БП до сих пор остаются неизвестными.

Специфическим проявлением патогенеза БП является деградация ДА-ергической нигростриатной системы мозга, обеспечивающей регуляцию двигательной и вегетативной функций, а также участвующей в осуществлении интегративных процессов высшей нервной деятельности. Главной особенностью БП является длительное бессимптомное течение (без проявления моторных нарушений) на протяжении многих лет (Agid, 1991), что, по-видимому, обусловлено включением компенсаторных процессов по мере деградации системы. Появление со временем симптомов БП связывают не только со значительной деградацией нигростриатной системы, но и с практически полным истощением ее компенсаторных резервов. Однако в силу невозможности изучения эндогенных процессов, протекающих в мозге человека на досимптомной стадии БП (из-за отсутствия неинвазивных и доступных методов диагностики), а также противоречивого характера данных, полученных на экспериментальных моделях БП, вопрос о развитии нейродегенеративных и компенсаторных процессов на разных стадиях заболевания до сих пор остается открытым.

Характерными симптомами БП являются дискинезия или замедленность движений (брадикинезия, акинезия), ригидность мышц, тремор покоя, неустойчивость положений тела и нарушение равновесия, а на более поздних стадиях заболевания - вегетативные и когнитивные расстройства. После появления моторных нарушений больному ставят диагноз и начинают лечение при помощи леводопы (предшественника ДА), а также

лигандов ДА-овых рецепторов или ингибиторов ферментов деградации ДА (Fahn, 2008).

8

Терапия L-ДОФА-содержащими препаратами, позволяющая продлить функциональное благополучие больного, в среднем, на 5 лет, со временем становится менее эффективной и приводит к появлению ряда осложнений, в частности медикаментозных дискинезий (Mones et al, 1971; Голубев и др., 1999; Poewe, 2006). На основании этого, в медицине окончательно пришли к выводу о том, что фармакологическое лечение людей с БП в симптомной стадии заболевания является бесперспективным {Гусев и др., 2010).

Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют радикальные методы лечения БП и большинства других нейродегенеративных заболеваний, которые позволили бы остановить патологический процесс и значительно улучшить функциональное благополучие больного на долгое время. В данной ситуации становится очевидным, что необходимы разработка технологий доклинической диагностики и превентивного лечения БП, направленного на остановку или замедление дегенерации нейронов, а также на активацию естественных компенсаторных процессов. Создание подобных технологий невозможно без комплексного изучения механизмов пластичности мозга на ранней досимптомной стадии заболевания. Единственно возможным способом изучения ранних патологических изменений в мозге является экспериментальное моделирование БП на животных с акцентом на досимптомную стадию, причем немаловажно учесть главную особенность данного заболевания - длительное бессимптомное течение. Очевидно, что воспроизвести на животных все аспекты сложного патологического процесса, происходящего в мозге человека, невозможно, однако учет в экспериментальных исследованиях характерного хронического бессимптомного течения данного заболевания, даст возможность приблизиться к патогенезу БП у человека.

В большинстве существующих на сегодняшний день экспериментальных исследований БП, используется острая или подострая схема воссоздания данного заболевания, путем применения высоких и зачастую полулетальных доз нейротоксинов (при моделировании погибает большая часть животных) (Linder et al., 1987). При этом в течение короткого времени после инъекции нейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) у животных развивается поздняя (продвинутая) симптомная стадия заболевания, полностью минуя досимптомную стадию. Лишь в единичных работах при помощи небольших доз нейротоксинов были предприняты попытки создать модели досимптомной стадии БП на мышах {Bezard et al, 1997; Prediger et al., 2010), крысах (Ossowska et al., 2005; Reksidler et al., 2008) и обезьянах {Bezard et al., 2001; Perez et al, 2008). Однако в случае одной из моделей досимптомной стадий на крысах симптомы не развивались только в течение первых трех дней после первой инъекции, а дальнейшие инъекции нейротоксина привели к появлению симптомов {Rebidler et al., 2008). В других

9

работах при введении небольших доз параквата у животных не проводилось анализа моторного поведения, а вывод о развитии досимптомной стадии был сделан только на основе снижения ДА в стриатуме (Ossowska et al, 2005). Немаловажно отметить, что в работах по моделированию досимптомной стадии воспроизводится только одна фаза досимптомной стадии, а также не проводится сравнительного анализа досимптомной и симптомной стадий. Таким образом, отсутствует возможность оценки изменений компенсаторных процессов, происходящих в разных фазах досимптомной стадии, а также оценки того, какие изменения в нигростриатной системе могут приводить к переходу заболевания из досимптомной стадии в симптомную. Именно эти изменения в дальнейшем могут служить мишенью для поиска лекарственных средств, предотвращающих переход из досимптомной стадии БП в симптомную.

Несмотря на наличие работ по моделированию досимптомной стадии БП, в литературе отсутствуют работы, в которых проводилось моделирование хронически развивающейся досимптомной стадии - в течение длительного времени (от месяца и более) без проявления моторных нарушений. Пониманию важности и значимости хронического моделирования БП противостоят трудность их воспроизведения, значительные финансовые затраты и длительный период получения результатов. Существует всего несколько работ по созданию хронической модели БП, в части из которых проводились инъекции нейротоксина параквата в течение трех недель (Brooks et at, 1999; McCormack et at, 2002; Thirnchelvam et al., 2003), а в части - МФТП в течение пяти недель (Lau et al, 1990; Petroske et al, 2001). Однако в случае длительного введения параквата наблюдалась гибель ДА-ергических нейронов черной субстанции (ЧС) при отсутствии каких-либо биохимических или морфологических изменений в стриатуме {McCormack et al., 2002), что является не адекватным по отношению к развитию БП у человека (Bernheimer et al. 1973; Riederer and Wuketich 1976; Agid 1991), а в случае длительного введения МФТП наблюдалось резкое тотальное (на 95% и более) снижение ДА в стриатуме и дегенерация более половины нейронов ЧС (Petroske et al, 2001). Также стоит отметить, что подающая большие надежды модель с хроническим введением МФТП в течение 2-4 недель с помощью осмотической помпы Alzet, вживленной мышам подкожно (Fornai et al., 2005), не показала в дальнейшем хорошей воспроизводимости (Alvarez-Fisher et al., 2008). Таким образом, вопрос о разработке экспериментальной модели хронической досимптомной стадии БП до сих пор остается актуальным, причем особый акцент необходимо сделать на медленное и постепенное развитие патологических процессов в нигростриатной системе.

Для разрешения данного вопроса, в первую очередь, необходимо использование комплексного экспериментального подхода. Такой комплексный подход был применен в нашей лаборатории при создании острой и легко-воспроизводимой модели досимптомной и симптомной стадий БП Щ^итоу а1, 2011). Комплексный подход включал в себя несколько блоков исследований, которые выполнялись поэтапно: (а) оценка моторного поведения животных; (б) биохимический анализ содержания катехоламинов как в отделах нигростриатной системы - ЧС и стриатуме, так и за ее пределами; (в) морфологический анализ ДА-ергических аксонов в стриатуме и тел ДА-ергических нейронов в ЧС. Полученные в ходе проведенной работы модели досимптомной и симптомной стадий БП характеризовались разной степенью деградации нигростриатной системы и, как следствие, наличием (в случае модели симптомной стадии) или отсутствием (в случае модели досимптомной стадии) двигательных нарушений.

Дальнейшие исследования разработанных моделей были направлены на изучение компенсаторных процессов, развивающихся на разных стадиях паркинсонизма и направленных на восстановление нормального (физиологического) уровня ДА в стриатуме и усиление чувствительности нейронов-мишеней к ДА. Одним из компенсаторных механизмов может являться повышение экспрессии ключевого фермента синтеза ДА - тирозингидроксилазы (ТГ), а также усиление экспрессии Д2-рецепторов на нейронах-мишенях и, как следствие, увеличение чувствительности нейронов-мишеней стриатума к снижающемуся уровню ДА. Также в ходе разработки данных моделей было обнаружено, что в стриатуме помимо волокон, содержащих оба фермента синтеза ДА, существуют волокна, содержащие только один из ферментов синтеза ДА - ТГ или декарбоксилазу ароматических аминокислот (ДАА), причем число этих волокон менялось в различной степени на разных стадиях паркинсонизма. Изучению компенсаторных процессов, происходящих в нигростриатной системе при остром моделировании досимптомной и ранней симптомной стадий БП, посвящена первая часть данной работы.

Несмотря на то, что при острой схеме введения нейротоксина удалось получить модели разных стадий БП, необходимо понимать, что краткосрочное и быстрое развитие нейродегенеративного процесса (две недели у мышей на модели в отличие от многих лет у человека при БП) является не совсем адекватным по отношению к развитию этих процессов у человека при БП. В связи с этим, используя тот же комплекс показателей, который использовался при создании острой модели, следующим этапом данной работы явилась разработка модели максимально пролонгированной досимптомной стадии БП. Данная разработка заключалась в подборе интервала и длительности введения нейротоксина МФТП в определенной дозе, проведении на полученной модели детального

11

анализа нейродегенеративных процессов и оценки возможности развития компенсаторных процессов.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлась разработка экспериментальной модели пролонгированной во времени досимптомной стадии БП, а также изучение механизмов пластичности мозга на досимптомной стадии различной протяженности (коротко- и длительно-развивающейся).

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. С помощью нейротоксина МФТП разработать модель пролонгированного развития БП.

2. На моделях досимптомной и симптомной стадий БП в ЧС и стриатуме оценить:

а) содержание моноаминов и их метаболитов;

б) количество тел ДА-ергических нейронов и терминалей их аксонов;

в) содержание мРНК и белка ТГ, а также ее ферментативную активность;

г) Содержание мРНК Д2-рецепторов.

3. Провести анализ иннервации дорзального стриатума при моделировании БП.

4. Оценить метаболизм МФТП в ДА-ергической нигростриатной системе при его хроническом введении.

Научная новизна работы

Впервые путем введения нейротоксина МФТП в течение длительного времени смоделировано несколько последовательных фаз хронической досимптомной стадии БП и ее дальнейший переход в симптомную стадию. Получен ряд важных данных о замедлении скорости развития нейродегенеративного процесса, а именно - замедлении скорости снижения уровня ДА и дегенерации ДА-ергических терминалей в стриатуме, а также активации компенсаторных процессов в нигростриатной системе и за ее пределами при длительном введении МФТП.

Впервые показано, что при моделировании БП с помощью МФТП у животных развиваются ранее не известные адаптационные процессы, происходящие на уровне изменения захвата нейротоксина в ДА-ергические нейроны и направленные на выработку устойчивости нейронов к токсическому действию МФТП.

