Исследование роли бета-синуклеинa в регуляции дофаминовой трансмиссии синаптическими везикулами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чапров Кирилл Дмитриевич

• Чапров Кирилл Дмитриевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Чапров Кирилл Дмитриевич

Список сокращений

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна работы

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Публикации автора по результатам исследования

Личный вклад автора

Структура и объём диссертационного исследования

Глава 1. Обзор литературы

Болезнь Паркинсона

Белки синуклеины

Альфа-синуклеин

Альфа-синуклеин в патологии

Бета-синуклеин

Гамма-синуклеин

Нейротрасмиссия

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Животные и процедуры

2.1.1. Линии мышей

2.1.2. Протокол субхронического введения нейротоксина МФТП

2.1.3. Стереотаксические микроинъекции в область черной субстанции мозга мышей

2.1.4. Диссектирование тканей и сбор биологического материала

2.2. Генотипирование животных

2.2.1. ПЦР-анализ геномной ДНК

2.2.2. Электрофорез ДНК в агарозном геле

2.3. Выделение фракций синаптосом и синаптических везикул

2.4 Анализ захвата дофамина

2.5. Анализ белков

2.5.1 Электрофорез белков в денатурирующем полиакриламидном геле

2.5.2. Окраска по Кумаси или GelCode

2.5.3 Иммуноблоттинг белков

2.5.4. Перекрестное сшивание белков с последующей иммунопреципитацией (CLIP)

2.5.5. Жидкостная хроматография с последующей масс-спектрометрией (LC-MS)

2.6. Получение рекомбинантного белка

2.6.1. Продукция белка в бактериальной системе

2.6.2. Очистка рекомбинантного бета-синуклеина

2.7. Гистологический анализ

2.7.1. Фиксация тканей и приготовление парафиновых блоков

2.7.2. Формирование серий срезов для морфометрического анализа

2.7.3. Иммуногистохимическое окрашивание

2.7.4. Микроскопия и подсчёт дофаминергических нейронов в зоне

2.8. Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

Исследование роли бета-синуклеина в регуляции дофаминовой трансмиссии

синаптическими везикулами

3.1. Анализ уровней захвата дофамина на препаратах очищенных синаптических везикул дорзального стриатума

3.1.1. Синуклеины детектируются в составе синаптических везикул дорзального стриатума

3.1.2. В отсутствие синуклеинов снижается эффективность захвата дофамина синаптическими везикулами дорзального стриатума

3.1.3. Содержание VMAT-2 белка в синаптических везикулах дорзального стриатума бессинуклеиновых мышей не изменено

3.1.4. Отсутствие бета-синуклеина ведет к наиболее выраженному снижению эффективности захвата дофамина синаптическими везикулами

3.2. Анализ способности рекомбинантного белка бета-синуклеина регулировать уровень захвата дофамина синаптическими везикулами

3.2.1. Получение рекомбинантного бета-синуклеина

3.2.2. Регуляция захвата дофамина синаптическими везикулами рекомбинантным бета-синуклеином

3.3. Восстановление экспрессии бета-синуклеина in vivo

3.3.1. Детектирование транспорта бета-синуклеина в стриатум бессинуклеиновых мышей после лентивирусной доставки кодирующей последовательности гена в область черной субстанции

3.3.2. Восстановление уровня захвата дофамина синаптическими везикулами после лентивирусной доставки бета-синуклеина

3.4. Влияние синуклеинов на чувствительность ДА нейронов черной

субстанции мозга мыши к нейротоксину МФТП

3.5 Исследование механизма действия экзогенного бета-синуклеина на эффективность захвата дофамина синаптическими везикулами

3.5.1. Конструирование бета-синуклеина, конъюгированного со STREP/tag-пептидом

3.5.2. Выявление связывающихся с бета-синуклеином белков синаптосом

Заключение

Выводы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи

Тезисы докладов

Благодарности

Список цитируемой литературы

Список сокращений

5-HT - серотонин (5-гидрокситриптамин);

AADC - декарбоксилаза L-ароматических аминокислот;

AAV - аденоассоциированный вирус (англ. adeno-associated virus);

ALDH1a1 - альдегиддегидрогеназа;

AP - передне-задний (англ. Anterior-Posterior);

BCSR1 - специфический белок рака молочной железы 1 (англ. breast cancer specific protein 1);

BamHI - эндонуклеаза рестрикции II типа, обладающая способностью распознавать короткие последовательности ДНК; CAM - карбамидометил;

CSP-a - цистеиновый белок альфа (англ. сysteine string protein-alpha);

DDC - декарбоксилаза ароматических аминокислот;

DOPAC - 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота;

DTSSP - 3,3'-дитиобис(сульфосукцинимидилпропионат);

DTT - дитиотреитол;

DV - дорсально-вентральный (англ. Dorsal-Ventral);

FPLC - быстрая жидкостная хроматография белков (англ. Fast protein liquid chromatography);

HEPES - 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота; HRP - пероксидаза хрена;

HVA - 3-метокси-4-гидроксифенилуксусная (гомованилиновая) кислота; IPTG - изопропил бета^-тиогалактопиранозида; L-DOPA - L-3,4-дигидроксифенилаланин;

LC-MS - жидкостная хроматография с последующей масс-спектрометрией; LFQ - опция бесмаркировочного квантования (англ. Label Free Quantitation); ML - медиально-латеральный (англ. Medial-Lateral); MPP+ - 1-Метил-4-фенилпиридиний;

NACP - неамилоидный компонент (англ. non-amyloid component peptide);

POPG - 1-пальмитоил-2-олеоилфосфатидилглицерина (англ. 1-palmitoyl-2-

oleoyl-sn-glycero-3-[phospho-RAC-(1-glycerol)]);

PP2A - протеинфосфатаза 2A;

PRA1 - пренилированный Rab-акцепторный белок 1; SCD - стеароил-КоА Десатураза;

SDS - додецилсульфат натрия (англ. sodium dodecyl sulfate); SERT - серотониновый транспортер;

SNAP-23 - синаптосомально-ассоциированный белок (англ. synaptosomal-associated protein, 23-kD);

SNAP-25 - синаптосомально-ассоциированный белок (англ. synaptosomal-associated protein, 25-kD);

SNARE - комплекс с растворимым рецептором присоединения N-этилмалеимид-чувствительного слияния (англ. soluble NSF (N-ethylmaleimide sensitive fusion) attachment receptor); SNCA - ген альфа-синуклеина; SNCG - ген гамма-синуклеина;

SPF - беспатогенный виварий (англ. Specific-pathogen-free); TAE - трис-ацетатный буфер; TBS-T - твин-солевой буфер; TH - тирозингидроксилаза;

VAMP-2 - везикуло-ассоциированный мембранный белок 2 (англ. vesicle associated membrane protein 2);

VMAT-2 - везикулярный моноаминовый транспортер (англ. vesicular

monoamine transporter 2);

WT - дикий тип (англ. wild type);

XhoI - фермент рестрикции типа II, распознающий последовательность CTCGAG двухцепочечной ДНК;

shRNA - короткие молекулы рибонуклеиновых кислот (англ. short hairpin RNA);

АТФ - аденозинтрифосфат;

БА - болезнь Альцгеймера;

БАС - боковой амиотрофический склероз;

БП - болезнь Паркинсона;

ВОП - вентральная область покрышки;

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота;

ГКС - ганглионарные клетки сетчатки;

ДА - дофамин;

ДАТ - дофаминовый транспортер;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ДЯШ - дорсальное ядро шва;

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота;

МС - метод масс-спектрометрии;

МФТП - нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

НАТ - норадреналиновый транспортер;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

РС - рассеянный склероз;

СЯШ - срединное ядро шва;

ТКО - тройной нокаут, бессинуклеиновые мыши;

Трис - трис(гидроксиметил)аминометана;

ФСБ - фосфатно-солевой буфер;

ЦНС - центральная нервная система;

ЧС - черная субстанция;

ЭГТА - этиленгликоль-тетрауксусная кислота;

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

ЭК - эндоканнабиноиды;

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование роли бета-синуклеинa в регуляции дофаминовой трансмиссии синаптическими везикулами»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Синаптическая передача нервного импульса посредством дофамина (ДА) используется во многих нейронных сетях и ее нарушения приводят к развитию тяжелых психических и неврологических заболеваний, в число которых входит болезнь Паркинсона (БП). В настоящее время в фокусе современных исследований БП оказались все аспекты нарушения оборота ДА. Одним из наиболее важных этапов оборота ДА является процесс его захвата синаптическими везикулами, который требуется не только для регуляции уровня нейротрансмиттера и его доставки к синаптической мембране для регулируемого выброса, но и предотвращает образование токсичных продуктов окисления свободного дофамина в цитозоле. И хотя процесс захвата дофамина, осуществляемый везикулярным моноаминовым транспортером УМЛТ-2 и протон-зависимой АТФ-азой везикул, активно изучается, механизмы, обеспечивающие эффективность этого процесса, остаются не до конца исследованными. В нейронах синуклеины локализуются преимущественно в пресинаптических окончаниях и являются их важными компонентами - эти белки способны взаимодействовать с мембранными липидами синаптических везикул и связываться с другими белками, формируя функциональные комплексы на внешней поверхности мембраны везикул. Взаимодействие с липидными мембранами изменяет вторичную структуру молекулы синуклеина и одновременно индуцирует изменения структуры везикулы - оба изменения являются обратимыми. Такие свойства синуклеинов позволяют рассматривать данные белки в качестве возможных модуляторов различных молекулярных процессов, осуществляющих оборот нейтротрансмиттеров в пресинаптических окончаниях. Однако изучение всех трех белков семейства синуклеинов в качестве потенциальных регуляторов оборота ДА в синапсах до сих пор целенаправленно не проводилось.

Цель и задачи исследования

Целью исследования являлось изучение роли бета-синуклеина в регуляции захвата ДА в синапсах дофаминергических нейронов.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Выполнить сравнительный анализ уровней захвата ДА в препаратах синаптосом и фракций синаптических везикул из дорзального стриатума бессинуклеиновых мышей - нокаутных по всем трем генам семейства синуклеинов.

2. Исследовать влияние рекомбинантного бета-синуклеина на эффективность захвата ДА в препаратах синаптосом и синаптических везикул из стриатума бессинуклеиновых мышей.

3. Провести стереотаксические инъекции лентивирусных конструкций, содержащих кодирующую последовательность бета-синуклеина, в область черной субстанции мозга бессинуклеиновых мышей и исследовать уровни захвата ДА после восстановления продукции бета-синуклеина в дорзальном стриатуме, где располагаются синапсы ДА нейронов черной субстанции.

4. На батарее линий нокаутных мышей с генетической инактивацией синуклеинов в различных комбинациях изучить роль бета-синуклеина в механизме чувствительности ДА нейронов черной субстанции к нейротоксину МФТП, продуктом метаболизма которого является структурно схожая с ДА молекула MPP+.

5. Методом иммунопреципитации с использованием кросс-линкеров (CLIP) выявить белки, взаимодействующие с экзогенным бета-синуклеином в препаратах синаптосом, и провести масс-спектрометрию для их идентификации.

Научная новизна работы

Исследование механизмов, регулирующих оборот ДА и его захват синаптическими везикулами, является важным этапом на пути выявления молекулярных мишеней для разработки подходов к оптимизации ДА

трансмиссии и коррекции ее нарушений. Важная роль отводится белкам семейства синуклеинов, однако непосредственный механизм их участия в регуляции ДА трансмиссии недостаточно изучен. Впервые в прямых экспериментах in vitro было установлено, что добавление рекомбинантного бета-синуклеина к препаратам очищенных синаптических везикул повышало эффективность захвата ДА. Это первое экспериментальное доказательство роли бета-синуклеина в оптимизации захвата ДА в области дорзального стриатума. Данные in vitro экспериментов были подтверждены на животных и было показано, что введение бета-синуклеина в составе лентивирусных векторов с помощью стереотаксических микроинъекций в область черной субстанции мозга бессинуклеиновых мышей восстанавливало эффективность захвата ДА синаптическими везикулами дорзального стриатума. Протеомный анализ выявил группы белков, которые могут рассматриваться в качестве новых потенциальных мишеней для разработки стратегии патогенетической терапии БП и других заболеваний, сопровождающихся нарушением оборота ДА в синаптических окончаниях.

Теоретическая и практическая значимость

Данное диссертационное исследование, результатом которого явилось доказательство важности роли бета-синуклеина в оптимизации захвата ДА в области дорзального стриатума, существенно расширило современные представления о патогенезе и понимании фундаментальных принципов регуляции дофаминовой нейротрансмиссии. Дальнейшее детальное изучение синуклеинов в качестве потенциальных регуляторов оборота ДА в пресинаптических окончаниях представляется исключительно актуальным как для понимания фундаментальных принципов регуляции дофаминовой нейротрансмиссии, так и для разработки новых терапевтических подходов к лечению БП, основанных на предотвращении гибели дофаминергических синапсов, вызванной токсичностью свободного, неупакованного в везикулы ДА.

Методология и методы диссертационного исследования

В данном диссертационном исследование использовались методы биохимического, молекулярно-генетического и гистологического анализа генетически модифицированных мышей, моделирующих нарушение функции синуклеинов. Основными объектами исследования являлись ткани отделов центральной нервной системы (ЦНС), полученные от нокаутных и контрольных мышей. Для протеомного анализа связывающихся с бета-синуклеином белков синаптосом был применен метод иммунопреципитации с использованием кросс-линкеров (CLIP) и масс-спектрометрии с последующим биоинформатическим анализом данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительный анализ уровней захвата ДА в препаратах синаптосом и фракций синаптических везикул, выделенных из дорзального стриатума бессинуклеиновых мышей и единичных нокаутов по каждому из трех синуклеинов, показал, что в отсутствие бета-синуклеина наблюдалось наиболее выраженное снижение эффективности VMAT-2-зависимого захвата ДА синаптическими везикулами.

2. Экзогенный бета-синуклеин способен восстанавливать уровень захвата ДА синаптическими везикулами, при этом в механизме действия рекомбинантного бета-синуклеина задействованы растворимые факторы цитозоля синапсов.

3. Идентифицированы белки растворимой фракции синаптосом взаимодействующие с экзогенным бета-синуклеином.

