Периферические проявления нейродегенерации и нейропластичности на in vivo моделях и у людей с болезнью Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Блохин Виктор Евгеньевич

• Блохин Виктор Евгеньевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Блохин Виктор Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Цель и задачи работы

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов

Личное участие автора

Публикации

Данная работа поддержана грантом

Структура и объем диссертации

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нигростриатная дофаминергическая система

1.1.1. Синтез дофамина

1.1.2. Внутринейрональное запасание дофамина и обратный захват

1.1.3. Деградация дофамина

1.1.4 Альфа-синуклеин и его роль в дофаминергических нейронах

1.2. Болезнь Паркинсона как прямое следствие деградации нигростриатной дофаминергической системы

1.2.1. Альфа-синуклеин при нейродегенерации

1.2.2. Периферические проявления болезни Паркинсона

1.3. Биомаркёры болезни Паркинсона в гуморальных средах

1.3.1. Моноамины

1.3.2. Окислительный стресс

1.3.3. Ураты

1.3.4. Сфинголипиды

1.3.5. МикроРНК

1.3.6. Лимфоциты

1.4. Нейропротекция

1.4.1. Адресная доставка веществ в клетки

1.5. Моделирование болезни Паркинсона in vivo

1.5.1. Механизм действия МФТП

1.6. Моделирование болезни Паркинсона in vitro

1.6.1. Клеточная линия LUHMES

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.2. Пациенты

2.3. Эксперименты

2.3.1. Моделирование болезни Паркинсона in vivo

2.3.2. Сбор крови и обработка плазмы мышей

2.3.3. Выделение лимфоцитов из цельной крови мышей

2.3.4. Сбор и обработка человеческой крови

2.3.5. Высокоэфективная жидкостная хроматография

2.3.6. Выделение липидов из стриатума и чёрной субстанции

2.3.7. Определение индекса оксидативного стресса

2.3.8. Определение уратов в плазме

2.3.9. Выделение РНК и синтез комплементарной ДНК

2.3.10. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.4. Разработка адресной доставки нейропротекторов в дофаминергические нейроны

2.4.1. Получение датированной беременности мышей и манипуляции с эмбрионами

2.4.2. Приготовление первичной культуры клеток эмбрионального мезенцефалона и метенцефалона мыши

2.4.3. Дифференцировка клеток LUHMES

2.4.4. Прижизненное окрашивание клеток первичной культуры мезенцефалона и метенцефалона мыши, а также клеток LUHMES человека с помощью GBR-BP

2.4.5. Фиксация и иммуноокрашивание клеток первичной культуры мезенцефалона и метенцефалона мыши, а также клеток LUHMES человека

2.4.6. Прижизненная микроскопия клеток, окрашенных GBR-BP, а также микроскопия фиксированных иммуноокрашенных клеток

2.4.7. Длительная инкубация клеток эмбрионального мезенцефалона мыши и человека с GBR-BP

2.4.8. Обработка фотографий для подсчётов клеток LUHMES

2.4.9. Обработка изображений первичной культуры мезенцефалона

2.5. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Валидация in vivo моделей болезни Паркинсона

3.2. Изменение концентрации моноаминов и их метаболитов в плазме у мышей на моделях болезни Паркинсона in vivo

3.3. Изменение концентрации моноаминов и их метаболитов в плазме у пациентов в группе риска развития болезни Паркинсона

3.4. Изменение индекса оксидативного стресса в плазме мышей при моделировании in vivo болезни Паркинсона

3.5. Изменение индекса окислительного стресса в плазме у людей в группе риска развития болезни Паркинсона

3.6. Изменение концентрации уратов в плазме мышей при моделировании in vivo болезни Паркинсона

3.7. Изменение концентрации уратов в плазме у пациентов в группе риска развития болезни Паркинсона

3.8. Изменение концентрации семейств сфинголипидов в плазме у мышей в норме и на моделях боезни Паркинсона

3.9. Изменение концентрации сфинголипидов в плазме у людей в норме и из группы риска развития болезни Паркинсона

3.10. Экспрессия генов рецепторов к дофамину Д3 и Д4 в лимфоцитах у мышей в норме и на моделях болезни Паркинсона

3.11. Экспрессии генов рецепторов к дофамину Д3 и Д4 в лимфоцитах у людей в норме и из группы риска развития болезни Паркинсона

3.13 Концентрация сфингомиелинов в стриатуме и в ЧС у мышей в норме и на моделях БП

3.14. Концентрации сфингозина, сфинганина и сфингазин-1-фосфата в стриатуме и в ЧС у мышей в норме и на моделях болезни Паркинсона

3.15. Концентрации гексозилцерамидов в стриатуме и в ЧС у мышей в норме и на моделях болезни Паркинсона

3.16. Экспрессия генов ферментов метаболизма сфинголипидов в ЧС и в стриатуме на досимптомной стадии и ранней клинической стадии болезни Паркиснона

3.17. Оценка наличия моноаминергических нейронов в первичной кульутре мозга мышей на 13 эмбриональный день

3.19. Инкубация первичной культуры вентрального мезенцефалона эмбрионов мыши с GBR-BODIPY

3.20. Интернализация GBR-BP в режиме реального времени в дофаминергические нейроны

3.21. Инкубация первичной культуры метенцефалона с GBR-BP

3.22. Дифференцировка клеток LUHMES и оценка экспресии ими ДА-ергического фенотипа при помощи иммуногистохимического анализа

3.23. Инкубация дифференцированных клеток LUHMES с GBR-BP

3.24. Оценка токсичности GBR-BP для первичной культуры мезенцефалона и клеток LUHMES

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Изменение моноаминов и их метаболитов в плазме у пациентов в группе риска развития болезни Паркинсона как потенциальные биомаркёры

4.2. Изменение концентрации уратов в плазме как маркёр развития болезни Паркинсона

4.4. Изменение индекса оксидативного стресса в плазме как маркёра доклинической стадии болезни Паркинсона

4.5. Изменение метаболизма сфинголипидов в ЧС и стриатуме на in vivo моделях болезни Паркинсона

4.6. Оценка изменения экспрессии генов ферментов сфинголипидов в стриатуме и

черной субстанции на in vivo моделях болезни Паркинсона

4.7. Изменения уровня сфинголипидов в плазме на in vivo моделях болезни Паркинсона как потенциальные диагностические биомаркёры

4.8. Изменения уровня сфинголипидов в плазме у пациентов в группе риска развития болезни Паркинсона как биомаркёры для ранней диагностики

4.9. Изменения экспрессии рецепторов к дофамину Д3 и Д4 в лимфоцитах как биомаркёры диагностики болезни Паркинсона

4.10. Разработка адресной доставки нейропротекторных веществ в дофаминергические нейроны

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и современное состояние проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) - тяжелое системное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью дофаминергических (ДА-ергических) нейронов, расположенных в чёрной субстанции и проецирующих аксоны в стриатум - ключевое звено регуляции моторного поведения. Дегенерация ДА-ергических нейронов приводит к снижению уровня дофамина (ДА) в стриатуме, нарушению моторного поведения и образованию телец Леви - скоплений агрегированных патологических белков [Braak et al, 2003; Pellicano et al, 2007]. Среди нейродегенеративных заболеваний БП занимает второе место по распространенности и тяжести после болезни Альцгеймера [Ugrumov 2020].

В зависимости от происхождения выделяют две формы БП. Генетически предетерминированная моногенная форма БП, обусловленая мутациями в таких генах, как Parkin, DJ-1, PINK1 ATP13A2, SNCA, LRRK2. Данная форма встречается крайне редко и составляет 5% от всех случаев БП [ Klein et al., 2012]. Наиболее распространенной (95%) является идиопатическая (спорадическая или полигенная) БП, возникающая из-за совокупности мутаций в генах риска и эпигенетических факторов - эндогенных и экзогенных нейротоксинов. К эндогенным нейротоксинам относятся патологические формы альфа-синуклеина (аСН), R-солсалинол, а к экзогенным нейротоксинам -пестициды, тяжелые металлы, некоторые наркотики (героин) [ Ahn et al., 2006; Baba et., 2017; Ugrumov, 2020].

Нейродегенерация при идиопатической БП длительное время протекает в скрытой форме. К моменту постановки диагноза на основе появления моторных нарушений у больных в стриатуме уровень ДА снижен на 70-80%, что является результатом гибели 50 -60% ДА-ергических нейронов в чёрной субстанции [Agid, 1991; Ugrumov, 2020]. Такое позднее диагностирование заболевания объясняет низкую эффективность существующей симптоматической терапии с использованием агонистов ДА, в первую очередь L-ДОФА-содержащих препаратов. Поэтому современная стратегия повышения эффективности борьбы с БП основывается на разработке ранней диагностики и превентивного нейропротекторного лечения.

В настоящее время не существует эффективной ранней диагностики БП, рекомендованной для использования в клинике. Тем не менее, диагностирование БП на доклинической стадии возможно путем выявления нарушений функциональной активности нигростриатной системы мозга с помощью позитронно -эмиссионной томографии. Это позволяет выявить БП по крайней мере за 5-6 лет до проявления

моторных нарушений [Loane, Politis, 2011; Prasad et al., 2021]. Однако применение такой методики для массовой диспансеризации населения не представляется возможным ввиду технической сложности метода и высокой стоимости обследования. Поэтому наиболее распространенный подход к разработке ранней диагностики БП основывается на поиске изменений в составе гуморальных сред организма как отражения системных патологических процессов при БП [Goldstein et al., 2012]. При таком подходе чаще всего используют нелеченых пациентов с диагностированным по моторным симптомам заболеванием. Обнаруженные у них изменения в гуморальных средах считают биомаркёрами не только клинической, но и доклинической стадии [Kim et al., 2019]. Однако это маловероятно, поскольку спектр биомаркёров должен расширяться по мере прогрессирования заболевания [Ugrumov, 2020]. Было предложено использовать модели БП in vivo на доклинической стадии для идентификации маркёров доклинической стадии БП среди всех маркёров, обнаруженных у больных на клинической стадии. При этом было показано, что не более 25% биомаркёров, выявленных у нелеченых больных на ранней клинической стадии, также выявляются на животных моделях доклинической стадии БП и поэтому могут служить диагностическими биомаркёрами у больных на доклинической стадии [Kim et al., 2019].

В последние годы используется более продуктивный подход к поиску биомаркёров доклинической стадии БП. В этом случае биомаркеры выявляют в гуморальных средах у пациентов с риском развития этого заболевания на доклинической (продромальной) стадии. Пациентов с риском развития БП на продромальной стадии отбирают по наличию у них, так называемых, домоторных симптомов в виде нарушения сна, обоняния и перистальтики, которые проявляются гораздо раньше моторных симптомов, характерных для БП [Postuma, 2014; Fereshtehnejad et al., 2019; Berg et al., 2021].

Создание ранней диагностики БП - задолго до появления моторных нарушений, предполагает необходимость разработки превентивной нейропротектороной терапии, направленной на замедление гибели нейронов. Успешное решение этой задачи позволит продлить неограниченно долго доклиническую стадию БП, т.е. период нормальной социальной и физической активности больных. При разработке нейропротекторной терапии необходимо в полной мере осознавать, что она должна быть мультитаргетной, т.е. направленной на ингибирование основных механизмов гибели нейронов вообще и нигростриатных ДА-ергических нейронов в особенности. К основным процессам, вызывающим или потенцирующим системную нейродегенерацию при нейродегенеративных заболеваниях, включая БП, относятся: оксидативный стресс, апоптоз, нейровоспаление, прионоподобное распространение эндогенных нейротоксинов

от нейрона к нейрону, снижение секреции эндогенных нейропротекторов (ростовых факторов), а также появление патологических форм эндогенных, изначально функционально значимых белков. Так, при БП нарушается деградация аСН - белков, участвующих в дофаминовой нейротрансмиссии. В результате они накапливаются и агрегируют, образуя олигомеры - нейротоксины ДА-ергических нейронов [Eslamboli et al., 2005; Gasmi et al., 2007; Sarkar et al., 2016; Ugrumov, 2020]. Помимо разработки комплексной мультитаргетной терапии, крайне важно обеспечить адресную доставку лекарств с нейропротекторными свойствами именно в ДА-ергические нейроны. Важнейшей предпосылкой для успешной разработки адресной доставки лекарств в ДА-ергические нейроны является наличие на их поверхности «белковой мишени» -дофаминового транспортера, обеспечивающего специфический захват ДА в ДА-ергические нейроны из внеклеточной среды [Block et al., 2015].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Периферические проявления нейродегенерации и нейропластичности на in vivo моделях и у людей с болезнью Паркинсона»

Цель и задачи работы

Целью данной работы явилась оценка молекулярных механизмов патогенеза БП и

разработка подходов к созданию доклинической диагностики БП и адресной доставки лекарственных веществ в нигростриатные дофаминергические нейроны.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Смоделировать на мышах с помощью 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагоднопиридина - специфического токсина ДА-ергических нейронов, БП на доклинической и ранней клинической стадиях и оценить изменения в нигростриатной системе метаболизма сфинголипидов как маркеров широкого круга патологических процессов, сопровождающих нейродегенерацию и нейропластичность.

2. Оценить изменение индекса оксидативного стресса, концентрации широкого круга веществ (липиды, моноамины, ураты) в плазме крови и изменения экспрессии генов рецепторов к ДА в лимфоцитах у мышей на моделях доклинической стадии и ранней клинической стадии БП.

3. Оценить изменение индекса оксидативного стресса, концентрации широкого круга веществ (липиды, моноамины, ураты) в плазме крови и изменение экспрессии генов рецепторов к ДА в лимфоцитах у людей с риском развития БП на продромальной стадии, сопоставив их с изменениями, обнаруженными на животных моделях БП.

4. Создать основу для разработки адресной доставки лекарственных веществ в ДА-ергические нейроны человека.

Научная новизна

В работе впервые на экспериментальных моделях БП показаны: (а) изменения экспрессии генов ферментов метаболизма сфинголипидов и метаболизма самих сфинголипидов в нигростриатной системе на разных стадиях нейродегенерации ДА-ергических нейронов; (б) изменения индекса оксидативного стресса, концентрации сфинголипидов, моноаминов, уратов в плазме крови и экспрессии генов рецепторов к ДА в лимфоцитах, которые в совокупности рассматриваются как потенциальные диагностические биомаркеры. Аналогичные изменения концентрации ряда веществ в плазме и экспрессии генов рецепторов к ДА в лимфоцитах были обнаружены у пациентов с риском развития БП на продромальной стадии. Именно эти изменения, характерные для людей и для животных, рассматриваются как потенциальные диагностические биомаркеры БП на доклинической стадии. На ДА-ергических нейронах человека, полученных из иммортализированных клеток эмбрионального мезенцефалона человека (клетки LUHMES), создана и апробирована система для адресной доставки лекарственных веществ в ДА-ергические нейроны.