Практическая значимость работы

Разработанная модель хронической досимптомной стадии БП в дальнейшем может быть использована для:

а) поиска периферических эндогенных маркеров досимптомной стадии БП;

б) разработки лекарственной превентивной терапии, основанной на снижении чувствительности нейронов нигростриатной системы к действию экзогенного или эндогенного токсина и направленной на остановку или замедление дегенерации ДА-ергических нейронов.

Данная работа финансировалась из следующих грандов:

• Российский фонд фундаментальных исследований - ориентированные фундаментальные исследования 09-04-12106-офи_м;

• Российский фонд гуманитарных наук 09-06-00543а;

• Научные школы 2110.2008.4;

• Программа Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине";

• Российско-французский проект 10-04-93108-НЦНИЛ_а.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Козина, Елена Александровна

выводы

1. С помощью нейротоксина МФТП на мышах разработана модель пролонгированного развития БП.

2. На модели симптомной стадии БП по сравнению с досимптомной стадией наблюдается: а) замедление скорости снижения содержания дофамина в стриатуме за счет увеличения активности тирозингидроксилазы в выживших терминалях дофаминергических аксонов; б) увеличение содержания белка тирозингидроксилазы в нейронах черной субстанции и его уменьшение в аксональных терминалях стриатума, вероятнее всего, за счет нарушения аксоплазматического транспорта; в) отсутствие изменений в экспрессии гена тирозингидроксилазы в черной субстанции и усиление его экспрессии в стриатуме.

3. При моделировании БП увеличивается число тирозингидроксилаза-содержащих волокон в дорзальном стриатуме, однако усиления иннервации стриатума из других областей мозга не обнаруживается.

4. На модели ранней симптомной стадии происходит уменьшение чувствительности нейронов черной субстанции к нейротоксину МФП+ за счет снижения активности транспортера дофамина, захватывающего МФП+ из межклеточной щели в нейрон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Козина, Елена Александровна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн A.M. (1999), Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. - М.: Медпресс.

2. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Попов Г.Р., Волкова Н.А., Пастухов Ю.Ф., Пронина Т.С., Чеснокова А.Ю., Екимова И.В. (2010), Болезнь Паркинсона. Клиника, диагностика и лечение. В кн. Неродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. М.В. Угрюмова. - М.: Наука.

3. Козина Е.А., Хаиндрава В.Г., Кудрин B.C., Кучеряну В.Г., Клодт П.Д., Бочаров Е.В., Раевский К.С., Крыжановский Г.Н., Угрюмов М.В. (2010), Экспериментальное моделирование функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей, Росс физ жур 96:270-282.

4. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В., Кучеряну В.Г., Карабань Н.В. (2002), Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). - М.: Медицина.

5. Хаиндрава В.Г., Козина Е.А., Кучеряну В.Г., Крыжановский Г.Н., Кудрин B.C., Клодт П.Д., Бочаров Е.В., Раевский К.С., Угрюмов М.В. (2010), Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона, Журнал неврологии и психиатрии 7:40-47.

6. Хаиндрава В.Г., Кудрин B.C., Кучеряну В.Г., Клодт П.Д., Бочаров Е.В., Нанаев А.К., Козина Е.А., Крыжановский Г.Н., Раевский К.С., Угрюмов М.В. (2010), Экспериментальное моделирование клинической и преклинической стадий болезни Паркинсона, Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 150:494-497.

7. Черникова Л.А. и Иоффе М.Е. (2010), Моторные нарушения при функциональной недостаточности дофаминергической системы. В кн. Неродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. Под ред. М.В. Угрюмова. -М.: Наука.

8. Abercrombie М (1946), Estimation of nuclear population from microtome sections. Anat Res 94:239-247.

9. Adolfsson R, Gottfries CG, Roos BE, Winblad В (1979), Post-mortem distribution of dopamine and homovanillic acid in human brain, variations related to age, and a review of the literature. J Neural Transm 45:81-105.

10. Agid Y, Javoy F and Glowinski J (1973), Hyperactivity of remaining dopaminergic neurones after partial destruction of the nigro-striatal dopaminergic system in the rat. Nat New Biol. 245:150-151.

11. Agid Y (1991), Parkinson's disease: pathophysiology. Lancet 337:1321-1324.

12. Albert VR, Lee MR, Bolden AH, Wurzburger RJ, Aguanno A (1992), Distinct promoters direct neuronal and nonneuronal expression of rat aromatic L-amino acid decarboxylase. Proc Natl Acad Sci USA 89:12053-12057.

13. Albin RL, Young AB, Penney JB (1989), The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci 12:366-375.

14. Alvarez-Fischer D, Guerreiro S, Hunot S, Saurini F, Marien M, Sokoloff P, Hirsch EC, Hartmann A, Michel PP (2008), Modelling Parkinson-like neurodegeneration via osmotic minipump delivery of MPTP and probenecid. J Neurochem 107:701-711.

15. Antonopoulos J, Dori I, Dinopoulos A, Chiotelli M, Parnavelas JG (2002), Postnatal development of the dopaminergic system of the striatum in the rat. Neuroscience 110:245-56.

16. Araki T., Mikami T., Tanji H., Matsubara M., Imai Y., Mizugaki M. and Itoyama Y. (2001), Biochemical and immunohistological changes in the brain of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated mouse. Eur J Pharm Sci 12:231-238.

17. Arluison M., Dietl M and Thibault J (1984), Ultrastructural morphology of dopaminergic nerve terminals and synapses in the striatum of the rat using tyrosine hydroxylase immunocytochemistry: a topographical study. Brain Res Bui 13:269-285.

18. Auluck PK, Chan HY, Trojanowski JQ, Lee VM, Bonini NM (2002), Chaperone suppression of alpha-synuclein toxicity in a Drosophila model for Parkinson's disease. Science 295:865-868.

19. Bandopadhyay R, Kingsbury AE, Cookson MR, Reid AR, Evans IM, Hope AD, Pittman AM, Lashley T, Canet-Aviles R, Miller DW, McLendon C, Strand C, Leonard AJ, Abou-Sleiman PM, Healy DG, Ariga H, Wood NW, de Silva R, Revesz T, Hardy JA, Lees AJ. (2004), The expression of DJ-1 (PARK7) in normal human CNS and idiopathic Parkinson's disease. Brain 127:420-430.

20. Bensadoun JC, Deglon N, Tseng JL, Ridet JL, Zurn AD, Aebischer P (2000), Lentiviral vectors as a gene delivery system in the mouse midbrain: cellular and behavioral improvements in a 6-OHDA model of Parkinson's disease using GDNF. Exp Neurol 164:15-24.

21. Bergstrom BP, Garris PA (2003), "Passive stabilization" of striatal extracellular dopamine across the lesion spectrum encompassing the presymptomatic phase of Parkinson's disease: a voltammetric study in the 6-OHDA-lesioned rat. J Neurochem 87:1224-1236.

22. Bergstrom BP, Schertz KE, Weirick T, Nafziger B, Takacs SA, Lopes KO, Massa KJ, Walker QD, Garris PA (2001), Partial, graded losses of dopamine terminals in the rat caudate-putamen: an animal model for the study of compensatory adaptation in preclinical parkinsonism. JNeurosci Methods 106:15-28.

23. Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F (1973), Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci 20:415-455.

24. Berry MD, Juorio AV, Li XM, Boulton AA (1996), Aromatic L-amino acid decarboxylase: a neglected and misunderstood enzyme. Neurochem Res. 21:1075-1087.

25. Betarbet R, Turner R, Chockkan V, DeLong MR, Allers KA, Walters J, Levey AI, and Greenamyre JT (1997), Dopaminergic neurons intrinsic to the primate striatum. J Neurosci 17:6761-6768.

26. Betarbet R, Sherer TB, MacKenzie G, Garcia-Osuna M, Panov AV, Greenamyre JT (2000), Chronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson's disease. Nat Neurosci 3:1301-1306.

27. Bezard E, Dovero S, Bioulac B, Gross CE (1997), Kinetics of nigral degeneration in a chronic model of MPTP-treated mice. Neurosci Lett 234:47-50.

28. Bezard E, Jaber M, Gonon F, Boireau A, Bloch B, Gross CE (2000), Adaptive changes in the nigrostriatal pathway in response to increased l-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurodegeneration in the mouse. Eur J Neurosci 12:28922900.

29. Bezard E, Dovero S, Prunier C, Ravenscroft P, Chalon S, Guilloteau D, Crossman AR, Bioulac B, Brotchie JM, Gross CE (2001), Relationship between the appearance of symptoms and the level of nigrostriatal degeneration in a progressive 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-lesioned macaque model of Parkinson's disease. J Neurosci 21:6853-6861.

30. Bezard E, Gross CE, Brotchie JM (2003), Presymptomatic compensation in Parkinson's disease is not dopamine-mediated. Trends Neurosci 26:215-221.

31. Bezard E, Gross CE (1998), Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach. Prog Neurobiol 55:93-116.

32. Bjelke B, Stromberg I, O'Connor WT, Andbjer B, Agnati LF, Fuxe K (1994), Evidence for volume transmission in the dopamine denervated neostriatum of the rat after a unilateral nigral 6-OHDA microinjection. Studies with systemic D-amphetamine treatment. Brain Res 662:11-24.

33. Björklund A and Lindvall O (1984), Dopamine-containing system in the CNS. In: Handbook of Chemical Neuroanatomy (Björklund A and Hökfelt T, eds), pp. 55-122, Elsevier: Amsterdam.

34. Björklund A (1992), Dopaminergic transplants in experimental parkinsonism: cellular mechanisms of graft-induced functional recovery. Curr Opin Neurobiol 2:683-689.

35. Blanchard V, Raisman-Vozari R, Savasta M, Hirsch E, Javoy-Agid F, Feuerstein C and Agid Y (1993), Cellular quantification of tyrosine hydroxylase in the rat brain by immunoautoradiography. J Neurochem 2:617-626.

36. Bokobza B, Ruberg M, Scatton B, Javoy-Agid F, Agid Y (1984), [3H]spiperone binding, dopamine and HVA concentrations in Parkinson's disease and supranuclear palsy. Eur J Pharmacol 99:167-75.

37. Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E (2003), Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 24:197-211.

38. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K (2006), Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Aurbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci Lett 396:67-72.

39. Brecknell JE, Dunnett SB, Fawcett JW (1995), A quantitative study of cell death in the substantia nigra following a mechanical lesion of the medial forebrain bundle. Neuroscience 64:219-227.

40. Brinkley BR, Barham SS, Barranco SC, Fuller GM (1974), Rotenone inhibition of spindle microtubule assembly in mammalian cells. Exp Cell Res 85:41-46.

