Механизмы формирования комплекса психостимулирующей, анксиолитической и иммунотропной активности оригинального фармакологического препарата ладастена тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Вахитова, Юлия Венеровна

• Вахитова, Юлия Венеровна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Вахитова, Юлия Венеровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармакологические свойства ладастена и механизмы их реализации

1.2. Рецепторы и внутриклеточные сигнальные системы, участвующие в реализации механизмов действия психофармакологических средств

1.3. Механизмы формирования реакций клеток в ответ на действие психофармакологических средств

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Материалы исследований

2.1.1. Препарат

2.1.2. Экспериментальные животные

2.1.3. Извлечение структур головного мозга крыс

2.1.4. Бактериальные штаммы и векторы .1.

2.1.5. Перечень использованных реактивов и материалов

2.2. Методы исследований

2.2.1. Методы исследования активности протеинкиназ и

Са2+ -АТФазы

2.2.1.1. Выделение белков цитоплазмы

2.2.1.2. Выделение белков мембраны

2.2.1.3. Фосфорилирование белков т у/ш

2.2.1.4. Электрофорез белков

2.2.1.5. Определение активности протеинкиназ

2.2.1.6. Электроперенос белков из акриламидных гелей на мембранные фильтры (блоттинг)

2.2.1.7. Гибридизация с антителами

2.2.1.8. Детекция

2.2.1.9. Определение активности

Са -АТФазы

2.2.2. Методы исследования дифференциальной экспрессии генов

2.2.2.1. Выделение суммарной РНК

2.2.2.2. Синтез кДНК с помощью РНК-зависимой ДНК-полимеразы

2.2.2.3. Количественная ОТ-ПЦР в режиме реального времени

2.2.2.4. Гибридизация на макрочипах

2.2.2.5. Анализ изображений радиоавтографов

2.2.3. Методы исследования метилирования остатков цитозина в ДНК

2.2.3.1. Выделение суммарной ДНК

2.2.3.2. Модификация нуклеотидов бисульфитом натрия

2.2.3.3. Полимеразная цепная реакция синтеза ДНК

2.2.3.4. Препаративный гель-электрофорез ДНК в неденатурирующих условиях

2.2.3.5. Элюция ДНК из агарозных гелей

2.2.3.6. Лигирование продуктов ПЦР

2.2.3.7. Подготовка компетентных клеток

2.2.3.8. Трансформация компетентных клеток Е,coli рекомбинантной

2.2.3.9. Выделение и очистка плазмидной ДНК

2.2.3.10. Секвенирование ДНК

2.2.3.11. Компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей

2.2.4. Методы протеомного анализа белков

2.2.4.1. Двумерный электрофорез белков

2.2.4.2. Анализ изображений двумерных электрофореграмм

2.2.4.3. Гидролиз белков и MALDI-TOF масс-спектрометрия

2.2.5. Методы исследования функционального состояния отдельных компонентов иммунной системы

2.2.5.1. Выделение лимфоцитов крови

2.2.5.2. Приготовление тотального клеточного лизата для иммуноблоттинга

2.2.5.3. Определение пролиферативной активности лимфоцитов

2.2.5.4. Определение активности апоптоза лимфоцитов, суммарной активности каспаз и белков-регуляторов апоптоза

2.2.6. Методы анализа ДНК-связывающей активности транскрипционных факторов

2.2.6.1. Приготовление ядерного экстракта

2.2.6.2. Идентификация транскрипционных факторов.

2.2.6.3. Детекция результатов гибридизации на TranSignal™ Protein/DNA Arrays

2.2.6.4. Анализ результатов гибридизации на TranSignal™

Protein/DNA Arrays

2.2.7. Определение количественного содержания L-ДОФА и дофамина

2.2.8. Электрофизиологические исследования

ГЛАВА 3 АКТИВНОСТЬ ПРОТЕИНКИНАЗ В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВВЕДЕНИИ ЛАДАСТЕНА

3.1. Фосфорилирование белков in vivo

3.2. Влияние ладастена на активность Ca /фосфолипид-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа С) в клетках головного мозга крыс

3.3. Влияние ладастена на активность Са2+/кальмодулин-зависимых протеинкиназ II (СаМК II) в клетках стриатума, гипоталамуса и гиппокампа головного мозга крыс

3.4. Влияние ладастена на активность цАМФ-зависимых протеинкиназ (протеинкиназа А) в клетках головного мозга

3.5. Влияние ладастена на активность митоген-активируемых киназ (ERK1/2) в клетках стриатума, гипоталамуса и гиппокампа головного мозга крыс

3.6. Влияние ладастена на экспрессию генов нейротрофинов NGFhBDNF

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ ЛАДАСТЕНА НА ДНК-СВЯЗЫВАЮЩУЮ

АКТИВНОСТЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ.

ГЛАВА 5 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ И БЕЛКОВ В КЛЕТКАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПОД ДЕЙСТВИЕМ ЛАДАСТЕНА

5.1. Анализ экспрессии генов на макрочипе, содержащем 588 фрагментов генов крысы

5.2. Анализ экспрессии генов на макрочипе, содержащем 1176 фрагментов генов крысы

5.3. Количественный анализ экспрессии предполагаемых генов-мишеней, выявленных гибридизацией на кДНК макрочипах, методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени

5.3.1. Гены ферментов различных метаболических путей

5.3.2. Гены регуляторных нейропептидов и их рецепторов

5.3.3. Гены белков синаптических функций

5.3.4. Гены белков цитоскелета и межклеточных взаимодействий

5.3.5. Гены, кодирующие компоненты сигнальных путей

5.3.6. Гены опухолевых супрессоров

5.4. Влияние ладастена на спектр экспрессирующихся белков в клетках головного мозга крыс

5.4.1. Белки-ферменты гликолитического метаболизма

5.4.2. Стрессовые белки и белки-шапероны

5.4.3. Защитные белки

5.4.4. Синаптические белки

ГЛАВА 6 ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА ТИРОЗИНГИДРОКСИЛАЗЫ ВРАЗНЫХ СТРУКТУРАХ ГОЛОВНОГО МОЗГА КРЫС ПРИ ДЕЙСТВИИ ЛАДАСТЕНА И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕМЕХАНИЗМЫ ЕЁ РЕГУЛЯЦИИ

6.1. Влияние ладастена на экспрессию гена, белка и активность тирозингидроксилазы и содержание L-ДОФА и дофамина в различных структурах головного мозга крыс

6.1.1. Вентральная область покрышки и прилежащее ядро.

6.1.2. Гипоталамус

6.1.3. Стриатум

6.1.4. Гиппокамп

6.2. Влияние ладастена на характер метилирования цитозина в промоторной области гена тирозингидроксилазы в клетках гипоталамуса головного мозга крыс

ГЛАВА 7 ВЛИЯНИЕ ЛАДАСТЕНА НА ПРОЛИФЕРАТИВНУЮ

АКТИВНОСТЬ И АПОПТОТИЧЕСКУЮ РЕАКТИВНОСТЬ Т-ЛИМФОЦИТОВ

7.1. Влияние ладастена на активационно-индуцированную экспрессию FAS-рецептора на Т-лимфоцитах и их чувствительность к FAS-индуцированному апоптозу

ГЛАВА 8 ВЛИЯНИЕ ЛАДАСТЕНА НА СИНАПТИЧЕСКУЮ

ПЛАСТИЧНОСТЬ В ГИППОКАМПЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы формирования комплекса психостимулирующей, анксиолитической и иммунотропной активности оригинального фармакологического препарата ладастена»

Актуальность проблемы

Развитие современной фармакологии получило мощный импульс благодаря открытиям молекулярной биологии и генетики, объяснившим многие, ранее неизвестные процессы регуляции функций клетки и организма. Применение созданной за последние десять лет методической базы открыло новые возможности в изучении механизмов действия лекарств, что определяет перспективы совершенствования фармакотерапии как на этапе поиска и разработки фармакологических препаратов, так и при их применении с основной целью повышения эффективности и максимального снижения побочного действия.

Рецепторная теория, оставаясь главной доктриной фармакологии, в свете современных данных о пострецепторных системах вторичных мессенджеров и их взаимоотношениях с геномом дополняется пониманием многокомпонентное™ фармакодинамических процессов, объясняя системный характер фармакологического воздействия, что согласуется с классическими физиологическими принципами [Анохин, 1975; Судаков, 1979; Середенин, 2004]. Благодаря этому определились подходы к анализу комплекса процессов, изменения которых формируют спектр фармакологического влияния. В настоящей работе предприняты попытки изучить механизмы действия нового оригинального препарата ладастена.

Лададстен (Ы-(2-адамантил) Ы-парабромфениламин) синтезирован и фармакологически изучен в ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН [Климова и соавт., 1990; Морозов и соавт., 1993-2001]. Выбор препарата в качестве объекта исследования обусловлен его высокой фармакологической активностью, подтвержденной во 2-ой фазе клинических испытаний (Незнамов и соавт., 2006), а главное, сложным фармакологическим спектром, включающим психостимулирующие, анксиолитические и иммунотропные свойства [Морозов и соавт., 1993, 2001; Середенин и соавт., 2001].

В доступной литературе данные о лекарственных веществах с подобным спектром действия не обнаружены, что определяет необходимость изучения механизмов действия ладастена. Поскольку ранее использованные нейрохимические методы не позволяли придти к заключениям о том, как реализуются его эффекты, в настоящей работе в качестве концептуального избран подход оценки функционального состояния потенциальных фармакологических мишеней препарата - генов и кодируемых ими белков.

Предполагалось, что применение биочипов, количественной ОТ-ПЦР в режиме реального времени, двумерного электрофореза, данных биоинформатики позволят выявить комплексные изменения клеточного метаболизма, вызываемые ладастеном, анализ которых в сопоставлении с его известными фармакологическими эффектами даст возможность сформулировать научные положения о молекулярных механизмах действия препарата.

Цель исследования

Изучить молекулярные механизмы формирования психостимулирующего, анксиолитического и иммунотропного действия ладастена.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить влияние ладастена (50 мг/кг; in vivó) на активность цАМФ-, Са2+/фосфолипид-, Са2+/кальмодулин-зависимых и митогенактивируемых про-теинкиназ в клетках головного мозга крыс.

2. Выявить спектр дифференциально экспрессирующихся генов в клетках головного мозга крыс при однократном введении ладастена в дозе 50 мг/кг.

3. Определить количественный уровень экспрессии генов-мишеней ладастена методом ОТ-ПЦР в режиме реального времени.

4. Установить эпигенетические механизмы регуляции экспрессии отдельных генов-мишеней ладастена.

5. Методами протеомного анализа выявить спектр экспрессирующихся под влиянием ладастена белков в головном мозге крыс.

6. Изучить влияние ладастена (10 |iM; in vitro) на синаптическую пластичность в гиппокампе.

7. Изучить влияние ладастена на пролиферативную и апоптотическую активность лимфоцитов.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное молекулярно-биологическое исследование оригинального препарата ладастена, обладающего широким спектром фармакологической активности. Показано, что ладастен при однократном внут-рижелудочном введении в дозе 50 мг/кг в клетках головного мозга крыс в большой степени фосфорилирует мембранные белки и в зависимости от структуры мозга дифференциально активирует протеинкиназы цАМФ-, Са - и МАП-киназных сигнальных каскадов. Впервые выявлено, что ладастен преимущественно активирует Са2+-зависимые протеинкиназы, что обусловлено высвобождением Са2+ из внутриклеточных депо эндоплазматического ретику-лума. Впервые идентифицированы дифференциально экспрессирующиеся под действием ладастена гены и белки в клетках головного мозга крыс, функциональное состояние которых позволяет обосновать психостимулирующую, ан-ксиолитическую и иммунотропную активности препарата. Впервые установлено, что ладастен увеличивает экспрессию гена тирозингидроксилазы и содержание соответствующего белка, коррелирующее с накоплением продуктов реакции - L-ДОФА и дофамина в гипоталамусе, гиппокампе и вентральной области покрышки экспериментальных животных. Синтез de novo данного кате-холамина под действием ладастена рассматривается в качестве основного механизма, определяющего особенности психоактивирующего действия препарата. Впервые показано, что изменение транскрипционной активности гена тирозингидроксилазы в клетках гипоталамуса крыс под действием ладастена может быть связано с изменением характера метилирования CpG-динуклеотидов в промоторной области этого гена: выявлено увеличение частоты деметилирова-ния CpG-динуклеотидов в последовательностях, ассоциированных с сайтами связывания отдельных транскрипционных факторов. Установлено, что ладастен ингибирует активность гистондеацетилаз в стриатуме и гиппокампе крыс. Впервые показано, что ладастен оказывает влияние на синаптическую пластичность в гиппокампе, способствуя переходу кратковременной потенциации в долговременную. Данный процесс обусловлен усилением дофаминергической нейропередачи на фоне препарата и является зависимым от синтеза белка de novo. Экспериментально установлено, что комитогенный эффект ладастена в культуре Т-лимфоцитов сопряжен с активацией конечных эффекторов МАП-киназного каскада - протеинкиназ ERK1/2. Впервые показано, что ладастен снижает чувствительность Т-лимфоцитов к Fas-индуцированному апоптозу. Эти результаты подтверждают наличие у ладастена иммуностимулирующих свойств.

Научно-практическая значимость

Установленные геномные и внутриклеточные механизмы действия ладастена подтверждают данные о спектрах фармакологической активности препарата, что определяет целесообразность его использования в клинике при необходимости коррекции ряда состояний. Полученные данные учтены при составлении инструкции по применению ладастена в качестве антиастенического средства. Выявленные фармакологические мишени препарата могут быть рассмотрены как в качестве "маркеров" состояния, что необходимо для молекулярной диагностики, так и в качестве предикторов назначения ладастена. При выполнении фармакогеномного и фармакопротеомного исследования апробирован комплекс молекулярно-биологических методов, внедрение которых целесообразно при выполнении фундаментальных фармакологических исследований.

Внедрение результатов исследования в практику

Методические подходы, использованные в данной работе, могут найти применение на этапах доклинического исследования потенциальных лекарственных препаратов с целью уточнения спектра действия и анализа механизмов их активностей. Материалы диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций студентам на кафедре общей биологии и генетики Башкирского государственного педагогического университета, а также на кафедре фармакологии № 2 Башкирского государственного медицинского университета.

Основные положения, выносимые на защиту

Предметом защиты данной работы являются следующие основные результаты исследований:

1. Реализация фармакологических эффектов ладастена сопряжена с активацией протеинкиназ различных сигнальных каскадов (РКА, РКС, СаМКП, ERK1/2).

2. Одним из механизмов, обеспечивающим особенности психоактиви-рующего действия ладастена является усиление экспрессии гена и белка тиро-зингидроксилазы и биосинтеза дофамина в отдельных структурах мозга крыс. В регуляцию транскрипционной активности данного гена вовлекаются эпигенетические механизмы, что проявляется в увеличении частоты деметилирования цитозинов в сайтах связывания отдельных транскрипционных факторов в про-моторной его области, а также в ингибировании активности гистондеацетилаз.

3. Ладастен при однократном воздействии оказывает влияние на функциональное состояние многих генов и белков в мозге крыс, которые могут быть охарактеризованы в качестве мишеней препарата и определять направление протекания метаболических процессов.

4. Иммунопротективные свойства ладастена связаны с комитогенной его активностью и способностью снижать чувствительность Т-лимфоцитов к Fas-индуцированному апоптозу.

5. Механизмы нейропластичности, которые реализуется при действии ладастена, связаны с усилением экспрессии везикулярных, транспортных, цито-скелетных и некоторых других белков.

6. Влияние ладастена на синаптическую пластичность в гиппокампе обусловлено усилением дофаминергической нейропередачи и является зависимым от синтеза de novo дофамина и белка.

Конкурсная поддержка работы

Исследования были поддержаны грантами Программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Молекулярная и клеточная биология" (10002-251 /П-10/142-448/260503-196), Государственной поддержки ведущих научных школ РФ (НШ - 2217.2003.4), РФФИ - Агидель (02-04-97904).

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на VIII-м и Х-м Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2001, 2003); 3-й Международной Конференции " Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Суздаль, 2001); 5-м Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2002); 2-м Съезде Российского Научного Общества Фармакологов (Москва, 2003); 7-й Пущинской школе-конференции молодых ученых (Пущино,

2003); Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализа-ция"(Пущино, 2003); Научно-практической конференции "Проблемы создания новых лекарственных средств" (Уфа, 2003); FEBS Special Meeting 2003 on Signal Transduction (Brussels, 2003); XVI-й зимней молодежной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, 2004); Ш-м Съезде ВОГиС "Генетика в XXI веке: современное состояние и перспективы развития" (Москва, 2004); XXIV CINP Congress (Paris,

2004); 6th Meeting of the German Neuroscience Society (Gottingen, 2005); 8th ECNP Regional Meeting (Moscow, 2005); V-м Съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005); 4-й Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам" (Москва, 2006); Научно-практической конференции "Новая технологическая платформа биомедицинских исследований (биология, здравоохранение, фармация)" (Ростов-на-Дону , 2006). Работа апробирована на заседании Ученого совета Института биохимии и генетики (протокол № 9 от 15 сентября 2006г.)

Публикации

По теме диссертации опубликована 31 работа, в том числе в зарубежных изданиях - 6.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 336 страницах, содержит 11 таблиц и 60 рисунков и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания объектов и методов исследования (глава 2), результатов исследования и их обсуждения (главы 3-8), заключения, выводов и списка литературы, включающего 589 источников.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Вахитова, Юлия Венеровна

272 ВЫВОДЫ

На основании совокупности результатов выполненных исследований можно сделать следующие выводы:

1. Доказано участие в механизме формирования фармакологического действия ладастена при введении в дозе 50 мг/кг внутрь 4-х сигнальных систем трансдукции: цАМФ-, Са -фосфолипид-, Са /кальмодулин-зависимых и митогенактивируемых киназ. Показано, что ладастен преимущественно влияет на

Са2+ -зависимые системы, обеспечивая увеличение концентрации Са в клетках мозга и его регуляцию за счет освобождения Са2+ из эндоплазматического ретикулума и модуляции активности Са -АТФазы.

2. L использованием макрочипа

TranSignal™ Protein/DNA Arrays II" идентифицированы транскрипционные факторы, изменяющие ДНК-связывающую активность при введении ладастена. Увеличение ДНК-связывающей активности выявлено для 6-ти транскрипционных факторов: ADR 1, HFH-8, HBS/xbp 1, Рах4, Рах2 SAA, и снижение - для 9-ти транскрипционных факторов: Freac-4, FKHR, GATA-4, MEF-3, MT-Box, Nkx-2.5, PPARa, ZID, NPAS2.

3. Установлено, что при однократном введении внутрь в дозе 50 мг/кг ладастен в клетках головного мозга крыс вызывает изменения уровня экспрессии 26 генов, относящихся к функциональным группам онкогенов и опухолевых супрессоров (аре, rb), компонентов цитоскелета (tubal, actin), внутриклеточного сигналинга (pkeip, ртса), мембранных транспортеров (gat3), метаболизма (gapdh, nse), синаптических белков (syn 1AIB, pip, cpg2, гЕХОЮ, rabphilin-3A, rab7, псат), ферментов, участвующие в синтезе опиоидных и других регуляторных пептидов (carb Н, hyrocretin, receptor galanin 3), нейротрофинов (bdnf, ngf). Сформулированы научные положения о потенциальных фармакологически значимых мишенях ладастена: генах carb Д hyrocretin, receptor galanin 3, gat3, bdnf, ngf, изменения экспрессии которых сопряжены с механизмами формирования психотропных эффектов препарата.

4. Идентифицированы 14 белков головного мозга крыс, экспрессия которых изменяется при введении ладастена в дозе 50 мг/кг. В их числе - ферменты гликолитического метаболизма - fructose-bisphosphate aldolase А и glyceraldehyde 3-phosphate-dehydrogenase; белки-шапероны - proteasome 26S ATPase subunit 4, hyroxia up-regulated 1, heat shok 70kD protein 5, valosin-containing protein; транспортные, везикулярные белки и белки цитоскелета -tubulin, alpha-internexin, clathrin light chain A, collapsin response mediator protein 2, neuronal protein 22. Обоснована гипотеза об участии в механизме фармакологического действия ладастена белков-ферментов гликолитического метаболизма, collapsin response mediator protein 2, neuronal protein 22.

5. Установлено, что ладастен в дозе 50 мг/кг при однократном введении внутрь вызывает дифференциальную экспрессию гена тирозингидроксилазы в клетках вентральной области покрышки, стриатума, гипоталамуса и гиппокампа головного мозга крыс. В отдельных структурах мозга показано адекватное уровню экспрессии гена тирозингидроксилазы увеличение синтеза фермента и образование дофамина. Сформулировано научное положение о том, что синтез de novo дофамина опосредует механизмы психостимулирующей активности ладастена.

6. Охарактеризовано влияние ладастена на метилирование цитозина в CpG-динуклеотидах в промоторной области гена тирозингидроксилазы. Показано, что препарат вызывает селективное деметилирование цитозина в сайтах связывания отдельных транскрипционных факторов. Показано, что ладастен в дозе 50 мг/кг при однократном введении внутрь снижает уровень гистондеацетилаз (HDAC1) в стриатуме, не вызывая существенных изменений в гиппокампе и гипоталамусе.

7. В культуре клеток Т-лимфоцитов, активированных моноклональными антителами к CD3 обнаружена комитогенная активность ладастена, опосредованная увеличением уровня pERKl/2.

8. Показано, что механизм иммунопротекторного эффекта ладастена сопряжен с его способностью снижать чувствительность Т-лимфоцитов к Fas-индуцированному апоптозу.