Практическая значимость

Получены новые фундаментальные знания об изменениях метаболизма

сфинголипидов в нигростриатной системе мозга на in vivo моделях БП, которые можно транслировать в разработку новых технологий доклинической диагностики и превентивного лечения этого тяжелейшего заболевания.

Выявленные одинаковые изменения в составе плазмы крови и в экспрессии специфических генов в лимфоцитах у людей в группе риска развития БП на продромальной стадии и у животных на моделях доклинической и клинической стадий этого заболевания могут рассматриваться как кандидаты в диагностические биомаркеры БП на доклинической стадии.

Создана и апробирована система адресной доставки веществ в ДА-ергические нейроны, на основе которой можно разрабатывать адресную доставку в эти нейроны лекарственных веществ, повышающих их функциональную активность и/или предотвращающих гибель при БП.

Полученные в работе данные используются для преподавания курса по прикладным нейронаукам в Институте когнитивных нейронаук НИУ ВШЭ и в виде

отдельных лекций в других учебных заведениях (МГУ и др.), а также для популяризации научных знаний в печати и на телевидении.

Положения, выносимые на защиту

1. Дегенерация нигростриатной системы на моделях БП in vivo сопровождается

изменением концентраций сфинголипидов и изменением экспресии генов ферментов метаболизма сфинголипидов в чёрной субстанции.

2. Изменение концентрации сфинголипидов, моноаминов, уратов, а также индекса оксидативного стресса в плазме и изменения экспресии генов рецепторов дофамина в лимфоцитах у пациентов в группе риска и на моделях БП in vivo могут быть использованы как диагностические маркёры на продромальной стадии БП.

3. Синтезированный комплекс GBR-BODIPY способен адресно проникать в дофаминергические нейроны мыши и клеточной линии LUHMES путем связывания с ДАТ и накапливаться в теле нейрона.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов представленной работы обеспечивается

использованием эффективных и конвенциональных методик и протоколов, опубликованных в зарубежных и отечествнных научных статьях. В работе была применена вэсокоэффективная жидкостная хроматография (система Shimadzu), лазерная конфокальная микроскопия (микроскопы LeicaTCS SP5, Zeiss LSM 880) с высоким уровнем разрешения, ПЦР в реальном времени (система QuantStudio 12k Flex). Использование подобных приборов и систем, а также опубликованных и проверенных протоколов обеспечивают высокую надежность полученных результатов. Статистический анализ проводился с использованием коммерческого програмного обеспечения GraphPad. Доказываемые утверждения формулировались с опорой на обширные исследования зарубежных и отечественных исследователей.

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных симпозиумах:

IUBMB-FEBS-PABMB 2022 Congress, Лиссабон, Португалия ( 9 - 14 Июля, 2022); Конференция Российского нейрохимического общества RusNeuroChem2022 (Санкт-Петербург, 21-24 Мая, 2022); ADPD 2022, Барселона, Испания (15-20 Марта 2022); IAPRD 2021, Онлайн конференция, (1 - 4 Мая, 2021);

Личное участие автора

Автором были спланированы и выполнены все эксперименты, описанные в работе,

за исключением неврологического обследования больных проводимого на базе «Первой Градской больницы имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ, а также части экспериментов по выделению и измерению концентрации липидов в плазме животных и пациентов, которые были проведены совместно с Институтом биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН. Выводы сформулированы на основе собственных оригинальных данных. Автор принимал непосредственное участие в написании статей и апробации материалов диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 6 статей в рецензируемых российских и международных журналах, которые входят в международные реферативные базы данных и системы цитирования (WoS, Scopus); тезисов конференций - 4.

Данная работа поддержана грантом

МинОбр, № 075-15-2020-795, № 13.1902.21.0027 of 29.09.2020, ID: RF-190220X0027

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов

исследования, результатов, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, включающего 314 источника. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 47 рисунков и 9 таблиц.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нигростриатная дофаминергическая система

Дофамин (ДА) - органическое вещество из семейства катехоламинов, играющее

важную роль в центральной и периферической нервной системе в качестве нейротрансмиттера. В мозге ДА синтезируется в нейронах и выступает в роли нейротрансмиттера. Нейроны, синтезирующие ДА и использующие его как нейротрансмиттер, называются дофаминергическими (ДА-ергические). Скопления таких нейронов образуют ДА-ергическую систему, которая иннервирует различные отделы мозга [Kent et al., 2007].

ДА-ергическая система мозга у млекопитающих представлена девятью скоплениями нейронов, расположенными в каудоростральном направлении от мезенцефалона до обонятельных луковиц. По классификации Dahlström и Fuxe они обозначены от А8 до А16 [Dahlström, Fuxe, 1964]. Большая часть ДА-ергических нейронов у грызунов расположена в вентральной части среднего мозга в трёх отдельных областях: А8 - ретрорумбарная область, А9 - чёрная субстанция, А10 - вентральная тегментальная область и образуют мезокортикальный и мезолимбический пути [Björklund and Dunnet, 2007]. Помимо этих трёх областей выделяют также: А11 - ДА-ергические нейроны в диэнцефалоне [Koblinger et al., 2015], А12 - небольшое количество ДА-ергических нейронов в аркуатном и перивентрикулярном ядрах, А13 - ДА-ергические нейроны в zona i^erta, А14 - часть гипоталамо-гипофизарной системы, А15 - ДА-ергические нейроны в преоптической области перивентрикулярного ядра и А16 - ДА-ергические нейроны в обонятельных луковицах [Dahlström, Fuxe, 1963; Tillet, 1994; Smeets, Reiner, 1994; Paxinos, Franklin, 2001] (Рис. 1). В онтогенезе ДА-ергическая система закладывается на 13-й эмбриональный день.

Рисунок 1. Локализация ДА-ергических нейронов в мозге у мыши и человека. А8-А16 места нахождения тел нейронов, стрелками указаны аксональные проекции. А8 -ретрорумбарная область, А9 - чёрная субстанция, А10 - вентральная тегментная область, А11 - часть ДА-ергических нейронов позади перивентрикулярного ядра, А12 - небольшое количество ДА-ергических нейронов в аркуатном и перивентрикулярном ядрах, А13 -ДА-ергические нейроны в zona тсег!а, А14 - часть гипоталамо-гипофизарной системы, А15 и А16 - ДА-ергические нейроны в обонятельных луковицах [модифицировано Dunnet et al., 2005].

Скопление нейронов А9 входит в состав области мозга под названием чёрная субстанция (ЧС), которая делится на две части. Первая - компактная часть - состоит из плотно расположенных ДА-ергических нейронов, имеющих овальную, веретенообразную или полигональную форму. От этих нейронов отходят от 3 до 6 изредка ветвящихся дендритов, направленных вентролатерально и образующих ретикулярную часть ЧС [Zaborsky and Vadasz, 2001; Bentivoglio and Morelli, 2005; Zeiss, 2005]. Ретикулярную часть формируют дендриты ДА-ергических нейронов компактной части, а также тела гамма-аминомасляно-ергичных нейронов [Francois et al., 1984]. Аксоны нейронов ДА-ергических нейронов ЧС объединяются в пучок - нигростриатный тракт, большая часть аксонов проецируется в стриатум, а меньшая часть аксонов иннервируют кору и лимбические структуры мозга [Bjorklund and Dunnet, 2007].

1.1.1. Синтез дофамина

Синтез ДА происходит в цитоплазме из аминокислоты-предшественницы L-

тирозина. Сначала гидроксилируется фенольное кольцо L-тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы (ТГ). Продуктом этой ферментативной реакции является L-

дигидроксифенилаланин (L-ДОФА) [Blascko, 1939]. Этот окислительный процесс регулируется ко-фактором - тетрагидробиоптерином, который синтезируется из гуанозинтрифосфата посредством гуанозинтрифосфат-циклогидролазы. Для синтеза L-ДОФА необходимы также ионы железа Fe2+ и молекулы кислорода (Рис. 2) [Meiser et al., 2013]. Сама молекула ТГ является тетрамером и состоит из 4 одинаковых субъединиц. Каждая субъединица имеет три части: регуляторный домен, центральную часть, образующую каталитический центр, и а-спираль, благодаря которой образуется тетрамер. Активность фермента регулируется фосфорилированием серина в позициях 8, 19, 31, 40 в регуляторном домене [Haycock, 1990; Dunkley et al., 2004]. Фосфорилирование по серину-31 и серину-40 увеличивает активность ТГ, а фосфорилирование по серину-8 и 19 не влияет на активность ТГ, но контролирует процесс фосфорилирования по серину-31 и 40. Изменение активности ТГ в самих нейронах может также происходить при помощи ингибирования фермента находящимися в цитоплазме катехоламинами при недостаточной активности ВМАТ2. В этом случае катехоламины связываются с железом активного центра и переводят его в Fe3+ [Haycock, 1990; Fitzpatrick, 1999].

На втором этапе синтеза ДА L-ДОФА декарбоксилируется при помощи декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (ДАА) (Рис. 2). Для протекания данной реакции необходим ко-фактор - пиридоксальфосфат [Meiser et al., 2013]. По своей структуре ДАА состоит из двух одинаковых частей, находящихся в неактивной конформации. При связывании с неактивной ДАА молекулы пиридоксальфосфата фермент становится активным [Bertoldi, 2014]. В отличие от ТГ, ДАА является неспецифическим ферментом и может взаимодействовать не только с L-ДОФА, но также с другими субстратами, например, L-триптофаном, 5-гидрокситриптофаном, L-фенилаланином, L-тирозином. Активность ДАА регулируют протеинкиназа А и протеинкиназа G [Duchemin et al., 2000; Duchemin et al., 2010]. Кроме того, на активность ДАА могут влиять ионы металлов, например, Cu2+, Zn2+, Hg2+, Fe2+, Fe3+. Первые три иона оказывают сильное ингибирующее воздействие, тогда как ионы железа слабо влияют на активность ДАА [Christenson et al., 1970]. В результате посттранскрипционных модификаций в организме человека есть 4 варианта ДАА [Adamopoulus et al., 2019].

Рисунок 2. Схема синтеза ДА из L-тирозина. Рисунок модифицирован из Juárez Olguín et al., 2016.

Стоит отметить, что синтез L-ДОФА из тирозина и ДА из L-ДОФА может происходить в разных нейронах. Ранее в нашей лаборатории было впервые показано, что ДА может синтезироваться не только ДА-ергическими нейронами, содержащими оба фермента, но и неДА-ергическими, так называемыми моноферментными нейронами, содержащими только ТГ либо ДАА [Ugrumov et al., 2014]. Сначала такой вариант синтеза был показан в гипоталамической системе, а затем кооперативный синтез ДА был продемонстрирован в стриатуме [Kurina et al., 2017; Kozina et al., 2017; Blokhin et al., 2020]. При таком варианте синтеза ДА важным этапом является транспортировка L-ДОФА из одной клетки в другую. Захват L-ДОФА в ДАА-содержащие нейроны из межклеточной среды осуществляется при помощи транспортера больших аминокислот первого типа - ТБА1 [Kageyama et al., 2000].

ТБА1 представляет собой гетеродимерный белок, имеющий 12 трансмембранных доменов [Scalise et al., 2018]. По типу транспортировки белок является антипортом и его активность не зависит от градиента Na+. ТБА1 не является специфичным - он

обеспечивает захват, помимо больших аминокислот, также тиреоидных гормонов, L -ДОФА, габапентина, прегабалина и ряда фармацевтических прпаратов [У et а1., 2005; Takahashi et а1., 2018; Yan et а1., 2021]. ТБА1 широко распространен не только в мозге, но и на периферии - в селезенке, костном мозге и плаценте [Fotiadis et а1., 2013].

Помимо основного пути синтеза ДА из L-тирозина, существует также альтернативный. В этом случае сначала под действием ДАА происходит декарбоксилирование L-фенилаланина до фенилэтиламина, который превращается в тирамин. Далее происходит гидроксилирование фенольного кольца тирамина при помощи фермента цитохром Р450 2D6 (CYP2D6), продуктом реакции которого является ДА. У млекопитающих данный путь является минорным [Hiroi et а1., 1998; Вготек et а1., 2011; М^Бег е1 а1., 2013].

1.1.2. Внутринейрональное запасание дофамина и обратный захват

Синтезированный ДА не может находиться в цитоплазме, поскольку он является

нейротрансмиттером и должен участвовать в передаче сигнала. Кроме того он быстро окисляется с высвобождением активных форм кислорода, вызывающих гибель нейронов. Поэтому после синтеза ДА сразу же захватывается с помощью везикулярного моноаминового транспортера второго типа (ВМАТ2) в везикулы, где находится в кислой среде, что обеспечивает его сохранность [Agui1ar et а1., 2017]. ВМАТ2 - кислотный гликопротеин с массой 70 кДа, экспрессируется во всех моноаминергических нейронах и обеспечивает захват ДА, норадреналина, серотонина в везикулы [Surrat et а1., 1993; Eiden et а1., 2004; Wima1asena, 2011]. У ВМАТ2 имеется две точки связывания, которые могут влиять на его активность. ^и^ег et а1., 2005]. Транспорт в везикулы осуществляется против градиента концентрации моноаминов за счёт электрохимического градиента, создаваемого Н-АТФазой в мембране везикул и градиентом рН. Для транспортировки одной молекулы моноамина в везикулу требуется два протона. Первый протон приводит к изменению конформации транспортера и связыванию моноамина с ВМАТ2. Посредствам выкачивания второго протона происходит транспортировка молекулы моноамина внутрь везикулы с изменением конформации транспортера [Мта^епа, 2011] (Рис. 3). Для изучения механизмов запасания ДА, а также деградации ДА в цитоплазме ВМАТ2 можно ингибировать при помощи резерпина и тетрабеназина ^и^ег et а1., 2005].

Рисунок 3. Схема запасания и обратного захвата ДА (взята из коллекции схем Лундбекского института: https://institute.progress.im/en/content/synaptic-dopamine-reuptake-and-degradation).