4. Бета-синуклеин вовлечен в механизмы токсического (МФТП) поражения ДА нейронов черной субстанции, по-видимому, за счет модуляции процессов перераспределения свободного MPP+ в состав синаптических везикул.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на XXIV Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины-2018» (Санкт-Петербург, 2018); VIII Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Генетическая организация и молекулярные механизмы функционирования живых систем» (Звенигород, 2018); VIII Конференции Молодых Учёных ИФАВ РАН (Черноголовка, 2018); BNA Festival of Neuroscience (Дублин, Ирландия, 2019); IX Российский Симпозиум «Белки и Пептиды» (Сочи - Дагомыс, 2019); XVI Международном междисциплинарном Конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Крым, 2020); FENS Virtual Forum (Глазго, Великобритания, 2020); Neuronus 2020 IBRO Neuroscience Forum (Краков, Польша, 2020); X Конференции Молодых Учёных ИФАВ РАН (Черноголовка, 2020); IX Международной школе молодых учёных по молекулярной генетике «Геномика 21 века - от исследования геномов к генетическим технологиям» (Москва, 2021); XXVII Всероссийской конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины-2021» (Санкт-Петербург, 2021); 28th Multidisciplinary International Neuroscience and Biological Psychiatry Conference «Stress and Behavior» The International Stress and Behavior Society (Санкт-Петербург, 2021); 34th ECNP 2021 Congress (Лиссабон, Португалия, 2021) и других.

Публикации автора по результатам исследования

По теме диссертации опубликована 41 печатная работа, в том числе 13 статей в рецензируемых научных журналах (4 статьи входит в перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ и 9 статей в зарубежных рецензируемых научных изданиях, входящих в международные базы реферативных данных

Web of Science и Scopus) и 28 публикации в сборниках докладов и тезисов в материалах российских и международных научных конференций.

Личный вклад автора

Все ключевые эксперименты выполнены автором лично на базе лаборатории генетического моделирования нейродегенеративных процессов ИФАВ РАН в период с 2017 по 2021 год. Выделение связывающихся с бета-синуклеином белков синаптосом выполнено автором совместно с Оуэном М. Петерсом (Owen M. Peters) и Натали Коннор-Робсон (Natalie Connor-Robson) в Университете Кардиффа, Великобритания. Анализ протеомов методом масс-спектрометрии был проведен совместно с Стивеном Дж. Миллершипом (Steven J. Millership) на базе Императорского колледжа Лондона, Великобритания. Биоинформационный анализ был проведен в Научно-исследовательском институте биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, совместно с А.Т. Копыловым.

Структура и объём диссертационного исследования

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 150 страницах, иллюстрирована 23 рисунками и 1 таблицей. Список цитируемой литературы включает 276 наименований.

Глава 1. Обзор литературы

Болезнь Паркинсона

Прошло более 200 лет с тех пор, как Джеймс Паркинсон впервые описал болезнь, которая впоследствии получила его имя. Первое полноценное исследование было проведено им на группе, включающей 6 пациентов с похожими симптомами, для которых Джеймс Паркинсон смог тщательно подготовить анамнез и задокументировать прогрессию симптоматики. На основании полученных данных были четко сформулированы две основные характеристики болезни и хорошо известные сейчас особенности ее протекания. Во-первых, это было медленно прогрессирующее заболевание, которое со временем приводило к прогрессирующей двигательной инвалидности, а во-вторых, он четко определил тремор покоя, наблюдаемый у этих пациентов, и заявил, что он явно отличается от других форм дрожательного паралича, описанных ранее (Parkinson, 1817) [90, 249].

В настоящее время болезнь Паркинсона (БП) известна как второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера (БА) [208, 239, 249]. По различным оценкам, она поражает около 0,3 % населения развитых стран и примерно 1 % всего населения старше 60 лет [98, 201, 256]. Таким образом, риск развития заболевания в течение жизни составляет 1,5 % [24]. По оценкам фондов Великобритании в стране от БП страдают 127 000 человек и эта цифра, вероятно, будет расти по мере старения общества [276]. Средний возраст начала заболевания у большинства пациентов с БП составляет 60 лет, а примерно в 10 % случаев наблюдается ранний дебют заболевания, когда возраст больных снижается до 45 лет или моложе [115]. Только в 2020 году по официальной статистике Министерства здравоохранения Российской Федерации от БП скончалось более 3,5 тыс., а от БА 2,5 тыс. человек. После постановки диагноза средняя продолжительность жизни до терминальной стадии в среднем составляет 15 лет [70, 122, 212].

Клинические проявления БП являются результатом потери функции и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции. Гибели

дофаминергических нейронов могут предшествовать нарушения механизма дофаминового оборота в синапсах, но, поскольку нервные клетки обладают исключительно высоким компенсаторным потенциалом, в патогенезе БП существует протяженный латентный период, когда развивающийся патологический процесс еще не достиг стадии массовой гибели дофаминергических нейронов и критического снижения уровня дофамина [23].

Общепринятая модель прогрессирования БП гласит, что каскад патологической агрегации альфа-синуклеина чаще всего начинается в нейронах желудочно-кишечного тракта (энтеральная нервная система) или обонятельной луковицы (центральная нервная система), а затем распространяется по всей нервной ткани по прионному принципу от клетки к клетке. Разработанная модель, которая описывает распространение патологии альфа-синуклеина при БП, основываясь на шести стадиях [27], получила поддержку в экспериментах, в которых использовались модели грызунов [124, 248], а также клинические данные [140, 232]. Хотя гипотеза Браака является несовершенной моделью распространения альфа-синуклеина, тем не менее, стадии остаются наиболее широко признанной моделью для описания распространения альфа-синуклеина на нейроанатомическом уровне при БП [186, 219]. В настоящее время также предполагается, что передача патологического альфа-синуклеина при БП от клетки к клетке зависит от транскрипции гена SNCA, продукции, агрегации и поглощения альфа-синуклеина соседними нейронами, в дополнение к недостаточным процессам внутриклеточной и внеклеточной деградации альфа-синуклеина. Эти механизмы передачи альфа-синуклеина от клетки к клетке были подтверждены в нескольких моделях агрегации альфа-синуклеина у грызунов [30, 209].

БП является социально значимым заболеванием: по данным экономических и социальных исследований прямые ежегодные расходы системы здравоохранения растут. Стоимость ухода зависит от стадии

заболевания: на ранних стадиях болезни они меньше, в то время как на поздних стадиях эти расходы значительно возрастают [72]. Эти финансовые показатели будут расти по мере старения населения [182]. Качество жизни пациентов с БП неизменно снижается по мере прогрессии болезни, что также оказывает большое влияние на семью и лиц, ухаживающих за пациентом [121]. Высокая социальная значимость БП определяет необходимость в масштабных исследованиях патогенеза БП и важность разработки эффективных методов ее лечения [238]. Различные аспекты патогенеза оказались в фокусе современных разработок патогенетической терапии БП [64, 252].

В частности, было показано, что избыточная концентрация свободного альфа-синуклеина оказывает токсическое влияние на все нейроны, при этом был выявлен специфический эффект альфа-синуклеина на ДА нейроны, вероятно посредством повышения цитозоплазматической аутотоксичности дофамина [33, 64]. Белок тау, как и альфа-синуклеин, индуцирует нейродегративные процессы, нарушая аксональный транспорт в ДА нейронах [241]. Это ведет к патологии в механизмах нейротрансмиссии и дегенерации синаптических окончаний. Недавние исследования показали, что кроме потенциально амилоидогенных белков в патогенез БП вовлечены так же миРНК, усиливающие нейродеградацию посредством регуляции генов риска [65, 106, 222, 226]. По мере расширения исследований в данном направлении растет и число выявленных генов риска. Важным тригером в этиологии БП являются факторы окружающей среды и это подтверждается экспериментальными данными [223]. Например, тяжелые металлы, попадающие в мозг, накапливаются в ДА нейронах черной субстанции, вызывая оксидативный стресс и провоцируя патологию, приводящую к нейродегенерации пораженных отделов мозга [65, 223]. Более того, различные бактериальные токсины при попадании в организм так же могут провоцировать изменения альфа-синуклеина и запускать его патологическую фибрилляцию и прион-подобное распространение патологии по нервной системе [62, 243].

Одним из важных направлений в современных исследованиях патогенеза БП оказались все аспекты нарушения пресинаптического оборота дофамина. Роль белков семейства синуклеинов в этих процессах уже не вызывает сомнений, однако остается недостаточно изученной.

Белки синуклеины

Семейство синуклеинов состоит из трех эволюционно консервативных, высоко гомологичных белков: альфа-синуклеина, бета-синуклеина и гамма-синуклеина, кодируемых тремя независимыми генами, расположенными на разных хромосомах. Патологические изменения метаболизма и функции синуклеинов, сопровождающиеся неконтролируемой агрегацией, объединены в группу нейродегенеративных синуклеинопатий. К ним относятся БП, деменция с рассеянными тельцами Леви, мультисистемная атрофия и другие [91]. Большое значение отводится конформационному состоянию белков синуклеинов, которые имеют схожую доменную структуру.

Рисунок 1. Схема строения гомологичных белков: альфа-синуклеина, бета-синуклеина и гамма-синуклеина у человека

У человека альфа-, бета- и гамма-синуклеин - это небольшие белки размером 140, 134 и 127 аминокислот, соответственно. На уровне аминокислотных последовательностей каждый из синуклеинов имеет более 95% сродства с синуклеинами грызунов (Рисунок 1). В структуре альфа-и гамма-синуклеинов имеются 6 повторяющихся аминокислотных доменов KTKEGV. Важно отметить, что в структуре бета-синуклеина отсутствует один из таких доменов, причем в составе важного гидрофобного NAC-пептида [131]. Все синуклеины представляют собой белки, не обладающие стабильной вторичной структурой в растворах. Все три синуклеина имеют высоко консервативный аминоконцевой участок и вариабельный карбоксиконцевой участок. Считается, что N-концевые домены этих белков могут участвовать в выполнении ряда общих функций, а С-концевые домены, наоборот, вовлечены в обеспечение процессов, которые специфичны для каждого из синуклеинов. Особый интерес представляет гидрофобная часть в структуре молекул альфа- и гамма-синуклеинов между аминокислотами 61 и 95, который называют неамилоидным компонентом - NACP (non-amyloid component peptide). Важно отметить, что этого гидрофобного участка нет в структуре бета-синуклеина.

В эволюционной линии гамма-синуклеин не выраженно связан с альфа-и бета-синуклеинами, что позволяет выдвинуть предположение о более сложной и длительной эволюции гамма-синуклеина. При этом альфа- и бета-синуклеины имеют общие ветви внутри филогенетического древа, которые происходят от гамма-синуклеиновой цепи, таким образом предполагается что гамма-синуклеин является общим предком альфа- и бета-синуклеина [113]. Далекая эволюционная связь гамма-синуклеина с альфа- и бета-синуклеином также указывает на то, что гамма-синуклеин имеет более древнюю историю эволюции, а альфа- и бета-синуклеин являются потомками гамма-синуклеина [274].

Альфа-синуклеин

В семействе синуклеинов альфа-синуклеин был обнаружен первым и является наиболее изученным и охарактеризованным. В 1988 году альфа-синуклеин был выделен и клонирован из Torpedo califomica, а затем из библиотеки кДНК мозга крысы [149]. Вскоре фрагмент этого белка идентифицировали в составе амилоидных бляшек мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. Этот фрагмент являлся NAC-пептидом [101, 246, 247]. В 1994 году был клонирован альфа-синуклеин человека [114]. Известны три изоформы альфа-синуклеина, образующихся в результате альтернативного сплайсинга, которые имеют длину 140, 126 и 112 аминокислотных остатков [20]. Интересно, что не существует гомолога синуклеинов, экспрессируемого беспозвоночными.

Альфа-синуклеин широко экспрессируется в пресинаптических нервных терминалиях центральной нервной системы, включая гиппокамп, кору головного мозга, миндалины, средний мозг, обонятельную луковицу, и, как было показано, составляет до 1% от общего количества тотального белка мозга [84, 85, 136]. Исследования мозга крыс показали, что альфа-синуклеин в изобилии присутствует в центральных катехоламинергических областях [80].

Ген, кодирующий альфа-синуклеин, SNCA, был картирован у человека на хромосоме 4q21.3-q22 и у мышей на хромосоме 6 [44, 242]. SNCA содержит 7 экзонов, 5 из которых являются кодирующими. Альтернативный сплайсинг между экзонами 4 и 6 обеспечивает производство транскриптов для синтеза вариантов белка [37, 247]. Последовательность альфа-синуклеина у человека и грызунов идентична на 95,3%, то есть различаются только 6 аминокислот, что свидетельствует о высокой степени сохранности между видами. Интересным изменением между последовательностями является то, что у грызунов нормальной последовательностью является A53T, а в геноме человека этот вариант гена считается патогенной мутации и ассоциирован с наследственными формами БП [131].

Относительно отсутствия вторичной структуры мономерного альфа-синуклеина в растворах сомнений у различных исследователей нет. Однако существуют некоторые разногласия по поводу наличия тетрамерной формы альфа-синуклеина, которая была описана в двух независимых исследованиях, где эта форма была выявлена в эритроцитах человека [16, 263]. В обоих исследованиях утверждается, что эта конформация альфа-синуклеина является преобладающей формой. Однако в другом исследовании было показано, что и рекомбинантный альфа-синуклеин и белок, выделенный различными способами из тканей мозга человека и грызунов, находился в нативно развернутой форме [69].

N-концевая часть альфа-синуклеина от 1 до 67 аминокислот содержит два альфа-спиральных домена, которые, как считается, отвечают за аполипопротеиноподобную спираль класса А2, позволяющую белку принимать альфа-спиральную конформацию, что важно при связывании с липидными мембранами [84]. В ряде работ было показано, что замена определенных остатков на заряженные может нарушать способность связываться с липидами. Например, при замене A30P альфа-синуклеин не связывается с синаптическими везикулами [116, 193]. Часть белковой молекулы от 61 до 95 аминокислоты имеет выраженные гидрофобные свойства (NACP) и обеспечивает переход от случайной спиральной структуры к Р-складчатой структуре, которая необходима для формирования A0-подобных патогенных фибрилл [50, 87, 218]. С-концевой участок от 96 до 140 аминокислот богат пролином, аспаргиновой и глутаминовой кислотами и, как считается, важен для возможной шаперонной активности белка [57, 105].