41. Brooks AI, Chadwick CA, Gelbard HA, Cory-Slechta DA, Federoff HJ (1999), Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Res 823:1-10.

42. Brundin P, Nilsson OG, Strecker RE, Lindvall O, Astedt B, Björklund A (1986), Behavioural effects of human fetal dopamine neurons grafted in a rat model of Parkinson's disease.Exp Brain Res 65:235-240.

43. Bunney BS, Aghajanian GK (1975), Evidence for drug actions on both pre- and postsynaptic catecholamine receptors in the CNS. Psychopharmacol Bull 11:8-10.

44. Bunney BS, Aghajanian GK (1977), D-Amphetamine-induced inhibition of central dopaminergic neurons: direct effect or mediated by a striatonigral feedback pathway? Adv Biochem Psychopharmacol 16:577-582.

45. Bywood PT, Johnson SM (2000), Loss of tyrosine hydroxylase immunoreactivity in dendrites is a sensitive index of kainic acid-induced damage in rat substantia nigra neurons in vivo. Neurosci Lett 280:5-8.

46. Campbell DG, Hardie DG, and Vulljet PR (1986), Identification of the four phosphorylation sites in the N-terminal region of tyrosine hydroxylase. J Biol Chem 261: 10489-10492.

47. Carlsson A (1959), The occurrence, distribution and physiological role of catecholamines in the nervous system. Pharmacol Rev 11: 490.

48. Carlsson A, Lindqvist M (1966), The interference of tetrabenazine, benzquinamide and prenylamine with the action of reserpine. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 24:112-120.

49. Carlsson A and Lindqvist M (1973), In-vivo measurements of tryptophan and tyrosine hydroxylase activities in mouse brain. J Neural Transm 34:79-91.

50. Chang YT, Mues G, Hyland K (1996), Alternative splicing in the coding region of human aromatic L-amino acid decarboxylase mRNA. Neurosci Lett 202:157-160.

51. Chiba K, Trevor A, Castagnoli N (1984), Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase. Biochem Biophys Res Commun 120:574-578.

52. Chiodo LA (1992), Dopamine autoreceptor signal transduction in the DA cell body: a "current view". Neurochem Int 20:81S-84S.

53. Christenson JG, Dairman W, Udenfriend S (1970), Preparation and properties of a homogeneous aromatic L-amino acid decarboxylase from hog kidney. Arch Biochem Biophys 141:356-367.

54. Chronwall BM, Hook GR, Millington WR (1988), Dopaminergic regulation of the biosynthetic activity of individual melanotropes in the rat pituitary intermediate lobe: a morphometric analysis by light and electron microscopy and in situ hybridization. Endocrinology 123:1992-2002.

55. Civelli O, Bunzow JR, Zhou QY, Grandy DK (1992), The diversity of the dopamine receptors. NIDA Res Monogr 126:23-33.

56. Civelli O, Bunzow JR, Grandy DK (1993), Molecular diversity of the dopamine receptors. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33:281-307.

57. Coker GT, Studelska D, Harmon S, Burke W, and O'Malley KF (1990), Analysis of tyrosine hydroxylase and insulin transcripts in human neuroendocrine tissues. Mol Brain Res 8:93-98.

58. Coleman M (2005), Axon degeneration mechanisms: commonality amid diversity. Nat Rev Neurosci 6:889-898.

59. Collier TJ, Lipton J, Daley BF, Palfi S, Chu Y, Sortwell C, Bakay RA, Sladek JR Jr, Kordower JH (2007), Aging-related changes in the nigrostriatal dopamine system and the response to MPTP in nonhuman primates: diminished compensatory mechanisms as a prelude to parkinsonism. Neurobiol Dis 26:56-65.

119

60. Collins MA, Ung-Chhun N, Cheng BY, Pronger D (1990), Brain and plasma tetrahydroisoquinolines in rats: effects of chronic ethanol intake and diet. J Neurochem 55:1507-1514.

61. Conforti L, Adalbert R, Coleman MP (2007), Neuronal death: where does the end begin? Trends Neurosci 30:159 -166.

62. Creese I, Snyder SH (1979), Nigrostriatal lesions enhance striatal 3H-apomorphine and 3H-spiroperidol binding. Eur J Pharmacol 56:277-281.

63. Cragg SJ, Nicholson C, Kume-Kick J, Tao L, Rice ME (2001), Dopamine-mediated volume transmission in midbrain is regulated by distinct extracellular geometry and uptake. J Neurophysiol 85:1761 -1771.

64. Dahlstrom A, and Fuxe K (1964), Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brainstem neurons. Acta Physiol Scand 62:1-155.

65. Dal Toso R, Sommer B, Ewert M, Herb A, Pritchett DB, Bach A, Shivers BD and Seeburg PH (1989), The dopamine D2 receptor: two molecular forms generated by alternative splicing. EMBO J 8:4025-4034.

66. DeCuypere M, Lu Y, Miller DD, LeDoux MS (2008), Regional distribution of tetrahydroisoquinoline derivatives in rodent, human, and Parkinson's disease brain. J Neurochem 107:1398-1413.

67. Dehmer T, Lindenau J, Haid S, Dichgans J, Schulz JB (2000), Deficiency of inducible nitric oxide synthase protects against MPTP toxicity in vivo. J Neurochem 74:2213-2216.

68. Del Tredici K, Rub U, De Vos RA, Bohl JR, Braak H (2002), Where does Parkinson disease pathology begin in the brain? J Neuropathol Exp Neurol 61:413-426.

69. Deumens R, Blokland A, Prickaerts J (2002), Modeling Parkinson's disease in rats: an evaluation of 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. Exp Neurol 175:303-317.

70. Donaldson I, Dolphin A, Jenner P, Marsden CD, Pycock C (1976), The roles of noradrenaline and dopamine in contraversive circling behaviour seen after unilateral electrolytic lesions of the locus coeruleus. Eur J Pharmacol 39:179-191.

71. Dostert P, Benedetti MS, Bellotti V, Allievi C, Dordain G (1990), Biosynthesis of salsolinol, a tetrahydroisoquinoline alkaloid, in healthy subjects. J Neural Transm Gen Sect 81:215-223.

72. Dravid A, Jaton AL, Enz A, Frei P (1984), Spontaneous recovery from motor asymmetry in adult rats with 6-hydroxydopamine-induced partial lesions of the substantia nigra. Brain Res 311:361-365.

73. Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: functions and interactions with other neuronal pathways. J Physiol (Paris) 77:393-403.

74. Drolet RE, Behrouz B, Lookingland KJ, Goudreau JL (2004), Mice lacking alpha-synuclein have an attenuated loss of striatal dopamine following prolonged chronic MPTP administration. Neurotoxicogy 25:761-769.

75. Dubach M, Schmidt R, Kunkel D, Bowden DM, Martin R, and German DC (1987), Primate neostriatal neurons containing tyrosine hydroxylase: immunohistochemical evidence. Neurosci Lett 75:205-210.

76. Duncan MW, Smythe GA, Nicholson MV, Clezy PS (1984), Comparison of highperformance liquid chromatography with electrochemical detection and gas chromatography-mass fragmentography for the assay of salsolinol, dopamine and dopamine metabolites in food and beverage samples. J Chromatogr 336:199-209.

77. Eaton MJ, Gudehithlu KP, Quach T, Silvia CP, Hadjiconstantinou M, Neff NH (1993), Distribution of aromatic L-amino acid decarboxylase mRNA in mouse brain by in situ hybridization histology. J Comp Neurol 337:640-654.

78. Elsworth JD, Roth RH (1997), Dopamine synthesis, uptake, metabolism, and receptors: relevance to gene therapy of Parkinson's disease. Exp Neurol 144:4-9.

79. Ermolayev V, Cathomen T, Merk J, Friedrich M, Hartig W, Harms GS, Klein MA, Flechsig E (2009), Impaired axonal transport in motor neurons correlates with clinical prion disease. PLoS Pathog 5:el000558.

80. Ershov PV, Ugrumov MV, Calas A, Krieger M., Thibault J (2005), Degeneration of dopaminergic neurons triggers an expression of individual enzymes of dopamine synthesis in A non-dopaminergic neurons of the arcuate nucleus in adult rats. J Chem Neuroanat 30:27-33.

81. Fahn S (2008), Clinical aspects of Parkinson's disease In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 3-8. Amsterdam: Elsevier.

82. Feany MB, Bender WW (2000), A Drosophila model of Parkinson's disease. Nature 404:394-398.

83. Fischer LR, Glass JD (2007), Axonal degeneration in motor neuron disease. Neurodegener Dis 4:431- 442.

84. Fleming SM, Zhu C, Fernagut PO, Mehta A, DiCarlo CD, Seaman RL, Chesselet MF (2004), Behavioral and immunohistochemical effects of chronic intravenous and subcutaneous infusions of varying doses of rotenone. Exp Neurol 187:418-429.

85. Fornai F, Schlüter OM, Lenzi P, Gesi M, Ruffoli R, Ferrucci M, Lazzeri G, Busceti CL, Pontarelli F, Battaglia G, Pellegrini A, Nicoletti F, Ruggieri S, Paparelli A, Südhof TC (2005), Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: convergent roles of the ubiquitin-proteasome system and alpha-synuclein. Proc Natl Acad Sei USA 102:3413-3418.

86. Forno LS, DeLanney LE, Irwin I, Langston JW (1993), Similarities and differences between MPTP-induced parkinsonsim and Parkinson's disease. Neuropathologic considerations Adv Neurol 60:600-608.

87. Fowler CJ, Wiberg A, Oreland L, Marcusson J, Winblad B (1980), The effect of age on the activity and molecular properties of human brain monoamine oxidase. J Neural Transm 49:1-20.

88. Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G (2000), Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev 80:1523-1631.

89. Friedman L, Mytilineou C (1987), The toxicity of MPTP to dopamine neurons in culture is reduced at high concentrations. Neurosci Lett 79:65-72.

90. Friedman LK, Mytilineou C (1990), Neurochemical and toxic effects of l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and l-methyl-4-phenylpyridine to rat serotonin neurons in dissociated cell cultures. J Pharmacol Exp Ther 253:892-898.

91. Furuya T, Hayakawa H, Yamada M, Yoshimi K, Hisahara S, Miura M, Mizuno Y, Mochizuki H (2004), Caspase-11 mediates inflammatory dopaminergic cell death in the 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease. J Neurosci 24:1865-1872.

92. Gainetdinov RR, Jones SR, Fumagalli F, Wightman RM, Caron MG (1998), Reevaluation of the role of the dopamine transporter in dopamine system homeostasis. Brain Res Brain Res Rev 26:148-153.

