Нейродегенеративные и компенсаторные процессы в мозге грызунов при функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат медицинских наук Хаиндрава, Виталий Георгиевич

• Хаиндрава, Виталий Георгиевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хаиндрава, Виталий Георгиевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Научная новизна работы.

Практическая значимость работы.

Апробация работы.

Публикации.

Структура и объем диссертации.

I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дофаминергическая нигростриатная система.

1.1.2. Морфология.

1.1.3. Дофамин как нейротрансмиттер.

1.1.3.1. Оборот дофамина.

1.1.3.2. Рецепторы дофамина.

1.1.4. Функциональное значение нигростриатной системы.

1.1.5. Регуляция нигростриатной дофамин-продуцирующей системы

1.1.5.1. Ауторегуляция нигростриатных ДА-ергических нейронов.

1.1.5.2. Афферентная регуляция функциональной активности нигростриатной системы.

1.2. Функциональная недостаточность нигростриатной дофаминергической системы.

1.2.1. Моделирование на животных.

1.2.1.1. Генетические модели.

1.2.1.2. Фармакологические модели.

1.2.1.3. Нейротоксические модели.

1.2.1.4. Острые, подострые и хронические модели.

1.2.2. Болезнь Паркинсона.

1.2.1.1. Этиология и патогенез.

1.2.1.3. Диагностика.

1.2.1.4. Лекарственная терапия.

1.2.1.5. Хирургическое лечение.

1.2.1.6. Другие методы терапии.

1.3. Нейропластичность при функциональной недостаточности нигростриатной системы.

1.3.1. Механизмы компенсации недостаточности ДА-ергической системы.

1.3.1.1. Быстрые компенсаторные механизмы.

1.3.1.2. Медленные компенсаторные механизмы.

1.3.1.3. Структурная перестройка нигростриатной системы.

1.3.2. Нейрогенез у взрослых млекопитающих.

1.3.2.1. Этапы образования новых нейронов.

1.3.2.2. Функциональное значение.

1.3.2.3. Регуляция нейрогенеза у взрослых.

1.3.3. Субталамическое ядро при функциональной недостаточноти дофаминергической нигростриатной системы.

1.3.3.1. Свойства нейронов субталамического ядра.

1.3.3.2. Электрофизиология субталамического ядра при функциональной недостаточности нигростриатной системы.

1.3.3.3. Высокочастотная стимуляция субталамического ядра.

II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Моделирование функциональной недостаточности нигростриатной системы и исследование компенсаторных процессов.

2.1.1. Животные.

2.1.2. Ход эксперимента.

2.1.2.1. Схемы введения МФТП.

2.1.2.2. Взятие и обработка материала.

2.1.2.3. Методы.

2.1.2.4. Статистика.

2.2. Влияние высокочастотной стимуляции субталамического ядра на нейрогенез.

2.2.1. Животные.

2.2.2. Хирургические процедуры.

2.2.2.1. Дофаминергическая денервация с помощью 6-ГДА.

2.2.2.2. Имплантация электрода и стимуляция.

2.2.3. Поведенческие тесты.

2.2.3.1. Тест форсированного плавания.

2.2.3.2. Тест «открытое поле».

2.2.4. Обработка материала.

2.2.5. Иммуногистохимическое окрашивание срезов.

2.2.5.1. Иммуногистохимическое окрашивание ВгсШ.

2.2.5.2. Иммуногистохимическое окрашивание Ki-67.

2.2.5.3. Двойное-иммуногистохимическое окрашивание BrdU и даблкортина.

2.2.5.4. Иммуногистохимическое окрашивание тирозингидроксилазы

2.2.6. Микроскопия и обработка изображений.

2.2.7. Статистический анализ.

III. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Моделирование функциональной недостаточности нигростриатной системы и исследование компенсаторных процессов.

3.1.1. Поведение.

3.1.2. Биохимический анализ стриатума и черной субстанции.

3.1.3. Количественный и полуколичественный иммуноцитохимический анализ ДА-ергических нейронов в компактной части черной субстанции.

3.1.4. Количественный и полуколичественный иммуноцитохимический анализ аксонов в стриатуме.

3.1.5. Биохимический анализ отдельно взятых тел нейронов в ЧС и аксонов в стриатуме.

3.2. Влияние высокочастотной стимуляции субталамического ядра на нейрогенез у взрослых крыс.

3.2.1. Контроль дофаминергической денервации в стриатуме / прилежащем ядре и контроль имплантации электрода в субталамическом ядре.

3.2.2. Пролиферация клеток в субвентрикулярной зоне.

3.2.3. Выживаемость клеток в СВЗ, РМТ, OJI и стриатуме.

3.2.4. Пролиферация и выживаемость клеток в зубчатой извилине гиппокампа.

3.2.5. Влияние ВЧС СТЯ на прохождение теста форсированного плавания.

IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

4.1. Моделирование функциональной недостаточности нигростриатной системы и исследование компенсаторных процессов.

4.1.1. Разработанные модели.

4.1.2. Дегенерация нейронов.

4.1.3. Адаптационная нейропластичность при паркинсонизме.

4.1.4. Реакция норадренергической и серотонинергической систем на воздействие МФТП.

4.1.5. Преимущества и недостатки предложенных нами моделей.

4.2. Влияние ВЧС СТЯ на нейропластичность при функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы.

4.2.1. Влияние ВЧС СТЯ на репарационную нейропластичность дофаминергической нигростриатной системы при ее повреждении.

4.2.2. Влияние дофаминергической денервации стриатума на нейрогенез.

4.2.3. Влияние ВЧС СТЯ на нейрогенез при дофаминергической не до статочно сти. 4.2.4. Влияние ВЧС СТЯ на поведение животных в тесте форсированного плавания.

Выводы.

Благодарности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейродегенеративные и компенсаторные процессы в мозге грызунов при функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы.»

Актуальность исследования

Планирование и инициация, произвольных движений* регулируется, системой базальных ганглиев; в свою очередь находящейся под контролем' нигростриатной системы, в. которой роль нейротрансмиттера играет дофамин (ДА). Нигростриатная система состоит из ДА-ергических нейронов» компактной части черной субстанции (кЧС). и их проекций в стриатуме. Нейроны кЧС являются частью системы "поощрения" ("reward, and reinforcement system"), сигнализирующей высшим мозговым центрам, соответствует ли результат осуществленного движения ожидаемому. Эта информация передается с помощью ДА, выделяемого нейронами ЧС и поступающего к нейронам стриатума.

Нигростриатная* система характеризуется высокой* функциональной пластичностью (или нейропластичностью) обеспечиваемой различными? компенсаторными процессами (Trojan and Pokorny, 1999). Нейропластичность — это способность нервной системы, изменяться в ответ на внутренние или внешние воздействия, как во время развития, так и в течение всей жизни. Нейроны и целые нейрональные сети могут модифицировать свои биохимические, физиологические и морфологические характеристики для адаптации к новым обстоятельствам, как в нормальном состоянии, так и при болезни. Другим проявлением нейропластичности является нейрогенез. Образование новых нейронов у млекопитающих достоверно доказано для двух областей взрослого мозга: субвентрикулярной зоны, (СВЗ), "окружающей боковые желудочки, откуда новые клетки мигрируют в обонятельные луковицы (OJI), и зубчатой извилины (ЗИ) гиппокампа. Есть данные, свидетельствующие об участии новообразовавшихся нейронов в процессах обучения и запоминания. До сих пор неясно, происходит ли нейрогенез в ЧС

Agid, 1991). Тем не менее, нельзя исключать, что эндогенный нейрогенез используется взрослым мозгом для самовосстановления после повреждения и его можно стимулировать искусственно для лечения нейродегенеративных заболеваний (Pifl et al., 1996).

Некоторые проявления нейропластичности, в частности, компенсаторные процессы в нигростриатной системе развиваются в патологии сильнее, чем в норме, поэтому экспериментальное повреждение различных областей мозга i широко» используется для изучения механизмов пластичности мозга. Эти работы имеют большое значение также и для понимания механизмов патогенеза заболеваний нервной системы и разработки способов их лечения. Экспериментальные модели болезни Паркинсона (БП) основаны на нейротоксическом повреждении нигростриатной ДА-ергической системы. БП характеризуется медленной прогрессирующей гибелью ДА-ергических нейронов ЧС, которая продолжается десятилетиями (Ehringer and Hornykiewicz, 1960). На ранних стадиях нейродегенерации компенсаторные процессы усиливают поступление ДА в стриатум, тем самым не допуская появления моторных симптомов заболевания (Zigmond, 1997). Однако, по мере развития заболевания, компенсаторные резервы исчерпываются, и начинают проявляться симптомы нарушения моторной активности (Bernheimer et al., 1973; Riederer and Wuketich, 1976), которые вместе образуют симптомокомплекс паркинсонизма: тремор, ригидность мышц, брадикинезию и постуральную нестабильность (Крыжановский и др., 2002). В результате, БП снижает качество жизни и приводит к инвалидизации пациентов. Несмотря на значительные успехи в фармакологическом лечении БП, оно не позволяет с достаточной эффективностью предотвращать дальнейшую дегенерацию ДА-ергических нейронов и прогрессирование болезни (Salawu et al., 2010). Заманчиво предположить, что использование нейропротективной и нейрорепаративной терапии может быть намного эффективнее на ранних стадиях БП.