9. Впервые показано, что ладастен оказывает влияние на синаптическую пластичность в гиппокампе, способствуя переходу кратковременной фазы потенциации в долговременную. Установлено также, что данный процесс на фоне ладастена обусловлен усилением дофаминергической нейропередачи в гиппокампе и зависит от синтеза белка de novo.

275

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе проведено комплексное изучение механизмов формирования нейротропной и иммуномодулирующей активности нового оригинального фармакологического препарата ладастена. Выбор препарата в качестве объекта исследования обусловлен его высокой фармакологической активностью, подтвержденной во 2-ой фазе клинических испытаний, а главное, сложным фармакологическим спектром, включающим психостимулирующие, анксиолитические и иммунотропные свойства. Препараты с подобным фармакологическим спектром востребованы в клинике, поскольку сочетание психостимулирующего и анксиолитического эффектов является оптимальным для терапии психогенных астенических расстройств, которым подвержена значительная часть трудоспособного населения. В то же время отметим, что наличие у психостимулятора анксиолитического компонента является нетипичным. В доступной литературе данные о лекарственных веществах с подобным спектром действия не обнаружены, что определило необходимость изучения механизмов действия ладастена.

При выборе стратегии исследования мы исходили из положений рецепторной теории, предполагающей более или менее избирательное взаимодействие лекарственного вещества со специфическими рецепторами, современных данных о пострецепторных путях передачи сигнала и их взаимоотношениях с геномом. Таким образом, определились подходы к изучению механизмов нейротропного действия ладастена, которые включали в себя исследование активности различных систем сигнальной трансдукции, идентификацию транскрипционных факторов и спектра генов и белков-мишеней препарата. Следует отметить, что в настоящее время проведение подобных исследований на ранних этапах создания лекарств стало рутинной практикой в подразделениях R&D, благодаря достижениям в области функциональной геномики, появлению и развитию новых методических подходов и возможностей биоинформатики.

Полученный нами экспериментальный материал свидетельствует об участии цАМФ-, Са - и МАП-зависимых сигнальных путей в опосредовании действия ладастена. Наиболее вероятно, что на ранних этапах доминирующими сигнальными системами, участвующими в передаче инициированных

2+ ладастеном сигналов в клетках мозга являются Са - и цАМФ-зависимые пути. Так, однократное воздействие ладастена уже через 0.5 ч приводит к существенному увеличению активности одной из Са2+-зависимых киназ -протеинкиназы С. Активация ПКС, как известно, происходит вследствие активации ключевого фермента фосфоинозитидного пути фосфолипазы С и при достаточно высокой концентрации Са2+. Поэтому можно предположить, что первичным этапом действия ладастена на клетку является специфическая или неспецифическая стимуляция рецепторов, сопряженных с фосфолипазой С, а также активация мембранных потенциал- и/или лиганд-управляемых ионных каналов, обеспечивающих увеличение внутриклеточной концентрации Са . Поскольку к настоящему времени рецепторные мишени ладастена не обнаружены, можно предполагать, что неспецифическая модуляция функциональной активности рецепторных образований и ионных каналов, вероятно, сопряжена с влиянием ладастена на липидные компоненты и/или физико-химические свойства мембран нейронов. Это может вызывать конформационные перестройки рецепторов, ионных каналов и связанных с ними эффекторов (в-белков), что отражается на параметрах ионной проводимости, изменениях концентрации вторичных посредников и индуцирует дальнейшую передачу сигналов. Имеются данные о том, что изменения композиции липидных компонентов мембран являются важным фактором, оказывающим влияние на функциональное состояние фосфолипазы С и других участников этого сигнального каскада, в частности ПКС. В пользу возможности опосредованных ладастеном мембрано-рецепторных взаимодействий свидетельствует ряд экспериментальных фактов, среди которых следует отметить высокую растворимость и способность накапливаться в липидах, определенную по ряду фармакокинетических параметров, способность предотвращать мембранозависимые нарушения в ГАМКд-БДР комплексе у животных с йеег^-реакцией. Кроме того, как следует из полученных нами данных, на фоне ладастена происходит более интенсивное включение радиоактивной метки в мембранную фракцию белков головного мозга крыс. Таким образом, представляется наиболее вероятным, что активация фосфоинозитидного и цАМФ-зависимого сигнального пути происходит вследствие мембранно-опосредованных эффектов ладастена.

Косвенные данные указывают также на то, что на фоне действия ладастена происходит возрастание внутриклеточной концентрации Са2+, вероятно, в большей степени за счет высвобождения из внутриклеточных депо, что продемонстрировано в экспериментах с блокатором Са2+-каналов эндоплазматического ретикулума циннаризином. Хотелось бы отметить, что по существующим на сегодняшний день представлениям, эффективность и продолжительность Са2+-опосредуемого сигналинга в нейронах зависит от пути поступления Са2+ в клетку: длительное повышение внутриклеточного Са2+ и увеличение активности Са2+-регулируемых протеинкиназ, обеспечивается главным образом входом Са2+ через потенциал-управляемые каналы Ь-типа, тогда как транзиторное - за счет входа кальция через рецептор-управляемые каналы. В связи с этим можно предполагать, что повышение внутриклеточной концентрации Са2+ при действии ладастена может быть результатом активации некоторых рецептор-управляемых каналов. Установлено также, что оптимальная концентрация Са2+ в цитозоле клеток поддерживается путем

2+ 2+ активации Са -АТФазы. Следствием повышения уровня Са является активация ионных каналов, в частности потенциал-управляемых кальциевых каналов Ь-типа, некоторых протеинфосфатаз, а также протеинкиназ цАМФ-,

Са2+/кальмодулин-, МАП-зависимых и других сигнальных каскадов, которые в свою очередь регулируют функциональное состояние многих белков, участвующих в разнообразных аспектах физиологии синапсов.

Подтверждением вовлечения Са2+-зависимых механизмов в опосредование эффектов ладастена являются данные о динамике уровня фосфорилированной по ТЬг286 Са /кальмодулин-зависимой протеинкиназы II в клетках стриатума, гипоталамуса и гиппокампа крыс. Так, через 0.5 ч после введения ладастена увеличение уровня рСаМКН отмечается во всех исследованных нами структурах, а наиболее выраженно - в стриатуме. В гипоталамусе и гиппокампе значимое возрастание данного показателя происходит в более поздние промежутки времени (1.5-2 ч). Дифференциальная временная и структуро-специфичная активации рСаМКН в мозге крыс, обусловлена, вероятно, особенностями регуляции данной протеинкиназы в той или иной структуре мозга, субстратной специфичностью и другими факторами. Поскольку СаМКН участвует в регуляции практически всех аспектов нейрональных функций, последствия активации СаМКИ в разных структурах могут быть весьма разнообразны. Так, можно предполагать, что значительное увеличение уровня рСаМКН в стриатуме через 0.5 ч после введения ладастена, вероятно, свидетельствует об усилении высвобождения нейромедиаторов терминалями данной структуры и, соответственно, об интенсификации процессов экзоцитоза. Как уже отмечалось выше, ладастен длительно стимулирует высвобождение дофамина в дорсальном стриатуме крыс. Продолжительная активация СаМКИ в гиппокампе и гипоталамусе, возможно, отражает вовлечение данной киназы в процессы, связанные с регуляцией генной экспрессии и синтеза белков, а также в механизмы синаптической пластичности.

Другим сигнальным каскадом, вовлеченным в опосредование действия ладастена, является каскад митоген-активируемых протеинкиназ, о чем судили по динамике уровня Е11К1/2 киназ в клетках гипоталамуса, стриатума и гиппокампа крыс. Полученные нами данные показывают, что уже через 0.5 ч после введения ладастен увеличивает уровень ЕШС1/2 киназ во всех исследованных структурах, причем в гиппокампе сохраняется на относительно постоянном уровне на протяжении 2.5 ч. Тогда как в стриатуме и гипоталамусе максимальный эффект ладастена на уровень Е11К1, а особенно Е11К2 наблюдается через 1.5 ч после введения препарата. Подобная динамика уровня pERKl/2 киназ свидетельствует о раннем "включении" и стабильном поддержании активности МАП-зависимого сигнального каскада в клетках мозга крыс при однократном воздействии ладастена. Поскольку известно, что Ras/ERK-киназный каскад, наряду с PI-3-K- и зависимым от фосфолипазы Су, участвует в передаче сигналов от тирозинкиназных рецепторов, активированных факторами роста, нами было изучено влияние ладастена (50 мг/кг) на экспрессию генов BDNF и NGF в стриатуме, гипоталамусе и гиппокампе крыс. Установлено незначительное повышение уровня мРНК BDNF в гипоталамусе и мРНК NGF в гиппокампе через 0.5 ч после введения ладастена и ингибирование экспрессии как BDNF, так и NGF в стриатуме. Тогда как через 1.5 ч после введения отмечается стимулирующее действие ладастена на экспрессию гена BDNF. К сожалению, нами не был оценен уровень BDNF и NGF в этих структурах, а также влияние ладастена на экспрессию других нейротрофинов и их рецепторов, что не позволяет достаточно уверенно судить об инициированной факторами роста быстрой (через 0.5 ч) активации МАП-зависимого сигнального каскада при действии ладастена. В тоже время, сопоставление данных об уровне мРНК BDNF и pERKl/2 в стриатуме через 1.5 ч после введения ладастена позволяет предположить зависимую от ростовых факторов активацию МАП-зависимого каскада в этой структуре. С другой стороны, активность МАП-зависимого сигнального пути модулируется ГЖА, ПКС, САМК, рецепторами гормонов, нейромедиаторов, сопряженных с G-белками, Са , входящим через L-каналы или NMDA рецепторы. Поэтому, исходя из полученных нами данных, мы можем предполагать преимущественно Са2+-опосредованную активацию МАП-зависимых киназ ERK1/2 в клетках мозга крыс при действии ладастена.

Обнаруженная нами способность ладастена оказывать селективное влияние на экспрессию генов нейротрофинов в мозге может являться одним из механизмов реализации ноотропной активности препарата, поскольку в настоящее время показано участие нейротрофинов в процессах обучения, формирования энграмм, консолидации памяти, в регуляции кратковременных изменений синаптических функций и поддержания долговременной потенциации в гиппокампе млекопитающих.

Как известно, активированные протеинкиназы различных сигнальных каскадов фосфорилируют разнообразные в функциональном отношении цитоплазматические и ядерные белки - рецепторы, ферменты, транспортеры, синаптические белки, ионные каналы, гистоны, транскрипционные факторы и др. Важными мишенями являются тарнскрипционные факторы (ТФ), которые в свою очередь регулируют транскрипцию многих генов, опосредуя, таким образом, передачу экстраклеточного сигнала к ядру. Из всех экстраклеточных стимул-регулируемых транскрипционных факторов лучше всего охарактеризован CREB. Разнообразные внешние стимулы, повышающие л I внутриклеточный уровень цАМФ и Са запускают цепь событий, приводящих к увеличению фосфорилирования CREB по Serl33 и именно на уровне регуляции активности CREB осуществляется интеграция различных сигнальных путей. Принимая во внимание полученные нами данные об активации ГТКА, ПКС, СаМКН и ERK1/2 в различных структурах мозга крыс при действии ладастена, нами исследована динамика уровня pCREBSer133 в стриатуме, гиппокампе и гипоталамусе экспериментальных животных. Анализ полученных нами данных и сопоставление с динамикой активации цАМФ-, Са - и МАП-зависимых протеинкиназ позволяет предположить, что раннее (через 0.5 ч после введения ладастена) увеличение уровня pCREB в стриатуме, вероятно, обусловлено фосфорилированием CREB по Serl33 ПКА, ПКС, СаМКП и ERK1/2. В то же время, обращает на себя внимание невысокий уровень pCREB в этой структуре, если предполагать синергетическое влияние на фосфорилирование по Serl33 этих протеинкиназ. Известно, что кроме Serl33 CREB содержит другие сайты фосфорилирования. Например, СаМКН фосфорилирует CREB также по Serl42, ингибируя тем самым способность других протеинкиназ фосфорилировать CREB по Serl33. Таким образом, наиболее вероятно, что регуляция активности CREB в стриатуме при действии ладастена осуществляется преимущественно СаМКП. Что касается фосфорилирования CREB в гипоталамусе, то регуляция активности данного ТФ в этой структуре скорее всего зависит от СаМКИ и ERK1/2 киназ, поскольку имеет место временное совпадение максимумов активности этих протеинкиназ и уровня pCREBSerl33. Та же самая закономерность прослеживается и в гиппокампе - максимумы активности СаМКИ и ERK1/2 киназ совпадают с максимальными уровнями pCREB. Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о вовлечении CREB в регуляцию транскрипции генов в клетках мозга крыс при однократном воздействии ладастена, поскольку CREB-связывающие последовательности, как известно, содержатся в промоторах многих генов.

С другой стороны, существует большое количество других ТФ, участвующих в передаче сигналов и определяющих включение паттернов генов, дифференциально экспрессирующихся в ответ на то или иное воздействие извне. С целью идентификации транскрипционных факторов, регулирующих транскрипцию генов при действии ладастена (50 мг/кг, через 1 ч после per os введения препарата крысам), нами была проведена гибридизация с помощью коммерческого набора "TranSignal™ Protein/DNA Arrays И" (Panomix Inc., США), позволяющего оценить изменения ДНК-связывающей активности 96 транскрипционных факторов одновременно. Не останавливаясь подробно на индивидуальных характеристиках того или иного ТФ, отметим, что значительная часть выявленных нами ТФ, ДНК-связывающая активность которых изменяется при действии ладастена, регулирует транскрипцию генов, кодирующих ферменты гликолиза, белки синаптических функций, цитопротекции и синаптической пластичности. Таким образом, изучение влияния фармакологических препаратов на ДНК-связывающую активность ТФ является важным этапом изучения механизмов их действия, поскольку именно на уровне транскрипционных факторов происходит интеграция различных сигнальных путей и селекция генов и/или групп генов, изменения активности транскрипции которых являются необходимым условием формирования адекватного клеточного ответа. Отметим также, что данный подход способствует получению предварительной информации о направлениях изменений клеточного метаболизма в ответ на лекарство.

Анализ профилей генов и белков, дифференциально экспрессирующихся в клетках мозга крыс при действии ладастена, подтвердил предварительные данные, полученные при изучении спектра транскрипционных факторов. Так, однократное введение ладастена ингибирует экспрессию генов NSE и Gapdh, кодирующих отдельные стадии аэробного гликолиза. Ингибирование ладастеном транскрипции отдельных генов, кодирующих ферменты гликолитического пути, может свидетельствовать об адаптивном снижении интенсивности процессов гликолиза в ответ на уменьшение поступления субстрата в клетки мозга. Наряду с участием нейрон-специфичной энолазы в метаболических реакциях, описаны и другие функции этого белка в центральной нервной системе. NSE действует как нейротрофический фактор, проявляет также нейропротективную активность, обеспечивая выживаемость культивируемых нейронов в условиях кислородной депривации. Не так давно было обнаружено, что в клетках мозга GAPDH проявляет ряд активностей, не связанных с гликолитической функцией. Обсуждается роль GAPDH в механизмах нейронального апоптоза и ответа на оксидативный стресс. Более того, следует особо отметить соответствие характера изменений экспрессии гена и белка GAPDH. Наличие корреляции между транскрипционной активностью мРНК GAPDH и уровнем соответствующего белка подтверждает вовлечение данной системы в механизмы реализации активностей ладастена и позволяет охарактеризовать GAPDH в качестве фармакологически значимой мишени, связанной с гликолитическими и другими известными функциями данного фермента.

Обнаружено, что ладастен оказывает влияние на экспрессию ряда защитных белков и белков-шаперонов, в частности, увеличивает экспрессию heat shock protein 70, valosin-containing protein, 268-протеасома и ингибирует экспрессию белка chaperonin containing TCP-1. Как известно, белок теплового шока 70 является основным компонентом систем защиты клеток от широкого спектра стрессовых факторов. Протективная роль hsp 70, как полагают, реализуется за счет шапероиной активности данного белка, которая заключается в обеспечении и поддержании правильной конформации клеточных полипептидов (фолдинга), предотвращении агрегации белков и удалении необратимо денатурированных белков. Chaperonin containing ТСР-1 -также представитель семейства белков ко-шаперонов, опосредующих фолдинг и ассоциацию полипептидных цепей многих цитозольных белков. В цитозоле эукариот селективную деградацию белков осуществляют большие мультикаталитические комплексы, называемые 268-протеасомами. Мишенями 268-протеасом являются белки, вовлеченные во многие внутриклеточные процессы (регуляция метаболизма, дифференцировка клеток, транскрипция, контроль клеточного цикла, ответ на стресс и др.) или дефектные белки, возникающие в результате мутаций или посттрансляционных повреждений. Valosin-containing protein (VCP) - один из ассоциированных с 268-протеасомой белков. Принимая во внимание множественность клеточных функций белков-шаперонов и белков убиквитин-протеасомного комплекса трудно однозначно интерпретировать последствия индуцируемых ладастеном изменений экспрессии вышеупомянутых белков, но можно предположить их участие в механизмах цитопротекции и неспецифических защитных реакциях клеток в ответ на лекарственное воздействие.

Нами впервые показано влияние ладастена на экспрессию генов регуляторного нейропептида гипокретина; фермента, участвующего в биосинтезе пептидов - карбоксипептидазу Н и рецептора галанина 3, что свидетельствует о вовлечении пептидергических систем в реализацию нейротропных активностей ладастена. Карбоксипептидаза Н (CARB Н) - один из основных ферментов посттрансляционного процессинга предшественников эндогенных опиоидов ((3-эндорфинов, Met- и Ьеи-энкефалинов) и регуляторных пептидов (АКТГ, вазопрессина, окситоцина, меланоцитстимулирующего гормона). Гипокретины - регуляторные нейропептиды, специфически экспрессирующиеся в перифорникальной и латеральной областях гипоталамуса

- регионах, критичных для регуляции пищевого поведения. Установлена роль этих неЙропептидов в регуляции циклов сна и бодрствования, в частности, в запуске фазы парадоксального сна, пищевого поведения, функций симпатической нервной системы, термогенеза, энергетического метаболизма, гомеостаза глюкозы, секреции гормонов, стрессовых реакций. Как показано во многих исследованиях, система гипокретина вовлечена в патогенез нарколепсии и других состояний, связанных с нарушениями сна. В настоящее время в качестве основных средств терапии нарколепсии используются психостимуляторы, в частности, модафинил. Принимая во внимание способность ладастена оказывать влияние на ГАМК-, дофамин- и норадренергическую нейропередачу, и, вероятно, на пептидергическую систему орексинов, можно предполагать возможную эффективность ладастена при этом состоянии, что, однако, требует дополнительного изучения. Галанин -ингибиторный нейропептид, экспрессируется совместно с тормозными нейромедиаторами - ГАМК, нейропептидом Y, веществом Р, и регулирует высвобождение ацетилхолина, норадреналина, серотонина и дофамина. В настоящее время, галанин и его рецепторы рассматриваются в качестве перспективных мишеней при создании новых антидепрессантов, анксиолитиков и нейропротекторов, в частности для патогенетической терапии болезни Альцгеймера. Таким образом, можно предположить, что реализация психостимулирующих, анксиолитических и других нейротропных активностей ладастена помимо нейромедиаторных систем опосредуется также и пептидергическими системами, о чем свидетельствует влияние препарата на экспрессию генов CARB Н, pre-pro-hypocretin и galanin receptor 3.

Важной фармакологически значимой мишенью ладастена, напрямую связанной с анксиолитическими свойствами препарата, является мембраносвязанный белок - переносчик гамма-аминомасляной кислоты GAT 3. Ладастен ингибирует экспрессию GAT 3. Полученные нами данные о влиянии ладастена на процессы обратного захвата ГАМК согласуются с известными ранее фактами, поскольку увеличение уровня ГАМК в области ГАМКдбензодиазепинового рецепторного комплекса является фактором повышения связывающей способности в бензодиазепиновом сайте.

Наиболее представленной группой генов и белков, экспрессия которых модулируется ладастеном, является группа генов (Syn 1А&1В, rEX070, rabphilin ЗА, RAB7, CPG2) и белков (clathrin light chain A, tubulin alpha 6, alpha-internexin, collapsing response mediator protein-2, neuronal protein 22) синаптических функций. К этой же группе можно отнести и гены и белки цитоскелета и межклеточного взаимодействия (PLP, Tubal, actine, N-CAM) ввиду их функциональной и структурной взаимосвязанности. Ладастен, также как и другие нейротропные препараты, вызывает усиление синаптической активности, что сопряжено с активацией мембранносвязанных рецепторов, транспортеров и других компонентов внутриклеточного сигналинга, а также с активацией процессов экзоцитоза, эндоцитоза медиаторов и других молекул, необходимых для обеспечения и поддержания усиленной нейротрансмиссии. При этом происходит активация внутриклеточного ретроградного и антероградного внутринейронально транспорта. Как известно, многие процессы, в том числе и перечисленные выше, требуют структурных динамических реорганизаций цитоскелета. Поэтому неудивительно, а скорее закономерно, изменение экспрессии многих генов и белков, вовлеченных в эти процессы. Изменения экспрессии синаптических генов и белков, вероятно, отражают необходимость поддержания более высокого уровня синаптической эффективности, которая индуцируется действием лекарства и может быть рассмотрена в аспекте неспецифических адаптивных пластических изменений функционирования клеток в ответ на лекарство. Следует также отметить, что многие синаптические гены и белки ассоциированы с патогенезом нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера, Хантингтона, Паркинсона и паркинсонического синдрома, например, нейрональный белок 22, альфа-интернексин, валозин-содержащий белок, коллапсин и некоторые другие. Но необходимы дальнейшие исследования in vivo и in vitro моделях с тем, чтобы более определенно говорить о терапевтической значимости этих мишеней ладастена.

