Роль альфа-синуклеина в механизмах сопряжения процессов нейровоспаления и нейродегенерации в черной субстанции мозга крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Сергеева, Татьяна Николаевна

• Сергеева, Татьяна Николаевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Сергеева, Татьяна Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Роль альфа-синуклеина в патофизиологических механизмах болезни Паркинсона

1.1.1. Характеристика Болезни Паркинсона и других синуклеопатий

1.1.2. Болезнь Паркинсона и мутации в гене альфа- синуклеина

1.1.3. Биохимическая структура альфа-синуклеина

1.1.4. Агрегация альфа-синуклеина и нейродегенерация

1.2 Клеточные механизмы нейровоспаления

1.2.1. Отличительные особенности нейровоспаления

1.2.2. Микроглия как ключевой участник нейровоспалительного 26 процесса

1.2.3. Роль астроглии в нейровоспалении

1.2.4. Реакции клеточных элементов гематоэнцефалического барьера на 35 нейровоспаление

1.2.4.1.. Эндотелий

1.2.4.2. Перициты

1.2.5 Вовлеченность мигрирующих в нервную ткань лимфоцитов в 41 нейровоспалительные процессы

1.2.6. Концепция нейроваскулярной единицы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Организация исследования 5

2.2. Введение вирусного вектора, А-син и бактериального эндотоксина в 53 черную субстанцию мозга

2.3. Гистологический анализ

2.4. Электронномикроскопический анализ

2.5. Иммуногистохимический анализ

2.6. Подсчет клеток и плотности волокон

2.7. Измерение интенсивности флуоресцентного свечения

2.8. Биохимический анализ (Вестерн-блоттинг)

2.9. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 5

3.1. Перенос рААВ в ДА-эргические нейроны черной субстанции мозга

3.2. Межвидовые различия способности гиперэкспрессированного в ДА- 62 эргических нейронах А-син человека и крысы индуцировать нейродегенерацию

3.3. Гиперэкспрессия в ДА-эргических нейронах А-син человека и крысы 67 вызывает образование в нейронах агрегатов А-син

3.4. Векторный перенос в ДА нейроны ЧС крыс гена А-син вызывает 69 рост концентрации А-син и падение тирозингидроксилазы в стриатуме

3.5. Индукция повышенной экспрессии А-син в ДА нейронах ЧС 72 вызывает провоспалительную активацию м икроглиоцитов

3.6. Изменение фенотипа активированных микроглиоцитов зависит от 75 интенсивности нейродегенерации

3.7. Индукция повышенной экспрессии уровней А-син в

дофаминергических нейронах черной субстанции вызывает гиперэкспрессию глиального кислого фибриллярного белка в астроцитах

3.8. Индукция повышенной экспрессии А-син в дофаминергических 80 нейронах черной субстанции сопровождается сосудистой реакцией и инфильтрацией лимфоцитов в область введения вектора

3.9. Интраперитонеальное введение кортикостерона снижает 81 интенсивность гибели дофаминергических нейронов, индуцированной введением в дофаминергические нейроны рекомбинантного гена А-син

человека, нормализует уровень дофамина в стриатуме, но не влияет на экспрессию А-син

3.10. Унилатеральное введение ЛПС и А-син в ЧС индуцирует в области введения нейровоспаление (активацию микро- и астроглии, сосудистую реакцию и инфильтрацию лимфоцитов), но не вызывает выраженной нейродегенерации

3.11. Унилатеральное введение липополисахарида в ЧС вызывает дисфункцию А-син в ДА нейронах ЧС и дегенерацию синапсов в стриатуме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А-син альфа-синуклеин

БП болезнь Паркинсона

ГФКБ глиальный фибриллярный кислый белок

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ДА дофаминергический

ЗФБ зеленый флуоресцирующий белок

ЛПС липополисахарид

рААВ рекомбинантный аденоассоциированный вирус

ТГ тирозингидроксилаза

Т-рег Т-регуляторный лимфоцит

ЧС черная субстанция

ЦНС центральная нервная система

ВМАТ везикулярный моноаминовый транспортер

БИС флуоресцеин изотиоцианат

ОМБ глиальный фактор созревания

1САМ-1 межклеточная молекула адгезии -

ПТС-у интерферон гамма

1Ь интерлейкин

МНС молекула главного комплекса гистосовместимости

ММР металлопротеаза

МРТР 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин

КвБ ростовой фактор нервов

N0 монооксид азота

ТвБ-Р трансформирующий фактор роста бета

ТЬЯ толлподобный рецептор

ПЧБ-а фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль альфа-синуклеина в механизмах сопряжения процессов нейровоспаления и нейродегенерации в черной субстанции мозга крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В настоящее время большое внимание уделяется нейродегенеративным заболеваниям, одним из которых является болезнь Паркинсона (БП), характеризующаяся мышечной ригидностью, тремором, брадикинезией, нарушением походки, неустойчивостью позы [Lang А.Е., Lozano A.M., 1998; Fernandez H.H., 2012; Singer С., 2012], вегетативной дисфункцией, дисомнией, депрессией, в ряде случаев снижением интеллекта и памяти вплоть до развития деменции [Голубев В. JI. и др., 1999; Левин О.С. и др., 2003; Looi J.С. et al., 2005]. Высокое социально-экономическое бремя БП для общества, прогрессирующий рост числа больных за счет старения популяции [Dorsey E.R. et.al., 2007], тенденция к более ранним срокам манифестации болезни [Kontakos N., Stokes J., 1999] и отсутствие эффективных этиотропных схем лечения в силу недостаточной изученности этиологии и патогенеза этого нейродегенеративного заболевания [Крыжановский Г.Н. и др., 2002] определяют актуальность исследований, посвященных его тонким молекулярным и клеточным механизмам.

Различают редко встречаемую семейную форму БП (не более 10-15% от числа всех заболевших), вызываемую мутацией генов, кодирующих такие белки как альфа-синуклеин (SNCA), PARK2, DJ1, LRKK2, PINK1 и ND5 [Mclnerney-Leo., 2005; Hirsch Е.С. et al., 2003; Rappold P.M., Tieu К. 2010; Pan-Montojo F. et al., 2010; Wang H.L. et al., 2011], и спорадическую форму, этиология и многие аспекты патогенеза которой, остаются до сих пор неизученными [Fernandez H.H., 2012; Schwartz M., Sabetay S., 2012]. Независимо от формы БП, моторные нарушения, характерные для этой болезни, вызываются гибелью дофаминергических (ДА) нейронов компактной части черной субстанции (ЧС) мозга, проецирующихся в стриатум (полосатое тело) [McGeer P. L. et al., 1988; Fearnley J.M., Lees A.J., 1991]. Дефицит тормозного дофаминового контроля со стороны черной субстанции ведет к образованию в стриатуме патологически усиленного возбуждения и

нарушению функциональной организации системы нейрональных связей между корой и базальными ядрами, ответственной за планирование движения и регуляцию таких его параметров как направление, амплитуда и скорость [Alexaner G.E. et al., 1986; DelwaideP.J. et al., 2000].

Гибель дофаминергических нейронов, как при семейной, так и спорадической формах БП, сопровождается повышением производства и/или мисфолдингом в них белка альфа-синуклеина (А-син) [Polymeropoulos М.Н. et al., 1997; Krüger R. et al., 1998; Singleton A.B. et al., 2003; Chartier-Harlin M.C. et al., 2004; Ibanez P. et al., 2004; Yu S. et al., 2005; Farrer M.J., 2006]. Бета-складчатые амилоидподобные фибриллы агрегированного А-син служат основой телец Леви [Conway К.А. et al., 2000] - крупных интранейрональных цитоплазматических включений, наличие которых рассматривается как основной патоморфологический признак болезни Паркинсона и других синуклеопатий. В процессе агрегации А-син образуются промежуточные формы - олигомеры, обладающие ярко выраженной нейротоксичностью [Conway К.А. et al., 2000; Volles M.J. et al., 2001; Ding T.T. et al., 2002; Volles M.J., Lansbury P.T., 2002; Fredenburg R.A. et al., 2007].

Несмотря на большой объем свидетельств того, что гиперпродукция или модификация структуры А-син запускает цепь внутриклеточных событий, итогом которых становятся повреждение и гибель дофаминергических нейронов. Причины, ведущие к спонтанным нарушениям гомеостаза А-син в нейронах ЧС, и последовательность молекулярных событий, вызывающих их гибель, остаются до конца невыясненными.

Работами последнего десятилетия установлено, что индуцирующие БП нейродегенеративные изменения в ЧС сопровождаются нейровоспалением, ключевую роль в котором играют активированные микроглиоциты [Block M.L. et al., 2007; Gao H.M., Hong J.S., 2008; Hirsch E.C., Hunot S., 2009; Liu В., Hong J.S., 2003; McGeer P.L., McGeer E.G., 2004; Orr C.F. et al., 2002; Hunot S., Hirsch E.C., 2003]. Секретируемые активированными микроглиальными клетками провоспалительные факторы, такие как цитокины (интерлейкин-1, фактор

некроза опухоли-альфа), монооксид азота, простагландины, специфические протеазы и свободнорадикальные производные кислорода [Hunot S. et al., 1996; Knott P.G. et al., 2000; Arai T. et al., 2006], могут индуцировать окислительный стресс в нейронах, ведущий к их повреждению и гибели.

Обнаруженный ранее факт, что гиперпродуцируемый или пострансляционно модифицированный А-син может выводиться нейронами посредством везикулярного экзоцитоза в межклеточную среду вне областей синаптических контактов [Lee H.J. et al., 2005; Liu J. et al., 2009] и индуцировать провоспалительную активацию окружающих микроглиоцитов [Zhang W. et al., 2005; Klegeris A. et al., 2008], позволяет предположить, что этот белок может играть ключевую роль в патогенетическом механизме сопряжения процессов нейровоспаления и нейродегенерации.

Мы полагаем, что в основе БП могут лежать два взаимообусловленных процесса: индукция глиальными провоспалительными факторами нарушений метаболизма А-син в ДА нейронах, который помимо инициации внутриклеточного нейродегенеративного каскада событий секретируется во внеклеточную среду и активирует (или поддерживает в активном провоспалительном состоянии) микроглиальные клетки. Таким образом, этот патофизиологический, самоподдерживающийся цикл может обеспечить длительное персистирование воспаления в нервной ткани и, как следствие, постепенно прогрессирующую дегенерацию ДА нейронов. Данное предположение не имеет достаточного экспериментального обоснования и требует проведения дополнительных исследований, которые позволили бы подтвердить феномен взаимного усиления процессов провоспалительной активации микроглиоцитов и дисфункции А-син в дофаминергических нейронах.

В исследовании такого рода важно учитывать, что в механизмы нейровоспаления помимо микроглиальных клеток вовлечены и другие клеточные типы: астроциты, эндотелиоциты и перициты кровеносных сосудов, а также лимфоциты, мигрирующие в нервную ткань. Для формирования более

полного и многостороннего представления о механизмах сопряжения процессов нейровоспаления и нейродегенерации необходимо учитывать сложность характера их взаимодействий между собой.

Вышесказанное легло в основу исследования, для которого была сформулирована следующая цель: выяснить роль альфа-синуклеина в молекулярных и клеточных механизмах нейровоспаления и нейродегенерации в экспериментальных моделях синуклеопатий у крыс.

В связи с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. провести сравнительный анализ влияния гиперпродукции альфа-синуклеина в нейронах черной субстанции крыс, вызванной переносом гена альфа-синуклеина человека или крысы при помощи рекомбинантного аденоассоциированного вируса (рААВ),. на дегенерацию дофаминергических нейронов, интенсивность провоспалительной активации глиальных клеток и интенсивность миграции в нервную ткань лимфоцитов;

2. исследовать влияние интраперитонеально вводимого ацетата-кортикостерона на интенсивность гибели дофаминергических нейронов через 8 недель после введения в черную субстанцию рААВ с геном альфа-синуклеина человека;

3. изучить влияние альфа-синуклеина, вводимого в область черной субстанции крыс, на интенсивность нейровоспалительного и нейродегенеративного процессов;

4. исследовать влияние нейровоспаления, вызываемого введением бактериального липополисахарида в область черной субстанции крыс, на интенсивность экспрессии альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах и ультраструктурные изменения в нигростриарной системе мозга.

Положения, выносимые на защиту диссертации

1. Дисфункция альфа-синуклеина в дофаминергических нейронах и нейровоспаление взаимно индуцируют и усиливают друг друга. Повышенная экспрессия альфа-синуклеина в нейронах черной субстанции крыс, вследствие введения в эту область мозга рекомбинантного вируса, несущего ген альфа-

синуклеина, вызывает гибель дофаминергических нейронов, провоспалительную активацию микроглиоцитов и астроцитов, сосудистую реакцию и интенсивную миграцию в нервную ткань лимфоцитов. В то же время провоспалительная активация микроглиальных клеток под воздействием бактериального эндотоксина вызывает накопление в дофаминергических нейронах агрегатов А-син и дегенерацию синапсов в области проекций этих нейронов - стриатуме. Фармакологическое ингибирование нейровоспаления вызывает достоверное снижение вектор-индуцированной гибели ДА нейронов, что свидетельствует о значительном вкладе нейровоспалительного процесса в скорость протекания нейродегенерации.

2. Различия в аминокислотной последовательности молекул А-син человека и крысы обусловливают различия в интенсивности нейродегенерации ДА нейронов, вызываемой векторным переносом в них соответствующих генов. Гиперэкспрессия в ДА нейронах крыс А-син человека вызывает их более быструю и более массированную гибель по сравнению с индуцированным гиперпроизводством А-син крыс. Аминокислотные остатки в локусах А-син человека, отличающиеся от таковых у крысы, могут быть ответственными за повышенную токсичность формируемых в цитоплазме нейронов олигомеров, индуцирующих повреждение и гибель нейронов.

3. Характер межклеточных взаимодействий в функциональном клеточном модуле ткани мозга, представленном нейроном и ассоциированным с ним локальным микроокружением (микроглиоциты, астроциты, перициты и эндотелиоциты кровеносных сосудов, лимфоциты, мигрирующие из кровеносного русла) определяет преобладание репаративных или дегенеративных воздействий на нейроны.

Научная новизна работы

В ходе выполнения работы получены оригинальные данные по характеристике модельной системы синуклеинопатии у трансгенных крыс, воспроизводящей основные молекулярные и клеточные механизмы патогенеза БП. Экспериментально подтверждено, что дисфункция А-син в нейронах и

провоспалительная активация микроглиоцитов усиливают друг друга, обусловливая существование замкнутого самоподдерживающегося патологического цикла, который может лежать в основе хронического нейровоспаления и прогрессирующей дегенерации ДА нейронов. Тот факт, что экзогенный А-син, введенный в область черной субстанции, способен индуцировать хроническое нейровоспаление, свидетельствует о ключевой роли этого белка в сопряжении процессов нейровоспаления и нейродегенерации.

Расширено представление о функциональной организации мозга, в основе которой лежит активность функциональных модулей, представленных как резидентными (нейроны, микроглиоциты, астроциты, эндотелиоциты, перициты), так и транзиторными (лимфоциты) элементами, образующими интегративное единство за счет позитивных и негативных обратных связей. Основная функция таких элементарных клеточных систем - поддержание локального тканевого гомеостаза, под которым понимается не только обеспечение эффективной трофики нейронов, сохранение ионного и медиаторного баланса, но и обеспечение нейропротекции в условиях действия повреждающих факторов. Важными элементами такой гомеостатической единицы являются элементы врожденного и адаптивного иммунитета, представленные, соответственно, микроглиоцитами и лимфоцитами, мигрирующими в нервную ткань.