Доказано, что альфа-синуклеин имеет склонность к агрегации и агрегирует в 20 раз быстрее, чем гамма-синуклеин [254]. В целой серии экспериментов с использованием рекомбинантного альфа-синуклеина было показано, что in vitro он образует нерастворимые агрегаты. Фибриллярные формы нативного альфа-синуклеина обнаруживались после 280 часов инкубации, а патогенные варианты белка с заменами A53T и A30P

демонстрировали более быструю динамику - 100 часов и 180 часов соответственно [21, 50, 165]. Эта динамика формирования агрегатов зависела от температуры инкубации, интенсивности перемешивания, концентрации белка и от того, какая использовалась форма белка.

Другим свойством альфа-синуклеина, важным для понимания патомеханизмов, в которые вовлечен этот белок, является его токсичность при повышении концентрации внутри ядра и цитоплазмы. Показано, что при этом снижается эффективность процессов деградации альфа-синуклеина протеасомами при посредстве убиквитин-С-терминальной гидролазы L1 и бета-глюкоцереброзидазы [18, 22, 137]. Далее инициируется агрегация альфа-синуклеина, его патогенная укладка и фосфорилирование по серину-129 [108].

Наиболее значимыми достижениями в исследовании механизмов альфа-синуклеиновой патологии явилось описание процесса передачи патогенных фибриллярных структур от нейрона к нейрону через синапсы. Таким образом, была сформулирована концепция механизма распространения патологического процесса по нервной системе при альфа-синуклеинопатиях [146]. Было показано, что фибриллярные формы альфа-синуклеина могут достигать дофаминергических нейронов и способствовать их потере с последующим снижением концентрации дофамина [146]. Показано, что пред-сформированные затравки (seeds) альфа-синуклеина ускоряют образование фибрилл из свободного альфа-синуклеина. Однако добавление к белковым растворам альфа-синуклеина пред-сформированных фибриллярных затравок бета- и гамма-синуклеина не влияло на скорость фибрилляции альфа-синуклеина. При этом не было отмечено существенных изменений в морфологии фибрилл альфа-синуклеина [113]. Эти результаты объясняют отсутствие бета- и гамма-синуклеинов в тельцах Леви и Леви нейритах из аутопсийного материала больных с БП [21]. Проведенный анализ перекрестного ингибирования фибрилляции дал основания полагать, что взаимодействие между парами: альфа-бета, альфа-гамма и гамма-бета

синуклеин носит специфический, но при этом слабовыраженный обратимый характер. Важно отметить, что если добавление затравок бета- и гамма-синуклеинов не способны ускорить фибрилляцию альфа-синуклеина, то пред-сформованные затравки альфа-синуклеина существенно повышали эффективность фибрилляции гамма-синуклеина [113].

Многие исследования базируются на опубликованных данных по характеристикам растворимости очищенного рекомбинантного альфа-синуклеина [111, 266] и анализу присутствия его растворимых форм в цитоплазме нейронов, аксонах и синапсах [85]. Многочисленные биофизические и биохимические исследования показали, что альфа-синуклеин может также связываться с небольшими униламеллярными и мультиламеллярными везикулами и мицеллами [63]. Ковалентно сшитый альфа-синуклеин был обнаружен в везикулярной фракции, полученной из гомогенатов клеток нейробластомы [125]. Для альфа-синуклеина так же, как и для бета-синуклеина цитозольно мембранное распределение зависит от температуры. Так, при 4°С и даже при комнатной температуре, альфа-синуклеин и бета-синуклеин связаны с мембраной. Только при увеличении температуры до 37°С более половины синуклеинов обнаруживается уже в цитозольной фракции. Это наблюдение еще раз продемонстрировало динамическую природу клеточного синуклеинового протеостаза: разница температур всего лишь в 12°С (комнатная температура против 37°С) была критической для определения локализации альфа-синуклеина [202]. Эти исследования показали, насколько важно учитывать гомеостаз синуклеинов при проведении биохимических и клеточно-биологических исследований этих белков и интерпретации полученных результатов. Рекомендовано выполнять эксперименты при 37°С, а более низких температур следует избегать даже в течение короткого периода времени. Это означает, что в случае синуклеинов может потребоваться изменение стандартных протоколов работы с белками. Например, при изучении альфа-синуклеина обычно выполняется лизис клеток на льду, который может привести к артефактам [202]. Все эти факторы вносят

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чапров Кирилл Дмитриевич, 2023 год

Список цитируемой литературы

1. Abeliovich A., Schmitz Y., Fariñas I., Choi-Lundberg D., Ho W. H., Castillo P. E., Shinsky N., Garcia Verdugo J. M., Armanini M., Ryan A., Hynes M., Phillips H., Sulzer D., Rosenthal A. Mice lacking a-synuclein display functional deficits in the nigrostriatal dopamine system // Neuron. - 2000. - V. 25. - № 1. - Р. 239-252.

2. Abercrombie M. Estimation of nuclear population from microtome sections 1946. - V. 94. - № 2. - Р. 239-247.

3. Abercrombie M., Johnson M. L. Quantitative histology of Wallerian degeneration; nuclear population in rabbit sciatic nerve // Journal of anatomy. -1946. - V. 80. - № 1. - Р. 37-50.

4. Abercrombie M., Johnson M. L. The effect of reinnervation on collagen formation in degenerating sciatic nerves of rabbits // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 1947. - V. 10. - № 2. - Р. 89-92.

5. Al-Wandi A., Ninkina N., Millership S., Williamson S. J. M. M., Jones P. A., Buchman V. L. Absence of alpha-synuclein affects dopamine metabolism and synaptic markers in the striatum of aging mice 2010. - V. 31. - № 5. - Р. 796-804.

6. Alarcón-Arís D., Pavia-Collado R., Miquel-Rio L., Coppola-Segovia V., Ferrés-Coy A., Ruiz-Bronchal E., Galofré M., Paz V., Campa L., Revilla R., Montefeltro A., Kordower J. H., Vila M., Artigas F., Bortolozzi A. Anti-a-synuclein ASO delivered to monoamine neurons prevents a-synuclein accumulation in a Parkinson's disease-like mouse model and in monkeys // eBioMedicine. - 2020. -V. 59. - Р. 102944.

7. Alarcón-Arís D., Recasens A., Galofré M., Carballo-Carbajal I., Zacchi N., Ruiz-Bronchal E., Pavia-Collado R., Chica R., Ferrés-Coy A., Santos M., Revilla R., Montefeltro A., Fariñas I., Artigas F., Vila M., Bortolozzi A. Selective a-Synuclein Knockdown in Monoamine Neurons by Intranasal Oligonucleotide Delivery: Potential Therapy for Parkinson's Disease // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2018. - V. 26. - № 2. - Р. 550-567.

8. Alimova-Kost M. V., Ninkina N. N., Imreh S., Gnuchev N. V., Adu J., Davies A. M., Buchman V. L. Genomic structure and chromosomal localization of the mouse

116

persyn gene // Genomics. - 1999. - V. 56. - № 2. - Р. 224-227.

9. Anwar S., Peters O., Millership S., Ninkina N., Doig N., Connor-Robson N., Threlfell S., Kooner G., Deacon R. M., Bannerman D. M., Bolam J. P., Chandra S. S., Cragg S. J., Wade-Martins R., Buchman V. L. Functional alterations to the nigrostriatal system in mice lacking all three members of the synuclein family. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. -2011. - V. 31. - № 20. - Р. 7264-74.

10. Bachurin S. O., Shelkovnikova T. A., Ustyugov A. A., Peters O., Khritankova I., Afanasieva M. A., Tarasova T. V, Alentov I. I., Buchman V. L., Ninkina N. N. Dimebon slows progression of proteinopathy in y-synuclein transgenic mice. // Neurotoxicity research. - 2012. - V. 22. - № 1. - Р. 33-42.

11. Bäck S., Dossat A., Parkkinen I., Koivula P., Airavaara M., Richie C. T., Chen Y. H., Wang Y., Harvey B. K. Neuronal Activation Stimulates Cytomegalovirus Promoter-Driven Transgene Expression // Molecular therapy. Methods & clinical development. - 2019. - V. 14. - Р. 180-188.

12. Baena-Montes J. M., Avazzadeh S., Quinlan L. R. a-synuclein pathogenesis in hiPSC models of Parkinson's disease // Neuronal signaling. - 2021. - V. 5. - № 2.

13. Baptista M. J., O'Farrell C., Daya S., Ahmad R., Miller D. W., Hardy J., Farrer M. J., Cookson M. R. Co-ordinate transcriptional regulation of dopamine synthesis genes by alpha-synuclein in human neuroblastoma cell lines // Journal of neurochemistry. - 2003. - V. 85. - № 4. - Р. 957-968.

14. Barba L., Paolini Paoletti F., Bellomo G., Gaetani L., Halbgebauer S., Oeckl P., Otto M., Parnetti L. Alpha and Beta Synucleins: From Pathophysiology to Clinical Application as Biomarkers // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 2022.

15. Barbour R., Kling K., Anderson J. P., Banducci K., Cole T., Diep L., Fox M., Goldstein J. M., Soriano F., Seubert P., Chilcote T. J. Red blood cells are the major source of alpha-synuclein in blood // Neuro-degenerative diseases. - 2008. - V. 5. -№ 2. - Р. 55-59.

16. Bartels T., Choi J. G., Selkoe D. J. a-Synuclein occurs physiologically as a

helically folded tetramer that resists aggregation // Nature. - 2011. - V. 477. - № 7362. - P. 107-111.

17. Beier K. T., Steinberg E. E., Deloach K. E., Xie S., Miyamichi K., Schwarz L., Gao X. J., Kremer E. J., Malenka R. C., Luo L. Circuit Architecture of VTA Dopamine Neurons Revealed by Systematic Input-Output Mapping // Cell. - 2015.

- V. 162. - № 3. - P. 622-634.

18. Bentea E., Verbruggen L., Massie A. The Proteasome Inhibition Model of Parkinson's Disease // Journal of Parkinson's disease. - 2017. - V. 7. - № 1. - P. 31-63.

19. Bey K., Deniaud J., Dubreil L., Joussemet B., Cristini J., Ciron C., Hordeaux J., Boulc'h M. Le, Marche K., Maquigneau M., Guilbaud M., Moreau R., Larcher T., Deschamps J. Y., Fusellier M., Blouin V., Sevin C., Cartier N., Adjali O., Aubourg P., Moullier P., Colle M. A. Intra-CSF AAV9 and AAVrh10 Administration in Nonhuman Primates: Promising Routes and Vectors for Which Neurological Diseases? // Molecular therapy. Methods & clinical development. - 2020. - V. 17.

- P. 771-784.

20. Beyer K. Alpha-synuclein structure, posttranslational modification and alternative splicing as aggregation enhancers // Acta neuropathologica. - 2006. - V. 112. - № 3. - P. 237-251.

21. Biere A. L., Wood S. J., Wypych J., Steavenson S., Jiang Y., Anafi D., Jacobsen F. W., Jarosinski M. A., Wu G. M., Louis J. C., Martin F., Narhi L. O., Citron M. Parkinson's disease-associated alpha-synuclein is more fibrillogenic than beta- and gamma-synuclein and cannot cross-seed its homologs // The Journal of biological chemistry. - 2000. - V. 275. - № 44. - P. 34574-34579.

22. Bishop P., Rocca D., Henley J. M. Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1): structure, distribution and roles in brain function and dysfunction // The Biochemical journal. - 2016. - V. 473. - № 16. - P. 2453-2462.

23. Blauwendraat C., Nalls M. A., Singleton A. B. The genetic architecture of Parkinson's disease // The Lancet. Neurology. - 2020. - V. 19. - № 2. - P. 170-178.

24. Bloem B. R., Okun M. S., Klein C. Parkinson's disease // Lancet (London,

England). - 2021. - V. 397. - № 10291. - Р. 2284-2303.

25. Bockstaele E. J. Van, Pickel V. M. GABA-containing neurons in the ventral tegmental area project to the nucleus accumbens in rat brain // Brain research. -1995. - V. 682. - № 1-2. - Р. 215-221.

26. Boureau Y. L., Dayan P. Opponency revisited: competition and cooperation between dopamine and serotonin // Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2011. - V. 36. - № 1. -Р. 74-97.

27. Braak H., Tredici K. Del, Rüb U., Vos R. A. I. De, Jansen Steur E. N. H., Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease // Neurobiology of aging. - 2003. - V. 24. - № 2. - Р. 197-211.

28. Bromberg-Martin E. S., Matsumoto M., Hikosaka O. Dopamine in motivational control: rewarding, aversive, and alerting // Neuron. - 2010. - V. 68. - № 5. - Р. 815-834.

29. Brown J. W. P., Buell A. K., Michaels T. C. T., Meisl G., Carozza J., Flagmeier P., Vendruscolo M., Knowles T. P. J., Dobson C. M., Galvagnion C. ß-Synuclein suppresses both the initiation and amplification steps of a-synuclein aggregation via competitive binding to surfaces // Scientific Reports. - 2016. - V. 6. - № 1. - Р. 36010.

30. Brundin P., Melki R. Prying into the Prion Hypothesis for Parkinson's Disease // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2017. - V. 37. - № 41. - Р. 9808-9818.

31. Buchman V. L., Adu J., Pinön L. G. P., Ninkina N. N., Davies A. M. Persyn, a member of the synuclein family, influences neurofilament network integrity // Nature neuroscience. - 1998. - V. 1. - № 2. - Р. 101-102.

32. Buchman V. L., Hunter H. J. A., Pinön L. G. P., Thompson J., Privalova E. M., Ninkina N. N., Davies A. M. Persyn, a Member of the Synuclein Family, Has a Distinct Pattern of Expression in the Developing Nervous System // The Journal of Neuroscience. - 1998. - V. 18. - № 22. - Р. 9335-9341.

33. Burke W. J., Li S. W., Williams E. A., Nonneman R., Zahm D. S. 3,4-

Dihydroxyphenylacetaldehyde is the toxic dopamine metabolite in vivo: implications for Parkinson's disease pathogenesis // Brain research. - 2003. - V. 989. - № 2. - P. 205-213.

34. Burre J., Sharma M., Sudhof T. C. Definition of a molecular pathway mediating a-synuclein neurotoxicity // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2015. - V. 35. - № 13. - P. 5221-5232.