Экспериментальное моделирование: досимптомной стадии-; функциональной, недостаточности нигростриатной ДА-ергической системы, (досимптомной стадии паркинсонизма) и изучение компенсаторных процессов? необходимо ^дляфазработкифанней'диагностикиш: превентивного' лечения; БИГ: Изначально большинство; экспериментальных моделей: паркинсонизма? было? основано на .введении больших доз нейротоксинов, что приводило к быстрой дегенерации ДА-ергических нейронов и сильным изменениям; моторного, поведения; которые соответствуют поздней клинической стадии: БП у людей; К тому же, при таком подходе компенсаторные процессы не развиваются в полной мере из-за отсутствия/необходимого па это времени' (Burns et al., .1983; Colotla et al., 1990; Tillerson et al., 2001). Поэтому в последние годы исследователи сконцентрировались. на моделировании? медленно развивающегося паркинсонизма (Bezard et al., 1997: Petroske et al., 2001; Ossowska. et al., 2005; Reksidler et al;, 2008). Но досимптомная стадия, которая моделйровалась на начальных этапах этих, экспериментов, „ была: мало=изучена» (Bezard et al., 2001). В настоящее время существует только несколько работ, посвященных доклинической5 стадии паркинсонизма и его описанию с использованием: комплекса методов; включающих поведенческие, биохимические и морфологические исследования. Особый интерес представляет, вопрос: о том, какие процессы; служат триггером; появления клинических симптомов заболевания:

Поэтому часть ■ данной работы посвящена моделированию досимптомной и: ранней симптомной стадий1 функциональной недостаточности нигростриатной ДА-ергической системы и-, изучению; компенсаторных процессов.

Фармакологическое поддержание необходимого уровня ДА в стриатуме с помощью предшественника ДА L-дигидроксифенилаланина (L-ДОФА) является золотым стандартом симптоматического лечения БП. Однако, прогрессирующий характер заболевания заставляет постепенно увеличивать дозы препаратов, которые со временем вызывают тяжелые побочные эффекты - лекарственные дискинезии. В конце. 80-х годов был -разработан хирургический метод терапии БП - высокочастотная, стимуляция (ВЧС) базальных ганглиев (НПЬег et а1., 2005), которая сменила используемые до этого паллидотомию и таламотомию. Для. терапии БП используют ВЧС различных, подкорковых ядер (бледный шар, таламус, ножкомостовое ядро и др.). Особенно широко используют ВЧС субталамического ядра (СТЯ), снимающую основные моторные симптомы БП и избавляющую от побочных эффектов лекарственной терапии. Кроме того, на основании экспериментальных данных, полученных на моделях депрессивного синдрома у крыс, вызванного введением МФТИ (Крыжановский и Крупина, 2003; Крупина и др., 2006), и на основании литературных данных (Оег1е1 еХ а1., 2001) можно.сделать заключение, что снижение, активности ДА-ергической системы в стриатуме, сопровождающееся его гиперактивацией, является патофизиологическим механизмом, развития определенной группы депрессивных расстройств, характерных для БП. Известно, что кроме моторных проявлений, ■ ДА-ергическая денервация стриатума у экспериментальных животных и у пациентов сопровождается значительным угнетением нейрогенеза.в гиппокампе, которое тоже связывают с симптомами депрессии. С другой стороны, восстановление уровня- ДА в центральной нервной системе с помощью Ь-ДОФА может снимать негативный эффект ДА-ергической недостаточности на нейрогенез (Нх^Пг^ег е1 а1., 2004).

Так как ВЧС-СТЯ - хирургический метод, который используется при БП все чаще и чаще, то изучение его влияния на механизмы пластичности мозга при функциональной недостаточности нигростриатной системы, в частности, на нейрогенез, а также на выраженность депрессивного поведения, представляет большой интерес и послужит основой для дальнейшего развития этого метода терапии БП, чему и была посвящена другая часть данной работы.

Цель и задачи исследования

Исследование компенсаторных механизмов пластичности мозга при моделировании функциональной недостаточности дофаминергической нигростриатной системы и влияния высокочастотной стимуляции субталамического ядра.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Моделирование досимптомной и симптомной стадий функциональной недостаточности дофаминергической нигростриатной системы (паркинсонизма) на грызунах;

2. Оценка нейродегенеративных и компенсаторных изменений в дофаминергической нигростриатной системе на моделях досимптомной и симптомной стадий паркинсонизма у мышей;

3. Исследование влияния высокочастотной стимуляции субталамического ядра на процесс нейрогенеза при функциональной недостаточности ДА-ергической нигростриатной системы у крыс.

Научная новизна работы I

В настоящей работе мы не только разработали модель досимптомного паркинсонизма на мышах, но также охарактеризовали ее с использование комплексного подхода, включающего в себя поведенческие тесты, биохимическое и морфологическое исследование. В то время как в литературе существует только несколько работ, где моделируется такое состояние.

В данной работе впервые показано, что ВЧС СТЯ влияет на нейрогенез у взрослых при паркинсонизме. Кроме того, в настоящей работе была I использована непрерывная ВЧС длительностью 8 дней. Только длительная стимуляция может вызвать изменения в мозге, которые соответствуют отсроченным эффектам ВЧС СТЯ у пациентов с БП. В то время как в большинстве работе на животных чаще всего используют ВЧС СТЯ длительностью от нескольких секунд до нескольких часов (Gubellini et al., 2006). •

Практическая значимость работы

Разработанные модели? досимптомной' стадии; паркинсонизма предполагается в дальнейшем использовать для:

• анализа клеточно-молекулярных механизмов ранних патологических процессов; развивающихся в нигростриатной системе и в других отделах мозга и на периферии (Sandyk et al., 1987; Halliday et al., 1990; Goldstein et al., 2000; Braak et al., 2006; Braak and Del Tredici, 2008); !

• изучения механизмов пластичности мозга, обеспечивающих длительное время компенсацию функциональной; недостаточности: нигростриатной ДА-ергической системы и поиска, механизмов их регуляции;

• поиска поведенческих предвестников нарушения моторного поведения и периферических маркеров досимптомной стадии паркинсонизма;

•s разработки-превентивной терапии, направленной на остановку или. замедление дегенерации ДА-ергических нейронов, а также на повышение эффективности эндогенных компенсаторных процессов.

• сравнительного анализа функциональных и: морфологических изменений нигростриатной: системы, что позволит еще больше приблизиться к пониманию, какие процессы играют роль триггера при5 переходе из одной стадии в другую, т.е. что приводит к возникновению дефицита моторной функции.

Кроме того, эффекты и механизмы действия ВЧС СТЯ, выявленные в данной работе, могут послужить основой для дальнейшего развития этого метода терапии БП.

Апробация работы

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных симпозиумах: «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2010 г.), «Экспериментальное моделирование болезни Паркинсона» XXI съезд Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010 г.), Конференция молодых ученых ИБР РАН (Москва, 2008 г.), «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург 2008 г.), «Механизмы нервных и нейроэндокринных регуляций», Конференция с международным участием, посвещенная 90-летию академика Т. М. Турпаева (Москва, 2008 г.), «XVIIeme colloque de l'ecole doctorale des sciences de la Vie et de la Santé Aix-Marseille Université» (Франция, Марсель, 2009 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 4 статьи.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, обсуждения, выводов и списка литературы, включающего 286 источников. Работа изложена на 179 страницах машинописного текста и содержит 48 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Хаиндрава, Виталий Георгиевич

Выводы

1. Смоделированы и охарактеризованы досимптомная и симптомная стадии функциональной недостаточности дофаминергической нигростриатной системы: a. Ранняя досимптомная стадия характеризуется дегенерацией дофаминергических аксонов в стриатуме, но не тел нейронов в черной субстанции; b. Поздняя досимптомная стадия сопровождается дегенерацией аксонов и тел нейронов; c. Ранняя симптомная стадия сопровождается дегенерацией дофаминергических нейронов (аксонов и тел) и снижением содержания дофамина в- стриатуме до порогового уровня, после которого нарушается моторное поведение.

2. В досимптомной и симптомной стадии функциональной недостаточности нигростриатной системы происходит включение механизмов адаптационной пластичности мозга: a. В телах нейронов происходит увеличение содержания дофамина, вероятно, за счет увеличение активности тирозингидроксилазы в досимтомной стадии, а в симптомной стадии за счет увеличения количества и/или активности тирозингидроксилазы; b. При переходе от досимптомной стадии к симптомной наблюдается небольшое снижение уровня дофамина в аксонах и его увеличение в телах нейронов на фоне резкого усиления деградации дофамина, что свидетельствует о компенсаторном усилении функциональной активности нейронов нигростриатной системы.