93. Gaspar P, Febvret A, Colombo J (1993), Serotonergic sprouting in primate MTP-induced hemiparkinsonism. Exp Brain Res 96:100-106.

94. Gerfen CR, Baimbridge KG, Miller JJ (1985), The neostriatal mosaic: compartmental distribution of calcium-binding protein and paralbumin in the basal ganglia of the rat and monkey. Proc Natl Acad Sei USA 82:8780-8784.

95. Gerfen CR, Sawchenko PE (1985), A method for anterograde axonal tracing of chemically specified circuits in the central nervous system: combined Phaseolus vulgaris-leucoagglutinin (PHA-L) tract tracing and immunohistochemistry. Brain Res 343:144150.

96. Gerfen CR (1985), The neostriatal mosaic: I. Compartmental organization of projections from the striatum to the substantia nigra in the rat. J Comp Neurol 236:454-476.

97. Gerfen M, Herkenham M, Thibault J (1987), The neostriatal mosaic: II. Patch- and matrix-directed mesostriatal dopaminergic and nondopaminergic systems. J Neurosci 7:3915-3934.

98. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ Jr, Sibley DR (1990), D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons. Science 250:1429-1432.

99. Gerlach M, Riederer P, Przuntek H, Youdim MB (1991), MPTP mechanisms of neurotoxicity and their implications for Parkinson's disease. Eur J Pharmacol 208:273-86.

100. Gerlach M, Riederer P (1996), Animal models of Parkinson's disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man. J Neural Transm 103:9871041.

101. German DC, Dubach M, Askari S, Speciale SG, Bowden DM (1988), l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonian syndrome in Macaca fascicularis: which midbrain dopaminergic neurons are lost? Neuroscience 24:161-174.

102. Gibrat C, Saint-Pierre M, Bousquet M, Levesque D, Rouillard C, Cicchetti F (2009), Differences between subacute and chronic MPTP mice models: investigation of dopaminergic neuronal degeneration and alpha-synuclein inclusions. J Neurochem 109:1469-1482.

103. Girault JA, Hemmings HC Jr, Williams ICR, Nairn AC, Greengard P (1989), Phosphorylation of DARPP-32, a dopamine- and cAMP-regulated phosphoprotein, by casein kinase II. J Biol Chem 264:21748-21759.

104. Giros B, Sokolof P, Riou JF, Emorine LJ and Schwartz JC (1989), Alternative splicing directs the expression of two D2 dopamine receptor isoforms. Nature 342:92-926.

105. Giros B, Jaber M, Jones SR, Wightman RM, Caron MG (1996), Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter. Nature 379:606-612.

106. Gobert A, Billiras R, Cistarelli L, Millan MJ (2004), Quantification and pharmacological characterization of dialysate levels of noradrenaline in the striatum of freely-moving rats: release from adrenergic terminals and modulation by alpha2-autoreceptors. J Neurosci Methods 140:141-152.

107. Goldberg MS, Fleming SM, Palacino JJ, Cepeda C, Lam HA, Bhatnagar A, Meloni EG, Wu N, Ackerson LC, Klapstein GJ, Gajendiran M, Roth BL, Chesselet MF, Maidment

NT, Levine MS, Shen J (2003), Parkin-defi cient mice exhibit nigrostriatal defi cits but not loss of dopaminergic neurons. J Biol Chem 278:4328-4335.

108. Gombart L, Soares J, Alexander G (2004), Functional anatomy of basal ganglia and motor systems. In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice (Watts RL and Roller WC, eds), pp 289-318: McGraw-Hill New York.

109. Graybiel AM, Ragsdale CW Jr (1978), Histochemically distinct compartments in the striatum of human, monkeys, and cat demonstrated by acetylthiocholinesterase staining. Proc Natl Acad Sci USA 75:5723-5726.

110. Graybiel AM (1990), Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia.Trends Neurosci 13:244-254.

111. Greenfield SA (1992), Cell death in Parkinson's disease. Essays Biochem 27:103-118.

112. Greenwood CE, Tatton WG, Seniuk NA, Biddle FG (1991), Increased dopamine synthesis in aging substantia nigra neurons. Neurobiol Aging 12:557-565.

113. Grima B, Lamouroux A, Blanot F, Biguet NF, Mallet J (1985), Complete coding sequence of rat tyrosine hydroxylase mRNA Proc Natl Acad Sci USA 82:617-621.

114. Guerra MJ, Liste I, Labandeira-Garcia JL (1997), Effects of lesions of the nigrostriatal pathway and of nigral grafts on striatal serotonergic innervation in adult rats. Neuroreport 8:3485-3488.

115. Gulley JM, Zahniser NR (2003), Rapid regulation of dopamine transporter function by substrates, blockers and presynaptic receptor ligands. Eur J Pharmacol 479:139-152.

116. Gurevich IB, Kozina EA, Myagkov AA, Ugryumov MV and Yashina VV (2010), Automating extraction and analysis of dopaminergic axon terminals in images of frontal slices of the striatum. Patt Rec Img Anal 20:349-359.

117. Hadjiconstantinou M, Wemlinger TA, Sylvia CP, Hubble JP, Neff NH (1993), Aromatic L-amino acid decarboxylase activity of mouse striatum is modulated via dopamine receptors. J Neurochem 60:2175-2180

118. Halliday GM, Blumbergs PC, Cotton RG, Blessing WW, Geffen LB (1990), Loss of brainstem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson's disease. Brain Res 510:104-107.

119. Hallman H, Olson L, Jonsson G (1984), Neurotoxicity of the meperidine analogue N-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine on brain catecholamine neurons in the mouse. Europ J Pharmacol 97:133-136.

120. Hoffman AF and Gerhardt GA (1998), In vivo electrochemical studies of dopamine clearance in the rat substantia nigra: effects of locally applied uptake inhibitors and unilateral 6-hydroxydopamine lesions. J Neurochem 70:179-189.

124

121. Haycock JW (2002), Species differences in the expression of multiple tyrosine hydroxylase protein isoforms. J Neurochem 81:947-953.

122. Hebb MO, Robertson HA (2000), Identification of a subpopulation of substantia nigra pars compacta gamma-aminobutyric acid neurons that is regulated by basal ganglia activity. J Comp Neurol 416:30-44.

123. Hefti F, Melamed E, Wurtman RJ (1980), Partial lesions of the dopaminergic nigrostriatal system in rat brain: biochemical characterization. Brain Res 195:123-137.

124. Heikkila R, Cohen G (1971), Inhibition of biogenic amine uptake by hydrogen peroxide: a mechanism for toxic effects of 6-hydroxydopamine. Science 172:1257-1258.

125. Heikkila RE, Sonsalla PK (1992), The MPTP-treated mouse as a model of parkinsonism: how good is it? Neurochem Intern 20:299S-303S.

126. Heikkila RE, Hess A, Duvoisin RC (1984), Dopaminergic neurotoxicity of l-methyl-4-phenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridine in mice. Science 224:1451-1453.

127. Herkenham M, Little MD, Bankiewicz K, Yang SC, Markey SP, Johannessen JN (1991), Selective retention of MPPD within the monoaminergic systems of the primate brain following MPTP administration: an in vivo autoradiographic study. Neuroscience 40:133-158.

128. Hitri A, Hurd YL, Wyatt RJ, Deutsch SI (1994), Molecular, functional and biochemical characteristics of the dopamine transporter: regional differences and clinical relevance. Clin Neuropharmacol 17:1-22.

129. Hoglinger GU, Feger J, Prigent A, Michel PP, Parain K, Champy P, Ruberg M, Oertel WH, Hirsch EC (2003), Chronic systemic complex I inhibition induces a hypokinetic multisystem degeneration in rats. J Neurochem 84:491-502.

130. Hokfelt T, Johansson O and Goldstein M (1984), Central catecholamine neurons as revealed by immunocytochemistry with special reference to adrenaline neurons. In: Handbook of Chemical Neuroanatomy (Bjorklund A and Hokfelt T, eds), pp 157-276, Elsevier: Amsterdam.

131. Hollerman JR, Grace AA (1990), The effects of dopamine-depleting brain lesions on the electrophysiological activity of rat substantia nigra dopamine neurons. Brain Res 533:203-212.

132. Ikemoto K, Nagatsu I, Kitahama K, Jouvet A, Nishimura A, Nishi K, Maeda T, and Arai R (1998), A dopamine-synthesizing cell group demonstrated in the human basal forebrain by dual labeling immunohistochemical technique of tyrosine hydroxylase and aromatic L-amino acid decarboxylase. Neurosci Lett 243:129-132.

133. Ikemoto K, Nagatsu I, Nishimura A, Nishi K and Arai R (1998), Do all of human midbrain tyrosine hydroxylase neurons synthesize dopamine? Brain Res 805:255-258.

134. Itier JM, Ibanez P, Mena MA (2003), Parkin gene inactivation alters behaviour and dopamine neurotransmission in the mouse. Hum Mol Genet 12:2277-2291.

135. Ito K, Morrish PK, Rakshi JS, Rakshi JS, Uema T, Ashburner J, Bailey DL, Friston KJ, Brooks DJ (1999), Statistical parametric mapping with 18F-dopa PET shows bilaterally reduced striatal and nigral dopaminergic function in early Parkinson's disease. Psychiatry 66:754-758.

136. Jackson-Lewis V, Jakowec M, Burke RE, Przedborski S (1995), Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration 4:257-269.

137. Jackson-Lewis V, Przedborski S (2008), The MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease: The True, The False and the Unknown In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 147-158. Amsterdam: Elsevier.

138. Jaeger CB, Albert VR, Joh TH, and Reis DJ (1983), Aromatic L-amino acid decarboxylase in the rat brain: coexistence with vasopressin in small neurons of the suprachiasmatic nucleus. Brain Res 276:362-366.

139. Jaeger CB, Ruggiero DA, Albert VR, Park DH, Joh TH, and Reis DJ (1984), Immunocytochemical localization of aromatic-L-amino acid decarboxylase. In: Handbook of Chemical Neuroanatomy (Bjôrklund A and Hôkfelt T, eds), pp 387-408, Elsevier: Amsterdam.

140. Jahng JW, Houpt TA, Wessel TC, Chen K, Shih JC, Joh TH (1997), Localization of monoamine oxidase A and B mRNA in the rat brain by in situ hybridization. Synapse 25:30-36.

141. Jakowec MW, Nixon K, Hogg E, McNeill T and Petzinger GM (2004), Tyrosine hydroxylase and dopamine transporter expression following 1-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurodegeneration of the mouse nigrostriatal pathway. J Neurosci Res 76:539-550.