Практическая значимость работы

Использованная модель трансгенного переноса у крыс воспроизводит ключевые звенья патогенеза синуклеопатии, лежащей в основе БП: дегенерацию дофаминергических нейронов, образование цитоплазматических включений, аналогичных тельцам Леви в сохранившихся нейронах черной субстанции мозга, и нейровоспаление. Таким образом, данная модель переноса в нейроны крыс гена А-син посредством вектора, сконструированного на основе аденоассоциированного вируса (ААВ), может рассматриваться как наиболее адекватная из всех известных моделей для изучения молекулярных и

клеточных механизмов развития болезни Паркинсона и может использоваться для тестирования потенциальных нейропротекторных препаратов.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что поиск новых подходов в формировании нейропротективной терапии болезни Паркинсона должен рассматривать в качестве терапевтической мишени интегральную нейроглиососудистую систему. Ключевым событием инициации патофизиологических процессов служит провоспалительная активация микроглиоцитов, которая, в свою очередь, способна стимулировать астроциты, перициты и эндотелиоциты, провоцируя тем самым сосудистую реакцию и миграцию в нервную ткань лимфоцитов. Поскольку в основе хронического нейровоспаления и нейродегенерации лежит активность нескольких патофизиологических самоподдерживающихся циклов, становится очевидным, что лечение БП должно базироваться на комплексной терапии, учитывающей подбор фармакологических агентов для каждого из участников этой системы. Например, фармакологическое ингибирование активности микроглии должно сопровождаться применением средств, снижающих провоспалительную активность клеточных элементов ГЭБ и индуцирующих синтез астроцитами ростовых факторов или активирующих регуляторное звено адаптивной иммунной системы.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на II и III международных симпозиумах «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» (Санкт-Петербург, 2009, 2013), 21-м и 22-м съездах Физиологического общества им. И. П. Павлова (Калуга, 2010; Волгоград 2013), на 7, 8, 9, 10-м Международных междисциплинарных конгрессах «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Украина, 2011, 2012, 2013, 2014), Международной научно-практической конференции «Современные тенденции в науке и образовании» (Москва, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в науке, технике и технологиях» (Ижевск, 2014), III

Международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные науки сегодня» (North Charleston, USA, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, в том числе 12 статей в периодических изданиях, соответствующих перечню ВАК, и 11 работ в сборниках материалов докладов научных съездов и конференций.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 160 страницах и иллюстрирована 33 рисунками. Список цитируемой литературы включает 460 наименований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль альфа-синуклеина в патофизиологических механизмах болезни Паркинсона

1.1.1. Характеристика болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - это нейродегенеративное заболевание, занимающее второе место по частоте после болезни Альцгеймера. В большинстве популяций мира болезнью Паркинсона страдает не менее 1% всех лиц старше 50 лет [Polymeropoulos М.Н. et al., 1996] и 2-4% старше 65 лет [de Rijk М.С. et al., 1997]. Важно отметить, что в последние десятилетия наблюдается рост числа больных БП и снижение возраста дебюта заболевания [Kontakos N., Stokes J., 1999].

Заболевание имеет неуклонно прогрессирующее течение и характеризуется классической тетрадой симптомов - низкочастотным тремором в состоянии покоя, ригидностью скелетных мышц конечностей и лица (пластический гипертонус), пониженной двигательной активностью (брадикинезией) и постуральной неустойчивостью [Fahn S., Sulzer D., 2004]. Нарастающая симптоматика приводит к полной обездвиженности пациентов. Нейродегенеративные изменения наблюдаются в дофаминэргических нейронах компактной части черной субстанции и, в меньшей степени, базальных ядрах, покрышке среднего мозга, голубом ядре. На более поздних стадиях развития заболевания процессы дегенерации распространяются на кору больших полушарий [Forno L.S., 1996]. По мере прогрессирования болезни патологические изменения этих структур вызывают манифестацию вторичных симптомов, таких как депрессия, деменция, различные вегетативные и сенсорные дисфункции.

Независимо от этиологии, моторные симптомы БП коррелируют с гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции среднего мозга, ведущей к резкому снижению концентрации дофамина в стриатуме (полосатом теле), и появлением в цитоплазме нейронов черной субстанции, гипоталамуса, гиппокампа, подкорковых ганглиев эозинофильных

включений (телец Леви). Гибель нейронов черной субстанции, а так же присутствие в них телец Леви - это патоморфологические признаки, отличающие болезнь Паркинсона от других нейродегенеративных заболеваний.

Основная часть случаев БП, за исключением семейных форм, относится к категории спорадических, мультифакторных нейродегенеративных заболеваний. Семейная форма болезни Паркинсона впервые была описана в начале двадцатого века. В настоящее время положительный семейный анамнез наблюдается у 10-15% больных [Nussbaum R.L., Polymeropoulos М.Н., 1997]. Выявлено около 12 генов, мутации которых вызывают развитие признаков БП [Литвиненко И.В., 2010]. Различают аутосомно-доминантный (АД) и аутосомно-рецессивный (АР) типы наследования моногенных форм БП.

Аутосомно-рецессивная ювенильная форма паркинсонизма обусловлена дефектами гена паркина (локус PARK2) на шестой хромосоме человека в позиции 6q25.2-q27 [Matsumine H. et al., 1997]. Аутосомно-рецессивная форма паркинсонизма вызывается дефектами гена DJ-1 (локус PARK7 на 1 хромосоме человека в позиции 1р36) [Van Duijn С.М. et al., 2001].

Аутосомно-доминантная форма паркинсонизма обусловлена точечной мутацией в 93 кодоне (ile-met) в гене убиквитин-С-концевой гидролазы L1 (UCH-L1) [Leroy Е. et al, 1998; Lincoln S. et al., 1999], которая является компонентом телец Леви. Данный фермент участвует в протеолизе белков, а мутация, нарушая этот процесс, приводит к агрегации протеинов.

1.1.2. Болезнь Паркинсона и мутации в гене альфа-синуклеина

В 1997 г были публикованы результаты молекулярно-генетического исследования нескольких семей со специфической аутосомно-доминантной наследуемой формой болезни Паркинсона, характеризующейся появлением клинических симптомов в относительно раннем возрасте (от 33-58 лет) [Polymeropoulos М.Н. et al., 1997]. Предыдущий медико-генетический анализ этих семей показал высокую степень пенетрантности (около 85%), что свидетельствовало о вероятном моногенном характере наследуемого дефекта. Был выявлен генетический маркер в области 4q21-q23, сегрегирующий с

фенотипическим проявлением заболевания [Nussbaum R.L., Polymeropoulos М.Н., 1997]. Еще более детальный анализ рекомбинаций дополнительных генетических маркеров в одной из итальянских семей позволил сузить вероятный локус БП до 6 сМ. YAC-клоны, перекрывающие данный локус, содержали в том числе и ген, кодирующий альфа-синуклеин (А-син).

Анализ первичной структуры этого гена у страдающих БП и здоровых членов итальянской семьи показал миссенс-мутацию - точечную нуклеотидную замену в четвертом экзоне (G209A), приводящую к замене аланина на треонин в положении 53 кодируемого белка (А53Т). Мутация G209A была обнаружена еще в трех греческих семьях с наследуемой "ранней" формой PD и вновь только у больных индивидуумов. Ни среди больных спонтанной, ненаследуемой формой БП, ни среди здоровых людей из тех же средиземноморских популяций, что и исследованные семьи, такая мутация не обнаружена. Было показано, что мутантный аллель транскрипционно активен, что предполагает продукцию мутантного А53Т А-син в нейронах больных данной формой PD [Polymeropoulos М.Н. et al, 1997]. Таким образом, впервые и чрезвычайно убедительно была показана связь точечной мутации определенного белка с одним из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний.

Позднее в гене А-син были обнаружены еще две миссенс мутации - АЗОР в семье из Германии [Krüger R. et al, 1998] и Е46К в испанской семье [Zarranz J.J. et al., 2004]. Но в целом, точечные мутации в гене А-син, как причина болезни Пакинсона, встречаются крайне редко (в настоящее время описано не более 15 семей с БП, ассоциированной с точечными мутациями SNCA), и в ряде исследований скрининг большого числа больных с ранней семейной формой болезни Паркинсона не выявил патогенетически значимых мутаций [Chance P.F. et al., 1998; Parsian A. et al., 1998; Warner T.T., Schapira A.H., 1998; Vaughan J. et al., 1998].

Более распространенными среди пациентов с наследственной формой БП оказались мультипликации гена SNCA, приводящие к развитию аутосомно-

доминантной формы заболевания [Singleton А.В. et al., 2003; Farrer М. et al., 2004]. Интересно отметить различия в клинической картине заболевания у пациентов с дупликацией и трипликацией гена SNCA. Тяжесть заболевания коррелирует с числом копий гена: у пациентов с дупликацией гена SNCA начало заболевания приходилось на возраст старше 40 лет и не отличалось от идиопатической БП [Ibáñez Р. et al., 2009]. При наличии трипликации гена SNCA наблюдается раннее начало БП (до 40 лет) и нередкое развитие более тяжелого фенотипа деменции с тельцами Леви. Мультипликации гена SNCA обнаруживаются у 1,5% пациентов с семейной формой БП [Ibáñez Р. et al., 2009; Nishioka К. et al., 2006].

У пациентов с БП, обусловленной мультипликацией SNCA, в нейронах черной субстанции наблюдалось повышение уровня мРНК гена SNCA и увеличение количества растворимого альфа-синуклеина, а также образование агрегатов этого белка [Chartier-Harlin М.С. et al., 2004; Ahn Т.В. et al. 2008]. Аллельные варианты промоторной области гена SNCA, ассоциированные с повышенной экспрессией гена, повышают риск развития БП [Fuchs J. et al., 2008]. Более того, три независимых исследования по полногеномному сканированию выявили ассоциацию локуса, содержащего ген SNCA, с повышенным риском БП [Pankratz N. et al., 2009; Qing H. et al., 2009; Simón-Sánchez J. et al., 2009].

1.1.3. Биохимическая структура и функции альфа-синуклеина Альфа-синуклеин (А-син) - небольшой нейрональный белок, обнаруживаемый, в основном, в пресинаптических терминалях [Пчелина С.Н., 2011]. Повышенная экспрессия этого белка отмечена в неокортексе, гиппокампе и черной субстанции [Cookson M.R., van der Brug M., 2008]. Вместе с тем А-син обнаруживается и в других клетках головного мозга - астроцитах и олигодендроглиоцитах. Количество А-син составляет около 1% от общего пула растворимого белка мозга [Пчелина С.Н., 2011].

Ген, кодирующий белок А-син (SNCA), расположен на четвертой хромосоме (локус 4q21) и состоит из шести экзонов, пять из которых

транскрибируются. В результате альтернативного сплайсинга образуются три изоформы белка (140 аминокислот, 126 аминокислот и 112 аминокислот), из которых 140-изоформа является основной [Davidson W.S. et al., 1998].

Первоначально белок, получивший позже название альфа-синуклеин, был выявлен в электрическом органе ската при скринировании синаптических белков [Maroteaux L. et al., 1988]. А-син у человека впервые был выделен из амилоидных скоплений лобной зоны коры людей с типичными клиническими и нейропатологическими проявлениями болезни Альцгеймера [Ueda К. et al., 1993]. Позднее было обнаружено, что А-син является основным компонентом телец Леви при БП [Spillantini M.G. et al., 1997].

Основная изоформа А-син (140 аминокислот, 19 кДа) состоит из аминоконцевой области, содержащей несколько повторяющихся последовательностей аминокислот (KTKEGV), гидрофобной центральной области, известной как неамилоидный компонент (non-amyloid component, NAC), и отрицательно заряженной кислой С-концевой области [Bisaglia М., et al., 2009; Greggio Е. et al., 2011]. В С-концевой области располагаются несколько сайтов фосфорилирования (Туг-125, -133, -136 и Ser-129), а также домен, отвечающий за шаперонную активность альфа-синуклеина (основания 125-140). N-концевая область имеет большое сходство с липид-связывающим доменом аполипопротеинов, свидетельствуя о том, что альфа-синуклеин может взаимодействовать с липидным слоем мембран. Показано его взаимодействие с везикулярной мембраной, содержащей фосфолипиды [Davidson W.S. et al., 1998]. Считается, что небольшая центральная часть (NAC) ответственна за его фибриллизацию, в то время как С-концевой участок (основания 96-140) ингибирует образование фибрилл [Giasson B.I. et al., 2001].

Предполагается, что в клетке А-син существует в двух равновесных состояниях - в нативной и мембрансвязанной формах. В нативной форме он представляет собой растворимый несвернутый белок, который обладает слабо упорядоченной или совсем неупорядоченной структурой с отсутствием определенной пространственной организации. Связывание А-син с мембранами

сопровождается конформационным переходом в альфа-спираль [Bisaglia М. et al., 2009].

Точная функция А-син до конца не выявлена, хотя показано, что этот белок играет роль молекулярного шаперона и регулирует процесс белок-белковых и белок-липидных взаимодействий [Kim T.D. et al., 2000]. В число белков-партнеров А-син входят тубулин, тау-белок, синфилин-1, нефосфорилированная форма тирозингидроксилазы, белок 14-3-3 и связывающиеся с ним белки [Ma Q.L. et al., 2003].

Локализация А-син в пресинаптических терминалях и его способность взаимодействовать с мембранами предполагает его участие в регуляции везикулярного нейронального транспорта. Выявленное у нокаутных по гену SNCA мышей истощение везикулярного пула в гиппокампальных синапсах позволило предположить вовлеченность А-син в поддержание резерва пресинаптического везикулярного пула [Cabin D.E. et al., 2002].

Показано также, что А-син способен влиять на внутриклеточное содержание дофамина путем прямого взаимодействия с белками, регулирующими его синтез и обратный захват. Регулируя количество дофаминового транспортера в плазматической мембране, А-син может выступать в роли регулятора дофаминовой токсичности путем контроля выходящего и входящего в клетку дофамина [Kruger R. et al., 1998]. Кроме того, А-син может влиять на синтез дофамина, являясь ингибитором скорость-лимитирующего фермента синтеза дофамина - тирозингидроксилазы [Perez R. et al., 2002]. Интересно, что гиперэкспрессия А-син у трансгенных мышей приводит к снижению выброса дофамина и синаптической дисфункции [Nemani V.M. et al., 2010].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сергеева, Татьяна Николаевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бунеева O.A. , Медведев А.Е. Нарушение функций митохондрий

при болезни паркинсона.// Биомедицинская химия. 2011. Т. 57, № 3. С. 246-281.

2. Голубев В. Л., Левин Я. И., Вейн А. М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс, 1999. 416 с

3. Доценко В.Л. Воспаление (глава 4) // Клиническая биохимия: Учеб.пособие для вузов / Под ред. Акад. В.А.Ткачука. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2002. С.232-262.

4. Козина Е.А., Хаиндрава В.Г., Кудрин В.С.Дучеряну В.Г., Клодт П.Д., Бочаров Е.В., Раевский К.С., Крыжановский Г.Н., Угрюмов М.В. Экспериментальное моделирование функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей // Российский Физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2010. Т.96, №3. С. 270- 284.

5. Крыжановский Г.Н., Карабань И. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Карабань Н. В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика). М.: Медицина, 2002. 336с.

6. Кулинский В.И. Биохимические аспекты воспаления // Биохимия. 2007. Т.27, вып.6. С.739-746.

7. Левин О.С., Федорова Н.Ф., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма // Журн. Неврологии и психиатрии. 2003. Т. 103, №2. С.54 - 60.

8. Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош, 2010. 216с.

9. Пискунов А. К. Биомаркеры нейровоспаления. // Нейрохимия. 2010. Т. 27, № 1. С. 63-73.

10. Пчелина С.Н. Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011. Т. 5, № 4. С.46-52.

11. Судаков Н.П., Бывальцев В.А. Никифоров С.Б. Дисфункция митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях. // Журнал неврологии и психиатрии. 2010. №8. С. 87-91.

12. Хаиндрова В.Г, Ершов П.В., Анциперов В.Е., Обухов Ю.В., Анаев А.К., Угрюмов М.В.. Оптимизация количественного анализа дофаминергических нейронов в черной субстанции у мышей при моделировании болезни Паркинсона. // Цитология. 2010. Т. 52, №6. С. 423430.

13. Черешнев В.А. Иммунные механизмы воспаления // АДАИР. 2005. Т.6, №5. С.154-155.

14. Черешнев В.А., Фролов Б.А., Беляева Н.М., Гусев Е.Ю., Панфилова Т.В., Черешнева М.В., Юшков Б.Г. Молекулярные механизмы воспаления: Учебное пособие / Под ред. акад. РАН и РАМН В.А.Черешнева. Екатеринбург: УрО РАН, 2010. 264с.

15. Черешнев В.А., Юшков Б.Г. Воспаление // Патофизиология: Учебник для студентов мед.вузов. М.: ВЕЧЕ, 2001. С.210-235.

16. Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Гусев Е.Ю., Гуляева И.Л. Экспериментальные модели в патологии: учебник. Пермь: Перм. гос. ун-т, 2011. 267с.

17. Abbott N.J. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability // J Anat. 2002. Vol. 200, №6. P. 629-638.

18. Abbott N.J., Ronnback L., Hansson E. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier // Nat Rev Neurosci. 2006. Vol.7, №1. P. 41-53.

19. Adelson J.D., Barreto G.E., Xu L., Kim Т., Brott B.K., Ouyang Y.B., Naserke Т., Djurisic M., Xiong X., Shatz C.J., Giffard R.G. Neuroprotection from stroke in the absence of MHCI or PirB // Neuron. 2012. Vol.73, №6. P. 1100-1107.

20. Ahn T.B., Kim S.Y., Kim J.Y., Park S.S., Lee D.S., Min H.J., Kim Y.K., Kim S.E., Kim J.M., Kim H.J., Cho J., Jeon B.S alpha-Synuclein gene duplication is present in sporadic Parkinson disease //Neurology. 2008. Vol. 70, №1. P. 43-49.

21. Al-Bachari S, Parkes L, Vidyasagar R. Clinical phenotypespecific differences in cerebral haemodynamics in idiopathic Parkinson's disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013. Vol.84, №11. e2.

22. Albrecht P.J, Dahl J.P, Stoltzfus O.K., Levenson R, Levison S.W. Ciliary neurotrophic factor activates spinal cord astrocytes, stimulating their production and release of fibroblast growth factor-2, to increase motor neuron survival // Exp Neurol. 2002. Vol.173, №1. P.46-62.

23. Alcendor D.J, Charest A.M., Zhu W.Q, Vigil H.E, Knobel S.M Infection and upregulation of proinflammatory cytokines in human brain vascular pericytes by human cytomegalovirus // J Neuroinflammation. 2012. Vol.9, P.95.

24. Alexander G.E, DeLong M.R, Strick P.L. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex //Annu Rev Neurosci. 1986. №9. P357-381.

25. Allan S. The neurovascular unit and the key role of astrocytes in the regulation of cerebral blood flow // Cerebrovasc Dis. 2006. Vol.21, P. 137-138.

26. Aloisi F, Ria F, Columba-Cabezas S, Hess H, Penna G, Adorini L. Relative efficiency of microglia, astrocytes, dendritic cells and B cells in naive CD4+ T cell priming and Thl/Th2 cell restimulation // Eur J Immunol. 1999. Vol.29, №9. P. 2705-2714.

27. Aloisi F, Ria F, Adorini L. Regulation of T-cell responses by CNS antigen-presenting cells: different roles for microglia and astrocytes // Immunol Today. 2000. Vol.21, P.141-147.

28. Alvarez J.I, Katayama T, Prat A. Glial influence on the blood brain barrier // Glia. 2013. Vol.61, №12. P.1939-1958.

29. Anderson J, Walker D.E, Goldstein J.M, Lee M, Diep L, Keim P.S, Shen X, Chataway T, Schlossmacher M.G, Seubert P, Schenk D, Sinha S, Gai W.P, Chilcote T.J. Phosphorylation of Ser-129 is the dominant pathological modification of alpha-synuclein in familial and sporadic Lewy body disease // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281, P.29739-29752.

30. Appel E., Kolman O., Kazimirsky G., Blumberg P.M., Brodie C. Regulation of GDNF expression in cultured astrocytes by inflammatory stimuli // Neuroreport. 1997. Vol. 8, №15. P.3309-3312.

31. Appel S.H., Beers D.R., Henkel J.S. T cell-microglial dialogue in Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis: are we listening? // Trends Immunol. 2010. Vol.31, №1. P. 7-17.

32. Arai T., Hasegawa M., Akiyama H., Ikeda K., Nonaka T., Mori H., Mann D., Tsuchiya K., Yoshida M., Hashizume Y., Oda T. TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis // Biochem Biophys Res Commun. 2006. Vol. 35, P.602- 611.

33. Arimoto T., Choi D.Y., Lu X., Liu M., Nguyen X.V., Zheng N., Stewart C.A., Kim H.C., Bing G. Interleukin-10 protects against inflammation-mediated degeneration of dopaminergic neurons in substantia nigra // Neurobiol. Aging. 2006. Vol.28, P. 894-906.

34. Armulik A., Genove G., Mae M., Nisancioglu M.H., Wallgard E., Niaudet C., He L., Norlin J., Lindblom P., Strittmatter K., Johansson B.R., Betsholtz C. Pericytes regulate the blood-brain barrier // Nature. 2010. Vol.468, P. 557-561.

35. Arrasate M., Mitra S., Schweitzer E.S., Segal M.R., Finkbeiner S. Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death //Nature. 2004. Vol.431, P. 805-810.

36. Avidan H., Kipnis J., Butovsky O., Caspi R. R., Schwartz M. Vaccination with autoantigen protects against aggregated amyloid and glutamate toxicity by controlling microglia: effect of CD4+CD25+ Tcells // Eur. J. Immunol. 2004. Vol.34, P. 3434-3445.

37. Axtell R.C., Steinman L. Gaining entry to an uninflamed brain // Nat Immunol. 2009. Vol.10, №5. P. 453-455.

38. Azzouz M., Ralph G.S., Storkebaum E., Walmsley L.E., Mitrophanous K.A., Kingsman S.M., Carmeliet P., Mazarakis N.D. VEGF delivery with

retrogradely transported lentivector prolongs survival in a mouse ALS model // Nature. 2004. Vol.429, P. 413- 417.

39. Baba Y, Kuroiwa A, Uitti R.J., Wszolek Z.K, Yamada T. Alterations of T-lymphocyte populations in Parkinson disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2005. Vol.11, P.493^198.

40. Balasingam V, Tejada-Berges T, Wright E, Bouckova R, Yong V.W. Reactive astrogliosis in the neonatal mouse brain and its modulation by cytokines //JNeurosci. 1994. Vol.14, №2. P.846-856.

41. Banks W.A. The blood-brain barrier as a regulatory interface in the gut-brain axes // Physiol Behav.2006. Vol.89, P. 472-476.

42. Banks W.A, Robinson S.M. Minimal penetration of lipopolysaccharide across the murine blood-brain barrier // Brain Behav Immun. 2010. Vol. 24, P. 102-109.

43. Barcia C, Emborg M.E, Hirsch E.C, Herrero M.T. Blood vessels and parkinsonism. Front Biosci. 2004. Vol.9, P.277-282.

44. Barreto G.E, Gonzalez J, Torres Y, Morales L. Astrocytic-neuronal crosstalk: implications for neuroprotection from brain injury // Neurosci Res. 2011. Vol. 71, №2. P. 107-113.

45. Bartels T, Ahlstrom L.S, Leftin A, Kamp F, Haass C, Brown M.F, Beyer K. The N-terminus of the intrinsically disordered protein a-synuclein triggers membrane binding and helix folding // Biophys J. 2010. Vol. 99, №7. P.2116-2124.

46. Bas J, Calopa M, Mestre M, Mollevi D. G, Cutillas B, Ambrosio S, Buendia E. Lymphocyte populations in Parkinson's disease and in rat models of Parkinsonism // J. Neuroimmunol. 2001. Vol.113, P.146-152.

47. Bechmann I, Mor G, Nilsen J, Eliza M, Nitsch R, Naftolin F. FasL (CD95L, ApolL) is expressed in the normal rat and human brain: evidence for the existence of an immunological brain barrier // Glia. 1999. Vol.27, №1. P. 62-74.

48. Bechmann I, Lossau S, Steiner B, Mor G, Gimsa U, Nitsch R. Reactive astrocytes upregulate Fas (CD95) and Fas ligand (CD95L) expression but

do not undergo programmed cell death during the course of anterograde degeneration // Glia. 2000. Vol.32, №1. P. 25-41.

49. Bechmann I., Steiner B., Gimsa U., Mor G., Wolf S., Beyer M., Nitsch R., Zipp F. Astrocyte-induced T cell elimination is CD95 ligand dependent // J Neuroimmunol. 2002. Vol.132, №1-2. P. 60-65.

50. Bell R.D., Winkler E.A., Sagare A.P., Singh I., LaRue B., Deane R., Zlokovic B.V. Pericytes control key neurovascular functions and neuronal phenotype in the adult brain and during brain aging // Neuron. 2010. Vol.68, №3. P.409-427.

51. Benarroch E. E. Neuron-astrocyte interactions: partnership for normal function and disease in the central nervous system // Mayo. Clin. Proc. 2005. Vol.80, P. 1326-1338.

52. Benner E.J., Mosley R.L., Destache C.J., Lewis T.B., Jackson-Lewis V., Gorantla S., Nemachek C., Green S.R., Przedborski S., Gendelman H.E. Therapeutic immunization protects dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol.101, №25. P. 94359440.

53. Benner E.J., Banerjee R., Reynolds A. D., Sherman S., Pisarev V. M., Tsiperson V., Nemachek C., Ciborowski P., Przedborski S., Mosley R. L., Gendelman H. E. Nitrated a-synuclein immunity accelerates degeneration of nigral dopaminergic neurons // PLoS ONE. 2008. Vol.3, P. 1376.

54. Bisaglia M., Mammi S., Bubacco L. Structural insights on physiological functions and pathological effects of alpha-synuclein // FASEB J. 2009. Vol. 23, P. 329-340.

55. Bisaglia M., Greggio E., Marie D., Miller D.W., Cookson M.R., Bubacco L. Alpha-synuclein overexpression increases dopamine toxicity in BE2-M17 cells // BMC Neuroscience 2010. № 11. P. 41.

56. Block M.L., Zecca L., Hong J-S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. // Nature Reviews Neuroscience. 2007. №8. P. 57-69.

57. Blomstrand F, Aberg N.D, Eriksson P.S, Hansson E, Ronnback L. Extent of intercellular calcium wave propagation is related to gap junction permeability and level of connexin-43 expression in astrocytes in primary cultures from four brain regions //Neuroscience. 1999. Vol.92, №1. P.255-265.

58. Bobbie M.W, Roy S, Trudeau K, Munger S.J, Simon A.M. Reduced connexin 43 expression and its effect on the development of vascular lesions in retinas of diabetic mice // Invest. Ophthalmol. Vis.Sci. 2010. Vol.51, P.3758-3763.

59. Borghi R, Marchese R, Negro A, Marinelli L, Forloni G, Zaccheo D, Abbruzzese G, Tabaton M. Full length alpha-synuclein is present in cerebrospinal fluid from Parkinson's disease and normal subjects // Neurosci Lett. 2000. Vol.287, №1. P. 65-67.

60. Boutin H, LeFeuvre R.A, Horai R, Asano M, Iwakura Y, Rothwell N.J. Role of IL-lalpha and IL-lbeta in ischemic brain damage // J Neurosci. 2001. Vol.21, №15. P.5528-5534.

61. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V, Bonduelle O, Alvarez-Fischer D, Callebert J, Launay J.M, Duyckaerts C, Flavell R.A, Hirsch E.C, Hunot S. Infiltration of CD4+ lymphocytes into the brain contributes to neurodegeneration in a mouse model of Parkinson disease // J Clin Invest. 2009. Vol.119, P. 182-192.

62. Bussell R. Jr., Eliezer D. Residual structure and dynamics in Parkinson's disease-associated mutants of alpha-synuclein // J Biol Chem. 2001. Vol.276, P. 45996-46003.

63. Butovsky O, Ziv Y, Schwartz A, Landa G, Talpalar A.E, Pluchino S, Martino G, Schwartz M. Microglia activated by IL-4 or IFN-y differentially induce neurogenesis and oligodendrogenesis from adult stem/progenitor cells // Mol. Cell. Neurosci. 2006. Vol.31, P. 149-160.

64. Cabin D.E, Shimazu K, Murphy D, Cole N.B, Gottschalk W, Mcllwain K.L, Orrison B, Chen A, Ellis C.E, Paylor R, Lu B, Nussbaum R.L. Synaptic vesicle depletion correlates with attenuated synaptic responses to

prolonged repetitive stimulation in mice lacking alpha-synuclein // J Neurosci. 2002. Vol.22, № 20. P.8797-8807.

65. Cappai R., Leek S.L., Tew D.J., Williamson N.A., Smith D.P., Galatis D., Sharpies R.A., Curtain C.C., Ali F.E., Cherny R.A., Culvenor J.G., Bottomley S.P., Masters C.L., Barnham K.J., Hill A.F. Dopamine promotes alphasynuclein aggregation into SDS-resistant soluble oligomers via a distinct folding pathway // Faseb J. 2005. Vol. 19, P. 1377-1379.

66. Carman C.V., Springer T.A. A transmigratory cup in leukocyte diapedesis both through individual vascular endothelial cells and between them // J Cell Biol. 2004. Vol.167, P. 377-388.

67. Carvey P.M., Hendey B., Monahan A.J. The blood-brain barrier in neurodegenerative disease: a rhetorical perspective // J Neurochem. 2009. Vol. Ill, №2. P.291-314.

68. Caso J.R., Pradillo J.M., Hurtado O., Lorenzo P., Moro M.A., Lizasoain I. Toll-like receptor 4 is involved in brain damage and inflammation after experimental stroke // Circulation. 2007. Vol.115, №12. P. 1599-1608.

69. Caughey B., Lansbury P.T. Protofibrils, pores, fibrils, and neurodegeneration: separating the responsible protein aggregates from the innocent bystanders // Annu Rev Neurosci. 2003. Vol.26, P. 267-298.

70. Cederbom L., Hall H., Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells // Eur. J. Immunol. 2000. Vol.30, P.1538-1543.

71. Chance P.F., Rabin B.A., Ryan S.G., Ding Y., Scavina M., Crain B., Griffin J.W., Cornblath D.R. Linkage of the gene for an autosomal dominant form of juvenile amuotrophic lateral sclerosis to chromosome 9q34 // Am J Hum Genet. 1998. №3. P. 633-640.

72. Chao C.C., Hu S., Sheng W.S., Bu D., Bukrinsky M.I., Peterson P.K. Cytokine-stimulated astrocytes damage human neurons via a nitric oxide mechanism // Glia. 1996. Vol.16, №3. P. 276-84.