3. Высокочастотная стимуляция субталамического ядра оказывает активирующее влияние на нейрогенез во взрослом мозге при функциональной недостаточности дофаминергической нигростриатной системы: a. Хроническая высокочастотная стимуляция субталамического ядра не влияет на пролиферацию клеток в нейрогенных зонах, угнетаемую при функциональной недостаточности дофаминергической нигростриатной системы, но возвращает к норме или увеличивает выживаемость вновь образованных нейронов в обонятельных луковицах и гиппокампе соответственно и снимает симптомы депрессии у крыс; b. Односторонняя дофаминергическая денервация стриатума и односторонняя высокочастотная стимуляция оказывают двустороннее действие на выживаемость новообразованных нейронов.

Цель данной кандидатской работы было исследование механизмов пластичности мозга при функциональной недостаточности ДА-ергической нигростриатной системы. Для достижения этой цели было поставлено несколько задач. Эти задачи были разделены между двумя частями работы, связанных с различными проявлениями нейропластичности при ДА-ергической недостаточности. Первая часть была посвящена компенсаторным процессам в ДА-ергической нигростриатной системе в досимптомной и ранней симптомной стадии паркинсонизма. Эти процессы в основном служат для компенсации дегенерации ДА-ергических нейронов. Исходя из этого, появление первых моторных симптомов рассматривается как проявление необратимой дегенерации ДА-ергической системы и истощения компенсаторных резервов мозга, что объясняет низкую эффективность традиционной терапии. Поэтому особое внимание исследователей привлекает разработка ранней доклинической диагностики и превентивной терапии БП. Хотя сотни работ были посвящены моделированию БП, только весьма ограниченному числу из них удалось в некоторой степени сымитировать доклиническую стадию, в то время как большинство исследований воспроизводят клиническую стадию БП.

Поэтому первой целью данной работы стала разработка легко и быстро воспроизводимых моделей досимптомной и ранней симптомной стадий БП у мышей путем системного подострого введения МФТП. По предварительным данным следовало, что досимптомную стадию можно имитировать однократной инъекцией МФТП в средних дозах (от 8 до 16 мг/кг). В этом случае, МФТП оказывает токсическое воздействие на ДА-ергические аксоны в стриатуме, но не на тела нейронов кЧС. Таким образом, МФТП в этих дозах позволяет смоделировать раннюю досимптомную стадию паркинсонизма.

Затем, чтобы продлить действие нейротоксина, МФТП вводили дважды с двухчасовым интервалом. Это дало возможность воспроизвести позднюю досимптомную стадию на мышах, которая проявилась истощением ДА и потерей ДА-ергических аксонов в стриатуме, а также дегенерацией ДА-ергических нейронов в кЧС без изменений моторного поведения. Наконец, четырехкратными системными инъекциями МФТП была смоделирована ранняя, симптомная стадия- ДА-ергической недостаточности. Эта стадия характеризуется гибелью ДА-ергических нейронов (аксоны и тела клеток)' и истощением ДА в стриатуме до порогового уровня и наличием двигательных нарушений.

Одновременно с нейродегенеративными процессами для компенсации повреждения нигростриатной системы включаются механизмы пластичности мозга. В данной работе после двукратной и четырехкратной инъекции МФТП было обнаружено повышенное содержания ДА в отдельных сохранившихся нейронах кЧС. Кроме того, отношение концентрации продуктов деградации ДА к ДА в стриатуме постепенно увеличивалось после однократного, двукратного и четырехкратного введения МФТП, что свидетельствует о' компенсаторном увеличении оборота ДА. Примечательно, что оборот ДА в ЧС либо не изменился в досимптомной стадии, либо даже снизился в симптомной стадии. Разница между оборотом ДА в стриатуме и кЧС, по-видимому, объясняется ¡тем, что ДА работает как нейромедиатор в основном в полосатом, теле. Переход от поздней досимптомной стадии к ранней симптомной сопровождается снижением содержания ДА в отдельных аксонах стриатума, увеличением содержания ДА в отдельных телах нейронов 40 и специфическим изменением оборота ДА: его усилением в стриатуме и снижением в ЧС.

Предполагается использовать эти модели в будущем для изучения молекулярных и клеточных механизмов ранних патологических процессов; для оценки механизмов пластичности мозга, компенсирующих дисфункцию ДА-ергической системы; для поиска ранних предвестников и эндогенных периферических маркеров досимптомной стадии функциональной недостаточности нигростриатной системы и для развития превентивной терапии БП.

ВЧС СТЯ является хирургическим методом терапии БП. ВЧС снимает основные моторные симптомы заболевания и позволяет снизить необходимые дозы ДА-ергических препаратов и, таким образом, снимает побочные эффекты лекарственной терапии. Было показано, что электрофизиологическая активность может участвовать в регуляции нейрогенеза у взрослых. Однако оказывает ли ВЧС СТЯ воздействие на нейрогенез до сих пор неизвестно. Поэтому, вторая часть данной диссертации был посвящена исследованию адаптивных изменений, вызванных длительной ВЧС-СТЯ на нейрогенез угнетенный у взрослых крыс при функциональной недостаточностьи ДА-ергической нигростриатной системы.

Было обнаружено, что нехватка ДА вызывает снижение пролиферации и выживаемости новых нейронов и это действие опосредуется различными механизмами. Степень угнетения пролиферации коррелирует со степенью повреждения нигростриатной системы, в то время как влияние ДА-ергической денервации стриатума на выживаемость новых нейронов не было обнаружено. Длительная унилатеральная ВЧС СТЯ не влияет на пролиферацию клеток, но увеличивает выживаемость клеток билатерально. В нейрогенных областях процент новых нейробластов (ВгсШ-даблкортин-позитивных клеток) оставался неизменным, свидетельствуя о том, что дифференцировка нейронов осталась без изменений. Нами было обнаружено увеличение ТГ-иммунореактивного материала в стриатуме, что говорит о том, что ВЧС СТЯ также способствовала восстановлению ДА-ергической системы, т.е. активировала репарационную нейропластичность. Наконец, в тесте форсированного плавания стимулированные крысы после стимуляции проводили меньше времени в неподвижности в основном за счет увеличения времени плавания.

Результаты второй части данной работы на крысиной модели БП предоставили первое доказательство того, что длительное 8ТМ НР8 имеет нейрорепаративное, нейрогенное и антидепрессантое действие. С функциональной точки зрения, можно предположить, что увеличение продолжительности воздействия ВЧС на несколько недель или месяцев, сможет оказать нейрогенное действие в ОЛ и гиппокампе, с возможным снятием симптомов гипосмии или депрессии, часто связанных с БП.

Таким образом, наши результаты способствуют пониманию компенсаторных процессов включающихся при переходе от досимптомной стадии функциональной недостаточности нигростриатной системы к симптомной и подтверждают гипотезу о комплексных механизмах действия ВЧС СТЯ, которые включают и пронейрогенное действие.

В будущих исследованиях, было бы интересно более подробно оценить функциональные, метаболические и морфологические изменения в ДА-ергической нигростриатной системе и в других нейротрансмиттерных системах при переходе от поздней досимптомной к ранней симптомной стадии. Взаимосвязь антидепрессантного эффекта хронической ВЧС СТЯ с усилением нейрогенеза в гиппокампе, учитывая нейрогенную теорию действия антидепрессантов, также остается интересной темой для будущих исследований.

Благодарности

Во-первых, я хотел бы выразить мою глубокую благодарность академику Михаилу Угрюмову и доктору Лидии Керкериян-Ле Гофф за предоставленную мне возможность осуществить данную работу. Их поддержка, наставнечество, новые идеи и терпение послужили основой результатов, включенных в мою диссертацию, которая не была бы возможна без их помощи.

Я глубоко благодарен Елене Козиной за ее сотрудничество в ходе изучения компенсаторных процессов при паркинсонизме.

Я очень благодарен доктору Анни Дасзута за огромную поддержку и бесконечное терпение в ходе исследования влияния ВЧС СТЯ на нейрогенез и подготовку диссертации.

Кроме того, я хотел бы поблагодарить всех членов исследовательских групп «лаборатории нейрогистологии» и «лаборатории клеточных взаимодействий, нейродегенерации и нейропластичности» кто поддерживал меня. Я особенно хотел бы отметить Татьяну Пронину, Анну Сапронову, Лилию Дильмухаметову, Кристофа Мелоун, Паскаля Сэла, Амели Лакомб, Максима Аззу. Особая благодарность Кате Маттей и Екатерине Волиной, которые помогали мне в различных ситуациях. Наконец, я хотел бы выразить глубокую благодарность моей жене Ирине и остальным членам моей семьи, которые всегда поддерживали меня и были источником вдохновения.