142. Javitch JA, D'Amato RJ, Strittmatter SM, Snyder SH (1985), Parkinsonism-inducing neurotoxin, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine: uptake of the metabolite N-methyl-4-phenylpyridine by dopamine neurons explains selective toxicity. Proc Natl Acad Sci USA 82:2173-2177.

143. Javoy-Agid F, Hirsch EC, Dumas S, Duyckaerts C, Mallet J and Agid Y (1990), Decreased tyrosine hydroxylase messenger RNA in the surviving dopamine neurons of

the substantia nigra in Parkinson's disease: an in situ hybridization study. Neuroscience 38:245-253.

144. Jellinger K (1990), New developments in the pathology of Parkinson's disease. Adv Neurol 53:1-16.

145. Jeon BS, Jackson-Lewis V, Burke RE (1995), 6-Hydroxydopamine lesion of the rat substantia nigra: time course and morphology of cell death. Neurodegeneration 4:131137

146. Jirikowski GF, Sanna PP, Bloom FE (1990), mRNA coding for oxytocin is present in axons of the hypothalamo-neurohypophysial tract. Proc Natl Acad Sci USA 87:74007404.

147. Joel D, Weiner I (1994), The organization of the basal ganglia-thalamocortical circuits: open interconnected rather than closed segregated. Neuroscience 63:363-379.

148. Junghanns S, Glockler T, Reichmann H (2004), Switching and combining of dopamine agonists. J Neurol 251:19-23.

149. Kaakkola S, Wurtman RJ (1993), Effects of catechol-O-methyltransferase inhibitors and L-3,4-dihydroxyphenylalanine with or without carbidopa on extracellular dopamine in rat striatum. J Neurochem 60:137-144.

150. Kahlig KM, Galli A (2003), Regulation of dopamine transporter function and plasma membrane expression by dopamine, amphetamine, and cocaine. Eur J Pharmacol 479:153-158.

151. Kaneda N, Sasaoka T, Kobayashi K, Kiuchi K, Nagatsu I, Kurosawa Y, Fujita K, Yokoyama M, Nomura T, Katsuki M, and Nagatsu T (1991), Tissue-specific and highlevel expression of the human tyrosine hydroxylase gene in transgenic mice. Neuron 6:583-594.

152. Kastner A, Hirsch EC, Agid Y and Javoy-Agid F (1993), Tyrosine hydroxylase protein and messenger RNA in the dopaminergic nigral neurons of patients with Parkinson's disease. Brain Res 606:341-345.

153. Kawaguchi Y, Wilson CJ, Augood SJ, Emson PC (1995), Striatal interneurones: chemical, physiological and morphological characterization. Trends Neurosci 18:527535.

154. Kawasaki T, Ishihara K, Ago Y, Baba A, Matsuda T (2007), Edaravone (3-methyl-l-phenyl-2-pyrazolin-5-one), a radical scavenger, prevents l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in the substantia nigra but not the striatum. J Pharmacol Exp Ther 322:274-281.

155. Kelland MD, Freeman AS, LeWitt PA, Chiodo LA (1990), Effects of (+)-4-propyl-9-hydroxynaphthoxazine on midbrain dopamine neurons: an electrophysiological study. J Pharmacol Exp Ther 255:276-284.

156. Kim HJ, Im JH, Yang SO, Moon DH, Ryu JS, Bong JK, Nam KP, Cheon JH, Lee MC and Lee HK (1997), Imaging and quantitation of dopamine transporters with iodine-123-IPT in normal and Parkinson's disease subjects. J Nuc Med 38:1703-1711.

157. Kim RH, Amith PD, Aleyasin H, Hayley S, Mount MP, Pownall S et al. (2005), Hypersensitivity of DJ-1-deficient mice to l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyrindine (MPTP) and oxidative stress. Proc Natl Acad Sei USA 102:52155220.

158. Kirchhoff J, Mork A, Brennum LT and Sager TN (2009), Striatal extracellular dopamine levels and behavioural reversal in MPTP-lesioned mice. Neuroreport 20:482-486.

159. Kirik D, Rosenblad C, Burger C, Lundberg C, Johansen TE, Muzyczka N, Mandel RJ, Björklund A (2002), Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alpha-synuclein in the nigrostriatal system. J Neurosci 22: 2780-2791.

160. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (1998), Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 392:605-608.

161. Kitahama K, Denoyer M, Raynaud B, Borri-Voltattorni C, Weber M, Jouvet M (1988), Immunohistochemistry of aromatic L-amino acid decarboxylase in the cat forebrain. J Comp Neurol 270:337-353.

162. Kitahama K, Ikemoto K, Jouvet A, Nagatsu I, Sakamoto N, and Pearson J (1998), Aromatic L-amino acid decarboxylase- and tyrosine hydroxylase-immunohistochemistry in the adult human hypothalamus. J Chem Neuroanat 16:43-55.

163. Knoll J (1987), R-(-)-deprenyl (Selegiline, Movergan) facilitates the activity of the nigrostriatal dopaminergic neuron. J Neural Transm Suppl 25:45-66.

164. Krieger M, Coge F, Gros F, Thibault J (1991), Different mRNAs code for dopa decarboxylase in tissues of neuronal and nonneuronal origin. Proc Natl Acad Sei USA 88:2161-2165.

165. Kryzhanovsky GN, Kucheryanu VG, Krupina NA, Pozdnyakov OM, Kladkevich EB, Nikushkin EV, Oomura Y (1997), Effects of fibroblast growth factors on MPTP-induced parkinsonian syndrome in mice. Pathophysiology 4:59-67.

166. Kubota Y, Inagaki S, Kito S, Wu JY (1987), Dopaminergic axons directly make synapses with GABAergic neurons in the rat neostriatum. Brain Res 406:147-156.

167. Kumer SC, Vrana KE (1996), Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression. J Neurochem 67:443-462.

168. Kurosaki R, Muramatsu Y, Kato H (2004), Biochemical, behavioral and immunohistochemical alterations in MPTP-treated mouse model of Parkinson's disease. Pharmacol. Biochem Behav 78:143-153.

169. Lacey MG, Mercuri NB, North RA (1989), Two cell types in rat substantia nigra zona compacta distinguished by membrane properties and the actions of dopamine and opioids. J Neurosci 9:1233-1241.

170. Lang AE, Obeso J A (2004), Time to move beyond nigrostriatal dopamine deficiency in Parkinson's disease. Ann Neurol 55:761-765.

171. Langston JW, Ballard P (1984), Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): implications for treatment and the pathogenesis of Parkinson's disease. Can J Neurol Sci 11:160-165.

172. Langston JW, Ballard P, Tetrad JW, Irwin I (1983), Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis. Science 219:979-980.

173. Lapointe N, St-Hilaire M, Martinoli MG, Blanchet J, Gould P, Rouillard C, Cicchetti F (2004), Rotenone induces non-specific central nervous system and systemic toxicity. FASEB J 18:717-719.

174. Lau YS, Trobough KL, Crampton JM, Wilson JA (1990), Effects of probenecid on striatal dopamine depletion in acute and long-term l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated mice. Gen Pharmacol 21:181-187.

175. Lazarov O, Morfini GA, Pigino G, Gadadhar A, Chen X, Robinson J, Ho H, Brady ST, Sisodia SS (2007), Impairments in fast axonal transport and motor neuron deficits in transgenic mice expressing familial Alzheimer's disease-linked mutant presenilin 1. J Neurosci 27:7011-7020.

176. Le Bourdelles B, Horellou P, Le Caer JP, Denefle P, Latta M, Haavik J, Guibert B, Mayaux JF, Mallet J (1991), Phosphorylation of human recombinant tyrosine hydroxylase isoforms 1 and 2: an additional phosphorylated residue in isoform 2, generated through alternative splicing. J Biol Chem266:17124-17130.

177. Leviel V, Guibert B, Mallet J, Faucon-Biguet N (1991), Induction of tyrosine hydroxylase in the rat substantia nigra by local injection of forskolin. J Neurosci Res 30:427-432.

178. Levitt P, Pintar JE, Breakefield XO (1982), Immunocytochemical demonstration of monoamine oxidase B in brain astrocytes and serotonergic neurons. Proc Natl Acad Sci USA 79:6385-6389.

179. Liberatore GT, Jackson-Lewis V, Vukosavic S, Mandir AS, Vila M, McAuliffe WG, Dawson VL, Dawson TM, Przedborski S (1999), Inducible nitric oxide synthase stimulates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson disease. Nat Med 5:1403-1409.

180. Lichtensteiger W, Hefti F, Felix D, Huwyler T, Melamed E, Schlumpf M (1982), Stimulation of nigrostriatal dopamine neurones by nicotine. Neuropharmacology 21:963968.

181. Linder JC, Klemfuss H, Groves PM (1987), Acute ultrastructural and behavioral effects of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice. Neurosci Lett 82:221226.

182. Lindvall O, Bjorklund A (1978), Anatomy of the dopaminergic neuron systems in the rat brain. Adv Biochem Psychopharmacol 19:1-23.

183. Liou HH, Tsai MC, Chen CJ, Jeng JS, Chang YC, Chen SY, Chen RC (1997), Environmental risk factors and Parkinson's disease: a case-control study in Taiwan. Neurology 48:1583-1588.

184. Ljungdahl A, Hokfelt T, Goldstein M, Park D (1975), Retrograde peroxidase tracing of neurons combined with transmitter histochemistry. Brain Res 84:313-319.

185. Lopez-Real A, Rodriguez-Pallares J, Guerra MJ, Labandeira-Garcia JL (2003), Localization and functional significance of striatal neurons immunoreactive to aromatic L-amino acid decarboxylase or tyrosine hydroxylase in rat Parkinsonian models. Brain Res 969:135-146.

186. Lotta T, Vidgren J, Tilgmann C, Ulmanen I, Melen K, Julkunen I, Taskinen J (1995), Kinetics of human soluble and membrane-bound catechol O-methytransferase: a revised mechanism and description of the thermolabile variant of the enzyme. Biochemistry 34:4202-4210.

187. Luthman J, Fredriksson A, Sundstrom E, Jonsson G, Archer T (1989), Selective lesion of central dopamine or noradrenaline neuron systems in the neonatal rat: motor behavior and monoamine alterations at adult stage. Behav Brain Res 33:267-77.

188. Mann DM, Yates PO (1974), Lipoprotein pigments—their relationship to ageing in the human nervous system. I. The lipofuscin content of nerve cells. Brain 97:481-488.

189. Manning-Bog AB, McCormack AL, Li J, Uversky VN, Fink AL, Di Monte DA (2001), The herbicide paraquat causes up-regulation and aggregation of alpha-synuclein in mice: paraquat and alpha-synuclein. J Biol Chem 277:1641-1644.

