Разработка ранней диагностики болезни Паркинсона на основе поиска периферических биомаркеров и провокационного теста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Богданов Всеволод Владимирович

• Богданов Всеволод Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Богданов Всеволод Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Строение и функции катехоламинергических нейронов головного мозга и периферической нервной системы

1.1.1. Метаболизм катехоламинов

1.1.1.1. Тирозингидроксилаза и регуляция ее активности

1.1.1.2. Метаболизм дофамина

1.1.2. Нигростриатная дофаминергическая система головного мозга

1.1.3. Катехоламинергические нейроны периферической нервной системы

1.1.4. Строение глаза и его иннервация

1.1.5. Строение слезного аппарата и его иннервация

1.1.5.1. Строение слезной пленки и состав слезной жидкости

1.2. Болезнь Паркинсона

1.2.1. Общая характеристика болезни Паркинсона

1.2.2. Нейродегенеративные процессы в головном мозге при болезни Паркинсона

1.2.2.1. Окислительный стресс

1.2.2.2. Цитотоксичность дофамина и метаболитов

1.2.3. Периферическая нейродегенерация при болезни Паркинсона

1.2.4. Проблемы ранней диагностики болезни Паркинсона и подходы к ее решению

1.2.4.1. Поиск периферических маркеров доклинической стадии

1.2.4.2. Провокационный тест как принципиально новый подход к ранней диагностике хронических заболеваний мозга

1.3. Заключение по литературному обзору

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования и эксперименты

2.1.1. Животные

2.1.1.1. Формирование групп животных

2.1.1.2. Изучение моторного поведения мышей

2.1.1.3. Моделирование болезни Паркинсона

2.1.1.4. Введение аМПТ в качестве провокационного агента

2.1.1.5. Сбор образцов тканей

2.1.1.6. Сбор слезной жидкости

2.1.2. Пациенты

2.1.2.1. Получение материала у пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.2.1.1. Подготовка образцов к измерению

2.2.1.2. Высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией

2.3. Вестерн-блоттинг

2.4. Активность тирозингидроксилазы

2.5. Активность а-2-макроглобулина в слезной жидкости

2.6. Статистическая обработка результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Поиск и валидация биомаркеров болезни Паркинсона в слезной жидкости

3.1.1. Влияние 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина на состояние нигростриатной системы у мышей при моделировании болезни Паркинсона

3.1.2. Катехоламины в слезных железах у мышей при моделировании болезни Паркинсона

3.1.3. Катехоламины в слезной жидкости мышей при моделировании болезни Паркинсона

3.1.4. Катехоламины и тирозингидроксилаза в иридоцилиарном комплексе и сетчатке у мышей при моделировании болезни Паркинсона

3.1.5. Анализ состава слезной жидкости у пациентов на ранней клинической стадии62

3.2. Изучение ингибирующего действия метилового эфира а-метил-пара-тирозина в норме и при моделировании болезни Паркинсона

3.2.1. Моделирование доклинической стадии болезни Паркинсона

3.2.2. Определение механизма ингибирующего влияния метилового эфира а-метил-пара-тирозина на тирозингидроксилазу

3.2.3. Подбор эффективной дозы метилового эфира а-метил-пара-тирозина

3.2.4. Изучение фармакокинетики метилового эфира а-метил-пара-тирозина

3.2.5. Изучение активности тирозингидроксилазы при введении метилового эфира а-метил-пара-тирозина

3.2.6. Провокационный тест с интраназальным введением метилового эфира а-метил-пара-тирозина

3.2.6.1. Системное влияние метилового эфира а-метил-пара-тирозина

3.2.7. Отдаленные последствия введения метилового эфира а-метил-пара-тирозина .73 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Поиск биомаркеров доклинической стадии болезни Паркинсона у больных и их валидация на экспериментальных моделях

4.1.1. Изменения состава слезной жидкости и их диагностическая ценность у больных при болезни Паркинсона

4.1.2. Проявления нейродегенерации в тканях глаза и слезной жидкости у мышей при моделировании болезнью Паркинсона

4.1.3. Идентификация в слезной жидкости биомаркеров, общих для больных при болезни Паркинсона и мышей на моделях доклинической и клинической стадий этого заболевания

4.2. Перспективность новой методологии провокационного теста для ранней диагностики болезни Паркинсона

4.3. Влияние провокационного агента функциональное состояние дофаминергической нигростриатной системы

4.3.1. Подбор оптимального состава геля-носителя

4.3.2. Фармакодинамика метилового эфира а-метил-пара-тирозина

4.3.3. Фармакокинетика метилового эфира а-метил-пара-тирозина

4.3.4. Оценка активности тирозингидроксилазы in vitro и in vivo при действии метилового эфира а-метил-пара-тирозина

4.3.5. Интраназальное введение метилового эфира а-метил-пара-тирозина мышам при

моделировании доклинической стадии болезни Паркинсона

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка ранней диагностики болезни Паркинсона на основе поиска периферических биомаркеров и провокационного теста»

Актуальность исследования

Болезнь Паркинсона (БП) является тяжелым хроническим заболеванием, вторым по распространенности среди нейродегенеративных расстройств после болезни Альцгеймера, поражающим примерно 0,3% от населения во всем мире. Отсутствие методов ранней диагностики и эффективного лечения обусловливает высокую социально-экономическую значимость БП [1]. БП быстро прогрессирует, что сопровождается постепенным снижением качества жизни больного и со временем приводит к инвалидизации. Низкая эффективность существующего симптоматического лечения объясняется поздним диагностированием БП по характерным двигательным (моторным) симптомам [2; 3]. При БП в течение длительного периода времени происходит гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции (ЧС) головного мозга, которая является ключевым звеном в регуляции моторной функции. Моторные нарушения проявляются лишь после гибели 50-60% дофаминергических нейронов, что, в свою очередь, в стриатуме, куда проецируются их аксоны, ведет к падению уровня дофамина до 20-30% от нормы. Это значение является пороговым, при котором нарушается моторная функция, и заболевание переходит из доклинической формы в клиническую. Длительное развитие заболевания без проявления моторных симптомов обусловлено развитием компенсаторных механизмов благодаря включению механизмов нейропластичности [4].

Многолетние попытки разработать эффективное лечение БП до сих пор не увенчались успехом, прежде всего потому, что 95% больных страдает идиопатической формой заболевания, которая является следствием действия многих эндогенных и экзогенных факторов, и поэтому знания о ее этиологии крайне ограничены. В связи с этим, основным стратегическим направлением борьбы с БП является разработка методов доклинической диагностики, а в перспективе - превентивного лечения. Лечение с помощью нейропротекторов должно привести к замедлению гибели дофаминергических нейронов ЧС и пролонгированию доклинической стадии без проявления моторных симптомов.

В настоящее время существуют следующие подходы к разработке ранней диагностики у больных БП:

1) Наиболее надежный подход - исследование функциональной активности нигростриатной дофаминергической системы мозга с помощью метода позитронно-эмиссионной томографии. Этот подход позволяет обнаружить недостаточность нигростриатной дофаминергической системы за несколько лет до проявления симптомов.

Однако он не может быть использован для массового профилактического обследования населения ввиду технической сложности и высокой финансовой затратности.

2) Вторым подходом является поиск изменений в гуморальных средах организма, которые могут быть биомаркерами БП [5; 6]. Подобные изменения рассматриваются как системные проявления нейродегенерации. Однако при отсутствии методов диагностики БП на доклинической стадии, поиск таких биомаркеров проводят у больных на клинической стадии [7; 8]. Исходя из патогенеза БП, далеко не все биомаркеры, проявляющиеся на клинической стадии, являются также биомаркерами доклинической стадии. Косвенно недостаток этого подхода подтверждается тем фактом, что на протяжении десятилетий его использования не было создано технологии доклинической диагностики БП, рекомендованной для клинического использования [9].

3) Третьим подходом является поиск изменений в гуморальных средах у тех больных в продромальной фазе доклинической стадии БП, у которых проявляется совокупность характерных премоторных симптомов, позволяющих отнести больного к группе риска развития БП. Дополнительно у таких выборочных больных можно подтвердить функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы при помощи позитронно-эмиссионной томографии [10].

4) Четвертый - гибридный подход, недавно предложенный нашей лабораторией, заключается в поиске сходных изменений у нелеченых больных на ранней клинической стадии БП и у мышей при моделировании доклинической и ранней клинической стадий БП. Используя это подход, было показано, что не более 25% изменений в крови, обнаруженных у нелеченых больных на ранней клинической стадии, также характерны для животных на моделях клинической и доклинической стадий БП и могут быть кандидатами в биомаркеры [11]. Дальнейшая разработка этого подхода должна сопровождаться расширением спектра оцениваемых показателей в крови и других гуморальных средах, например, слезной жидкости, более доступной для получения и анализа, и созданием диагностической панели биомаркеров.

Учитывая то, что значительная часть биомаркеров, выявляемых в гуморальных средах, являются результатом проявления таких событий как нейровоспаление, апоптоз, оксидативный стресс, характерных для любого нейродегенеративного заболевания, эти биомаркеры не могут считаться абсолютно специфичными для конкретного заболевания, например, для БП. Отсюда следует, что предлагаемый нами метод валидации на моделях БП биомаркеров, обнаруженных у больных, может повысить специфичность метода и даст возможность создать группу риска развития БП, однако все-таки не позволит

однозначно диагностировать БП на доклинической стадии. Следует отметить, что любой из перечисленных подходов требует пролонгированных клинических исследований с тем, чтобы отследить у испытуемых развитие клинической стадии БП и валидировать изучаемые биомаркеры, поэтому к настоящему времени этот подход пока еще не привел к разработке ранней диагностики БП.

Для того чтобы однозначно диагностировать БП на доклинической стадии, ранее в нашей лаборатории было предложено использовать провокационный тест, основанный на введении ингибитора тирозингидроксилазы - скоростьлимитирующего фермента синтеза дофамина [12; 13]. Провокационные тесты уже много лет успешно используется для ранней (доклинической) диагностики хронических заболеваний внутренних органов, но ранее не использовался для диагностики хронических заболеваний мозга. Провокационный тест - это любая процедура, которая обратимо усиливает скрытое нарушение функций до порога, при котором кратковременно проявляются характерные симптомы заболевания.