35. Burre J., Sharma M., Tsetsenis T., Buchman V., Etherton M. R., Sudhof T. C. Alpha-synuclein promotes SNARE-complex assembly in vivo and in vitro. // Science (New York, N.Y.). - 2010. - V. 329. - № 5999. - P. 1663.

36. Cabin D. E., Shimazu K., Murphy D., Cole N. B., Gottschalk W., Mcllwain K. L., Orrison B., Chen A., Ellis C. E., Paylor R., Lu B., Nussbaum R. L. Synaptic vesicle depletion correlates with attenuated synaptic responses to prolonged repetitive stimulation in mice lacking alpha-synuclein. // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2002. - V. 22.

- № 20. - P. 8797-8807.

37. Campion D., Martin C., Heilig R., Charbonnier F., Moreau V., Flaman J. M., Petit J. L., Hannequin D., Brice A., Frebourg T. The NACP/synuclein gene: chromosomal assignment and screening for alterations in Alzheimer disease // Genomics. - 1995. - V. 26. - № 2. - P. 254-257.

38. Carboni E., Silvagni A., Vacca C., Chiara G. Di Cumulative effect of norepinephrine and dopamine carrier blockade on extracellular dopamine increase in the nucleus accumbens shell, bed nucleus of stria terminalis and prefrontal cortex // Journal of neurochemistry. - 2006. - V. 96. - № 2. - P. 473-481.

39. Carhart-Harris R. L. Serotonin, psychedelics and psychiatry // World psychiatry: official journal of the World Psychiatric Association (WPA). - 2018. - V. 17. - № 3. - P. 358-359.

40. Carnazza K. E., Komer L. E., Xie Y. X., Pineda A., Briano J. A., Gao V., Na Y., Ramlall T., Buchman V. L., Eliezer D., Sharma M., Burre J. Synaptic vesicle binding of a-synuclein is modulated by P- and y-synucleins // Cell reports. - 2022. - V. 39.

- № 2. - P. 110675.

41. Cartier E. A., Parra L. A., Baust T. B., Quiroz M., Salazar G., Faundez V., Egana L., Torres G. E. A biochemical and functional protein complex involving dopamine synthesis and transport into synaptic vesicles // Journal of Biological Chemistry. -2010. - V. 285. - № 3. - P. 1957-1966.

42. Chagraoui A., Giovanni G. Di, Deurwaerdere P. De Neurobiological and Pharmacological Perspectives of D3 Receptors in Parkinson's Disease // Biomolecules. - 2022. - V. 12. - № 2.

43. Chandra S., Fornai F., Kwon H.-B. B., Yazdani U., Atasoy D., Liu X., Hammer R. E., Battaglia G., German D. C., Castillo P. E., Sudhof T. C. Double-knockout mice for alpha- and beta-synucleins: effect on synaptic functions. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - V. 101. - № 41. - P. 14966.

44. Chen X., Silva H. A. R. de, Pettenati M. J., Rao P. N., George-Hyslop P. S., Roses A. D., Xia Y., Horsburgh K., Ueda K., Saitoh T. The human NACP/alpha-synuclein gene: chromosome assignment to 4q21.3-q22 and TaqI RFLP analysis // Genomics. - 1995. - V. 26. - № 2. - P. 425-427.

45. Chia S. J., Tan E. K., Chao Y. X. Historical perspective: Models of Parkinson's disease // International Journal of Molecular Sciences. 2020. T. 21. № 7.

46. Coddington L. T., Dudman J. T. Learning from Action: Reconsidering Movement Signaling in Midbrain Dopamine Neuron Activity // Neuron. - 2019. -V. 104. - № 1. - P. 63-77.

47. Colebc N. B., Murphy D. D., Grider T., Rueter S., Brasaemle D., Nussbaum R. L. Lipid droplet binding and oligomerization properties of the Parkinson's disease protein alpha-synuclein // The Journal of biological chemistry. - 2002. - V. 277. -№ 8. - P. 6344-6352.

48. Collier T. J., Eugene Redmond D., Steece-Collier K., Lipton J. W., Manfredsson F. P. Is alpha-synuclein loss-of-function a contributor to parkinsonian pathology? Evidence from non-human primates // Frontiers in neuroscience. - 2016. - V. 10. .

49. Connor-Robson N., Peters O. M., Millership S., Ninkina N., Buchman V. L. Combinational losses of synucleins reveal their differential requirements for

compensating age-dependent alterations in motor behavior and dopamine metabolism // Neurobiology of Aging. - 2016. - V. 46. - P. 107-112.

50. Conway K. A., Harper J. D., Lansbury P. T. Fibrils formed in vitro from alpha-synuclein and two mutant forms linked to Parkinson's disease are typical amyloid // Biochemistry. - 2000. - V. 39. - № 10. - P. 2552-2563.

51. Covey D. P., Bunner K. D., Schuweiler D. R., Cheer J. F., Garris P. A. Amphetamine elevates nucleus accumbens dopamine via an action potential-dependent mechanism that is modulated by endocannabinoids // The European journal of neuroscience. - 2016. - V. 43. - № 12. - P. 1661-1673.

52. Covey D. P., Mateo Y., Sulzer D., Cheer J. F., Lovinger D. M. Endocannabinoid modulation of dopamine neurotransmission // Neuropharmacology. - 2017. - V. 124. - P. 52-61.

53. Darios F., Ruipérez V., López I., Villanueva J., Gutierrez L. M., Davletov B. Alpha-synuclein sequesters arachidonic acid to modulate SNARE-mediated exocytosis // EMBO reports. - 2010. - V. 11. - № 7. - P. 528-533.

54. Dauer W., Kholodilov N., Vila M., Trillat A.-C., Goodchild R., Larsen K. E., Staal R., Tieu K., Schmitz Y., Yuan C. A., Rocha M., Jackson-Lewis V., Hersch S., Sulzer D., Przedborski S., Burke R., Hen R. Resistance of -synuclein null mice to the parkinsonian neurotoxin MPTP // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - V. 99. - № 22. - P. 14524-14529.

55. Decressac M., Mattsson B., Lundblad M., Weikop P., Björklund A. Progressive neurodegenerative and behavioural changes induced by AAV-mediated overexpression of a-synuclein in midbrain dopamine neurons // Neurobiology of disease. - 2012. - V. 45. - № 3. - P. 939-953.

56. Dettmer U., Ramalingam N., Saucken V. E. von, Kim T. E., Newman A. J., Terry-Kantor E., Nuber S., Ericsson M., Fanning S., Bartels T., Lindquist S., Levy O. A., Selkoe D. Loss of native a-synuclein multimerization by strategically mutating its amphipathic helix causes abnormal vesicle interactions in neuronal cells // Human molecular genetics. - 2017. - V. 26. - № 18. - P. 3466-3481.

57. Dev K. K., Hofele K., Barbieri S., Buchman V. L., Putten H. Van Der Part II:

alpha-synuclein and its molecular pathophysiological role in neurodegenerative disease // Neuropharmacology. - 2003. - V. 45. - № 1. - P. 14-44.

58. Devoto P., Flore G., Pani L., Gessa G. L. Evidence for co-release of noradrenaline and dopamine from noradrenergic neurons in the cerebral cortex // Molecular psychiatry. - 2001. - V. 6. - № 6. - P. 657-664.

59. Doherty C. P. A., Ulamec S. M., Maya-Martinez R., Good S. C., Makepeace J., Khan G. N., Oosten-Hawle P. van, Radford S. E., Brockwell D. J. A short motif in the N-terminal region of a-synuclein is critical for both aggregation and function // Nature structural & molecular biology. - 2020. - V. 27. - № 3. - P. 249-259.

60. Dunn T. N., Akiyama T., Lee H. W., Kim J. B., Knotts T. A., Smith S. R., Sears D. D., Carstens E., Adams S. H. Evaluation of the synuclein-y (SNCG) gene as a PPARy target in murine adipocytes, dorsal root ganglia somatosensory neurons, and human adipose tissue // PloS one. - 2015. - V. 10. - № 3.

61. El-Agnaf O. M. A., Salem S. A., Paleologou K. E., Curran M. D., Gibson M. J., Court J. A., Schlossmacher M. G., Allsop D. Detection of oligomeric forms of alpha-synuclein protein in human plasma as a potential biomarker for Parkinson's disease // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2006. - V. 20. - № 3. - P. 419-425.

62. Elfil M., Kamel S., Kandil M., Koo B. B., Schaefer S. M. Implications of the Gut Microbiome in Parkinson's Disease // Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society. - 2020. - V. 35. - № 6. - P. 921-933.

63. Eliezer D., Kutluay E., Bussell R., Browne G. Conformational properties of alpha-synuclein in its free and lipid-associated states // Journal of molecular biology. - 2001. - V. 307. - № 4. - P. 1061-1073.

64. Elsworth J. D. Parkinson's disease treatment: past, present, and future // Journal of neural transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2020. - V. 127. - № 5. - P. 785791.

65. Emamzadeh F. N., Surguchov A. Parkinson's disease: Biomarkers, treatment, and risk factors // Frontiers in Neuroscience. - 2018. - V. 12. - P. 612.

66. Fajardo-Serrano A., Rico A. J., Roda E., Honrubia A., Arrieta S., Ariznabarreta

G., Chocarro J., Lorenzo-Ramos E., Pejenaute A., Vázquez A., Lanciego J. L. Adeno-Associated Viral Vectors as Versatile Tools for Parkinson's Research, Both for Disease Modeling Purposes and for Therapeutic Uses // International journal of molecular sciences. - 2021. - V. 22. - № 12.

67. Fan Y., Limprasert P., Murray I. V. J., Smith A. C., Lee V. M. Y., Trojanowski J. Q., Sopher B. L., Spada A. R. La Beta-synuclein modulates alpha-synuclein neurotoxicity by reducing alpha-synuclein protein expression // Human molecular genetics. - 2006. - V. 15. - № 20. - P. 3002-3011.

68. Fanning S., Haque A., Imberdis T., Baru V., Barrasa M. I., Nuber S., Termine D., Ramalingam N., Ho G. P. H., Noble T., Sandoe J., Lou Y., Landgraf D., Freyzon Y., Newby G., Soldner F., Terry-Kantor E., Kim T. E., Hofbauer H. F., Becuwe M., Jaenisch R., Pincus D., Clish C. B., Walther T. C., Farese R. V., Srinivasan S., Welte M. A., Kohlwein S. D., Dettmer U., Lindquist S., Selkoe D. Lipidomic Analysis of a-Synuclein Neurotoxicity Identifies Stearoyl CoA Desaturase as a Target for Parkinson Treatment // Molecular cell. - 2019. - V. 73. - № 5. - P. 1001-1014.e8.

69. Fauvet B., Mbefo M. K., Fares M. B., Desobry C., Michael S., Ardah M. T., Tsika E., Coune P., Prudent M., Lion N., Eliezer D., Moore D. J., Schneider B., Aebischer P., El-Agnaf O. M., Masliah E., Lashuel H. A. a-Synuclein in central nervous system and from erythrocytes, mammalian cells, and Escherichia coli exists predominantly as disordered monomer // The Journal of biological chemistry. -2012. - V. 287. - № 19. - P. 15345-15364.

70. Ferreira J. J., Katzenschlager R., Bloem B. R., Bonuccelli U., Burn D., Deuschl G., Dietrichs E., Fabbrini G., Friedman A., Kanovsky P., Kostic V., Nieuwboer A., Odin P., Poewe W., Rascol O., Sampaio C., Schüpbach M., Tolosa E., Trenkwalder C., Schapira A., Berardelli A., Oertel W. H. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease // European journal of neurology. - 2013. - V. 20. - № 1. - P. 5-15.

71. Ferrés-Coy A., Galofré M., Pilar-Cuéllar F., Vidal R., Paz V., Ruiz-Bronchal E., Campa L., Pazos, Caso J. R., Leza J. C., Alvarado G., Montefeltro A., Valdizán E. M., Artigas F., Bortolozzi A. Therapeutic antidepressant potential of a conjugated

siRNA silencing the serotonin transporter after intranasal administration // Molecular psychiatry. - 2016. - V. 21. - № 3. - P. 328-338.

72. Findley L. J. The economic impact of Parkinson's disease // Parkinsonism & related disorders. - 2007. - V. 13. .

73. Fischer A. G., Ullsperger M. An Update on the Role of Serotonin and its Interplay with Dopamine for Reward // Frontiers in human neuroscience. - 2017. -V. 11. .

74. Fortin D. L., Troyer M. D., Nakamura K., Kubo S. I., Anthony M. D., Edwards R. H. Lipid rafts mediate the synaptic localization of alpha-synuclein // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2004. - V. 24. - № 30. - P. 6715-6723.

75. Fujita M., Sekigawa A., Sekiyama K., Sugama S., Hashimoto M. Neurotoxic conversion of beta-synuclein: a novel approach to generate a transgenic mouse model of synucleinopathies? // Journal of neurology. - 2009. - V. 256. .

76. Fujita M., Sugama S., Sekiyama K., Sekigawa A., Tsukui T., Nakai M., Waragai M., Takenouchi T., Takamatsu Y., Wei J., Rockenstein E., Laspada A. R., Masliah E., Inoue S., Hashimoto M. A p-synuclein mutation linked to dementia produces neurodegeneration when expressed in mouse brain // Nature communications. -2010. - V. 1. - № 8.

77. Gainetdinov R. R., Fumagalli F., Jones S. R., Caron M. G. Dopamine transporter is required for in vivo MPTP neurotoxicity: evidence from mice lacking the transporter // Journal of neurochemistry. - 1997. - V. 69. - № 3. - P. 1322-1325.

78. Galvagnion C., Buell A. K., Meisl G., Michaels T. C. T., Vendruscolo M., Knowles T. P. J., Dobson C. M. Lipid vesicles trigger a-synuclein aggregation by stimulating primary nucleation // Nature chemical biology. - 2015. - V. 11. - № 3.

- P. 229-234.

79. Galvin J. E., Giasson B., Hurtig H. I., Lee V. M. Y., Trojanowski J. Q. Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 1 is characterized by alpha-, beta-, and gamma-synuclein neuropathology // The American journal of pathology.

- 2000. - V. 157. - № 2. - P. 361-368.

80. Galvin J. E., Uryu K., Lee V. M. Y., Trojanowski J. Q. Axon pathology in Parkinson's disease and Lewy body dementia hippocampus contains alpha-, beta-, and gamma-synuclein // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - V. 96. - № 23. - P. 13450-13455.