73. Chartier-Harlin M.C, Kachergus J, Roumier C, Mouroux V, Douay X, Lincoln S, Levecque C, Larvor L, Andrieux J, Hulihan M, Waucquier N, Defebvre L, Amouyel P, Farrer M, Destee A. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson's disease // Lancet. 2004. Vol.364, P. 1167-1169.

74. Chauhan N.B, Siegel G.J, Lee J.M. Depletion of glial cell line-derived neurotrophic factor in substantia nigra neurons of Parkinson's disease brain // J Chem Neuroanat. 2001. Vol.21, №4.P. 277-288.

75. Chavarria A, Alcocer-Varela J. Is damage in central nervous system due to inflammation? // Autoimmun Rev. 2004. Vol. 3, №4. P. 251-260.

76. Choi C, Park J.Y, Lee J, Lim J.H, Shin E.C, Ahn Y.S, Kim C.H, Kim S.J, Kim J.D, Choi I.S, Choi I.H Fas ligand and Fas are expressed constitutively in human astrocytes and the expression increases with IL-1, IL-6, TNF-alpha, or IFN-gamma // J Immunol. 1999. Vol 162, №4. P. 1889-1895.

77. Chung C.Y, Koprich J.B, Siddiqi H, Isacson O. Dynamic changes in presynaptic and axonal transport proteins combined with striatal neuroinflammation precede dopaminergic neuronal loss in a rat model of AAV alpha-synucleinopathy // J Neurosci. 2009. Vol.29, №11. P.3365-3373

78. Colburn R.W, DeLeo J.A, Rickman A.J, Yeager M.P, Kwon P, Hickey W.F. Dissociation of microglial activation and neuropathic pain behaviors following peripheral nerve injury in the rat // J Neuroimmunol. 1997. Vol.79, №2. P. 163-175.

79. Conway K.A, Harper J.D, Lansbury P.T. Accelerated in vitro fibril formation by a mutant alpha-synuclein linked to early-onset Parkinson disease // Nat. Med. 1998. № 4. P. 1318-1320.

80. Conway K.A, Lee S.J, Rochet J.C, Ding T.T, Williamson R.E, Lansbury P.T, Jr. Acceleration of oligomerization, not fibrillization, is a shared property of both alpha-synuclein mutations linked to early-onset Parkinson's disease: implications for pathogenesis and therapy // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Vol. 97, P. 571-576.

81. Conway K.A., Rochet J.C., Bieganski R.M., Lansbury P.T., Jr. Kinetic stabilization of the alpha-synuclein protofibril by a dopamine-alpha-synuclein adduct // Science. 2001. Vol.294, P. 1346-1349.

82. Cookson M.R., van der Brug M. Cell systems and the toxic mechanism(s) of alpha-synuclein // Exp Neurol. 2008. Vol.209, P. 5-11.

83. Cookson M.R. alpha-Synuclein and neuronal cell death // Mol Neurodegener. 2009. Vol.4, P. 9.

84. Cooper A.A., Gitler A.D., Cashikar A., Haynes C.M., Hill K.J., Bhullar B., Liu K., Xu K., Strathearn K.E., Liu F., Cao S., Caldwell K.A., Caldwell G.A., Marsischky G., Kolodner R.D., Labaer J., Rochet J.C., Bonini N.M., Lindquist S. Alpha-synuclein blocks ER-Golgi traffic and Rabl rescues neuron loss in Parkinson's models // Science. 2006. Vol. 313, P.324-328.

85. Cucchiarini M., Ren X.L., Perides G., Terwilliger E.F. Selective gene expression in brain microglia mediated via adeno-associated virus type 2 and type 5 vectors // Gene Ther. 2003. Vol.10, P.657 - 667.

86. Cunningham C., Wilcockson D.C., Campion S., Lunnon K., Perry V.H. Central and systemic endotoxin challenges exacerbate the local inflammatory response and increase neuronal death during chronic neurodegeneration // J Neurosci. 2005. Vol.25, №40. P. 9275-9284.

87. Danzer K.M., Ruf W.P., Putcha P., Joyner D., Hashimoto T., Glabe C., Hyman B.T., McLean P.J. Heat-shock protein 70 modulates toxic extracellular a-synuclein oligomers and rescues trans-synaptic toxicity // FASEB J. 2011. Vol. 25, №1. P.326-36.

88. Darland D.C., Massingham L.J., Smith S.R., Piek E., Saint-Geniez M., D'Amore P.A. Pericyte production of cell-associated VEGF is differentiation-dependent and is associated with endothelial survival // Dev Biol. 2003. Vol. 264, №1. P. 275-288.

89. Davalos D., Grutzendler J., Yang G., Kim J.V., Zuo Y., Jung S., Littman D.R., Dustin M.L., Gan W.B. ATP mediates rapid microglial response to local brain injury in vivo. // Nat Neurosci. 2005. Vol.8, №6. P. 752-758.

90. Davalos D, Ryu J.K, Merlini M, Baeten K.M, Le Moan N, Petersen M.A, Deerinck T.J, Smirnoff D.S, Bedard C, Hakozaki H, Gonias Murray S, Ling J.B, Lassmann H, Degen J.L, Ellisman M.H, Akassoglou K. Fibrinogen-induced perivascular microglial clustering is required for the development of axonal damage in neuroinflammation // Nat Commun. 2012. Vol.11, P.1227.

91. Davidson W.S, Jonas A., Clayton D.F, George J.M. Stabilization of alpha-synuclein secondary structure upon binding to synthetic membranes //J. Biol. Chem. 1998. Vol.273, P. 9443-9449.

92. Davidson B.L, Stein C.S, Heth J.A, Martins I, Kotin R.M, Derksen T.A, Zabner J, Ghodsi A, Chiorini J.A. Recombinant adeno-associated virus type 2, 4, and 5 vectors: transduction of variant cell types and regions in the mammalian central nervous system // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Vol.97, №7. P. 34283432.

93. de Oliveira D.M, Barreto G, Galeano P, Romero J.I, Holubiec M.I, Badorrey M.S., Capani F, Alvarez L.D. Paullinia cupana Mart. var. Sorbilis protects human dopaminergic neuroblastoma SH-SY5Y cell line against rotenone-induced cytotoxicity // Hum Exp Toxicol. 2011. Vol.30, №9. P. 1382-1391.

94. De Rijk, M.C, Tzourio, C, Breteler, M.M, Dartigues, J.F, Amaducci, L, Lopez-Pousa, S. et al. Prevalence of parkinsonism and Parkinson's disease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. European Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson's disease // J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry. 1997. Vol.62, P. 10-15.

95. Delgado M, Ganea D. Neuroprotective effect of vasoactive intestinal peptide (VIP) in a mouse model of Parkinson's disease by blocking microglial activation // FASEB J. 2003. Vol. 17, №8. P. 944-946.

96. Delwaide P.J, Pepin J.L, De Pasqua V, de Noordhout A.M. Projections from basal ganglia to tegmentum: a subcortical route for explaining the pathophysiology of Parkinson's disease signs? // J Neurol. 2000. Vol.247, P. 75-81.

97. Depino A.M., Earl C, Kaczmarczyk E, Ferrari C, Besedovsky H, del Rey A, Pitossi F.J, Oertel W.H. Microglial activation with atypical

proinflammatory cytokine expression in a rat model of Parkinson's disease // Eur J Neurosci. 2003. Vol.8, №10. P. 2731-2742.

98. Desai B.S., Monahan A.J., Carvey P.M., Hendey B. Blood-brain barrier pathology in Alzheimer's and Parkinson's disease: implications for drug therapy // Cell Transplant. 2007. Vol.16, №3. P. 285-299.

99. Díaz-Flores L., Gutiérrez R., Madrid J.F., Varela H., Valladares F., Acosta E., Martín-Vasallo P., Díaz-Flores L., Jr. Pericytes. Morphofunction, interactions and pathology in a quiescent and activated mesenchymal cell niche // Histol Histopathol. 2009. Vol.24, №7. P. 909-969.

100. Ding T.T., Lee S.J., Rochet J.C., Lansbury P.T., Jr. Annular alpha-synuclein protofibrils are produced when spherical protofibrils are incubated in solution or bound to brain-derived membranes // Biochemistry. 2002. Vol. 41, P.10209-10217.

101. Dohgu S., Fleegal-DeMotta M.A., Banks W.A. Lipopolysaccharide enhanced transcellular transport of HIV-1 across the blood-brain barrier is mediated by luminal microvessel IL-6 and GM-CSF // J Neuroinflammation. 2011. Vol.8, P.167.

102. Dong Y., Benveniste E.N. Immune function of astrocytes // Glia. 2001. Vol.36, №2. P. 180-190.

103. Dore-Duffy P. Pericytes: pluripotent cells of the blood brain barrier // Curr Pharm Des. 2008. Vol. 14, P. 1581-1593.

104. Dorsey E.R., Constantinescu R., Thompson J.P., Biglan K.M., Holloway R.G., Kieburtz K., Marshall F.J., Ravina B.M., Schifitto G., Siderowf A., Tanner C.M. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030 //Neurology. 2007. Vol.68, №5. P.384-386.

105. Eddleston M., Mucke L. Molecular profile of reactive astrocytes— implications for their role in neurologic disease // Neuroscience. 1993. Vol.54, №1. P.15-36.

106. El-Agnaf O.M., Salem S.A., Paleologou K.E., Cooper L.J., Fullwood N.J., Gibson M.J., Curran M.D., Court J.A., Mann D.M., Ikeda S., Cookson M.R.,

Hardy J, Allsop D. Alpha-synuclein implicated in Parkinson's disease is present in extracellular biological fluids, including human plasma // FASEB J. 2003. Vol.17, №13. P. 1945-1947.

107. ElAli A, Theriault P, Rivest S. The role of pericytes in neurovascular unit remodeling in brain disorders // Int J Mol Sci. 2014. Vol. 15, №4. P. 64536474.

108. Elbashir S.M, Harborth J, Lendeckel W, Yalcin A, Weber K, Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells // Nature. 2001. Vol.411, P.494 - 498.

109. Eliezer D. Amyloid ion channels: a porous argument or a thin excuse? // J Gen Physiol. 2006. Vol.128. P. 631-633.

110. Engelhardt B. Development of the blood-brain barrier // Cell Tissue Res. 2003. Vol. 314, №1. P.l 19-129.

111. Escartin C, Bonvento G. Targeted activation of astrocytes: a potential neuroprotective strategy // Mol Neurobiol. 2008. Vol.38, №3. P.231-241.

112. Fahn S, Sulzer D. Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson disease //NeuroRx. 2004. Vol.1, №1. P. 139-154.

113. Farkas E, De Jong G.I, de Vos R.A, Jansen Steur E.N, Luiten P.G. Pathological features of cerebral cortical capillaries are doubled in Alzheimer's disease and Parkinson's disease // Acta Neuropathol. 2000. Vol.100, №4. P. 395402.

114. Farkas E, Luiten P.G. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer's disease // Prog. Neurobiol. 2001. Vol.64, P.575-611.

115. Farrer M, Kachergus J, Forno L, Lincoln S, Wang D.S, Hulihan M, Maraganore D, Gwinn-Hardy K, Wszolek Z, Dickson D, Langston J.W. Comparison of kindreds with parkinsonism and alphasynuclein genomic multiplications // Ann Neurol. 2004. Vol.55, P. 174-179.

116. Farrer M.J. Genetics of Parkinson disease: paradigm shifts and future prospects. //Nat Rev Genet. 2006. Vol.7, №4. P.306-318.

117. Feany M.B., Bender W.W. A drosophila model of Parkinson's disease // Nature. 2000. Vol. 404, P. 394-398.

118. Fearnley J.M., Lees A.J. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity // Brain. 1991. Vol.114, P.2283-2301.

119. Fenstermacher J., Kaye T. Drug "diffusion" within the brain // Ann N Y Acad Sci. 1988. Vol.531, P. 29-39.

120. Fernandez H.H. Updates in the medical management of Parkinson disease // Cleve Clin J Med. 2012. Vol. 79, №1. P. 28-35.

121. Fields R.D. Stevens-Graham B New insights into neuron-glia communication// Science. 2002. Vol. 298, P.556-562.

122. Fischer L.R., Culver D.G., Tennant P., Davis A.A., Wang M., Castellano-Sanchez A., Khan J., Polak M.A., Glass J.D Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man // Exp Neurol. 2004. Vol. 185, №2. P. 232-240.

123. Fisher M. Pericyte signaling in the neurovascular unit // Stroke. 2009. Vol.40, P.13-15.

124. Fiszer U. Does Parkinson's disease have an immunological basis? The evidence and its therapeutic implications // BioDrugs. 2001. Vol.15, P.351-355.

125. Flannery J.G., Zolotukhin S., Vaquero M.I., LaVail M.M., Muzyczka N., Hauswirth W. W. Efficient photoreceptor-targeted gene expression in vivo by recombinant adeno-associated virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol.94, P.6916 - 6921.

126. Flotte T.R., Zeitlin P.L., Reynolds T.C., Heald A.E., Pedersen P., Beck S., Conrad C.K., Brass-Ernst L., Humphries M., Sullivan K., Wetzel R., Taylor G., Carter B.J., Guggino W.B. Phase I trial of intranasal and endobronchial administration of a recombinant adeno-associated virus serotype 2 (rAAV2)-CFTR vector in adult cystic fibrosis patients: a two-part clinical study // Hum Gene Ther. 2003. Vol.14, №11. P. 1079-1088.

127. Flotte T.R., Brantly M.L., Spencer L.T., Byrne B.J., Spencer C.T., Baker D.J., Humphries M. Phase I trial of intramuscular injection of a recombinant

adeno-associated virus alpha 1-antitrypsin (rAAV2-CB-hAAT) gene vector to AAT-deficient adults // Hum Gene Ther. 2004. Vol.15, №1. P.93-128.

128. Flügel A, Matsumuro K, Neumann H, Klinkert W.E, Birnbacher R, Lassmann H, Otten U, Wekerle H. Anti-inflammatory activity of nerve growth factor in experimental autoimmune encephalomyelitis: inhibition of monocyte transendothelial migration // Eur J Immunol. 2001. Vol.31, №1. P. 11-22.

129. Forloni G, Mangiarotti F, Angeretti N, Lucca E, De Simoni M.G. Beta-amyloid fragment potentiates IL-6 and TNF-alpha secretion by LPS in astrocytes but not in microglia // Cytokine. 1997. Vol.9, №10. P. 759-762.

130. Forno L.S. Neuropathology of Parkinson's disease // J.Neuropathol. Exp. Neurol. 1996. Vol.55, P. 259-272.

131. Frautschy S.A., Yang F., Irrizarry M, Hyman B, Saido T.C, Hsiao K, Cole G.M. Microglial response to amyloid plaques in APPsw transgenic mice // Am J Pathol. 1998. Vol. 152, №1. P. 307-317.

132. Fredenburg R.A, Rospigliosi C, Meray R.K, Kessler J.C, Lashuel H.A., Eliezer D, Lansbury P.T, Jr. The impact of the E46K mutation on the properties of alpha-synuclein in its monomeric and oligomeric states // Biochemistry. 2007. Vol.46, P.7107-7118.

133. Freyer D, Weih M, Weber J.R, Bürger W, Scholz P, Manz R, Ziegenhorn A, Angestwurm K, Dirnagl U. Pneumococcal cell wall components induce nitric oxide synthase and TNF-alpha in astroglial-enriched cultures // Glia. 1996. Vol.16, №l.P.l-6.