Такого рода диагностика была разработана нами на нейротоксической модели доклинической стадии БП у мышей с помощью метилового эфира а-метил-п-тирозина (аМПТ) - обратимого неметаболизируемого ингибитора тирозингидроксилазы. Было показано, что его системное введение мышам в определенной дозе на модели доклинической стадии БП, но не в контрольной группе, приводит к обратимому снижению уровня дофамина в стриатуме до порога (30% от нормального содержания дофамина в стристуме), что сопровождается кратковременным нарушением моторного поведения [13].

При использовании провокационных тестов особое внимание должно быть уделено доказательством того, что они не обладают токсическими побочными эффектами. Действительно, системное введение аМПТ больным при БП не лишено рисков, в частности, за счет побочного влияния на периферические органы. При БП внутренние органы, прежде всего сердце, претерпевают десимпатизацию. Для того, чтобы избежать такого рода периферические побочные эффекты, аМПТ должен поступать в мозг, минуя общую систему циркуляции. Это возможно при введении вещества интраназально, когда лекарственные средства диффундируют с поверхности обонятельного эпителия вдоль оболочек обонятельных нервов в головной мозг [14-16].

Исходя из вышеизложенного, целью данной работы явилась экспериментальная разработка доклинической диагностики БП на основе поиска периферических биомаркеров и использования провокационного теста.

Задачи:

1. Поиск биомаркеров доклинической стадии болезни Паркинсона в слезной жидкости у нелеченых больных на ранней клинической стадии и их валидация у мышей на нейротоксических моделях болезни Паркинсона:

1.1 Изучить изменения содержания моноаминов в слезной жидкости у нелеченых больных на ранней клинической стадии болезни Паркинсона;

1.2 Изучить изменения содержания моноаминов в слезной жидкости у мышей на нейротоксических моделях доклинической и клинической стадий болезни Паркинсона и сопоставить с изменениями, найденными у пациентов;

1.3 Изучить изменения содержания моноаминов в слезных железах у мышей при моделировании болезни Паркинсона.

2. Разработка на модели доклинической стадии у мышей способа ранней диагностики болезни Паркинсона, основанного на использовании провокационного теста путем введения метилового эфира а-метил-п-тирозина, ингибитора синтеза дофамина:

2.1 Исследовать фармакокинетику и фармакодинамику метилового эфира а-метил-п-тирозина с целью подбора оптимальной схемы проведения провокационного теста;

2.2 Использовать разработанную схему введения метилового эфира а-метил-п-тирозина для выявления функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей на модели доклинической стадии болезни Паркинсона;

2.3 Оценить отдаленные последствия воздействия метилового эфира а-метил-п-тирозина на нигростриатную дофаминергическую систему у мышей.

Научная новизна полученных результатов

Впервые получены данные об изменении содержания катехоламинов в слезной жидкости у нелеченых больных при БП и у мышей на моделях доклинической и клинической стадий, что позволило идентифицировать кандидатов в биомаркеры доклинической стадии этого заболевания;

Впервые изучены изменения в содержании катехоламинов в слезном аппарате у мышей на нейротоксической модели болезни Паркинсона;

Впервые на экспериментальных моделях БП разработана технология доклинической диагностики БП на основе провокационного теста при интраназальном введении ингибитора синтеза тирозингидроксилазы.

Практическая значимость работы

Идентификация биомаркеров доклинической стадии БП в виде изменений в слезной жидкости у больных на ранней клинической стадии БП, валидированных на экспериментальных (животных) моделях, позволит при диспансеризации населения формировать группы риска развития этого заболевания.

Выполнен первый этап доклинических исследований разработанного нами провокационного теста, что позволяет рекомендовать дальнейшее проведение клинических испытаний. Данный провокационный тест может быть использован для диагностики БП на доклинической стадии с гарантией отсутствия негативных побочных системных эффектов.

Полученные в работе данные используются для преподавания курса по прикладным нейронаукам в Институте когнитивных нейронаук НИУ ВШЭ и в виде отдельных лекций в других учебных заведениях (МГУ и др.), а также для популяризации научных знаний в печати и на телевидении.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У людей на клинической стадии БП и у животных при ее моделировании наблюдаются изменения в уровне катехоламинов и активности а-2-макроглобулина, содержащихся в составе слезной жидкости, которые могут быть предложены как кандидаты в биомаркеры доклинической стадии БП у людей.

2. При помощи разработанного интраназального метода введения ингибитора тирозингидроксилазы возможно создание кратковременного обратимого снижения уровня дофамина, способного выявить функциональную недостаточность нигростриатной дофаминергической системы.

Личный вклад автора

Все результаты были получены автором лично или при его активном участии. Сбор клинического материала у пациентов проводился сотрудниками кафедры неврологии ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Нодель М.Р. и отдела патофизиологии и биохимии ФГБУ НМИЦ ГБ им. Гельмгольца Павленко Т.А. Разработка и синтез полиакриламидного геля выполнены сотрудниками ИНХС им А.В. Топчиева РАН Валуевым Л.И., Валуевым И.Л. и Горшковой М.Ю. Все манипуляции и хирургические операции с экспериментальными животными проведены лично автором. Все биохимические и молекулярно-биологические экспериментальные исследования проведены лично автором или при его непосредственном участии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов работы обеспечивается использованием стандартных методов и протоколов, контрольных групп и использованием методов статистической обработки результатов. Представленные в диссертационной работе данные опубликованы в международных рецензируемых журналах и доложены на конференциях, в том числе с международным участием.

Результаты работы были доложены на:

Юбилейной 25-й Пущинской школе-конференции молодых ученых с международным участием «Биология - наука XXI века», Пущино, 18-22 апреля 2022 г.

Конференции молодых ученых «Актуальные проблемы биологии развития», Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва, 12-14 октября 2021 г.

Конгрессе XXVI International Association of Parkinsonism and Related Disorders Congress (онлайн-формат) 1-4 мая 2021 г.

XIX Ежегодной молодежной конференции c международным участием ИБХФ РАН-ВУЗы «Биохимическая физика», Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва, 28-30 октября 2019 г.

XVIII Конференции-школе с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития», Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Москва, 14-19 октября 2019 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, выводы. Текст диссертации приведен на 113 страницах, содержит 37 рисунков и 6 таблиц. Список литературы содержит 204 источника.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Строение и функции катехоламинергических нейронов головного мозга и

периферической нервной системы

Одной из важнейших групп нейротрансмиттеров в нервной системе млекопитающих являются катехоламины. Катехоламинами называют этиламинопроизводные пирокатехина - норадреналин, адреналин и дофамин [17]. Дофамин и норадреналин выполняют функции нейротрансмиттеров (рисунок 1) [18]. Норадреналин также является метаболическим предшественником катехоламина адреналина - важного гормона (рисунок 1 ) [18].

В мозге млекопитающих присутствуют все три катехоламина, но количественно преобладает дофамин - его доля составляет 50% от их общего содержания в мозге. Это объясняется как тем, что дофамин является предшественником остальных двух катехоламинов, так и тем, что он активно запасается в нейронах экстрапирамидной системы [19], в основном - в базальных ганглиях, где он выполняет функцию нейротрансмиттера. Норадреналин также является распространенным нейротрансмиттером в мозге и принципиально важным - в симпатической нервной системе.

1.1.1. Метаболизм катехоламинов

1.1.1.1. Тирозингидроксилаза и регуляция ее активности

Фермент тирозингидроксилаза (ТГ) катализирует гидроксилирование тирозина до L-3,4-дигидроксифенилаланина (Ь-ДОФА), предшественника дофамина. ТГ является скоростьлимитирующим ферментом синтеза катехоламинов - катализируемая им реакция протекает медленнее всего из всей цепи синтеза катехоламинов [17; 18] (рисунок 1). Когда в клетке возникает потребность в выработке катехоламинов, увеличивается катализируемая ТГ скорость синтеза Ь-ДОФА, который в дальнейшем подвергается декарбоксилированию ферментом декарбоксилазой ароматических Ь-аминокислот (ДАА) с образованием дофамина. Дофамин переносится в синаптические везикулы везикулярным моноаминовым транспортером 11-го типа. Синтез норадреналина и адреналина затем продолжается в везикулах под действием фермента дофамин-Р-гидроксилазы (ДБГ). Затем дофамин либо норадреналин выделяются из везикул в синаптическую щель путем экзоцитоза, обеспечивая синаптическую передачу.

он он

ДОФУК ДГФЭ ДГФГ ДГФ Г-сульфат

Рисунок 1. Схема метаболизма катехоламииов. Желтым обозначена главная последовательность реакций синтеза катехо л аминов. Сокращения метаболитов: А - адреналин; ВМК - ванилилминдальная кислота; ГВК - гомованилиновая кислота; ГМА - 4-гидрокси-З-метоксифенилацетальдегид; ДА - дофамин; ДГМК - 3,4-дигидроксиминдальная кислота; ДГФАА - 3,4-дигидроксифенилацетальдегид; ДГФГ - 3,4-дигидроксифенилгликоль; ДГФГА - 3,4-дигидроксифенилгликольальдегид; ДГФЭ - 3,4-дигидроксифенилэтанол; Ь-ДОФА -Ь-3,4-дигидроксифенилаланин; ДОФУК - 3,4-дигидроксиуксусная кислота; МГФГ - З-метокси-4-гидроксифенилгликоль; МГФГА - 3-метокси-4-гидроксифенилгликольальдегид; МН - метанефрин; 3-МТ - 3-метокситирамин; НА - норадреналин; НМН - норметанефрин; 3-ОМД - 3 -О-метил-ДОФА.