81. Gao G., Zhong L., Danos O. Exploiting natural diversity of AAV for the design of vectors with novel properties // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). -2011. - V. 807. - P. 93-118.

82. Gao N., Li Y. H., Li X., Yu S., Fu G. L., Chen B. Effect of alpha-synuclein on the promoter activity of tyrosine hydroxylase gene // Neuroscience bulletin. - 2007.

- V. 23. - № 1. - P. 53-57.

83. Garcia-Reitboeck P., Anichtchik O., Dalley J. W., Ninkina N., Tofaris G. K., Buchman V. L., Spillantini M. G. Endogenous alpha-synuclein influences the number of dopaminergic neurons in mouse substantia nigra // Experimental neurology. - 2013. - V. 248. - P. 541-545.

84. George J. M. The synucleins // Genome biology. - 2002. - V. 3. - № 1.

85. George J. M., Jin H., Woods W. S., Clayton D. F. Characterization of a novel protein regulated during the critical period for song learning in the zebra finch // Neuron. - 1995. - V. 15. - № 2. - P. 361-372.

86. German C. L., Baladi M. G., McFadden L. M., Hanson G. R., Fleckenstein A. E. Regulation of the Dopamine and Vesicular Monoamine Transporters: Pharmacological Targets and Implications for Disease // Pharmacological reviews.

- 2015. - V. 67. - № 4. - P. 1005-1024.

87. Giasson B. I., Murray I. V. J., Trojanowski J. Q., Lee V. M. Y. A hydrophobic stretch of 12 amino acid residues in the middle of alpha-synuclein is essential for filament assembly // The Journal of biological chemistry. - 2001. - V. 276. - № 4.

- P. 2380-2386.

88. Gitler A. D., Bevis B. J., Shorter J., Strathearn K. E., Hamamichi S., Su L. J., Caldwell K. A., Caldwell G. A., Rochet J. C., McCaffery J. M., Barlowe C., Lindquist S. The Parkinson's disease protein alpha-synuclein disrupts cellular Rab homeostasis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States

of America. - 2008. - V. 105. - № 1. - P. 145-150.

89. Gock N., Follett J., Rintoul G. L., Beischlag T. V., Lee F. J. S. Endosomal recycling and dopamine neurotransmission: Exploring the links between the retromer and Parkinson's disease // Synapse (New York, N.Y.). - 2022. - V. 76. -№ 3-4.

90. Goedert M., Compston A. Parkinson's disease - the story of an eponym // Nature reviews. Neurology. - 2018. - V. 14. - № 1. - P. 57-63.

91. Goedert M., Jakes R., Spillantini M. G. The Synucleinopathies: Twenty Years on // Journal of Parkinson's Disease. 2017. T. 7. № s1. C. S53-S71.

92. Gorbatyuk O. S., Li S., Nash K., Gorbatyuk M., Lewin A. S., Sullivan L. F., Mandel R. J., Chen W., Meyers C., Manfredsson F. P., Muzyczka N. In vivo RNAi-mediated alpha-synuclein silencing induces nigrostriatal degeneration // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2010. - V. 18. -№ 8. - P. 1450-1457.

93. Grace A. A., Floresco S. B., Goto Y., Lodge D. J. Regulation of firing of dopaminergic neurons and control of goal-directed behaviors // Trends in neurosciences. - 2007. - V. 30. - № 5. - P. 220-227.

94. Guschina I., Millership S., O'Donnell V., Ninkina N., Harwood J., Buchman V. Lipid classes and fatty acid patterns are altered in the brain of y-synuclein null mutant mice // Lipids. - 2011. - V. 46. - № 2. - P. 121-130.

95. Haj-Dahmane S., Shen R. Y. Modulation of the serotonin system by endocannabinoid signaling // Neuropharmacology. - 2011. - V. 61. - № 3. - P. 414420.

96. Halbgebauer S., Abu-Rumeileh S., Oeckl P., Steinacker P., Roselli F., Wiesner D., Mammana A., Beekes M., Kortazar-Zubizarreta I., Perez de Nanclares G., Capellari S., Giese A., Castilla J., Ludolph A. C., Zakova D., Parchi P., Otto M. Blood ß-Synuclein and Neurofilament Light Chain During the Course of Prion Disease // Neurology. - 2022. - V. 98. - № 14. - P. e1434-e1445.

97. Hansen C. A., Miller D. R., Annarumma S., Rusch C. T., Ramirez-Zamora A., Khoshbouei H. Levodopa-induced dyskinesia: a historical review of Parkinson's

disease, dopamine, and modern advancements in research and treatment // Journal of Neurology. - 2022. - V. 269. - № 6. - P. 2892-2909.

98. Harhangi B. S., Rijk M. C. De, Duijn C. M. Van, Broeckhoven C. Van, Hofman A., Breteler M. M. B. APOE and the risk of PD with or without dementia in a population-based study // Neurology. - 2000. - V. 54. - № 6. - P. 1272-1276.

99. Hashimoto M., Rockenstein E., Mante M., Crews L., Bar-On P., Gage F. H., Marr R., Masliah E. An antiaggregation gene therapy strategy for Lewy body disease utilizing beta-synuclein lentivirus in a transgenic model // Gene therapy. - 2004. -V. 11. - № 23. - P. 1713-1723.

100. Hashimoto M., Rockenstein E., Mante M., Mallory M., Masliah E. beta-Synuclein inhibits alpha-synuclein aggregation: a possible role as an antiparkinsonian factor // Neuron. - 2001. - V. 32. - № 2. - P. 213-223.

101. Hashimoto M., Yoshimoto M., Sisk A., Hsu L. J., Sundsmo M., Kittel A., Saitoh T., Miller A., Masliah E. NACP, a synaptic protein involved in Alzheimer's disease, is differentially regulated during megakaryocyte differentiation // Biochemical and biophysical research communications. - 1997. - V. 237. - № 3. -P. 611-616.

102. Hawrylycz M., Baldock R. A., Burger A., Hashikawa T., Johnson G. A., Martone M., Ng L., Lau C., Larsen S. D., Nissanov J., Puelles L., Ruffins S., Verbeek F., Zaslavsky I., Boline J. Digital Atlasing and Standardization in the Mouse Brain // PLoS Computational Biology. - 2011. - V. 7. - № 2. - P. e1001065.

103. Hayashi J., Carver J. A. The multifaceted nature of aB-crystallin // Cell stress & chaperones. - 2020. - V. 25. - № 4. - P. 639-654.

104. Hayashi J., Carver J. A. ß-Synuclein: An Enigmatic Protein with Diverse Functionality // Biomolecules. - 2022. - V. 12. - № 1. - P. 142.

105. Hayashi J., Ton J., Negi S., Stephens D. E. K. M., Pountney D. L., Preiss T., Carver J. A. The Effect of Oxidized Dopamine on the Structure and Molecular Chaperone Function of the Small Heat-Shock Proteins, aB-Crystallin and Hsp27 // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - V. 22. - № 7. - P. 3700.

106. He R., Yan X., Guo J., Xu Q., Tang B., Sun Q. Recent Advances in Biomarkers

for Parkinson's Disease // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2018. - V. 10. .

107. Höltje M., Jagow B. Von, Pahner I., Lautenschlager M., Hörtnagl H., Nürnberg B., Jahn R., Ahnert-Hilger G. The Neuronal Monoamine Transporter VMAT2 Is Regulated by the Trimeric GTPase Go2 // Journal of Neuroscience. - 2000. - V. 20. - № 6. - P. 2131-2141.

108. Htike T. T., Mishra S., Kumar S., Padmanabhan P., Gulyas B. Peripheral Biomarkers for Early Detection of Alzheimer's and Parkinson's Diseases // Molecular neurobiology. - 2019. - V. 56. - № 3. - P. 2256-2277.

109. Hua G., Xiaolei L., Weiwei Y., Hao W., Yuangang Z., Dongmei L., Yazhuo Z., Hui Y. Protein phosphatase 2A is involved in the tyrosine hydroxylase phosphorylation regulated by a-synuclein // Neurochemical research. - 2015. - V. 40. - № 3. - P. 428-437.

110. Imberdis T., Negri J., Ramalingam N., Terry-Kantor E., Ho G. P. H., Fanning S., Stirtz G., Kim T. E., Levy O. A., Young-Pearse T. L., Selkoe D., Dettmer U. Cell models of lipid-rich a-synuclein aggregation validate known modifiers of a-synuclein biology and identify stearoyl-CoA desaturase // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2019. - V. 116. -№ 41. - P. 20760-20769.

111. Irizarry M. C., Kim T. W., Mcnamara M., Tanzi R. E., George J. M., Clayton D. F., Hyman B. T. Characterization of the precursor protein of the non-A beta component of senile plaques (NACP) in the human central nervous system // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 1996. - V. 55. - № 8. - P. 889895.

112. Isenbrandt A., Morissette M., Bourque M., Lamontagne-Proulx J., Coulombe K., Soulet D., Paolo T. Di Effect of sex and gonadectomy on brain MPTP toxicity and response to dutasteride treatment in mice // Neuropharmacology. - 2021. - V. 201. - P. 108784.

113. Jain M. K., Singh P., Roy S., Bhat R. Comparative Analysis of the Conformation, Aggregation, Interaction, and Fibril Morphologies of Human a-, ß-, and Y-Synuclein Proteins // Biochemistry. - 2018. - V. 57. - № 26. - P. 3830-3848.

114. Jakes R., Spillantini M. G., Goedert M. Identification of two distinct synucleins from human brain // FEBS letters. - 1994. - V. 345. - № 1. - P. 27-32.

115. Jankovic J., Tan E. K. Parkinson's disease: etiopathogenesis and treatment // Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. - 2020. - V. 91. - № 8. - P. 795-808.

116. Jensen P. H., Nielsen M. S., Jakes R., Dotti C. G., Goedert M. Binding of alpha-synuclein to brain vesicles is abolished by familial Parkinson's disease mutation // The Journal of biological chemistry. - 1998. - V. 273. - № 41. - P. 26292-26294.

117. Ji H., Liu Y. E., Jia T., Wang M., Liu J., Xiao G., Joseph B. K., Rosen C., Shi Y. E. Identification of a breast cancer-specific gene, BCSG1, by direct differential cDNA sequencing // Cancer research. - 1997. - V. 57. - № 4. - P. 759-764.

118. Jo E., Fuller N., Rand R. P., St George-Hyslop P., Fraser P. E. Defective membrane interactions of familial Parkinson's disease mutant A30P alpha-synuclein // Journal of molecular biology. - 2002. - V. 315. - № 4. - P. 799-807.

119. Jumper J., Evans R., Pritzel A., Green T., Figurnov M., Ronneberger O., Tunyasuvunakool K., Bates R., Zidek A., Potapenko A., Bridgland A., Meyer C., Kohl S. A. A., Ballard A. J., Cowie A., Romera-Paredes B., Nikolov S., Jain R., Adler J., Back T., Petersen S., Reiman D., Clancy E., Zielinski M., Steinegger M., Pacholska M., Berghammer T., Bodenstein S., Silver D., Vinyals O., Senior A. W., Kavukcuoglu K., Kohli P., Hassabis D. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold // Nature. - 2021. - V. 596. - № 7873. - P. 583-589.

120. Kanaan N. M., Manfredsson F. P. Loss of functional alpha-synuclein: a toxic event in Parkinson's disease? // Journal of Parkinson's disease. - 2012. - V. 2. - № 4. - P. 249-267.

121. Katz M. Palliative Care for Parkinson's Spectrum Disorders: an Emerging Approach // Neurotherapeutics: the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2020. - V. 17. - № 4. - P. 1456-1463.

122. Katzenschlager R., Head J., Schrag A., Ben-Shlomo Y., Evans A., Lees A. J. Fourteen-year final report of the randomized PDRG-UK trial comparing three initial treatments in PD // Neurology. - 2008. - V. 71. - № 7. - P. 474-480.

123. Kela-Madar N., Rosbo N. K. de, Ronen A., Mor F., Ben-Nun A. Autoimmune spread to myelin is associated with experimental autoimmune encephalomyelitis induced by a neuronal protein, beta-synuclein // Journal of neuroimmunology. -2009. - V. 208. - № 1-2. - P. 19-29.

124. Kim S., Kwon S. H., Kam T. I., Panicker N., Karuppagounder S. S., Lee S., Lee J. H., Kim W. R., Kook M., Foss C. A., Shen C., Lee H., Kulkarni S., Pasricha P. J., Lee G., Pomper M. G., Dawson V. L., Dawson T. M., Ko H. S. Transneuronal Propagation of Pathologic a-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson's Disease // Neuron. - 2019. - V. 103. - № 4. - P. 627-641.e7.

125. Kim Y. S., Laurine E., Woods W., Lee S. J. A novel mechanism of interaction between alpha-synuclein and biological membranes // Journal of molecular biology.

- 2006. - V. 360. - № 2. - P. 386-397.

126. Kirik D., Rosenblad C., Burger C., Lundberg C., Johansen T. E., Muzyczka N., Mandel R. J., Björklund A. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alpha-synuclein in the nigrostriatal system // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2002. - V. 22.

- № 7. - P. 2780-2791.

127. Kozina E. A., Kolacheva A. A., Kudrin V. S., Kucheryanu V. G., Khaindrava V. G., Ugryumov M. V. Chronic models of the preclinical and early clinical stages of Parkinson's disease in mice // Neurochemical Journal. - 2016. - V. 10. - № 3. -P. 211-218.

128. Krantz D. E., Peter D., Liu Y., Edwards R. H. Phosphorylation of a Vesicular Monoamine Transporter by Casein Kinase II // Journal of Biological Chemistry. -1997. - V. 272. - № 10. - P. 6752-6759.

129. Lashuel H. A., Petre B. M., Wall J., Simon M., Nowak R. J., Walz T., Lansbury P. T. Alpha-synuclein, especially the Parkinson's disease-associated mutants, forms pore-like annular and tubular protofibrils // Journal of molecular biology. - 2002. -V. 322. - № 5. - P. 1089-1102.

130. Lau Y.-S., Novikova L., Roels C. MPTP treatment in mice does not transmit and cause Parkinsonian neurotoxicity in non-treated cagemates through close

contact // Neuroscience Research. - 2005. - V. 52. - № 4. - P. 371-378.