На первый взгляд загадочным представляется обнаруженное влияние ладастена на экспрессию генов опухолевых супрессоров (АРС, Rb ) и ряда генов, вовлеченных в механизмы нейрогенеза. Но анализ литературных данных показал, что функции опухолевых супрессоров в нервной ткани отличаются от их функций в других тканях. Не так давно было продемонстрировано, что и АРС и Rb необходимы для поддержания гомеостаза взрослых нейронов. В то же время известно, что эти гены участвуют в регуляции клеточного цикла и пролиферации и наряду с выявленными изменениями экспрессии некоторых генов (noggin, gro, cell-cycle progression-related protein, basic helix-loop-helix transcription factor (bHIH), которые также вовлечены в процессы роста и дифференцировки, можно предположить, что изменения экспрессии этой группы генов сопряжены с морфофункциональными преобразованиями существующих связей и формированием новых синапсов, и эти изменениями направлены на обеспечение иных, изменившихся потребностей клеток в ответ на действие ладастена.

Что касается возможных механизмов регуляции транскрипционной активности генов-мишеней ладастена, то контроль на уровне структуры хроматина, в частности, модификация гистонов и локальный ремоделинг хроматина являются важными факторами, модулирующими экспрессию генов, за счет регуляции доступности транскрипционных факторов. Нами исследовано однократное влияние ладастена на динамику уровня HDAC1 в гипоталамусе, гиппокампе и стриатуме крыс. Установлено, что наиболее выраженные изменения уровня HDAC1 на фоне ладастена имеют место в стриатуме - на протяжении всего периода наблюдений отмечается снижение уровня этого фермента. Снижение уровня гистондеацетилаз, как известно, сопровождается гиперацетилированием гистонов и, как следствие, активацией транскрипции. Полученные нами данные дают основание предполагать, что контроль на уровне структуры хроматина играет важную роль в механизмах индуцируемых ладастеном изменений транскрипционной активности многих генов-мишеней в клетках мозга.

Ладастен, наряду с другими соединениями, проявляющими психостимулирующую активность, обладает способностью увеличивать содержание нейромедиаторов - дофамина и серотонина преимущественно в лимбических структурах мозга (фронтальной коре, вентральной области покрышки, гиппокампе, гипоталамусе) и стимулировать высвобождение дофамина из пресинаптических терминалей стриатума. В то же время, неизвестно, за счет каких механизмов происходит увеличение содержания нейромедиатора на фоне действия ладастена, хотя была показана способность препарата ингибировать обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина синаптосомами стриатума, а также тропность препарата к Дз подтипу рецепторов дофамина в стриатуме, которым, как известно, приписываются функции пресинаптических ауторецепторов, модулирующих преимущественно высвобождение дофамина. Существует ряд косвенных данных, свидетельствующих о возможном влиянии препарата на процессы биосинтеза катехоламинов. Нами был проанализирован ряд параметров, характеризующих динамику состояния системы биосинтеза катехоламинов при однократном введении ладастена, а именно - содержание L-ДОФА и дофамина, оценка экспрессии гена и белка тирозингидроксилазы (ТГ), а также уровень тирозингидроксилазы, фосфорилированной по Ser40, в вентральной области покрышки, прилежащем ядре, гипоталамусе, стриатуме, и гиппокампе головного мозга крыс в зависимости от продолжительности действия препарата. На наш взгляд, наиболее важными с точки зрения механизмов формирования психостимулирующей активности ладастена, являются данные о способности препарата оказывать стимулирующее влияние на экспрессию гена ТГ в клетках вентральной области покрышки, коррелирующее с увеличением уровня L-ДОФА и дофамина в прилежащем ядре, получающем проекции из VTA. Обращает на себя внимание "ранняя" (через 0.5 ч после введения препарата) индукция транскрипции ТГ в VTA. Это, вероятно, свидетельствует о необходимости компенсаторного синтеза катехоламинов, вследствие усиленного высвобождения дофамина из прилежащего ядра, о чем косвенно можно судить по снижению тканевого уровня L-ДОФА и дофамина в этой структуре. Тогда как возрастание уровня мРНК ТГ в VTA через 1.5 ч, скорее всего, свидетельствует об активации de novo синтеза тирозингидроксилазы и катехоламинов. Подтверждением этому служат данные о значительном увеличении и L-ДОФА и дофамина в прилежащем ядре через 2 ч после введения ладастена. О том, что ладастен на начальных этапах своего действия способствует высвобождению нейромедиатора, свидетельствует также длительное снижение тканевого уровня L-ДОФА и дофамина в стриатуме, не компенсируемое активацией ТГ. Однако, к 2.5 ч в этой структуре наблюдаем увеличение уровня L-ДОФА, что вероятно сопряжено с активацией биосинтеза ТГ в других структурах, например, в VTA и компактной части черной субстанции. Таким образом, способность ладастена индуцировать de novo биосинтез катехоламинов, детектируемый по накоплению L-ДОФА, определяет, во-первых, длительность эффектов препарата, а, во-вторых, "неистощающий" тип действия ладастена, выгодно отличающий его от "классических" психостимуляторов. В качестве гипотезы можно предположить следующую последовательность событий. Индуцированное ладастеном высвобождение дофамина в вентральной области покрышки, стимулирует Д] рецепторы, локализованные на пресинаптических глутаматных терминалях. Это приводит к высвобождению глутамата, который, в свою очередь, активирует АМРА и NMDA рецепторы, расположенные на ДА нейронах и/или дендритах и вызывает опосредованную Na+ и Са2+ деполяризацию. В результате, активируются потенциал-управляемые кальциевые каналы и

Л | увеличивается ток Са в клетку, в том числе и через АМРА и NMDA рецепторы, с последующей активацией кальмодулина и Са /кальмодулин-зависимых протеинкиназ (СаМК). СаМКП далее либо прямо, либо опосредованно через МАП-зависимый сигнальный каскад, фосфорилирует многие внутриклеточные белки-мишени, в числе которых тирозингидроксилаза, белки цитоскелета, нейротрофические факторы и другие белки, изменения функционального состояния которых обуславливают реализацию эффектов препарата.

В гипоталамусе индуцируемые ладастеном изменения уровня мРНК, белка и активности ТГ во времени имеют линейный характер, достигая максимума к 2 ч после однократного воздействия препарата, и коррелируют с содержанием продукта реакции - L-ДОФА. Активация ладастеном синтеза дофамина в гипоталамусе, играющего роль нейромедиатора, нейромодулятора и нейрогормона в этой структуре, может, по крайней мере, частично, определять опосредованную дофамин-позитивными нейронами регуляцию нейроэндокринных функций и реализацию стресспротекторных, метаболических, иммуномодулирующих эффектов препарата.

В гиппокампе повышение уровня L-ДОФА и дофамина, вероятно, позволяет обосновать отдельные механизмы проявляемой ладастеном ноотропной активности, поскольку известно, что дофаминергические нейроны гиппокампа играют ключевую роль в реализации когнитивных функций и вовлекаются в процессы консолидации памяти, что продемонстрировано многими исследователями in vivo и in vitro моделях долговременной потенциации (ДВП). Нами проведено изучение возможного влияния ладастена на синаптическую пластичность в гиппокампе на модели ДВП. Показано, что ладастен оказывает влияние на эффективность индукции кратковременной потенциации клетках поля CAI и способствует трансформации кратковременной фазы потенциации в долговременную, которая сохраняется в течение 6 часов. В экспериментах с антагонистом Д1/Д5 рецепторов SCH 23390 установлено, что эффект ладастена на долговременную потенциацию опосредуется Д1/Д5 подтипом рецепторов, но не в результате непосредственного взаимодействия ладастена с рецепторами. Наиболее вероятно, что индуцированное ладастеном увеличение синтеза дофамина в гиппокампе и/или в других областях мозга, иннервирующих гиппокамп, способствует более продолжительному высвобождению нейромедиатора во время индукции КВП, и как следствие, активации Д1/Д5 рецепторов. Учитывая продолжительность поддержания ДВП в срезах гиппокампа при действии ладастена (в течении 6 ч), а также известные факты о том, что длительное поддержание ДВП является процессом, зависимым от de novo синтеза белка, в экспериментах с блокатором трансляции анизомицином показано, что введение в среду последнего препятствует трансформации кратковременной потенциации в долговременную, что свидетельствует в пользу того, что данный процесс на фоне ладастена является зависимым от de novo синтеза белка.

Таким образом, нами установлено дифференциальное влияние ладастена на активность транскрипции гена ТГ, уровень и активность тирозингидроксилазы и содержание L-ДОФА и дофамина в разных структурах головного мозга крыс. На наш взгляд, одним из основных механизмов регуляции тканеспецифичной транскрипции гена ТГ является изменение активности отдельных транскрипционных факторов, индуцируемых протеинкиназами различных сигнальных каскадов. В первую очередь это относится к транскрипционному фактору CREB, который определяет как базальный, так и индуцированный разными сигналами уровень экспрессии гена ТГ. Так, сопоставление динамики уровня pCREB и мРНК ТГ выявило в гипоталамусе временное соответствие активации CREB и гена ТГ, тогда как в гиппокампе можно полагать CREB-независимую активацию этого гена при действии ладастена. В стриатуме ингибирование транскрипции гена ТГ может быть зависимым от CREB, но, скорее всего, опосредуется другими транскрипционными факторами, негативно регулирующими экспрессию этого гена.

Несмотря на то, что к настоящему времени механизмы тканеспецифической регуляции экспрессии гена ТГ достаточно полно и подробно исследованы, немногое известно о роли эпигенетических механизмов в регуляции экспрессии данного гена. В качестве одного из возможных механизмов, обуславливающих изменение транскрипционной активности гена ТГ под действием исследуемого нами препарата мы предположили возможность его влияния на характер метилирования цитозина в CpG-динуклеотидах в промоторной его области. Как следует их полученных нами данных, ладастен при однократном введении экспериментальным животным вызывает изменение характера метилирования CpG-динуклеотидов, локализованных в 5'-фланкирующей области гена ТГ в клетках гипоталамуса головного мозга крыс. Оно проявляется в увеличении частоты деметилирования остатков цитозина в последовательностях, расположенных непосредственно в сайтах связывания транскрипционных факторов АР-2 (в позиции -218), Egr-1/Sp-l (-117), CRE-1 (-43), CRE-2 (-95) или в непосредственной близости от них - АР-2 (-228, -225), НЕРТ (-156, -143, -140), Egr-1/Sp-l (-134), AP-1-CRE-1 enhancer element (-19, -8). Как показывают результаты наших исследований, в опытном варианте частота метилирования цитозина в позиции -43 CRE-1-элемента снижена почти в 2 раза по сравнению с контролем, тогда как остаток цитозина в позиции -95, расположенный в сайте CRE-2, деметилирован в меньшей степени. Можно предположить, что наблюдаемое нами усиление транскрипционной активности гена ТГ в клетках гипоталамуса, по крайней мере, частично ассоциировано с процессами метилирования/деметилирования цитозинов CRE-последовательности промоторной области данного гена.

В рамках изучения механизмов формирования иммуномодулирующей активности ладастена, нами исследовано влияние препарата на механизмы трансдукции активирующего и апоптогенного сигналов - каскад митоген-активируемых киназ, активность инициирующих и эффекторных каспаз; на экспрессию белков - основных регуляторов апоптоза, а также на экспрессию ассоциированного с активацией и апоптозом рецепторного аппарата лимфоцитов, в первую очередь "пары" РА8-рецептор/РА8-лиганд. Как следует из полученных нами данных, в основе иммуномодулирующего действия ладастена лежит его способность обеспечивать комитогенный эффект, обнаруживаемый при активации клеток через Т-клеточный рецептор, и повышать резистентность активированных Т-лимфоцитов к нерецепторноиндуцированному апоптозу, а также способность снижать интенсивность РаБ-зависимого апоптоза.

Таким образом, комплексное исследование молекулярных механизмов действия ладастена позволило существенно углубить и дополнить представления о механизмах фармакологической активности препарата, что открыло новые перспективы его клинического применения и, с другой стороны, демонстрировало возможности использования новых методов и подходов для анализа механизмов действия лекарственных средств.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Вахитова, Юлия Венеровна, 2007 год

1. Авдонин, П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В. Авдонин,

2. B.А. Ткачук М.: Наука, 1994. - 228 с.

3. Александров, Ю.И. Введение в системную психофизиологию / Ю.И. Александров // Психология XXI века / В.Н. Дружинин / под ред. М. Пер Се. -2003.-С. 39-85.

4. Александров, Ю.И. Динамика системной организации поведения в его последовательных реализациях / Ю.И. Александров, Д.Г. Шевченко, А.Г. Горкин, Ю.В. Гринченко // Психол. журн. 1999. - Т. 20, № 2. - С. 82-89.

5. Анохин, К.В. Молекулярные сценарии консолидации долговременной памяти / К.В. Анохин // Журн. высш. нервн. деят. 1997. - Т. 47, № 2. - С. 261-280.

6. Анохин, К.В. Обучение и память в молекулярно-генетической перспективе / К.В. Анохин // Двенадцатые сеченовские чтения. М.: Диалог-МГУ, 1996.-С. 23-47.

7. Анохин, К.В. Системная организация поведения: новизна как ведущий фактор экспрессии ранних генов в мозге при обучении / К.В.Анохин, К.В. Судаков // Успехи физиол. наук. 1991. - Т. 24. - Вып. 3. - С. 53-70.

8. Анохин, П.К. Очерки по физиологии функциональных систем / П.К. Анохин. М.: Медицина, 1975. - 447 с.

9. Арцимович, Н.Г. Адамантаны лекарства XXI века / Н.Г. Арцимович, Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева // Internat. J. Immunoreahab. - 2000. - Vol. 2, № 1.1. C. 54-60.

10. Арцимович, Н.Г. Нейроиммунотропная активность производных адамантана / Н.Г. Арцимович, Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, И.С. Морозов // Тез. докл. I съезда иммунологов России. Новосибирск, 1992. - С. 19.

11. Арцимович, Н.Г. Пат. A.C. № 974757 СССР Иммуностимулирующее средство "Кемантан" / Н.Г. Арцимович, Ю.А. Шалыминова, Т.Е. Захарова и др. 1977, опубл. 1990, Бюл. изобрет. № 31.

12. Арцимович, Н.Г. Экспериментальное изучение иммунотропной активности нового лекарственного препарата кемантана / Н.Г. Арцимович, Т.А. Фадеева, Т.С. Галушина и др. // Иммунология. 1990. - № 6. - С. 21-23.

13. Багрий, Е.И. Адамантаны: получение, свойства, применение / Е.И. Багрий. -М.: Наука.- 1989.-264 с.

14. Бадыштов, Б.А. Изучение теплопротекторных эффектов бромантана в различных режимах перегревания / Б.А. Бадыштов, A.C. Лосев, А.Л. Барчуков и др. // Вопр. мед. химии. 1995. - № 2. - С. 54-57.

15. Барабой, В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А. Барабой, И.И. Брехман, В.Г. Глотин, Ю.Б. Кудряшов. СПб.: Наука, 1992. - 148 с.

16. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция состояния организма при воздействии высоких температур окружающей среды / Ю.Г. Бобков, И.С. Морозов, Ю.Н. Белый и др. // Физиология экстремальных состояний и индивидуальная защита человека. М., 1986. - С. 308.

17. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков и др. -М.: Медицина, 1984. 208 с.

18. Бугаева, Л.И. Исследование острой токсичности бромантана / Л.И. Бугаева, В.Е. Веровский, И.Н. Иёжица, A.A. Спасов // Эксперим. клинич. фармакол. -2000.-Т. 63, № 1. С. 57-61.

19. Букринская, А.Г. Вирусология / А.Г. Букринская. М.: Медицина, 1986. -336 с.

20. Вальдман, A.B. Психофармакология эмоций / A.B. Вальдман, Э.Э. Звартау, М.М. Козловская. М., 1976. - 327 с.

21. Вальдман, В.А. Пат. A.C. 860446. Замещённые N-адамантиламины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность / В.А. Вальдман, Н.М. Зайцев, Н.В. Климова и др. Приоритет от 21.04.80; опубл. 1993, Бюл. изобрет. № 43. - С. 44.

22. Вальдман, Е.А. Влияние нового противопаркинсонического препарата гимантана на активность моноаминоксидаз / Е.А. Вальдман, Т.А. Воронина, Л.Н. Аксёнова и др. // Эксперим. клинич. фармакол. 2003. - Т. 66, №5.-С. 3-5.

23. Вальдман, Е.А. Эффекты нового производного адамантана на моделях паркинсонического синдрома / Е.А. Вальдман, Л.Н. Неробкова, Т.А. Воронина, И.С. Морозов, // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии. СПб, 1999. - 37 с.

24. Ванюшин, Б.Ф. Энзиматическое метилирование ДНК эпигенетический контроль за генетическими функциями клетки / Б.Ф. Ванюшин // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 5. - С. 598-611.

25. Вернигора, А.Н. Метаболизм эикефалииов при различных функциональных и патологических состояниях организма / А.Н. Вернигора, H.H. Никишин, М.Т. Генгин // Биохимия. 1996. - № 60 - С. 1860-1866.

26. Вихляев, Ю.И. Антикаталептическая активность производных 2-аминоадамантана / Ю.И. Вихляев, О.В. Ульянова, Т.А. Воронина и др. // Хим.-фарм. журнал. 1980.-№ 5.-С. 45-48.

27. Вихляев, Ю.И. Антикаталептическая активность производных адамантана. Производные I-аминоадамантана и 3,3-диамино-1,1-диадамантана / Ю.И. Вихляев, О.В. Ульянова, Т.А. Воронина и др. // Хим. фарм. журнал. -1980. -№3. -С. 59-63.

28. Владимиров, Ю.А. Пререкисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

29. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. клинич. фармакол. 2002. - № 5. -С. 4-17.

30. Воронина, Т.А. Фармакологическая регуляция синаптической передачи / Т.А. Воронина // Чтения им. акад. В.В. Закусова. М, 2003. - 25 с.

31. Галушина, Т.С. Исследование роли нейротропного препарата бромантан в регуляции гуморального иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Арцимович, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. -№ 4. - С. 41-34.

32. Галушина, Т.С. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантан в регуляции клеточного иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. - № 4. - С. 28-30.

33. Гвоздев, В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК / В.А. Гвоздев // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 10. - С. 11-17.

34. Гомазков, O.A. Функциональная биохимия регуляторных пептидов / O.A. Гомазков. -М.: Наука, 1993. 160 с.

35. Девойно, JI.B. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций (серотонин, дофамин) / JI.B. Девойно, Р.Ю. Ильюченок. -Новосибирск, 1983.-231 с.

36. Дзгоев, С.Е. Фосфорилирование белков папиллярной зоны почки эндогенными цАМФ-зависимыми протеинкиназами / С.Е. Дзгоев, JI.H. Иванова//Биохимия. 1990. - Т. 55, № 5. - С. 814-821.

37. Долгачева, Л.П. Аденилатциклазный путь участвует в регуляции2+внутриклеточного уровня Ca в преадипоцитах бурого жира / Л.П. Долгачева, Б.Б. Абжалелов, A.C. Баумуратов и др. // Цитология. 2002. -Т.44, № 1.-С. 56-60.

38. Дуракова, Л.И. Бис-(М-адамантил) пиперазиды. алифатических дикарбоновых кислот и их фармакологическая активность / Л.И. Дуракова, Н.В. Климова, И.Е. Ковалёв и др. // Хим. фарм. журн. - 1980. - № 5. - С. 26-30.

39. Жарковский, A.M. Влияние мидантана, глудантана и ремантадина на дофамин- и серотонинергические структуры мозга / A.M. Жарковский // Вопросы фармакологии нейротропных средств. Рига, 1974. - С. 43-46.

40. Закусов В.В. Фармакология центральных синапсов / В.В. Закусов. М., 1973.-271 с.

41. Заяшникова, Т.С. Успешное лечение бромантаном больных с функциональной нервной патологией / Т.С. Заяшникова, Н.Г. Арцимович, Т.А. Фадеева, Т.С. Галушина // Int. J. Immunorehab. 1998. - № 8. - С. 115.

42. Золотов, И.И. Определение антирадикальной активности лекарственных препаратов производных адамантана / И.И. Золотов, С.А. Сергеева, С.С. Лосев // Биоантиоксидант: тез. докл. VI конф. - М., 1993. - Т. 1. - С. 20-21.

43. Иёжица, И.Н. Влияние актопротекторного препарата бромантан на постнатальное развитие крысят / И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, A.A. Спасов, И.С. Морозов // Эксперим. клинич. фармакол. 1999. - Т. 62, № 6. - С. 3944.

44. Иёжица, И.Н. Влияние бромантана на неврологический статус крыс при двухмесячном введении / И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, A.A. Спасов, И.С. Морозов//Эксперим. клинич. фармакол. 2000. - Т. 63, №5.-С. 13-17.

45. Кименис, A.A. Токсикологическая и фармакологическая характеристика нового препарата адамантанового ряда (JR-76) в сравнении с мидантаном /

46. A.A. Кименис, B.E. Клуша // Эксперим. клинич. фармакотер. Рига: Зинатне, 1970. - Вып. 2. - С. 5-10.

47. Климова, Н.В. Пат. № 1601978. Способ получения Ы-(4-бромфенил)-Ы-(2-адамантил) амина / Н.В. Климова, Н.М. Зайцева, Г.В. Пушкарь и др. -Опубл. 1990, Бюл. изобрет. № 39.