Сокращения ферментов: АГ - алкогольдегидрогеназа; АДГ - альдегиддегидрогеназа; АР - альдегидредуктаза; ДБГ - дофамин-бета-гидроксилаза; КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза; МАО - моноаминооксидаза; ТГ - тирозингидроксилаза; ФНМТ -фенолэтаноламин-М-метилтрансфераза; ФСТ - фенолсульфотрансфераза.

После воздействия на специфические рецепторы на нейронах-мишенях дофамин элиминируется из синаптической щели путем ферментативной деградации либо подвергается обратному захвату в пресинаптическую терминаль с помощью мембранного дофаминового транспортера [20-22]. Скорость синтеза катехоламинов определяется активностью ТГ. Существует краткосрочная и долгосрочная регуляция ее активности. При краткосрочной регуляции активность ТГ в дофаминергических нейронах управляется путем обратной связи через уровень дофамина. Также активность ТГ изменяется путем ее посттрансляционной модификации, что регулируется Б2-рецепторами [23].

Молекула ТГ млекопитающих, как и другие гидроксилазы ароматических аминокислот у эукариот, является гомотетрамером с тремя функциональными доменами [24]. К-концевая последовательность в 160 аминокислотных остатков является регуляторным доменом. Этот домен не изменяется у грызунов, а при экспрессии ТГ у человека подвергается альтернативному сплайсингу, образуя 4 изоформы (рисунок 2). Около 280 остатков образуют консервативный (аналогичный гидроксилазам у прокариот) домен активного центра фермента, отвечающий за специфичное связывание с лигандом и каталитическую активность. Наконец, С-концевой короткий домен в 25 остатков образует спиральную структуру, необходимую для формирования тетрамерной конфигурации ТГ [24-26].

ИТН1

. САРОРБийБРУУРСТААРААБУТРТРК

Рисунок 2. Четыре изоформы ТГ человека, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга, а также локусы фосфорилирования по сериновым аминокислотным остаткам.

Катализ реакции молекулой ТГ осуществляется с участием кофакторов, в роли которых выступают молекулярный кислород, ионы двухвалентного железа и тетрагидробиоптерин [24]. Во многих железо (П)-содержащих ферментах встречается структурная последовательность из двух гистидиновых и одного глутаматного остатка.

Он используется для связывания иона железа и одновременно образует дополнительные сайты связывания, например, для молекулярного кислорода [27]. В молекуле ТГ крысы ион железа расположен в углублении размером 10Â, взаимодействуя с остатками His331, His336 и Glu376 [25; 28]. Показано, что в процессе синтеза L-ДОФА из тирозина молекула ТГ должна вначале образовать комплекс с тетрагидробиоптерином и молекулой кислорода, прежде чем связывать молекулу тирозина [28].

Регуляция активности ТГ выполняется несколькими принципиальными механизмами. Наиболее простым и важным из них является отрицательная обратная связь активности фермента и концентрации синтезированного дофамина. В свою очередь, ингибирование активности ТГ дофамином реализуется двумя различными способами: ингибированием и инактивацией.

Ингибирование ТГ дофамином большинство исследователей описывают как конкуренцию молекулы дофамина с тетрагидробиоптерином за связывание с активным центром. Однако, для формирования каталитически активного комплекса молекулы важна последовательность присоединения к ней кофакторов и субстрата. Дофамин, присоединяясь к свободной молекуле ТГ, препятствует дальнейшему присоединению тетрагидробиоптерина, делая ферментативный комплекс нефункциональным. Следовательно, при повышении в цитоплазме концентрации катехоламинов, растет и вероятность образования ингибированных комплексов с молекулой ТГ [29].

Инактивация молекулы ТГ протекает по другому механизму, который до конца не изучен. Так, одни исследователи считают, что инактивация происходит в результате связывания катехоламинов с ионом железа в активном центре [25; 30; 31]. Другие исследователи считают, что возникает некая модификация молекулы ТГ после взаимодействия с дофамином, причем эта неактивная форма ТГ не связана с молекулой дофамина [32].

Наряду с механизмами снижения активности ТГ, существуют пути ее активации, одним из которых является ферментативное фосфорилирование. Регуляторный домен ТГ включает в себя сайты фосфорилирования, в разной степени влияющие на ее активность. ТГ может быть фосфорилирована различными протеинкиназами по остаткам аминокислоты серина в четырех различных положениях: Ser8, Ser19, Ser31, Ser40 (рисунок 2). Наиболее важным является положение Ser40, фосфорилирование которого значительно увеличивает активность ТГ [30]. По этому положению ТГ может быть фосфорилирована протеинкиназой А, протеинкиназой С, кальмодулин-зависимой протеинкиназой-II, однако при этом только протеинкиназа-А повышает активность ТГ после фосфорилирования. Это

объясняется тем, что остальные протеинкиназы способны фосфорилировать максимум два из четырех гомотетрамеров фермента из-за приобретаемого молекулой избыточного отрицательного заряда, и только протеинкиназа А фосфорилирует третий и четвертый остатки Ser40 [32].

Согласно новейшим рентгеноструктурным исследованиям структуры ТГ, совмещенным с компьютерным моделированием [33], инактивация ТГ молекулой дофамина непосредственно связана с процессом фосфорилирования. Молекула дофамина, образуя координационные связи с ионом железа и различными остатками в каталитическом домене ТГ, также затрудняет фосфорилирование по положению Ser40 [33]. Это позволяет реализовать еще один механизм обратной связи для регуляции уровня дофамина путем тонкой модуляции активности ТГ, подобный тому, как сигнал от ауторецепторов к дофамину ведет к уменьшению фосфорилирующей активности протеинкиназы А [34]. Необходимость в таких регуляторных механизмах для ТГ (в отличие от других гидроксилаз) объясняется цитотоксичностью дофамина, что проявляется при его накоплении в цитоплазме. В этом случае дофамин становится участником нежелательных окислительно-восстановительных процессов, в частности, образуя активные формы кислорода и цитотоксичные хиноны [35].

1.1.1.2. Метаболизм дофамина

После описанного в предыдущем разделе синтеза из тирозина промежуточного продукта L-ДОФА происходит его дальнейшее превращение в дофамин. Эта реакция катализируется ДАА. Активность этого фермента регулируется через воздействие дофамина на D1 и Б2-рецепторы, а также при помощи вторичных мессенджеров [36; 37]. Особое значение этот фермент приобретает у пациентов при терапии БП L-ДОФА-содержащими препаратами, поскольку именно высокая активность ДАА обусловливает выработку достаточного количества дофамина из L-ДОФА в нигростриатной системе [36; 38]. При необходимости активность ДАА при терапии БП увеличивают агонистами дофаминовых рецепторов и другими способами [38].

Существует несколько путей метаболизма дофамина. Основной путь - это катализируемая ДБГ реакция его гидроксилирования и превращения в норадреналин. Кроме этого, реализуются также два основных катаболических пути, катализируемых ферментами деградации моноаминов: катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) и моноаминооксидазой (МАО). Также следует отметить, что дофамин, образующийся в желудочно-кишечном тракте, активно подвергается сульфатированию на гастроинтестинально-гематическом барьере. Это - своеобразный защитный механизм,

позволяющим снизить аутокринное и паракринное влияние катехоламинов, получаемых с пищей или вырабатываемых в желудочно-кишечном тракте [39].

Деградация дофамина путем его метоксилирования 3-гидроксигруппы молекулой КОМТ ведет к образованию 3-метокситирамина, а дезаминирование последовательным действием МАО и альдегиддегидрогеназы - к образованию 3,4-дигидроксифенилуксусной кислоты (ДОФУК) (рисунок 1). Оба эти метаболита являются промежуточными, и путем последовательных ферментативных превращений образуют гомованилиновую кислоту -конечный метаболит (рисунок 1), уровень которого в крови и спинномозговой жидкости может указывать на неврологические и онкологические заболевания [40-42].

1.1.2. Нигростриатная дофаминергическая система головного мозга

Из всех катехоламинергических систем головного мозга наибольшее количество дофамина вырабатывается в дофаминергических нейронах нигростриатной системы. Нигростриатная система состоит из нейронов, локализующихся в компактной части ЧС, и их аксонов, проецируемых в стриатум. Таким образом, нигростриатная система объединяет базальные ганглии переднего мозга со средним мозгом. Мишенями к дофамину, секретируемому аксонами нейронов ЧС в стриатуме являются глутамат- и гамма-аминобутират (ГАМК)- ергические интернейроны, которые передают сигнал в другие базальные ганглии, а также кору. В свою очередь, сами нейроны ЧС регулируются глутаматергическими нейронами субталамического ядра [19; 43].

Нигростриатная система осуществляет регуляцию двигательной функции, а именно - контроль над мотивированными движениями, за счет связи с другими базальными ганглиями, моторной корой и таламусом [44]. При этом существует два пути регуляции -прямой и непрямой (рисунок 3). Прямой путь возбуждает моторную кору путем последовательного торможения интернейронов внутренней части бледного шара и растормаживания нейронов таламуса. Непрямой путь оказывает тормозящее действие на моторную кору. В нем сначала ингибируются нейроны внутренней части бледного шара, что активирует субталамическое ядро, и, в свою очередь, тормозит таламус. Активация обоих путей производится дофаминергическими нейронами, но в случае прямого пути осуществляется через Д1-, а в случае непрямого - через Д2-рецепторы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богданов Всеволод Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Rodriguez-Blazquez, C. Health status and well-being of older adults living in the community and in residential care settings: Are differences influenced by age? / C. Rodriguez -Blazquez, M. J. Forjaz, M. Prieto-Flores [et al.] // Aging & Mental Health. - 2012. - Vol. 16. -№ 7. - P. 884-891.

2. Postuma, R.B. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease / R. B. Postuma, D. Berg, M. Stern [et al.] // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2015. - Vol. 30. - № 12. - P. 1591-1601.

3. Armstrong M. J. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review / M. J. Armstrong, M. S. Okun // JAMA. - 2020. - Vol. 323. - № 6. - P. 548-560.