После высвобождения ДА в синаптическую щель и действия на рецепторы на пост -или пресинаптической мембране часть ДА деградирует, а другая часть, не связавшаяся с рецепторами, захватывается обратно в нейрон. Обратный захват происходит при помощи дофаминового мембранного транспортера (ДАТ) и является одним из важных механизмов поддержания гомеостаза в центральной нервной системе [Giros et al., 1996; Jones et al., 1998]. ДАТ состоит из 12 трансмембранных сегментов, а терминальные концы этого белка находятся в цитоплазме. ДАТ локализован в дендритах, телах и аксонах ДА-ергических нейронов [Ciliax et al., 1999]. По механизму действия ДАТ является симпортом, транспортируя в клетку вместе с ДА два иона Na+ по градиенту концентрации, создаваемого ^/^-АТФазой. Кроме этого, для транспортировки также необходим один ион Cl- [Giros et al., 1993]. Сначала происходит связывание ионов Na+, приводящее к активации транспортера и создания возможности связывания ДА. После связывания ДА происходит конформационное изменение молекулы ДАТ, приводящее к высвобождению

ДА и ионов в цитоплазму клетки. Транспортируемый таким образом ДА также захватывается при помощи ВМАТ2 и запасается в везикулах или деградируется. Помимо ДА, субстратом для ДАТ также являются амфетамины, снижающие обратный захват ДА, тирамин, конкурирующий с ДА и используемый в альтернативном пути синтеза ДА [Sandoval et al., 2001]. Альтернативные субстраты к ДАТ можно использовать для повышения концентрации ДА в синаптической щели, а также для адресной доставки веществ в нейроны [Blokhin et al., 2022]. Особенно важным является то, что через ДАТ в клетки может проникать также и нейротоксин 1-метил-4-фенилпиридиний [Javitch et al., 1984]. Учитывая эту особенность транспортера, можно вызывать избирательную нейродегенерацию ДА-ергических нейронов.

1.1.3. Деградация дофамина

В процессе деградации ДА участвуют два фермента. Моноаминоксидаза-Б (МАО-

Б), являющаяся флавопротеином, так как с ней ковалентно связан её кофактор ФАД, и катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ). Деградация ДА при помощи МАО-Б протекает следующим образом: сначала происходит дезаминирование ДА, что приводит к образованию 3,4-дигидроксифенилацетальдегида (ДОФАЛ). Для протекания реакции требуется кислород для удаления аминогруппы. Затем ДОФАЛ под действием альдегиддегедрогеназы окисляется до 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) [Eisenhofer et al., 2004] (Рис. 3). ДОФАЛ также может окисляться под действием алкогольдегидрогеназы до 3,4-дигидроксифенилэтанола, но количество ДА, деградирующего по этому пути, крайне мало.

Помимо взаимодействия с ДА, МАО-Б также взаимодействует с 3-метокситирамином, являющимся продуктом деградации ДА при помощи КОМТ. Промежуточным продуктом деградации 3-МТ является 3-метокси-4-гидрокси-ацетальдегид, который под действием альдегиддегедрогеназы окисляется до гомованилиновой кислоты [Meiser et al., 2013].

Второй вариант деградации ДА происходит при помощи КОМТ. Данный фермент может быть локализован в цитоплазме или быть связанным с мембраной. В большом количестве КОМТ содержится в глиальных клетках и в небольших количествах на постсинаптических мембранах [Schendzielorz et al., 2013]. В этом случае под действием КОМТ к гидроксильной группе ДА присоединяется метильная группа, донором которой является S-аденозилметионин. Конечным продуктом этой реакции является 3-метокситирамин. Помимо взаимодействия с ДА КОМТ также взаимодействует с ДОФУК, превращая его в гомованилиновую кислоту - конечный метаболит ДА [Mannisto et al.,

1992; Mannisto et al., 1999]. Стоит отметить, что в ДА-ергических нейронах КОМТ отсутствует [Myohanen et al., 2010] (Рис. 4).

Рисунок 4. Схема путей деградации ДА. Конечным путем деградации является гомованилиновая кислота. Схема модифицирована из Juárez Olguín et al., 2016.

1.1.4 Альфа-синуклеин и его роль в дофаминергических нейронах

а-Синуклеин (аСН) - это белок, состоящий из 140 аминокислот, кодируемый геном

SNCA. В структуре аСН выделяют N-терминальный домен с 1 по 87 аминокислоту, в виде альфа-спирали, имеющий положительный заряд и 11 повторений консервативной аминокислотной последовательности, имеющей в себе KTKEGV последовательность, также присутствующую в аполипопротеинах [Emamzadeh, 2016]. Данный домен позволяет аСН формировать бета-структуры, а также даёт возможность связываться с липидами и интегрироваться в клеточные мембраны [Sode et al., 2007; Emamzadeh, 2016]. Центральная часть аСН, именуемая ядром, отвечает за образование фибрилл и олигомеризацию аСНа, поскольку способна образовывать связи между бета-структурами аСНа [Rajagopalan et al., 2001; Rodriguez et al., 2015]. С-терминальный домен аСНа представлен 43 аминокислотами. Из-за своей гидрофильности и негативного заряда эта часть аСНа образует случайные спиралевидные структуры. Снижение кислотности в условиях in vitro запускает агрегацию аСНа именно в С-терминальном домене [Ahn et al., 2006; Hoyer et al., 2002; Emamzadeh, 2016].

В норме аСН локализуется в синаптических терминалях, участвует в синаптической нейротрансмиссии и связан с регуляцией везикулярного цикла [Ly et al., 2008; Esposito et al., 2007; Kim et al., 2004]. Также показано, что аСН участвует в механизмах нейропластичности, в частности кортикостриатных глутаматергических нейронов, обеспечивая регуляцию роста и разветвления аксонов [Wang et al., 2010; Emamzadeh, 2016]. Весь спектр его функций в нейронах до сих пор не изучен полностью. аСН является растворимым в цитоплазме мономером, однако при взаимодействии с другими белками или клеточными структурами он образует устойчивые тетрамерные формы. Такие изменения скорее всего связаны с проявлением его функциональной активности. Например, тетрамерная форма аСН участвует во взаимодействии со SNARE комплексом белков везикулярного цикла в пресинаптической терминали (Рис. 5) [Gonçalves et al., 2013; Emamzadeh, 2016]. Масс-спектрометрические исследования показали, что помимо взаимодействия со SNARE комплексом аСН способен взаимодействовать с белками, участвующими: в клеточном транспорте - с белками клеточного скелета и других клеточных органелл, включая митохондрии и ядро [Jin et al., 2011]. Так, одним из важных считается взаимодействие аСН с ТАУ-белком, обусловливающим стабилизацию микротрубочек, а также взаимодействие с гистонами в ядре клеток, что прямо влияет на изменения экспрессии генов (Рис. 5) [Geng et al., 2011; Sharma et al., 2015].

Поддержание митохондриального гомеостаза

Регуляция экспрессии генов

Поляризация микротрубочек

а-Синуклеин

\

\\

Взаимодействие с липидными рафтами

Участие в нейротрансмиссии

Рисунок 5 Функции аСН в нейронах.

1.2. Болезнь Паркинсона как прямое следствие деградации нигростриатной

дофаминергической системы

Болезнь Паркинсона (БП) - тяжелое нейродегенеративное заболевание,

характеризующееся гибелью ДА-ергических нейронов в ЧС, приводящей к снижению уровня ДА, образованию телец Леви и нарушению моторной функции [Braak et al., 2003; Pellicano et al., 2007]. БП может быть как моногенной (предетерминированная генетически), связанной с мутациями в генах Parkin, DJ-1, PINK1ATP13A2, SNCA, LRRK2, так и идиопатической (полигенная, спорадическая), возникающей из-за влияния окружающей среды, травм, возраста и других факторов риска [Ugrumov, 2020]. Генетически предетерминированная форма БП встречается только в 5% случаев заболевания, остальные 95% приходятся на идиопатическую форму заболевания [Ugrumov, 2020]. При идиопатической форме БП имеется три стадии развития: доклиническая, продромальная и клиническая. На доклинической стадии начинаются первые процессы нейродегенерации без проявления каких-либо функциональных нарушений. Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к его переходу в продромальную стадию, на которой проявляются немоторные симптомы: изменение обоняния (у 80% больных), нарушение поведения в фазе быстрого сна (РБС), нарушение перистальтикой и вызванные этим запоры [Barber et al., 2017; Knudsen et al., 2017;

Fereshtehnejad et al., 2017]. Продромальная фаза длится от 10 до 15 лет [Kouli et al., 2018]. Помимо упомянутых выше симптомов на продромальной стадии БП, также наблюдается нарушения восприятия цвета, сердечного ритма, ограничения в подвижности суставов [Fereshtehnejad et al., 2019].

Клиническая стадия БП наступает при потере 50-60% ДА-ергических нейронов в чёрной субстанции и снижении уровня ДА в стриатуме на 70-80% [Agid, 1991]. На клинической стадии у больных проявляются моторные нарушения, такие как брадикинезия, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость [Kalia and Lang, 2015; Ugrumov, 2020]. Основной причиной развития БП считается образование эндогенных олигомерных форм аСН, которые оказывают токсическое действие на нейроны, преимущественно на ДА-ергические нейроны нигростриатной системы. Несмотря на то, что БП не поддаётся лечению, возможно на некоторое время компенсировать потерю ДА с помощью агонистов ДА, в первую очередь L-ДОФА-содержащих препаратов. Такой подход помогает нивелировать моторные симптомы БП, по крайней мере в течение несколько лет.

1.2.1. Альфа-синуклеин при нейродегенерации

При БП, а также других патологических процессах, аСН изменяет свою структуру

и конформацию, что приводит к его агрегации. Сначала образуются олигомеры, из которых постепенно формируются протофибриллы, а затем и агрегаты аСНа, так называемые тельца Леви [Spillantini, et al., 1997; Baba et al., 2017; Bengoa-Vergniory et al., 2017; Bridi et al., 2018; Motyl et al., 2021]. Тельца Леви в основном локализованы в нейронах, но также могут находиться в межклеточном пространстве и в глиальных клетках [Motyl et al., 2021]. Тельца Леви сами по себе нетоксичны и лишь отображают наличие патологического процесса. Наиболее цитотоксичными являются олигомерные формы аСНа [Bengoa-Vergniory et al., 2017; Helwig, et al., 2016]. Показано, что олигомерные формы аСНа обладают свойствами прионоподобных белков и способны запускать олигомеризацию и менять структуру нормальных молекул аСНа. Подобно прионоподомным заболеваниям олигомерные формы аСНа могут распространяться от нейрона к нейрону, способствуя распространению нейродегенеративного процесса [Walsh et al., 2016; Steiner et al., 2018].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Блохин Виктор Евгеньевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abraham, M.E. Intrathecal and intracerebroventricular dopamine for Parkinson's disease / M.E. Abraham, J. Gold, Dondapati [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2021. - Vol. 200. - P. 106374.

2. Adamopoulus, P.G. Identification of novel alternative splice variants of the human L-DOPA decarboxylase (DDC) gene in human cancer cells, using high-throughput sequencing approaches. / P.G. Adamopoulos, P. Tsiakanikas, С.К. Kontos [et al.] // Gene. - 2019. - Vol. 30. - N. 719. - P. 144075.

3. Danau, A. Serum uric acid levels in parkinson's disease: a cross-sectional electronic medical record database study from a tertiary referral centre in romania / A. Danau, L. Dumitrescu, A. Lefter [et al.] // Medicina. - 2022. - Vol. 58. - N. 2. - P. 245.

4. Agid, Y. Parkinson's disease: pathophysiology / Y. Agid // The Lancet. - 1991. - Vol. 337. - N. 8753. - P. 1321-1324.

5. Aguilar, J.I. Neuronal depolarization drives increased dopamine synaptic vesicle loading via VGLUT / J.I. Aguilar, M. Dunn, S. Mingote [et al.] // Neuron. - 2017. - Vol. 95. -N. 5. - P. 1074-1088.

6. Ahlskog J. E. Plasma catechols and monoamine oxidase metabolites in untreated Parkinson's and Alzheimer's disease / J.E. Ahlskog, R.J. Uitti, G. M. Tykc [et al.] // Journal of the Neurological Sciences - 1996. - Vol. 36 - P. 162-1681996

7. Ahn, M. Chaperone like activities of alpha synuclein: Alpha synuclein assists enzyme activities of esterases / M. Ahn, S. Kim, M. Kang [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 346. - N. 4. - P. 1142-1149.

8. Albi, E. Editorial: Lipids in the Brain / E. Albi, A.V. Alessenko, F.M. Elahi [et al.] // Front Neurol. - 2020. - Vol. 11. - P. 712.

9. Alessenko, A.V. Exploring sphingolipid implications in neurodegeneration / A.V. Alessenko, E. Albi // Front. Neurol. - 2020. - Vol. 11. - P. 437.

10. Alimov I.Y. Alterations in lipid metabolism in patients with parkinsonism treated by l deprenyl jumex combined with antiparkinsonian drugs / I.Y. Alimov, M.N. Nazhmidinova, K G. Ganiev - 1990. - Vol. 90. - N. 12. - P. 35-38.

11. Alvarez, S.E. Sphingosine-1-phosphate is a missing cofactor for the E3 ubiquitin ligase TRAF2 / S.E. Alvarez, K B. Harikumar, N.C. Hait [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 465. -N. 7301. - P. 1084-1088.

12. Ames, B.N. Uric acid provides an antioxidant defense in humans against oxidant- and radical-caused aging and cancer: a hypothesis / B.N. Ames, R. Cathcart, E. Schwiers [et al.] // Proc. Natl Acad. Sci. USA - 1981. - Vol. 11. - P. 6858-6862.

13. Andersen, P.H. The dopamine uptake inhibitor GBR 12909: selectivity and molecular mechanism of action / P.H. Andersen [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 1989. - Vol. 166. -N. 3. - P. 493-504.

14. Ardekani, A.M. The role of micrornas in human diseases / A.M. Ardekani, M.M. Naeini // Avicenna J Med Biotechnol. - 2010. - Vol. 2. - N. 4. - P. 161-179.

15. Arikanoglu, A. Relationship of cognitive performance with prolidase and oxidative stress in Alzheimer disease / A. Arikanoglu, E. Akil, S. Varol [et al.] // Neurol Sci. - 2013. -Vol. 34. - N. 12. - P. 2117-2121.

16. Arotcarena, M.-L. Bidirectional gut-to-brain and brain-to-gut propagation of synucleinopathy in non-human primates / M.-L. Arotcarena, S. Dovero, A. Prigent [et al.] // Brain. - 2020. - Vol. 143. - N. 5. - P. 1462-1475.

17. Ascherio, A. Parkinson study group DATATOP investigators. urate as a predictor of the rate of clinical decline in Parkinson disease / A. Ascherio, P.A. LeWitt, K. Xu [et al.] -Arch Neurol. - 2009. - Vol. 66. - N. 12. - P. 1460-1468.

18. Ayub, M. Novelty of sphingolipids in the central nervous system physiology and disease: focusing on the sphingolipid hypothesis of neuroinflammation and neurodegeneration / M. Ayub, H.K. Jin, J.S. Bae // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - N. 14. - P. 7353.

19. Baba, M. Aggregation of alpha-synucleinin Lewy bodies of sporadic Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies / M. Baba, S. Nakajo, P.H. Tu [et al.] // Am. J. Pathol. -1998. - Vol. 152. - P. 879-884.

20. Babin, F. Nervonic acid in red blood cell sphingomyelin in premature infants: an index of myelin maturation? / F. Babin, P. Sarda, B. Limasset [et al.] // Lipids. - 1993. - Vol. 28.