48. Ковалёв, И.Е. Биологическая активность адамантансодержащих веществ / И.Е. Ковалёв // Хим. фарм. журн. - 1977. - № 3. - С. 19-27.

49. Ковалёв, И.Е. Исследование иммунотропной активности некоторых адамантильных производных фенотиазина / И.Е. Ковалёв, Л. И. Дуракова, М.И. Шмарьян и др. // Хим. фарм. журн. - 1977. - №2. - С. 3-7.

50. Корочкин, Л.И. Введение в нейрогенетику / Л.И. Корочкин, А.Т. Михайлов. М.: Наука, 2000. - 274 с.

51. Крапивин, C.B. Количественный фармако-электроэнцефалографический анализ действия бромантана / C.B. Крапивин, С.А. Сергеева, И.С. Морозов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1993. -№ 11. - С. 515-518.

52. Крапивин, C.B. Сравнительный анализ действия адапромина, мидантана и бромантана на биоэлектрическую активность мозга крыс / C.B. Крапивин, С.А. Сергеева, И.С. Морозов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1998. - № 2. -С. 175-179.

53. Красных, Л.М. Фармакокинетика актопротекторов производных адамантана: автореф. дис. канд. биол. наук : 14.00.25 / НИИ фармакологии РАМН / Красных Людмила Михайловна. - Купавна, 1995. - 27 с.

54. Крутецкая, З.И. Механизмы внутриклеточной сигнализации / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедев, Л.С. Курилова. СПб.: Изд-во С.Петерб. Ун-та, 2003.-208 с.

55. Крутецкая, З.И. Роль тирозинового фосфорилирования в регуляции активности ионных каналов клеточных мембран / З.И. Крутецкая, O.E. Лебедева. Спб.: изд-во «Айю», 1998. - 244 с.

56. Кудрин, B.C. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга крыс / B.C. Кудрин, С.А. Сергеева, Л.М. Красных и др. // Эксперим. клинич. фармакол. 1995.-Т. 58, №4.-С. 8-11.

57. Малеева, Н.Е. Анализ экспрессии протоонкогена c-fos в коре мозга крыс при обучении / Н.Е. Малеева, Г.В. Иволгина, К.В. Анохин, С.А. Лимборская // Генетика. 1989. - Т. 25. - С. 1119-1123.

58. Марри, Р. Биохимия человека / Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл.-М.: Мир, 1993.-414 с.

59. Медведкова, С.А. Фармакокинетика бромантана: автореф. дис. канд. биол. наук: 14.00.25; 02.00.10 / Институт фармакологии АМН СССР / Медведкова Светлана Александровна. Москва, 1984. - 19 с.

60. Молекулярная биология клетки: в 3 т.: пер. с англ. / А. Альберте, Д.Ю. Брэй, Р. Льюис [и др.]. М.: Мир, 1994.

61. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов / И.С. Морозов, В.И Петров, С.А. Сергеева. Волгоград. - 2001. - 318 с.

62. Морозов, И.С. Активное избегание без дискриминационного контроля как модель для изучения защитного действия веществ при эмоциональном стрессе / И.С. Морозов, Д.Д. Пухов // Бюл. эксперим. биол. мед. 1979. -№10.-С. 500-501.

63. Морозов, И.С. Влияние бромантана на сердечно-сосудистую и симпатико-адреналовую систему животных / И.С. Морозов, Л.П. Ефимова, С.А. Крыжановский // Эксперим. клинич. фармакол. 2000. - № 1. - С. 33-36.

64. Морозов, И.С. Влияние бромантана на физическую работоспособность лабораторных животных / И.С. Морозов, H.H. Клейменова // Эксперим. клинич. фармакол. 1998. -№ 6. - С. 51-53.

65. Морозов, И.С. Изучение иммуностимулирующей активности бромантана при стрессе / И.С. Морозов, И.А. Иванова, Т.Д. Карпова и др. // Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы: матер. Рос. науч. конф. Спб., 1994. - Вып. IV. - С. 267.

66. Морозов, И.С. Оценка корректорных свойств мидантана при расстройствах оперантной деятельности крыс, вызванных транквилизаторами различных групп / И.С. Морозов, Т.А. Воронина // Фармакол. и токсикол. 1981. - № 5.-С. 543-546.

67. Морозов, И.С. Пат. РФ. Иммуностимулирующее средство бромантан / И.С. Морозов, Н.Г. Арцимович, Т.А. Фадеева и др. 1993; опубл. 1993, Бюл. изобрет. № 25.

68. Морозов, И.С. Производные адамантана, повышающие устойчивость организма к экстремальным воздействиям / И.С. Морозов, Н.В. Климов, С.А. Сергеева и др. // Вест. РАМН. 1999. - № 3. - С. 28-32.

69. Морозов, И.С. Фармакологическая коррекция снижения работоспособности человека при гипоксиях различного генеза / И.С.

70. Морозов, В.Г. Барчуков, A.B. Седов и др. // II Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": тез. докл. М., 1995. - 224 с.

71. Морозов, И.С. Характеристика нейропсихотропной активности бромантана у лабораторных животных / И.С. Морозов, Н.В. Климова, Т.Д. Карпова, С.С. Шестопалов // Эксперим. клинич. фармакол. 1999. - № 2. - С. 3-6.

72. Мосолов, С.Н. Клиническое применение антидепрессантов / С.Н. Мосолов. -СПб.: Медицинское информационное агенство, 1995.

73. Мосолов, С.Н. Полвека нейролептической терапии: основные итоги и новые рубежи / С.Н. Мосолов // Новые достижения в терапии психических заболеваний / под ред. проф. С.Н. Мосолова. М.: ЗАО "Издательство БИНОМ", 2002.-С. 47-81.

74. Мушкамбаров, H.H. Молекулярная биология / H.H. Мушкамбаров, C.JI. Кузнецов. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2003. -544 с.

75. Мышкин, В.А. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом / В.А. Мышкин, С.А. Сергеева, Е.К. Алёхин // IV Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". М., 1997.-С. 278.

76. Нежинская, В.И. Иммунотропная активность потенциального противопаркинсонического средства гимантана / В.И. Нежинская, Е.А. Вальдман, П.Г. Назаров, Т.А. Воронина // Эксперим. клинич. фармакол. -2001.-Т. 64,-№2.-С. 60-63.

77. Першин, Г.Н. Химиотерапия вирусных инфекций / Г.Н. Першин, Н.С. Богданова. М.: Медицина, 1973. - 143 с.

78. Потехина, Е.С. Митоген-активируемые протеинкиназные каскады и участие в них Ste-подобных протеинкиназ // Е.С. Потехина, Е.С. Надеждина // Успехи биологической химии. 2002. - Т. 42. - С. 235-256.

79. Раевский, К.С. Антипсихотические средства: от фенотиазинов к атипичным нейролептикам нового поколения / К.С. Раевский // Эксперим. клинич. фармакол. 2003. - Т. 66, №2. - С. 6-9.

80. Раевский, К.С. Современные нейролептики: взаимодействие с системами нейротрансмиттеров мозга / К.С. Раевский // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - №5. - С. 132-134.

81. Свердлов, Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики / Е.Д. Свердлов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2000. -№ 2.-С. 3-30.

82. Свердлов, Е.Д. Некоторые принципы организации сигнальных систем клетки: геном инструктор или исполнитель? / Е.Д. Свердлов // Вестник РАМН.-2001.-№ 10.-С. 8-18.

83. Северин, Е.С. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности / Е.С. Северин, М.Н. Кочеткова. М.: Наука, 1985. - 286 с.

84. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский, В.И. Петров. Волгоград: Изд-во "Семь ветров", 1999. - 640 с.

85. Сергеева, С.А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях: автореф. дис. докт. биол. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии РАМН / Сергеева Светлана Александровна. Москва, 1993. - 51 с.

86. Сергеева, С.А. Фармакокинетика адамантанов / С.А. Сергеева, Л.М. Красных // Эксперим. клинич. фармакол. 1994. - № 3. - С. 69-74.

87. Середенин, С.Б. Анализ спектра фармакологических свойств бромантана / С.Б. Середенин, А.Г. Мирамедова // Бюл. эксперим. биол. мед. 1999. - № 11.-С. 529-531.

88. Середенин, С.Б. Влияние бромантана на поведение инбредных линий мышей с различными фенотипами эмоционально-стрессовой реакции / С.Б.

89. Середенин, А.Г. Мирамедова, М.М. Козловская // Эксперим. клинич. фармакол. 1999. - Т. 62, № 3. - С. 3-6.

90. Середенин, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей в условиях эмоционального стресса / С.Б. Середенин, А.А. Ведерников // Бюл. эксперим. биол. мед. 1979. - Т. 7. - С. 38-40.

91. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Середенин. М.: Медицинское Информационное Агентство, 2004.-303 с.

92. Середенин, С.Б. Пат. № 2175229 РФ. Анксиолитическое средство / С.Б. Середенин, М.А. Яркова, Б.А. Бадыштов и др. опубл. 2001, Бюл. изобрет. № 30.

93. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов и др. // Вестник РАМН.- 1998.-№11.-С. 3-9.

94. Сибиряк, C.B. Бромантан как психонейроиммуномодулятор в комплексной терапии сахарного диабета / C.B. Сибиряк, М.Г. Давыдович, С.А. Сергеева и др. // V Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". М, 1998. - С. 524.

95. Ю5.Сидоренкова, Е.С. Влияние актопротекторов производных адамантана на уровень тестостерона в сыворотке крови крыс / Е.С. Сидоренкова, С.А. Сергеева, В.Е. Новиков и др. // VII Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство". Тез. докл. - М. - 2000. - С. 546.

96. Сингер, М. Гены и геномы: в 2 т. / М. Сингер, П. Брег. М.: "Мир", 1998. -Т. 2.-391 с.

97. Скулачев, В.П. Соотношение окисления и фосфорилирования в дыхательной цепи / В.П. Скулачев. -М.:Изд-во АН СССР, 1962. 156 с.

98. Судаков, К.В. Системогенез поведенческого акта / К.В. Судаков // Механизмы деятельности мозга. М.: Госнаучтехиздат, 1979. - С. 88-89.

99. Сытина, Л.А. Фармакологическая коррекция эмоционального стресса в условиях высокогорной гипоксии: автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.25 / НИИ фармакологии АМН СССР, Киргизский ГМИ / Сытина Лидия Ивановна. Москва, 1990. - 22 с.

100. ПО.Сюняков, С.А. Результаты клинического исследования ладастена / С.А. Сюняков, С.А. Гришин, Е.С. Телешова и др. // Эксперим. клинич. фармакол. 2006. - Т. 69, № 4. - С. 5-10.

101. Угрюмов, М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции / М.В. Угрюмов. -М.: Наука, 1999.-299 с.

102. Хайдарлиу, С.Х. Нейромедиаторные механизмы адаптации / С.Х. Хайдарлиу. Кишинев, 1989. - 187 с.

103. ПЗ.Халимов, А.Р. Влияние бромантана на уровень кортизола и инсулина в сыворотке крови крыс / А.Р. Халимов, Х.М. Насыров, С.А. Сергеева // Здравоохр. Башкортостана. 1997. - № 3. - С. 7-10.

104. Халимов, А.Р. Изучение механизмов стресс-протекторного действия бромантана и хлодантана: автореф. дис. канд. биол. наук: 03.00.04; 14.00.25 / Башкирский ГМУ, Уфимский НИИ глазных болезней АН РБ / Халимов Азат Рашидович. Уфа, 1997. - 22 с.

105. Хамидова, Т.В. Влияние бромантана при курсовом введении на репродуктивную функцию крыс / Т.В. Хамидова, Л.И. Бугаева, И.С. Морозов, A.A. Спасов // Эксперим. клинич. фармакол. 2000. - Т. 63, № 3. -С. 36-39.

106. Харитоненко, И.П. Исследование структуры миковирусов методом спиновых зондов. 2. Влияние ремантадина на структуру вирусных и искусственных сформированных липидных мембран / Мол. биол. 1979. -Т. 13.-Вып. 5.-С. 1035-1043.

107. Харкевич, Д.А. О значении адамантильных радикалов для механизма миопаралитического действия бисчетвертичных аммониевых соединений / Д.А. Харкевич, А.П. Сколдинов, Д.Н. Ибадова // Фармакол. и токсикол. -1974.-№2.-С. 166-171.

108. Швырков, В.Б. Нейрофизиологическое изучение системных механизмов поведения / В.Б. Швырков. М.: Наука, 1978. - 240 с.

109. Шиф, М. Метилирование и деметилирование ДНК как мишени противораковой терапии // Биохимия. 2005. - Т. 70, № 5. - С. 651-669.

110. Щербаков, В.М. Изоформы цитохрома Р-450 печени человека / В.М. Щербаков, А.В. Тихонов. -М, 1995, 102 с.

111. Яркова, М.А. Изучение механизма действия ладастена / М.А. Яркова, М.В. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. клинич. фармакол. 2005. - Т. 68. -№ 3. - С. 3-6.

112. Abdel-Salam, О.М. Evaluation of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of different antidepressant in the rat / O.M. Abdel-Salam, S.M. Nofal, S.M. El-Shenawy // Pharmacol. Res. 2003. - Vol. 48. - P. 157-165.

113. Abrahamson, E.E. The suprachiasmatic nucleus projects to posterior hypothalamic arousal systems / E.E. Abrahamson, R.K. Leak, R.Y. Moore // Neuroreport. 2001. - Vol. 12, № 2. - P. 435-440.

114. Adams, J.P. МАРК regulation of gene expression in the central nervous system / J.P. Adams, E.D. Roberson, J.D. English et al. // Acta. Neurobiol. Exp. (Wars). -2000. Vol. 60, № 3. - P. 377-394.

115. Agarwal, L.M. The p53 network / L.M. Agarwal, W.R. Taylor, M.V. Chernov et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 1-4.

116. Akil, H. Endogenous opioids: overview and current issues / H. Akil, C. Owens, H. Gutstein//Drug Alcohol Depend.- 1998.-V. 51, № 1-2.-P. 127-140.

117. Alder, J. Early presynaptic and late postsynaptic components contribute independently to brain-derived neurotrophic factor-induced synaptic plasticity / J. Alder, S. Thakker-Varia, R.A. Crozier et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25. -P. 3080-3085.

118. Alessi, D.R. The role of PI 3-kinase in insulin action / D.R. Alessi, C.P. Downes // Biochim. Biophys. Acta. 1998.-Vol. 1436,№ 1-2.-P. 151-164.

119. Allaman, I. Protein targeting to glycogen mRNA expression is stimulated by noradrenaline in mouse cortical astrocytes / I. Allaman, L. Pellrin, P.J. Magistrelli // Glia. 2000. - V. 30, №4. - P. 382-391.

120. Allibritton, N.L. Source of nuclear calcium signals / N.L. Allibritton, E. Oancea, M.A. Kuhn, T. Meyer // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V. 91. - P. 12458-12462.

121. Amara, S.G. Neurotransmitter transporters as molecular targets for addictive drugs / S.G. Amara, M.S. Sonders // Drug Alcohol Depend. 1998. - Vol. 51, № 1-2.-P. 87-96.

122. Ammon-Treiber, S. Gene expression of transcription factors in the rat brain after morphine withdrawal / S. Ammon-Treiber, H. Tischmeyer, U. Riechert, V. Hollt // Neurochem. Res. 2004. - Vol. 29, № 6. - P. 1267-1273.

123. Applied Biosystems, ABI PRISM 7700 Sequence Detection System, User Bulletin№2.-2001.-P. 1-36.

124. Aranyi, T. The tissue-specific methylation of the human tyrosine hydroxylase gene reveals new regulatory elements in the firs exon / T. Aranyi, B.A. Faucheux, O. Khalfalla et al. // J. Neurochem. 2005. - Vol. 94. - P. 129-139.

125. Arpin-Bott, M.P. Induction by cocaine of the serotonergic 5-HT3 receptor in rat cerebellum / M.P. Arpin-Bott, A.B. Dietrich, S. Derrig-Grosch et al. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. - Vol. 1074. - P. 382-389.

126. Ashton, H. GABA-ergic drugs: exit stage left, enter stage right / H. Ashton, A.H. Young//J. Psychopharmacol. 2003. -Vol. 17.-P. 174-178.

127. Atkins, J.B. Region-specific induction of AFosB by repeated administration of typical versus atypical antipsychotic drugs / J.B. Atkins, J. Chlan-Fourney, H.E. Nye // Synapse. 1999. - Vol. 33, № 2. - P. 118-128.

128. Attwood, J.T. DNA methylation and the regulation of gene transcription / J.T. Attwood, R.L. Yung, B.C. Richardson // Cell Mol. Life Sci. 2002. - V. 59. -P. 241-257.

129. Bading, H. Regulation of gene expression in hippocampal neurons by distinct calcium signaling pathways / H. Bading, D.D. Ginty, M.E. Greenberg // Science. 1993.-Vol. 260.-P. 181-186.

130. Badley, A.D. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis / A.D. Badley, A.A. Pilon, A. Landay, D.H. Lynch // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 2951-2964.

131. Baker, S.J. Tumour-suppressor function in the nervous system / S.J. Baker, P.J. McKinnon // Nat. Rev. Cancer. 2004. - Vol. 4. - P. 184-196.

132. Bartfai, T. Galanin a neuroendocrine peptide / T. Bartfai, T. Hokfelt, U Langel // Crit. Rev. Neurobiol. - 1993. - Vol. 7, № 3-4. - P. 229-274.

133. Bassam, B.J. Fast and sensitive silver staining of DNA in polyacrylamide gels / B.J. Bassam, G. Caetano-Anolles, P.M. Gresshoff // Anal. Biochem. 1991. -Vol. 196, № l.-P. 80-83.

134. Bauer, M.K.A. Role of reactive oxygen intermediates in activation-induced CD95 (APO-l/Fas) ligand expression / M.K.A. Bauer, M. Vogt, M. Los et al. // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 8048-8055.

135. Benson, D.L. Making memories stick: cell-adhesion molecules in synaptic plasticity / D.L. Benson, L.M. Schnapp, L. Shapiro, G.W. Huntley // Trends Cell Biol.-2000.-Vol. 10, № 11.-P. 473-482

136. Bergeron, M. Induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemia in rat brain / M. Bergeron, A.Y. Yu, K.E. Sol way et al. // Eur. J. Neurosci. 1999. - Vol. 11, № 12. - P. 4159-4170

137. Bergink, V. Glutamate and anxiety / V. Bergink, H.J. van Megen, H.G. Westernberg // Eur. Neuropsychopharmacol. 2004. - Vol. 14. - P. 175-183.

138. Berke, J.D. A complex program of striatal gene expression induced by dopaminergic stimulation / J.D. Berke, R.F. Paletzki, G.J. Aronson et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 5301-5310.

139. Berke, J.D. Addiction, dopamine and the molecular mechanisms of memory / J.D. Berke, S.E. Hyman // Neuron. 2000. - Vol. 25. - P. 515-532.

140. Berridge, M.J. Capacitative calcium entry / M.J. Berridge // Biochem. J. 1995. -V.312.-P. 1-11.

141. Berridge, M.J. Inositol trisphosphate and calcium signaling / M.J. Berridge // Nature. 1993. - Vol. 361, № 6410. - P. 315-325.

142. Berridge, M.J. Neuronal calcium signaling / M.J. Berridge // Neuron. 1998. -Vol. 21, № l.-P. 13-26.

143. Best, J.A. The response of the tyrosine hydroxylase gene to cyclic AMP is mediated by two cyclic AMP-response elements / J.A. Best, Y. Chen, K.M. Piech, A.W. Tank // J. Neurochem. 1995. - Vol. 65, № 5. - P. 1934-1943.

144. Biggs, W.H. III. Protein kinase B/Akt-mediated phosphorylation promotes nuclear exclusion of the winged helix transcription factor FKHR1 / W.H. Biggs III, J. Meisenhelder, T. Hunter et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. -Vol. 96.-P. 7421-7426.

145. Blanpied, T.A. Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine / T.A. Blanpied, F.A. Boeckman, E. Aizenman, J.W. Johnson // J. Neurophysiol. 1997. - Vol. 77. - P. 309.

146. Blendy, J.A. Effects of kainic acid induced seizures on immediate early gene expression in mice with a targeted mutation of the CREB gene / J.A. Blendy, W. Schmid, M. Kiessling et al. // Brain. Res. 1995. - Vol. 681, № 1-2. - P. 8-14.

147. Bliss, T.V. A synaptic model for memory: long-term potentiation in the hippocampus / T.V. Bliss, G.R. Collingridge // Nature. 1993. - Vol. 361. - P. 31-39.

148. Bliss, T.V. Neurobiology: young receptors make smart mice / T.V. Bliss // Nature. 1999. - Vol. 401. - P. 25-27.

149. Bockaert, S. GTP binding proteins: a key role in cellular communication / S. Bochaert, V. Homburger, B. Rouot // Biochemie. 1987. - Vol. 69. - P. 329338.

150. Boggs, J.M. Structural organization of the human myelin membrane / J.M. Boggs, M.A. Mosarello // Biochim. Biophys. Acta. 1978. - Vol. 515. - P. 121.

151. Borden, L.A. GABA transporter heterogeneity: pharmacology and cellular localization / L.A. Borden // Neurochem. Int. 1996. - Vol. 29. - P. 335-356.