4. Bezard E. Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach / E. Bezard, C. E. Gross // Progress in Neurobiology. - 1998. - Vol. 55. - № 2. - P. 93-116.

5. Cai, W. Dysfunction of the neurovascular unit in ischemic stroke and neurodegenerative diseases: An aging effect / W. Cai, K. Zhang, P. Li [et al.] // Ageing Research Reviews. - 2017. - Vol. 34. - P. 77-87.

6. Sweeney M. D. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders / M. D. Sweeney, A. P. Sagare, B. V. Zlokovic // Nature Reviews. Neurology. - 2018. - Vol. 14. - № 3. - P. 133-150.

7. Le, W. Can Biomarkers Help the Early Diagnosis of Parkinson's Disease? / W. Le, J. Dong, S. Li, A. D. Korczyn // Neuroscience Bulletin. - 2017. - Vol. 33. - № 5. - P. 535-542.

8. Eller M. Biological fluid biomarkers in neurodegenerative parkinsonism / M. Eller, D. R. Williams // Nature Reviews. Neurology. - 2009. - Vol. 5. - № 10. - P. 561-570.

9. Li T. Biomarkers for Parkinson's Disease: How Good Are They? / T. Li, W. Le // Neuroscience Bulletin. - 2020. - Vol. 36. - № 2. - P. 183-194.

10. Berg, D. Prodromal Parkinson disease subtypes - key to understanding heterogeneity / D. Berg, P. Borghammer, S.-M. Fereshtehnejad [et al.] // Nature Reviews. Neurology. - 2021. -Vol. 17. - № 6. - P. 349-361.

11. Kim, A.R. Upgraded Methodology for the Development of Early Diagnosis of Parkinson's Disease Based on Searching Blood Markers in Patients and Experimental Models / A. Kim, R. Nigmatullina, Z. Zalyalova [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2019. - Vol. 56. -№ 5. - P. 3437-3450.

12. Ugrumov M. Development of early diagnosis of Parkinson's disease: Illusion or reality? / M. Ugrumov // CNS Neuroscience & Therapeutics. - 2020. - Vol. 26. - № 10. - P. 997-1009.

13. Khakimova, G. R. Reversible Pharmacological Induction of Motor Symptoms in MPTP-Treated Mice at the Presymptomatic Stage of Parkinsonism: Potential Use for Early Diagnosis of Parkinson's Disease / G. R. Khakimova, E. A. Kozina, V. G. Kucheryanu, M. V. Ugrumov // Molecular Neurobiology. - 2017. - Vol. 54. - № 5. - P. 3618-3632.

14. Zakharov A. Lymphatic vessels gain access to cerebrospinal fluid through unique association with olfactory nerves / A. Zakharov, C. Papaiconomou, M. Johnston // Lymphatic Research and Biology. - 2004. - Vol. 2. - № 3. - P. 139-146.

15. Dhuria S. V. Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations / S. V. Dhuria, L. R. Hanson, W. H. Frey // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 99. - № 4. - P. 1654-1673.

16. Falcone, J. A. Intranasal administration as a route for drug delivery to the brain: evidence for a unique pathway for albumin / J. A. Falcone, T. S. Salameh, X. Yi [et al.] // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2014. - Vol. 351. - № 1. - P. 54-60.

17. Bicker, J. Liquid chromatographic methods for the quantification of catecholamines and their metabolites in several biological samples—A review / J. Bicker, A. Fortuna, G. Alves, A. Falcao // Analytica Chimica Acta. - 2013. - Vol. 768. - P. 12-34.

18. Stanford S. C. Catecholamines: Knowledge and understanding in the 1960s, now, and in the future / S. C. Stanford, D. J. Heal // Brain and Neuroscience Advances. - 2019. - Vol. 3. - P. 2398212818810682.

19. Pitts, E.G. Comparing dopamine release, uptake, and D2 autoreceptor function across the ventromedial to dorsolateral striatum in adolescent and adult male and female rats / E. G. Pitts, T. A. Stowe, B. A. Christensen, M. J. Ferris // Neuropharmacology. - 2020. - Vol. 175. - P. 108163.

20. Walters, S. H. Regional Variation in Striatal Dopamine Spillover and Release Plasticity / S. H. Walters, Z. Shu, A. C. Michael, E. S. Levitan // ACS chemical neuroscience. - 2020. -Vol. 11. - № 6. - P. 888-899.

21. Ford C. P. The role of D2-autoreceptors in regulating dopamine neuron activity and transmission / C. P. Ford // Neuroscience. - 2014. - Vol. 282. - P. 13-22.

22. Dunkley P. R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation in vivo / P. R. Dunkley, P. W. Dickson // Journal of Neurochemistry. - 2019. - Vol. 149. - № 6. - P. 706-728.

23. Fitzpatrick P. F. Mechanism of Aromatic Amino Acid Hydroxylation / P. F. Fitzpatrick // Biochemistry. - 2003. - Vol. 42. - № 48. - P. 14083-14091.

24. Fitzpatrick P. F. Tetrahydropterin-dependent amino acid hydroxylases / P. F. Fitzpatrick // Annual Review of Biochemistry. - 1999. - Vol. 68. - P. 355-381.

25. Daubner S. C. Characterization of chimeric pterin-dependent hydroxylases: contributions of the regulatory domains of tyrosine and phenylalanine hydroxylase to substrate specificity / S. C. Daubner, P. J. Hillas, P. F. Fitzpatrick // Biochemistry. - 1997. - Vol. 36. - № 39. - P. 1157411582.

26. Hegg E. L. The 2-His-1-carboxylate facial triad--an emerging structural motif in mononuclear non-heme iron(II) enzymes / E. L. Hegg, L. Que // European Journal of Biochemistry. - 1997. - Vol. 250. - № 3. - P. 625-629.

27. Fitzpatrick P. F. Steady-State Kinetic Mechanism of Rat Tyrosine Hydroxylase / P. F. Fitzpatrick // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30. - № 15. - P. 3658-3662.

28. Dickson P. W. Tyrosine hydroxylase: regulation by feedback inhibition and phosphorylation / P. W. Dickson, G. D. Briggs // Advances in Pharmacology (San Diego, Calif.).

- 2013. - Vol. 68. - P. 13-21.

29. Kumer S. C. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression / S. C. Kumer, K. E. Vrana // Journal of Neurochemistry. - 1996. - Vol. 67. - № 2. - P. 443-462.

30. Dunkley, P. R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P. R. Dunkley, L. Bobrovskaya, M. E. Graham [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 2004. - Vol. 91. - № 5. - P. 1025-1043.

31. Fujisawa H. Regulatory mechanism of tyrosine hydroxylase activity / H. Fujisawa, S. Okuno // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. - Vol. 338. - № 1. -P. 271-276.

32. Bueno-Carrasco, M. T. Structural mechanism for tyrosine hydroxylase inhibition by dopamine and reactivation by Ser40 phosphorylation / M. T. Bueno-Carrasco, J. Cuéllar, M. I. Flydal [et al.] // Nature Communications. - 2022. - Vol. 13. - № 1. - P. 74.

33. Lindgren, N. Dopamine D(2) receptors regulate tyrosine hydroxylase activity and phosphorylation at Ser40 in rat striatum / N. Lindgren, Z. Q. Xu, M. Herrera-Marschitz [et al.] // The European Journal of Neuroscience. - 2001. - Vol. 13. - № 4. - P. 773-780.

34. Biosa, A. Dopamine Oxidation Products as Mitochondrial Endotoxins, a Potential Molecular Mechanism for Preferential Neurodegeneration in Parkinson's Disease / A. Biosa, I. Arduini, M. E. Soriano [et al.] // ACS Chemical Neuroscience. - 2018. - Vol. 9. - № 11. - P. 2849-2858.

35. Berry, M. D. Aromatic L-amino acid decarboxylase: a neglected and misunderstood enzyme / M. D. Berry, A. V. Juorio, X. M. Li, A. A. Boulton // Neurochemical Research. - 1996.

- Vol. 21. - № 9. - P. 1075-1087.

36. Neff N. H. Aromatic L-amino acid decarboxylase modulation and Parkinson's disease / N. H. Neff, M. Hadjiconstantinou // Progress in Brain Research. - 1995. - Vol. 106. - P. 91-97.

37. Hadjiconstantinou M. Enhancing aromatic L-amino acid decarboxylase activity: implications for L-DOPA treatment in Parkinson's disease / M. Hadjiconstantinou, N. H. Neff // CNS neuroscience & therapeutics. - 2008. - Vol. 14. - № 4. - P. 340-351.

38. Eisenhofer G. Dopamine sulphate: an enigma resolved / G. Eisenhofer, M. W. Coughtrie, D. S. Goldstein // Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology. Supplement. - 1999.

- Vol. 26. - P. S41-53.

39. Hwang, N. Application of an LC-MS/MS Method for the Simultaneous Quantification of Homovanillic Acid and Vanillylmandelic Acid for the Diagnosis and Follow-Up of Neuroblastoma in 357 Patients / N. Hwang, E. Chong, H. Oh [et al.] // Molecules (Basel, Switzerland). - 2021. - Vol. 26. - № 11. - P. 3470.

40. Molero-Luis, M. Homovanillic acid in cerebrospinal fluid of 1388 children with neurological disorders / M. Molero-Luis, M. Serrano, A. Ormazabal [et al.] // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2013. - Vol. 55. - № 6. - P. 559-566.

41. Ogawa S. Evidence for reduced homovanillic acid (HVA) in the cerebrospinal fluid of patients with depression / S. Ogawa, H. Kunugi // Journal of Affective Disorders. - 2019. - Vol. 255. - P. S0165-0327(18)33267-1.

42. Fu, Y. A cytoarchitectonic and chemoarchitectonic analysis of the dopamine cell groups in the substantia nigra, ventral tegmental area, and retrorubral field in the mouse / Y. Fu, Y. Yuan, G. Halliday [et al.] // Brain Structure & Function. - 2012. - Vol. 217. - № 2. - P. 591612.