- N. 7. - P. 627-630.

21. Badin, R.A. Translational research for Parkinson's disease: The value of pre-clinical primate models / R.A. Badin, M. Vadori, E. Cozz [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2015. -Vol. 15. - N. 759. - P. 118-126.

22. Bai, X. Downregulation of blood serum microRNA 29 family in patients with Parkinson's disease / X. Bai, Y. Tang, M. Yu [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - N. 1. - P. 5411.

23. Barber, T.R. Prodromal parkinsonism and neurodegenerative risk stratification in REM sleep / T.R. Barber, M. Lawton, M. Rolinski [et al.] // Behavior Disorder. Sleep. - 2017.

- Vol. 40. - N. 8. - P. zsx071.

24. Bari, M. Bioactive lipids in health and disease / M. Bari, T. Bisogno // Biomolecules. -2020. - Vol. 10. - N. 12. - P. 1698.

25. Bengoa-Vergniory, N. Alpha-synuclein oligomers: a new hope / N. Bengoa-Vergniory, R.F. Roberts, R. Wade-Martins [et al.] // ActaNeuropathol. - 2017. - Vol. 134. - N. 6. -P. 819-838.

26. Bentivoglio, M. Chapter I The organization and circuits of mesencephalic dopaminergic neurons and the distribution of dopamine receptors in the brain / Handbook of Chemical Neuroanatomy, ed. M. Bentivoglio, M. Morelli // Elsevier. - 2005. - Vol. 21. - P. 1-107.

27. Berg, D. MDS research criteria for prodromal Parkinson's disease / D. Berg, R.B. Postuma, C.H. Adler [et al.] // Mov. Disord. - 2015. - Vol. 30. - N. 12. - P. 1600-1611.

28. Berg, D. Prodromal Parkinson disease subtypes - key to understanding heterogeneity / D. Berg, P. Borghammer, S M. Fereshtehnejad [et al.] // Nat. Rev. Neurol. - 2021. - Vol. 17. - N. 6. -P. 349-361.

29. Bergquist, J. Discovery of endogenous catecholamines in lymphocytes and evidence for catecholamine regulation of lymphocyte function via an autocrine loop / J. Bergquist, A. Tarkowski, R. Ekman [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 1994. - Vol. 91. - N. 26. -P. 12912-12916.

30. Bertoldi, M. Mammalian Dopa decarboxylase: structure, catalytic activity and inhibition / M. Bertoldi // Arch. Biochem. Biophys. - 2014. - Vol. 546. - P. 1-7.

31. Biedler, J.L. Morphology and growth, tumorigenicity, and cytogenetics of human neuroblastoma cells in continuous culture / J.L. Biedler, L. Helson, B.A. Spengler // Cancer Res. - 1973. - Vol. 33. - N. 11. - P. 2643-2652.

32. Björklund, A. Dopamine neuron systems in the brain: an update / A. Björklund, S.B. Dunnett // Trends Neurosci. - 2007. - Vol. 30. - N. 5. - P.194-202.

33. Blaschko, H. The specific action of L-dopa decarboxylase / H. Blaschko // J. Physiol. -1939. - Vol. 96. - P. 50-51.

34. Blesa, J. Parkinson's disease: animal models and dopaminergic cell vulnerability. / J. Blesa, S. Przedborski // Front. Neuroanat. - 2014 - Vol. 15. - N - P. 155.

35. Blesa, J. Classic and new animal models of Parkinson's disease / J. Blesa, S. Phani, V. Jackson-Lewis, S. Przedborski // J. Biomed. Biotechnol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 845618.

36. Blokhin, V. A new method for the visualization of living dopaminergic neurons and prospects for using it to develop targeted drug delivery to these cells / V. Blokhin, A.V. Lavrova, S.A. Surkov [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23. - N. 7. - P. 3678.

37. Blokhin, V.E. Dopamine synthesis by non-dopaminergic neurons in the stratium of mice with and without degeneration of the nigrostriatal dopaminergic system / V.E. Blokhin, T S. Pronina, M.V. Ugryumov // Neurochem. J. - 2020. - Vol. 14. - P. 43-48.

38. Boeve, B.F. Pathophysiology of REM sleep behaviour disorder and relevance to neurodegenerative disease / B.F. Boeve, M.H. Silber, C.B. Saper [et al.] // Brain. - 2007.

- Vol. 130. - N. 11. - P. 2770-2788.

39. Bogdanov, V. A pilot study of changes in the level of catecholamines and the activity of a-2-macroglobulin in the tear fluid of patients with Parkinson's disease and parkinsonian mice / V. Bogdanov, A. Kim, M. Nodel [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - Vol. 22. - N. 9. - P. 4736.

40. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rüb [et al.] // Neurobiol Aging. - 2003. - Vol. 24. - N. 2. - P. 197211.

41. Bridi, J.C. Mechanisms of a-synuclein induced synaptopathy in Parkinson's Disease / J.C. Bridi, F. Hirth // Front. Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - P. 80.

42. Brochard, V. Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease / V. Brochard, B. Combadiere, A. Prigent [et al.] // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119. - N. 1. - P. 182-192.

43. Brodowicz, J. Ceramide and its related neurochemical networks as targets for some brain disorder therapies / J. Brodowicz, E. Przegali 'nski, C.P. Müller [et al.] // Neurotox. Res.

- 2018. - Vol. 33. - P. 474-484.

44. Bromek, E. Cytochrome P450 mediates dopamine formation in the brain in vivo / E. Bromek, A. Haduch, K. Golembiowska, W.A. D aniel // J. Neurochem. - 2011. - Vol. 118. - N. 5. - P. 806-815.

45. Bu, M. Dynamic control of the dopamine transporter in neurotransmission and homeostasis / M. Bu, M.J. Farrer, H. Khoshbouei // NPJ Parkinsons Dis. - 2021 - Vol. 7.

- N. 1. - P. 22.

46. Burgess, A. Focused ultrasound-mediated drug delivery through the blood-brain barrier / A. Burgess, K. Shah, O. Hough [et al.] // Expert Rev Neurother. - 2015. - Vol. 15. - N. 5. - P. 477-491.

47. Burgos, K. Profiles of extracellular miRNA in cerebrospinal fluid and serum from patients with Alzheimer's and Parkinson's diseases correlate with disease status and features of pathology / K. Burgos, I. Malenica, R. Metpally [et al.] // PLoS One. - 2014.

- Vol. 9. - N. 5. - P. e94839.

48. Burkhardt, C.R. Parkinson's disease: a chronic, low-grade antioxidant deficiency? / C.R. Burkhardt, H.K. Weber // Med. Hypotheses. - 1994. - Vol. 43. - N. 2. - P. 111-114.

49. Buttarelli, F.R. The dopaminergic system in peripheral blood lymphocytes: from physiology to pharmacology and potential applications to neuropsychiatric disorders / F.R. Buttarelli, A. Fanciulli,C. Pellicano [et al.] // Curr Neuropharmacol. - 2011. - Vol. 9. - N. 2. - P. 278-288.

50. Byrne, J.D. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics / J.D. Byrne, T. Betancourt, L. Brannon-Peppas // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - Vol. 60.

- N. 15. -P. 1615-1626.

51. Cannon, R.E. Targeting blood-brain barrier sphingolipid signaling reduces basalP-glycoprotein activity and improves drug delivery to the brain / R.E. Cannon, J.C. Peart, B.T. Hawkins [et al.] // ProcNatl Acad Sci USA. - 2012. - Vol. 109. - N. 39. - P. 15930-15935.

52. Cebrian, C. MHC-I expression renders catecholaminergic neurons susceptible to T-cell-mediated degeneration / C. Cebrian, F.A. Zucca, P. Mauri [et al.] // Nat Commun. -2014. - Vol. 16. - N. 5. - P. 3633.

53. Cerroni, R. Increased noradrenaline as an additional cerebrospinal fluid biomarker in psp-like parkinsonism / R. Cerroni, C. Liguori, A. Stefani [et al.] // Front Aging Neurosci. -2020. - Vol. 12. - P. 126.

54. Chang, C.-W. Plasma and serum alpha-synuclein as a biomarker of diagnosisin patients with Parkinson's disease / C.-W. Chang, S.-Y. Yang, C.-C. Yang [et al.] // Front. Neurol.

- 2019. - Vol. 10. - P. 1388.

55. Chang, K.H. The role of oxidative stress in Parkinson's disease / K.H. Chang, C.M. Chen // Antioxidants (Basel). - 2020. - Vol. 9. - N. 7. - P. 597.

56. Chauhan, S.S. Pectin-tannic acid nano-complexes promote the delivery and bioactivity of drugs in pancreatic cancer cells / S.S. Chauhan, A.B. Shetty, E. Hatami [et al.] // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12. - N. 3. - P. 285.

57. Chen, H. Plasma urate and Parkinson's disease in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / H. Chen, T.H. Mosley, A. Alonso [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2009. - Vol. 169. - P. 1064-1069.

58. Chen, Y. MicroRNA-4639 is a regulator of DJ-1 expression and a potential early diagnostic marker for Parkinson's disease / Y. Chen, C. Gao, Q. Sun [et al.] // Front Aging Neurosci. - 2017. - Vol. 21. - N. 9. - P. 232.

59. Chen, Z. Targeted delivery of CRISPR/Cas9-mediated cancer gene therapy via liposome-templated hydrogel nanoparticles / Z. Chen, F. Liu, Y. Chen [et al.] // Adv Funct Mater. -2017. - Vol. 27. -N. 46. - P. 1703036.

60. Chen, X. Evidence for peripheral immune activation in Parkinson's disease / X. Chen, W. Feng, R. Ou [et al.] // Front Aging Neurosci. - 2021. - Vol. 30. - N. 13. - P. 617370.

61. Chen, J. Lipid nanoparticle-mediated lymph node-targeting delivery of mRNA cancer vaccine elicits robust CD8+ T cell response / J. Chen, Z. Ye, C. Huang [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2022. - Vol. 119. - N. 34. - P. e2207841119.

62. Chiba, K. Metabolism of the neurotoxic tertiary amine, MPTP, by brain monoamine oxidase / K. Chiba, A. Trevor, N. Castagnoli Jr. // Biochem Biophys Res Commun. -1984. - Vol. 120. - N. 2. - P. 574-578.

63. Choi, M.K. Recent advances in the formulation of sphingolipid anticancer therapeutics / M.K. Choi, I.-S. Song // J. Pharm. Investig. - 2020. - Vol. 50. - P. 295- 307.

64. Christenson, J.G. Preparation and properties of a homogeneous aromatic L- amino acid decarboxylase from hog kidney / J.G. Christenson, W. Dairman, S. Udenfriend // Arch Biochem Biophys. - 1970. - Vol. 141. - N. 1. - P. 356- 367.

65. Ciliax, B.J. Immunocytochemical localization of the dopamine transporter in human brain / B.J. Ciliax, G.W. Drash, J.K. Staley [et al.] // J Comp Neurol. - 1999. - Vol. 409. - N. 1. - P. 38-56.

66. Cipriani, S. Urate: a novel biomarker of Parkinson's disease risk, diagnosis and prognosis / S Cipriani, X. Chen, M.A. Schwarzschild // Biomark Med. - 2010. - Vol. 4. - N. 5. -P. 701-712.

67. Dabrowska A. How FDA approves drugs and regulates their safety and effectiveness / A. Dabrowska, S. Thaul // Congressional Research Service, 2018

68. Dahlstroem, A. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. Demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons / A. Dahlstroem, K. Fuxe // Acta Physiol Scand Suppl. -1964. - Vol. 232. - P. 155.

69. Daneshzand, M. Computational stimulation of the basal ganglia neurons with cost effective delayed gaussian waveforms / M. Daneshzand, M. Faezipour, B.D. Barkana // Front Comput Neurosci. - 2017 - Vol. 8. - N. 11. - P. 73.

70. Daniels, T.R. The transferrin receptor and the targeted delivery of therapeutic agents against cancer / T.R. Daniels, E. Bernabeu, J.A. Rodriguez [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1820. - N. 3. - P. 291-317.

71. Davis, J.W. Observations on serum uric acid levels and the risk of idiopathic Parkinson's disease / J.W. Davis, A. Grandinetti, C.I. Waslien [et al.] // Am J Epidemiol. - 1996. -Vol. 144. - N. 5. - P. 480-484.

72. Davis, G.C. Chronic Parkinsonism secondary to intravenous injection of meperidine analogues / G.C. Davis, A C. Williams, S.P. Markey [et al.] // Psychiatry Res. - 1979. -Vol. 1. - N. 3. - P. 249-254.

73. Dawson, T.M. Genetic animal models of Parkinson's disease / T.M. Dawson, H.S. Ko, V.L. Dawson // Neuron. - 2010. - Vol. 66. - N. 5. - P. 646-661.

74. de Lau, L.M. Serum uric acid levels and the risk of Parkinson disease / L.M. de Lau, P.J. Koudstaal, A. Hofman // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 58. - N. 5. - P. 797-800.

75. Prasad E.M. Current therapies in clinical trials of Parkinson's disease: A 2021 Update. / E.M. Prasad, S.Y. Hung. Pharmaceuticals (Basel). 2021 - Vol. 14 (8):717.

76. Di Marzo, V. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation / V. Di Marzo, M. Bifulco, L. De Petrocellis // Nat. Rev. Drug Discov. - 2004. - Vol. 3. - P. 771-784.

77. DiFrancisco-Donoghue, J. Norepinephrine and cardiovascular responses to maximal exercise in Parkinson's disease on and off medication / J. DiFrancisco-Donoghue, A. Elokda, E.M. Lamberg [et al.] // Mov Disord. - 2009. - Vol. 24. - N. 12. - P. 17731778.

78. Dorszewska, J. Molecular effects of l-dopa therapy in Parkinson's disease / J. Dorszewska, M. Prendecki, M. Lianeri [et al.] // Curr Genomics. - 2014. - Vol. 15. - N. 1. - P. 11-17.

79. Dorszewska, J. Oxidative stress factors in Parkinson's disease / J. Dorszewska, M. Kowalska, M. Prendecki [et al.] // Neural Regen Res. - 2021. - Vol. 16. - N. 7. - P. 1383-1391.

80. Dotti, C.G. Lipid dynamics at dendritic spines / C.G. Dotti, J.A. Esteban, M.D. Ledesma // Front. Neuroanat. - 2014. - Vol. 8. - P. 76.

81. Duchemin, A.M. Aromatic L-amino acid decarboxylase phosphorylation and activation by PKGIalpha in vitro / M. Duchemin, N.H. Nefff M. Hadjiconstantinou // J Neurochem. - 2010. - Vol. 114. - N. 2. - P. 542-552.