152. Boucher, S.E.M. Proteolipid protein gene modulates viability and phenotype of neurons / S.E.M. Boucher, M.A. Cypher, L.R. Carlock, R.P. Skoff // J. Neurosci. -2002.-Vol. 22.-P. 1772-1782.

153. Boundy, V.A. Regulation of tyrosine hydroxylase promoter activity by chronic morphine in TH9.0-LacZ transgenic mice / V.A. Boundy, S.J. Gold, C.J. Messer et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18, № 23. - P. 9989-9995.

154. Bradberry, C.W. Dynamics of extracellular dopamine in the acute and chronic actions of cocain / C.W. Bradberry // Neuroscientist. 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 315-322.

155. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the guantitation of microgram guantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal. Biochem. 1976. - V. 72, № 1, 2. - P. 248-254.

156. Broadhurst, P.L. The Maudsley reactive and nonreactive strains of rats / P.L. Broadhurst // Servey Behave. Genet. 1975. - Vol. 5. - P. 299-319.

157. Brunei, A. Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead transcription factor / A. Brunet, A. Bonni, M.J. Zigmond et al. / Cell. -1999. Vol. 96, № 6. - P. 857-868.

158. Buisson, B. Open-channel blockers at the human a4}2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor / B. Buisson, D. Bertrand // Mol. Pharmacol. 1998. -Vol. 53, №3.-p. 555-563.

159. Butcher, S.P. Amphetamine-induced dopamine release in the rat striatum: an in vivo microdialysis study / S.P. Butcher, I.S. Fairbrother, J.S. Kelly, G.W. Arbuthnott // J. Neurochem. 1988. - Vol. 50, № 2. - P. 346-355.

160. Campbell, D.G. Identification of four phosphorylation sites in the N-terminal region of tyrosine hydroxylase / D.G. Campbell, D.G. Hardie, P.R. Vulliet // J. Biol. Chem. 1986. - Vol. 261. - P. 10489-10492.

161. Carafoli, E. Calcium signaling: a tale for all seasons / E. Carafoli // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-Vol. 99, №3.-P. 1115-1122.

162. Cardoso, M.C. DNA-methyltransferase is actively retained in the cytoplasm during early development / M.C. Cardoso, H. Leonhardt // J. Cell Biology. -1999.-Vol. 147.-P. 25-32.

163. Carlsson, A. Effect of chlorpromazine or haloperidol on formation of 3-methoxytyramine and normetanephrine in mouse brain / A. Carlsson, M. Lindqvist // Acta. Pharmacol. Toxicol. (Copenh). 1963. - Vol. 20. - P. 140144.

164. Carlsson, M. Interactions between glutamatergic and monoaminergic systems within the basal ganglia implications for schizophrenia and Parkinson's disease / M. Carlsson, A. Carlsson // Trends. Neurosci. - 1990. - Vol. 13, № 7. - P. 272276.

165. Carlsson, P. Forkhead transcription factors: key players in development and metabolism / P. Carlsson, M. Mahlapuu // Dev. Biol. 2002. - Vol. 250, № 1. -P. 1-23.

166. Cassel, S. Fluoxetine and cocaine induce the epigenetic factors MeCP2 and MBD1 in adult rat brain / S. Cassel, D. Carouge, C. Geusburger et al. // Mol. Pharmacology. 2006. - Vol. 70. - P. 487-492.

167. Cazorla, P. A response element for the homeodomain transcription factor Ptx3 in the tyrosine hydroxylase gene promoter / P. Cazorla, M.R. Smith, K.Z. O'Malley, P.H. Burbach // J. Neurochem. 2000. - Vol. 74. - P. 1829-1837.

168. Cervoni, N. Demethylase activity is directed by histone acetylation / N. Cervoni, M. Szyf // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 40778-40787.

169. Chee, M. AP-1, CREB and CBP transcription factors differentially regulate the tyrosine hydroxylase gene / M. Chee, H. Barker, J.C. Miller, E.B. Ziff // Mol. Brain Res. 1998. - Vol. 55. - P. 101 -114.

170. Cheethman, G.G. Comparison of the interaction of the antiviral chemotherapeutic agents amantadine and tromantadine with model phospholipids membranes / G.G. Cheethman, R.M. Epand // Biosci. Repts. -1987. -№3.~ P. 225-230.

171. Chemelli, R.M. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation / R.M. Chemelli, J.T. Willie, C.M. Sinton et al. // Cell. 1999. - Vol. 98,№4.-P. 437-451.

172. Chen, G. Regulation of signal transduction pathways and gene expression by mood stabilizers and antidepressants / G. Chen, K.A. Hasanat, J.M. Bebchuk et al. // Psychosom. Med. 1999. - Vol. 61. - P. 599-617.

173. Chen, J. Chronic Fos-related antigens: stable variants of FosB induced in brain by chronic treatments / J. Chen, M.B. Kelz, B.T. Hope et al. // J. Neurosci. -1997.-Vol. 17.-P. 4933-4941.

174. Ching, G.Y. Overexpression of a-internexin causes abnormal neurofilamentous accumulations and motor coordination deficits in transgenic mice / G.Y. hing, C. hien, R. Flores, R.K.H. Liem // J. Neurosci. 1999. - Vol. 19. - P. 2974-2986.

175. Chiurazzi, P. Pharmacological reactivation of inactive genes: the fragile X experience / P. Chiurazzi, G. Neri // Brain Res. Bull. 2001. - Vol. 56, № 3-4. -P. 383-387.

176. Chou, T.C. Orexin (hypocretin) neurons contain dynorphin / T.C. Chou, C.E. Lee, J. Lu // J. Neurosci. 2001. - Vol. 21. - P. 168.

177. Chrest, F.J. Anti-CD3-induced apoptosis in T-cells from young and old mice / F.J. Chrest, M.A. Buchholz, Y.H. Kim et al. // Cytometry. 1995. - Vol. 20, № l.-P. 33-42.

178. Chrivia, J.C. Phosphorylated CREB binds specifically to the nuclear protein CBP / J.C. Chrivia, R.P. Kwok, N. Lamb et al // Nature. 1993. - Vol. 365, № 6449.-P. 855-859.

179. Chung, S. Evidence that the Rab3a-binding protein, rabphilin3a, enhances regulated secretion / S. Chung, Y. Takai, R.W. Holz // J. Biol. Chem. 1995. -Vol. 270.-P. 16714-16718.

180. Ciechanover, A. The ubiquitin proteasome system in neurodegenerative diseases: sometimes the chicken, sometimes the egg / A. Ciechanover, P. Brundin // Neuron. 2003. - Vol. 40, № 2. - P. 427-446.

181. Clewell, D.B. Supercoiled circular DNA-protein complex in E.coli purification and induced convertion to an open circular DNA form / D.B. Clewell, D.R. Helinsky // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1969. - Vol. 62, № 4. - P. 1159-1162.

182. Cohen, S.N. Nonchromosomal antibiotic resistance in bacteria: genetic transformation of Escherichia coli by R-factor DNA / S.N. Cohen, A.C.Y. Chang, L. Hsu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1972. -V. 69, № 8. P. 2110-2114.

183. Cole, N.B. Organization of organelles and membrane traffic by microtubules / N.B. Cole, J. Lippincott-Schwartz // Curr. Opin. Cell Biol. 1995. - Vol. 7. - P. 55-64.

184. Colvis, C.M. Epigenetic mechanisms and networks in the nervous system / C.M. Colvis, Y.D. Pollock, R.H. Goodman et al. // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25, № 45.-P. 10379-10389.

185. Consogno, E. Modifications in brain CaM kinase II after long-term treatment with desmethylimipramine / E. Consogno, G. Racagni, M. Popoli // Neuropsychopharmacology. 2001. - Vol. 24, № 1. - P. 21-30.

186. Costa, E. Molecular mechanisms mediating the action of diazepam on GAB A receptors / E. Costa, A. Guidotti, G. Toffano // Br. J. Psychiatry. 1978. - Vol. 133.-P. 239.

187. Costa, E. The Di Mascio Lecture. The allosteric modulation of GABAA receptors. Seventeen years of research / E. Costa // Neuropsychopharmacology.- 1991. Vol. 4, № 4. - P. 225-235.

188. Cottrell, J.R. CPG2: a brain- and synapse-specific protein that regulates the endocytosis of glutamate receptors / J.R. Cottrell, E. Borok, T.L. Horvath, E. Nedivi // Neuron. 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 677-690.

189. Counts, S.E. Galanin in Alzheimer disease / S.E. Counts, S.E. Perez, S.D. Ginsberg // Mol. Interv. 2003. - Vol. 3. - P. 137.

190. Coux, O. Structure and functions of the 20S and 26S proteasomes / O. Coux, K. Tanaka, A.L. Golberg // Annu. Rev. Biochem. 1996. - Vol. 65. - P. 801-847.

191. Curradi, M. Molecular mechanisms of gene silencing mediated by DNA methylation / M. Curradi, A. Izzo, G. Badaracco // Mol. Cell. Biol. 2002. -Vol. 22, №9.-P. 3157-3173.

192. Curran, T. Fos and Jun: the AP-1 connection / T. Curran, B.R. Franza Jr. // Cell.- 1988.-Vol. 55.-P. 395-397.

193. Dai, R.M. Valosin-containing protein is a multi-ubiquitin chain-targeting factor required in ubiquitin-proteasome degradation / R.M. Dai, C.C. Li // Nat. Cell. Biol. 2001. - Vol. 3, № 8. - P. 740-744.

194. Danysz, W. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications / W. Danysz, C.G. Parsons // Pharmacol. Rev. 1998. - Vol. 50. - P. 597.

195. Dash, P.K. Spatial memory deficits, increased phosphorylation of the transcription factor CREB, and induction of the AP-1 complex following experimental brain injury / P.K. Dash, A.N. Moore, C.E. Dixon // J. Neurosci. -1995.-Vol. 15.-P. 2030-2030.

196. Dastoor, Z. Potential role of nuclear translocation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase in apoptosis and oxidative stress / Z. Dastoor, J.L. Dreyer // J. Cell Sci.-2001.-Vol. 114,№9.-P. 1643-1653.

197. David, S.R. Neurotrophins: mechanisms of action / S.R. David, D.S. Russell // Neuroscientist. 1995. - Vol. 1. - P. 3-6.

198. Davis, R.J. The mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway / R.J. Davis // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 14553-14556.

199. Davis, R.J. Transcriptional regulation by MAP kinases / R.J. Davis // Mol. Reprod. Dev. 1995. - Vol. 42, № 4. - P. 459-467.

200. Deisseroth, K. Translocation of calmodulin to the nucleus supports CREB phosphorylation in hippocampal neurons / K. Deisseroth, E.K. Heist, R.W. Tsien // Nature. 1998. - Vol. 392, № 6672. - P. 198-202.

201. Dekeyne, A. Discriminative stimulus properties of antidepressant agents: a review / A. Dekeyne, M.J. Millan // Behav. Pharmacol. 2003. - Vol. 14. - P. 391-407.

202. Depaz, I.M. The novel cytoskeleton-associated protein Neuronal protein 22: elevated expression in the developing rat brain / I.M. Depaz, P.A. Wilce // Brain Res. 2006. - Vol. 1081, № 1. - P. 59-64.

203. Detich, N. Promoter-specific activation and demethylation by MBD2/Demethylase / N. Detich, J. Theberge, M. Szyf// J. Biol. Chem. 2002.- Vol. 277, № 39. P. 35791-35794.

204. Dewji, N.N. Heat shock factor-1 mediates the transcriptional activation of Alzheimer's beta-amyloid precursor protein gene in response to stress / N.N. Dewji, C. Do // Brain Res. Mol. Brain Res. 1996. - Vol. 35, № 1-2. - P. 325328.

205. Di Chiara, G. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats / G. Di Chiara, A. Imperado // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - Vol. 85. - P. 52745278.

206. Dilts, R.P. Autoradiographic localization of mu-opioid and neurotensin receptors within the mesolimbic dopamine system / R.P. Dilts, P.W. Kalivas // Brain Res.- 1989.-Vol. 488.-P. 311-327.

207. Dobrazanski, P. Both products of the fosB gene, FosB and its short form, FosB/SF, are transcriptional activators in fibroblasts / P. Dobrazanski, T. Noguchi, K. Kovary et al. // Mol. Cell. Biol. 1991. - Vol. 11. - P. 5470-5478.

208. Doherty, M.D. NMDA receptors in nucleus accumbens modulate stress-induced dopamine release in nucleus accumbens and ventral tegmental area / M.D. Doherty, A. Gratton // Synapse. 1997. - Vol. 26, № 3. - P. 225-234.

209. Dreyer, F. Acetylcholine receptor / F. Dreyer // Br. J. Anaesth. 1982. - Vol. 54 -P. 115-130.

210. Dringen, R. Glycogen in astrocytes: possible function as lactate supply for neighboring cells / R. Dringen, R. Gebhardt, B. Hamprecht // Brain Res. 1993. -Vol. 623, №2.-P. 208-214.

211. Dudley, C.A. Altered patterns of sleep and behavioral adaptability in NPAS2-deficient mice / C.A. Dudley, C. Erbel-Sieler, S.J. Estill et al. // Science. 2003. -Vol. 30.-P. 379.

212. Duman, R. S. A molecular and cellular theory of depression / R. S. Duman, G. R. Heninger, E.J. Nestler // Arch. Gen. Psychiatry. 1997. - Vol. 54. - P. 597606.

213. Duman, S. Regulation of adult neurogenesis by psychotropic drugs and stress /

214. Duman, J. Malberg, S. Nakagawa // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 299.-P. 401.

215. Dunkley, P.R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P.R. Dunkley, L. Bobrovskaya, M.E. Graham et al. // J. Neurochem. 2004. - Vol. 91, № 5. - P. 1025-1043.

216. Ehlers, M.D. Activity level controls postsynaptic composition and signaling via the ubiquitin-proteasome system / M.D. Ehlers // Nat. Neurosci. 2003. - Vol.6, №3. P. 231-242.

217. Ehrlich, P. Veber den jetzigen Stand der Chemotherapie / P. Ehrlich // Ber. Dtsch. Chem. Ges. -1909. Vol. 42. - P. 17-47.

218. Erdo, S.L. Inhibition of dopamine uptake by a new psychostimulant mesocarb (sydnocarb) / S.L. Erdo, B. Kiss, B. Rosdy // Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1981. -Vol. 33, №2.-P. 141-147.

219. Eriksson, P.S. Neurogenesis in the adult human hippocampus / P.S. Eriksson, E. Perfilieva, T. Bjork-Eriksson et al. / Nat. Med. 1998. - Vol. 4, № 11. - P. 1313-1317.

220. Fallon, J.H. Substantia nigra / J.H. Fallon, S.E. Loughlin // The rat nervous system / ed. Paxinos G. 2nd ed. - San Diego: Academic Press, Inc., 1995. - P. 215-237.

221. Fearnhead, N.S. The ABC of APC / N.S. Fearnhead, M.P. Britton, W.F. Bodmer // Hum. Mol. Genet. 2001. - Vol. 10, № 7. - P. 721 -733.

222. Foord S.M. International union of pharmacology. XL VI. G protein-coupled receptor list / S.M. Foord, T.I. Bonner, R.R. Neubig et al. // Pharmacol. Rev. -2005.-Vol. 57.-P. 279-288.

223. Foutz, A.S. Genetic factors in canine narcolepsy / A.S. Foutz, M.M. Mitler, L.L. Cavalli-Sforza, W.C. Dement// Sleep. 1979. - Vol. 1, № 4. - P. 413-421.

224. Freeman, W.M. Changes in rat frontal cortex gene expression following chronic cocaine / W.M Freeman, K. Brebner, W.J. Lynch et al. // Mol. Brain Res. -2002.-Vol. 104.-P. 11-20.

225. Frey, U. Anisomycin, an inhibitor of protein synthesis, blocks late phases of LTP phenomena in the hippocampal CA1 region in vitro / U. Frey, M. Krug, K.G. Reymann, H. Matthies // Brain Res. 1988. - Vol. 452, № 1-2. - P. 57-65.

226. Frey, U. Dopaminergic antagonists prevent long-term maintenance of posttetanic LTP in the CA1 region of rat hippocampal slices / U. Frey, H. Schroeder, H. Matthies // Brain Res. 1990. - Vol. 522. - P.69-75.

227. Frey, U. Synaptic tagging and long-term potentiation / U. Frey, R.G. Morris // Nature. 1997. - Vol. 385, № 6616. - P. 533-536.

228. Frey, U. Synaptic tagging: implications for late maintenance of hippocampal long-term potentiation / U. Frey, R.G. Morris // Trends. Neurosci. 1998. - Vol. 21.-P. 181-188.

229. Frey, U. The effect of dopaminergic D1 receptor blocade during tetanization on the expression of long-term potentiation in the rat CA1 region in vitro / U. Frey, H. Matthies, K.G. Reymann // Neurosci. Lett. 1991. - Vol. 129. - P. 111-114.

230. Gaines, H. A new method for measuring lymphoproliferation at the single-cell level in whole blood cultures by flow cytometry / H. Gaines, L. Andersson, G. Biberfeld // J. Immunol. Methods. 1996. - Vol. 195, № 1-2. - P. 63-72.

231. Gainetdinov, R.R. Effects of a psychostimulant drug Sydnocarb on rat brain dopaminergic transmission in vivo / R.R. Gainetdinov, T.D. Sotnikova, T.V. Grekhova, K.S. Rayevsky//Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 340. - P. 53-58.

232. Garcia, J.A. Impaired cued and contextual memory in NPAS2-deficient mice / J.A. Garcia, D. Zhang, S.J. Estill et al. // Science. 2000. - Vol. 288. - P. 2226.

233. Garner, C.C. Molecular mechanisms of CNS synaptogenesis / C.C. Garner, R.G. Zhai, E.D. Gundelfinger, N.E. Ziv // Trends Neurosci. 2002. - Vol. 25, № 5. -P. 243-251.

234. Gehring, M. DEMETER DNA glycosylase establishes MEDEA polycomb gene self-impriting by allele specific demethilation // M. Gehring, J.H. Huh, T.-F. Hsieh et al. // Cell. - 2006. - Vol. 124. - P. 495-506.

235. Geppert, M. The small GTP-binding protein Rab3A regulates a late step in synaptic vesicle fusion / M. Geppert, Y. Goda, C.F. Stevens, T.C. Sudhof // Nature. 1997.-Vol. 387.-P. 810-814.

236. Gerasimenko, O.V. Calcium transport patways in the nucleus / O.V. Gerasimenko, J.V. Gerasimenko, A.V. Tepikin, O.H. Petersen // Pflugers. Arch. 1996.-V. 432.-P. 1-6.

237. Ghosh, A. Requirement for BDNF in activity-dependent survival of cortical neurons / A. Ghosh, J. Carnahan, M.E. Greenberg // Science. 1994. - Vol. 263. -P. 1618-1623:

238. Gizang-Ginsberg, E. Nerve growth factor regulates tyrosine hydroxylase gene transcription through a nucleoprotein complex that contains c-fos / E. Gizang-Ginsberg, E.B. Ziff// Genes Dev. 1990. - Vol. 4. - P. 477-491.

239. Glenney, J.R. Jr. Tyrosine-phosphorylated proteins: mediators of signal transduction from the tyrosine kinases / J.R. Glenney Jr. // Biochim. Biophys. Acta.- 1992.-Vol. 1134, №2.-P. 113-127.

240. Glowinski, J. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of 3H. norepinephrine. [3H] dopamine and [3H] dopa in various regions of the brain / J. Glowinski, L.L. Iversen // J. Neurochem. 1966. - Vol. 13,№8. -P. 655-669.

241. Goldstein, M. Antibodies to a segment of tyrosine hydroxylase phosphorilated at serine 40 / M. Goldstein, K.Y. Lee, J.Y. Lew et al. // J. Neurochem. 1995. -Vol. 64.-P. 2281-2287.

242. Goldstein, M. Long- and short-term regulation of tyrosine hydroxylase / M. Goldstein // Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress / ed. F.E. Bloom, D. J. Kupfer.-N.Y.: Raven Press, 1995.-P. 189-195.

243. Gonzalez, G.A. Characterization of motifs which are critical for activity of the cyclic AMP-responsive transcription factor CREB / G.A. Gonzalez, P. Menzel, J. Leonard et al. // Mol. Cell. Biol. 1991. - Vol. 11. - P. 1306-1312.

244. Gordon, J.A. The serotonergic system and anxiety / J.A. Cordon, R. Hen // Neuromolecular Med. 2004. - Vol. 5. - P. 27-40.

245. Granadino, B. Fork head transcription factors / B. Granadino, C. Perez-Sanchez, J. Rey-Campos // Current Genomics. 2000. - Vol. 1. - P. 353-382

246. Green, B. Focus on aripiprazole / B. Green // Curr. Med. Res. Opin. 2004. -Vol. 20,№2.-P. 207-213.

247. Greenamyre, J.T. N-methyl-D-aspartate antagonists in the treatment of Parkinson's disease / J.T. Greenamyre, C.F. O'Brien // Arch. Neurol. 1991. -Vol. 48.-P. 977.

248. Greengard, P. Synaptic vesicle phosphoproteins and regulation of synaptic function / P. Greengard, F. Valtorta, A.J. Czernik, F. Benfenati // Science. -1993.-Vol. 259.-P. 780-785.

249. Gu, Y. Evidence that collapsin response mediator protein-2 is involved in the dynamics of microtubules / Y. Gu, Y. Ihara // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. -P. 17917-17920.

250. Haas, A.L. Pathways of ubiquitin conjugation / A.L. Haas, T.J. Siepmann // FASEB J.- 1997.-Vol. 11.-P. 1257-1268.

251. Hagan, J.J. Orexin A activates locus coeruleus cell firing and increases arousal in the rat / J.J. Hagan, R.A. Leslie, S. Patel et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA -1999.-Vol. 96.-P. 10911-10916.