43. Bjorklund A. Dopamine neuron systems in the brain: an update / A. Bjorklund, S. B. Dunnett // Trends in Neurosciences. - 2007. - Vol. 30. - № 5. - P. 194-202.

44. Guatteo E. Substantia nigra control of basal ganglia nuclei / E. Guatteo, M. L. Cucchiaroni, N. B. Mercuri // Journal of Neural Transmission. Supplementum. - 2009. - № 73. -P. 91-101.

45. Hansen M. B. The Enteric Nervous System I: Organisation and Classification / M. B. Hansen // Pharmacology & Toxicology. - 2003. - Vol. 92. - № 3. - P. 105-113.

46. Neuhuber W. Monoamines in the enteric nervous system / W. Neuhuber, J. Worl // Histochemistry and Cell Biology. - 2018. - Vol. 150. - № 6. - P. 703-709.

47. Herring, N. Autonomic control of the heart: going beyond the classical neurotransmitters / N. Herring // Experimental Physiology. - 2014. - V. 100. -№. 4. -P. 354-358.

48. Manousiouthakis, E. Venous endothelin guides sympathetic innervation of the developing mouse heart / E. Manousiouthakis, M. Mendez, M. C. Garner [et al.] // Nature Communications.

- 2014. - Vol. 5. - P. 3918.

49. Huang W. Cardiac innervation and the autonomic nervous system in SCD / W. Huang, N. Boyle, M. Vaseghi // Cardiac electrophysiology clinics. - 2017. - Vol. 9. - № 4. - P. 665-679.

50. Goldstein D. S. Dysautonomia in Parkinson disease / D. S. Goldstein // Comprehensive Physiology. - 2014. - Vol. 4. - № 2. - P. 805-826.

51. Goldstein D. S. Dysautonomia in Parkinson's disease: neurocardiological abnormalities /

D. S. Goldstein // The Lancet. Neurology. - 2003. - Vol. 2. - № 11. - P. 669-676.

52. Braak, H. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology / H. Braak,

E. Ghebremedhin, U. Rüb [et al.] // Cell and Tissue Research. - 2004. - Vol. 318. - № 1. - P. 121-134.

53. Lebouvier, T. The second brain and Parkinson's disease / T. Lebouvier, T. Chaumette, S. Paillusson [et al.] // The European Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 30. - № 5. - P. 735741.

54. Braak H. Invited Article: Nervous system pathology in sporadic Parkinson disease / H. Braak, K. Del Tredici // Neurology. - 2008. - Vol. 70. - № 20. - P. 1916-1925.

55. McDougal D. H. Autonomic control of the eye / D. H. McDougal, P. D. Gamlin // Comprehensive Physiology. - 2015. - Vol. 5. - № 1. - P. 439-473.

56. Edman, M. C. Tears - more to them than meets the eye: why tears are a good source of biomarkers in Parkinson's disease / M. C. Edman, S. R. Janga, S. S. Kakan [et al.] // Biomarkers in Medicine. - 2020. - Vol. 14. - № 2. - P. 151-163.

57. Nowacka, B. Ophthalmological features of Parkinson disease / B. Nowacka, W. Lubinski, K. Honczarenko [et al.] // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. - 2014. - Vol. 20. - P. 2243-2249.

58. Kels B. D. Human ocular anatomy / B. D. Kels, A. Grzybowski, J. M. Grant-Kels // Clinics in Dermatology. - 2015. - Vol. 33. - № 2. - P. 140-146.

59. Malhotra, A. Ocular Anatomy and Cross-Sectional Imaging of the Eye: The Globe / A. Malhotra, F. J. Minja, A. Crum, D. Burrowes // Seminars in Ultrasound, CT and MRI. - 2011. -Vol. 32. - № 1. - P. 2-13.

60. Eye and related structures / J. Ruberte, M. Navarro, A. Carretero [et al.] // Morphological Mouse Phenotyping / J. Ruberte [et al.] eds. - Academic Press, 2017. - P. 475-520.

61. Pflugfelder S. C. Biological functions of tear film / S. C. Pflugfelder, M. E. Stern // Experimental Eye Research. - 2020. - Vol. 197. - P. 108115.

62. Butovich I. A. Lipidomics of human Meibomian gland secretions: Chemistry, biophysics, and physiological role of Meibomian lipids / I. A. Butovich // Progress in Lipid Research. -2011. - Vol. 50. - № 3. - P. 278-301.

63. Butovich I. A. Meibomian glands, meibum, and meibogenesis / I. A. Butovich // Experimental Eye Research. - 2017. - Vol. 163. - P. 2-16.

64. Bron A. J. The meibomian glands and tear film lipids. Structure, function, and control / A. J. Bron, J. M. Tiffany // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 1998. - Vol. 438. - P. 281-295.

65. Willcox, M. D. P. TFOS DEWS II Tear Film Report / M. D. P. Willcox, P. Argueso, G. A. Georgiev [et al.] // The Ocular Surface. - 2017. - Vol. 15. - № 3. - P. 366-403.

66. Balestrino R. Parkinson disease / R. Balestrino, A. h. v. Schapira // European Journal of Neurology. - 2020. - Vol. 27. - № 1. - P. 27-42.

67. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis / J. Jankovic // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. - 2008. - Vol. 79. - № 4. - P. 368-376.

68. Goto S. Subdivisional involvement of nigrostriatal loop in idiopathic Parkinson's disease and striatonigral degeneration / S. Goto, A. Hirano, S. Matsumoto // Annals of Neurology. -1989. - Vol. 26. - № 6. - P. 766-770.

69. Michel P. P. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease / P. P. Michel, E. C. Hirsch, S. Hunot // Neuron. - 2016. - Vol. 90. - № 4. - P. 675-691.

70. Hartmann A. Postmortem studies in Parkinson's disease / A. Hartmann // Dialogues in Clinical Neuroscience. - 2004. - Vol. 6. - № 3. - P. 281-293.

71. Nagatsu T. L-dopa therapy for Parkinson's disease: past, present, and future / T. Nagatsua, M. Sawadab // Parkinsonism & Related Disorders. - 2009. - Vol. 15. - P. S3-8.

72. Wirdefeldt K. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Patients with Parkinson's Disease: A Systematic Review / K. Wirdefeldt, P. Odin, D. Nyholm // CNS drugs. - 2016. - Vol. 30. - № 5. - P. 381-404.

73. Wal, P. Detailed insight into the pathophysiology and the behavioral complications associated with the Parkinson's disease and its medications / P. Wal, J. Dwivedi, A. Wal [et al.] // Future Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2022. - Vol. 8. - № 1. - P. 33.

74. Fabbrini, G. Levodopa-induced dyskinesias / G. Fabbrini, J. M. Brotchie, F. Grandas [et al.] // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2007. - Vol. 22. - № 10. - P. 1379-1389.

75. Olanow, C. W. Levodopa in the treatment of Parkinson's disease: current controversies / C. W. Olanow, Y. Agid, Y. Mizuno [et al.] // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2004. - Vol. 19. - № 9. - P. 997-1005.

76. Borah A. L-DOPA induced-endogenous 6-hydroxydopamine is the cause of aggravated dopaminergic neurodegeneration in Parkinson's disease patients / A. Borah, K. P. Mohanakumar // Medical Hypotheses. - 2012. - Vol. 79. - № 2. - P. 271-273.

77. Hely, M. A. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years / M. A. Hely, W. G. J. Reid, M. A. Adena [et al.] // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2008. - Vol. 23. - № 6. - P. 837-844.

78. Yang, W. Current and projected future economic burden of Parkinson's disease in the U.S / W. Yang, J. L. Hamilton, C. Kopil [et al.] // NPJ Parkinson's disease. - 2020. - Vol. 6. - P. 15.

79. Fearnley J. M. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity / J. M. Fearnley, A. J. Lees // Brain: A Journal of Neurology. - 1991. - Vol. 114 (Pt 5). - P. 22832301.

80. Tanner, C. M. Rotenone, paraquat, and Parkinson's disease / C. M. Tanner, F. Kamel, G. W. Ross [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 2011. - Vol. 119. - № 6. - P. 866-872.

81. Segura-Aguilar J. On the role of endogenous neurotoxins and neuroprotection in Parkinson's disease / J. Segura-Aguilar // Neural Regeneration Research. - 2017. - Vol. 12. - № 6. - P. 897-901.

82. Cao, Y. Neurotoxicity and Underlying Mechanisms of Endogenous Neurotoxins / Y. Cao, B. Li, N. Ismail [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 23. - P.12805.

83. Klein C. Genetics of Parkinson's Disease / C. Klein, A. Westenberger // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2012. - Vol. 2. - № 1. - P. a008888.

84. Hauser D. N. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson's disease and monogenic parkinsonism / D. N. Hauser, T. G. Hastings // Neurobiology of Disease. - 2013. -Vol. 51. - P. 35-42.

85. Wakabayashi, K. The Lewy body in Parkinson's disease and related neurodegenerative disorders / K. Wakabayashi, K. Tanji, S. Odagiri [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2013. -Vol. 47. - № 2. - P. 495-508.

86. Gao, H.-M. Neuroinflammation and a-synuclein dysfunction potentiate each other, driving chronic progression of neurodegeneration in a mouse model of Parkinson's disease / H. -M. Gao, F. Zhang, H. Zhou [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 2011. - Vol. 119. -№ 6. - P. 807-814.

87. Halliwell B. Oxidative stress and neurodegeneration: where are we now? / B. Halliwell // Journal of Neurochemistry. - 2006. - Vol. 97. - № 6. - P. 1634-1658.

88. Bjorklund, G. The glutathione system in Parkinson's disease and its progression / G. Bjorklund, M. Peana, M. Maes [et al.] // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2021. -Vol. 120. - P. 470-478.

89. Lu S. C. Glutathione synthesis: Cellular functions of glutathione / S. C. Lu // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. - 2013. - Vol. 1830. - № 5. - P. 3143-3153.