131. Lavedan C. The synuclein family // Genome research. - 1998. - V. 8. - № 9. -P. 871-880.

132. Lavedan C., Leroy E., Dehejia A., Buchholtz S., Dutra A., Nussbaum R. L., Polymeropoulos M. H. Identification, localization and characterization of the human gamma-synuclein gene // Human genetics. - 1998. - V. 103. - № 1. - P. 106-112.

133. Lavedan C., Leroy E., Torres R., Dehejia A., Dutra A., Buchholtz S., Nussbaum R. L., Polymeropoulos M. H. Genomic organization and expression of the human beta-synuclein gene (SNCB) // Genomics. - 1998. - V. 54. - № 1. - P. 173-175.

134. Lee H. J., Kang S. J., Lee K., Im H. Human a-synuclein modulates vesicle trafficking through its interaction with prenylated Rab acceptor protein 1 // Biochemical and biophysical research communications. - 2011. - V. 412. - № 4. -P. 526-531.

135. Lee M. K., Stirling W., Xu Y., Xu X., Qui D., Mandir A. S., Dawson T. M., Copeland N. G., Jenkins N. A., Price D. L. Human a-synuclein-harboring familial Parkinson's disease-linked Ala-53 ^ Thr mutation causes neurodegenerative disease with a-synuclein aggregation in transgenic mice // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - V. 99. - № 13. - P. 8968-8973.

136. Li J. Y., Henning Jensen P., Dahlstrom A. Differential localization of alpha-, beta- and gamma-synucleins in the rat CNS // Neuroscience. - 2002. - V. 113. - № 2. - P. 463-478.

137. Licker V., Kovari E., Hochstrasser D. F., Burkhard P. R. Proteomics in human Parkinson's disease research // Journal of proteomics. - 2009. - V. 73. - № 1. - P. 10-29.

138. Lincoln S., Crook R., Chartier-Harlin M. C., Gwinn-Hardy K., Baker M., Mouroux V., Richard F., Becquet E., Amouyel P., Destee A., Hardy J., Farrer M. No pathogenic mutations in the beta-synuclein gene in Parkinson's disease // Neuroscience letters. - 1999. - V. 269. - № 2. - P. 107-109.

139. Lincoln S., Gwinn-Hardy K., Goudreau J., Christine Chartier-Harlin M., Baker M., Mouroux V., Richard F., Destee A., Becquet E., Amouyel P., Lynch T., Hardy

J., Farrer M. No pathogenic mutations in the persyn gene in Parkinson's disease // Neuroscience letters. - 1999. - V. 259. - № 1. - P. 65-66.

140. Liu B., Fang F., Pedersen N. L., Tillander A., Ludvigsson J. F., Ekbom A., Svenningsson P., Chen H., Karin W. Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study // Neurology. - 2017. - V. 88. - № 21. - P. 1996-2002.

141. Liu D., Jin L., Wang H., Zhao H., Zhao C., Duan C., Lu L., Wu B., Yu S., Chan P., Li Y., Yang H. Silencing alpha-synuclein gene expression enhances tyrosine hydroxylase activity in MN9D cells // Neurochemical research. - 2008. - V. 33. -№ 7. - P. 1401-1409.

142. Liu Z., Lin R., Luo M. Reward Contributions to Serotonergic Functions // Annual review of neuroscience. - 2020. - V. 43. - P. 141-162.

143. Lodygin D., Hermann M., Schweingruber N., Flügel-Koch C., Watanabe T., Schlosser C., Merlini A., Körner H., Chang H. F., Fischer H. J., Reichardt H. M., Zagrebelsky M., Mollenhauer B., Kügler S., Fitzner D., Frahm J., Stadelmann C., Haberl M., Odoardi F., Flügel A. ß-Synuclein-reactive T cells induce autoimmune CNS grey matter degeneration // Nature. - 2019. - V. 566. - № 7745. - P. 503-508.

144. Lohr K. M., Masoud S. T., Salahpour A., Miller G. W. Membrane transporters as mediators of synaptic dopamine dynamics: implications for disease // The European journal of neuroscience. - 2017. - V. 45. - № 1. - P. 20-33.

145. Lowes D. C., Chamberlin L. A., Kretsge L. N., Holt E. S., Abbas A. I., Park A. J., Yusufova L., Bretton Z. H., Firdous A., Enikolopov A. G., Gordon J. A., Harris A. Z. Ventral tegmental area GABA neurons mediate stress-induced blunted reward-seeking in mice // Nature communications. - 2021. - V. 12. - № 1.

146. Luk K. C., Kehm V., Carroll J., Zhang B., O'Brien P., Trojanowski J. Q., Lee V. M.-Y. Pathological a-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. // Science (New York, N.Y.). - 2012. -V. 338. - № 6109. - P. 949-53.

147. Mapa M. S. T., Le V. Q., Wimalasena K. Characteristics of the mitochondrial and cellular uptake of MPP+, as probed by the fluorescent mimic, 4'I-MPP+ // PLOS

ONE. - 2018. - V. 13. - № 8. - P. e0197946.

148. Marchitti S. A., Deitrich R. A., Vasiliou V. Neurotoxicity and metabolism of the catecholamine-derived 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde and 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde: the role of aldehyde dehydrogenase // Pharmacological reviews. - 2007. - V. 59. - № 2. - P. 125-150.

149. Maroteaux L., Campanelli J. T., Scheller R. H. Synuclein: a neuron-specific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve terminal // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 1988. - V. 8. -№ 8. - P. 2804-2815.

150. Marshall J. F., O'Dell S. J., Navarrete R., Rosenstein A. J. Dopamine high-affinity transport site topography in rat brain: major differences between dorsal and ventral striatum // Neuroscience. - 1990. - V. 37. - № 1. - P. 11-21.

151. Masana M., Bortolozzi A., Artigas F. Selective enhancement of mesocortical dopaminergic transmission by noradrenergic drugs: therapeutic opportunities in schizophrenia // The international journal of neuropsychopharmacology. - 2011. -V. 14. - № 1. - P. 53-68.

152. Masana M., Castané A., Santana N., Bortolozzi A., Artigas F. Noradrenergic antidepressants increase cortical dopamine: potential use in augmentation strategies // Neuropharmacology. - 2012. - V. 63. - № 4. - P. 675-684.

153. Masliah E., Rockenstein E., Veinbergs I., Mallory M., Hashimoto M., Takeda A., Sagara Y., Sisk A., Mucke L. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders // Science (New York, N.Y.). - 2000. - V. 287. - № 5456. - P. 1265-1269.

154. Matthews G. A., Nieh E. H., Weele C. M. Vander, Halbert S. A., Pradhan R. V., Yosafat A. S., Glober G. F., Izadmehr E. M., Thomas R. E., Lacy G. D., Wildes C. P., Ungless M. A., Tye K. M. Dorsal Raphe Dopamine Neurons Represent the Experience of Social Isolation // Cell. - 2016. - V. 164. - № 4. - P. 617-631.

155. Mendiguren A., Aostri E., Pineda J. Regulation of noradrenergic and serotonergic systems by cannabinoids: relevance to cannabinoid-induced effects // Life sciences. - 2018. - V. 192. - P. 115-127.

156. Millership S. J., Silva Xavier G. Da, Choudhury A. I., Bertazzo S., Chabosseau P., Pedroni S. M. A., Irvine E. E., Montoya A., Faull P., Taylor W. R., Kerr-Conte J., Pattou F., Ferrer J., Christian M., John R. M., Latreille M., Liu M., Rutter G. A., Scott J., Withers D. J. Neuronatin regulates pancreatic p cell insulin content and secretion // The Journal of clinical investigation. - 2018. - V. 128. - №2 8. - P. 33693381.

157. Millership S., Ninkina N., Guschina I. A., Norton J., Brambilla R., Oort P. J., Adams S. H., Dennis R. J., Voshol P. J., Rochford J. J., Buchman V. L. Increased lipolysis and altered lipid homeostasis protect y-synuclein-null mutant mice from diet-induced obesity // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - V. 109. - № 51. - P. 20943-20948.

158. Millership S., Ninkina N., Rochford J. J., Buchman V. L. y-synuclein is a novel player in the control of body lipid metabolism // Adipocyte. - 2013. - V. 2. - № 4. - P. 276-280.

159. Miner L. H., Schroeter S., Blakely R. D., Sesack S. R. Ultrastructural localization of the norepinephrine transporter in superficial and deep layers of the rat prelimbic prefrontal cortex and its spatial relationship to probable dopamine terminals // The Journal of comparative neurology. - 2003. - V. 466. - № 4. - P. 478-494.

160. Mor F., Quintana F., Mimran A., Cohen I. R. Autoimmune encephalomyelitis and uveitis induced by T cell immunity to self beta-synuclein // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2003. - V. 170. - № 1. - P. 628-634.

161. Morciano M., Burre J., Corvey C., Karas M., Zimmermann H., Volknandt W. Immunoisolation of two synaptic vesicle pools from synaptosomes: a proteomics analysis // Journal of Neurochemistry. - 2005. - V. 95. - № 6. - P. 1732-1745.

162. Mosharov E. V., Staal R. G. W., Bove J., Prou D., Hananiya A., Markov D., Poulsen N., Larsen K. E., Moore C. M. H., Troyer M. D., Edwards R. H., Przedborski S., Sulzer D. a-Synuclein overexpression increases cytosolic catecholamine concentration // Journal of Neuroscience. - 2006. - V. 26. - № 36. -P. 9304-9311.

163. Murphy D. D., Rueter S. M., Trojanowski J. Q., Lee V. M. Y. Synucleins are developmentally expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2000. - V. 20. - № 9. - P. 32143220.

164. Nakajo S., Tsukada K., Omata K., Nakamura Y., Nakaya K. A new brain-specific 14-kDa protein is a phosphoprotein. Its complete amino acid sequence and evidence for phosphorylation // European Journal of Biochemistry. - 1993. - V. 217. - № 3. - P. 1057-1063.

165. Narhi L., Wood S. J., Steavenson S., Jiang Y., Wu G. M., Anafi D., Kaufman S. A., Martin F., Sitney K., Denis P., Louis J. C., Wypych J., Biere A. L., Citron M. Both familial Parkinson's disease mutations accelerate alpha-synuclein aggregation // The Journal of biological chemistry. - 1999. - V. 274. - № 14. - P. 9843-9846.

166. Nemani V. M., Lu W., Berge V., Nakamura K., Onoa B., Lee M. K., Chaudhry F. A., Nicoll R. A., Edwards R. H. Increased expression of alpha-synuclein reduces neurotransmitter release by inhibiting synaptic vesicle reclustering after endocytosis. // Neuron. - 2010. - V. 65. - № 1. - P. 66-79.

167. Nguyen J. V., Soto I., Kim K. Y., Bushong E. A., Oglesby E., Valiente-Soriano F. J., Yang Z., Davis C. H. O., Bedont J. L., Son J. L., Wei J. O., Buchman V. L., Zack D. J., Vidal-Sanz M., Ellisman M. H., Marsh-Armstrong N. Myelination transition zone astrocytes are constitutively phagocytic and have synuclein dependent reactivity in glaucoma // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - V. 108. - № 3. - P. 1176-1181.

168. Ninkina N., Connor-Robson N., Ustyugov A. A., Tarasova T. V., Shelkovnikova T. A., Buchman V. L. A novel resource for studying function and dysfunction of a-synuclein: Mouse lines for modulation of endogenous Snca gene expression // Scientific Reports. - 2015. - V. 5. .

169. Ninkina N., Millership S. J., Peters O. M., Connor-Robson N., Chaprov K., Kopylov A. T., Montoya A., Kramer H., Withers D. J., Buchman V. L. P-synuclein potentiates synaptic vesicle dopamine uptake and rescues dopaminergic neurons

from MPTP-induced death in the absence of other synucleins // The Journal of biological chemistry. - 2021. - V. 297. - № 6.

170. Ninkina N. N., Alimova-Kost M. V., Paterson J. W. E., Delaney L., Cohen B. B., Imreh S., Gnuchev N. V., Davies A. M., Buchman V. L. Organization, expression and polymorphism of the human persyn gene // Human molecular genetics. - 1998.

- V. 7. - № 9. - P. 1417-1424.

171. Ninkina N. N. N., Tarasova T. V. V., Chaprov K. D. D., Goloborshcheva V. V. V., Bachurin S. O. O., Buchman V. L. L. Synuclein Deficiency Decreases the Efficiency of Dopamine Uptake by Synaptic Vesicles // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2019. - V. 486. - № 1. - P. 168-170.

172. Ninkina N., Papachroni K., Robertson D. C., Schmidt O., Delaney L., O'Neill F., Court F., Rosenthal A., Fleetwood-Walker S. M., Davies A. M., Buchman V. L. Neurons expressing the highest levels of gamma-synuclein are unaffected by targeted inactivation of the gene // Molecular and cellular biology. - 2003. - V. 23.

- № 22. - P. 8233-8245.

173. Ninkina N., Peters O. M., Connor-Robson N., Lytkina O., Sharfeddin E., Buchman V. L. Contrasting effects of a-synuclein and y-synuclein on the phenotype of cysteine string protein a (CSPa) null mutant mice suggest distinct function of these proteins in neuronal synapses. // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - V. 287. - № 53. - P. 44471-44477.

174. Ninkina N., Peters O., Millership S., Salem H., Putten H. van der, Buchman V. L. Gamma-synucleinopathy: neurodegeneration associated with overexpression of the mouse protein // Human molecular genetics. - 2009. - V. 18. - №2 10. - P. 17791794.

175. Ninkina N., Tarasova T. V., Chaprov K. D., Roman A. Y., Kukharsky M. S., Kolik L. G., Ovchinnikov R., Ustyugov A. A., Durnev A. D., Buchman V. L. Alterations in the nigrostriatal system following conditional inactivation of a-synuclein in neurons of adult and aging mice // Neurobiology of Aging. - 2020. -V. 91. .

176. Nishioka K., Wider C., Vilarino-Guell C., Soto-Ortolaza A. I., Lincoln S. J.,

Kachergus J. M., Jasinska-Myga B., Ross O. A., Rajput A., Robinson C. A., Ferman T. J., Wszolek Z. K., Dickson D. W., Farrer M. J. Association of alpha-, beta-, and gamma-Synuclein with diffuse lewy body disease // Archives of neurology. - 2010.

- V. 67. - № 8. - P. 970-975.