Данная работа финансировалась из следующих грандов: Российский фонд фундаментальных исследований 08-04-01084а, Российский фонд фундаментальных исследований - ориентированные фундаментальные исследования 09-04-13851, Российский фонд фундаментальных исследований-Национальный центр научных исследований Франции 07-04-92173, Российский фонд гуманитарных наук 09-06-00543а, Научные школы 2110.2008.4, программы РАН "Фундаментальные науки медицине", "Физиологические механизмы регуляции гомеотсаза системного контроля поведения" и "Поддержка инноваций", Министерство национального образования и науки Франции: Программа совместной подготовки аспирантов. Антитела к ТГ были любезно предоставлены в подарок проф. J. Thibault.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хаиндрава, Виталий Георгиевич, 2011 год

1. Андреева НГ (2005) Структурно-функциональная организация нервной системы: Учебное пособие. Санкт-Петербург: ИД Санкт-Петербургского ун-та.

2. Крыжановский ГН, Карабань ИН, Магаева СВ, Кучеряну ВГ, Карабань НВ (2002) Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика). Москва: Медицина.

3. Крыжановский ГН, Крупина НА (2003), Недостаточность дофаминергической нигростриатноЙ! системы как дизрегуляционный механизм до фаминзависимого депрессивного синдрома. Журнал неврологии и психиатрии имССКорсакова 4:42-47.

4. Отеллин ВА, Арушанян ЭБ (1989) Нигрострионигральная- система. Москва: Медицина.

5. Семченко В, Боголепов Н, Степанов С, Максимишин В, Хижняк А (2005), Синаптическая пластичность неокортекса белых крыс при диффузно-очаговых повреждениях головного мозга. Морфология 128:76-81.

6. Шуваев В, Суворов Н (2001) Базальные ганглии и поведение. Санкт-Петербург: Наука.

7. Agid Y (1991), Parkinson's disease: pathophysiology. Lancet 337:1321-1324.

8. Albin RL, Young AB, Penney JB (1989), The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci 12:366-375.

9. Allen E (1912), The cessation of the mitosis in the central nervous system of the albino rat. J Comp Neurol 22:547-568.

10. Altman J (1969), Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. J Comp Neurol 137:433-457.

11. Andersson EK, Irvin DK, Ahlsio J, Parmar M (2007), Ngn2 and Nurrl act in synergy to induce midbrain dopaminergic neurons from expanded neural stem and progenitor cells. Exp CellRes 313:1172-1180.

12. Anthony TE, Klein C, Fishell G, Heintz N (2004), Radial glia serve as neuronal progenitors in all regions of the central nervous system. Neuron 41:881-890.

13. Ashby P, Paradiso G, Saint-Cyr JA, Chen R, Lang AE, Lozano AM (2001), Potentials recorded at the scalp by stimulation near the human subthalamic nucleus. ClinNeurophysiol 112:431-437.

14. Aubry JM, Schulz MF, Pagliusi S, Schulz P, Kiss JZ (1993), Coexpression of dopamine D2 and substance P (neurokinin-1) receptor messenger RNAs by a subpopulation of cholinergic neurons in the rat striatum. Neuroscience 53:417424.

15. Baker KB, Montgomery EB, Jr., Rezai AR, Burgess R, Luders HO (2002), Subthalamic nucleus-deep brain stimulus evoked potentials: physiological and therapeutic implications. Mov Disord 17:969-983.

16. Baker SA, Baker KA, Hagg T (2004), Dopaminergic nigrostriatal projections regulate neural precursor proliferation in the adult mouse subventricular zone. Eur J Neurosci 20:575-579.

17. Baker SA, Baker KA, Hagg T (2005),.D3 dopamine receptors do not regulate neurogenesis in the subventricular zone of adult mice. Neurobiol Dis 18:523527.

18. Banasr M, Hery M, Brezun JM, Daszuta A (2001), Serotonin mediates oestrogen stimulation of cell proliferation in the adult dentate gyrus. Eur J Neurosci 14:1417-1424.

19. Barichella M, Marczewska AM, Mariani C, Landi A, Vairo A, Pezzoli G (2003), Body weight gain rate in patients with Parkinson's disease and deep brain stimulation. Mov Disord 18:1337-1340.

20. Bartholini G, Zivkovic B, Scatton B (1989) Dopaminergic neurons: basic aspects. In: Catecholamines II (Handbook of experimental pharmacology) (Trendelenburg U and Weiner N, eds), pp 277-318. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag.

21. Baufreton J; Zhu ZT, Garret M, Bioulac B, Johnson SW, Taupignon AI (2005), Dopamine receptors set the pattern of activity generated* in subthalamic neurons. FASEB J 19:1771-1777.

22. Bellomo G, Santambrogio L, Fiacconi M, Scarponi AM, Ciuffetti G (1991), Plasma profiles of adrenocorticotropic hormone, Cortisol, growth hormone andprolactin in patients with untreated Parkinson's disease. J Neurol 238:19-22.

23. Benabid AL, Krack PP, Benazzouz A, Limousin P, Koudsie A, Pollak P (2000), Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for Parkinson's disease: methodologic aspects and clinical criteria. Neurology 55:S40-44.

24. Benabid AL, Pollak P, Gervason C, Hoffmann D, Gao DM, Hommel M, Perret JE, de Rougemont J (1991), Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet 337:403-406.

25. Benazzouz A, Gao D, Ni Z, Benabid AL (2000a), High frequency stimulation of the STN influences the activity of dopamine neurons in the rat. Neuroreport 11:1593-1596.

26. Benazzouz A, Gross C, Feger J, Boraud T, Bioulac B (1993), Reversal of rigidity and improvement in motor performance by subthalamic high-frequency stimulation in MPTP-treated monkeys. Eur J Neurosci 5:382-389.

27. Benazzouz A, Piallat B, Pollak P, Benabid AL (1995), Responses of substantia nigra pars reticulata and globus pallidus complex to high frequency stimulation of the subthalamic nucleus, in rats: electrophysiological data. Neurosci Lett 189:77-80.

28. Berendse HW, Booij J, Francot CM, Bergmans PL, Hijman R, Stoof JC, Wolters EC (2001), Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson's disease patients' relatives with a decreased sense of smell. Ann Neurol 50:34-41.

29. Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F (1973), Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations. J Neurol Sci 20:415, 455.

30. Bezard E, Dovero S, Bioulac B, Gross CE (1997), Kinetics of nigral degeneration in a chronic model of MPTP-treated mice. Neurosci Lett 234:4750.

31. Bezard E, Gross CE (1998), Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach. Prog Neurobiol 55:93-116.

32. Bezard E, Jaber M, Gonon F, Boireau A, Bloch B, Gross CE (2000), Adaptive changes in the nigrostriatal pathway in response to increased l-methyl-4-phenyl-l,2,3',6-tetrahydropyridine-induced neurodegeneration in the mouse. Eur J Neurosci 12:2892-2900.

33. Blandini F, Garcia-Osuna M, Greenamyre JT (1997), Subthalamic ablation reverses changes in basal ganglia oxidative metabolism and motor response to apomorphine induced by nigrostriatal lesion in rats. The European journal of neuroscience 9:1407-1413.

34. Boldrini M, Underwood MD, Hen R, Rosoklija GB, Dwork AJ, John Mann J, Arango V (2009), Antidepressants increase neural progenitor cells in the human hippocampus. Neuropsychopharmacology 34:2376-2389.

35. Boot E, Booij J, Hasler G, Zinkstok JR, de Haan L, Linszen DH, van Amelsvoort TA (2008), AMPT-induced monoamine depletion in humans:evaluation of two alternative 123I.IBZM SPECT procedures. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35:1350-1356.

36. Borta A, Hoglinger GU (2007), Dopamine and adult neurogenesis. J Neurochem 100:587-595.

37. Braak H, de Vos RA, Bohl J, Del Tredici K (2006), Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology. Neurosci Lett 396:6772.

38. Braak H, Del Tredici K (2008), Cortico-basal ganglia-cortical circuitry in Parkinson's disease reconsidered. Exp Neurol 212:226-229.

39. Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E (2003), Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol,• Aging 24:197-211.

40. Brannan T, Prikhojan A, Martinez-Tica J, Yahr MD (1995), In vivo comparison of the effects of inhibition of MAO-A versus MAO-B on striatal L-DOPA and dopamine metabolism. J Neural Transm Park Dis Dement Sect 10:79-89.

41. Brezun JM, Daszuta A (1999), Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats. Neuroscience 89:999-1002.

42. Brown JP, Couillard-Despres S, Cooper-Kuhn CM, Winkler J, Aigner L, Kuhn HG (2003), Transient expression of doublecortin during adult neurogenesis. J Comp Neurol 467:1-10.

43. Bruel-Jungerman E, Laroche S, Rampon C (2005), New neurons in the dentate gyrus are involved in the expression of enhanced long-term memory following environmental enrichment. Eur J Neuro sei 21:513-521.

44. Butson CR, Mclntyre CC (2006), Role of electrode design on the volume of tissue activated during deep brain stimulation. J Neural Eng 3:1-8.