90. Pastore, A. Determination of Blood Total, Reduced, and Oxidized Glutathione in Pediatric Subjects / A. Pastore, F. Piemonte, M. Locatelli [et al.] // Clinical Chemistry. - 2001. -Vol. 47. - № 8. - P. 1467-1469.

91. Subramaniam S. R. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in Parkinson's disease / S. R. Subramaniam, M.-F. Chesselet // Progress in Neurobiology. - 2013. - Vols. 106-107. - P. 17-32.

92. Trist B. G. Oxidative stress in the aging substantia nigra and the etiology of Parkinson's disease / B. G. Trist, D. J. Hare, K. L. Double // Aging Cell. - 2019. - Vol. 18. - № 6. - P. e13031.

93. Hattori, N. Immunohistochemical studies on complexes I, II, III, and IV of mitochondria in Parkinson's disease / N. Hattori, M. Tanaka, T. Ozawa, Y. Mizuno // Annals of Neurology. -1991. - Vol. 30. - № 4. - P. 563-571.

94. Schapira, A. H. Mitochondrial complex I deficiency in Parkinson's disease / A. H. Schapira, J. M. Cooper, D. Dexter [et al.] // Journal of Neurochemistry. - 1990. - Vol. 54. - № 3. - P. 823-827.

95. Carlo, M. Di Are oxidative stress and mitochondrial dysfunction the key players in the neurodegenerative diseases? / M. Di Carlo, D. Giacomazza, P. Picone [et al.] // Free Radical Research. - 2012. - Vol. 46. - № 11. - P. 1327-1338.

96. Johnson W. M. Dysregulation of glutathione homeostasis in neurodegenerative diseases / W. M. Johnson, A. L. Wilson-Delfosse, J. J. Mieyal // Nutrients. - 2012. - Vol. 4. - № 10. - P. 1399-1440.

97. Martin H. L. Glutathione--a review on its role and significance in Parkinson's disease / H. L. Martin, P. Teismann // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2009. - Vol. 23. - № 10. - P. 3263-3272.

98. Sian, J. Glutathione-related enzymes in brain in Parkinson's disease / J. Sian, D. T. Dexter, A. J. Lees [et al.] // Annals of Neurology. - 1994. - Vol. 36. - № 3. - P. 356-361.

99. Ilic, T. V. Oxidative stress indicators are elevated in de novo Parkinson's disease patients / T. V. Ilic, M. Jovanovic, A. Jovicic, M. Tomovic // Functional Neurology. - 1999. - Vol. 14. -№ 3. - P. 141-147.

100. Andersen J. K. Oxidative stress in neurodegeneration: cause or consequence? / J. K. Andersen // Nature Medicine. - 2004. - Vol. 10 Suppl. - P. S18-25.

101. Ulusoy, A. Dysregulated dopamine storage increases the vulnerability to a-synuclein in nigral neurons / A. Ulusoy, T. Bjorklund, K. Buck, D. Kirik // Neurobiology of Disease. - 2012.

- Vol. 47. - № 3. - P. 367-377.

102. Napolitano, A. Generation of the Neurotoxin 6-Hydroxydopamine by Peroxidase/H2O2 Oxidation of Dopamine / A. Napolitano, O. Crescenzi, A. Pezzella, G. Prota // Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - Vol. 38. - № 6. - P. 917-922.

103. Borah A. Long term L-DOPA treatment causes production of 6-OHDA in the mouse striatum: Involvement of hydroxyl radical / A. Borah, K. Mohanakumar // Neurochemistry international. - 2009. - V.56. - P. 357-362.

104. Pezzella, A. Iron-Mediated Generation of the Neurotoxin 6-Hydroxydopamine Quinone by Reaction of Fatty Acid Hydroperoxides with Dopamine: A Possible Contributory Mechanism for Neuronal Degeneration in Parkinson's Disease / A. Pezzella, M. d'Ischia, A. Napolitano [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 1997. - Vol. 40. - № 14. - P. 2211-2216.

105. Vareslija, D. 6-Hydroxydopamine: a far from simple neurotoxin / D. Vareslija, K. F. Tipton, G. P. Davey, A. G. McDonald // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2020. - Vol. 127. - № 2. - P. 213-230.

106. Espay A. J. Norepinephrine deficiency in Parkinson's disease: the case for noradrenergic enhancement / A. J. Espay, P. A. LeWitt, H. Kaufmann // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2014. - Vol. 29. - № 14. - P. 1710-1719.

107. Bertrand, E. Qualitative and quantitative analysis of locus coeruleus neurons in Parkinson's disease / E. Bertrand, W. Lechowicz, G. M. Szpak, J. Dymecki // Folia Neuropathologica. - 1997. - Vol. 35. - № 2. - P. 80-86.

108. Ehringer H. Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system / H. Ehringer, O. Hornykiewicz // Parkinsonism & Related Disorders. - 1998. - Vol. 4. - № 2. - P. 53-57.

109. Rommelfanger K. S. Norepinephrine: The redheaded stepchild of Parkinson's disease / K. S. Rommelfanger, D. Weinshenker // Biochemical Pharmacology. - 2007. - Vol. 74. - № 2. -P. 177-190.

110. Hoehn M. M. Parkinsonism: onset, progression and mortality / M. M. Hoehn, M. D. Yahr // Neurology. - 1967. - Vol. 17. - № 5. - P. 427-442.

111. Titova, N. Parkinson's: a syndrome rather than a disease? / N. Titova, C. Padmakumar, S. J. G. Lewis, K. R. Chaudhuri // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2017.

- Vol. 124. - № 8. - P. 907-914.

112. Braak, H. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease / H. Braak, K. Del Tredici, U. Rüb [et al.] // Neurobiology of Aging. - 2003. - Vol. 24. - № 2. - P. 197-211.

113. Howell M. J. Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder and Neurodegenerative Disease / M. J. Howell, C. H. Schenck // JAMA neurology. - 2015. - Vol. 72. - № 6. - P. 707712.

114. Korczyn A. D. Parkinson's disease: before the motor symptoms and beyond / A. D. Korczyn, T. Gurevich // Journal of the Neurological Sciences. - 2010. - Vol. 289. - № 1-2. - P. 2-6.

115. Choong C.-J. Parkinson's Disease; Neurodegeneration as Systemic Disease / C.-J. Choong, H. Sumi-Akamaru, H. Mochizuki // Neurodegenerative Disorders as Systemic Diseases / K. Wada ed. - Tokyo: Springer Japan, 2015. - P. 69-87. - URL: https://doi.org/10.1007/978-4-431-54541-5_4 (date accessed: 02.06.2022).

116. Bezard E. How Lazy Reading and Semantic Sloppiness May Harm Progress in Synucleinopathy Research / E. Bezard // Biomolecules. - 2022. - Vol. 12. - № 2. - P. 228.

117. He, R. Recent Advances in Biomarkers for Parkinson's Disease / R. He, X. Yan, J. Guo [et al.]. // Frontiers in Aging Neuroscience. - 2018. - Vol. 10. - URL: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fnagi.2018.00305 (date accessed: 02.06.2022).

118. Postuma R. B. Prodromal Parkinson's Disease: The Decade Past, the Decade to Come / R. B. Postuma, D. Berg // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 2019. - Vol. 34. - № 5. - P. 665-675.

119. Noyce, A. J. Meta-Analysis of Early Nonmotor Features and Risk Factors for Parkinson Disease / A. J. Noyce, J. P. Bestwick, L. Silveira-Moriyama [et al.] // Annals of Neurology. -2012. - Vol. 72. - № 6. - P. 893-901.

120. Savica, R. Medical records documentation of constipation preceding Parkinson disease / R. Savica, J. M. Carlin, B. R. Grossardt [et al.] // Neurology. - 2009. - Vol. 73. - № 21. - P. 1752-1758.

121. Schapira A. H. V. Non-motor features of Parkinson disease / A. H. V. Schapira, K. R. Chaudhuri, P. Jenner // Nature Reviews Neuroscience. - 2017. - Vol. 18. - № 7. - P. 435-450.

122. Postuma R. B. Advances in markers of prodromal Parkinson disease / R. B. Postuma, D. Berg // Nature Reviews. Neurology. - 2016. - Vol. 12. - № 11. - P. 622-634.

123. Mantri S. The importance of preclinical diagnostics in Parkinson disease / S. Mantri, J. F. Morley, A. D. Siderowf // Parkinsonism & Related Disorders. - 2019. - Vol. 64. - P. 20-28.

124. Doty R. L. Olfaction in Parkinson's disease and related disorders / R. L. Doty // Neurobiology of disease. - 2012. - Vol. 46. - № 3. - P. 527-552.

125. Jennings, D. Conversion to Parkinson Disease in the PARS Hyposmic and Dopamine Transporter-Deficit Prodromal Cohort / D. Jennings, A. Siderowf, M. Stern [et al.] // JAMA neurology. - 2017. - Vol. 74. - № 8. - P. 933-940.

126. Sharma, S. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update) / S. Sharma, C. S. Moon, A. Khogali [et al.] // Neurochemistry International. - 2013. - Vol. 63. - № 3. - P. 201-229.

127. Delenclos, M. Biomarkers in Parkinson's disease: Advances and strategies / M. Delenclos, D. R. Jones, P. J. McLean, R. J. Uitti // Parkinsonism & related disorders. - 2016. -Vol. 22. - № Suppl 1. - P. S106-S110.

128. Tohgi, H. Concentration of catecholamines and indoleamines in the cerebrospinal fluid of patients with vascular parkinsonism compared to Parkinson's disease patients / H. Tohgi, T. Abe, M. Saheki [et al.] // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 1997. - Vol. 104.

- № 4-5. - P. 441-449.

129. Fanning S. Parkinson's disease: proteinopathy or lipidopathy? / S. Fanning, D. Selkoe, U. Dettmer // npj Parkinson's Disease. - 2020. - Vol. 6. - № 1. - P. 1-9.

130. Htike, T. T. Peripheral Biomarkers for Early Detection of Alzheimer's and Parkinson's Diseases / T. T. Htike, S. Mishra, S. Kumar [et al.] // Molecular Neurobiology. - 2019. - Vol. 56. - № 3. - P. 2256-2277.