82. Duchemin, A.M. Phosphorylation and activation of brain aromatic L-amino acid decarboxylase by cyclic AMP-dependent protein kinase / A.M. Duchemin, M.D. Berry, N.H. Neff, M. Hadjiconstantinou // J Neurochem. - 2000. - Vol. 75. - N. 2. - P. 725-731.

83. Duncan, G.W. Health-related quality of life in early Parkinson's disease: the impact of nonmotor symptoms / G.W. Duncan, T.K. Khoo, A.J. Yarnall [et al.] // Mov Disord. -2014. - Vol. 29. - N. 2. - P. 195-202.

84. Dunkley, P.R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P.R. Dunkley, L. Bobrovskaya, M.E. Graham [et al.] // J Neurochem. - 2004. - Vol. 91. - N. 5. - P. 1025-1043.

85. Eiden, L.E. The vesicular amine transporter family (SLC18): amine/proton antiporters required for vesicular accumulation and regulated exocytotic secretion of monoamines and acetylcholine / L.E. Eiden, M.K. Schäfer, E. Weihe, B. Schütz // Pflügers Arch. -2004. - Vol. 447. - N. 5. - P. 636-640.

86. Eisenhofer, G. Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine / G. Eisenhofer, I.J. Kopin, D.S. Goldstein // Pharmacol Rev. -2004. -V. 56. - N. 3. - P. 331-349.

87. El Ridi, R. Physiological functions and pathogenic potential of uric acid: A review / R. El Ridi, H.J. Tallima // Adv. Res. - 2017. - Vol. 8. - P. 487-493.

88. Eldrup, E. CSF and plasma concentrations of free norepinephrine, dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC), 3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA), and epinephrine in Parkinson's disease / E. Eldrup, P. Mogensen, J. Jacobsen [et al.] // Acta Neurol Scand. - 1995. - Vol. 92. - N. 2. - P. 116-121.

89. Elgueta, D. Dopamine receptor d3 expression is altered in cd4+ t-cells from Parkinson's disease patients and its pharmacologic inhibition attenuates the motor impairment in a mouse model / D. Elgueta, F. Contreras, C. Prado [et al.] // Frontiers in Immunology. -2019. - Vol. 10. - P. 981.

90. Emamzadeh, F.N. Parkinson's disease: biomarkers, treatment, and risk factors / F.N. Emamzadeh, A. Surguchov // Front. Neurosci. - 2018. - Vol. 12. - P. 612.

91. Emamzadeh, F.N. Alpha-synuclein structure, functions, and interactions / F.N. Emamzadeh // J Res Med Sci. - 2016. - Vol. 21. - P. 29.

92. Emborg, M.E. Nonhuman primate models of Parkinson's disease / M.E. Emborg // ILAR J. - 2007. - Vol. 48. - N. 4. - P. 339-355.

93. Erdo, F. Evaluation of intranasal delivery route of drug administration for brain targeting / F. Erdo, L.A. Bors, D. Farkas [et al.] // Brain Res Bull. - 2018. - Vol. 143. -P. 155-170.

94. Erekat, N.S. Apoptosis and its role in Parkinson's disease / N.S. Erekat // Brisbane (AU): Codon Publications; 2018 Dec 21. Chapter 4.

95. Erel, O. A new automated colorimetric method for measuring total oxidant status / O. Erel // Clin Biochem. - 2005. - Vol. 38. - N. 12. - P. 1103-1111.

96. Eslamboli, A. Continuous low-level glial cell line-derived neurotrophic factor delivery using recombinant adeno-associated viral vectors provides neuroprotection and induces behavioral recovery in a primate model of Parkinson's disease / A. Eslamboli, B. Georgievska, R.M. Ridley [et al.] // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - N. 4. - P. 769-77.

97. Esposito, A. Alpha synuclein and its disease related mutants interact differentially with the microtubule protein tau and associate with the actin cytoskeleton / A. Esposito, C P. Dohm, P. Kermer [et al.] // Neurobiol Dis. - 2007. - Vol. 26. - N. 3. - P. 521-531.

98. Fahn, S. The oxidant stress hypothesis in Parkinson's disease: evidence supporting it / S. Fahn, G. Cohen // Ann. Neurol. - 1992. - Vol. 32. - N. 6. - P. 804-812.

99. Feng, B. Phospholipid-mimic oxaliplatin prodrug liposome for treatment of the metastatic triple negative breast cancer / B. Feng, F. Zhou, W. Lu [et al.] // Biomater Sci. - 2017. - Vol. 5. - N. 8. - P. 1522-1525.

100. Fereshtehnejad, S.M. Evolution of prodromal Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: a prospective study / S.M. Fereshtehnejad, C. Yao, A. Pelletier // Brain. - 2019. - Vol. 142. - N. 7. - P. 2051-2067.

101. Fereshtehnejad, S.M. Clinical criteria for subtyping Parkinson's disease: biomarkers and longitudinal progression / S.M. Fereshtehnejad, Y. Zeighami, A. Dagher, R.B. Postuma // Brain. - 2017. - Vol. 140. - N. 7. - P. 1959-1976.

102. Fernández-Irigoyen, J. Alteration in the cerebrospinal fluid lipidome in Parkinson's disease: a post-mortem pilot study / J. Fernández-Irigoyen, P. Cartas-Cejudo, M. Iruarrizaga-Lejarreta [et al.] // Biomedicines - 2021. - Vol. 9. - P. 491.

103. Fitzpatrick, P.F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases / P.F. Fitzpatrick // Annu Rev Biochem. - 1999. - Vol. 68. - P. 355-381.

104. Fornai, F. Parkinson-like syndrome induced by continuous MPTP infusion: convergent roles of the ubiquitin-proteasome system and alpha-synuclein / F. Fornai, O.M. Schlüter, P. Lenzi [et al.] // PNAS. - 2005. - Vol. 102. - N. 9. - P. 3413-3418.

105. Fotiadis, D. The SLC3 and SLC7 families of amino acid transporters / D. Fotiadis, Y. Kanai, M. Palacín // Mol Aspects Med. - 2013. - Vol. 34. - N. 2. - P. 139-158.

106. Francois, C. Localization of nigrostriatal, nigrothalamic and nigrotectal neurons in ventricular coordinates in macaques / C. Francois, G. Percheron, J. Yelnik. // Neuroscience. - 1984. - Vol. 13. - N. 1. - P.61-76.

107. Gainetdinov, R.R. Re-evaluation of the role of the dopamine transporter in dopamine system homeostasis / R.R. Gainetdinov, S.R. Jones, F. Fumagalli, R.M. Wightman, M.G. Caron // Brain Research Reviews. - 1998. - Vol. 26. - N. 2. - P. 148153.

108. Galaris, D. Iron homeostasis and oxidative stress: An intimate relationship / D. Galaris, A. Barbouti, K. Pantopoulos // Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. - 2019. -Vol. 1866. - N. 12. -P. 118535.

109. Galvagnion, C. The role of lipids interacting with a-synuclein in the pathogenesis of Parkinson's disease / Galvagnion C. // J Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 7. - N. 3. - P. 433-450.

110. Gasmi, M. Striatal delivery of neurturin by CERE-120, an AAV2 vector for the treatment of dopaminergic neuron degeneration in Parkinson's disease / M. Gasmi, C.D. Herzog, E.P. Brandon [et al.] // Molecular Therapy. - 2007. - Vol. 15. - P. 62-68.

111. Gasser, T. Identifying PD-causing genes and genetic susceptibility factors: current approaches and future prospects / Gasser T. // Prog Brain Res. - 2010. - Vol. 183. - P. 3-20.

112. Gault, C.R. An overview of sphingolipid metabolism: from synthesis to breakdown / C.R. Gault , L.M. Obeid, Y.A. Hannun // Adv Exp Med Biol. - 2010. - Vol. 688. - P. 1-23.

113. Gaven, F. Primary culture of mouse dopaminergic neurons / F. Gaven, P. Marin, S. Claeysen // J Vis Exp. - 2014. - Vol. 91- P. e51751.

114. Geng, X. a synucleinbinds the K (ATP) channel at insulin secretory granules and inhibits insulin secretion / X. Geng, H. Lou, J. Wang [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 300. - P. E276 86.

115. Giros, B. Delineation of discrete domains for substrate, cocaine, and tricyclic antidepressant interactions using chimeric dopamine-norepinephrine transporters / B. Giros, Y.M. Wang, S. Suter [et al.] // J Biol Chem. - 1994. - Vol. 269 - N. 23. - P. 15985-15988.

116. Giros, B. Hyperlocomotion and indifference to cocaine and amphetamine in mice lacking the dopamine transporter / B. Giros, M. Jaber, S.R. Jones, R.M. Wightman, M.G. Caron. // Nature. - 1996. - Vol. 379. - N. 6566. - P. 606-612.

117. Goldstein, J.C. The coordinate release of cytochrome c during apoptosis is rapid, complete and kinetically invariant / J.C. Goldstein, N.J. Waterhouse, P. Juin [et al.] // Nat Cell Biol. - 2000. - Vol. 2. - N. 3. - P.156-162.

118. Goldstein, D.S. Plasma catechols in familial dysautonomia: a long-term follow-up study / D.S. Goldstein, C. Holmes, F.B. Axelrod // Neurochem Res. - 2008. - Vol. 33. -N. 9. - P. 1889-1893.

119. Goldstein, D.S. Cerebrospinal fluid biomark-ers of central catecholamine deficiency in Parkinson's disease and other synucleinopathies / D.S. Goldstein, C. Holmes, Y. Sharabi // Brain. - 2012. - Vol. 135. - N. 6. - P. 1900-1913.

120. Goldstein, D.S. Elevated cerebrospinal fluid ratios of cysteinyl-dopamine/3,4-dihydroxyphenylacetic acid in parkinsonian synucleinopathies / D.S. Goldstein, C. Holmes, P. Sullivan [et al.] // Parkinsonism Relat Disord. - 2016. - Vol. 31. - P. 79-86.

121. Goldstein, D.S. Differential abnormalities of cerebrospinal fluid dopaminergic versus noradrenergic indices in synucleinopathies / D.S. Goldstein, P. Sullivan, C.Holmes [et al.] // J Neurochem. - 2021. - Vol. 158. - N. 2. - P. 554-568.

122. Gon9alves, S. Assessing the subcellular dynamics of alpha synuclein using photoactivation microscopy / S. Gon9alves, T.F. Outeiro. // Mol Neurobiol. - 2013. -Vol. 47. - P. 1081-1092.

123. Gonzalez, H. Dopamine receptor D3 expressed on CD4+ T cells favors neurodegeneration of dopaminergic neurons during Parkinson's disease / H. González, F. Contreras, C. Prado [et al.] // J Immunol. - 2013. - Vol. 190. - N. 10. - P. 5048-5056.

124. Gui, Y. Altered microRNA profiles in cerebrospinal fluid exosome in Parkinson disease and Alzheimer disease / Y. Gui, H. Liu, L. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2015. -Vol. 6. - N. 35. -P. 37043-37053.

125. Hait, N.C. Sphingosine kinases, sphingosine 1-phosphate, apoptosis and diseases / N.C. Hait, C.A. Oskeritzian, S.W. Paugh [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2006. - Vol. 1758. - N. 12. -P. 2016-2026.

126. Hannun, Y.A. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids / Y.A. Hannun, L.M. Obeid // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2008. - Vol. 9. - N. 2. - P. 139150.

127. Hansen et [et al.], 1993 - Clathrin and HA2 adaptors: effects of potassium depletion, hypertonic medium, and cytosol acidification. / Hansen, S. H., Sandvig, K. and van Deurs, B. (1993). J. Cell Biol. - Vol. 121, 61-72

128. Harris, G. Toxicity, recovery, and resilience in a 3D dopaminergic neuronal in vitro model exposed to rotenone / G. Harris, M. Eschment, S.P. Orozco [et al.] // Arch Toxicol. - 2018. - Vol. 92. - N. 8. - P. 2587-2606.

129. Haycock, J.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31, and 40 / J.W. Haycock // J Biol Chem. - 1990. -Vol. 265. - N. 20. - P. 11682-11691.

130. Heinrich, M. Cathepsin D links TNF-induced acid sphingomyelinase to Bid-mediated caspase-9 and -3 activation / M. Heinrich, J. Neumeyer, M. Jakob [et al.] // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11. - N. 5. - P. 550-563.

131. Helwig, M. Brainpropagation of transduceda-synuclein involves non-fibrillar protein species and is enhanced ina-synuclein null mice / M. Helwig, M. Klinkenberg, R. Rusconi [et al.] // Brain. - 2016. - Vol. 139. - P. 856-870.

132. Hiroi, T. Dopamine formation from tyramine by CYP2D6 / T. Hiroi, S. Imaoka, Y. Funae // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - Vol. 249. - N. 3. - P. 838-843.

133. Hisanaga, K. Increase in peripheral CD4 bright+ CD8 dull+ T cells in Parkinson disease / K. Hisanaga, M. Asagi, Y. Itoyama [et al.] // Arch Neurol. - 2001. - Vol. 58. -N. 10. - P. 1580-1583.

134. Hoyer, W. Dependence of alpha synuclein aggregate morphology on solution conditions / W. Hoyer, T. Antony, D. Cherny [et al.] // J Mol Biol. - 2002. - Vol. 322. -P. 383-393.

135. Huang, T.T. Uric acid demonstrates neuroprotective effect on Parkinson's disease mice through Nrf2- ARE signaling pathway / T.T. Huang, D.-L. Hao, D.-N. Wu [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2017. - Vol. 493. - N. 4. - P. 1443-1449.

136. Hussain, G. Roleof cholesterol and sphingolipids in brain development and neurological diseases / G. Hussain, J. Wang, A. Rasul [et al.] // Lipids Health Dis. -2019. - Vol. 18. - P. 26.

137. Huttunen, J. L-type amino acid transporter 1 (LAT1/Lat1)-utilizing prodrugs can improve the delivery of drugs into neurons, astrocytes and microglia / J. Huttunen, S. Peltokangas, M. Gynther [et al.] // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - P. 12860.

138. Irizarry, M.C. Nigral and cortical Lewy bodies and dystrophic nigral neurites in Parkinson's disease and cortical Lewy body disease contain alpha-synuclein immunoreactivity / M.C. Irizarry, W. Growdon, T. Gomez-Isla [et al.] // J Neuropathol Exp Neurol. - 1998. - Vol. 57. - N. 4. - P. 334-337.

139. Javitch, J.A. Parkinsonism-inducing neurotoxin, N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 -tetrahydropyridine: characterization and localization of receptor binding sites in rat and

human brain / J.A. Javitch, G.R. Uhl, S.H. Snyder // Proc Natl Acad Sci USA. - 1984. -V. 81. - N. 14. - P. 4591-4595.

140. Jellen, L.C. Low plasma serotonin linked to higher nigral iron in Parkinson's disease / L.C. Jellen, MM. Lewis, G. Du [et al.] // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11. - 1. - P. 24384.