190. Mannisto PT, Kaakkola S (1999), Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors. Pharmacol Rev 51:593-628.

191. Markey SP, Johannessen JN, Chiueh CC, Burns RS, Herkenham MA (1984), Intraneuronal generation of a pyridinium metabolite may cause drug-induced parkinsonism. Nature 311:464-467.

192. Marras C, Tanner CM (2004), Epidemiology of Parkinson's disease. In: Movement Disorders. Neurological Principals & Practice (Watts RL and Koller WC, eds), pp 177195, McGraw-Hill: New York.

193. Maruyama W, Abe T, Tohgi H, Naoi M (1999), An endogenous MPTPlike dopaminergic neurotoxin, N-methyl(R)salsolinol, in the cerebrospinal fluid decreases with progression of Parkinson's disease. Neurosci Lett 262:13-16.

194. Masserano JM, Weiner N (1983), Tyrosine hydroxylase regulation in the central nervous system. Mol Cell Biochem 53-54:129-152.

195. McCallum SE, Parameswaran N, Perez XA, Bao S, Mcintosh JM, Grady SR and Quik M (2006), Compensation in pre-synaptic dopaminergic function following nigrostriatal damage in primates. J Neurochem 96:960-972.

196. McCormack AL, Thiruchelvam M, Manning-Bog AB, Thiffault C, Langston JW, Cory-Slechta DA, Di Monte DA (2002), Environmental risk factors and Parkinson's disease: selective degeneration of nigral dopaminergic neurons caused by the herbicide paraquat. Neurobiol Dis 10:119-127.

197. McCormack AL, Di Monte DA, Delfani K, Irwin I, DeLanney LE, Langston WJ, Janson AM (2004), Aging of the nigrostriatal system in the squirrel monkey. J Comp Neurol 471:387-95.

198. McGeer PL, McGeer EG, Suzuki JS (1977), Aging and extrapyramidal function. Arch Neurol 34:33-35.

199. McGeer PL, Itagaki S, Akiyama H, McGeer EG (1988), Rate of cell death in parkinsonism indicates active neuropathological process. Ann Neurol 24:574-576.

200. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D et al. (2004), Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurol 1:19-28.

201. Mefford IN, Roth KA, Agren H, Barchas JD (1988), Enhancement of dopamine metabolism in rat brain frontal cortex: a common effect of chronically administered antipsychotic drugs. Brain Res 475:380-384.

202. Meister B, Hokfelt T, Steinbusch HW, Skagerberg G, Lindvall O, Geffard M, Joh TH, Cuello AC, Goldstein M (1988), Do tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the

131

ventro-lateral arcuate nucleus produce dopamine or only L-DOPA? J Chem Neuroanat 1:59-64.

203. Melamed E, Rosenthal J, Globus M, Cohen O, Frucht Y, Uzzan A (1985), Mesolimbic dopaminergic neurons are not spared by MPTP neurotoxicity in mice. Eur J Pharmacol 114:97-100.

204. Melia KR, Trembleau A, Oddi R, Sanna PP, Bloom FE (1994), Detection and regulation of tyrosine hydroxylase mRNA in catecholaminergic terminal fields: possible axonal compartmentalization. Exp Neurol 130:394-406.

205. Meredith GE, Farrell T, Kellaghan P, Tan Y, Zahm DS, Totterdell S (1999), Immunocytochemical characterization of catecholaminergic neurons in the rat striatum following dopamine-depleting lesions. Eur J Neurosci 11:3585-3596.

206. Meredith GE, Totterdell S, Petroske E, Santa Cruz K, Callison RC Jr, Lau YS (2002), Lysosomal malfunction accompanies alpha-synuclein aggregation in a progressive mouse model of Parkinson's disease. Brain Res 956:156-165.

207. Micheli F, Cersosimo M, Wooten G (2004), Neurochemistry and neuropharmacology of Parkinson's disease. In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice (Watts RL and Roller WC, eds), pp 197-207: McGraw-Hill New York.

208. Miller JA, Trout BR, Sullivan KA, Bialecki RA, Roberts RA, Tjalkens RB (2011), Low-dose l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine causes inflammatory activation of astrocytes in nuclear factor-KB reporter mice prior to loss of dopaminergic neurons. J Neurosci Res 89:406-417.

209. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1988), Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev 78:189-225.

210. Mones RJ, Elizan TS, Siegel GL (1971), Analysis of L-dopa induced dyskinesias in 51 patients with Parkinsonism. J Neurol Neurosurg Psychiatry 34:668-673.

211. Mishra RK, Gardner EL, Katzman R, Makman MH (1974), Enhancement of dopamine-stimulated adenylate cyclase activity in rat caudate after lesions in substantia nigra: evidence for denervation supersensitivity. Proc Natl Acad Sei USA 71:3883-3887.

212. Morfini G, Pigino G, Opalach K, Serulle Y, Moreira JE, Sugimori M, Llinäs RR, Brady ST (2007), Methyl-4-phenylpyridinium affects fast axonal transport by activation of caspase and protein kinase C. Proc Natl Acad Sei USA 104:2442-2447.

213. Morfini GA, Burns M, Binder LI, Kanaan NM, LaPointe N, Bosco DA, Brown RH Jr, Brown H, Tiwari A, Hayward L, Edgar J, Nave KA, Garberrn J, Atagi Y, Song Y, Pigino G, Brady ST (2009), Axonal transport defects in neurodegenerative diseases. J Neurosci 29:12776-12786.

214. Mortensen OV, Amara SG (2003), Dynamic regulation of the dopamine transporter. Eur J Pharmacol 479:159-170.

215. Moser A, Kompf D (1992), Presence of methyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines, derivatives of the neurotoxin isoquinoline, in parkinsonian lumbar CSF. Life Sci 50:1885-1891.

216. Moser A, Siebecker F, Nobbe F, Bohme V (1996), Rotational behavior and neurochemical changes in unilateral N-methyl-norsalsolinol and 6- hydroxydopamine lesioned rats. Exp Brain Res 112:89-95.

217. Muralikrishnan D, Mohanakumar KP (1998), Neuroprotection by bromocriptine against l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in mice. Faseb J 12:905-912.

218. Nagatsu T (1997), Isoquinoline neurotoxins in the brain and Parkinson's disease. NeurosciRes 29:99-111.

219. Nagatsu T, Yoshida M (1988), An endogenous substance of the brain, tetrahydroisoquinoline, produces parkinsonism in primates with decreased dopamine, tyrosine hydroxylase and biopterin in the nigrostriatal regions. Neurosci Lett 87:178-182.

220. Nagatsu T, Levitt M, Udenfriend S (1964), Tyrosine Hydroxylase. The Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis. J Biol Chem 239:2910-2917.

221. Nagatsu I, Komori K, Takeuchi T, Sakai M, Yamada K and Karasawa N (1990), Transient tyrosine hydroxylase-immunoreactive neurons in the region of the anterior olfactory nucleus of pre- and postnatal mice do not contain dopamine. Brain Res 511:5562.

222. Nagatsu T, Ichinose H (1991), Comparative studies on the structure of human tyrosine hydroxylase with those of the enzyme of various mammals. Comp Biochem Physiol 98:203-210.

223. Nakahara T, Yamamoto T, Endo K, Kayama H (2001), Neuronal ectopic expression of tyrosine hydroxylase in the mouse striatum by combined 167 administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 3-nitropropionic acid. Neuroscience 108:601610.

224. Naoi M, Maruyama W, Dostert P, Hashizume Y (1997), N-methyl-(R)salsolinol as a dopaminergic neurotoxin: from an animal model to an early marker of Parkinson's disease. J Neural Transm Suppl 50:89-105.

225. Naoi M, Maruyama W, Akao Y, Zhang J, Parvez H (2000), Apoptosis induced by an endogenous neurotoxin, N-methyl(R)salsolinol, in dopamine neurons. Toxicology 153:123-141.

226. Nelson EL, Liang CL, Sinton CM, German DC (1996), Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: computer-assisted mapping. J Comp Neurol 369:361-371.

227. Nirenberg MJ, Vaughan RA, Uhl GR, Kuhar MJ, Pickel VM (1996), The dopamine transporter is localized to dendritic and axonal plasma membranes of nigrostriatal dopaminergic neurons. JNeurosci 16:436-447.

228. Nomoto M, Iwata SI, Kaseda S, Fukuda T, Nakagawa S (1997), Increased dopamine turnover in the putamen after MPTP treatment in common marmosets. Brain Res Sep 767:235-238.

229. Oertel WH, Tappaz ML, Berod A, Mugnaini E (1982), Two-color immunohistochemistry for dopamine and GABA neurons in rat substantia nigra and zona incerta. Brain Res Bull 9:463-474.

230. Ossowska K, Wardas J, Smialowska M, Kuter K, Lenda T, Wieronska JM, Zieba B, Nowak P, Dabrowska J, Bortel A, Kwiecinski A, Wolfarth S (2005), A slowly developing dysfunction of dopaminergic nigrostriatal neurons induced by long-term paraquat administration in rats: an animal model of preclinical stages of Parkinson's disease? Eur J Neurosci 22:1294-1304.

231. Palfi S, Leventhal L, Chu Y, Ma SY, Emborg M, Bakay R, Deglon N, Hantraye P, Aebischer P, and Kordower JH (2002), Lentivirally delivered glial cell line-derived neurotrophic factor increases the number of striatal dopaminergic neurons in primate models of nigrostriatal degeneration. J Neurosci 22:4942-4954.

232. Paquet M, Tremblay M, Soghomonian JJ, Smith Y (1997), AMPA and NMDA glutamate receptor subunits in midbrain dopaminergic neurons in the squirrel monkey: an immunohistochemical and in situ hybridization study. J Neurosci 17:1377-1396.

233. Parent A, Hazrati LN (1995), Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Brain Res Rev 20:91-127.

234. Pasinetti GM, Osterburg HH, Kelly AB, Kohama S, Morgan DG, Reinhard JF, Jr, Stellwagen RH and Finch CE (1992), Slow changes of tyrosine hydroxylase gene expression in dopaminergic brain neurons after neurotoxin lesioning: a model for neuron aging. Brain Res Mol Brain Res 13:63-73.

235. Paxinos G, Franklin K (2001), The mouse brain in stereotaxic coordinates, 2nd edition. London: Academic Press.

236. Perez XA, Parameswaran N, Huang LZ, O'Leary KT and Quik M (2008), Pre-synaptic dopaminergic compensation after moderate nigrostriatal damage in non-human primates. J Neurochem 105:1861-1872.