177. Nudmamud-Thanoi S., Veerasakul S., Thanoi S. Pharmacogenetics of drug dependence: Polymorphisms of genes involved in GABA neurotransmission // Neuroscience letters. - 2020. - V. 726. .

178. Oaks A. W., Sidhu A. Synuclein modulation of monoamine transporters // FEBS letters. - 2011. - V. 585. - № 7. - P. 1001-1006.

179. Ogawa S. K., Cohen J. Y., Hwang D., Uchida N., Watabe-Uchida M. Organization of monosynaptic inputs to the serotonin and dopamine neuromodulatory systems // Cell reports. - 2014. - V. 8. - № 4. - P. 1105-1118.

180. Ogawa S. K., Watabe-Uchida M. Organization of dopamine and serotonin system: Anatomical and functional mapping of monosynaptic inputs using rabies virus // Pharmacology, biochemistry, and behavior. - 2018. - V. 174. - P. 9-22.

181. Ohtake H., Limprasert P., Fan Y., Onodera O., Kakita A., Takahashi H., Bonner L. T., Tsuang D. W., Murray I. V. J., Lee V. M. Y., Trojanowski J. Q., Ishikawa A., Idezuka J., Murata M., Toda T., Bird T. D., Leverenz J. B., Tsuji S., Spada A. R. La Beta-synuclein gene alterations in dementia with Lewy bodies // Neurology. - 2004.

- V. 63. - № 5. - P. 805-811.

182. Oliveira R. M. de, Vicente Miranda H., Francelle L., Pinho R., Szegö É. M., Martinho R., Munari F., Lázaro D. F., Moniot S., Guerreiro P., Fonseca L., Marijanovic Z., Antas P., Gerhardt E., Enguita F. J., Fauvet B., Penque D., Pais T. F., Tong Q., Becker S., Kügler S., Lashuel H. A., Steegborn C., Zweckstetter M., Outeiro T. F. The mechanism of sirtuin 2-mediated exacerbation of alpha-synuclein toxicity in models of Parkinson disease // PLOS Biology. - 2017. - V. 15. - № 3. -P. e2000374.

183. Oort P. J., Knotts T. A., Grino M., Naour N., Bastard J. P., Clément K., Ninkina N., Buchman V. L., Permana P. A., Luo X., Pan G., Dunn T. N., Adams S. H. Gamma-synuclein is an adipocyte-neuron gene coordinately expressed with leptin

and increased in human obesity // The Journal of nutrition. - 2008. - V. 138. - № 5.

- P. 841-848.

184. Outeiro T. F., Lindquist S. Yeast cells provide insight into alpha-synuclein biology and pathobiology // Science (New York, N.Y.). - 2003. - V. 302. - №2 5651.

- P. 1772-1775.

185. Park J. Y., Lansbury P. T. Beta-synuclein inhibits formation of alpha-synuclein protofibrils: a possible therapeutic strategy against Parkinson's disease // Biochemistry. - 2003. - V. 42. - № 13. - P. 3696-3700.

186. Parkkinen L., Kauppinen T., Pirttila T., Autere J. M., Alafuzoff I. Alpha-synuclein pathology does not predict extrapyramidal symptoms or dementia // Annals of neurology. - 2005. - V. 57. - № 1. - P. 82-91.

187. Pavia-Collado R., Coppola-Segovia V., Miquel-Rio L., Alarcon-Aris D., Rodriguez-Aller R., Torres-Lopez M., Paz V., Ruiz-Bronchal E., Campa L., Artigas F., Montefeltro A., Revilla R., Bortolozzi A. Intracerebral Administration of a Ligand-ASO Conjugate Selectively Reduces a-Synuclein Accumulation in Monoamine Neurons of Double Mutant Human A30P*A53T*a-Synuclein Transgenic Mice // International journal of molecular sciences. - 2021. - V. 22. -№ 6. - P. 1-20.

188. Pavia-collado R., Rodriguez-aller R., Alarcon-aris D., Miquel-rio L., Ruiz-bronchal E., Paz V., Campa L., Galofre M., Sgambato V., Bortolozzi A. Up and Down y-Synuclein Transcription in Dopamine Neurons Translates into Changes in Dopamine Neurotransmission and Behavioral Performance in Mice // International journal of molecular sciences. - 2022. - V. 23. - № 3.

189. Peng X. M., Tehranian R., Dietrich P., Stefanis L., Perez R. G. Alpha-synuclein activation of protein phosphatase 2A reduces tyrosine hydroxylase phosphorylation in dopaminergic cells // Journal of cell science. - 2005. - V. 118. - № Pt 15. - P. 3523-3530.

190. Pereira D. B., Sulzer D. Mechanisms of dopamine quantal size regulation // Frontiers in bioscience (Landmark edition). - 2012. - V. 17. - №2 7. - P. 2740-2767.

191. Perez R. G., Waymire J. C., Lin E., Liu J. J., Guo F., Zigmond M. J. A role for

alpha-synuclein in the regulation of dopamine biosynthesis // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2002. - V. 22.

- № 8. - P. 3090-3099.

192. Perren A. Van der, Haute C. Van den, Baekelandt V. Viral vector-based models of Parkinson's disease // Current topics in behavioral neurosciences. - 2015. - V. 22. - P. 271-301.

193. Perrin R. J., Woods W. S., Clayton D. F., George J. M. Interaction of human alpha-Synuclein and Parkinson's disease variants with phospholipids. Structural analysis using site-directed mutagenesis // The Journal of biological chemistry. -2000. - V. 275. - № 44. - P. 34393-34398.

194. Peters K. Z., Cheer J. F., Tonini R. Modulating the Neuromodulators: Dopamine, Serotonin, and the Endocannabinoid System // Trends in neurosciences.

- 2021. - V. 44. - № 6. - P. 464-477.

195. Peters K. Z., Oleson E. B., Cheer J. F. A Brain on Cannabinoids: The Role of Dopamine Release in Reward Seeking and Addiction // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2021. - V. 11. - № 1. - P. 1-18.

196. Peters O. M., Millership S., Shelkovnikova T. A., Soto I., Keeling L., Hann A., Marsh-Armstrong N., Buchman V. L., Ninkina N. Selective pattern of motor system damage in gamma-synuclein transgenic mice mirrors the respective pathology in amyotrophic lateral sclerosis // Neurobiology of disease. - 2012. - V. 48. - № 1. -P. 124-131.

197. Przedborski S., Jackson-Lewis V., Naini A. B., Jakowec M., Petzinger G., Miller R., Akram M. The parkinsonian toxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP): a technical review of its utility and safety // Journal of neurochemistry. - 2001. - V. 76. - № 5. - P. 1265-1274.

198. Quilty M. C., Gai W. P., Pountney D. L., West A. K., Vickers J. C. Localization of alpha-, beta-, and gamma-synuclein during neuronal development and alterations associated with the neuronal response to axonal trauma // Experimental neurology.

- 2003. - V. 182. - № 1. - P. 195-207.

199. Raina A., Leite K., Guerin S., Mahajani S. U., Chakrabarti K. S., Voll D.,

Becker S., Griesinger C., Bahr M., Kugler S. Dopamine promotes the neurodegenerative potential of p-synuclein // Journal of neurochemistry. - 2021. -V. 156. - № 5. - P. 674-691.

200. Raiteri M., Carmine R. Del, Bertollini A., Levi G. Effect of sympathomimetic amines on the synaptosomal transport of noradrenaline, dopamine and 5-hydroxytryptamine // European journal of pharmacology. - 1977. - V. 41. - № 2. -P. 133-143.

201. Rajput A. H. Frequency and cause of Parkinson's disease // The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques. -1992. - V. 19. - № 1. - P. 103-107.

202. Ramalingam N., Dettmer U. Temperature is a key determinant of alpha- and beta-synuclein membrane interactions in neurons // The Journal of biological chemistry. - 2021. - V. 296. .

203. Requena D. F., Parra L. A., Baust T. B., Quiroz M., Leak R. K., Garcia-Olivares J., Torres G. E. The molecular chaperone Hsc70 interacts with the vesicular monoamine transporter-2 // Journal of Neurochemistry. - 2009. - V. 110. - № 2. -P. 581-594.

204. Rivers R. C., Kumita J. R., Tartaglia G. G., Dedmon M. M., Pawar A., Vendruscolo M., Dobson C. M., Christodoulou J. Molecular determinants of the aggregation behavior of alpha- and beta-synuclein // Protein science : a publication of the Protein Society. - 2008. - V. 17. - № 5. - P. 887-898.

205. Robertson D. C., Schmidt O., Ninkina N., Jones P. A., Sharkey J., Buchman V. L. Developmental loss and resistance to MPTP toxicity of dopaminergic neurones in substantia nigra pars compacta of gamma-synuclein, alpha-synuclein and double alpha/gamma-synuclein null mutant mice // Journal of Neurochemistry. - 2004. - V. 89. - № 5. - P. 1126-36.

206. Rocha E. M., Miranda B. De, Sanders L. H. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson's disease // Neurobiology of disease. - 2018. - V. 109. - № Pt B. - P. 249-257.

207. Roman A. Y., Limorenko G., Ustyugov A. A., Tarasova T. V., Lysikova E. A.,

Buchman V. L., Ninkina N. Generation of mouse lines with conditionally or constitutively inactivated Snca gene and Rosa26-stop-lacZ reporter located in cis on the mouse chromosome 6 // Transgenic Research. - 2017. - V. 26. - № 2. - P. 301— 307.

208. Ross G. W., Petrovitch H., Abbott R. D., Tanner C. M., Popper J., Masaki K., Launer L., White L. R. Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson's disease // Annals of neurology. - 2008. - V. 63. - № 2. - P. 167-173.

209. Sacino A. N., Brooks M., Shaw G., Golde T. E., Giasson B. I., McKinney A. B., Thomas M. A., Sacino A. N., Brooks M., Golde T. E., Giasson B. I., Golde T. E., Giasson B. I., Shaw G., Shaw G. Brain injection of a-synuclein induces multiple proteinopathies, gliosis, and a neuronal injury marker // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2014. - V. 34.

- № 37. - P. 12368-12378.

210. Safandeev V. V., Kolacheva A. A., Ugrumov M. V. Estimation of Metabolism of Catecholamines in Peripheral Organs As an Indicator of Their Desympathization under the Influence of Neurotoxins // Doklady Biochemistry and Biophysics. - 2019.

- V. 486. - № 1. - P. 171-174.

211. Sagheddu C., Muntoni A. L., Pistis M., Melis M. Endocannabinoid Signaling in Motivation, Reward, and Addiction: Influences on Mesocorticolimbic Dopamine Function // International review of neurobiology. - 2015. - V. 125. - P. 257-302.

212. Samii A., Nutt J. G., Ransom B. R. Parkinson's disease // Lancet (London, England). - 2004. - V. 363. - № 9423. - P. 1783-1793.

213. Schlüter O. M., Fornai F., Alessandri M. G., Takamori S., Geppert M., Jahn R., Südhof T. C. Role of alpha-synuclein in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced parkinsonism in mice. // Neuroscience. - 2003. - V. 118.

- № 4. - P. 985-1002.

214. Schmitz Y., Benoit-Marand M., Gonon F., Sulzer D. Presynaptic regulation of dopaminergic neurotransmission // Journal of neurochemistry. - 2003. - V. 87. - № 2. - P. 273-289.

215. Schultz W. Multiple dopamine functions at different time courses // Annual

review of neuroscience. - 2007. - V. 30. - P. 259-288.

216. Scott D. A., Tabarean I., Tang Y., Cartier A., Masliah E., Roy S. A pathologic cascade leading to synaptic dysfunction in alpha-synuclein-induced neurodegeneration // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2010. - V. 30. - № 24. - P. 8083-8095.

217. Senior S. L., Ninkina N., Deacon R., Bannerman D., Buchman V. L., Cragg S. J., Wade-Martins R. Increased striatal dopamine release and hyperdopaminergic-like behaviour in mice lacking both alpha-synuclein and gamma-synuclein. // The European journal of neuroscience. - 2008. - V. 27. - № 4. - P. 947-57.

218. Serpell L. C., Berriman J., Jakes R., Goedert M., Crowther R. A. Fiber diffraction of synthetic alpha-synuclein filaments shows amyloid-like cross-beta conformation // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - V. 97. - № 9. - P. 4897-4902.

219. Serratos I. N., Hernandez-Perez E., Campos C., Aschner M., Santamaria A. An Update on the Critical Role of a-Synuclein in Parkinson's Disease and Other Synucleinopathies: from Tissue to Cellular and Molecular Levels // Molecular neurobiology. - 2022. - V. 59. - № 1. - P. 620-642.

220. Sesack S. R., Hawrylak V. A., Matus C., Guido M. A., Levey A. I. Dopamine axon varicosities in the prelimbic division of the rat prefrontal cortex exhibit sparse immunoreactivity for the dopamine transporter // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 1998. - V. 18. - № 7. - P. 26972708.

221. Shaltiel-Karyo R., Frenkel-Pinter M., Egoz-Matia N., Frydman-Marom A., Shalev D. E., Segal D., Gazit E. Inhibiting a-synuclein oligomerization by stable cell-penetrating p-synuclein fragments recovers phenotype of Parkinson's disease model flies // PloS one. - 2010. - V. 5. - № 11.

222. Sharma S., Moon C. S., Khogali A., Haidous A., Chabenne A., Ojo C., Jelebinkov M., Kurdi Y., Ebadi M. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update) // Neurochemistry international. - 2013. - V. 63. - № 3. - P. 201-229.

223. Simon D. K., Tanner C. M., Brundin P. Parkinson Disease Epidemiology,

Pathology, Genetics, and Pathophysiology // Clinics in geriatric medicine. - 2020. -V. 36. - № 1. - P. 1-12.

224. Soto I., Oglesby E., Buckingham B. P., Son J. L., Roberson E. D. O., Steele M. R., Inman D. M., Vetter M. L., Horner P. J., Marsh-Armstrong N. Retinal ganglion cells downregulate gene expression and lose their axons within the optic nerve head in a mouse glaucoma model // The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience. - 2008. - V. 28. - № 2. - P. 548-561.

225. Spillantini M. G., Divane A., Goedert M. Assignment of human alpha-synuclein (SNCA) and beta-synuclein (SNCB) genes to chromosomes 4q21 and 5q35 // Genomics. - 1995. - V. 27. - № 2. - P. 379-381.