141. Jin, H. a synuclein negatively regulates protein kinase C5 expression to suppress apoptosis in dopaminergic neurons by reducing p300 histone acetyltransferase activity / H. Jin, A. Kanthasamy, A. Ghosh [et al.] // J Neurosci. -2011. - Vol. 31. - P. 2035-2051.

142. Jones, S.R. Mechanisms of amphetamine action revealed in mice lacking the dopamine transporter / S.R. Jones, R.R. Gainetdinov, R.M. Wightman, M.G. Caron // J Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - N. 6. - P. 1979-1986.

143. Jones, S.R. Profound neuronal plasticityin response to inactivation of the dopamine transporter / S.R. Jones, R.R. Gainetdinov, M. Jaber, B. Giros, R.M. Wightman, M.G. Caron. // PNAS. - 1998. - Vol. 95. - N. 7. - P. 4029-4034.

144. Juárez Olguín, H. The role of dopamine and its dysfunction as a consequence of oxidative stress / H. Juárez Olguín, D. Calderón Guzmán, E. Hernández García, G. Barragán Mejía // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016. - P. 9730467.

145. Kabaria, S. MicroRNA-7 activates Nrf2 pathway by targeting Keap1 expression. Free Radic Biol Med / S. Kabaria, D C. Choi, A.D. Chaudhuri [et al.] // 2015. - Vol. 89. - P. 548-556.

146. Kageyama, T. The 4F2hc/LAT1 complex transports L-DOPA across the blood-brain barrier / T. Kageyama, M. Nakamura, A. Matsuo [et al.] // Brain Res. - 2000. -Vol. 879. - N. 1. - P. 115-121.

147. Kalia, L.V. Parkinson's disease / L.V. Kalia, A.E. Lang // Lancet. - 2015 - Vol. 386 - N. 9996. - P. 896-912.

148. Klein, C. Genetics of Parkinson's disease / C. Klein, A. Westenberger // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2. - N. 1. - P. a008888.

149. Emir, G.K. The association of low levels of nesfatin-1 and glucagon-like peptide-1 with oxidative stress in Parkinson's disease / G.K. Emir, Y. Ünal, N. Yilmaz [et al.] // Neurol Sci. - 2019. - Vol. 40. - P. 2529-2535.

150. Kaur, H. Action of biologically-relevant oxidizing species upon uric acid. Identification of uric acid oxidation products / H. Kaur, B. Halliwell // Chem. Biol. Interact. - 1990. - Vol. 73. - N. 2-3. - P. 235-247.

151. Kent, C. The debate over dopamine's role in reward: the case for incentive salience / C. Kent, K.C. Berridge // Psychopharmacology. - 2007. - Vol. 191. - N. 3. - P. 391-431.

152. Kim, T.D. Alpha synuclein has structural and functional similarities to small heat shock proteins / T.D. Kim, E. Choi, H. Rhim [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - Vol. 324. - P. 1352-1359.

153. Kim, S. GBA1 deficiency negatively affects physiological a-synuclein tetramers and related multimers / S. Kim, S.P. Yun, S. Lee [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -2018. - Vol. 115. - N. 4. - P. 798-803.

154. Kim, A. Upgraded methodology for the development of early diagnosis of Parkinson's disease based on searching blood markers in patients and experimental

models / A. Kim, R. Nigmatullina, Z. Zalyalova [et al.] // Mol Neurobiol. - 2019. - Vol. 56. - N. 5. - P. 3437-3450.

155. Kimmelman, J. Consider drug efficacy before first-in-human trials / J. Kimmelman, C. Federico // Nature. - 2017. - Vol. 542. - N. 7639. - P. 25-27.

156. Kirbas, A. Paraoxonase and arylesterase activity and total oxidative/anti-oxidative status in patients with idiopathic Parkinson's disease / A. Kirbas, S. Kirbas, M.C. Cure [et al.] // J Clin Neurosci. - 2014. - Vol. 21. - N. 3. - P. 451-455.

157. Knudsen, K. Objective colonic dysfunction is far more prevalent than subjective constipation in Parkinson's disease: a colon transit and volume study / K. Knudsen, T.D. Fedorova, A.C. Bekker, P. Iversen, K. 0stergaard, K. Krogh, P. Borghammer // J Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 7. - N. 2 - P. 359-367.

158. Koblinger, K. Characterization of A11 neurons projecting to the spinal cord of mice / K. Koblinger, T. Füzesi, J. Ejdrygiewicz [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. -N. 10. - P. e109636.

159. Kopin, I.J. MPTP: an industrial chemical and contaminant of illicit narcotics stimulates a new era in research on Parkinson's disease / I.J. Kopin // Environ Health Perspect. - 1987. - Vol. 75. - P. 45-51.

160. Kordower, J.H. Neurodegeneration prevented by lentiviral vector delivery of GDNF in primate models of Parkinson's disease / J.H. Kordower, M.E. Emborg, J. Bloch [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 290. - N. 5492. - P. 767-773.

161. Kouli, A. Parkinson's Disease: Etiology, Neuropathology, and Pathogenesis / A. Kouli, K.M. Torsney, W.L. Kuan // Brisbane (AU): Codon Publications - 2018. -Chapter 1.

162. Kovalevich, J. Considerations for the use of SH-SY5Y neuroblastoma cells in neurobiology / J. Kovalevich, D. Langford // Methods Mol Biol. - 2013. - V. 1078. - P. 9-21.

163. Kowall, N.W. MPTP induces alpha-synuclein aggregation in the substantia nigra of baboons / N.W. Kowall, P. Hantraye, E. Brouillet [et al.] // Neuroreport. - 2000. -Vol. 11. - N. 1. - P. 211-213.

164. Kozina, E.A. Cooperative synthesis of dopamine by non-dopaminergic neurons as a compensatory mechanism in the striatum of mice with MPTP-induced Parkinsonism / E.A. Kozina, A.R. Kim, A.Y. Kurina, M.V. Ugrumov // Neurobiol Dis. - 2017. - Vol. 98. - P. 108-121.

165. Kozina, E.A. Cooperative synthesis of dopamine by non-dopaminergic neurons as a compensatory mechanism in the striatum of mice with MPTP-induced Parkinsonism / E.A. Kozina, A.R. Kim, A.Y. Kurina, M.V. Ugrumov // Neurobiol Dis. - 2017. - Vol. 98. - P. 108-121.

166. Kremer, T. Longitudinal analysis of multiple neurotransmitter metabolites in cerebrospinal fluid in early Parkinson's disease / T. Kremer, K.I. Taylor, J. Siebourg-Polster [et al.] // Mov Disord. - 2021. - Vol. 36. - N. 8.. - P. 1972-1978.

167. Kurina, A.U. Cooperative synthesis of dopamine in rat mediobasal hypothalamus as a compensatory mechanism in hyperprolactinemia / A.U. Kurina, T.S. Pronina, L.K. Dilmukhametova [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2017. - Vol. 82. - N. 3. - P. 366-372.

168. Kustrimovic, N. Dopaminergic receptors on CD4+ T naive and memory lymphocytes correlate with motor impairment in patients with Parkinson's disease / N. Kustrimovic, E. Rasini, M. Legnaro [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 33738.

169. Larsen, M.B. Dopamine transport by the serotonin transporter: a mechanistically distinct mode of substrate translocation / M.B. Larsen, M.S. Sonders, O.V. Mortensen [et al.] // J Neurosci. - 2011. - Vol. 31. - N. 17. - P. 6605-6615.

170. Lavrova, A.V. A novel fluorescent analog of the dopamine reuptake inhibitor GBR12909 / A.V. Lavrova, N.M. Gretskaya, M.G. Akimov [et al.] // Russ. J. Bioorg. -Chem. - 2019. - Vol. 45. - P. 416-424.

171. Le Droumaguet, B. Versatile and efficient targeting using a single nanoparticulate platform: application to cancer and Alzheimer's disease / B. Le Droumaguet, J. Nicolas, D. Brambilla [et al.] // ACS Nano. - 2012. - Vol. 6. - N. 7. - P. 5866-5879.

172. Ledesma, M.D. Maturation of the axonal plasma membrane requires upregulation of sphingomyelin synthesis and formation of protein-lipid complexes / M.D. Ledesma, B. Brügger, C. Bünning [et al.] // EMBO J. - 1999. - Vol. 18. - N. 7. - P. 1761-1771.

173. Leite, P.E.C. Suitability of 3D human brain spheroid models to distinguish toxic effects of gold and poly-lactic acid nanoparticles to assess biocompatibility for brain drug delivery / P.E.C. Leite, MR. Pereira, G. Harris [et al.] // Part Fibre Toxicol. - 2019. -Vol. 16. - N. 1. - P. 22.

174. Levite, M. Dopamine and T cells: dopamine receptors and potent effects on T cells, dopamine production in T cells, and abnormalities in the dopaminergic system in T cells in autoimmune, neurological and psychiatric diseases / M. Levite // Acta Physiologica. - 2015. - Vol. 216. - N. 1. -P. 42-89.

175. Li, Z. Cancer drug delivery in the nano era: An overview and perspectives (Review). / Z. Li, S. Tan, S. Li [et al.] // Oncol Rep - 2017. - Vol. 38. - P. 611-624.

176. Li, S. Identification of stereoselective transporters for S-nitroso-L-cysteine: role of LAT1 and LAT2 in biological activity of S-nitrosothiols / S. Li, A.R. Whorton // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280. - N. 20. - P. 20102-20110.

177. Lindestam, C.S. a-Synuclein-specific T cell reactivity is associated with preclinical and early Parkinson's disease. / C.S. Lindestam Arlehamn, R. Dhanwani, J. Pham [et al.] // Nat Commun. - 2020. - Vol. 11. - N. 1. - P. 1875.

178. Lin-wei, Z. Serum microRNA-30c-5p and microRNA-373 expressions as potential biomarkers for Parkinson's disease / Z. Lin-wei, Z. Jin, W. Kang [et al.] // All Life. - 2020. - Vol. 13. - N. 1. - P. 194-200.

179. Liu, Y. Targeted liposomal drug delivery: a nanoscience and biophysical perspective / Y. Liu, K.M. Castro Bravo, J. Liu // Nanoscale Horiz. - 2021. - Vol. 6. - N. 2. - P. 78-94.

180. Lopes, F.M. Comparison between proliferative and neuron-like SH-SY5Y cells as an in vitro model for Parkinson disease studies / F.M. Lopes, R. Schröder, M.L. da Frota Jr [et al.] // Brain Res. - 2010. - Vol. 1337. - P. 85-94.

181. Lotharius, J. Progressive degeneration of human mesencephalic neuron-derived cells triggered by dopamine-dependent oxidative stress is dependent on the mixed-lineage kinase pathway / J. Lotharius, J. Falsig, J. van Beek [et al.] // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - N. 27. - P. 6329-6342.

182. Ly, T. Protein metal interactions of calmodulin and alpha synuclein monitored by selective noncovalent adduct protein probing mass spectrometry / T. Ly, R.R. Julian // J Am Soc Mass. - 2008. - Vol. 19. - P.1663-1672.

183. Cosden, M. A novel glucosylceramide synthase inhibitor attenuates alpha synuclein pathology and lysosomal dysfunction in preclinical models of synucleinopathy / M. Cosden, S. Jinn, L. Yao [et al.] // Neurobiology of Disease. - 2021. - Vol. 159. - P. 1-12.

184. Maceyka, M. Sphingolipid metabolites in inflammatory disease / M. Maceyka, S. Spiegel // Nature. - 2014. - Vol. 510. - N. 7503. - P. 58-67.

185. Maceyka, M. Sphingosine-1-phosphate signaling and its role in disease / M. Maceyka, K.B. Harikumar, S. Milstien [et al.] // Trends Cell Biol. - 2012. - Vol. 22. - N. 1. - P. 50-60.

186. Maiuolo, J. Regulation of uric acid metabolism and excretion / J. Maiuolo, F. Oppedisano, S. Gratteri, [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 213. - P. 8-14.

187. Makarova, J.A. Circulating microRNAs / J.A. Makarova, M.U. Shkurnikov, A.A. Turchinovich, [et al.] // Biochemistry (Mosc). - 2015. - Vol. 80. - N. 9. - P. 1117-1126.

188. Malagelada, C. RTP801 is induced in Parkinson's disease and mediates neuron death by inhibiting akt phosphorylation/activation / C. Malagelada, Z.H. Jin, L.A. Greene // Journal of Neuroscience. - 2008. -Vol. 28. - N. 53. - P. 14363-14371.

189. Männistö, P.T. Characteristics of catechol O-methyl-transferase (COMT) and properties of selective COMT inhibitors / P.T. Männistö, I. Ulmanen, K. Lundström, J. Taskinen, J. Tenhunen, C. Tilgmann, S. Kaakkola // Prog Drug Res. - 1992 - V. 39. -N. 8. - P. 291-350.

190. Männistö, P.T. Catechol-O-methyltransferase (COMT): biochemistry, molecular biology, pharmacology, and clinical efficacy of the new selective COMT inhibitors / P.T. Männistö, S. Kaakkola // Pharmacol Rev. - 1999. - V. 51. - N. 4. - P. 593-628.

191. Marcellino, D. Increased affinity of dopamine for D(2) -like versus D(1) -like receptors. Relevance for volume transmission in interpreting PET findings / D. Marcellino, J. Kehr, L.F. Agnati [et al.] // Synapse. - 2012. - Vol. 66. - N. 3. - P. 196203.

192. Marks, W.J. Safety and tolerability of intraputaminal delivery of CERE-120 (adeno-associated virus serotype 2-neurturin) to patients with idiopathic Parkinson's disease: an open-label, phase I trial / W.J. Jr Marks, J.L. Ostrem, L. Verhagen [et al.] // Lancet Neurol. - 2008. - Vol. 7. - N. 5. - P. 400-408.

193. Matecka, D. Development of novel, potent, and selective dopamine reuptake inhibitors through alteration of the piperazine ring of 1-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-and 1-[2-[bis(4-fluorophenyl)methoxy]ethyl]-4-(3-phenylpropyl)piperazines (GBR 12935 and GBR 12909) / D. Matecka, R.B. Rothman, L. Radesca [et al.] // J Med Chem. - 1996. -Vol. 39. - N. 24. - P. 4704-4716.

194. Meiser, J. Complexity of dopamine metabolism / J. Meiser, D. Weindl, K. Hiller // Cell Commun Signal - 2013. - V. 11. - N. 1. - P. 34.

195. Meles, S.K. Circuit imaging biomarkers in preclinical and prodromal Parkinson's disease / S.K. Meles, W.H. Oertel, K.L. Leenders // Mol Med. - 2021 - Vol. 27. - N. 1. -P. 111.