45. Cameron HA, Woolley CS, McEwen BS, Gould E (1993), Differentiation of newly born neurons and glia in the dentate gyrus of the adult rat. Neuroscience 56:337-344.

46. Chang FW, Wang SD, Lu KT, Lee EH (1993), Differential interactive effects of gliotoxin and MPTP in the substantia nigra and the locus coeruleus in BALB/c mice. Brain Res Bull 31:253-266.

47. Colotla VA, Flores E, Oscos A, Meneses A, Tapia R (1990), Effects of MPTP* on locomotor activity in mice. Neurotoxicol Teratol 12:405-407.

48. Coronas V, Bantubungi K, Fombonne J, Rrantic,S, Schiffmann SN, Roger M (2004), Dopamine D3 receptor stimulation?promotes the proliferation of cells derived from the post-natal subventricular zone. J Neurochem 91:1292-1301.

49. Cragg SJ, Greenfield SA (1997), Differential autoreceptor control, of somatodendritic and axon terminal dopamine release in substantia nigra, ventral tegmental area, and striatum. J Neurosci 17:5738-5746.

50. Creese I, Snyder SH (1979), Nigrostriatal lesions enhance striatal 3H-apomorphine and 3H-spiroperidol binding. Eur J Pharmacol 56:277-281.

51. Dawirs RR; Hildebrandt K, Teuchert-Noodt G (1998), Adult treatment.with haloperidol increases dentate granule cell proliferation in the gerbil hippocampus. J Neural Transm 105:317-327.

52. Dawson TM, Ko HS, Dawson VL (2010), Genetic animal models of Parkinson's disease. Neuron 66:646-661.76. de Bie RM, de Haan RJ, Nijssen PC, Rutgers AW, Beute GN, Bosch DA, Haaxma R, Schmand B, Schuurman PR, Staal MJ, Speelman JD (1999),

53. Unilateral pallidotomy in Parkinson's disease: a randomised, single-blind, multicentre trial. Lancet 354:1665-1669.

54. Decamp E, Schneider JS (2004), Attention and executive function deficits in chronic low-dose MPTP-treated non-human primates. Eur J Neurosci 20:13711378.

55. Deierborg T, Soulet D, Roybon L, Hall V, Brundin P (2008), Emerging restorative treatments for Parkinson's disease. Prog Neurobiol 85:407-432.

56. Deisseroth K, Singla S, Toda H, Monje M, Palmer TD, Malenka RC (2004), Excitation-neurogenesis coupling in adult neural stem/progenitor cells. Neuron 42:535-552.

57. Deng W, Saxe MD, Gallina IS, Gage FH (2009), Adult-born hippocampal dentate granule cells undergoing maturation modulate learning and memory in the brain. J Neurosci 29:13532-13542.

58. Diaz J, Ridray S, Mignon V, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (1997), Selective expression of dopamine D3 receptor mRNA in proliferative zones during embryonic development of the rat brain. J Neurosci 17:4282-4292.

59. Diederich NJ, Alesch F, Goetz CG (2000), Visual hallucinations induced by deep brain stimulation in Parkinson's disease. Clin Neuropharmacol 23:287289.

60. Doetsch F, Caille I, Lim DA, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A (1999), Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell 97:703-716.

61. Doetsch F, Petreanu L, Caille I, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A (2002), EGF converts transit-amplifying neurogenic precursors in the adult brain into multipotent stem cells. Neuron 36:1021-1034.

62. Dorval AD, Russo GS, Hashimoto T, Xu W, Grill WM, Vitek JL (2008), Deep brain stimulation reduces neuronal entropy in the MPTP-primate model of Parkinson's disease. J Neurophysiol 100:2807-2818.

63. Dray A (1981), Serotonin in the basal ganglia: functions and interactions with other neuronal pathways. J Physiol (Paris) 77:393-403.

64. Duman RS, Malberg J, Nakagawa S (2001), Regulation of adult neurogenesis by psychotropic drugs and stress. J Pharmacol Exp Ther 299:401-407.

65. Ehringer H, Hornykiewicz O (1960), Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system.. Klin Wochenschr 38:1236-1239.

66. Enwere E, Shingo T, Gregg C, Fujikawa H, Ohta S, Weiss S (2004), Aging results in reduced epidermal growth factor receptor signaling, diminished olfactory neurogenesis, and deficits in fine olfactory discrimination. J Neurosci 24:8354-8365.

67. Espay AJ (2010), Management of motor complications in Parkinson disease: current and emerging therapies. Neurol Clin 28:913-925.

68. Fagervall I, Ross SB (1986), A and B forms of monoamine oxidase within the monoaminergic neurons of the rat brain. JNeurochem 47:569-576.

69. Fahn S (1996), Book Review. New England Journal of Medicine 335:20022003.

70. Gould E, Reeves AJ, Graziano MS, Gross CG (1999), Neurogenesis in the neocortex of adult primates. Science 286:548-552.

71. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K (2009), Optical deconstruction of parkinsonian neural circuitry. Science 324:354-359.

72. Greenwood GE, Tatton WG, Seniuk NA, Biddle FG (1991), Increased dopamine synthesis in aging substantia nigra neurons. Neurobiol Aging 12:557565.

73. Griffith RW, Humphrey DR (2006), Long-term gliosis around chronically implanted platinum electrodes in the Rhesus macaque motor cortex. Neurosci Lett 406:81-86.

74. Guridi J, Herrero MT, Luquin R, Guillen J, Obeso JA (1994), Subthalamotomy improves MPTP-induced parkinsonism in monkeys. Stereotact Funct Neurosurg 62:98-102.

75. Hahn PJ, Russo GS, Hashimoto T, Miocinovic S, Xu W, Mclntyre CC, Vitek JL (2008), Pallidal burst activity during therapeutic deep brain stimulation. Exp Neurol 211:243-251.

76. Halliday GM, Blumbergs PC, Cotton RG, Blessing WW, Geffen LB (1990), Loss of brainstem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson's disease. Brain Res 510:104-107.

77. Hamani C, Schwalb JM, Rezai AR, Dostrovsky JO, Davis KD, Lozano AM (2006), Deep brain stimulation for chronic neuropathic pain: long-term outcome and the incidence of insertional effect. Pain 125:188-196.

78. Hartley A, Stone JM, Heron C, Cooper JM, Schapira AH (1994), Complex I inhibitors induce dose-dependent apoptosis in PC 12 cells: relevance to Parkinson's disease: JNeurochem 63:1987-1990.

79. He XJ, Yamauchi H; Uetsuka K, Nakayama H (2008), Neurotoxicity of MPTP to migrating neuroblasts: studies in acute and subacute mouse models of Parkinson's disease. Neurotoxicology 29:413-420.

80. Herzog J, Reiff J, Krack-P, Witt K, Schrader B, Muller D, Deuschl G (2003), Manic episode with psychotic symptoms induced by subthalamic nucleus stimulation in a patient with Parkinson's disease. Mov Disord 18:1382-1384.

81. Hilber B, Scholze P, Dorostkar MM, Sandtner W, Holy M, Boehm S, Singer EA, Sitte HH (2005), Serotonin-transporter mediated efflux: a pharmacological analysis of amphetamines and non-amphetamines. Neuropharmacology 49:811819.

82. Ho A, Blum M (1998); Induction of interleukin-1 associated with compensatory dopaminergic sprouting in the denervated striatum of young mice: model of aging and neurodegenerative disease. JNeurosci 18:5614-5629.

83. Hoglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I, Hirsch EC (2004), Dopamine depletion' impairs precursor cell proliferation in Parkinson disease. NatNeurosci 7:726-735.

84. Holsheimer J, Demeulemeester H, Nuttin B, de Sutter P (2000), Identification of the target neuronal elements in electrical deep brain stimulation. Eur J Neurosci 12:4573-4577.

85. Howells DW, Liberatore GT, Wong JY, Donnan GA (1996), Dopaminergic responses to striatal damage. J Neurol Sci 139:125-130:

86. Huh MM, Friedhoff AJ* (1979), Multiple molecular forms of catechol-0methyltransferase. Evidence for two distinct forms, and their purification» and physical characterization. J BiolChem 254:299-308'.

87. Huisman E, Uylings HB, Hoogland PV (2004), A 100% increase of dopaminergic cells in the olfactory bulb may explain hyposmia in Parkinson's disease. Mov Disord 19:687-692.

88. Jackson-Lewis V, Jakowec M, Burke RE, Przedborski S (1995), Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. Neurodegeneration 4:257-269.

89. Jackson A, Crossman AR (1983), Nucleus tegmenti pedunculopontinus: efferent connections with special reference to the basal ganglia, studied in' the rat by anterograde and retrograde transport of horseradish peroxidase. Neuroscience 10:725-765.

90. Jarraya B, Boulet S, Ralph GS, Jan C, Bonvento G, Azzouz M, Miskin JE, Shin M, Delzescaux T, Drouot X, Herard AS, Day DM, Brouillet E, Kingsman SM,

91. Hantraye P, Mitrophanous KA, Mazarakis ND, Palfi S (2009), Dopamine gene therapy for Parkinson's disease in a nonhuman primate without associated dyskinesia. Sci Transl Med 1:2ra4.