237. Petroske E, Meredith GE, Callen S, Totterdell S, Lau YS (2001), Mouse model of Parkinsonism: a comparison between subacute MPTP and chronic MPTP/probenecid treatment. Neuroscience 106:589-601.

238. Petrucelli L, Dickson D (2008), Neuropathology of Parkinson's disease. In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 35^18. Amsterdam: Elsevier.

239. Petzinger GM and Jakowec MW (2004), Animal Models of Basal Ganglia Injury and Degeneration and their Application to Parkinson's Disease. Research Combined Sections Meeting, Opryland.

240. Petzinger GM, Quik M, Ivashina E, Jakowec MW, Jakubiak M, Di Monte D, Langston JW (2001), Reliability and validity of a new global dyskinesia rating scale in the MPTP-lesioned non-human primate. Mov Disord 16:202-207.

241. Pfeiffer RF (2003), Gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease. Lancet Neurol 2:107-116.

242. Pickel VM, Joh TH, Field PM, Becker CG, Reis DJ (1975), Cellular localization of tyrosine hydroxylase by immunohistochemistry. J Histochem Cytochem 23:1-12.

243. Pierot L, Desnos C, Blin J, Raisman R, Scherman D, Javoy-Agid F, Ruberg M, Agid Y (1988), Dl and D2-type dopamine receptors in patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy. J Neurol Sci 86:291-306.

244. Pifl C and Hornykiewicz O (2006), Dopamine turnover is upregulated in the caudate/putamen of asymptomatic MPTP-treated rhesus monkeys. Neurochem Int 49:519-524.

245. Poewe W (2006), The natural history of Parkinson's disease. J Neurol 253:VII2-6.

246. Porritt MJ, Batchelor PE, Hughes AJ, Kalnins R, Donnan GA, Howells DW (2000), New dopaminergic neurons in Parkinson's disease striatum. Lancet 356:44-45.

247. Prediger RD, Aguiar AS Jr, Rojas-Mayorquin AE, Figueiredo CP, Matheus FC, Ginestet L, Chevarin C, Bel ED, Mongeau R, Hamon M, Lanfumey L, Raisman-Vozari R (2010), Single intranasal administration of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine in C57BL/6 mice models early preclinical phase of Parkinson's disease. Neurotox Res 17:114-129

248. Prensa L, Parent A (2001), The nigrostriatal pathway in the rat: A single-axon study of the relationship between dorsal and ventral tier nigral neurons and the striosome/matrix striatal compartments. J Neurosci 21:7247-7260.

249. Przedborski S, Vila M (2003), The l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6- tetrahydropyridine mouse model: a tool to explore the pathogenesis of Parkinson's disease. Ann NY Acad Sci 991:189-198.

250. Przedborski S, Levivier M, Jiang H, Ferreira M, Jackson-Lewis V, Donaldson D, Togasaki DM (1995), Dose-dependent lesions of the dopaminergic nigrostriatal pathway induced by intrastriatal injection of 6-hydroxydopamine. Neuroscience 67:631-647.

251. Przedborski S., Ischiropoulos H (2005), Reactive oxygen and nitrogen species: Weapons of neuronal destruction in models of Parkinson's disease. Antioxid Redox Signaling 7:685-693.

252. Radja F, el Mansari M, Soghomonian JJ, Dewar KM, Ferron A, Reader TA, Descarries L (1993), Changes of D1 and D2 receptors in adult rat neostriatum after neonatal dopamine denervation: quantitative data from ligand binding, in situ hybridization and iontophoresis. Neuroscience 57:635-648.

253. Raisman-Vozari R, Girault JA, Moussaoui S, Feuerstein C, Jenner P, Marsden CD, Agid Y (1990), Lack of change in striatal DARPP-32 levels following nigrostriatal dopaminergic lesions in animals and in parkinsonian syndromes in man. Brain Res 507:45-50.

254. Reksidler AB, Lima MM, Dombrowski P, Andersen ML, Zanata SM, Andreatini R, Tufik S, Vital MA (2008), Repeated intranigral MPTP administration: a new protocol of prolonged locomotor impairment mimicking Parkinson's disease. J Neurosci Methods 167:268-277.

255. Ricaurte GA, Langston JW, Delanney LE, Irwin I, Peroutka SJ, Forno LS (1986), Fate of nigrostriatal neurons in young mature mice given l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine: a neurochemical and morphological reassessment. Brain Res 376:117-124.

256. Ricaurte GA, Irwin I, Forno LS, DeLanney LE, Langston E, Langston JW (1987), Aging and l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Brain Res 403:43-51.

257. Richfield EK, Thiruchelvam MJ, Cory-Slechta DA et al. (2002), Behavioral and neurochemical effects of wild-type and mutated human alpha-synuclein in transgenic mice. Exp Neurol 175:35—48.

258. Riederer P, Wuketich S (1976), Time course of nigrostriatal degeneration in Parkinson's disease. A detailed study of influential factors in human brain amine analysis. J Neural Transm 38:277-301.

259. Riederer P, Jellinger K (1982), Morphological and biochemical changes in the aging brain: pathophysiological and possible therapeutic consequences. Exp Brain Res Suppl 5:158-166.

260. Ries V, Burke R (2008), Rodent toxin models of PD: An Overview. In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 135-147. Amsterdam: Elsevier.

261. Ries V, Henchcliffe C, Kareva T, Rzhetskaya M, Bland R, During MJ, Kholodilov N, Burke RE (2006), Oncoprotein Akt/PKB induces trophic effects in murine models of Parkinson's disease. ProcNatl Acad Sci USA 103:18757-18762.

262. Rinne JO, Rinne JK, Laakso K, Lonnberg P, Rinne UK (1985), Dopamine D-l receptors in the parkinsonian brain. Brain Res 359:306-310.

263. Rivett AJ, Francis A, Roth JA (1983), Localization of membrane-bound catechol-O-methyltransferase. J Neurochem 40:1494-1496.

264. Rivett AJ, Francis A, Roth JA (1983), Distinct cellular localization of membrane-bound and soluble forms of catechol-O-methyltransferase in brain. J Neurochem 40:215-219.

265. Rose S, Nomoto M, Kelly E, Kilpatrick G, Jenner P, Marsden CD (1989), Increased caudate dopamine turnover may contribute to the recovery of motor function in marmosets treated with the dopaminergic neurotoxin MPTP. Neurosci Lett 101:305-310.

266. Rothblat DS, Schneider JS (1993), Response of caudate neurons to stimulation of intrinsic and peripheral afferents in normal, symptomatic, and recovered MPTP-treated cats. J Neurosci 13:4372-4378.

267. Rousselet E, Joubert C, Callebert J, Parain K, Tremblay L, Orieux G, Launay JM, Cohen-Salmon C, Hirsch EC (2003), Behavioral changes are not directly related to striatal monoamine levels, number of nigral neurons, or dose of parkinsonian toxin MPTP in mice. Neurobiol Dis 14:218-228.

268. Roy S, Zhang B, Lee VM and Trojanowski JQ (2005), Axonal transport defects: a common theme in neurodegenerative diseases. Acta neuropathol 109:5-13.

269. Rozas G, Liste I, Guerra MJ, Labandeira-Garcia JL (1998), Sprouting of the serotonergic afferents into striatum after selective lesion of the dopaminergic system by MPTP in adult mice. Neurosci Lett 245:151-154.

270. Saitoh T, Mizuno Y, Nagatsu T, Yoshida M (1988), Effect of long-term administration of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (TIQ) on striatal dopamine and 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) content in mice. Neurosci Lett 92:321-324.

271

272

273

274

275

276

277,

278.

279.

280.

281.

282.

283.

284.

Samantaray S, Knaryan V, Guyton M, Matzelle D, Ray S, Banik N (2007), The parkinsonian neurotoxin rotenone activates calpain and caspase-3 leading to motoneuron degeneration in spinal cord of lewis rats. Neuroscience 146:741-755. Sandler M, Carter SB, Hunter KR, Stern GM (1973), Tetrahydroisoquinoline alkaloids: in vivo metabolites of L-dopa in man. Nature. 241:439-443.

Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR (1987), The hypothalamus in Parkinson disease. Ital J Neurol Sci 8:227-234.

Saner A, Thoenen H (1971), Model experiments on the molecular mechanism of action of 6-hydroxydopamine. Mol Pharmacol 7:147-154.

Sauer H, Oertel WH (1994), Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxydopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59:401-415. Saura J, Richards JG, Mahy N (1994), Differential age-related changes of MAO-A and MAO-B in mouse brain and peripheral organs. Neurobiol Aging 15:399-408. Scherman D, Desnos C, Darchen F, Pollak P, Javoy-Agid F, Agid Y (1989), Striatal dopamine deficiency in Parkinson's disease: role of aging. Ann Neurol 26:551-557. Schmidt N, Ferger B (2001), Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson's disease. J Neural Transm 108:1263-1282.

Schneider JS, Denaro FJ (1988), Astrocytic responses to the dopaminergic neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in cat and mouse brain. J Neuropathol Exp Neurol 47:452-458.

Schneider JS, Kovelowski CJ, 2nd (1990), Chronic exposure to low doses of MPTP. I. Cognitive deficits in motor asymptomatic monkeys. Brain Res 519:122-128. Schneider JS, Roeltgen DP (1993), Delayed matching-to-sample, object retrieval, and discrimination reversal deficits in chronic low dose MPTP-treated monkeys. Brain Res 615:351-354.

Schneider JS, Rothblat DS, Distefano L (1994), Volume transmission of dopamine over large distances may contribute to recovery from experimental parkinsonism. Brain Res 643:86-91.

Schneider J, Anderson D, Decamp E (2008), Neuropathology of Parkinson's disease. In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R, Przedborski S, eds), pp 87-104. Amsterdam: Elsevier.

Schneider JS (1990), Chronic exposure to low doses of MPTP. II. Neurochemical and pathological consequences in cognitively-impaired, motor asymptomatic monkeys. Brain Res 534:25-36.

285. Scholz J, Klingemann I, Moser A (2004), Increased systemic levels of norsalsolinol derivatives are induced by levodopa treatment and do not represent biological markers of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 75:634-636.

286. Schuler F and Casida J (2001), Functional coupling of PSST and ND1 subunits in NADH: ubiquinone oxidoreductase established by photoaffinity labeling. Biochim Biophys Acta 1506:79-87.

287. Sedelis M, Schwarting RK, Huston JP (2001), Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behav Brain Res 125:109-125.

288. Seiden LS, Sabol KE, Ricaurte GA (1993), Amphetamine: effects on catecholamine systems and behavior. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33:639-677.