196. Mencarelli, C. Ceramide function in the brain: when a slight tilt is enough / C. Mencarelli, P. Martinez-Martinez // Cell Mol Life Sci. - 2013. - Vol. 70. - N. 2. - P. 181-203.

197. Meng, L. The gut-brain axis in the pathogenesis of Parkinson's disease / L. Meng, X. Yuan, X. Cao [et al.] // Brain Science Advances. - 2019. - Vol. 5. - N. 2. - P. 73-81.

198. Mingazov, E.R. MPTP Mouse Model of Preclinical and Clinical Parkinson's Disease as an Instrument for Translational Medicine / E.R. Mingazov, G.R. Khakimova, E.A. Kozina [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55. - N. 4. - P. 2991-3006.

199. Minones-Moyano, E. MicroRNA profiling of Parkinson's disease brains identifies early downregulation of miR-34b/c which modulate mitochondrial function / E. Minones-Moyano, S. Porta, G. Escaramis [et al.] // Hum Mol Genet. - 2011. - Vol. 20. - N. 15. -P. 3067-3078.

200. Mo, M. MicroRNA expressing profiles in A53T mutant alpha-synuclein transgenic mice and Parkinsonian / M. Mo, Y. Xiao, S. Huang [et al.] // Oncotarget. -2017. - Vol. 8. - N. 1. - P. 15-28.

201. Mollenhauer, B. Longitudinal CSF biomarkers in patients with early Parkinson disease and healthy controls / B. Mollenhauer, C.J. Caspell-Garcia, C.S. Coffey, [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol. 89. - P. 1959-1969.

202. Motyl, J.A. Recent Insights into the Interplay of Alpha-Synuclein and Sphingolipid Signaling in Parkinson's Disease / J.A. Motyl, J.B. Strosznajder, A. Wencel [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. - N. 12. - P. 6277.

203. Muller, A. Olfactory function in idiopathic Parkinson's disease (IPD): results from cross-sectional studies in IPD patients and long-term follow-up of de-novo IPD patients / A. Müller, H. Reichmann, A. Livermore [et al.] // J Neural Transm (Vienna). - 2002. -Vol. 109. - N. 5-6. - P. 805-811.

204. Myöhänen, T.T. Distribution of catechol-O-methyltransferase (COMT) proteins and enzymatic activities in wild-type and soluble COMT deficient mice / T. T. Myöhänen, N. Schendzielorz, P. T. Männistö // J. Neurochem. - 2010. - V. 113. - P. 1632-1643.

205. Nagai, Y. Decrease of the D3 dopamine receptor mRNA expression in lymphocytes from patients with Parkinson's disease / Y. Nagai, S. Ueno, Y. Saeki [et al.] // Neurology. - 1996. - Vol. 46. - N. 3. - P. 791-795.

206. Naqvi, S. Nanotechnology: a promising approach for delivery of neuroprotective drugs / S. Naqvi, A. Panghal, S.J.S. Flora // Front Neurosci. - 2020. - Vol. 9. - N. 14. -P. 494.

207. Nies, Y.H. MicroRNA dysregulation in Parkinson's disease: a narrative review / Y.H. Nies, N.H. Mohamad Najib, W.L. Lim [et al.] // Front Neurosci. - 2021. - Vol. 30. - N. 15. - P. 660379.

208. Nixon, G.F. Sphingolipids in inflammation: pathological implications and potential therapeutic targets / G.F. Nixon // Br J Pharmacol. - 2009. - Vol. 158. - N. 4. -P. 982-993.

209. O'Brien, J. Overview of microRNA biogenesis, mechanisms of actions, and circulation / J. O'Brien, H. Hayder, Y. Zayed [et al.] // Front. Endocrinol. - 2018. - Vol. 9. - P. 402.

210. Olanow, C.W. A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson's disease / C.W. Olanow, C.G. Goetz, J.H. Kordower [et al.] // Ann Neurol. - 2003. - Vol. 54. - N. 3. - P. 403-414.

211. Olanow, C.W. TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial / C.W. Olanow, A.H. Schapira, P.A. LeWitt [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. - N. 12. - P. 1013-1020.

212. Olivera, A. Sphingosine-1-phosphate as second messenger in cell proliferation induced by PDGF and FCS mitogens / A. Olivera, S. Spiegel // Nature. 1993. - Vol. 365.

- N. 6446. - P. 557-560.

213. Olivola, E. Serotonin impairment in CSF of PD patients, without an apparent clinical counterpart / E. Olivola, M. Pierantozzi, P. Imbriani [et al.] // PLoS One. - 2014.

- Vol. 9. - N. 7. - P. e101763.

214. Olsen, A.S.B. Sphingolipids: membrane microdomains in brain development, function and neurological diseases / A.S.B. Olsen, N.J. F^rgeman // Open Biol. - 2017 -Vol. 7. - N. 5. -P. 170069.

215. Paganoni, S. Urate as a marker of risk and progression of neurodegenerative disease / S. Paganoni, M.A. Schwarzschild // Neurotherapeutics. - 2017. - Vol. 14. - N. 1. - P. 148-153.

216. Pahuja, R. Trans-blood brain barrier delivery of dopamine-loaded nanoparticles reverses functional deficits in parkinsonian rats / R. Pahuja, K. Seth, A. Shukla [et al.] // ACS Nano. - 2015. - Vol. 9. - N. 5. - P. 4850-4871.

217. Palfreyman, M.G. Value of monoamine metabolite determinations in CSF as an index of their concentrations in rat brain following various pharmacological manipulations / M.G. Palfreyman, S. Huot, J. Wagner // J Pharmacol Methods. - 1982. -Vol. 8. - N. 3. - P. 183-196.

218. Pandey, S. Levodopa-induced dyskinesia: clinical features, pathophysiology, and medical management / S. Pandey, P. Srivanitchapoom // Ann Indian Acad Neurol. -2017. - Vol. 20. - N. 3. - P. 190-198.

219. Panedo, M.A. The role of dopamine receptors in lymphocytes and their changes in schizophrenia / M.A. Penedo, T. Rivera-Baltanás, D. Pérez-Rodríguez [et al.] // Brain Behav Immun Health. - 2021. - Vol. 7. - N. 12. - P. 100199.

220. Parkinson Study Group A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease / Parkinson Study Group. // Arch Neurol. - 2004. -Vol. 61. - N. 4. - P. 561-566.

221. Pavese, N. Progression of monoaminergic dysfunction in Parkinson's disease: a longitudinal 18F-dopa PET study / N. Pavese, M. Rivero-Bosch, S.J. Lewis [et al.] // Neuroimage. - 2011. - Vol. 56. - N. 3. -P. 1463-1468.

222. Paxinos, G. The mouse brain in stereotaxic coordinates 2nd edition / G. Paxinos, K.B.J. Franklin // San Diego, Academic Press. - 2001.

223. Pellicano, C. Prodromal non-motor symptoms of Parkinson's disease / C. Pellicano, D. Benincasa, V. Pisani, F.R. Buttarelli, M. Giovannelli, F.E. Pontieri. // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2007. - Vol. 3. - N. 2. - P. 145-152.

224. Penedo, M.A. The role of dopamine receptors in lymphocytes and their changes in schizophrenia. / M.A. Penedo, T. Rivera-Baltanás, D. Pérez-Rodríguez, [et al.] // Brain, Behavior, & Immunity - Health. - 2021. - Vol. 12. - P. 100199.

225. Perera, P.G. PC 12 pheochromocytoma cell response to superhigh frequency terahertz radiation from synchrotron source / P.G. Perera Tharushi, D.R.T. Appadoo, S. Cheeseman [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - N. 2. - P. 1-17.

226. Perillo, V.L. Transbilayer asymmetry and sphingomyelin composition modulate the preferential membrane partitioning of the nicotinic acetylcholine receptor in Lo domains / V.L. Perillo, D.A. Penalva, A.J. Vitale [et al.] // Arch Biochem Biophys. -2016. - Vol. 1. - N. 591. - P. 76-86.

227. Pitson, S.M. Regulation of sphingosine kinase and sphingolipid signaling.Trends Biochem / S.M. Pitson // Sci. - 2011. - Vol. 36. - P. 97-107.

228. Fereshtehnejad, S.M. Orthostatic hypotension in patients with Parkinson's disease and atypical parkinsonism / S.M. Fereshtehnejad, J. Lökk // Parkinsons Dis. - 2014. -Vol. 2014. - P. 475854.

229. Postuma, R. Advances in markers of prodromal Parkinson disease / R. Postuma, D. Berg // Nat Rev Neurol. - 2016. - Vol. 12. - P. 622-634.

230. Postuma, R.B. Identifying prodromal Parkinson's disease: pre-motor disorders in Parkinson's disease / R.B. Postuma, D. Aarsland, P. Barone [et al.] // Mov Disord. -2012. - Vol. 27. - N. 5. - P. 617-626.

231. Postuma, R.B. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease / R.B. Postuma, D. Berg, M. Stern [et al.] // Mov Disord. - 2015. - Vol. 30. - N. 12. - P. 15911601.

232. Postuma, R.B. Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior disorder / R.B. Postuma, A.E. Lang, J. Massicotte-Marquez [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66. - N. 6. - P. 845-851.

233. Rajagopalan, S. Alpha synuclein aggregation: Is it the toxic gain of function responsible for neurodegeneration in Parkinson's disease? / S. Rajagopalan, J.K. Andersen // Mech Ageing Dev. - 2001. - Vol. 122. - P. 1499-1510.

234. Redza-Dutordoir, M. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species / M. Redza-Dutordoir, D.A. Averill-Bates //Biochim Biophys Acta. -2016. - Vol. 1863. - N. 12. - P. 2977-2992.

235. Ricaurte, G. Hallucinogenic amphetamine selectively destroys brain serotonin nerve terminals / G. Ricaurte, G. Bryan, L. Strauss [et al.] // Science. - 1985. - Vol. 229. - N. 4717. - P. 986-988.

236. Ricci, A. Labeling of dopamine D3 and D4 receptor subtypes in human peripheral blood lymphocytes with [3H]7-OH-DPAT: a combined radioligand binding assay and immunochemical study / A. Ricci, E. Bronzetti, L. Felici [et al.] // J Neuroimmunol. -1998. - Vol. 92. - N. 1-2. - P. 191-195.

237. Robakis, D. Defining the role of the monoamine oxidase-b inhibitors for Parkinson's disease / D. Robakis, S. Fahn // CNS Drugs. - 2015. - Vol. 29. - N. 6. - P. 433-441.

238. Rocha, E.M. Sustained systemic glucocerebrosidase inhibition induces brain a-synuclein aggregation, microglia and complement C1q activation in mice / E.M. Rocha, G.A. Smith, E. Park [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2015. - Vol. 23. - N. 6. - P. 550564.

239. Rodrigues, P.S. Mini review - the role of glucocerebrosidase and progranulin as possible targets in the treatment of Parkinson's disease / P.S. Rodrigues, P.P. Kale // Rev Neurol (Paris). - 2021. - Vol. 177. - N. 9. - P. 1082-1089.

240. Rodriguez, J.A. Structure of the toxic core of a synuclein from invisible crystals / J.A. Rodriguez, M.I. Ivanova, M.R. Sawaya [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 525. - P. 486-490.

241. Rosenblum, D. Progress and challenges towards targeted delivery of cancer therapeutics / D. Rosenblum, N. Joshi, W. Tao [et al.] // Nat Commun. - 2018. - Vol. 9. - N. 1. - P. 1410.

242. Ruffy, R. Chemical cardiac sympathetic denervation hampers defibrillation in the dog / R. Ruffy, M. Leonard // J Cardiovasc Electrophysiol. - 1997. - Vol. 8. - N. 1. - P. 62-67.

243. Ruseska, I. Internalization mechanisms of cell-penetrating peptides / I. Ruseska, A. Zimmer, J. Beilstein // Nanotechnol. - 2020. - Vol. 9. - N. 11. - P. 101-123.

244. Salari, S. In vivo, in vitro and pharmacologic models of Parkinson's disease / S. Salari, M. Bagheri // Physiol Res. - 2019. - Vol. 68. - N. 1. - P. 17-24.

245. Sandhoff, K. Biosynthesis and degradation ofmammalian glycosphingolipids / K. Sandhoff, T. Kolter // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2003. - Vol. 358. -N. 1433. - P. 847-861.

246. Sandoval, V. Methamphetamine-induced rapid and reversible changes in dopamine transporter function: an in vitro model / V. Sandoval, E.L. Riddle, Y.V. Ugarte, G.R. Hanson, A.E. Fleckenstein. // J Neurosci. - 2001 - Vol. 21. - N. 4. - P. 1413-1319.

247. Sarkar, C. The immunoregulatory role of dopamine: an update / C. Sarkar, B. Basu, D. Chakroborty [et al.] // Brain Behav Immun. - 2010. - Vol. 24. - N. 4. - P. 525528.

248. Sarkar, S. Neuroprotective and therapeutic strategies against Parkinson's disease: recent perspectives / S. Sarkar, J. Raymick, S. Imam // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17. -N. 6. - P. 904.

249. Savica, R. Plasma sphingolipid changes with autopsy-confirmed Lewy body or Alzheimer's pathology / R. Savica, M.E. Murray, X.M. Persson [et al.] // Alzheimers Dement (Amst). - 2016. - Vol. 3. - P. 43-50.

250. Scalise, M. The human SLC1A5 (ASCT2) amino acid transporter: from function to structure and role in cell biology / M. Scalise, L. Pochini, L. Console, M.A. Losso, C. Indiveri // Front Cell Dev Biol. - 2018. - Vol. 4. - N. 6. - P. 96.

251. Schendzielorz, N. Catechol-O-methyltransferase (COMT) protein expression and activity after dopaminergic and noradrenergic lesions of the rat brain / N. Schendzielorz, J.P. Oinas, T.T. Myöhänen [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - N. 4. - P. e61392.

252. Schildknecht, S. Requirement of a dopaminergic neuronal phenotype for toxicity of low concentrations of 1-methyl-4-phenylpyridinium to human cells / S. Schildknecht, D. Pöltl, D.M. Nagel // Toxicol Appl Pharmacol. - 2009. - Vol. 241. - N. 1. - P. 23-35.

253. Scholz, D. Rapid, complete and large-scale generation of post-mitotic neurons from the human LUHMES cell line / D. Scholz, D. Pöltl, A. Genewsky [et al.] // J Neurochem. - 2011. - Vol. 119. - N. 5. - P. 957-971.

254. Schwedhelm, E. Serum sphingosine-1-phosphate levels are associated with severity and outcome in patients with cerebral ischemia / E. Schwedhelm, L. Schwieren, S. Tiedt [et al.] // Stroke. - 2021. - Vol. 52. - N. 12. - P. 3901-3907.

255. Scott, G.S. Therapeutic intervention in experimental allergic encephalomyelitis by administration of uric acid precursors / G.S. Scott, S.V. Spitsin, R.B. Kean [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol. 99. - N. 25. - P. 16303-16308.