92. Jellinger K (1990), New developments in the pathology of Parkinson's disease. Adv Neurol 53:1-16.

93. Jin K, Galvan V, Xie L, Mao XO, Gorostiza OF, Bredesen DE, Greenberg DA (2004), Enhanced neurogenesis in Alzheimer's disease transgenic (PDGF-APPSw,Ind) mice. ProcNatl Acad Sci U S A 101:13363-13367.

94. Junque C, Alegret M, Nobbe FA, Valldeoriola F, Pueyo R, Vendrell P, Tolosa E, Rumia J, Mercader JM (1999), Cognitive and behavioral changes after unilateral posteroventral pallidotomy: relationship with lesional data from MRI. Mov Disord 14:780-789.

95. Kaplan MS, Hinds JW (1977), Neurogenesis in the adult rat: electron microscopic analysis of light radioautographs. Science 197:1092-1094.

96. Kempermann G, Wiskott L, Gage FH (2004), Functional significance of adult neurogenesis. Curr Opin Neurobiol 14:186-191.

97. Kippin TE, Kapur S, van der Kooy D (2005), Dopamine specifically inhibits forebrain neural stem cell proliferation, suggesting a novel effect of antipsychotic drugs. JNeurosci 25:5815-5823.

98. Kirik D, Georgievska B, Bjorklund A (2004), Localized striatal delivery of GDNF as a treatment for Parkinson disease. Nature neuroscience 7:105-110.

99. Kokovay E, Shen Q, Temple S (2008), The incredible elastic brain: how neural stem cells expand our minds. Neuron 60:420-429.

100. Kryzhanovsky GN, Kucheryanu VG, Krupina NA, Pozdnyakov OM, Kladkevich EB, Nikushkin EV, Oomura Y (1997), Effects of fibroblast growth factors on MPTP-induced parkinsonian syndrome in mice. Pathophysiology 4:59-67.

101. Kulkarni VA, Jha S, Vaidya VA (2002), Depletion of norepinephrine decreases the proliferation, but does not influence the survival and differentiation, of granule cell progenitors in the adult rat hippocampus. Eur J Neurosci 16:20082012.

102. Lacombe E, Khaindrava V, Melon C, Oueslati A, Kerkerian-Le Goff L, Salin P (2009), Different functional basal ganglia subcircuits associated with anti-akinetic and dyskinesiogenic effects of antiparkinsonian therapies. Neurobiol Dis 36:116-125.

103. Lang AE, Gill S, Patel NK, Lozano A, Nutt JG, Penn R, Brooks DJ, Hotton G, Moro E, Heywood P, Brodsky MA, Burchiel K, Kelly P, Dalvi A, Scott B, Stacy M, Turner D, Wooten VG, Elias WJ, Laws ER, Dhawan V, Stoessl AJ,

104. Matcham J, Coffey RJ, Traub M (2006), Randomized controlled trial of intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson disease. Annals of neurology 59:459-466.

105. Li S, Arbuthnott GW, Jutras MJ, Goldberg JA, Jaeger D (2007), Resonant antidromic cortical circuit activation as a consequence of high-frequency subthalamic deep-brain stimulation. J Neurophysiol 98:3525-3537.

106. Lichtensteiger W, Hefti F, Felix D, Huwyler T, Melamed E, Schlumpf M (1982), Stimulation of nigrostriatal dopamine neurones by nicotine. Neuropharmacology 21:963-968.

107. Linder JC, Klemfuss H, Groves PM (1987), Acute ultrastructural. and behavioral effects of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice. Neurosci Lett 82:221-226.

108. Lindgren N, Xu ZQ, Herrera-Marschitz M, Haycock J, Hokfelt T, Fisone G (2001), Dopamine D(2) receptors regulate tyrosine hydroxylase activity and phosphorylation at Ser40 in rat striatum. Eur J Neurosci 13:773-780.

109. Lindvall O, Kokaia Z (2009), Prospects of stem cell therapy for replacing dopamine neurons in Parkinson's disease. Trends Pharmacol Sci 30:260-267.

110. Lisman JE, Harris KM (1993), Quantal analysis and synaptic anatomy-integrating two views of hippocampal plasticity. Trends Neurosci 16:141-147.

111. Liu BF, Gao EJ, Zeng XZ, Ji M, Cai Q, Lu Q, Yang H, Xu QY (2006), Proliferation of neural precursors in the subventricular zone after chemical lesions of the nigrostriatal pathway in rat brain. Brain Res 1106:30-39.

112. Lledo PM, Alonso M, Grubb MS (2006), Adult neurogenesis and functional plasticity in neuronal circuits. Nat Rev Neurosci 7:179-193.

113. Lois C, Alvarez-Buylla A (1994), Long-distance neuronal migration in the adult mammalian brain. Science (New York, NY 264:1145-1148.

114. Lovenberg W, Weissbach H, Udenfriend S (1962), Aromatic L-amino acid decarboxylase. J Biol Ghem 237:89-93.

115. Lucas BK, Ormandy CJ, BinartN, Bridges RS, Kelly PA (1998), Null mutation of the prolactin receptor gene produces a defect in maternal behavior. Endocrinology 139:4102-4107.

116. Madsen TM, Kristjansen PE, Bolwig TG, Wortwein G (2003), Arrested neuronal proliferation and impaired hippocampal function following fractionated brain irradiation in the adult rat. Neuroscience 119:635-642.

117. Madsen TM, Treschow A, Bengzon J, Bolwig TG, Lindvall O, Tingstrom A (2000), Increased neurogenesis in a model of electroconvulsive therapy. Biol Psychiatry 47:1043-1049.

118. Magarinos-Ascone CM, Figueiras-Mendez R, Riva-Meana C, Cordoba-Fernandez A (2000), Subthalamic neuron activity related to tremor and movement in Parkinson's disease. Eur JNeurosci 12:2597-2607.

119. Mak GK, Enwere EK, Gregg C, Pakarainen T, Poutanen M, Huhtaniemi I, Weiss S (2007), Male pheromone-stimulated neurogenesis in the adult female brain: possible role in mating behavior. Nature neuroscience 10:1003-1011.

120. Malberg JE, Eisch AJ, Nestler EJ, Duman RS (2000), Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. JNeurosci 20:91049110.

121. Markey SP, Johannessen JN, Chiueh CC, Burns RS, Herkenham MA (1984), Intraneuronal generation of a pyridinium metabolite may cause drug-induced parkinsonism. Nature 311:464-467.

122. Masserano JM, Weiner N (1983), Tyrosine hydroxylase regulation in the central nervous system. Mol Cell Biochem 53-54:129-152.

123. McCallum SE, Parameswaran N, Perez XA, Bao S, Mcintosh JM, Grady SR, Quik M (2006), Compensation in pre-synaptic dopaminergic function following nigrostriatal damage in primates. J Neurochem 96:960-972.

124. McCreery DB, Agnew WF, Yuen TG, Bullara L (1990), Charge density and charge per phase as cofactors in neural injury induced by electrical stimulation. IEEE Trans Biomed Eng 37:996-1001.

125. Mclntyre CC, Mori S, Sherman DL, Thakor NV, Vitek JL (2004), Electric field and stimulating influence generated by deep brain stimulation of the subthalamic nucleus. Clin Neurophysiol 115:589-595.

126. Meissner W, Harnack D, Reese R, Paul G, Reum T, Ansorge M, Kusserow H, Winter C, Morgenstern R, Kupsch A (2003a), High-frequency stimulation of the subthalamic nucleus enhances striatal dopamine release and metabolism in rats. J Neurochem 85:601-609.

127. Meissner W, Prunier C, Guilloteau D, Chalon S, Gross CE, Bezard E (2003b), Time-course of nigrostriatal degeneration in a progressive MPTP-lesioned macaque model of Parkinson's disease. Mol Neurobiol 28:209-218.

128. Mercado R, Constantoyannis C, Mandat T, Kumar A, Schulzer M, Stoessl AJ, Honey CR (2006), Expectation and the placebo effect in Parkinson's disease patients with subthalamic nucleus deep brain stimulation. Mov Disord 21:14571461.

129. Meredith GE, Farrell T, Kellaghan P, Tan Y, Zahm DS, Totterdell S (1999), Immunocytochemical characterization of catecholaminergic neurons in the rat striatum following dopamine-depleting lesions. Eur JNeurosci 11:3585-3596.

130. Merkle FT, Mirzadeh Z, Alvarez-Buylla A (2007), Mosaic organization of neural stem cells in the adult brain. Science 317:381-384.

131. Merkle FT, Tramontin AD, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A (2004), Radial glia give rise to adult neural stem cells in the subventricular zone. Proc Natl Acad Sci U S A 101:17528-17532.

132. Meyer AK, Maisel M, Hermann A, Stirl K, Storch A (2010), Restorative approaches in Parkinson's Disease: which cell type wins the race? J Neurol Sci 289:93-103.

133. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG (1998), Dopamine receptors: from structure to function. Physiol Rev 78:189-225.

134. Mitsumoto Y, Watanabe A, Mori A, Koga N (1998), Spontaneous regeneration of nigrostriatal dopaminergic neurons in MPTP-treated C57BL/6 mice. Biochemical and biophysical research communications 248:660-663.

135. Montastruc JL, Llau ME, Rascol O, Senard JM (1994), Drug-induced parkinsonism: a review. Fundam Clin Pharmacol 8:293-306.

136. Mura A, Linder JC, Young SJ, Groves PM (2000), Striatal cells containing aromatic L-amino acid decarboxylase: an immunohistochemical comparison with other classes of striatal neurons. Neuroscience 98:501-511.

137. Muralikrishnan D, Mohanakumar KP (1998), Neuroprotection by bromocriptine against l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity in mice. Faseb J 12:905-912.

138. Nagatsu T, Levitt M, Udenfriend S (1964), Tyrosine Hydroxylase. The Initial Step in Norepinephrine Biosynthesis. J Biol Chem 239:2910-2917.

139. Nakahara T, Yamamoto T, Endo K, Kayama H (2001), Neuronal ectopic expression of tyrosine hydroxylase in the mouse striatum by combined administration of l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine and 3-nitropropionic acid. Neuroscience 108:601-610.

140. Nakazato T, Akiyama A (1998), Differential time courses of exogenous 1-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine and its metabolite MPP+ in the rat striatum and. nucleus accumbens measured using in vivo voltammetry. Brain Res 812:150-156.

141. Nelson EL, Liang CL, Sinton CM, German DC (1996), Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: computer-assisted mapping. J Comp Neurol 369:361371.

142. Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2006), The mesolimbic dopamine reward circuit in depression. Biol Psychiatry 59:1151-1159.

143. Nilsson M, Perfîlieva E, Johansson U, Orwar O, Eriksson PS (1999), Enriched environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial memory. Journal of neurobiology 39:569-578.

144. Oertel WH, Hoglinger GU, Caraceni T, Girotti F, Eichhorn T, Spottke AE, Krieg JC, Poewe W (2001), Depression in Parkinson's disease. An update. Adv Neurol 86:373-383.

145. Ohtani N, Goto T, Waeber C, Bhide PG (2003), Dopamine modulates cell cycle in the lateral ganglionic eminence. JNeurosci 23:2840-2850.

146. Oleskevich S, Descarries L, Watkins KC, Seguela P, Daszuta -A (1991), Ultrastructural features of the serotonin innervation in adult rat hippocampus: an immunocytochemical description15 in single and serial thin sections. Neuroscience 42:777-791.

147. Oueslati A, Sgambato-Faure V, Melon C, Kachidian P, Gubellini P, Amri M,j

148. Parent JM, Lowenstein DH (2002); Seizure-induced neurogenesis: are more new neurons good for an adult brain? Prog Brain Res 135:121-131.

149. Parent JM, Yu TW, Leibowitz RT, Geschwind DH, Sloviter RS, Lowenstein DH (1997), Dentate granule cell neurogenesis is increased by seizures andcontributes to aberrant network reorganization in the adult rat hippocampus. J Neurosci 17:3727-3738.

150. Park JH, Enikolopov G (2010), Transient elevation of adult hippocampal neurogenesis after dopamine depletion. Exp Neurol 222:267-276.

151. Perlmutter JS, Mink JW (2006), Deep brain stimulation. Annu Rev Neurosci 29:229-257.

152. Petroske E, Meredith GE, Callen S, Totterdell S, Lau YS (2001), Mouse model of Parkinsonism: a comparison- between- subacute MPTP and chronic

153. MPTP/probenecid treatment. Neuroscience 106:589-601'.

154. Petrucelli L, Dickson D (2008) Neuropathology of Parkinson's disease. In: Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems (Nass R and Przedborski S, eds), pp 35-48. Amsterdam: Elsevier.

155. Pillon B, Ertle S, Deweer B, Bonnet AM, Vidailhet M, Dubois B (1997), Memory for spatial location in 'de novo' parkinsonian patients. Neuropsychologia 35:221-228.

156. Plunkett RJ, Bankiewicz KS, Cummins AC, Miletich RS, Schwartz JP, Oldfieid EH (1990), Longrterm evaluation of hemiparkinsonian monkeys after adrenal autografting or cavitation alone. J Neurosurg 73:918-926.

157. Popolo M, McCarthy DM, Bhide PG (2004), Influence of dopamine on. precursor cell proliferation and differentiation, in the embryonic mouse telencephalon. DevNeurosci 26:229-244.

158. Porritt MJ, Batchelor PE, Hughes AJ, Kalnins R, Donnan GA; Howells DW (2000),' New dopaminergic neurons in Parkinson's disease striatum. Lancet 356:44-45.

159. Przedborski S, Vila M (2003), The l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6tetrahydropyridine mouse model: a tool to explore the pathogenesis of Parkinson's disease. Ann N Y Acad Sci 991:189-198.

160. Ráff MC, Whitmore AV, Finn JT (2002), Axonal self-destruction and neurodegeneration; Science 296:868-871.

161. Ranck JB, Jr. (1975),, Which elements are excited in "electrical stimulation of mammalian central nervous system: a review. Brain Res 98:417-440.

162. Reid MS, Herrera-Marschitz M, Kehr J, Ungerstedt U (1990), Striatal dopamine and glutamate release: effects of intranigral injections of substance P. Acta Physiol Scand 140:527-537.

163. Reith ME, Xu C, Chen NH (1997), Pharmacology and regulation of the neuronal dopamine transporter. Eur J Pharmacol 324:1-10.

164. Ricaurte GA, Irwin I, Forno LS, DeLanney LE, Langston E, Langston JW (1987), Aging and l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-induced degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Brain Res 403:43-51.

165. Rice ME, Nicholson C (1990), Glutamate- and aspartate-induced extracellular potassium and calcium shifts and their relation to those of kainate, quisqualate and N-methyl-D-aspartate in the isolated turtle cerebellum. Neuroscience 38:295-310.

166. Riederer P, Konradi C, Schay V, Kienzl E, Birkmayer G, Danielczyk W, Sofic E, Youdim MB (1987), Localization of MAO-A and MAO-B in human brain: a step in understanding the therapeutic action of L-deprenyl. Adv Neurol 45:111118.

167. Riederer P, Wuketich S (1976), Time course of nigrostriatal degeneration in parkinson's disease. A detailed study of influential factors in human brain amine analysis. J Neural Transm 38:277-301.

168. Rochefort C, Gheusi G, Vincent JD, Lledo PM (2002), Enriched odor exposure increases the number of newborn neurons in the adult olfactory bulb and improves odor memory. J Neurosci 22:2679-2689.

169. Rose S, Nomoto M, Kelly E, Kilpatrick G, Jenner P, Marsden CD (1989), Increased caudate dopamine turnover may contribute to the recovery of motorfunction in marmosets treated with the dopaminergic neurotoxin MPTP. Neurosci Lett 101:305-310.

170. Rozas G, Liste I, Guerra MJ, Labandeira-Garcia JL (1998), Sprouting of the serotonergic afferents into striatum- after selective lesion of the dopaminergic system by MPTP in adult mice. Neurosci Lett 245:151-154.

171. Sahay A, Hen. R (2007), Adult hippocampal neurogenesis in depression. Natt Neurosci 10:1110-1115.

172. Salawu F, Olokoba A, Danburam. A (2010), Current, management of Parkinson's disease. Ann Afr Med 9:55-61.

173. Sandyk R, Iacono RP, Bamford CR (1987), The hypothalamus in Parkinson disease. Ital J Neurol Sci 8:227-234.

174. Schiesling C, Kieper N, Seidel K, Kruger R (2008), Review: Familial Parkinson's disease—genetics, clinical phenotype and neuropathology in relation to the common sporadic form of the disease. Neuropathology and applied neurobiology 34:255-271.

175. Schmidt N, Ferger B (2001), Neurochemical findings in the MPTP model of Parkinson's disease. J Neural Transm 108:1263-1282.

176. Schneider JS, Denaro FJ (1988), Astrocytic responses to the dopaminergic neurotoxin l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in cat and mouse brain. J Neuropathol Exp Neurol 47:452-458.

177. Schneider JS, Kovelowski CJ, 2nd (1990), Chronic exposure to low doses of MPTP. I. Cognitive deficits in motor asymptomatic monkeys. Brain Res 519:122-128.

178. Schneider JS, Pope-Coleman A (1995), Cognitive deficits precede motor deficits in a slowly progressing model of parkinsonism in- the monkey. Neurodegeneration 4:245-255.

179. Schneider JS, Roeltgen DP (1993), Delayed matching-to-sample, object retrieval, and discrimination reversal deficits in chronic low dose MPTP-treated monkeys. Brain Res 615:351-354.