226. Sun Q., Wang S., Chen J., Cai H., Huang W., Zhang Y., Wang L., Xing Y. MicroRNA-190 alleviates neuronal damage and inhibits neuroinflammation via Nlrp3 in MPTP-induced Parkinson's disease mouse model // Journal of cellular physiology. - 2019. - V. 234. - № 12. - P. 23379-23387.

227. Sung Y., Eliezer D. Secondary structure and dynamics of micelle bound beta-and gamma-synuclein // Protein science : a publication of the Protein Society. -2006. - V. 15. - № 5. - P. 1162-1174.

228. Sung Y. hui, Eliezer D. Residual structure, backbone dynamics, and interactions within the synuclein family // Journal of molecular biology. - 2007. -V. 372. - № 3. - P. 689-707.

229. Surgucheva I., McMahan B., Ahmed F., Tomarev S., Wax M. B., Surguchov A. Synucleins in glaucoma: implication of gamma-synuclein in glaucomatous alterations in the optic nerve // Journal of neuroscience research. - 2002. - V. 68. -№ 1. - P. 97-106.

230. Surgucheva I., Newell K. L., Burns J., Surguchov A. New a- and y-synuclein immunopathological lesions in human brain // Acta neuropathologica communications. - 2014. - V. 2. - P. 132.

231. Surgucheva I., Sharov V. S., Surguchov A. y-Synuclein: seeding of a-synuclein aggregation and transmission between cells // Biochemistry. - 2012. - V. 51. - № 23. - P. 4743-4754.

232. Svensson E., Horvath-Puho E., Thomsen R. W., Djurhuus J. C., Pedersen L., Borghammer P., S0rensen H. T. Vagotomy and subsequent risk of Parkinson's disease // Annals of neurology. - 2015. - V. 78. - № 4. - P. 522-529.

233. Tanguy Y., Biferi M. G., Besse A., Astord S., Cohen-Tannoudji M., Marais T., Barkats M. Systemic AAVrh10 provides higher transgene expression than AAV9 in the brain and the spinal cord of neonatal mice // Frontiers in molecular neuroscience. - 2015. - V. 8. .

234. Tarasova T. V., Lytkina O. A., Goloborshcheva V. V., Skuratovskaya L. N., Antohin A. I., Ovchinnikov R. K., Kukharsky M. S. Genetic inactivation of alpha-synuclein affects embryonic development of dopaminergic neurons of the substantia nigra, but not the ventral tegmental area, in mouse brain // PeerJ. - 2018. - V. 2018.

235. Taylor N. E., Pei J., Zhang J., Vlasov K. Y., Davis T., Taylor E., Wengvan Dort F. J. J., Solt K., Brown E. N. The Role of Glutamatergic and Dopaminergic Neurons in the Periaqueductal Gray/Dorsal Raphe: Separating Analgesia and Anxiety // eNeuro. - 2019. - V. 6. - № 1.

236. Taymans J. M., Vandenberghe L. H., Haute C. Van Den, Thiry I., Deroose C. M., Mortelmans L., Wilson J. M., Debyser Z., Baekelandt V. Comparative analysis of adeno-associated viral vector serotypes 1, 2, 5, 7, and 8 in mouse brain // Human gene therapy. - 2007. - V. 18. - № 3. - P. 195-206.

237. Tehranian R., Montoya S. E., Laar A. D. Van, Hastings T. G., Perez R. G. Alpha-synuclein inhibits aromatic amino acid decarboxylase activity in dopaminergic cells // Journal of neurochemistry. - 2006. - V. 99. - № 4. - P. 11881196.

238. Titova N., Chaudhuri K. R. Palliative Care and Nonmotor Symptoms in Parkinson's Disease and Parkinsonism // International review of neurobiology. -2017. - V. 134. - P. 1239-1255.

239. Tolosa E., Garrido A., Scholz S. W., Poewe W. Challenges in the diagnosis of Parkinson's disease // The Lancet. Neurology. - 2021. - V. 20. - №2 5. - P. 385-397.

240. Tompkins M. M., Hill W. D. Contribution of somal Lewy bodies to neuronal

death // Brain research. - 1997. - V. 775. - № 1-2. - P. 24-29.

241. Torres-Garcia L., P. Domingues J. M., Brandi E., Haikal C., Mudannayake J. M., Bras I. C., Gerhardt E., Li W., Svanbergsson A., Outeiro T. F., Gouras G. K., Li J.-Y. Monitoring the interactions between alpha-synuclein and Tau in vitro and in vivo using bimolecular fluorescence complementation // Scientific reports. - 2022.

- V. 12. - № 1.

242. Touchman J. W., Dehejia A., Chiba-Falek O., Cabin D. E., Schwartz J. R., Orrison B. M., Polymeropoulos M. H., Nussbaum R. L. Human and mouse alpha-synuclein genes: comparative genomic sequence analysis and identification of a novel gene regulatory element // Genome research. - 2001. - V. 11. - № 1. - P. 7886.

243. Tremlett H., Bauer K. C., Appel-Cresswell S., Finlay B. B., Waubant E. The gut microbiome in human neurological disease: A review // Annals of neurology. -2017. - V. 81. - № 3. - P. 369-382.

244. Trudeau L. E., Hnasko T. S., Wallen-Mackenzie A., Morales M., Rayport S., Sulzer D. The multilingual nature of dopamine neurons // Progress in brain research.

- 2014. - V. 211. - P. 141.

245. Tsudzuki T., Tsujita M. Isoosmotic isolation of rat brain synaptic vesicles, some of which contain tyrosine hydroxylase // Journal of Biochemistry. - 2004. - V. 136.

- № 2. - P. 239-243.

246. Ueda K., Fukushima H., Masliah E., Xia Y., Iwai A., Yoshimoto M., Otero D. A. C., Kondo J., Ihara Y., Saitoh T. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component of amyloid in Alzheimer disease // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1993. - V. 90. -№ 23. - P. 11282-11286.

247. Ueda K., Saitoh T., Mori H. Tissue-dependent alternative splicing of mRNA for NACP, the precursor of non-A beta component of Alzheimer's disease amyloid // Biochemical and biophysical research communications. - 1994. - V. 205. - № 2.

- P. 1366-1372.

248. Uemura N., Yagi H., Uemura M. T., Yamakado H., Takahashi R. Limited

spread of pathology within the brainstem of a-synuclein BAC transgenic mice inoculated with preformed fibrils into the gastrointestinal tract // Neuroscience letters. - 2020. - V. 716. .

249. Ugrumov M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2020. - P. cns.13429.

250. Ugrumov M., Taxi J., Pronina T., Kurina A., Sorokin A., Sapronova A., Calas A. Neurons expressing individual enzymes of dopamine synthesis in the mediobasal hypothalamus of adult rats: functional significance and topographic interrelations // Neuroscience. - 2014. - V. 277. - P. 45-54.

251. Uhl G. R. Hypothesis: the role of dopaminergic transporters in selective vulnerability of cells in Parkinson's disease // Annals of neurology. - 1998. - V. 43.

- № 5. - P. 555-560.

252. Upcott M., Chaprov K. D., Buchman V. L. Toward a Disease-Modifying Therapy of Alpha-Synucleinopathies: New Molecules and New Approaches Came into the Limelight // Molecules (Basel, Switzerland). - 2021. - V. 26. - № 23.

253. Uversky V. N., Fink A. L. Amino acid determinants of alpha-synuclein aggregation: putting together pieces of the puzzle // FEBS letters. - 2002. - V. 522.

- № 1-3. - P. 9-13.

254. Uversky V. N., Li J., Bower K., Fink A. L. Synergistic effects of pesticides and metals on the fibrillation of alpha-synuclein: implications for Parkinson's disease // Neurotoxicology. - 2002. - V. 23. - № 4-5. - P. 527-536.

255. Uversky V. N., Li J., Souillac P., Millett I. S., Doniach S., Jakes R., Goedert M., Fink A. L. Biophysical properties of the synucleins and their propensities to fibrillate: inhibition of alpha-synuclein assembly by beta- and gamma-synucleins // The Journal of biological chemistry. - 2002. - V. 277. - № 14. - P. 11970-11978.

256. Va acute zquez-Ve acute lez G. E., Zoghbi H. Y. Parkinson's Disease Genetics and Pathophysiology // Annual review of neuroscience. - 2021. - V. 44. - P. 87108.

257. Varkey J., Isas J. M., Mizuno N., Jensen M. B., Bhatia V. K., Jao C. C., Petrlova J., Voss J. C., Stamou D. G., Steven A. C., Langen R. Membrane curvature induction

and tubulation are common features of synucleins and apolipoproteins // The Journal of biological chemistry. - 2010. - V. 285. - № 42. - P. 32486-32493.

258. Vecchio L. M., Sullivan P., Dunn A. R., Bermejo M. K., Fu R., Masoud S. T., Gregersen E., Urs N. M., Nazari R., Jensen P. H., Ramsey A., Goldstein D. S., Miller G. W., Salahpour A. Enhanced tyrosine hydroxylase activity induces oxidative stress, causes accumulation of autotoxic catecholamine metabolites, and augments amphetamine effects in vivo // Journal of neurochemistry. - 2021. - V. 158. - № 4. - P. 960-979.

259. Venda L. L., Cragg S. J., Buchman V. L., Wade-Martins R. a-Synuclein and dopamine at the crossroads of Parkinson's disease. // Trends in Neurosciences. -2010. - V. 33. - № 12. - P. 559-568.

260. Vincent B. M., Tardiff D. F., Piotrowski J. S., Aron R., Lucas M. C., Chung C. Y., Bacherman H., Chen Y. Q., Pires M., Subramaniam R., Doshi D. B., Sadlish H., Raja W. K., Solis E. J., Khurana V., Bourdonnec B. Le, Scannevin R. H., Rhodes K. J. Inhibiting Stearoyl-CoA Desaturase Ameliorates a-Synuclein Cytotoxicity // Cell reports. - 2018. - V. 25. - № 10. - P. 2742-2754.e31.

261. Volles M. J., Lansbury P. T. Relationships between the sequence of alpha-synuclein and its membrane affinity, fibrillization propensity, and yeast toxicity // Journal of molecular biology. - 2007. - V. 366. - № 5. - P. 1510-1522.

262. Volles M. J., Lee S. J., Rochet J. C., Shtilerman M. D., Ding T. T., Kessler J. C., Lansbury P. T. Vesicle permeabilization by protofibrillar alpha-synuclein: implications for the pathogenesis and treatment of Parkinson's disease // Biochemistry. - 2001. - V. 40. - № 26. - P. 7812-7819.

263. Wang W., Perovic I., Chittuluru J., Kaganovich A., Nguyen L. T. T., Liao J., Auclair J. R., Johnson D., Landeru A., Simorellis A. K., Ju S., Cookson M. R., Asturias F. J., Agar J. N., Webb B. N., Kang C. H., Ringe D., Petsko G. A., Pochapsky T. C., Hoang Q. Q. A soluble a-synuclein construct forms a dynamic tetramer // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - V. 108. - № 43. - P. 17797-17802.

264. Watabe-Uchida M., Zhu L., Ogawa S. K., Vamanrao A., Uchida N. Whole-

brain mapping of direct inputs to midbrain dopamine neurons // Neuron. - 2012. -V. 74. - № 5. - P. 858-873.

265. Wei J., Fujita M., Nakai M., Waragai M., Watabe K., Akatsu H., Rockenstein E., Masliah E., Hashimoto M. Enhanced lysosomal pathology caused by beta-synuclein mutants linked to dementia with Lewy bodies // The Journal of biological chemistry. - 2007. - V. 282. - № 39. - P. 28904-28914.

266. Weinreb P. H., Zhen W., Poon A. W., Conway K. A., Lansbury P. T. NACP, a protein implicated in Alzheimer's disease and learning, is natively unfolded // Biochemistry. - 1996. - V. 35. - № 43. - P. 13709-13715.

267. Wenzel J. M., Cheer J. F. Endocannabinoid Regulation of Reward and Reinforcement through Interaction with Dopamine and Endogenous Opioid Signaling // Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2018. - V. 43. - № 1. - P. 103-115.

268. Winner B., Jappelli R., Maji S. K., Desplats P. A., Boyer L., Aigner S., Hetzer C., Loher T., Vilar M., Campioni S., Tzitzilonis C., Soragni A., Jessberger S., Mira H., Consiglio A., Pham E., Masliah E., Gage F. H., Riek R. In vivo demonstration that a-synuclein oligomers are toxic // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - V. 108. - № 10. - P. 41944199.

269. Wise R. A., Robble M. A. Dopamine and Addiction // Annual review of psychology. - 2020. - V. 71. - P. 79-106.

270. Yamin G., Munishkina L. A., Karymov M. A., Lyubchenko Y. L., Uversky V. N., Fink A. L. Forcing nonamyloidogenic beta-synuclein to fibrillate // Biochemistry. - 2005. - V. 44. - № 25. - P. 9096-9107.

271. Yavich L., Tanila H., Vepsäläinen S., Jäkälä P. Role of a-Synuclein in Presynaptic Dopamine Recruitment // Journal of Neuroscience. - 2004. - V. 24. -№ 49. - P. 11165-11170.

272. Yu S., Zuo X., Li Y., Zhang C., Zhou M., Zhang Y. A., Ueda K., Chan P. Inhibition of tyrosine hydroxylase expression in alpha-synuclein-transfected dopaminergic neuronal cells // Neuroscience letters. - 2004. - V. 367. - № 1. - P.

34-39.

273. Yu Z., Liu G., Li Y., Arkin E., Zheng Y., Feng T. Erythrocytic a-Synuclein Species for Parkinson's Disease Diagnosis and the Correlations With Clinical Characteristics // Frontiers in aging neuroscience. - 2022. - V. 14. .

274. Yuan J., Zhao Y. Evolutionary aspects of the synuclein super-family and subfamilies based on large-scale phylogenetic and group-discrimination analysis // Biochemical and biophysical research communications. - 2013. - V. 441. - № 2. -Р. 308-317.

275. Zharikov A., Bai Q., Miranda B. R. De, Laar A. Van, Greenamyre J. T., Burton E. A. Long-term RNAi knockdown of a-synuclein in the adult rat substantia nigra without neurodegeneration // Neurobiology of disease. - 2019. - V. 125. - Р. 146153.

276. Homepage | Parkinson's UK [Электронный ресурс]. URL: https://www.parkinsons.org.uk/ (дата обращения: 19.03.2022).