256. Seo, J. A non-human primate model for stable chronic Parkinson's disease induced by MPTP administration based on individual behavioral quantification / J. Seo, Y. Lee, B.S. Kim [et al.] // J Neurosci Methods. - 2019. - Vol. 1. - N. 311. - P. 277287.

257. Serhan, C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology / C.N. Serhan // Nature. - 2014. - Vol. 510. - P. 92-101.

258. Sharabi, Y. Generalized and neurotransmitter-selective noradrenergic denervation in Parkinson's disease with orthostatic hypotension / Y. Sharabi, R. Imrich, C. Holmes [et al.] // Mov Disord. - 2008. - Vol. 23. - N. 12. - P. 1725-1732.

259. Sharma, S.K. Insulin degrading enzyme prevents a synuclein fibril formation in a nonproteolytical manner / S.K. Sharma, E. Chorell, P. Steneberg [et al.] // Sci Rep. -2015. - Vol. 5. - P. 12531.

260. Shevchenko, A. Lipidomics: coming to grips with lipid diversity / A. Shevchenko, K. Simons // Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2010. - Vol. 11. - P. 593-598.

261. Signorelli, P. The multiple roles of sphingomyelin in Parkinson's disease / P. Signorelli, C. Conte, E. Albi // Biomolecules. - 2021. - Vol. 11. - N. 9. - P. 1311.

262. Singh, A.P. Targeted therapy in chronic diseases using nanomaterial-based drug delivery vehicles / A.P. Singh, A. Biswas, A. Shukla [et al.] // Signal Transduct Target Ther. - 2019. - Vol. 30. - N. 4. - P. 33.

263. Singleton, A. Association between cardiac denervation and parkinsonism caused by alpha-synuclein gene triplication / A. Singleton, K. Gwinn-Hardy, Y. Sharabi [et al.] // Brain. - 2004. - Vol. 127. - N. 4. - P. 768-772.

264. Sivasubramanian, M. Sphingosinekinase 2 and sphingosine-1-phosphate promotes mitochondrial functionin dopaminergic neurons of mouse model of Parkinson'sdiseaseandinMPP+-treated MN9D cells in vitro / M. Sivasubramanian, N. Kanagaraj, S T. Dheen [et al.] // Neuroscience. - 2015. - Vol. 290. - P.636-648.

265. Slanzi, A. In vitro models of neurodegenerative diseases. / A. Slanzi, G. Iannoto, B. Rossi [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2020. - Vol. 13. - N. 8. - P. 328.

266. Smeets, W.J.A.J. Catecholamines in the CNS of vertebrates: current concepts of evolution and functional significance. / W.J.A.J. Smeets, A. Reiner // Cambridge, Cambridge University Press. - 1994. - P. 463-481.

267. Smirnova L. A LUHMES 3D dopaminergic neuronal model for neurotoxicity testing allowing long-term exposure and cellular resilience analysis / L. Smirnova, G. Harris, J. Delp [et al.] // Archives of Toxicology. - 2016. - Vol. 90. - P. 2725-2743.

268. Sode, K. Effect of reparation of repeat sequences in the human a synuclein on fibrillation ability / K. Sode, S. Ochiai, N. Kobayashi [et al.] // Biol Sci. - 2007. -Vol. 3. - P. 1-7.

269. Sorkina, T. Constitutive and protein kinase C-induced internalization of the dopamine transporter is mediated by a clathrin-dependent mechanism / T. Sorkina, B.R. Hoover, N R. Zahniser [et al.] // Traffic. 2005. - Vol. 6. - N. 2. - P. 157-170.

270. Spiegel, S. Sphingosine-1-phosphate: From insipid lipid to a key regulator / S. Spiegel // J Biol Chem. - 2020. - Vol. 295. - N. 10. - P. 3371-3384.

271. Spillantini, M.G. Alpha-synuclein in Lewy bodies / M.G. Spillantini, M.L. Schmidt,V.M. Lee, [et al.] // Nature. - 1997. - Vol. 388. - P. 839-840.

272. Spitsin, S.V. Comparison of uric acid and ascorbic acid in protection against EAE / S.V. Spitsin, G.S. Scott, T. Mikheeva [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2002. - Vol. 33. - N. 10. - P. 1363-1371.

273. Steiner, J.A. The concept of alpha-synuclein as a prion-like protein: ten years after / J.A. Steiner, E. Quansah, P. Brundin //Cell Tissue Res. - 2018. - Vol. 373. - P. 161173.

274. Sulzer, D. Mechanisms of neurotransmitter release by amphetamines: a review / D. Sulzer, M.S. Sonders, N.W. Poulsen, A. Galli // Prog Neurobiol. - 2005. - V. 75. - N. 6. - P. 406-433.

275. Sun, C. Abnormal subpopulations of peripheral blood lymphocytes are involved in Parkinson's disease / C. Sun, Z. Zhao, W. Yu, M. Mo, C. Song, Y. Si, Y. Liu. // Ann Transl Med. - 2019. - Vol. 7. - N. 22. - P. 637.

276. Sundström, E. Pharmacological interference with the neurotoxic action of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on central catecholamine neurons in the mouse / E. Sundström, G. Jonsson // Eur J Pharmacol. - 1985. - Vol. 110. - N. 3. - P. 293-299.

277. Suominen, T. Permeation of dopamine sulfate through the blood-brain barrier / T. Suominen, T P. Piepponen, R. Kostiainen R // PLoS One. - 2015. - Vol. 10. - N. 7. - P. e0133904.

278. Tabatadze, N. Inhibition of neutral sphingomyelinase-2 perturbs brain sphingolipid balance and spatial memory in mice / N. Tabatadze, A. Savonenko, H. Song [et al.] // J Neurosci Res. - 2010. - Vol. 88. - N. 13. - P. 2940-2951.

279. Taguchi, Y.V. Glucosylsphingosine promotes a-synuclein pathology in mutant gba-associated Parkinson's disease / Y.V. Taguchi, J. Liu, J. Ruan [et al.] // J Neurosci. -2017. - Vol. 37. - N. 40. - P. 9617-9631.

280. Takahashi, Y. Transport of pregabalin via l-type amino acid transporter 1 (SLC7A5) in human brain capillary endothelial cell line / Y. Takahashi, T. Nishimura, K. Higuchi [et al. ]// Pharm Res. - 2018. - V. 35. - N.12. -P. 246.

281. Tillet, Y. Catecholaminergic neuronal systems in the diencephalon of mammals. In: Phylogeny and Development of Catecholamine Systems in the CNS of Vertebrates / Y. Tillet // Cambridge, Cambridge University Press. - 1994.

282. Tong, Q. Reduced plasma serotonin and 5-hydroxyindoleacetic acid levels in Parkinson's disease are associated with nonmotor symptoms / Q. Tong, L. Zhang, Y. Yuan [et al.] // Parkinsonism Relat Disord. - 2015. - Vol. 21. - N. 8. - P. 882-887.

283. Turchinovich, A. Extracellular miRNAs: the mystery of their origin and function / A. Turchinovich, L. Weiz, B. Burwinkel // Trends Biochem Sci. - 2012. - Vol. 37. - N. 11. - P. 460-465.

284. Ugrumov, M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? / M. Ugrumov // CNS Neurosci Ther. - 2020 - V. 29. - N. 26. - P. 997-1009.

285. Ugrumov, M. Neurons expressing individual enzymes of dopamine synthesis in the mediobasal hypothalamus of adult rats: functional significance and topographic interrelations / M. Ugrumov, J. Taxi, T. Pronina, A. Kurina, A. Sorokin, A. Sapronova, A. Calas // Neuroscience. - 2014. - Vol. 277. - P. 45-54.

286. Ugrumov, M.V. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / M.V. Ugrumov, V.G. Khaindrava, E.A. Kozina [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 5. - N. 181. - P. 175-188.

287. Urruti, P.J. Inflaming the brain with iron / P.J. Urrutia, D.A. Borquez, M.T. Nunez // Antioxidants (Basel). - 2021. - Vol. 10. - N. 1. - P. 61.

288. Vegas-Suarez,S. Dysfunction of serotonergic neurons in Parkinson's disease and dyskinesia / S. Vegas-Suarez, E. Paredes-Rodriguez, A. Aristieta [et al.] // Int Rev Neurobiol. - 2019. - Vol. 146. - P. 259-279.

289. Verma, A.K. Plasma prolidase activity and oxidative stress in patients with Parkinson's disease / A.K. Verma, J. Raj, V. Sharma [et al.] // Parkinsons Dis. - 2015. -Vol. 2015. - P. 598028.

290. Vidal-Martinez, G. FTY720 improvesbehavior, increases brain derived neurotrophic factor levels andreduces alpha-Synuclein pathology in parkinsonian GM2+/-mice / G. Vidal-Martinez, K. Najera, J.D. Miranda [et al.] // Neuroscience. -2019. - Vol. 411. - P. 1-10.

291. Villar-Menendez, I. Increased striatal adenosine A2A receptor levels is an early event in Parkinson's disease-related pathology and it is potentially regulated by miR-34b / I. Villar-Menendez, S. Porta, S.P. Buira [et al.] // Neurobiol Dis. - 2014. - Vol. 69. - P. 206-214

292. Walsh, A critical appraisal of the pathogenic protein spread hypothesis of neurodegeneration / D.M. Walsh, D.J. Selkoe // Nat. Rev. Neurosci. - 2016. - Vol. 17. -P. 251-260.

293. Wang, G.F. 19F NMR studies of a synuclein membraneinteractions / G.F.Wang, C. Li, G.J. Pielak // Protein Sci. - 2010. - Vol. 19. - P. 1686-1691.

294. Wang, C. Lipidomics atlas of selected sphingolipids in multiple mouse nervous system regions / C. Wang, J.P. Palavicini, X. Han // A Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22. -N. 21. - P. 11358.

295. Wang, J. Functions of sphingolipids in pathogenesis during host-pathogen interactions / J. Wang, Y.-L. Chen, Y.-K. Li [et al.] // Front. Microbiol. - 2021. - Vol. 12. - P. 701041.

296. Wen, M. Serum uric acid levels in patients with Parkinson's disease: A metaanalysis / M. Wen, B. Zhou, Y.H. Chen [et al.] // PLOS ONE - 2017. - Vol. 12. - N. 3. -P. e0173731.

297. Giros, B. Molecular characterization of the dopamine transporter / B. Giros, M.G. Caron // Trends Pharmacol Sci. - 1993. - Vol. 14. - N. 2. - P. 43-49.

298. Wheeler, D. Tumor necrosis factor-alpha-induced neutral sphingomyelinase-2 modulates synaptic plasticity by controlling the membrane insertion of NMDA receptors / D. Wheeler, E. Knapp, V.V. Bandaru, [et al.] // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 109. - P. 1237-1249.

299. Wichit, P. Monoamine levels and Parkinson's disease progression: evidence from a high-performance liquid chromatography study / P. Wichit, S. Thanprasertsuk, O. Phokaewvarangkul [et al.] // Front Neurosci. - 2021. - Vol. 29. - N. 15. - P. 605887.

300. Wichmann T. Milestones in research on the pathophysiology of Parkinson's disease / T. Wichmann, M R. DeLong, J. Guridi [et al.] // Mov Disord. - 2011. - Vol. 26. - N. 6. - P 1032-1041.

301. Wimalasena, K. Vesicular monoamine transporters: structure-function, pharmacology, and medicinal chemistry / K. Wimalasena // Med Res Rev. - 2011. - Vol. 31. - N. 4. - P. 483-519.

302. Xicoy, H. Explorative combined lipid and transcriptomic profiling of substantia nigra and putamen in Parkinson's disease / H. Xicoy, J.F. Brouwers, B. Wieringa, [et al.] // Cells. - 2020. - Vol. 9. - P. 1966.

303. Xicoy, H. The role of lipids in Parkinson's disease / H. Xicoy, B. Wieringa, G.J.M. Martens // Cells. - 2019. - Vol. 8. - P. 27.

304. Xie, H.R. SH-SY5Y human neuroblastoma cell line: in vitro cell model of dopaminergic neurons in Parkinson's disease / H.R. Xie, L.S. Hu, G.Y. Li // Chin Med J (Engl). - 2010. - Vol. 123. - 8. - P. 1086-1092.

305. Yan, R. Mechanism of substrate transport and inhibition of the human LAT1-4F2hc amino acid transporter / R. Yan, Y. Li, J. Müller, Y. Zhang, S. Singer, J. Gertsch, K.H. Altmann, Q. Zhou // Cell Discov. - 2021. - V. 7. - N. - P. 1-16.

306. Yang, J. Designing nanoparticle-based drug delivery systems for precision medicine / J. Yang, C. Jia, J. Yang // Int J Med Sci. - 2021. - Vol. 18. - N. 13. - P. 29432949.

307. Yates, D. Modelling Parkinson disease / D. Yates // Nat Rev Neurosci. - 2020. -Vol. 21. - N. 3. - P. 120.

308. Yuan, Y. Plasma antioxidant status and motor features in de novo Chinese Parkinson's disease patients / Y. Yuan, Q. Tong, L. Zhang [et al.] // Int J Neurosci. -2016. - Vol. 126. - N. 7. P. 641-646.

309. Zaborsky, L. The midbrain dopaminergic system: anatomy and genetic variation in dopamine neuron number of inbred mouse strains / L. Zaborszky, C. Vadasz // Behav Genet. - 2001. - Vol. 31. - N. 1. - P. 47-59.

310. Zaidi, A.A. Lauric acid: Its role in behavioral modulation, neuro-inflammatory andoxidative stress markers in haloperidol induced Parkinson's disease / A.A. Zaidi, M.A. Khan, [et al.] // Pak. J. Pharm. Sci. - 2020. - Vol. 33. - P. 755-763.

311. Zeiss, C.J. Neuroanatomical phenotyping in the mouse: the dopaminergic system / C.J. Zeiss // Vet Pathol. - 2005. - V. 42. - N. 6. - P. 753-773.

312. Zhang, X.M. Cell-based assays for Parkinson's disease using differentiated human LUHMES cells / X.M. Zhang, M. Yin, M.H. Zhang // Acta Pharmacol Sin. - 2014. -Vol. 35. - N. 7. - P. 945-956.

313. Zhao, P. Neuroprotective effects of fingolimod in mouse models of Parkinson's disease / P. Zhao, X. Yang, L. Yang [et al.] // FASEB J. - 2017. - Vol. 31. - N. 1. - P. 172-179.

314. Zlokovic, B.V. Cellular and molecular neurosurgery: pathways from concept to reality--part II: vector systems and delivery methodologies for gene therapy of the central

nervous system / B.V. Zlokovic, M.L. Apuzzo // Neurosurgery. - 1997 - Vol. 40. - N. 4. - P. 805-812.