134. Fritz J.J, Lewin A, Hauswirth W, Agarwal A, Grant M, Shaw L. Development of hammerhead ribozymes to modulate endogenous gene expression for functional studies // Methods. 2002. Vol.28, P.276 - 285.

135. Fujiwara H, Hasegawa M, Dohmae N, Kawashima A, Masliah E, Goldberg M.S., Shen J, Takio K, Iwatsubo T. alpha-Synuclein is phosphorylated in synucleinopathy lesions // Nat Cell Biol. 2002. Vol. 4, №2. P. 160-164.

136. Gadient R.A., Otten U.H. Interleukin-6 (IL-6)~a molecule with both beneficial and destructive potentials // Prog Neurobiol. 1997. Vol.52, №5. P. 379390.

137. Gaengel K., Genove G., Armulik A., Betsholtz C. Endothelial-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2009. Vol.29, P. 630-638.

138. Gahtan E., Overmier J.B. Inflammatory pathogenesis in Alzheimer's disease: biological mechanisms and cognitive sequeli // Neurosci Biobehav Rev. 1999. Vol. 23, №5. P. 615-633.

139. Galea I., Bechmann I., Perry V.H. What is immune privilege (not)? //Trends Immunol. 2007. Vol.28, №1. P. 12-18.

140. Galvin J.E., Uryu K., Lee V.M., Trojanowski J.Q. Axon pathology in Parkinson's disease and Lewy body dementia hippocampus contains alpha-, beta-, and gamma-synuclein // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. Vol. 96, №23. P. 1345013455.

141. Gao H.M., Hong J.S. Why neurodegenerative diseases are progressive: uncontrolled inflammation drives disease progression // Trends Immunol. 2008. Vol.29, №8. P.357-365.

142. Garbuzova-Davis S., Saporta S., Haller E., Kolomey I., Bennett S.P., Potter H., Sanberg P.R. Evidence of compromised blood-spinal cord barrier in early and late symptomatic SOD1 mice modeling ALS // PLoS ONE. 2007. Vol.2. el205

143. Gasche Y., Soccal P.M., Kanemitsu M., Copin J.C. Matrix metalloproteinases and diseases of the central nervous system with a special emphasis on ischemic brain // Front Biosci. 2006. Vol.11, P.1289—1301.

144. Gayle D.A., Ling Z., Tong C., Landers T., Lipton J.W., Carvey P.M. Lipopolysaccharide (LPS)-induced dopamine cell loss in culture: roles of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-lbeta, and nitric oxide // Brain Res Dev Brain Res. 2002. Vol.133, №1. P. 27-35.

145. Ghodsi A., Stein C., Derksen T., Martins I., Anderson R. D., Davidson B.L. Systemic hyperosmolality improves beta-glucuronidase distribution and pathology in murine MPS VII brain following intraventricular gene transfer // Exp. Neurol. 1999. Vol.160, P. 109 - 116.

146. Giasson B. I., Duda J. E., Murray I. V., Chen Q., Souza J. M., Hurtig H. I., Ischiropoulos H., Trojanowski J. Q., Lee V. M. Oxidative damage linked to neurodegeneration by selective a-synuclein nitration in synucleinopathy lesions // Science. 2000. Vol.290, P.985-989.

147. Giasson B.I., Murray I.V., Trojanowski J.Q., Lee V.M. A hydrophobic stretch of 12 amino acid residues in the middle of alpha-synuclein is essential for filament assembly // J. Biol. Chem. 2000. Vol. 276, P. 2380-2386.

148. Gimsa U., Ren A., Pandiyan P., Teichmann D., Bechmann I., Nitsch R., Brunner-Weinzierl M.C. Astrocytes protect the CNS: antigen-specific T helper cell responses are inhibited by astrocyte-induced upregulation of CTLA-4 (CD 152) // J Mol Med (Berl). 2004. Vol.82, №6. P. 364-372.

149. Gimsa U., Mitchison N.A., Brunner-Weinzierl M.C. Immune privilege as an intrinsic CNS property: astrocytes protect the CNS against T-cell-mediated neuroinflammation // Mediators Inflamm. 2013. Vol.2013, P.l 1.

150. Gitler A.D., Bevis B.J., Shorter J., Strathearn K.E., Hamamichi S., Su L.J., Caldwell K.A., Caldwell G.A., Rochet J.C., McCaffery J.M., Barlowe C., Lindquist S. The Parkinson's disease protein alpha-synuclein disrupts cellular Rab homeostasis // Proc Natl Acad Sci USA. 2008. Vol.105, P.145-150.

151. Giuliani F., Goodyer C.G., Antel J.P., Yong V.W. Vulnerability of human neurons to T cell-mediated cytotoxicity // J Immunol. 2003. Vol.171, №1. P. 368-379.

152. Glatzel M., Flechsig E., Navarro B., Klein M.A., Paterna J.C., Bueler H., Aguzzi A. Adenoviral and adeno-associated viral transfer of genes to the peripheral nervous system // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Vol. 97, №1. P. 442447.

153. Gold R, Schmied M, Tontsch U, Hartung H.P, Wekerle H, Toyka K.V, Lassmann H. Antigen presentation by astrocytes primes rat T lymphocytes for apoptotic cell death. A model for T-cell apoptosis in vivo // Brain. 1996. Vol.119, №2. P. 651-659.

154. Gold R, Hartung H.P, Lassmann H. T-cell apoptosis in autoimmune diseases: termination of inflammation in the nervous system and other sites with specialized immune-defense mechanisms // Trends Neurosci. 1997. Vol.20, №9. P. 399-404.

155. Gorina, R.P, Chamorro V, Planas A. AG490 prevents cell death after exposure of rat astrocytes to hydrogen peroxide or proinflammatory cytokines: involvement of the Jak2/STAT pathway // J. Neurochem. 2005. Vol.92, P.505-518.

156. Gosselin D, Rivest S. MyD88 signaling in brain endothelial cells is essential for the neuronal activity and glucocorticoid release during systemic inflammation // Mol Psychiatry. 2008. Vol.13, P.480-497.

157. Grammas P, Moore P, Weigel P.H. Microvessels from Alzheimer's disease brains kill neurons in vitro // Am J Pathol. 1999. Vol.154, P. 337-342.

158. Grammas P, Martinez J, Miller B. Cerebral microvascular endothelium and the pathogenesis of neurodegenerative diseases // Expert Rev Mol Med. 2011. Vol.13, P.19.

159. Greggio E, Bisaglia M, Civiero L, Bubacco L. Leucine-rich repeat kinase 2 and alpha-synuclein: intersecting pathways in the pathogenesis of Parkinson's disease? // Mol. Neurodegen. 2011. № 6. P. 6.

160. Griffin W.S. Inflammation and neurodegenerative diseases // Am J Clin Nutr. 2006. Vol.83, №2. P. 470-474.

161. Gu X.L, Long C.X, Sun L, Xie C, Lin X, Cai H. Astrocytic expression of Parkinson's disease-related A53T alpha-synuclein causes neurodegeneration in mice // Mol Brain. 2010. Vol.3, P.12.

162. Guan J, Pavlovic D, Dalkie N, Waldvogel H.J, O'Carroll S.J, Green C.R, Nicholson L.F Vascular degeneration in Parkinson's disease // Brain Pathol. 2013. Vol.23, №2. P. 154-164.

163. Guijarro-Muñoz I, Compte M, Álvarez-Cienfuegos A, Alvarez-Vallina L, Sanz L. Lipopolysaccharide activates Toll-like receptor 4 (TLR4) -mediated NF-kB signaling pathway and proinflammatory response in human pericytes // J Biol Chem. 2014. Vol. 289, №4. P. 2457-2468.

164. Guthrie P.B, Knappenberger J, Segal M, Bennett M.V, Charles A.C, Kater S.B. ATP released from astrocytes mediates glial calcium waves //J Neurosci. 1999. Jan 15. Vol. 19, №2. P. 520-528.

165. Haberman R.P, Samulski R.J, McCown T.J. Attenuation of seizures and neuronal death by adeno-associated virus vector galanin expression and secretion // Nat. Med. 2003. Vol.9, P. 1076 - 1080.

166. Hall C.N, Reynell C, Gesslein B, Hamilton N.B, Mishra A, Sutherland B.A, O'Farrell F.M, Buchan A.M., Lauritzen M, Attwell D. Capillary pericytes regulate cerebral blood flow in health and disease // Nature. 2014. Vol.508, P.55-60.

167. Hamby M.E, Sofroniew M.V. Reactive astrocytes as therapeutic targets for CNS disorders //Neurotherapeutics. 2010. Vol.7, №4. P. 494-506.

168. Hamilton N.B, Attwell D, Hall C.N. Pericyte-mediated regulation of capillary diameter: a component of neurovascular coupling in health and disease // Front. Neuroenergetics. 2010. Vol.2, P.5.

169. Harris J.P, Ryan A.F. Fundamental immune mechanisms of the brain and inner ear // Otolaryngol Head Neck Surg. 1995. Vol. 112, №6. P. 639-653.

170. Hastings T.G, Lewis D.A, Zigmond M.J. Role of oxidation in the neurotoxic effects of intrastriatal dopamine injections // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. Vol. 93, P.1956-1961.

171. Hawkins B.T, Davis T.P. The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease // Pharmacol Rev. 2005. Vol. 57, №2. P. 173-185.

172. Haydon P. G., Carmignoto G. Astrocyte Control of Synaptic Transmission and Neurovascular Coupling // Physiological Reviews. 2006. Vol.86, №3. P. 1009-1031.

173. He F., Peng J., Deng X.L., Yang L.F., Wu L.W., Zhang C.L., Yin F. RhoA and NF-kappaB are involved in lipopolysaccharide-induced brain microvascular cell line hyperpermeability // Neuroscience. 2011. Vol.188, P.35-47.

174. Hebel K., Rudolph M., Kosak B., Chang H.D., Butzmann J., Brunner-Weinzierl M.C. IL-ip and TGF-0 act antagonistically in induction and differentially in propagation of human proinflammatory precursor CD4+ T cells // J Immunol. 2011. Vol.187, №11. P. 5627-5635.

175. Hemmer K., Fransen L., Vanderstichele H., Vanmechelen E., Heuschling P. An in vitro model for the study of microglia-induced neurodegeneration: involvement of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha // Neurochem Int. 2001. Vol.38, №7. P.557-565.

176. Henning J., Strauss U., Wree A., Gimsa J., Rolfs A., Benecke R., Gimsa U. Differential astroglial activation in 6-hydroxydopamine models of Parkinson's disease // Neurosci Res. 2008. Vol.62, №4. P.246-253.

177. Herx L.M., Rivest S., Yong V.W. Central nervous system-initiated inflammation and neurotrophism in trauma: IL-1 beta is required for the production of ciliary neurotrophic factor // J Immunol. 2000. Vol.165, №4. P. 2232-2239.

178. Herx L.M., Yong V.W. Interleukin-1 beta is required for the early evolution of reactive astrogliosis following CNS lesion // J Neuropathol Exp Neurol. 2001. Vol.60, №10. P.961-971.

179. Hickey W.F., Hsu B.L., Kimura H. T-lymphocyte entry into the central nervous system // J Neurosci Res. 1991. Vol.28, №2. P.254-260.

180. Hirase H., Creso J., Singleton M., Bartho P., Buzsaki G. Two-photon imaging of brain pericytes in vivo using dextran-conjugated dyes // Glia. 2004. Vol.46, P.95-100.

181. Hirsch E.C., Breidert T, Rousselet E, Hunot S, Hartmann A, Michel P.P. The role of glial reaction and inflammation in Parkinson's disease // Ann N Y Acad Sci. 2003. Vol.991, P. 214-228.

182. Hirsch E.C, Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson's disease: a target for neuroprotection? // Lancet Neurol. 2009. Vol. 8, №4. P.382-397.

183. Hu S, Sheng W.S, Ehrlich L.C, Peterson P.K, Chao C.C Cytokine effects on glutamate uptake by human astrocytes // Neuroimmunomodulation. 2000. Vol.7, №3. P. 153-159.

184. Hunot S, Boissiere F, Faucheux B, Brugg B, Mouatt-Prigent A, Agid Y, Hirsch E.C. Nitric oxide synthase and neuronal vulnerability in Parkinson's disease //Neuroscience. 1996. Vol. 72, №2. P.355-63.

185. Hunot S, Hirsch E.C. Neuroinflammatory processes in Parkinson's disease // Ann Neurol. 2003. Vol. 53, P. 49-58.

186. Hyman C, Hofer M, Barde Y.A, Juhasz M, Yancopoulos G.D, Squinto S.P, Lindsay R.M. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra // Nature. 1991. Vol.350, P.23 0-232.

187. Iadecola C, Zhang F, Niwa K, Eckman C, Turner S.K, Fischer E, Younkin S, Borchelt D.R, Hsiao K.K, Carlson G.A. SOD1 rescues cerebral endothelial dysfunction in mice overexpressing amyloid precursor protein // Nat Neurosci. 1999. Vol.2, №2. P. 157-161.

188. Iadecola C. Neurovascular regulation in the normal brain and in Alzheimer's disease // Nature Reviews Neuroscience. 2004. Vol.5, № 5. P. 347 -360.

189. Ibanez P, Bonnet A.M., Debarges B, Lohmann E, Tison F, Pollak P, Agid Y, Diirr A, Brice A. Causal relation between alpha-synuclein gene duplication and familial Parkinson's disease // Lancet. 2004. Vol.364, №9440. P. 1169-1171.

190. Ibanez P, Lesage S, Janin S, Lohmann E, Durif F, Destee A, Bonnet A.M., Brefel-Courbon C, Heath S, Zelenika D. et al. Alpha-synuclein gene

rearrangements in dominantly inherited parkinsonism: frequency, phenotype, and mechanisms // Arch. Neurol. 2009. Vol. 66, P. 102-108.

191. Ichinose M., Masuoka J., Shiraishi T., Mineta T., Tabuchi K. Fas ligand expression and depletion of T-cell infiltration in astrocytic tumors // Brain Tumor Pathol. 2001. Vol.18, №1. P. 37-42.

192. Ihara M., Tomimoto H., Kitayama H., Morioka Y., Akiguchi I., Shibasaki H., Noda M., Kinoshita M. Association of the cytoskeletal GTP-binding protein Sept4/H5 with cytoplasmic inclusions found in Parkinson's disease and other synucleinopathies // J Biol Chem. 2003. Vol. 278, P. 24095-24102.

193. Iravani M.M., Kashefi K., Mander P., Rose S., Jenner P. Involvement of inducible nitric oxide synthase in inflammation-induced dopaminergic neurodegeneration // Neuroscience. 2002. Vol.110, №1. P. 49-58.

194. Jaeger L.B., Dohgu S., Hwang M.C., Farr S.A., Murphy M.P., Fleegal-DeMotta M.A., Lynch J.L., Robinson S.M., Niehoff M.L., Johnson S.N., Kumar V.B., Banks W.A Testing the neurovascular hypothesis of Alzheimer's disease: LRP-1 antisense reduces blood-brain barrier clearance, increases brain levels of amyloid-beta protein, and impairs cognition // J Alzheimers Dis. 2009. Vol. 17, №3. P. 553-570.

195. Jansson D., Rustenhoven J., Feng S., Hurley D., Oldfield R.L., Bergin P.S., Mee E.W., Faull R.L., Dragunow M. A role for human brain pericytes in neuroinflammation // J Neuroinflammation. 2014. Vol.11, P. 104.

196. Jauneau A.C., Ischenko A., Chatagner A., Benard M., Chan P., Schouft M.T., Patte C., Vaudry H., Fontaine M. Interleukin-lbeta and anaphylatoxins exert a synergistic effect on NGF expression by astrocytes // J Neuroinflammation. 2006. Vol.3, P.l-8.