180. Scholtissen B, Verhey FR, Steinbusch HW, Leentjens AF (2006), Serotonergic mechanisms in Parkinson's disease: opposing results from preclinical' and clinical data. J Neural Transm 113:59-73.

181. Scholz J, Bamberg H, Moser A (1997), N-methyl-norsalsolinol, an endogenous neurotoxin, inhibits tyrosine hydroxylase activity in the rat brain nucleus accumbens in vitro. Neurochemistry international 31:845-849.

182. Scott BW, Wojtowicz JM, Burnham WM (2000), Neurogenesis in the dentate gyrus of the rat following electroconvulsive shock seizures. Exp Neurol 165:231-236;

183. Sedelis M, Schwarting RK, Huston JP (2001), Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease. Behav Brain Res 125:109-125.

184. Seri B, Garcia-Verdugo JM, Collado-Morente L, McEwen BS, Alvarez-Buylla A (2004), Cell types, lineage, and architecture of the germinal zone in the adult dentate gyrus. The Journal of comparative neurology 478:359-378.

185. Shi LH, Luo F, Woodward DJ, Chang JY (2006), Basal ganglia neural responses during behaviorally effective deep brain stimulation of thesubthalamic nucleus in rats performing a treadmill locomotion test. Synapse 59:445-457.

186. Shingo T, Gregg G, Enwere E, Fujikawa H, Hassam R, Geary C, Cross JC, Weiss S (2003), Pregnancy-stimulated neurogenesis in the adult' female forebrain mediated by prolactin. .Science (New York, NY 299:117-120:

187. Shors TJ, Miesegaes G, Beylin A, Zhao M, Rydel T, Gould' E (2001), Neurogenesis in the adult is involved" in the formation of trace memories. Nature 410:372-376.

188. Silva-NL, Bunney BS (1988), Intracellular* studies of dopamine neurons in vitro: pacemakers modulated'by dopamine. Eur J Pharmacol 149:307-315.

189. Snyder JS, Hong NS, McDonald RJ, Wojtowicz JM (2005), A role for adult neurogenesis in spatial long-term memory. Neuroscience 130:843-852.

190. Sonsalla PK, Heikkila RE (1986), The influence of dose and dosing interval on MPTP-induced dopaminergic neurotoxicity in mibe. Eur J Pharmacol 129:339345.

191. Sonsalla PK, Heikkila RE (1988), Neurotoxic effects of l-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and methamphetamine in several strains of mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 12:345-354.

192. Soumier A, Banasr M, Goff LK, Daszuta A (2010), Region- and phase-dependent effects of 5-HT(lA) and 5-HT(2C) receptor activation on adult neurogenesis. Eur Neuropsychopharmacol 20:336-345.

193. Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, van Hilten J, Ferreira J, Hawker RJ, Shah L, Wheatley K, Gray R (2008), Dopamine agonist therapy in early Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev CD006564.

194. Strafella AP, Sadikot AF, Dagher A (2003), Subthalamic deep brain stimulation does not induce striatal dopamine release in Parkinson's disease. Neuroreport 14:1287-1289.

195. Tabar V, Tomishima M, Panagiotakos G, Wakayama S, Menon J, Chan B, Mizutani E, Al-Shamy G, Ohta H, Wakayama T, Studer L (2008), Therapeutic cloning in individual parkinsonian mice. Nat Med 14:379-381.

196. Temel Y, Visser-Vandewalle V, Kaplan S, Kozan R; Daemen MA, Blokland A, Schmitz C, Steinbusch HW (2006), Protectionof nigral cell death by bilateral subthalamic nucleus stimulation'. Brain Res 1120:100-105.

197. TillersoniJL, Cohen AD, Philhower J, Miller GW, Zigmond MJ, Schallert T (2001), Forced limb-use effects on^he behavioral and neurochemical effects of 6-hydroxydopamine. JNeurosci 21:4427-4435.

198. Tipton KF, Singer TP (1993),, Advances in our understanding of the mechanisms of the neurotoxicity of MPTP and related compounds. J Neurochem 61:1191-1206.

199. Toda H; Hamani C, Fawcett AP, Hutchison WD, Lozano AM (2008),* The regulation of adult rodent hippocampal neurogenesis by deep brain stimulation. J Neurosurg 108:132-138.

200. Toida K (2008), Synaptic organization of the olfactory bulb based on chemical coding of neurons. Anat Sei Int 83:207-217.

201. Tokuno H, Moriizumi T, Kudo M, Nakamura Y (1988), A morphological' evidence for monosynaptic projections from the nucleus tegmenti pedunculopontinus pars compacta (TPC) to nigrostriatal projection neurons. Neurosci Lett 85:1-4.

202. Trojan S (1978), Adaptation of the central nervous system to oxygen deficiency during ontogenesis. Acta Univ Carol Med Monogr 5-180.

203. Trojan S, Pokorny J (1999), Theoretical aspects of neuroplasticity. PhysiolRes 48:87-97."

204. Ungerstedt U (1971a), Adipsia and aphagia after 6-hydroxydopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta Physiol Scand' Suppl 367:95-122.

205. Ungerstedt U (1971b), Postsynaptic supersensitivity after 6-hydroxy-dopamine induced degeneration of the nigro-striatal dopamine system. Acta- Physiol^ Scand Suppl 367:69-93.

206. Vaidya VA, Vadodaria KC, Jha S (2007), Neurotransmitter regulation of adult neurogenesis: putative therapeutic targets. CNS Neurol Disord Drug Targets 6:358-374.

207. Wallace BA, Ashkan K, Iîeise CE, Foote KD, Torres N, Mitrofanis J, Benabid AL. (2007). Survival of midbrain dopaminergic cells after lesion or deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in MPTP-treated monkeys. Brain 130:2129-2145.

208. Weihmullêr FB, Hadjiconstantinou M, Bruno JP (1989). Dissociation between biochemical', and behavioral recovery in MPTP-treated mice. Pharmacol Biochem Bchav 34:113-117.

209. Westfall TC, Tittermary.V/(1982),^inhibition of the electrically induced releaser of 3H.dopamine by serotonin from superflised rat striatal slices. Neurosci Lett 28:205-209.

210. Whitman MC, Greer GÂ (2009), Adult:neurogenesis and the olfactory system., ProgNeurobiol 89:162-175.

211. Winner B, Cooper-Kuhn CM, Aigner R, Winkler J, Kuhn HG (2002), Long-term survival and cell death of newly generated neurons in the adult- rat olfactory bulb. Eur JNeurosci 16:1681-1689.

212. Winner B; Desplats P, Hagl C, Klucken J, Aigner R, Ploetz S, Laemke J, Karl A, Aigner L, Masliah E, Buerger E, Winkler J (2009), Dopamine receptor activation promotes adult neurogenesis in an acute Parkinson model. Exp Neurol 219:543-552.

213. Winner B, Geyer M; Couillard-Despres S, Aigner R, Bogdahn U, Aigner L, Kuhn» G, Winkler J (2006); Striatal- deafferentation increases dopaminergic neurogenesis in the adult olfactory bulb. Exp Neurol 197:113-121.

214. Winter C, Lemke C, Sohr R, Meissner W, Harnack D, Juckel G, Morgenstern R, Kupsch A (2008), High frequency stimulation of the subthalamic nucleus modulates neurotransmission in< limbic brain regions of the rat. Exp Brain Res 185:497-507.

215. Wojtowicz JM, Kee N (2006), BrdU assay for neurogenesis in rodents. Nat Protoc 1:1399-1405.

216. Xie K, Wang S, Aziz TZ, Stein JF, Liu X (2006), The physiologically modulated electrode potentials at the depth electrode-brain interface in humans. Neurosci Lett 402:238-243.

217. Yamada M, Onodera M, Mizuno Y, Mochizuki H (2004), Neurogenesis in olfactory bulb identified by retroviral labeling in normal and l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine-treated adult mice. Neuroscience 124:173181.

218. Yang P, Arnold SA, Habas A, Hetman M, Hagg T (2008), Ciliary neurotrophic factor mediates dopamine D2 receptor-induced CNS neurogenesis in adult mice. J Neurosci 28:2231-2241.

219. Yoshida M (1981), The GABAergic systems and the role of basal ganglia in motor control. Adv Biochem Psychopharmacol 30:37-52.

220. Yousif N, Bayford R, Bain PG, Liu X (2007), The peri-electrode space is a significant element of the electrode-brain interface in deep brain stimulation: a computational study. Brain Res Bull 74:361-368.

221. Zhao C, Deng W, Gage FH (2008), Mechanisms and functional implications of adult neurogenesis. Cell 132:645-660.

222. Zigmond MJ (1997), Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from an animal model of parkinsonism. Neurobiol Dis 4:247-253.

223. Zigmond RE, Schwarzschild MA, Rittenhouse AR (1989), Acute regulation of tyrosine hydroxylase by nerve activity and by neurotransmitters via phosphorylation. Annu Rev Neurosci 12:415-461.