131. Tokuda, T. Detection of elevated levels of a-synuclein oligomers in CSF from patients with Parkinson disease / T. Tokuda, M. M. Qureshi, M. T. Ardah [et al.] // Neurology. - 2010. -Vol. 75. - № 20. - P. 1766-1772.

132. Gao, L. Cerebrospinal fluid alpha-synuclein as a biomarker for Parkinson's disease diagnosis: a systematic review and meta-analysis / L. Gao, H. Tang, K. Nie [et al.] // The International Journal of Neuroscience. - 2015. - Vol. 125. - № 9. - P. 645-654.

133. McNaught, K. S. P. Failure of the ubiquitin-proteasome system in Parkinson's disease / K. S. P. McNaught, C. W. Olanow, B. Halliwell [et al.] // Nature Reviews Neuroscience. - 2001.

- Vol. 2. - № 8. - P. 589-594.

134. Kawahata I. Degradation of Tyrosine Hydroxylase by the Ubiquitin-Proteasome System in the Pathogenesis of Parkinson's Disease and Dopa-Responsive Dystonia / I. Kawahata, K. Fukunaga // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 11. - P. E3779.

135. Ascherio, A. Urate as a predictor of the rate of clinical decline in Parkinson disease / A. Ascherio, P. A. LeWitt, K. Xu [et al.] // Archives of Neurology. - 2009. - Vol. 66. - № 12. - P. 1460-1468.

136. Jiménez-Jiménez, F. J. Cerebrospinal fluid biochemical studies in patients with Parkinson's disease: toward a potential search for biomarkers for this disease / F. J. Jiménez-Jiménez, H. Alonso-Navarro, E. García-Martín, J. A. G. Agúndez // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2014. - Vol. 8. - P. 369.

137. Barbanti, P. Increased expression of dopamine receptors on lymphocytes in Parkinson's disease / P. Barbanti, G. Fabbrini, A. Ricci [et al.] // Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. - 1999. - Vol. 14. - № 5. - P. 764-771.

138. Wang, X. Detection of a-synuclein oligomers in red blood cells as a potential biomarker of Parkinson's disease / X. Wang, S. Yu, F. Li, T. Feng // Neuroscience Letters. - 2015. - Vol. 599. - P. 115-119.

139. Luan, H. Elevated excretion of biopyrrin as a new marker for idiopathic Parkinson's disease / H. Luan, L.-F. Liu, Z. Tang [et al.] // Parkinsonism & Related Disorders. - 2015. - Vol. 21. - № 11. - P. 1371-1372.

140. Vivacqua, G. Abnormal Salivary Total and Oligomeric Alpha-Synuclein in Parkinson's Disease / G. Vivacqua, A. Latorre, A. Suppa [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11. - № 3. - P. e0151156.

141. Kim D. K. The two stage provocative test for pancreatic disease by serum enzyme measurements / D. K. Kim, M. K. Schwartz, P. Sherlock // Surgery, Gynecology & Obstetrics. -1980. - Vol. 150. - № 1. - P. 49-53.

142. Agache, I. In vivo diagnosis of allergic diseases--allergen provocation tests / I. Agache, M. Bilo, G.-J. Braunstahl [et al.] // Allergy. - 2015. - Vol. 70. - № 4. - P. 355-365.

143. Reddel, H. K.A summary of the new GINA strategy: a roadmap to asthma control / H. K. Reddel, E. D. Bateman, A. Becker [et al.] // The European Respiratory Journal. - 2015. - Vol. 46. - № 3. - P. 622-639.

144. Picarelli, A. Intestinal, Systemic, and Oral Gluten-related Alterations in Patients With Nonceliac Gluten Sensitivity / A. Picarelli, R. Borghini, M. Di Tola [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2016. - Vol. 50. - № 10. - P. 849-858.

145. Agid Y. Parkinson's disease: pathophysiology / Y. Agid // Lancet (London, England). -1991. - Vol. 337. - № 8753. - P. 1321-1324.

146. Udenfriend S. Inhibitors of purified beef adrenal tyrosine hydroxylase / S. Udenfriend, P. Zaltzman-Nirenberg, T. Nagatsu // Biochemical Pharmacology. - 1965. - Vol. 14. - № 5. - P. 837-845.

147. Moore K. E. Toxicologic studies with alpha-methyltyrosine, an inhibitor of tyrosine hydroxylase / K. E. Moore, P. F. Wright, J. K. Bert // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1967. - Vol. 155. - № 3. - P. 506-515.

148. Engelman, K. Metabolism of alpha-methyltyrosine in man: relationship to its potency as an inhibitor of catecholamine biosynthesis / K. Engelman, E. Jequier, S. Udenfriend, A. Sjoerdsma // The Journal of Clinical Investigation. - 1968. - Vol. 47. - № 3. - P. 568-576.

149. Waymire, J. C. Tyrosine hydroxylase in human adrenal and pheochromocytoma: localization, kinetics, and catecholamine inhibition / J. C. Waymire, N. Weiner, F. H. Schneider [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1972. - Vol. 51. - № 7. - P. 1798-1804.

150. Jimenez C. Treatment for Patients With Malignant Pheochromocytomas and Paragangliomas: A Perspective From the Hallmarks of Cancer / C. Jimenez. - Text: electronic // Frontiers in Endocrinology. - 2018. - Vol. 9.

151. Borumandnia, N. The trend analysis of neurological disorders as major causes of death and disability according to human development, 1990-2019 / N. Borumandnia, H. A. Majd, H. Doosti, K. Olazadeh // Environmental Science and Pollution Research International. - 2022. -Vol. 29. - № 10. - P. 14348-14354.

152. Paxinos, G. The mouse brain in stereotaxic coordinates / George Paxinos, Keith B.J. Franklin / Paxinos George, K. B. J. Franklin. - Academic San Diego, Calif.; London, 2001. -xxv, [264] p.

153. Fornazari, G. Schirmer's I, modified Schirmer's I, phenol red thread, and paper point tests: a comparative study for tear production measurement techniques in broiler chicks (Gallus gallus domesticus) / G. Fornazari, T. A. C. Ferreira, E. Santin [et al.] // Poultry Science. - 2018. - Vol. 97. - № 9. - P. 3258-3263.

154. Gollas-Galvan, T. Purification and characterization of a2-macroglobulin from the white shrimp (Penaeus vannamei) / T. Gollas-Galvan, R. R. Sotelo-Mundo, G. Yepiz-Plascencia [et al.] // Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology. - 2003. -Vol. 134. - № 4. - P. 431-438.

155. Feigin, V. L. Legerska B. TLC-Bioautography as a fast and cheap screening method for the detection of a-chymotrypsin inhibitors in crude plant extracts / B. Legerska, D. Chmelova, M. Ondrejovic // Journal of Biotechnology. - 2020. - Vol. 313. - P. 11-17.

156. Feigin, V. L. Global, regional, and national burden of neurological disorders, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / V. L. Feigin, E. Nichols, T. Alam [et al.] // The Lancet Neurology. - 2019. - Vol. 18. - № 5. - P. 459-480.

157. Dorsey, E. R. Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations, 2005 through 2030 / E. R. Dorsey, R. Constantinescu, J. P. Thompson [et al.] // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - № 5. - P. 384-386.

158. Parkinson disease: a public health approach: technical brief. - URL: https://www.who.int/publications-detail-redirect/9789240050983 (date accessed: 23.08.2022). -Text: electronic.

159. Kim, A. Development of early diagnosis of Parkinson's disease on animal models based on the intranasal administration of a-methyl-p-tyrosine methyl ester in a gel system / A. Kim, E.

Pavlova, A. Kolacheva [et al.] // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2022. - Vol. 150. - P. 112944.

160. Gusev, E. I. Development of Early Diagnosis of Parkinson's Disease Using Premotor Symptoms and Blood Changes as Biomarkers / E. I. Gusev, E. A. Katunina, M. Yu. Martinov [et al.] // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2021. - Vol. 51. - № 8. - P. 1050-1058.

161. Comi, C. Peripheral nervous system involvement in Parkinson's disease: evidence and controversies / C. Comi, L. Magistrelli, G. D. Oggioni [et al.] // Parkinsonism & Related Disorders. - 2014. - Vol. 20. - № 12. - P. 1329-1334.

162. Thun und Hohenstein-Blaul N. von. Tears as a source of biomarkers for ocular and systemic diseases: Tears: A Unique Mucosal Surface Secretion / N. von Thun und Hohenstein-Blaul, S. Funke, F. H. Grus // Experimental Eye Research. - 2013. - Vol. 117. - P. 126-137.

163. Ignjatovic, V. Mass Spectrometry-Based Plasma Proteomics: Considerations from Sample Collection to Achieving Translational Data / V. Ignjatovic, P. E. Geyer, K. K. Palaniappan [et al.] // Journal of proteome research. - 2019. - Vol. 18. - № 12. - P. 4085-4097.

164. Bogdanov, V. A Pilot Study of Changes in the Level of Catecholamines and the Activity of a-2-Macroglobulin in the Tear Fluid of Patients with Parkinson's Disease and Parkinsonian Mice / V. Bogdanov, A. Kim, M. Nodel [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. -2021. - Vol. 22. - № 9. - P. 4736.

165. Grueb, M. Monoamine receptors in human corneal epithelium and endothelium / M. Grueb, B. Wallenfels-Thilo, O. Denk [et al.] // Acta Ophthalmologica Scandinavica. - 2006. -Vol. 84. - № 1. - P. 110-115.

166. Belmonte, C. TFOS DEWS II pain and sensation report / C. Belmonte, J. J. Nichols, S. M. Cox [et al.] // The Ocular Surface. - 2017. - Vol. 15. - № 3. - P. 404-437.

167. Sebbag, L. Histamine-Induced Conjunctivitis and Breakdown of Blood-Tear Barrier in Dogs: A Model for Ocular Pharmacology and Therapeutics / L. Sebbag, R. A. Allbaugh, A. Weaver [et al.]. // Frontiers in Pharmacology. - 2019. - Vol. 10. - URL: https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2019.00752 (date accessed: 03.06.2022).