197. Jeohn G.H., Kong L.Y., Wilson B., Hudson P., Hong J.S. Synergistic neurotoxic effects of combined treatments with cytokines in murine primary mixed neuron/glia cultures // J Neuroimmunol. 1998. Vol.85, №1. P. 1-10.

198. Jing T., Wu L., Borgmann K., Surendran S., Ghorpade A., Liu J., Xiong H. Soluble factors from IL-1(3-stimulated astrocytes activate NRla/NR2B

receptors: implications for HIV-1-induced neurodegeneration // Biochem Biophys Res Commun. 2010. Vol.402, №2. P. 241-246.

199. John G.R, Chen L, Rivieccio M.A, Melendez-Vasquez C.V, Hartley A, Brosnan C.F. Interleukin-lbeta induces a reactive astroglial phenotype via deactivation of the Rho GTPase-Rock axis // J Neurosci. 2004. Vol.24, №11. P. 2837-2845.

200. John G.R, Lee S.C, Song X, Rivieccio M, Brosnan C.F. IL-1-regulated responses in astrocytes: relevance to injury and recovery // Glia. 2005. Vol.49, №2. P. 161-176.

201. Kaplitt M.G, Leone P, Samulski R.J, Xiao X, Pfaff D.W., O'Malley K.L, During M.J Long-term gene expression and phenotypic correction using adeno-associated virus vectors in the mammalian brain // Nat Genet. 1994. Vol.8, №2. P. 148-154.

202. Kaspar B.K, Erickson D, Schaffer D, Hinh L, Gage F.H, Peterson, D.A. Targeted retrograde gene delivery for neuronal protection // Mol. Ther. 2002. Vol.5, P. 50-56.

203. Kawakami N, Bartholomäus I, Pesic M, Mues M. An autoimmunity Odyssey: how autoreactive T cells infiltrate into the CNS // Immunol Rev. 2012. Vol. 248, №1.P.140-155.

204. Kebir H, Kreymborg K, Ifergan I, Dodelet-Devillers A, Cayrol R, Bernard M, Giuliani F, Arbour N, Becher B, Prat A. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation // Nat Med. 2007. Vol. 13, №10. P. 1173-1175.

205. Kim K.S, Park J.Y, Jou I, Park S.M. Regulation of Weibel-Palade body exocytosis by alpha-synuclein in endothelial cells // J Biol Chem. 2010. Vol.285, №28. P. 21416-21425.

206. Kim T.D, Paik S.R, Yang C.H, Kim J. Structural changes in alpha-synuclein affect its chaperone-like activity in vitro // Protein Sei. 2000. Vol.9, №12. P. 2489-2496.

207. Kim W.K., Hwang S.Y., Oh E.S., Piao H.Z., Kim K.W., Han I.O. TGF-pi represses activation and resultant death of microglia via inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase activity // J. Immunol. 2004. Vol.172, P.7015-7023.

208. Kim Y.S., Joh T.H Microglia, major player in the brain inflammation: their roles in the pathogenesis of Parkinson's disease // Exp Mol Med. 2006. Vol. 38, №4. P. 333-347.

209. Kipnis J., Avidan H., Caspi R.R., Schwartz M. Dual effect of CD4+CD25+ regulatory T cells in neurodegeneration: a dialogue with microglia // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol.101, P. 14663- 14669.

210. Kirik D., Annett L.E., Burger C., Muzyczka N., Mandel R.J., Bjorklund A. Nigrostriatal alpha-synucleinopathy induced by viral vector-mediated overexpression of human alpha-synuclein: a new primate model of Parkinson's disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol.100, P.2884 - 2889.

211. Kirik D., Rosenblad C., Burger C., Lundberg C., Johansen T.E., Muzyczka N., Mandel R.J., Bjorklund A. Parkinson-like neurodegeneration induced by targeted overexpression of alpha-synuclein in the nigrostriatal system // J Neurosci. 2002. Vol.22, №7. P. 2780-2791.

212. Klegeris A., Giasson B.I., Zhang H., Maguire J., Pelech S., McGeer P.L. Alpha-synuclein and its disease-causing mutants induce ICAM-1 and IL-6 in human astrocytes and astrocytoma cells // FASEB J. 2006. Vol. 20, №12. P. 20002008.

213. Klegeris A., McGeer E.G., McGeer P.L. Therapeutic approaches to inflammation in neurodegenerative disease // Curr Opin Neurol. 2007. Vol. 20, №3. P. 351-357.

214. Klegeris A., Pelech S., Giasson B.I., Maguire J., Zhang H., McGeer E.G., McGeer P.L. Alpha-synuclein activates stress signaling protein kinases in THP-1 cells and microglia //Neurobiol Aging. 2008. Vol. 29, №5. P. 739-752.

215. Klein R.L., Meyer E.M., Peel A.L., Zolotukhin S., Meyers C., Muzyczka N., King M.A. Neuron-specific transduction in the rat septohippocampal or

nigrostriatal pathway by recombinant adeno-associated virus vectors 11 Exp Neurol.

1998. Vol. 150, №2. P. 183-194.

216. Kniesel U., Wolburg H. Tight junctions of the blood-brain barrier // Cell Mol Neurobiol. 2000. Vol.20, P.57-76.

217. Knott P.G., Gater P.R., Bertrand C.P. Airway inflammation driven by antigen-specific resident lung CD4(+) T cells in alphabeta-T cell receptor transgenic mice // Am J Respir Crit Care Med. 2000. Vol. 161, №4. P. 1340-1348.

218. Kontakos N., Stokes J. Monograph series on aging-related diseases: XII. Parkinson's disease—recent developments and new directions // Chronic. Dis. Can.

1999. Vol.20, P.58-76.

219. Korczyn A.D. The underdiagnosis of the vascular contribution to dementia // J Neurol Sei. 2005. Vol. 229-230, P. 3-6.

220. Kreutzberg G.W. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS //Trends Neurosci. 1996. Vol.19, №8. P.312-318.

221. Krüger R., Kuhn W., Müller T., Woitalla D., Graeber M., Kösel S., Przuntek H., Epplen J.T., Schöls L., Riess O. Ala30Pro mutation in the gene encoding alphasynuclein in Parkinson's disease // Nat. Genet. 1998. Vol.18, №2. P.106-108.

222. Kryczek I., Wei S., Zou L., Zhu G., Mottram P., Xu H., Chen L., Zou W. Cutting edge: induction of B7-H4 on APCs through IL-10: novel suppressive mode for regulatory T cells // J. Immunol. 2006. Vol.177, P.40-44.

223. Kurkowska-Jastrzebska I., Wronska A., Kohutnicka M., Czlonkowski A., Czlonkowska A. The inflammatory reaction following l-methyl-4-phenyl-1,2,3, 6-tetrahydropyridine intoxication in mouse // Exp. Neurol. 1999. Vol.156, P. 50-61.

224. Kyrkanides S., Olschowka J.A., Williams J.P., Hansen J.T., O'Banion M.K. TNF alpha and IL-1 beta mediate intercellular adhesion molecule-1 induction via microglia-astrocyte interaction in CNS radiation injury // J Neuroimmunol. 1999. Vol.95, №1-2. P.95-106.

225. Laflamme N, Rivest S. Toll-like receptor 4: the missing link of the cerebral innate immune response triggered by circulating gram-negative bacterial cell wall components // FASEB J. 2001. Vol.15, №1. P. 155-163.

226. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M, Del-Favero J, Desmet F,et al. // VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death // Nat Genet. 2003. Vol.34, P. 383-394.

227. Lang A.E, Lozano A.M. Parkinson's disease: Medical progress part I // New England Journal of Medicine. 1998. Vol. 339, P.1044-1053.

228. Langhans W. Signals generating anorexia during acute illness // Proc Nutr Soc. 2007. Vol.66, P. 321-330.

229. Langston J.W, Forno L.S, Tetrud J, Reeves A.G, Kaplan J.A, Karluk D. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine exposure // Ann Neurol. 1999. Vol. 46, №4. P. 598-605.

230. Larsen K.E, Schmitz Y, Troyer M.D, Mosharov E, Dietrich P, Quazi A.Z, Savalle M, Nemani V, Chaudhry F.A, Edwards R.H, Stefanis L, Sulzer D. Alpha-synuclein overexpression in PC 12 and chromaffin cells impairs catecholamine release by interfering with a late step in exocytosis // J Neurosci. 2006. Vol.26, P.l 1915-11922.

231. Lashuel H.A, Hartley D, Petre B.M., Walz T, Lansbury P.T. Jr. Neurodegenerative disease: amyloid pores from pathogenic mutations // Nature. 2002. Vol.418, P.291.

232. Lashuel H.A, Petre B.M, Wall J, Simon M, Nowak R.J, Walz T, Lansbury P.T. Jr. Alpha-synuclein especially the Parkinson's disease-associated mutants forms pore-like annular and tubular protofibrils // J Mol Biol. 2002. Vol. 322, P. 1089-1102.

233. Laurie C, Reynolds A, Coskun O, Bowman E, Gendelman H.E, Mosley R.L. CD4+ T cells from Copolymer-1 immunized mice protect

dopaminergic neurons in the l-methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridine model of Parkinson's disease // J Neuroimmunol. 2007. Vol.183, №1-2. P.60-68.

234. Lee E.J, Woo M.S., Moon P.G, Baek M.C, Choi I.Y, Kim W.K, Junn E, Kim H.S Alpha-synuclein activates microglia by inducing the expressions of matrix metalloproteinases and the subsequent activation of protease-activated receptor-1 // J Immunol. 2010. Vol.185, №1. P. 615-623.

235. Lee F.J, Liu F, Pristupa Z.B, Niznik H.B. Direct binding and functional coupling of alpha-synuclein to the dopamine transporters accelerate dopamine-induced apoptosis //Faseb J. 2001. Vol.15, P. 916-926.

236. Lee F.J, Wang Y.T, Liu F.J. Direct receptor cross-talk can mediate the modulation of excitatory and inhibitory neurotransmission by dopamine // Mol Neurosci. 2005. Vol. 26, №2-3. P.245-52.

237. Lee H, Pienaar I.S. Disruption of the blood-brain barrier in Parkinson's disease: curse or route to a cure? // Front Biosci. 2014. Vol.19, P.272-280.

238. Lee H.J, Patel S, Lee S.J. Intravesicular localization and exocytosis of alpha-synuclein and its aggregates // J Neurosci. 2005. Vol.25, №25. P. 6016-6024.

239. Lee J.T, Wheeler T.C, Li L, Chin L.S. Ubiquitination of alpha-synuclein by Siah-1 promotes alpha-synuclein aggregation and apoptotic cell death // Hum Mol Genet. 2008. Vol.17, №6. Vol. 906-917.

240. Lee K.H, Kim M.Y, Kim D.H, Lee Y.S. Syntaxin 1A and receptor for activated C kinase interact with the N-terminal region of human dopamine transporter // Neurochem Res. 2004b. Vol. 29, P. 1405-1409.

241. Lee S.B, Park S.M, Ahn K.J, Chung K.C, Paik S.R, Kim J. Identification of the amino acid sequence motif of alpha-synuclein responsible for macrophage activation // Biochem Biophys Res Commun. 2009. Vol.381, №1. P.39-43.

242. Lee S.C, Liu W, Dickson D.W, Brosnan C.F, Berman J.W. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes. Differential induction by lipopolysaccharide and IL-1 beta // J Immunol. 1993. Vol.150, №7. P.2659-2667.

243. Leroy E., Borger R., Auburger G. The ubiquitin pathway in Parkinson disease //Nature. 1998. Vol. 395, P. 451-452.

244. Levi-Montalcini R., Skaper S.D., Dal Toso R., Petrelli L., Leon A. Nerve growth factor: from neurotrophin to neurokine // Trends Neurosci. 1996. Vol.19, №11. P. 514-520.

245. Lewin A.S., Drenser K.A., Hauswirth W.W., Nishikawa S., Yasumura D., Flannery J.G., LaVail M.M. Ribozyme rescue of photoreceptor cells in a transgenic rat model of autosomal dominant retinitis pigmentosa // Nat Med. 1998. Vol. 4, №8. P. 967-971.

246. Li H., Li S.H., Yu Z.X., Shelbourne P., Li X.J. Huntingtin aggregate-associated axonal degeneration is an early pathological event in Huntington's disease mice //J Neurosci. 2001. Vol.21, №21. P.8473-8481

247. Li J., Uversky V.N., Fink A.L. Effect of familial Parkinson's disease point mutations A3 OP and A53T on the structural properties, aggregation, and fibrillation of human alpha-synuclein // Biochemistry. 2001. Vol.40. P. 1160411613.

248. Li Q., Zhang Q., Wang C., Liu X., Li N., Li J. Disruption of tight junctions during polymicrobial sepsis in vivo // J Pathol. 2009. Vol.218, №2. P.210-221.

249. Li W., West N., Colla E., Pletnikova O., Troncoso J.C., Marsh L., Dawson T.M., Jakala P., Hartmann T., Price D.L., Lee M.K. Aggregation promoting C-terminal truncation of alpha-synuclein is a normal cellular process and is enhanced by the familial Parkinson's disease-linked mutations // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol.102, №6. P.2162-2167.

250. Li X.Z., Bai L.M., Yang Y.P., Luo W.F., Hu W.D., Chen J.P., Mao C.J., Liu C.F. Effects of IL-6 secreted from astrocytes on the survival of dopaminergic neurons in lipopolysaccharide-induced inflammation // Neurosci Res. 2009. Nov. Vol.65, №3. P. 252-258.

251. Liberatore G.T., Jackson-Lewis V., Vukosavic S., Mandir A.S., Vila M., McAuliffe W.G., Dawson V.L., Dawson T.M., Przedborski S. Inducible nitric

oxide synthase stimulates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson disease 11 Nat Med. 1999. Vol.12, P. 1403-1409.

252. Lincoln S., Vaughan J., Wood N, Low frequency of pathogenic mutations in the ubiquitin carboxy-terminal hydrolaserin familial Parkinson's disease //Neuroreprt. 1999. Vol.10, P. 427-429.

253. Lingor P., Unsicker K., Krieglstein K. GDNF and NT-4 protect midbrain dopaminergic neurons from toxic damage by iron and nitric oxide // Exp Neurol. 2000. Vol.163, №l.P.55-62.

254. Liu B., Gao H.M., Wang J.Y., Jeohn G.H., Cooper C.L., Hong J.S. Role of nitric oxide in inflammation-mediated neurodegeneration // Ann N Y Acad Sci.

2002. Vol.962, P. 318-331.

255. Liu B., Hong J.S. Primary rat mesencephalic neuron-glia, neuron-enriched, microglia-enriched, and astroglia-enriched cultures // Methods Mol Med.

2003. Vol. 79, P. 387-95.

256. Liu J., Gong N., Huang X., Reynolds A.D., Mosley R.L., Gendelman H.E. Neuromodulatory activities of CD4+CD25+ regulatory T cells in a murine model of HIV-1-associated neurodegeneration // J Immunol. 2009. Vol.182, P.3855-3865.

257. Lo E.H., Broderick J.P., Moskowitz M.A. tPA and proteolysis in the neurovascular unit // Stroke. 2004. Vol.35. P. 354-356.

258. Looi J.C., Matis M., Ruzich M.J. Conceptualization of depression in Parkinson's disease //Neuropsychiatr Dis Treat. 2005. Vol.1, №2. P. 135-143.