252. Hagerty, T. Identification of a glucocorticoid-responsive element in the promoter region of the mouse tyrosine hydroxylase gene / T. Hagerty, W.W. Morgan, N. Elango, R. Strong // J. Neurochem. 2001. - Vol. 76, № 3. - P. 825-834.

253. Hakansson, K. Regulation of striatal tyrosine hydroxylase phosphorylation by acute and chronic haloperidol / K. Hakansson, L. Pozzi, A. Usiello et al. // Eur. J. Neurosci. 2004. - Vol. 20, № 4. - P. 1108-1112.

254. Hakansson, M. Receptor immunoreactivity in chemically defined target neurons of the hypothalamus / M. Hakansson, H. Brown, N. Ghilardi et al. // J. Neurosci.- 1998.- Vol. 18.-P. 559.

255. Hall, C.S. The genetic of behaviour / C.S. Hall // Handbook of experimental psychology / ed. S.S. Stevens. N.Y.: S. Wiley Inc., 1951. - P. 304-329.

256. Hao, Y. Mood stabilizer valproate promotes ERK pathway-dependent cortical neuronal growth and neurogenesis / Y. Hao, T. Creson, L. Zhang et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 24. - P. 6590-6599.

257. Hattori, T. Neurotrophic and neuroprotective effects of neuron-specific enolase on cultured neurons from embryonic rat brain / T. Hattori, N. Takei, Y. Muzino et al. // Neurosci. Res. 1995. - V. 21, № 3. - P. 191-198.

258. Hawkins, R.D. Molecular mechanisms of memory storage in Aplysia / R.D. Hawkins, E.R. Kandel, C.U. Bailey // Biol. Bull. 2006. - Vol. 210. - P. 174191.

259. Haycock, J.W. Multiple signaling pathways in bovine chromaffin cells regulate tyrosine hydroxylase phosphorylation at Ser19, Ser31 and Ser40 / J.W. Haycock // Neurochem. Res. 1993. - Vol. 18. - P. 15-26.

260. Haycock, J.W. Phosphorylation of tyrosine hydroxylase in situ at serine 8, 19, 31 and 40 / J.W. Haycock // J. Biol. Chem. 1990. - Vol. 165. - P. 11628-11691.

261. Haycock, J.W. Stimulation-dependent phosphorylation of tyrosine hydroxylase in rat corpus striatum / J.W. Haycock // Brain Res. Bull. 1987. - Vol. 19, № 6. -P. 619-622.

262. Haycock, J.W. Tyrosine hydroxylase in rat dopaminergic nerve terminals: multiple phosphorylation in vitro and in synaptosomes / J.W. Haycock, D.A. Haycock // J. Biol. Chem. 1991. - Vol. 266. - P. 5650-5657.

263. Hepler, P.K. Calcium and plant development / P.K. Hepler, R.O. Wayne // Ann. Rev. Plant Physiol. 1985. - V. 36. - P. 397-439.

264. Herblin, W.F. Amantadine and catecholamine uptake / W.F. Herblin // Biochem. Pharmacol.- 1972.-Vol. 21, № 14.-P. 1993-1995.

265. Hianik, T. Rimantadine effect on the elasticity of bilayer lipid membranes and on ion transport through gramicidine D channels / T. Hianik, G. Laputkova, K. Polakova // Gen. Physiol, and Biophis. 1990. Vol. 9, № 4. - P. 391-402.

266. Hildebrandt, J.D. Identification of a y subunit associated with the adenylyl cyclase regulatory proteins Ns and Nj / J.D. Hildebrandt, J. Codina, R. Risinger, L. Birnbaumer // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259. - P. 2039 - 2042.

267. Hildeman, D.A. T cell apoptosis and reactive oxygen species / D.A. Hildeman, T. Mitchell, J. Kappler, P. Marrack // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 111. - P. 575-581.

268. Hille, B. Ionic channels of excitable membranes / B. Hille. 3th ed. -Sanderland, USA: Sinauer Associates Inc., 2001. - 722 p.

269. Hilt, W. Proteasomes: destruction as a programme / W. Hilt, D.H. Wolf // Trends Biochem. 1996. - Vol. 21, № 3. - P. 96-102.

270. Hiroi, N. Essential role of the fosB gene in molecular, cellular, and behavioral actions of chronic electroconvulsive seizures // N. Hiroi, G.J. Marek, J.R. Brown et al. // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 6952.

271. Ho, Y.K. 5-(l-adamantyl)pyrimidine as inhibitors of folate metabolism / Y.K. Ho, M.T. Hakala, S.F. Zakrzewski // Cancer Res. 1972. - Vol. 32. - P. 10231028.

272. Hochstrasser, M. Ubiquitin-dependent protein degradation / M. Hochstrasser // Annu. Rev. Genet. 1996. - Vol. 30. - P. 405-439.

273. Hockenbery, D.M. Bcl-2 functions in an antioxidant pathway to prevent apoptosis / D.M. Hockenbery, Z.N. Oltvai, X.M. Yin et al. // Cell. 1993. - Vol. 75,№2.-P. 241-251.

274. Hoffman, P.W. DNA binding and regulatory effects of transcription factors SP1 and USF at the rat amyloid precursor protein gene promoter / P.W. Hoffman, J.M. Chernak // Nucleic Acids Res. 1995. - Vol. 23. - P. 2229-2235.

275. Hong, S.J. GATA-3 regulates the transcriptional activity of tyrosine hydroxylase by interacting with CREB / S.J. Hong, Y. Huh, H. Chae et al. // J. Neurochem. -2006. Vol. 98, № 3. - P. 773-781.

276. Hook, V.Y. Product inhibition of carboxypeptidase H / V.Y. Hook, E.F. LaGamma // J. Biol. Chem. 1987. - Vol. 262, № 26. - P. 12583-12588.

277. Hope, B. Regulation of immediate early gene expression and AP-1 binding in the rat nucleus accumbens by chronic cocaine / B. Hope, B. Kosofsky, S.E. Hyman, E.J. Nestler// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 57645768.

278. Huang, C.L. Evidence that direct binding of G beta gamma to the GIRK1 G protein-gated inwardly rectifying K+ channel is important for channel activation / C.L. Huang, P.A. Slesinger, P.J. Casey et al. // Neuron. 1995. - Vol. 15, № 5. -P. 1133-1143.

279. Huang, Y. D1/D5 receptor agonists induce a protein synthesis-dependent late potentiation in the CA1 region of the hippocampus / Y. Huang, E.R. Kandel // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 2446-2450.

280. Hyman, S.E. Initiation and adaptation: a paradigm to understand psychotropic drug action / S.E. Hyman, E.J. Nestler // Am. J. Psychiatry. 1996. - Vol. 153. — P. 151-162.

281. Hyttel, J. Characterization of 3H-GABA receptor binding to rat brain synaptosomal membranes: effect of non GABAergic compounds / J. Hyttel // Psychopharmacology. 1979. - Vol. 65, № 2. - P. 211-214.

282. Imming, P. Drugs, their targets and the nature and namber of drug targets / P. Imming, C. Sinning, A. Meyer // Nat. Rev. 2006. - Vol. 5. - P. 821-834.

283. Irvine, R.A. DNA methylation has a local effect on transcription and histone acetylation / R.A. Irvine, I.G. Lin, C-L. Hsieh // Mol. Cell. Biol. 2002. - Vol. 22,№ 19.-p. 6689-6696.

284. Ivanova, T. Estrogen regulates tyrosine hydroxylase expression in the neonate mouse midbrain / T. Ivanova, C. Beyer, G.K. Kumar et al. // J. Neurobiol. -2003.-Vol. 54.-P. 638-647.

285. Iversen, S.D. Interactions between excitatory amino acids and dopamine systems in the forebrain: implications for schizophrenia and Parkinson's disease / S.D. Iversen // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol. 6, № 5,6. - P. 478-491.

286. Iwawaki, T. Identification of potential Nurrl response element that activates the tyrosine hydroxylase gene promoter in cultered cells / T. Iwawaki, K. Kohno, K. Kobayashi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 274. - P. 590595.

287. Jahn, R. Membrane fusion and exocytosis / R. Jahn, T.C Sudhof // Annu. Rev. Biochem. 1999. - Vol. 68. - P. 863-911.

288. Jain, M.K. Phase transmission in a lipid bilayed membrane. II. Influence of adamantane derivatives / M.K. Jain, W.N. Yen-Min, T.K. Morgan et al. // Chem. Phys. Lipids. 1976. - Vol. 1. - P. 71-78.

289. Jaszberenyi, M. Effects of orexins on the hypothalamic-pituitary-adrenal system / M. Jaszberenyi, E. Bujdoso, I. Pataki, G. Telegdy // J. Neuroendocrinol. -2000.-Vol. 12, № 12.-P. 1174-1178.

290. Jayanthi S. Methamphetamine causes coordinate regulation of Src, Cas, Crk and the Jun N-terminal kinase-Jun pathway / S. Jayanthi, M.T. McCoy, B. Ladenheim, J.L. Cadet // Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 61. - P. 1124-1131.

291. Jeong, H. Regulation of the transcriptional activity of the tyrosine hydroxylase gene by androgen receptor / H. Jeong, M.S. Kim, J. Kwon et al. // Neurosci. Lett. 2006. - Vol. 396, № 1. - P. 57-61.

292. Jeong, H. Regulation of tyrosine hydroxylase gene expression by retinoic acid receptor / H. Jeong, M.S. Kim, S.W. Kim et al. // J. Neurochem. 2006. - Vol. 98,№2.-P. 386-394.

293. Jones, S.M. Overview of voltage-dependent calcium channels / S.M. Jones // J. Bioenerg. Biomembr. 1998. - Vol. 30. - P. 299-312.

294. Juliano, R.L. Signal transduction by cell adhesion receptors and the cytoskeleton: functions of integrins, Cadherins, selectins, and immunoglobulin-superfamily members / R.L. Juliano // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2002. -Vol. 42.-P. 283-323.

295. Juric, D.M. Monoaminergic neuronal activity up-regulates BDNF synthesis in cultured neonatal rat astrocytes / D.M. Juric, S. Miklic, M. Carman-Krzan // Brain Res. 2006. - Vol. 1108, № 1. - P. 54-62.

296. Kandel, E.R. Classical conditioning and sensitization share aspects of the same molecular cascade in Aplysia / E.R. Kandel, T. Abrams, L. Bernier et al. // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1983. - Vol. 48. - P. 821-830.

297. Kandel, E.R. The molecular biology of memory: a dialogue between genes and synapses / E.R. Kandell // Science. 2001. - Vol. 294. - P. 1030-1038.

298. Kao, H.T. Synapsins: mosaics of shared and individual domains in a family of synaptic vesicle phosphoproteins / H.T. Kao, K. Takei, P.A. Johnston et al. // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 1474-1480.

299. Kaplan, M.R. Induction of sodium channel clustering by oligodendrocytes / M.R. Kaplan, A. Meyer-Franke, S. Lambert et al. // Nature. 1997. - Vol. 386. -P. 724-728.

300. Keen, J.H. Clathrin and associated assembly and disassembly proteins / J.H. Keen //Annu. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59. - P. 415-438.

301. Kehne, J. Non-peptidic CRF1 receptor antagonists for the treatment of anxiety, depression and stress disorders / J. Kehne, S. De Lombaert // Curr. Drug. Targets CNS Neurol. Disord. 2002. - Vol. 1. - P. 467-493.

302. Kelz, M.B. Delta-FosB: A molecular switch underlying long-term neural plasticity / M.B. Kelz, E.J. Nestler // Curr. Op. Neurol. 2000. - Vol. 13. - P. 715-720.

303. Kerlavage, A.R. Site-specific cyclic nucleotide binding and dissociation of the holoenzyme of cAMP-dependent protein kinase / A.R. Kerlavage, S.S. Taylor // J. Biol. Chem. 1982. - Vol. 257. - P. 1749-1754.

304. Kiefer, H. ZENON, a novel POZ Kruppel-like DNA binding protein associated with differentiation and/or survival of late postmitotic neurons / H. Kiefer, F. Chatail-Hermitte, P. Ravassarol et al. // Mol. Cell Biol. 2005. - Vol. 25, № 5. -P. 1713-1729.

305. Kieffler, B.L. Recent advances in molecular recognition and signal transduction of active peptides: receptors for opioid peptides / B.L. Kieffler // Cell. Mol. Neurobiol. 1995. - Vol. 15, № 6. - P. 615-634.

306. Kikkawa, U. Calcium activated phospholipid dependent protein kinase (protein kinase C) from rat brain / U. Kikkawa, R. Minakuchi, Y. Takoi, Y. Nishizuka // Methods Enzymology. 1983. - V. 99. - P. 288-289.

307. Kim, H.-S. Regulation of the tyrosine and dopamine ^-hydroxylase genes by the transcription factor AP-2 / H.-S. Kim, S.J. Hong, M.S. LeDoux et al. // J. Neurochem. 2001. - Vol. 76. - P. 280-294.

308. Kim, H.-S. Regulation of the tyrosine hydroxylase and dopamine (3-hydroxylase genes by the transcription factor AP-2 / H.-S. Kim, S.J. Hong, M.S. LeDoux, K.-S. Kim // J. Neurochem. 2001. - Vol. 76. - P. 280.

309. Kim, H.-S. Regulation of the tyrosine hydroxylase gene promoter by histone deacetylase inhibitors / H.-S. Kim, J.-S. Park, S.-J. Hong et al. // Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003. - Vol. 312, № 4. - P. 950-995.

310. Kim, K.S. Orphan nuclear receptor Nurrl directly transactivates the promoter activity of the tyrosine hydroxylase gene in a cell-specific manner / K.S. Kim, C.H. Kim, D.Y. Hwang et al. // J. Neurochem. 2003. - Vol. 85, № 3. - P. 622634.

311. Kim, S.M. Regulation of human tyrosine hydroxylase gene by neuron-restrictive silenser factor / S.M. Kim, J.W. Yang, M.J. Park et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006. - Vol. 346, № 2. - P. 426-435.

312. Klein, J.B. Akt-mediated valosin-containing protein 97 phosphorylation regulates its association with ubiquitinated proteins / J.B. Klein, M.T. Barati, R Wu et al. // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 31870-31881.

313. Knapp, R.J. Antidepressant activity of memory-enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model / R.J. Knapp, R. Goldenberg , C. Shuck et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 5, № 440(1) - P. 27-35.

314. Kolakowski, L.F. Jr. Molecular characterization and expression of cloned human galanin receptors GALR2 and GALR3 / L.F. Kolakowski Jr, G.P. O'Neill, A.D. Howard et al. // J. Neurochem. 1998. - Vol. 71, №. 6. - P. 2239-2251.

315. Koob, G.F. Drug abuse: hedonic homeostatic dysregulation / G.F. Koob, M. Le Moal // Science. 1997. - Vol. 278. - P. 52.

316. Koob, G.F. Drugs of abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways / G.F. Koob // Trends. Pharmacol. Sci. 1992. - Vol. 13, № 5. - P. 177-184.

317. Koob, G.F. Neuroscience of addiction / G.F Koob, P.P. Sanna, F.E. Bloom // Neuron. 1998. - Vol. 21, № 3. - P. 467-476.

318. Kornhuber, J. Psychogenicity and N-methyl-D-aspartate receptor antagonism: implications for neuroprotective pharmacotherapy / J. Kornhuber, M. Weller // Biol. Psychiatry. 1997. - Vol. 41, № 2. - P. 139-144.

319. Krammer, P.H. CD95's deadly mission in the immune system / P.H. Krammer // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 789-795.

320. Kress, C. Local DNA demethylation in vertebrates: how could it be performed and targeted? / C. Kress, H. Thomassin, T. Grange // FEBS Lett. 2001. - Vol. 494.-P. 135-140.

321. Krivanek, S.A. Facilitating effects of pre- and posttrial amphetamine administration on discrimination learning in mice / S.A. Krivanek, S.L. Mitaugh // Agents Action. 1969. - Vol. 1. - P. 36-42.

322. Krug, M. Anisomycin blocks the late phase of long-term potentiation in the dentate gyrus of freely moving rats / M. Krug, B. Lossner, T. Ott // Brain Res. Bull.- 1984.-Vol. 13, № 1.-P. 39-42.

323. Kubota, H. Structures and co-regulated expression of the genes encoding mouse cytosolic chaperonin CCT subunits / H. Kubota, S. Yokota, H. Yanagi, T. Yura // Eur. J. Biochem. 1999. - Vol. 262. - P. 492-500.

324. Kuczenski, R. Amphetamine, cocaine, and fencamfamine: relationship between locomotor and stereotypy response profiles and caudate and accumbens dopamine dynamics / R. Kuczenski, D.S. Segal, M.L. Aizenstein // J. Neurosci. -1991.-Vol. 11.-P. 2703-2712.

325. Kukkonen, J.P. Functions of the orexinergic/hypocretinergic system / J.P. Kukkonen, T. Holmqvist, S. Ammoun, K.O Akerman // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 1567-1591.

326. Kumar, A. Chromatine remodeling is a key mechanism underlying cocain-induced plasticity in striatum // A. Kumar, K.-H. Choi, W. Renthal et al. // Neuron. 2005. - V. 48. - P. 303-314.

327. Kumer, S.C. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression / S.C. Kumer, K.E. Vrana // J. Neurochem. 1996. - Vol. 67, № 2. -P. 443-462.

328. Kuo, M.H. Roles of histone acetyltransferases and deacetylases in gene regulation / M.H. Kuo, C.D. Allis // Bioessays. 1998. - Vol. 20, № 8. - P. 615626.

329. Kusuki, T. Dopaminergic modulation of LTP induction in the dentate gyrus of intact brain / T. Kusuki, Y. Imahori, S. Ueda, K. Inokuchi // Neuroreport. -1997. Vol. 8, № 8. - P. 2037-2040.

330. Kuszenski, R. Amphetamine, cocain and fencamfamine: relationship between locomotor and stereotypy response profiles and caudate and accumbens dopamine dynamics / R. Kuszenski, D.S. Segal, M.L. Aizenstein // J. Neurosci. -1991.-Vol. 11.-P. 2703-2712.

331. Laemmli, U.K. Clevage of structural proteins during the assembly of head of bacteriophag T4 / U.K. Laemmli // Nature. 1970. - V. 227. - P. 680-685.

332. Lai, Y. Autophosphorylation reversibly regulates the Ca /calmodulinj idependence of Ca /calmodulin-dependent protein kinase II / Y. Lai, A.C. Nairn, P. Greengard // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 4253-4257.

333. Lam, M. Evidence that BCL-2 represses apoptosis by regulating endoplasmic reticulum-associated Ca fluxes / M. Lam, G. Dubyak, L. Chen et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol. 91. - P. 6569-6573.

334. Lamb, T.M. Neural induction by the secreted polypeptide noggin / T.M. Lamb, A.K. Knecht, W.C. Smith et al. // Science. 1993. - Vol. 26. - P. 713-718.

335. Lane, D.P. The role of the p53 protein in the apoptotic response / D.P. Lane, X. Lu, T. Hupp, P.A. Hall // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. -Vol. 345, № 1313.-P. 277-280.

336. Lange, K.W. Glutamatergic drugs in Parkinson's disease / K.W. Lange, P. Riederer // Life Sci. 1994. - Vol. 55, № 25-26. - P. 2067-2075.

337. Langley, J.N. On the reaction of cells and of nerve-endings to certain poisons, chiefly as regards the reaction of striated muscle to nicotine and to curare / J.N. Langley // J. Physiol. 1905. - Vol. 33, № 4-5. - P. 374-413.

338. Lapa, G.B. 2-amino-adamantane derivative Ladasten enchances in vivo dopamine synthesis and release in rat striatum / G.B. Lapa, G.I. Kovalev // Eur. Neurosychopharmacology. 2005. - Vol. 15. - P. 271-272.

339. Lee, W.S. Inhibition of DNA methylation by caffeic asid and chlorogenic asid, two common catechol-containing coffee polyphenols / W.S. Lee, B.T. Zhu // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27. - P. 269-277.

340. Lee, W.S. Mechanisms for the inhibition of DNA methyltransferases by tea catechins and bioflavonoids / W.S. Lee, J.Y. Shim, B.T. Zhu // Mol. Pharmacol. -2005.-Vol. 68,№4.-P. 1018-1030.

341. Lefkovitz, R.J. The new biology of drug receptors / R.J. Lefkovitz, B.K. Kobika, M.G. Caron // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38. - P. 2941-2948.

342. Leutgeb, J.K. LTP in cultured hippocampal-entorhinal cortex slices from young adult (P25-30) rats / J.K. Leutgeb, J.U. Frey, T. Behnisch // J. Neurosci. Methods.-2003.-Vol. 130,№ l.-P. 19-32.

343. Leviel, V. Induction of tyrosine hydroxylase in the rat substantia nigra by local injection of forskolin / V. Leviel, B. Guibert, J. Mallet, N. Faucon-Biguet // J. Neurosci. Res. 1991. - Vol. 30, № 2. - P. 427-432.

344. Li, J. Dopamine D2-like antagonists induce chromatin remodeling in striatal neurons through cyclic AMP-protein kinase A and NMDA receptor signaling / J. Li, Y. Guo, F.A. Schroeder et al. // J. Neurochem. 2004. - Vol. 90. -P. 11171131.

345. Li, Q.S. Activation-induced T cell death occurs at G1A phase of the cell cycle / Q.S. Li, S. Tanaka, R.R. Kisenge et al. // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30, № 11.-P. 3329-37.