289. Serulle Y, Morfini G, Pigino G, Moreira JE, Sugimori M, Brady ST, Llinas RR (2007), 1 -Methyl-4-phenylpyridinium induces synaptic dysfunction through a pathway involving caspase and PKCdelta enzymatic activities. Proc Natl Acad Sci USA 104:2437-2441.

290. Sherer TB, Kim JH, Betarbet R, Greenamyre JT (2003), Subcutaneous rotenone exposure causes highly selective dopaminergic degeneration and alpha-synuclein aggregation. Exp Neurol 179:9-16.

291. Shih JC, Chen K, Ridd MJ (1999), Monoamine oxidase: from genes to behavior. Annu Rev Neurosci 22:197-217.

292. Snyder AM, Zigmond MJ, Lund RD (1986), Sprouting of serotoninergic afferents into striatum after dopamine-depleting lesions in infant rats: a retrograde transport and immunocytochemical study. J Comp Neurol 245:274-281.

293. Snyder GL, Keller RW, Zigmond MJ (1990), Dopamine efflux from striatal slices after intracerebral 6-hydroxydopamine: evidence for compensatory hyperactivity of residual terminals. J Pharmacol Exp Ther 253:867-876.

294. Sonsalla PK, Heikkila RE (1988), Neurotoxic effects of 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and methamphetamine in several strains of mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 12:345-354.

295. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF (2003), Elevated D3 dopamine receptor mRNA in dopaminergic and dopaminoceptive regions of the rat brain in response to morphine. Brain Res Mol Brain Res 111:74-83.

296. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M (1997), Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 388:839-840.

297. Stachowiak MK, Keller RW Jr, Strieker EM, Zigmond MJ (1987), Increased dopamine efflux from striatal slices during development and after nigrostriatal bundle damage. J Neurosci 7:1648-1654.

298. Stanic D, Parish CL, Zhu WM, Krstew EV, Lawrence AJ, Drago J, Finkelstein DI and Home MK (2003), Changes in function and ultrastructure of striatal dopaminergic terminals that regenerate following partial lesions of the SNpc. J Neurochem 86:329-343.

299. Storch A, Ludolph AC, Schwarz J (2004), Dopamine transporter: involvement in selective dopaminergic neurotoxicity and degeneration. J Neural Transm 111:1267-1286.

300. Sugama S, Yang L, Cho BP, DeGiorgio LA, Lorenzl S, Albers DS, Beal MF, Volpe BT, Joh TH (2003), Age-related microglial activation in l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced dopaminergic neurodegeneration in C57BL/6 mice. Brain Res 964:288-294.

301. Takeuchi Y, Sawada T, Blunt S, Jenner P, Marsden CD (1991), Effects of 6-hydroxydopamine lesions of the nigrostriatal pathway on striatal serotonin innervation in adult rats. Brain Res 562:301-305.

302. Talpade DJ, Greene JG, Higgins DS Jr, Greenamyre JT (2000), In vivo labeling of mitochondrial complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) in rat brain using [(3)H]dihydrorotenone. J Neurochem 75:2611-2621.

303. Tandé D, Höglinger G, Debeir T, Freundlieb N, Hirsch EC, François C (2006), New striatal dopamine neurons in MPTP-treated macaques result from a phenotypic shift and not neurogenesis. Brain 129:1194-1200.

304. Tatton NA, Kish SJ (1997), In situ detection of apoptotic nuclei in the substantia nigra compacta of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinetreated mice using terminal deoxynucleotidyl transferase labelling and acridine orange staining. Neuroscience 77:1037-1048.

305. Thiffault C, Langston JW and Di Monte DA (2000), Increased striatal dopamine turnover following acute administration of rotenone to mice. Brain Res 885:283-288.

306. Thiruchelvam M, McCormack A, Richfield EK, Baggs RB, Tank AW, Di Monte DA, Cory-Slechta DA (2003), Age-related irreversible progressive nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity in the paraquat and maneb model of the Parkinson's disease phenotype. Eur J Neurosci 18:589-600.

307. Thornburg JE, Moore KE (1975), Supersensitivity to dopamine agonists following unilateral, 6-hydroxydopamine-induced striatal lesions in mice. J Pharmacol Exp Ther 192:42-49.

308. Tillerson JL, Caudle WM, Reveron ME, Miller GW (2002), Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical deficits in mice treated with moderate doses of 1 -methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Exper Neurol 178:80-90.

309. Tipton KF, Singer TP (1993), Advances in our understanding of the mechanisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds. J Neurochem 61:1191-1206.

310. Tepper J (2010), Neurophysiology of Substantia Nigra Dopamine Neurons: Modulation by GABA. In: Handbook of Basal Ganglia Structure and Function (Steiner H and Tseng K, eds), pp 275-296: Academic Press Hardbound.

311. Tranzer JP, Thoenen H (1968), An electron microscopic study of selective, acute degeneration of sympathetic nerve terminals after administration of 6-hydroxydopamine. Experientia 24:155-156.

312. Trembleau A, Melia KR, Bloom FE (1995), BC1 RNA and vasopressin mRNA in rat neurohypophysis: axonal compartmentalization and differential regulation during dehydration and rehydration. Eur J Neurosci 7:2249-2260.

313. Udenfriend S, Zaltzman-Nirenberg P, Nagatsu T (1965), Inhibitors of purified beef adrenal tyrosine hydroxylase. Biochem Pharmacol 14:837-845.

314. Ugrumov M, Hisano S, Daikoku S (1989), Topographic relations between tyrosine hydroxylase- and luteinizing hormone-releasing hormone-immunoreactive fibers in the median eminence of adult rats. Neurosci Lett 102:159-164.

315. Ugrumov MV (2008), Brain Neurons Partly Expressing Monoaminergic Phenotype: Distribution, Development, and Functional Significance in Norm and Pathology. In: Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology (Lajtha A and Vizi ES, eds), pp 21-73: Springer US.

316. Ugrumov MV (2009), Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: Distribution in the brain, development and functional signifi cance. J Chem Neuroanatomy 38:241-256.

317. Ugrumov MV, Khaindrava VG, Kozina EA, Kucheryanu VG, Bocharov EV, Kryzhanovsky GN, Kudrin VS, Narkevich VB, Klodt PM, Rayevsky KS and Pronina TS (2011), Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice. Neuroscience 181:178-188.

318. Uhl GR, Walther D, Mash D, Faucheux B, Javoy-Agid F (1994), Dopamine transporter messenger RNA in Parkinson's disease and control substantia nigra neurons. Ann Neurol 35:494-498.

319. Ungerstedt U (1968), 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons. Eur J Pharmacol 5:107-110.

320. Ungerstedt U, Arbuthnott GW (1970), Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxydopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system. Brain Res 24:485^193.

321

322

323

324

325.

326,

327,

328.

329.

330,

331.

332.

333.

334.

van der Kooy D, Coscina DV, Hattori T (1981), Is there a non-dopaminergic nigrostriatal pathway? Neuroscience 6:345-357.

Von Coelln R, Dawson VL, Dawson TM (2004), Parkin-associated Parkinson's disease. Cell Tissue Res 318:175-184.

Walter BL, Vitek JL (2004), Stereotaxic surgery and deep brain stimulation for Parkinson's disease and movement disorders. In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice (Watts RL and Roller WC, eds), pp 289-318: McGraw-Hill New York.

Watts R and Koller W (2004), Movement Disorders: Neurologic Principles & Practice, Second Edition, McGraw-Hill Professional.

Wichmann T and Delong M (2004), Physiology of the basal ganglia and pathophysiology of movement disorders of basal ganglia origin. In: Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice (Watts RL and Roller WC, eds), pp 101-112: McGraw-Hill New York.

Winter Y, von Campenhausen S, Popov G et al. (2009), Costs of illness in a Russian cohort of patients with Parkinson's disease. Pharmacoeconomics 27:571-584. Wirdefeldt K, Adami HO, Cole P, Trichopoulos D, Mandel J (2011), Epidemiology and etiology of Parkinson's disease: a review of the evidence. Eur J Epidemiol 26:Sl-58. Wishart TM, Parson SH, Gillingwater TH (2006), Synaptic vulnerability in neurodegenerative disease. J Neuropathol Exp Neurol 65:733-739. Wuttke W (1977), Hypothalamic control of prolactin secretion. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 297:S75- S76.

Yavich L, Tanila H, Vepsalainen S, Jakala P (2004), Role of alpha-synuclein in presynaptic dopamine recruitment. J Neurosci 24:11165-11170.

Ying M, Dawson V, Dawson T (2008), Genetic models of familian Parkinson's disease. In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 225-231. Amsterdam: Elsevier.

Yokota T, Sugawara K, Ito K et al. (2003), Down regulation of DJ-1 enhances cell death by oxidative stress, ER stress, and proteasome inhibition. Biochem Biophys Res Commun 312:1342-1348.

Yoshida M (1981), The GABA-ergic systems and the role of basal ganglia in motor control. Adv Biochem Psychopharmacol 30:37-52.

Young EA, Neff NH, Hadjiconstantinou M (1993), Evidence for cyclic AMP-mediated increase of aromatic L-amino acid decarboxylase activity in the striatum and midbrain. J Neurochem 60:2331-2333.

335. Zahniser NR, Sorkin A (2004), Rapid regulation of the dopamine transporter: role in stimulant addiction? Neuropharmacology 47:80-91.

336. Zhu MY, Juorio AV, Paterson IA, Boulton AA (1993), Regulation of striatal aromatic Lamino acid decarboxylase: effects of blockade or activation of dopamine receptors. Eur J Pharmacol 238:157-164.

337. Zhu MY, Juorio AV (1995), Aromatic L-amino acid decarboxylase: biological characterization and functional role. Gen Pharmacol 26:681-696.

338. Zhu BT (2002), Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-mediated methylation metabolism of endogenous bioactive catechols and modulation by endobiotics and xenobiotics: importance in pathophysiology and pathogenesis. Curr Drug Metab 3:321349.

339. Zigmond RE, Schwarzschild MA, Rittenhouse AR (1989), Acute regulation of tyrosine hydroxylase by nerve activity and by neurotransmitters via phosphorylation. Annu Rev Neurosci 12:415-461.

340. Zigmond MJ (1997), Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from an animal model of parkinsonism. Neurobiol Dis 4:247-253.

341. Zigmond MJ, Strieker EM (1980), Supersensitivity after intraventricular 6-hydroxydopamine: relation to dopamine depletion. Experientia 36:436-438.

342. Zigmond MJ, Strieker EM (1989), Animal models of parkinsonism using selective neurotoxins: clinical and basic implications. Int Rev Neurobiol 31:1-79.