259. Lotharius J., Barg S., Wiekop P., Lundberg C., Raymon H.K., Brundin P. Effect of mutant alpha-synuclein on dopamine homeostasis in a new human mesencephalic cell line // J Biol Chem. 2002. Vol. 277, P. 38884-38894.

260. Lotharius J., Brundin P. Impaired dopamine storage resulting from alpha-synuclein mutations may contribute to the pathogenesis of Parkinson's disease // Hum Mol Genet. 2002a. Vol. 11, P. 2395-2407.

261. Lotharius J., Brundin P. Pathogenesis of Parkinson's disease: dopamine, vesicles and alpha-synuclein // Nat Rev Neurosci. 2002b. Vol.3, P.932-942.

262. Luk K.C, Song C, O'Brien P, Stieber A, Branch J.R, Brunden K.R, Trojanowski J.Q, Lee V.M. Exogenous alpha-synuclein fibrils seed the formation of Lewy body-like intracellular inclusions in cultured cells // PNAS. 2009. Vol.106, P. 20051-20056.

263. Ma Q.L, Chan P, Yoshii M, Ueda K. Alpha-synuclein aggregation and neurodegenerative diseases // J Alzheimers Dis. 2003. Vol. 5, №2. P. 139-148.

264. Man S, Ubogu E.E, Ransohoff R.M. Inflammatory cell migration into the central nervous system: a few new twists on an old tale // Brain Pathol. 2007. Vol.17, P.243-250.

265. Maroteaux L, Campanelli J.T, Scheller R.H. Synuclein — a neuronspecific protein localized to the nucleus and presynaptic nerve-terminal // J. Neurosci. 1988. Vol.8, P. 2804-2815.

266. Masliah E, Rockenstein E, Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M, Takeda A, Sagara Y, Sisk A, Mucke L. Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders // Science. 2000. Vol. 287, P. 1265-1269.

267. Mastakov M.Y, Baer K, Kotin R.M, During, M.J. Recombinant adenoassociated virus serotypes 2- and 5-mediated gene transfer in the mammalian brain: quantitative analysis of heparin co-infusion // Mol. Ther. 2002. Vol.5, P.371 -380.

268. Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, et al. Localization of a gene for an autosomal recessive form of juvenile Parkinsonism to chromosome 6q.25-27 // Am.J.Hum.Genet. 1997. Vol.60, P. 588-596.

269. Matsumoto Y, Ohmori K, Fujiwara M. Immune regulation by brain cells in the central nervous system: microglia but not astrocytes present myelin basic protein to encephalitogenic T cells under in vivo-mimicking Conditions // Immunology. 1992. Vol. 76, P. 209-216.

270. Mazzulli J.R., Mishizen A.J., Giasson B.I., Lynch D.R., Thomas S.A., Nakashima A., Nagatsu T., Ota A., Ischiropoulos H. Cytosolic catechols inhibit alpha-synuclein aggregation and facilitate the formation of intracellular soluble oligomeric intermediates // J Neurosci. 2006. Vol.26, P. 10068-10078.

271. Mazzulli J.R., Armakola M., Dumoulin M., Parastatidis I., Ischiropoulos H. Cellular oligomerization of alphasynuclein is determined by the interaction of oxidized catechols with a C-terminal sequence // J Biol Chem. 2007. Vol. 282, P.31621-31630.

272. McCann M.J., O'Callaghan J.P., Martin P.M., Bertram T., Streit W.J. Differential activation of microglia and astrocytes following trimethyl tin-induced neurodegeneration //Neuroscience. 1996. Vol.72, №1. P. 273-281.

273. McCown T.J., Xiao X., Li J., Breese G.R., Samulski R.J. Differential and persistent expression patterns of CNS gene transfer by an adeno-associated virus (AAV) vector // Brain Res. 1996. Vol.713, P. 99 - 107.

274. McGeer P.L., Itagaki S., Akiyama H., McGeer E.G. Rate of cell death in parkinsonism indicates active neuropathological process // Ann. Neurol. 1988. Vol.24, P. 574-576.

275. McGeer P.L., McGeer E.G. Inflammation and neurodegeneration in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. 2004. Vol.10, P.3-7.

276. McGeer P.L., McGeer E.G. Glial reactions in Parkinson's disease // Mov Disord. 2008. Vol.23, №4. P. 474-483.

277. Mclnerney-Leo. Genetic testing in Parkinson's disease // Mov Disord. 2005. Vol.7, P. 908-909.

278. McNaught K.S., Jenner P. Extracellular accumulation of nitric oxide, hydrogen peroxide, and glutamate in astrocytic cultures following glutathione depletion, complex I inhibition, and/or lipopolysaccharide-induced activation // Biochem Pharmacol. 2000. Vol.60, №7. P.979-988.

279. Mena M.A., Garcia de Yebenes J. Glial cells as players in parkinsonism: the "good," the "bad," and the "mysterious" glia // Neuroscientist. 2008. Vol.14, №6. P. 544-560.

280. Merrill J.E., Benveniste E.N. Cytokines in inflammatory brain lesions: helpful and harmful // Trends Neurosci. 1996. Vol.19, №8. P. 331-338.

281. Mezey E, Dehejia A.M., Harta G, Tresser N, Suchy S.F, Nussbaum R.L, Brownstein M.J, Polymeropoulos M.H. Alpha synuclein is present in Lewy bodies in sporadic Parkinson's disease // Mol Psychiatry. 1998. Vol.3, №6. P. 493499.

282. Miklossy J, Doudet D.D, Schwab C, Yu S, McGeer E.G., McGeer P.L. Role of ICAM-1 in persisting inflammation in Parkinson disease and MPTP monkeys // Exp Neurol. 2006. Vol. 197, №2. P. 275-283.

283. Moalem G, Leibowitz-Amit R, Yoles E, Mor F, Cohen I.R, Schwartz M. Autoimmune T cells protect neurons from secondary degeneration after central nervous system axotomy // Nat Med. 1999. Vol.5, P. 49-55.

284. Monahan A.J, Carvey P.M. Neuroinflammation and Peripheral Immune Infiltration in Parkinson's disease: An autoimmune hypothesis // Cell Transplantation. 2008. Vol.17, P.l-10.

285. Moretto G, Walker D.G, Lanteri P, Taioli F, Zaffagnini S, Xu R.Y., Rizzuto N. Expression and regulation of glial-cell-line-derived neurotrophic factor (GDNF) mRNA in human astrocytes in vitro // Cell Tissue Res. 1996. Vol.286, №2. P.257-262.

286. Morfini G, Pigino G, Opalach K, Serulle Y, Moreira J.E, Sugimori M, Llinas R.R, Brady S.T. 1-Methyl-4-phenylpyridinium affects fast axonal transport by activation of caspase and protein kinase C // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol.104, №7. P.2442-2447.

287. Mosharov E.V, Staal R.G, Bove J, Prou D, Hananiya A, Markov D, Poulsen N, Larsen K.E, Moore C.M, Troyer M.D, Edwards R.H, Przedborski S, Sulzer D. Alpha-synuclein overexpression increases cytosolic catecholamine concentration // J Neurosci . 2006. Vol.26, P.9304-9311.

288. Mount M.P, Lira A, Grimes D, Smith P.D, Faucher S, Slack R, Anisman H, Hayley S, Park D.S. Involvement of interferon-gamma in microglial-

mediated loss of dopaminergic neurons // J Neurosci. 2007. Vol.27, №12. P. 33283337.

289. Murphy D.D., Rueter S.M., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Synucleins are developmentally expressed, and alpha-synuclein regulates the size of the presynaptic vesicular pool in primary hippocampal neurons // J Neurosci. 2000. Vol.20, P.3214-3220.

290. Murray I.V., Giasson B.I., Quinn S.M., Koppaka V., Axelsen P.H., Ischiropoulos H., Trojanowski J.Q., Lee V.M. Role of alpha-synuclein carboxy-terminus on fibril formation in vitro // Biochemistry. 2003. Vol.42, №28. P. 85308540.

291. Nagatsu T., Mogi M., Ichinose H., Togari A. Changes in cytokines and neurotrophins in Parkinson's disease // J Neural Transm Suppl. 2000. Vol.60, P. 277-290.

292. Nagyoszi P., Wilhelm I., Farkas A.E., Fazakas C., Dung N.T., Hasko J., Krizbai I.A. Expression and regulation of toll-like receptors in cerebral endothelial cells //Neurochem Int. 2010. Vol.57, P.556-564.

293. Nair A., Frederick T.J., Miller S.D. Astrocytes in multiple sclerosis: a product of their environment // Cell Mol Life Sci. 2008. Vol. 65, №17. P. 27022720.

294. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor // J. Exp. Med. 2001. Vol.194, P. 629644.

295. Nakamura K., Kitani A., Fuss I., Pedersen A., Harada N., Nawata H., Strober W. TGF- plays an important role in the mechanism of CD4+CD25+ regulatory T cell activity in both humans and mice // J. Immunol. 2004. Vol.172, P.834-842.

296. Nakaoke R., Verma S., Deli M., Shirabe S., Niwa M., Banks W.A. Glucose-regulated blood-brain barrier transport of insulin: Pericyte-astrocyte-

endothelial cell cross talk // International Journal of Neuroprotection and Neuroregeneration. 2007. Vol.3, P. 195-200.

297. Negro A, Brunati A.M., Donella-Deana A, Massimino M.L, Pinna L.A. Multiple phosphorylation of alpha-synuclein by protein tyrosine kinase Syk prevents eosin-induced aggregation // FASEB J. 2002. Vol. 16, №2. P. 210-212.

298. Negro A, Brunati A.M., Donella-Deana A, Massimino M.L, Pinna L.A. Multiple phosphorylation of alpha-synuclein by protein tyrosine kinase Syk prevents eosin-induced aggregation // FASEB J. 2002. Vol. 16, №2. P.210-212.

299. Nemani V.M, Lu W, Berge V, Nakamura К, Onoa B, Lee M.K, Chaudhry F.A, Nicoll R. A, Edwards R.H. Increased expression of alphasynuclein reduces neurotransmitter release by inhibiting synaptic vesicle reclustering after endocytosis // Neuron. 2010. Vol.65, P. 66-79.

300. Neumann H, Misgeld T, Matsumuro K, Wekerle H. Neurotrophins inhibit major histocompatibility class II inducibility of microglia: involvement of the p75 neurotrophin receptor // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. Vol.95, №10. P. 5779-5784.

301. Nguyen J.B, Sanchez-Pernaute R, Cunningham J, Bankiewicz K.S. Convection-enhanced delivery of AAV-2 combined with heparin increases TK gene transfer in the rat brain // Neuroreport. 2001. Vol.12, P. 1961 - 1964.

302. Nimmerjahn A, Kirchoff F, Helmeehen F. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo // Science. 2005. Vol.308, P. 1314-1318.

303. Niranjan R, Nath C, Shukla R. The mechanism of action of MPTP-induced neuroinflammation and its modulation by melatonin in rat astrocytoma cells, C6 // Free Radic Res. 2010. Vol. 44, №11. P. 1304-1316.

304. Nishioka K, Hayashi S, Farrer M.J, Singleton A.B, Yoshino H, Imai H, Kitami T, Sato K, Kuroda R, Tomiyama H, Mizoguchi K, Murata M, Toda T, Imoto I, Inazawa J, Mizuno Y, Hattori N. Clinical heterogeneity of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2006. Vol. 59, P. 298-309.

305. Niwa K., Younkin L., Ebeling C., Turner S.K., Westaway D., Younkin S., Ashe K.H., Carlson G.A., Iadecola C. Abeta 1-40-related reduction in functional hyperemia in mouse neocortex during somatosensory activation // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Vol.97, №17. P. 9735-9740.

306. Norris E.H., Giasson B.I., Hodara R., Xu S., Trojanowski J.Q., Ischiropoulos H., Lee V.M. Reversible inhibition of alpha-synuclein fibrillization by dopaminochrome-mediated conformational alterations // J Biol Chem. 2005. Vol. 280, P. 21212-21219.

307. Nussbaum R.L., Polymeropoulos M.H. Genetics of Parkinson's disease // HumMol Genet. 1997. Vol.6, №10. P. 1687-1691.

308. Okochi M., Walter J., Koyama A., Nakajo S., Baba M., Iwatsubo T., Meijer L., Kahle P.J., Haass C. Constitutive phosphorylation of the Parkinson's disease associated alpha-synuclein // J Biol Chem. 2000. Vol. 275, №1. P. 390397.

309. Oldendorf W.H., Cornford M.E., Brown W.J. The large appent work capability of the blood-brain barrier: A study of the mitochondrial content of capillary endothelial cells in brain and other tissues of the rat // Ann Neurol. 1977. Vol. 1,P. 409-417.

310. Orr C.F., Rowe D.B., Halliday G.M. An inflammatory review of Parkinson's disease // Prog Neurobiol. 2002. Vol. 68, №5. P.325-340.

311. Owens T., Bechmann I., Engelhardt B. Perivascular spaces and the two steps to neuroinflammation // J Neuropathol Exp Neurol. 2008. Vol.67, P.1113-1121.

312. Ozerdem U., Stallcup W.B. Pathological angiogenesis is reduced by targeting pericytes via the NG2 proteoglycan // Angiogenesis. 2004. Vol.7, P.269-276

313. Pachter J.S, de Vries H.E., Fabry Z. The blood-brain barrier and its role in immune privilege in the central nervous system // J Neuropathol Exp Neurol. 2003. Vol. 62, №6. P. 593-604.

314. Panaro M.A, Lofrumento D.D., Saponaro C, De Nuccio F, Cianciulli A, Mitolo V, Nicolardi G. Expression of TLR4 and CD14 in the central nervous system (CNS) in a MPTP mouse model of Parkinson's-like disease // Immunopharmacol Immunotoxicol. 2008. Vol.30, №4. P. 729-740.

315. Pankratz N, Nichols W.C, Elsaesser V.E, Pauciulo M.W, Marek D.K, Halter C.A, Wojcieszek J, Rudolph A, Pfeiffer R.F, Foroud T. Alpha-synuclein and familial Parkinson's disease// Mov. Disord. 2009. Vol. 24, P. 11231125.

316. Pan-Montojo F, Anichtchik O, Dening Y, Knels L, Pursche S, Jung R, Jackson S, Gille G, Spillantini M.G, Reichmann H, Funk R.H. Progression of Parkinson's disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice // PLoS One. 2010. Vol.5, №1. e8762.

317. Park D.R, Thomsen A.R, Frevert C.W, Pham U„ Skerrett S.J, Kiener P.A., Liles W.C. Fas (CD95) induces proinflammatory cytokine responses by human monocytes and monocyte-derived macrophages // J Immunol. 2003. Vol.170, №12. P.6209-6216

318. Park J.A, Choi K.S, Kim S.Y, Kim K.W. Coordinated interaction of the vascular and nervous systems: from molecule- to cell-based approaches // Biochem Biophys Res Commun. 2003. Vol.311. P. 247-253.

319. Park J.Y, Paik S.R, Jou I, Park S.M. Microglial phagocytosis is enhanced by monomeric alpha-synuclein, not aggregated alpha-synuclein: implications for Parkinson's disease // Glia. 2008. Vol.56, №11. P. 1215-1223.

320. Parkinson T. The future of toll-like receptor therapeutics // Curr Opin Mol Ther. 2008. Vol.10, №1. P. 21-31.

321. Parsian A, Racette B, Zhang Z.H., Chakraverty S, Rundie M, Goate A, Perlmutter J.S. Mutation, sequence analysis, and association studies of alpha-synuclein in Parkinson.s disease //Neurology. 1998. Vol. 51, P. 1757-1759.