346. Lian, J.P. Yptlp implicated in v-SNARE activation / J.P. Lian, S. Stone, Y. Jiang et al. // Nature. 1994. - Vol. 372. - P. 698-701.

347. Licata, S.C. The roles of calcium/calmodulin-dependent and Ras/mitogen-activated protein kinases in the development of psychostimulant-induced behavioral sensitization / S.C. Licata, R.C. Pierce // J. Neurochem. 2003. -Vol. 85, № l.-P. 14-22.

348. Lim, D.A. Noggin antagonizes BMP signaling to create a niche for adult neurogenesis / D.A. Lim, A.D. Tramontin, J.M Trevejo et al. // Neuron. 2000. - Vol. 28, №3.-P. 713-726.

349. Lin, R.C. Structural organization of the synaptic exocytosis core complex / R.C. Lin, R.H. Scheller // Neuron. 1997. -Vol. 19, №5.-P. 1087-1094.

350. Lin, S.Y. BDNF acutely increases tyrosine phosphorylation of the NMDA receptor subunit 2B in cortical and hippocampal postsynaptic densities / S.Y. Lin, K. Wu, E.S. Levine et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1998. - Vol. 55, № l.-P. 20-27.

351. Lin, X. Reversal of GSTP1 CpG island hypermethylation and reactivation of GSTP1 expression in human prostate cancer cells by treatment with procainamide / X. Lin, K. Asgari, M.J. Putzi et al. //. Cancer Res. 2001. - Vol. 61.-P. 8611-8616.

352. Linden, A.M. Expression of neurotrophins BDNF and NT-3, and their receptors in rat brain after administration of antipsychotic and psychotrophic agents / A.M. Linden, J. Vaisanen, M. Lakso et al. // J. Mol. Neurosci. 2000. - Vol. 14, № 1-2.-P. 27-37.

353. Lipscombe, D. Alpha-adrenergic inhibition of sympathetic neurotransmitter release mediated by modulation of N-type calcium-channel gating / D. Lipscombe, S. Kongsamut, R.W. Tsien // Nature. 1989. - Vol. 340, № 6235. -P. 639-642.

354. Lonze, B.E. Function and regulation of CREB family transcription factors in the nervous system / B.E. Lonze, D.D. Ginty // Neuron. 2002. - Vol. 35, № 4. - P. 605-623.

355. Lu, S.C. Role of methionine adenosyltransferase and S-adenosylmethionine in alcohol-associated liver cancer / S.C. Lu, J.M. Mato // Alcohol. 2005. - Vol. 35, №3.-P. 227-234.

356. Luttrell, L. M. ß-Arrestin-Dependent Formation of ß2 Adrenergic Receptor-Src Protein Kinase Complexes / L.M. Luttrell, S.S.G. Ferguson, Y. Daaka et al. // Science. 1999. - Vol. 283. - P. 655-661.

357. Macdonald, R.L. GABAA receptor channels / R.L. Macdonald, R.W. Olsen // Annu. Rev. Neurosci. 1994. - Vol. 17. - P. 569-602.

358. MacMillan, S.V. Myelin basic protein component CI in increasing concentrations can elicit fusion, aggregation, and fragmentation of myelin-like membranes / S.V. MacMillan, N. Ishiyma, G.F. White et al. // Eur. J. Cell Biol. -2000.-Vol. 79.-P. 327-335.

359. Maj, J. Der Wirkung von Memantin aufzentrale Neurotransmitter systeme. Eine Zusammenfassungder / J. Maj // Arzneim. Forsch. - 1982. - Bd. 32 (II), № 10. -S. 1256-1259.

360. Mao, S.C. Extinction training in conjunction with a partial agonist of the glycine site on the NMDA receptor erases memory trace / S.C. Mao, Y.H. Hsiao, P.W. Gean // J. Neurosci. 2006. - Vol. 30, № 26(35) - P. 8892-8899.

361. Marangos P.J. Neuron specific enolase, a clinically useful marker for neurons and neuroendocrine cells / P.J. Marangos, D.E. Schmechel // Annu. Rev. Neurosci. 1987. - Vol. 10. - P. 269-295.

362. Marks, P.A. Histone deacetylase inhibitors as new cancer drugs / P.A. Marks, V.M. Richon, R. Breslow et al. // Curr. Opin. Oncol. 2001. - Vol. 13. - P. 477483.

363. Martinez-Balbas, M.A. The acetyltransferase activity of CBP stimulates transcription / M.A. Martinez-Balbas, A.J. Bannister, K. Martin et al. // EMBO J. 1998.-Vol. 17, № 10.-P. 2886-2893.

364. Masson, J. Neurotransmitter transporters in the central nervous system / J. Masson, C. Sagne, M. Hamon, E. Mestikawys // Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51,№3.-P. 439-464.

365. Masuo, K. Effects of memantine on the frog neuromuscular junction // K. Masuo, K. Enomoto, T. Maeno // Eur. J. Pharmacol. 1986. - Vol. 130, № 4. -P. 187-195.

366. Matthies, H. Different mechanisms and multiple stages of LTP / H. Matthies, U. Frey, K. Reymann et al. // Adv. Exp. Med. Biol. 1990. - Vol. 268. - P. 359368.

367. Mayer, M.L. Voltage-dependent block by Mg of NMDA responses in spinal cord neurons / M.L. Mayer, G.L. Westbrook, P.B. Guthrie // Nature. 1984. -Vol. 309, № 5965.-P. 261-263.

368. Mayr, B. Transcriptional regulation by the phosphorylation-dependent factor CREB / B. Mayr, M. Montminy // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001. - Vol. 2, № 8.-P. 599-609.

369. McDaid, J. Methamphetamine-induced sensitization differentially alters pCREB and AFosB throughout the limbic circuit of the mammalian brain / J. McDaid, M.P. Graham, T.C. Napier // Mol. Pharmacol. 2006. - Vol. 70, № 6. - P. 2064-2074.2+ #

370. McGuinness, T.L. Ca /calmodulin-dependent protein kinase II. Isozymic forms from rat forebrain and cerebellum / T.L. McGuinness, Y. Lai, P. Greengard // J. Biol. Chem. 1985. - Vol. 260. - P. 1696-1704.

371. Medema, R.H. AFX-like Forkhead transcription factors mediate cell-cycle regulation by Ras and PKB through p27kipl / R.H. Medema, G.J. Kops, J.L. Bos, B.M. Burgering // Nature. 2000. - Vol. 404. - P. 782-787.

372. Meldrum, B. Excitatory amino acid neurotoxicity and neurodegenerative disease / B. Meldrum, J. Garthwaite // Trends. Pharmacol. Sci. 1990. - Vol. 11, № 9. -Vol. 379-387.

373. Mercier, G. MAP kinase activation by fluoxetine and its relation to gene expression in cultured rat astrocytes / G. Mercier, A.M. Lennon, B. Renouf et al. // J. Mol. Neurosci. 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 207-216.

374. Mignot, E. Perspectives in narcolepsy and hypocretin (orexin) research / E. Mignot // Sleep Med. 2000. - Vol. 1, № 2. - P. 87-90.j I /

375. Miller, S.G. Regulation of brain type II Ca calmodulin-dependent proteinл ikinase by autophosphorylation: a Ca -triggered molecular switch / S.G. Miller, M.B. Kennedy // Cell. 1986. - Vol. 44. - P. 861-870.

376. Mimori-Kiyosue, Y. Adenomatous Polyposis Coli (APC) protein moves along microtubules and concentrates at their growing ends in pithelial cells / Y. Mimori-Kiyosue, N. Shiina, S. Tsukita//J. Cell Biol. -2000. Vol. 148, № 3. -P. 505-518.

377. Mimori-Kyosue, Y. Where is APC going? / Y. Mimori-Kyosue, S Tsukita // J. Cell Biol.-2001.-Vol. 154, №6.-P. 1105-1109.

378. Miyazaki, M. Identification as beta-adducin of a protein interacting withл Irabphilin-3A in the presence of Ca and phosphatidylserine / M. Miyazaki, H. Shirataki, H. Kohno et al. / Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 205. - P. 460-466.

379. Mizoguchi, K. Amantadine increases the extracellular dopamine levels in the striatum by re-uptake inhibition and by N-methyl-D-aspartate antagonism / K.

380. Mizoguchi, H. Yokoo, M. Yoshida et al. // Brain Res. 1994. - Vol. 662, № 1-2.-P. 255-258.

381. Moore, A.N. Neuronal activity increases the phosphorylation of the transcription factor cAMP response element-binding protein (CREB) in rat hippocampus and cortex / A.N. Moore, M.N. Waxham, P.K. Dash // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.-P. 14214-14220.

382. Morales-Ruiz, T. DEMETER and repressor of silencing 1 encode 5 methylcytosine DNA glicosylases / T. Morales-Roiz, A.P. Ortega-Galisteo, M.I. Ponferrada-Marin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Vol. 103. - P. 68536858.

383. Moresco, R.M. New perspectives on neurochemical effects of amantadine in the brain of parkinsonian patients: a PET (1 l)C.raclopride study / R.M. Moresco, M.A. Volonte, C. Messa et al. // J. Neural. Transm. - 2002. - Vol. 109, № 10. -P. 1265-1274.

384. Morgan, J.I. Stimulus-transcription coupling in the nervous system: involvement of the inducible proto-oncogenes fas and jun / J.I. Morgan, T.Curran // Annu. Rev. Neurosci. 1991. - Vol. 14. - P. 421-451.

385. Moriguchi, T. Neurons containing orexin in the lateral hypothalamic area of the adult rat brain are activated by insulin-induced acute hypoglycemia / T. Moriguchi, T. Sakurai, T. Nambu et al. //Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 264, № 1-3.-P. 101-104.

386. Moser, E. Spatial learning impairment parallels the magnitude of dorsal hippocampal lesions, but is hardly present following ventral lesions / E. Moser, M.B. Moser, P. Andersen II J. Neurosci. 1993. - Vol. 13. - P. 3916-3925.

387. Moy, L.Y. Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates serine 31 of tyrosine hydroxylase and regulates its stability / L.Y. Moy, L.H. Tsai // J. Biol. Chem. -2004. Vol. 279, № 52. - P. 54487-54493.

388. Muller, D. Contributions of quisqualate and NMDA receptors to the induction and expression of LTP / D. Muller, M. Joly, G. Lynch // Science. 1988. - Vol. 242.-P. 1694-1697.

389. Nagata, S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. 1995. -Vol. 267.-P. 1449-1456.

390. Nakashima, A. Interactions between Egrl and API factors in regulation of tyrosine hydroxylase transcription / A. Nakashima, A. Ota, E.Z. Sabban // Mol. Brain Res.-2003.-Vol. 112.-P. 61-69.

391. Nan, X. Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex / X. Nan, H.H. Ng, C.A. Johnson et al. // Nature. 1998. - Vol. 393. - P. 386-389.

392. Nestler, E.J. Intracellular messenger pathways as mediators of neural plasticity / E.J. Nestler, R.S. Duman // Psychopharmacology: Fourth Generation of Progress / ed. F.E. Bloom, D.J. Kupfer. N.Y.: Raven Press, 1994. - P. 695-704.

393. Nestler, E.J. Molecular mechanisms of drug addiction: adaptations in signal transduction pathways / E.J. Nestler, M.T. Berhow, E.S. Brodkin // Mol. Psychiatry. 1996. - Vol. 1, № 3. - P. 190-199.

394. Nestler, E.J. Regulation of gene expression / E.J. Nestler, S.E. Hyman // Psychopharmacology: Fifth Generation of Progress / ed. K.L. Davis et al. -N.Y.: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. Chapter 17. - P. 217-228.

395. Newton, S.S. Chromatine remodeling: a novel mechanism of psychotropic drug action / S.S. Newton, R.S. Duman // Mol. Pharmacol. 2006. - Vol. 70. - P. 440-443.

396. Nguyen, P.V. Requirement of a critical period of transcription for induction of a late phase of LTP / P.V. Nguyen, T. Abel, E.R. Kandel // Science. 1994. - Vol. 265.-P. 1104-1107.

397. Nicoll, R.A. The coupling of neurotransmitter receptors to ion channels in the brain / R.A. Nicoll // Science. 1988. - Vol. 241. - P. 545-551.

398. Nishizuka, Y. Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein kinase C / Y. Nishizuka // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 607-614.

399. Noailles, D.A. Methamphetamine-induced gene expression profiles in the striatum of male rat pups exposed to the drug in utero / D.A. Noailles, K.G. Becher, W.H. Wood et al. // Brain Res. Dev. Brain Res. 2003. - Vol. 147, № 1-2.-P. 153-162.

400. Nyce, J.W. Drug-induced DNA hypermethylation: a potential mediator of acquired drug resistance during cancer chemotherapy / J.W. Nyce // Mutation Res.- 1997.-Vol. 386.-P. 153-161.

401. Ortells, M.O. Evolutionary history of the ligand-gated ion-channel superfamily of receptors / M.O. Ortells, G.G. Lunt // Trends Neurosci. 1995. - Vol. 18, № 3.-P. 121-127.

402. Ostermeier, C. Structural basis of Rab effector specificity: crystal structure of the small G protein Rab3A complexed with the effector domain of rabphilin-3A / C. Ostermeier, A.T Brunger // Cell. 1999. - Vol. 96, №3. - P. 363-374.

403. Page, G. Increased dopamine uptake in striatal synaptosomes after treatment of rats with amantadine / G. Page, M. Peeters, J.M. Maloteaux, E. Hermans // Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 403, № 1-2. - P. 75-80.

404. Paladini, C.A. Striatal, pallidal, and pars reticulata evoked inhibition of nigrostriatal dopaminergic neurons is mediated by GABA(A) receptors in vivo / C.A. Paladini, P. Celada, J.M. Tepper // Neuroscience. 1999. - Vol. 89, № 3. -P. 799-812.

405. Papanikolaou, N.A. A new candidate in the regulation of rat tyrosine hydroxylase gene transcription by immobilization stress / N.A. Papanikolaou, E.L. Sabban // J. Neurochem. 1999. - Vol. 73. - Vol. 433-436.

406. Papanikolaou, N.A. Ability of Egrl to activate tyrosine hydroxylase transcription in PC 12 cells / N.A. Papanikolaou, E.L. Sabban // J. Mol. Chem. -2000. Vol. 275. - P. 26683-26689.

407. Papeschi, R. Amantadine may stimulate dopamine and noradrenaline receptors / R. Papeschi // Neuropharmacol. 1974. - Vol. 13, № 1. - P. 77-84.

408. Parikh, V. Olanzapine counteracts reduction of brain-derived neurotrophic factor and TrkB receptors in rat hippocampus produced by haloperidol / V. Parikh, M.M. Khan, S.P. Mahadik // Neurosci. Lett. 2004. - Vol. 12, № 356(2). - P. 135-139.

409. Patankar, S. A novel basal promoter element is required for expression of the rat tyrosine hydroxilase gene / S. Patankar, M. Lazaroff, S.O. Yoon, D.M. Chikaraishi // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17, № 11. - P. 4076-4086.

410. Peeters, M. Hypersensitivity of dopamine transmission in the rat striatum after treatment with the NMDA receptor antagonist amantadine / M. Peeters, G. Page, J.M. Maloteaux, E. Hermans // Brain. Res. 2002. - Vol. 949, № 1-2. - P. 3241.

411. Pepeschi, R. Amantadine may stimulate dopamine and noradrenaline receptors / R. Pepeschi // Neuropharmacol. 1974. - Vol. 13, № 1. - P. 77-84.

412. Perissi, V. Factor-specific modulation of CREB-binding protein acetyltransferase activity / V. Perissi, J.S. Dasen, R. Kurokawa et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96, № 7. - P. 3652-3657.

413. Petkov, V.D. Effects of meclofenoxate, adafenoxate and citicholine on learning and memory in rats / V.D. Petkov, A.H. Mosharrof, V.V. Petkov // Psychopharmacology. 1988. - Vol. 96, № 1. - P. 44.

414. Phiel, C.J. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer and teratogen / C.J. Phiel, F. Zhang, E.Y. Huang et al. // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 36734-36741.

415. Pickart, C.M. Targeting of substrates to the 26S proteasome / C.M. Pickart // FASEB J.- 1997.-Vol. 11.-P. 1055-1066.

416. Pillai, A. Differential effects of long-term treatment with typical and atypical antipsychotics on NGF and BDNF levels in rat striatum and hippocampus / A. Pillai, A.V. Terry Jr., S.P. Mahadik // Schizophr. Res. 2006. - Vol. 15, № 82(1)-P. 95-106.

417. Prickaerts, J. Learning and adult neurogenesis: survival with or without proliferation? / J. Prickaerts, G. Koopmans, A. Blokland, A. Scheepens // Neurobiol. Learn. Mem. 2004. - Vol. 81, № 1. -P. 1-11.

418. Pu, S. Orexins, a novel family of hypothalamic neuropeptides, modulate pituitary luteinizing hormone secretion in an ovarian steroid-dependent manner / S. Pu, M.R. Jain, P.S. Kalra, S.P. Kalra // Regul. Pept. 1998. - Vol. 78, № 1-3. -P. 133-136.

419. Quinn, C.C. A family of proteins implicated in axon guidance and outgrowth / C.C. Quinn, G.E. Gray, S. Hockfield // J. Neurobiol. 1999. - Vol. 41, № 1. - P. 158-164.

420. Quiroz, J. A. Molecular effects of lithium / J. A. Quiroz, T.D. Gould, H.K. Manji // Mol. Interv. 2004. - Vol. 4. - P. 259-272.

421. Rabey, J.M. Effecacy of memantine, an NMDA receptor antagonist, in the treatment of Parkinsonys disease / J.M. Rabey, P. Nissipeatu, A.D. Korczyn, // J. Neural. Thansm. Park. Dis. Dement. Sect. 1992. - Vol. 4. - P. 277-282.

422. Rajadhyaksha, A.M. Psychostimulants, L-type calcium channels, kinases, and phosphatases / A.M. Rajadhyaksha, B.E. Kosofsky // Neuroscientist. 2005. -Vol. 11.-P. 494-502.

423. Ramchandani, S. DNA methylation is a reversible biological signal / S. Ramchandani, S.K. Bhattacharya, N. Cervoni et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P. 6107-6112.

424. Razin, A. CpG methylation, chromatin structure and gene silencing a three-way connection / A. Razin // EMBO J. - 1998. - Vol. 17. - P. 4905-4908.

425. Reul, J.M. Chronic treatment of rats with the antidepressant amitriptyline attenuates the activity of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical system / J.M.

426. Reul, I. Stec, M. Soder, F. Holsboer // Endocrinology. 1993. - Vol. 133. - P. 312-320.

427. Ricken, S. Simultaneous measurements of cytosolic and mitochondrial Ca transients in HT29 cells // S. Ricken, J. Leipziger, R. Greger, R. Nitschke // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 34961-34969.

428. Ritz, M.C. Cocaine receptors on dopamine transporters are related to self-administration of cocaine / M.C. Ritz, R.J. Lamb, S.R. Goldberg, M.J. Kuhar // Science. 1987.-Vol. 237.-P. 1219-1223.

429. Robbins, T.W. Drug addiction: bad habits add up / T.W. Robbins, B.J. Everitt // Nature. 1999. - Vol. 398, № 6728. - P. 567-570.

430. Robertson, K.D. DNA methylation in health and disease / K.D. Robertson, A.P. Wolffe // Nat. Rev. Genet. 2000. - Vol. 1. - P. 11-19.

431. Robinson, T.E. The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction / T.E. Robinson, K.C. Berridge // Brain Res. Brain Res. Rev. 1993.-Vol. 18,№3.-P. 247-491.

432. Roskoski, R. Jr. Phosphorylation of rat tyrosine hydroxylase and its model peptides in vitro by cyclic AMP-dependent protein kinase / R. Roskoski Jr., P. Ritchie//J.Neurochem.- 1991.-Vol. 56.-P. 1019-1023.

433. Sabban, E.L. Stress-triggered activation of gene expression in catecholaminergic systems: dynamics of transcriptional events / E.L. Sabban, R. Kvetnansky // Trends Neurosci. 2000. - Vol. 24, № 2. - P. 91-98.

434. Sain, M.K. Phase transmission in a lipid bilaied membrane. II. Influence of adamantane derivatives / M.K. Sain, W.N. Yen-Min, T.K. Morgan et al. // Chem. Phys. Lipids. 1976. - Vol. 1. - P. 71-78.

435. Sajikumar, S. Late-associativity, synaptic tagging, and the role of dopamine during LTP and LTD / S. Sajikumar, J.U. Frey // Neurobiol. Learn. Mem. -2004.-Vol. 82,№ l.-P. 12-25.

436. Sakurai, T. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior / T. Sakurai, A. Amemiya, M. Ishii et al. // Cell. 1998. - Vol. 92, №. 4. - P. 573-585.

437. Sala, C. Developmentally regulated NMDA receptor-dependent dephosphorylation of cAMP response element-binding protein (CREB) in hippocampal neurons / C. Sala, S. Rudolph-Correia, M. Sheng. // J. Neurosci. -2000.-Vol. 20.-P. 3529.

438. Salvatore, M.F. Depolarization-stimulated catecholamine biosynthesis: involvement of protein kinases and tyrosine hydroxylase phosphorylation sites in situ / M.F. Salvatore, J.C. Waymire, J.W. Haycock // J. Neurochem. 2001. -Vol. 79.-P. 349-360.

439. Sambrook, J. Molecular Cloning. A Laboratory Manual / J. Sambrook, P. MacCallum, D. Russell // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2001. - 2344 p.