168. Cater J. H. Alpha-2-Macroglobulin, a Hypochlorite-Regulated Chaperone and Immune System Modulator / J. H. Cater, M. R. Wilson, A. R. Wyatt // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2019. - Vol. 2019. - P. 5410657.

169. Guo, X. Association between two a-2-macroglobulin gene polymorphisms and Parkinson's disease: a meta-analysis / X. Guo, P. Tang, X. Li [et al.] // The International Journal of Neuroscience. - 2016. - Vol. 126. - № 3. - P. 193-198.

170. Krüger, R. Genetic analysis of the a2-macroglobulin gene in early-and late-onset Parkinson's disease / R. Krüger, A. M. V. Menezes-Saecker, L. Schöls [et al.] // NeuroReport. -2000. - Vol. 11. - № 11. - P. 2439-2442.

171. Sathe, S. Identification, origins and the diurnal role of the principal serine protease inhibitors in human tear fluid / S. Sathe, M. Sakata, A. R. Beaton, R. A. Sack // Current Eye Research. - 1998. - Vol. 17. - № 4. - P. 348-362.

172. Ugrumov M. V., Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / M. V. Ugrumov, V. G. Khaindrava, E. A. Kozina [et al.] // Neuroscience. - 2011. -Vol. 181. - P. 175-188.

173. Jackson-Lewis V. Protocol for the MPTP mouse model of Parkinson's disease / V. Jackson-Lewis, S. Przedborski // Nature Protocols. - 2007. - Vol. 2. - № 1. - P. 141-151.

174. Armstrong R. A. Visual Symptoms in Parkinson's Disease / R. A. Armstrong // Parkinson's Disease. - 2011. - Vol. 2011. - P. 908306.

175. Marfurt C. F. Immunohistochemical localization of tyrosine hydroxylase in corneal nerves / C. F. Marfurt, L. C. Ellis // The Journal of Comparative Neurology. - 1993. - Vol. 336.

- № 4. - P. 517-531.

176. Ding C. Sympathetic Neural Control of the Mouse Lacrimal Gland / C. Ding, B. Walcott, K. T. Keyser // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2003. - Vol. 44. - № 4. - P. 1513-1520.

177. Dartt, D. A. Localization of nerves adjacent to goblet cells in rat conjunctiva / D. A. Dartt, D. M. McCarthy, H. J. Mercer [et al.] // Current Eye Research. - 1995. - Vol. 14. - № 11.

- P. 993-1000.

178. Pavlenko, T. A. Molecular Mechanisms and Clinical Manifestations of Catecholamine Dysfunction in the Eye in Parkinson's Disease As a Basis for Developing Early Diagnosis / T. A. Pavlenko, N. B. Chesnokova, M. R. Nodel [et al.] // Acta Naturae. - 2020. - Vol. 12. - № 2. - P. 52-62.

179. Cova I. Diagnostic biomarkers for Parkinson's disease at a glance: where are we? / I. Cova, A. Priori // Journal of Neural Transmission (Vienna, Austria: 1996). - 2018. - Vol. 125. -№ 10. - P. 1417-1432.

180. Perpina, M. Diagnostic value of the bronchial provocation test with methacholine in asthma. A Bayesian analysis approach / M. Perpina, C. Pellicer, A. de Diego [et al.] // Chest. -1993. - Vol. 104. - № 1. - P. 149-154.

181. Dhayat, N. A. Furosemide/Fludrocortisone Test and Clinical Parameters to Diagnose Incomplete Distal Renal Tubular Acidosis in Kidney Stone Formers / N. A. Dhayat, M. W.

Gradwell, G. Pathare [et al.] // Clinical journal of the American Society of Nephrology: CJASN.

- 2017. - Vol. 12. - № 9. - P. 1507-1517.

182. Sueda S. Spasm Provocation Tests under Medication May Help Decide on Medical or Mechanical Therapy in Patients with Aborted Sudden Cardiac Death due to Coronary Spasm / S. Sueda, T. Sakaue, T. Okura // Internal Medicine (Tokyo, Japan). - 2020. - Vol. 59. - № 11. - P. 1351-1359.

183. Brogden, R.N. alpha-Methyl-p-tyrosine: a review of its pharmacology and clinical use / R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight et al. // Drugs. - 1981. - Vol. 21. - № 2. - P. 81-89.

184. Watanabe, S. Effects of alpha-methyl-p-tyrosine on extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens and the dorsal striatum of freely moving rats / S. Watanabe, K. Fusa, K. Takada [et al.] // Journal of Oral Science. - 2005. - Vol. 47. - № 4. - P. 185-190.

185. Laruelle, M. Imaging D2 receptor occupancy by endogenous dopamine in humans / M. Laruelle, C. D. D'Souza, R. M. Baldwin [et al.] // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 1997. - Vol. 17. - № 3. -P. 162-174.

186. Naruse, M. Efficacy and safety of metyrosine in pheochromocytoma/paraganglioma: a multi-center trial in Japan / M. Naruse, F. Satoh, A. Tanabe [et al.] // Endocrine Journal. - 2018.

- Vol. 65. - № 3. - P. 359-371.

187. Carlsson, A. Further studies on the mechanism of antipsychotic action: potentiation by alpha-methyltyrosine of thioridazine effects in chronic schizophrenics / A. Carlsson, B. E. Roos, J. Walinder, A. Skott // Journal of Neural Transmission. - 1973. - Vol. 34. - № 2. - P. 125-132.

188. Ankenman R. Low Dose Alpha-Methyl-Para-Tyrosine (AMPT) in the Treatment of Dystonia and Dyskinesia / R. Ankenman, M. F. Salvatore // The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences. - 2007. - Vol. 19. - № 1. - P. 65-69.

189. Hrachovy R.A. Treatment of infantile spasms with methysergide and alpha-methylparatyrosine / R. A. Hrachovy, J. D. Frost, D. G. Glaze, D. Rose // Epilepsia. - 1989. -Vol. 30. - № 5. - P. 607-610.

190. Lang A.E. Alpha methylparatyrosine and tetrabenazine in movement disorders / A. E. Lang, C. D. Marsden // Clinical Neuropharmacology. - 1982. - Vol. 5. - № 4. - P. 375-387.

191. Miller, H.L. Effects of alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) in drug-free depressed patients / H. L. Miller, P. L. Delgado, R. M. Salomon [et al.] // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 1996. - Vol. 14. -№ 3. - P. 151-157.

192. Verhoeff, N. P. A simple method to measure baseline occupancy of neostriatal dopamine D2 receptors by dopamine in vivo in healthy subjects / N. P. Verhoeff, S. Kapur, D. Hussey [et

al.] // Neuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology. - 2001. - Vol. 25. - № 2. - P. 213-223.

193. Bloemen, O. J. N. Striatal dopamine D2/3 receptor binding following dopamine depletion in subjects at Ultra High Risk for psychosis / O. J. N. Bloemen, M. B. de Koning, T. Gleich [et al.] // European Neuropsychopharmacology. - 2013. - Vol. 23. - № 2. - P. 126-132.

194. Crowe, T. P. Mechanism of intranasal drug delivery directly to the brain / T. P. Crowe, M. H. W. Greenlee, A. G. Kanthasamy, W. H. Hsu // Life Sciences. - 2018. - Vol. 195. - P. 4452.

195. Bellotti, E. Injectable thermoresponsive hydrogels as drug delivery system for the treatment of central nervous system disorders: A review / A. L. Schilling, S. R. Little, P. Decuzzi // Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society. - 2021. -Vol. 329. - P. 16-35.

196. Javia A. Chapter 11 - Polymers in Nasal Drug Delivery: An Overview / A. Javia, G. Kore, A. Misra. // Applications of Polymers in Drug Delivery (Second Edition) / A. Misra, A. Shahiwala eds. . - Elsevier, 2021. - Chapter 11 - Polymers in Nasal Drug Delivery. - P. 305332.

197. Rao M. Thermoreversible mucoadhesive in situ nasal gel for treatment of Parkinson's disease / M. Rao, D. K. Agrawal, C. Shirsath // Drug Development and Industrial Pharmacy. -2017. - Vol. 43. - № 1. - P. 142-150.

198. Wang, Y. A mucoadhesive, thermoreversible in situ nasal gel of geniposide for neurodegenerative diseases / Y. Wang, S. Jiang, H. Wang, H. Bie // PLOS ONE. - 2017. - Vol. 12. - № 12. - P. e0189478.

199. Smart J. D. The basics and underlying mechanisms of mucoadhesion / J. D. Smart // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2005. - Vol. 57. - № 11. - P. 1556-1568.

200. Andrews G. P. Mucoadhesive polymeric platforms for controlled drug delivery / G. P. Andrews, T. P. Laverty, D. S. Jones // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics: Official Journal of Arbeitsgemeinschaft Fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. - 2009. - Vol. 71. - № 3. - P. 505-518.

201. Plate, N. A. Mucoadhesive polymers with immobilized proteinase inhibitors for oral administration of protein drugs / N. A. Plate, I. L. Valuev, G. A. Sytov, L. I. Valuev // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - № 7. - P. 1673-1677.

202. Chen, T. Ultratough, Self-Healing, and Tissue-Adhesive Hydrogel for Wound Dressing / T. Chen, Y. Chen, H. U. Rehman [et al.] // ACS applied materials & interfaces. - 2018. - Vol. 10. - № 39. - P. 33523-33531.

203. Lu, S. Mucoadhesive polyacrylamide nanogel as a potential hydrophobic drug carrier for intravesical bladder cancer therapy / S. Lu, K. G. Neoh, E.-T. Kang [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences: Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences. - 2015. - Vol. 72. - P. 57-68.

204. Lane A. P. Nasal anatomy and physiology / A. P. Lane // Facial Plastic Surgery Clinics of North America. - 2004. - Vol. 12. - № 4. - P. 387-395.