322. Passini M.A, Lee E.B, Heuer G.G., Wolfe J.H. Distribution of a lysosomal enzyme in the adult brain by axonal transport and by cells of the rostral migratory stream // J. Neurosci. 2002. Vol.22, P. 6437 - 6446.

323. Passini M.A., Watson D.J., Vite C.H., Landsburg D.J., Feigenbaum A.L., Wolfe J.H. Intraventricular brain injection of adeno-associated virus type 1 (AAV1) in neonatal mice results in complementary patterns of neuronal transduction to AAV2 and total long-term correction of storage lesions in the brains of beta-glucuronidase-deficient mice // J. Virol. 2003. Vol.77, P.7034 -7040.

324. Paul G., Ozen I., Christophersen N.S., Reinbothe T., Bengzon J., Visse E., Jansson K., Dannaeus K., Henriques-Oliveira C., Roybon L., Anisimov S.V., Renstrom E., Svensson M., Haegerstrand A., Brundin P. The adult human brain harbors multipotent perivascular mesenchymal stem cells // PLoS One. 2012. Vol.11, P. 35577.

325. Paul J., Strickland S., Melchor J.P. Fibrin deposition accelerates neurovascular damage and neuroinflammation in mouse models of Alzheimer's disease // J. Exp. Med. 2007. Vol.204, P. 1999-2008

326. Peppiatt C.M., Howarth C., Mobbs P., Attwell D. Bidirectional control of CNS capillary diameter by pericytes //Nature. 2006. Vol.443, P.700-704.

327. Perez R., Waymire J.C., Lin E., Guo F, Zigmond M.J. A role for alpha-synuclein in the regulation of dopamine biosynthesis // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, P. 3090-3099.

328. Polymeropoulos M.H., Higgins J.J., Golbe L.I., Johnson W.G.. Ide S.E., Di Iorio G., Sanges G., Stenroos E.S., Pho L.T., Schaffer A.A., Lazzarini A.M., Nussbaum R.L., Duvoisin R.C. Mapping of a gene for Parkinson's disease to chromosome 4q2 - q23 // Science. 1996. Vol.274, P. 1197-1199.

329. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia A., Dutra A., Pike B., Root H., Rubenstein J., Boyer R., Stenroos E.S., Chandrasekharappa S., Athanassiadou A., Papapetropoulos T., Johnson W.G., Lazzarini A.M., Duvoisin R.C., Di Iorio G., Golbe L.I., Nussbaum R.L. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease // Science. 1997. Vol.276, P.2045-2047.

330. Pontoux C, Banz A, Papiernik M. Natural CD4 CD25(+) regulatory T cells control the burst of superantigen-induced cytokine production: the role of IL-10 // Int. Immunol. 2002. Vol.14, P.233-239.

331. Proebstl D, Voisin M.B, Woodfin A, Whiteford J, D'Acquisto F, Jones G.E, Rowe D, Nourshargh S. Pericytes support neutrophil subendothelial cell crawling and breaching of venular walls in vivo // J Exp Med. 2012. Vol. 11, P. 1219-1234.

332. Pronin A.N., Morris A.J, Surguchov A, Benovic J.L. Synucleins are a novel class of substrates for G protein-coupled receptor kinases // J Biol Chem. 2000. Vol.275, №34. P.26515-26522.

333. Qi X, Lewin A.S, Hauswirth W.W, Guy J. Optic neuropathy induced by reductions in mitochondrial superoxide dismutase // Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2003. Vol.44, P. 1088 - 1096.

334. Qin L, Liu Y, Wang T, Wei S.J, Block M.L, Wilson B, Liu B, Hong J.S. NADPH oxidase mediates lipopolysaccharide-induced neurotoxicity and proinflammatory gene expression in activated microglia // J Biol Chem. 2004 Jan 9. Vol.279, №2. P.1415-1421.

335. Qing H, Wong W, McGeer E.G., McGeer P.L. Lrrk2 phosphorylates alphasynuclein at serine 129: Parkinson disease implications // BBRC. 2009. Vol.387, P. 149-152.

336. Quaegebeur A, Segura I, Carmeliet P. Pericytes: blood-brain barrier safeguards against neurodegeneration? // Neuron. 2010. Vol.68, P.321-323.

337. Racke M.K, Ratts R.B, Arredondo L, Perrin P.J, Lovett-Racke A. The role of costimulation in autoimmune demyelination // J Neuroimmunol. 2000. Vol.107, №2. P. 205-215.

338. Ramirez G, Toro R, Dobeli H, von Bernhardi R.Protection of rat primary hippocampal cultures from A beta cytotoxicity by pro-inflammatory molecules is mediated by astrocytes // Neurobiol Dis. 2005. Vol.19, №1-2. P. 243254.

339. Rappold P.M., Tieu K. Astrocytes and therapeutics for Parkinson's disease //Neurotherapeutics. 2010. Vol.7, №4. P. 413-423.

340. Reali C., Scintu F., Pillai R., Donato R., Michetti F., Sogos V. SI00b counteracts effects of the neurotoxicant trimethyltin on astrocytes and microglia //J Neurosci Res. 2005. Vol. 81, №5. P. 677-686.

341. Rektor I., Goldemund D., Sheardova K., Rektorova I., Michalkova Z., Dufek M. Vascular pathology in patients with idiopathic Parkinson's disease // Parkinsonism Relat Disord. 2009. Vol.15, №1. P. 24-29.

342. Reynolds A.D., Banerjee R., Liu J., Gendelman H.E., Mosley R.L. Neuroprotective activities of CD4+CD25+ regulatory T cells in an animal model of Parkinson's disease // J Leukoc Biol. 2007. Vol. 82, №5. P. 1083-1094.

343. Reynolds A.D., Glanzer J.G., Kadiu I., Ricardo-Dukelow M., Chaudhuri A., Ciborowski P., Cerny R., Gelman B., Thomas M.P., Mosley R.L., Gendelman H.E. Nitrated alpha-synuclein-activated microglial profiling for Parkinson's disease // J Neurochem. 2008. Vol.104, №6. P. 1504-1525.

344. Reynolds A.D., Stone D.K., Mosley R.L., Gendelman H.E.Nitrated {alpha}-synuclein-induced alterations in microglial immunity are regulated by CD4+ T cell subsets // J Immunol. 2009. Vol.182, №7. P. 4137-4149.

345. Reynolds A.D., Stone D.K., Mosley R.L., Gendelman H.E. Proteomic studies of nitrated alpha-synuclein microglia regulation by CD4+CD25+ T cells // J Proteome Res. 2009. Vol.8, P. 3497-3511.

346. Reynolds A.D., Stone D.K., Hutter J.A., Benner E.J., Mosley R.L., Gendelman H.E. Regulatory T cells attenuate Thl7 cell-mediated nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in a model of Parkinson's disease // J Immunol. 2010. Vol.184, №5. P. 2261-2271.

347. Rite I., Machado A., Cano J., Venero J.L. Blood-brain barrier disruption induces in vivo degeneration of nigral dopaminergic neurons // J Neurochem. 2007. Vol.101, P.1567-1582.

348. Rivers R.C., Kumita J.R., Tartaglia G.G., Dedmon M.M., Pawar A., Vendruscolo M., Dobson C.M., Christodoulou J. Molecular determinants of the

aggregation behavior of alpha- and beta-synuclein // Protein Sci. 2008. Vol.17, №5. P. 887-98.

349. Rochet J.C, Conway K.A, Lansbury P.T, Jr. Inhibition of fibrillization and accumulation of prefibrillar oligomers in mixtures of human and mouse alpha-synuclein // Biochemistry. 2000. Vol.39, №35. P.10619-10626.

350. Rodriguez M, Alvarez-Erviti L, Blesa F.J, Rodriguez-Oroz M.C, Arina A, Melero I, Ramos L.I, Obeso J.A. Bone-marrow-derived cell differentiation into microglia: a study in a progressive mouse model of Parkinson's disease // Neurobiol Dis. 2007. Vol.28, P. 316-325.

351. Roodveldt C, Christodoulou J, Dobson C.M. Immunological features of alpha-synuclein in Parkinson's disease // J Cell Mol Med. 2008. Vol. 12, №5. P. 1820-1829.

352. Roodveldt C, Labrador-Garrido A, Gonzalez-Rey E, Fernandez-Montesinos R, Caro M, Lachaud C.C, Waudby C.A, Delgado M, Dobson C.M, Pozo D. Glial innate immunity generated by non-aggregated alpha-synuclein in mouse: differences between wild-type and Parkinson's disease-linked mutants // PLoS One. 2010. Vol.5, №10. el3481.

353. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation // Glia. 2002. Vol.39, P.279-291.

354. Rosenkranz D, Weyer S, Tolosa E, Gaenslen A, Berg D, Leyhe T, Gasser T, Stoltze L. Higher frequency of regulatory T cells in the elderly and increased suppressive activity in neurodegeneration // J Neuroimmunol. 2007. Vol.188, P.l 17-127.

355. Rubio-Perez J.M, Morillas-Ruiz J.M. A review: inflammatory process in Alzheimer's disease, role of cytokines // Scientific World Journal. 2012. Vol.2012, P. 15.

356. Saas P, Walker P.R, Hahne M, Quiquerez A.L, Schnuriger V, Perrin G, French L, Van Meir E.G., de Tribolet N, Tschopp J, Dietrich P.Y. Fas ligand expression by astrocytoma in vivo: maintaining immune privilege in the brain? // J Clin Invest. 1997. Vol.99, №6. P. 1173-1178.

357. Saha A.R., Hill J., Utton M.A., Asuni A.A., Ackerley S., Grierson A.J., Miller C.C., Davies A.M., Buchman V.L., Anderton B.H., Hanger D.P.Parkinson's disease alpha-synuclein mutations exhibit defective axonal transport in cultured neurons // J Cell Sci. 2004. Vol. 117, №7. P. 1017-24.

358. Samantaray S., Knaryan V.H., Guyton M.K., Matzelle D.D., Ray S.K., Banik N.L. The parkinsonian neurotoxin rotenone activates calpain and caspase-3 leading to motoneuron degeneration in spinal cord of Lewis rats // Neuroscience. 2007. Vol.146, №2. P. 741-755.

359. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions // Endocr Rev. 2000. Vol. 21, №1. P. 55-89.

360. Sarkar S., Raymick J., Mann D., Bowyer J.F., Hanig J.P., Schmued L.C., Paule M.G., Chigurupati S. Neurovascular changes in acute, sub-acute and chronic mouse models of Parkinson's disease // Curr Neurovasc Res. 2014. Vol. 11, №1. P. 48-61.

361. Scemes E. Components of astrocytic intercellular calcium signaling // Mol Neurobiol. 2000. Vol.22, №1-3. P. 167-179.

362. Schipke C.G., Boucsein C., Ohlemeyer C., Kirchhoff F., Kettenmann H. Astrocyte Ca2+ waves trigger responses in microglial cells in brain slices // FASEB J. 2002. Vol. 16, №2. P. 255-257.

363. Schreibelt G., Kooij G., Reijerkerk A., van Doom R., Gringhuis S.I., van der Poll S.M.A., Weksler B.B., Romero I.A., Couraud P.O., Piontek J., Blasig I.E., Dijkstra C.D., Ronken E., de Vries H.E. Reactive oxygen species alter brain endothelial tight junction dynamics via RhoA, PI3 kinase, and PKB signaling // FASEB J. 2007. Vol.21, P. 3666-3676.

364. Schwartz M., Sabetay S. An approach to the continuous dopaminergic stimulation in Parkinson's disease // Isr Med Assoc J. 2012. Vol. 14, №3. P. 175179.

365. Sedlakova R, Shivers R.R, Del Maestro R.F. Ultrastructure of the blood-brain barrier in the rabbit // J Submicrosc Cytol Pathol. 1999. Vol.31, P.149-161.

366. Seifert G, Schilling K, Steinhäuser C. Astrocyte dysfunction in neurological disorders: a molecular perspective // Nat Rev Neurosci. 2006. Vol.7, №3. P. 194-206.

367. Shaftel S.S., Kyrkanides S, Olschowka J.A, Miller J.N, Johnson R.E, O'Banion M.K. Sustained hippocampal IL-1 beta overexpression mediates chronic neuroinflammation and ameliorates Alzheimer plaque pathology // J Clin Invest. 2007. Vol.117, №6. P. 1595-1604.

368. Shaked I, Tchoresh D, Gersner R, Meiri G, Mordechai S, Xiao X, Hart R.P, Schwartz M. Protective autoimmunity: interferon-gamma enables microglia to remove glutamate without evoking inflammatory mediators // J Neurochem 2005. Vol.92, P. 997-1009.

369. Shepro D, Morel N.M. Pericyte physiology // FASEB J. 1993. Vol.7, P. 1031-1038.

370. Sherer T.B, Betarbet R, Kim J.H, Greenamyre J.T. Selective microglial activation in the rat rotenone model of Parkinson's disease // Neurosci Lett. 2003. Vol.341, №2. P. 87-90.

371. Simón-Sánchez J, Schulte C, Bras J.M, Sharma M, Gibbs J.R, Berg D. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease // Nat.Genet. 2009. Vol. 41, P. 1308-1312.

372. Singer C. Managing the patient with newly diagnosed Parkinson disease // Cleve Clin J Med. 2012. Vol. 79, №2. P.3-7.

373. Singleton A, Gwinn-Hardy K, Sharabi Y, Li S.T, Holmes C, Dendi R, Hardy J, Crawley A, Goldstein D.S. Association between cardiac denervation and parkinsonism caused by alphasynuclein gene triplication // Brain. 2004. Vol.127, P. 768-772.

374. Singleton A, Gwinn-Hardy K, Sharabi Y, Li S.T, Holmes C, Dendi R, Hardy J, Crawley A, Goldstein D.S. Association between cardiac denervation

and parkinsonism caused by alpha-synuclein gene triplication // Brain. 2004. Vol.127, P.768-772.

375. Singleton A.B., Farrer M., Johnson J., Singleton A., Hague S., Kachergus J., Hulihan M., Peuralinna T., Dutra A., Nussbaum R., Lincoln S., Crawley A., Hanson M., Maraganore D., Adler C., Cookson M.R., Muenter M., Baptista M., Miller D., Blancato J., Hardy J., Gwinn-Hardy K. Alpha-synuclein locus triplication causes Parkinson's disease // Science. 2003. Vol.302, P.841- 842.

376. Sokolov Y., Kozak J.A., Kayed R., Chanturiya A., Glabe C., Hall J.E. Soluble amyloid oligomers increase bilayer conductance by altering dielectric structure // J Gen Physiol. 2006. Vol.128. P. 637-647.

377. Spillantini M.G., Schmidt M.L., Lee V.M., Trojanowski J.Q., Jakes R., Goedert M. Alph-asynuclein in Lewy bodies // Nature. 1997. Vol. 388, P. 839840.

378. Stark K., Eckart A., Haidari S., Tirniceriu A., Lorenz M., von Bruhl M.L., Gartner F., Khandoga A.G., Legate K.R., Pless R., Hepper I., Lauber K., Walzog B, Massberg S. Capillary and arteriolar pericytes attract innate leukocytes exiting through venules and 'instruct' them with pattern-recognition and motility programs // Nat Immunol. 2013. Vol. 11, P.41-51.

379. Stokin G.B., Lillo C., Falzone T.L., Brusch R.G., Rockenstein E., Mount S.L., Raman R., Davies P., Masliah E., Williams D.S., Goldstein L.S.Axonopathy and transport deficits early in the pathogenesis of Alzheimer's disease // Science. 2005. Vol.307, №5713. P. 1282-1288.