440. Samson, W.K. Cardiovascular regulatory actions of the hypocretins in brain / W.K. Samson, B. Gosnell, J.K. Chang et al. // Brain Res. 1999. - Vol. 831, № 1-2.-P. 248-253.

441. Satoh, J. The constitutive and inducible expression on Nurrl, a key regulator of dopaminergic neuronal differentiation, in human neural and non-neural cell lines / J. Satoh, Y. Kuroda // Neuropathology. 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 219-232.

442. Schlessinger, J. Nuclear signaling by receptor tyrosine kinases: the first robin of spring / J. Schlessinger, M.A. Lemmon // Cell. 2006 - Vol. 6, № 127(1). - P. 45-48.

443. Schmitz, Y. Presynaptic regulation of dopaminergic neurotransmission / Y. Schmitz, M. Benoit-Marand, F. Gonon, D. Sulzer // J. Neurochem. 2003. -Vol. 87.-P. 273-289.

444. Schnapp, B.J. Single microtubules from squid axoplasm support bidirectional movement of organelles / B.J. Schnapp, R.D. Vale, M.P. Sheetz, T.S. Reese // Cell. 1985. - Vol. 40, №2. - P. 455-462.

445. Schulman, H. Protein phosphorylation in neuronal plasticity and gene expression / H. Schulman // Curr. Opin. Neurobiol. 1995. - Vol. 5, № 3. - P. 375-381.

446. Schwab, R.S. Adamantine in the treatment of Parkinsonys disease / R.S. Schwab, A.C. England, D.C. Poskanzer, R.R. Young // J. Amer. Med. Ass. -1969.-Vol. 208.-P. 1168-1170.

447. Seiden, L.S. Ampetamine: effects on catecholamine systems and behavior // L.S. Seiden, K.E. Sabol, G.A. Ricaurte // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1993. -Vol. 33.-P. 639-677.

448. Semenza, G.L. Regulation of gene expression by HIF-1 / G.L. Semenza, L.A. Shimoda, N.R. Prabhakar // Novartis Found Symp. 2006. - Vol. 272. - P. 2-8.

449. Semenza, GL. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences / G.L. Semenza // Biochem. Pharmacol. 2000. - Vol. 59, № 1. -P. 47-53.

450. Semenza, GL. Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1 / G.L. Semenza // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1999. - Vol. 15. - P. 551-578.

451. Seydel, J.K. Drug membrane interaction: analysis, drug distribution, modeling / J.K. Seydel, M. Wiese. - Weinheim:Wiley-VCU Verlag, 2002. - 336 p.

452. Sharma, K. Death the Fas way: regulation and pathophysiology of CD95 and its ligand / K. Sharma, R.X. Wang, L.Y. Zhang et al. // Pharmacol. Ther. 2000. -Vol. 88, №3,-P. 333-347.

453. Sheng, M. Ligand-gated ion channel interactions with cytoskeletal and signaling proteins / M. Sheng // Annu. Rev. Physiol. 2000. - Vol. 62. - P. 755-778.

454. Sheng, M. Membrane depolarization and calcium induce c-fos transcription via phosphorylation of transcription factor CREB / M. Sheng, G. McFadden, M.E. Greenberg // Neuron. 1990. - Vol. 4. - P. 571-582.

455. Sheng, M. The regulation and function of c-fos and other immediate-early genes in the nervous system / M. Sheng, M.E. Greenberg // Neuron. 1990. - Vol. 4. -P. 477-485.

456. Shevchenko, A. Linking genome and proteome by mass spectrometry: large-scale identification of yeast proteins from two dimensional gels / A.

457. Shevchenko, O.N. Jensen, A.V. Podtelejnikov et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. - Vol. 3. - P. 14440.

458. Shirayama, Y. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression / Y. Shirayama, A.C.-H. Chen, S. Nakagawa et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22. - P. 3251.

459. Shishido, T. Acute methamphetamine administration increases tyrosine hydroxylase mRNA levels in the rat locus coeruleus / T. Shishido, Y. Watanabe, I. Matsuoka et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1997. - Vol. 52, № 1. - P. 146150.

460. Shupliakov, O. Impaired recycling of synaptic vesicles after acute perturbation of the presynaptic actin cytoskeleton / O. Shupliakov, 0. Bloom, J.S. Gustafsson et al. / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 14476-14481.

461. Simon, M.I. Diversity of G proteins in signal transduction / M.I. Simon, M.P. Strathman, N. Gautam // Science. 1991. - Vol. 252. - P. 802-808.

462. Simonds, W.F. G-protein regulation of adenylate cyclase / W.F. Simonds // Trends Pharmacol. Sci. 1999. - Vol. 20. - P. 66-73.

463. Simoni, M. Antagonism by amantadine of prochlorpemazine induced catalepsy / M. Simoni, J. Malatray, J.R. Boissier // J. Pharm. Pharmacol. 1970. - Vol. 22, № 3. - P. 546.

464. Small, D.L. NMDA antagonists: their role in neuroprotection / D.L. Small, A.M. Buchan // Int. Rev. Neurobiol. 1997. - Vol. 40. - P. 137-171.

465. Sodickson, D.L. GABAB receptor-activated inwardly rectifying potassium current in dissociated hippocampal CA3 neurons / D.L. Sodickson, B.P. Bean // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16. - P. 6374-6385.

466. Sokolov, B.P. Mouse brain gene expression changes after acute and chronic amphetamine / B.P. Sokolov, O.O. Polesskaya, G.R. Uhl // J. Neurochem. -2003. Vol. 84, № 2. - P. 244-252.

467. Sonnenberg, J.L. Dynamic alterations occur in the levels and composition of transcription factor AP-1 complexes after seizure / J.L. Sonnenberg, P.F. Macgregor-Leon, T. Curran, J.I. Morgan // Neuron. 1989. - Vol. 3. - P. 359365.

468. Sousa, K.M. Microarray analyses support a role for Nurrl in resistance to oxidative stress and neuronal differentiation in neural stem cells / K.M. Sousa, H. Mira, A.C. Hall et al. // Stem Cells. 2006. - Vol. 12. - P. 511-519.

469. Spanagel, R. Memantine-indused dopamine release in the prefrontal cortex and striatum of the rat a pharmacokinetic microdyalysis study / R. Spanagel, B. Eilbacher, R. Wilke // Eur. J. Pharmacol. - 1994. - Vol. 262, № 1-2. - P. 21-26.

470. Spenser, T.S. Pharmacotherapy of attention deficit hyperactivity disorder across the lifecycle: a literature review / T.S. Spenser, S.Biederman, T. Wilens et al. // J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry. 1996. - Vol. 35. - P. 409-432.

471. Spiegel, A. The G protein connection: molecular basic of membrane association / A. Spiegel, P.S. Backlund, J.E. Butrynski et al. // TIBS. 1991. - Vol. 16. - P. 338-341.

472. Sprang, S.R. G protein mechanisms: insights from structural analysis / S.R. Sprang // Annu. Rev. Biochem. 1997. - Vol. 66. - P. 639-678.

473. Sprang, S.R. G proteins, effectors and GAPs: structure and mechanism / S.R. Sprang // Curr. Opin. Struct. Biol. 1997. - Vol. 7, № 6. - P. 849-856.

474. Sprengel, R. Role of AMPA receptors in synaptic plasticity / R. Sprengel // Cell Tissue Res. 2006. - Vol. 326, № 2. - P. 447-455.

475. Srinivasan, J. Effects of felbamate on veratridine- and K+-stimulated release of glutamate from mouse cortex / J. Srinivasan, A. Richens, J.A. Davies // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 21, № 315(3). - P. 285-288.

476. St-Arnaud, R. Transcriptional coactivators potentiating AP-1 function in bone / R. St-Arnaud, I.I. Quelo // Front. Biosci. 1998. - Vol. 3. - P. 838-848.

477. Stip, E. Happy birthday neuroleptics! 50 years later: la folie du cloute / E. Stip // Eur. Psychiatry.-2002.-Vol. 17.-P. 115-119.

478. Stromberg, U. On the mode of action of amantadine / U. Stromberg, T.H. Svensson, B. Waldeck // J. Pharm. Pharmacol. 1970. - Vol. 22, № 12. - P. 959-962.

479. Subramaniam, S. Felbamate block of the N-methyl-D-aspartate receptor / S. Subramaniam, J.M. Rho, L. Penix et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995. -Vol. 273, №2.-P. 878-886.

480. Sulzer, D. Amphetamine redistributes dopamine from synaptic vesicles to the cytosol and promotes reversy transport / D. Sulzer, T.K. Chen, Y.Y. Lau et al. // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15.-P. 4102-4108.

481. Sun, B. c-Fos is the essential for the response of the tyrosine hydroxylase gene to depolarization or phorbol ester / B. Sun, A.W. Tank // J. Neurochem. 2003. -Vol. 85,№6.-P. 1421-1430.

482. Sun, B. Overexpression of c-Fos is sufficient to stimulate tyrosine hydroxylase (TH) gene transcription in rat pheochromocytoma PC 18 cell / B. Sun, A.W. Tank // J. Neurochem. 2002. - Vol. 80, № 2. - P. 295-306.

483. Suzuki, T. Identification of ATF2 as a transcriptional regulator for the tyrosine hydroxylase gene / T. Suzuki, T. Yamakuni, M. Hagiwara, H. Jchinose // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 43. - P. 40768-40774.

484. Szyf, M. DNA demethylation and cancer: therapeutic implications / M. Szyf, P. Pakneshan, S.A. Rabbani // Cancer Lett. 2004. - Vol. 211, № 2. - P. 133-143.

485. Szyf, M. Towards a pharmacology of DNA methylation / M. Szyf // TRENDS Pharm. Sci. 2001. - Vol. 22. - P. 350-354.

486. Takahashi, T. Inhibitory effect of MK-801 on amantadine-induced dopamine release in the rat striatum / T. Takahashi, H. Yamashita, Y.X. Zhang, S. Nakamura // Brain Res. Bull. 1996. - Vol. 41, № 6. - P. 363-367.

487. Tardito, D. Signaling pathways regulating gene expression, neuroplasticity, and neurotrophic mechanisms in the action of antidepressants: a critical overview / D. Tardito, J. Perez, E. Tiraboschi et al. // Pharmacol. Rev. 2006. - Vol. 58. -P. 115-134.

488. Taylor, W.E. cAMP-dependent phosphorylation and inactivation of yeast transcription factor ADR1 does not affect DNA binding / E. Taylor, E.T. Young // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. - Vol 87. - P. 4098-4102.

489. Thannickal, T.C. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy / T.C. Thannickal, R.Y. Moore, R. Nienhuis et al. // Neuron. 2000. - Vol. 27, №3.-P. 469-474.

490. Theuns, J. Transcriptional regulation of Alzheimer's disease genes: implications for susceptibility / J. Theuns, C. Van Broeckhoven // Hum. Mol. Genet. 2000. -Vol. 9.-P. 2383-2394.

491. Thiriet, N. Analysis of ecstasy (MDMA)-induced transcriptional responses in the rat cortex / N. Thiriet, B. Ladenheim, M.T. McCoy, J.L. Cadet // FASEB J. -2002.-Vol. 16.-P. 1887-1894.

492. Thoenen, H. Neurotrophins and activity-dependent plasticity / H. Thoenen // Prog. Brain Res.-2000.-Vol. 128.-P. 183-191.

493. Thomassin, H. Glucocorticoid-induced DNA demethylation and gene memory during development / H. Thomassin, M. Flavin, M.-L. Espinas et al. // EMBO Journal. 2001. - Vol. 20. - P. 1974-1983.

494. Ticku, M.K. The effects of acute and chronic ethanol administration and its withdrawal on gamma-aminobutyric acid receptor binding in rat brain / M.K. Ticku // Br. J. Pharmacol. 1980. - Vol. 70, № 3. - P. 403-410.

495. Timmusk, T. Multiple promoters direct tissue-specific expression of the rat BDNF gene / T. Timmusk, K. Palm, M. Metsis et al. // Neuron. 1993. - Vol. 10, №3.-P. 475-489.

496. Tischmeyer, W. Activation of immediate early genes and memory formation / W. Tischmeyer, R. Grimm // Cell. Mol. Life Sci. 1999. - Vol. 55. - P. 564574.

497. Torres, G.E. Plasma membrane monoamine transporters: structure, regulation and function / G.E. Torres, R.R. Gainetdinov, M.G. Caron // Nat. Rev. Neurosci. 2003.-Vol. 4, № 1.-P. 13-25.

498. Treisman, R. Regulation of transcription by MAP kinase cascades / R. Treisman // Curr. Opin. Cell Biol. 1996. - Vol. 8, № 2. - P. 205-215.

499. Trojanowski, J. Q. Phosphorylation of neuronal cytoskeletal proteins in Alzheimer's disease and Lewy body dementias / J. Q. Trojanowski, V. M. Lee //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 747. - P. 92-109.

500. Tsankova, N.M. Sustained hippocompal chromatine regulation in a mouse model of depression and antidepressant action / N.M. Tsankova, O. Berton, W. Renthal et al. // Nat. Neurosci. 2006. - Vol. 9, № 4, P. 519-525.

501. Tverdisliov, V.A. Interaction of influenza virus proteins with planar bilayer lipid membranes / V.A. Tverdislov, S. el Karadaghi, D.J. Busher et al // Biochim. Biophys. Acta. 1984. - Vol. 778, № 2. - P. 276-280.

502. Ujike, H. Molecular biology of drug dependence and behavioral sensitization / H. Ujike // Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2002. - Vol. 104, № n. p. 10551068.

503. Verhoeven, K. Mutations in the small GTP-ase late endosomal protein RAB7 cause Charcot-Marie-Tooth type 2B neuropathy / K. Verhoeven, P. De Jonghe, K. Coen et al. //Am. J. Hum. Genet. 2003. - Vol. 72, № 3. - P. 722-727.

504. Villar-Garea, A. DNA demethylating agents and chromatin-remodelling drugs: which, how and why? / A. Villar-Garea, M. Esteller // Curr. Drug Metab. -2003.-Vol. 4, № 1.-P. 11-31.

505. Von Voigtlander, P.F. Dopamine: release from the brain in vivo by amantadine / P.F. Von Voigtlander, K.E. Moore // Science. 1971. - Vol. 174. - P. 408-410.

506. Von Voigtlander, P.F. Involvment of nigro-striatal neurons in the in vivo release of dopamine by amphetamine, amantadine and tyramine / P.F. Von Voigtlander, K.E. Moore // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1973. - Vol. 184, № 3. - P. 542-552.

507. Walters, C.Z. Differential distribution of CREB in the mesolimbic dopamine reward pathway / C.Z. Walters, Y.C. Kuo, J.A. Blendy // J. Neurochem. 2003. -Vol. 87,№5.-P. 1237-1244.

508. Wang, R.Y. The role of 5-HT3-like receptors in the action of clozapine / R.Y. Wang, C.R. Ashby Jr., E. Edwards, J.Y. Zhang // J. Clin. Psychiatry. 1994. -Vol. 55.-P. 23-26.

509. Wang, S. The mammalian exocyst, a complex required for exocytosis, inhibits tubulin polymerization / S. Wang, Y. Liu, C.L. Adamson et al. // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 35958-35966.

510. Watanabe, Y. Effects of chronic social stress on tyrosine hydroxylase mRNA and protein levels / Y. Watanabe, C.R. McKittrick, D.C. Blanchard et al. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1995. - Vol. 32, № l.-P. 176-180.

511. Weick, J.P. L-type calcium channel regulation of gene expression / J.P. Weick, S.P. Kuo, P.G. Mermelstein // Cellscience Reviews. 2005. - Vol. l.-P. 44-49.

512. Wesemann, W. Effect of 1-aminoadamantanes on the MAO activity in brain, liver, and kidney of the rat // W. Wesemann, O. Ekenna // Arzneimittelforschung. 1982. - № 32. - Vol. 10.-P. 1241-1243.

513. West, A.R. Desensitization of 5-hydroxytryptamine-facilitated dopamine release in vivo / A.R. West, M.P. Galloway // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 298, № 3.-P. 241-245.

514. Westphal, R.S. Regulation of NMDA receptors by an associated phosphatase-kinase signaling complex / R.S. Westphal, S.J. Tavalin, J.W. Lin et al. // Science. 1999. - Vol. 285. - P. 93.

515. White, N.M. Effects of nigrostriatal dopamine depletion on the post-training, memory-improving action of amphetamine / N.M. White // Life Sci. 1988. -Vol. 43.-P. 7-12

516. Whittle, S.R. Differential effects of sedative and anticonvulsant barbiturates on specific 3H.GABA binding to membrane preparations from rat brain cortex / S.R .Whittle, A.J. Turner // Biochem. Pharmacol. 1982. - Vol. 31, № 18. - P. 2891-2895.

517. Wilsch, V.W. When are class I metabotropic glutamate receptors necessary for long-term potentiation? / V.W. Wilsch, T. Behnisch, T. Jager et al. // J. Neurosci. 1998.-Vol. 18.-P. 6071-6080.

518. Winston, S.M. Chronic electroconvulsive seizures down-regulate expression of the immediate-early genes c-fos and c-jun in rat cerebral cortex / S.M. Winston, M.D. Hayward, E.J. Nestler, R.S. Duman // J. Neurochem. 1990. - Vol. 54, № 6.-P. 1920-1925.

519. Wise, R.A. Brain dopamine and reward / R.A. Wise, P.P. Rompre // Annu. Rev. Psychol. 1989. - Vol. 40. - P. 191-225.

520. Wu, Q. Elevated levels of the chemokine GRO-1 correlate with elevated oligodendrocyte progenitor proliferation in the jimpy mutant / Q. Wu, R.H. Miller, R.M. Ransohoff et al. // J. Neurosci. 2000. - Vol. 20. - P. 2609.

521. Wyczechowska, D. The effects of cladribine and fludarabine on DNA mehtylation in K522 cells / D. Wyczechowska, K.V. Fabianowska-Majewska // Biochem. Pharmacology. 2003. - Vol. 65. - P. 219-225.

522. Wyneken, U. Clinically relevant doses of fluoxetine and reboxetine induce changes in the TrkB content of central excitatory synapses / U. Wyneken, M.

523. Sandoval, S. Sandoval et al. // Neuropsychopharmacology. 2006. - Vol. 31, № 11.-P. 2415-2423.

524. Yaffe, M.B. How do 14-3-3 proteins work? Gatekeeper phosphorylation and the molecular anvil hypothesis / M.B Yaffe // FEBS Lett. - 2002. - V. 513. - P. 53-57.

525. Yamagata, M. Synaptic adhesion molecules / M. Yamagata, J.R. Sanes, J.A. Weiner // Curr. Opin. Cell Biol. 2003. - Vol. 15, №. 5. - P. 621-632.

526. Yang, C. Identification and characterization of potential cis-regulatory elements governing transcriptional activation of the rat tyrosine hydroxylase gene / C. Yang, H.-S. Kim, H. Seo, K.-S. Kim // J. Neurochem. 1998. - Vol. 71. - P. 1358-1368.

527. Yin, D. Chronic restraint stress promotes lymphocyte apoptosis by modulating CD95 expression / D. Yin, D. Tuthill, R.A. Mufson, Y.F. Shi // J. Exp. Med. -2000.-Vol. 191.-P. 1423-1428.

528. Yoon, S.O. Isolation of two E-box binding factors that interact with the rat tyrosine hydroxylase enhancer / S.O. Yoon, D.M. Chikaraishi // J. Biol. Chem. -1994. Vol. 269, № 28. - P. 18453-18463.

529. Yuasa, J. Visual projection map specified by topographic expression of transcription factors in the retina / J. Yuasa, S. Hirano, M Yamagata, M. Noda // Nature. 1996. - Vol. 382. - P. 632-635.

530. Yuferov, V. Microarray studies of psychostimulant-induced changes in gene expression / V. Yuferov, D. Nielsen, E. Butelman, M.J. Kreek // Addict. Biol. -2005.-Vol. 10,№ l.-P. 101-118.

531. Zambrano, P. A phase I study of hydralazine to demethylate and reactivate the expression of tumor suppressor genes / P. Zambrano, B. Segura-Pacheco, E. Perez-Cardenas et al. // BMC Cancer. 2005. - Vol. 5, № 1. - P. 44.

532. Zerial, M. Rab proteins as membrane organizers / M. Zerial, H McBride // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001. - Vol. 2. - V. 2. - P. 107-117.

533. Zhong, X. Repeated L-DOPA treatment increases c-fos and BDNF mRNAs in the subthalamic nucleus in the 6-OHDA rat model of Parkinson's disease / X. Zhong, P.E. Andren, P. Svenningsson // Brain Res. 2006. - Vol. 1095, № 1. -P. 207-210. •

534. Zhou, Q. Alcohols potentiate the function of 5-HT3 receptor-channels on NCB-20 neuroblastoma cells by favouring and stabilizing the open channel state / Q. Zhou, T.A. Verdoorn, D.M. Lovinger // J. Physiol. 1998. - Vol. 507, № 2. - P. 335-352.

535. Zhu, B. Overexpression of 5-methylcytosine DNA glycosylase in human embryonic kidney cells EcR293 demethylates the promoter of a hormoneregulated reporter gene / B. Zhu, D. Benjamin, Y. Zheng et al. // Proc. Natl.

536. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - P. 5031 -5036.

537. Zoldan, J. Psychosis in advanced Parkinson's disease: treatment with ondansetron, a 5-HT3 receptor antagonist / J. Zoldan, G. Friedberg, M. Livneh, E. Melamed // Neurology. 1995. - Vol. 45. - P. 1305-1308.